DE69434697T2 - Therapeutische Verwendungen von Dehydroepiandrosteron zur Behandlung von verminderter Libido und Osteoporose - Google Patents

Therapeutische Verwendungen von Dehydroepiandrosteron zur Behandlung von verminderter Libido und Osteoporose Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Verhinderung und/oder Behandlung von verminderter Libido oder Osteoporose in anfälligen Warmblütern, einschließlich Menschen, umfassend die Verabreichung von Dehydroepiandrosteron (DHEA) und insbesondere die Verwendung von DHEA bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten, einschließlich von Testsätzen und pharmazeutischen Zubereitungen zur Abgabe von Wirkstoff(en), die erfindungsgemäß zur Verhinderung oder Behandlung von verminderter Libido oder Osteoporose geeignet sind.
  • Primaten verfügen als einzige über Nebennieren, die große Mengen des Vorläufer-Steroids Dehydroepiandrosteron (DHEA) und insbesondere DHEA-Sulfat (DHEA-S) sezernieren, die in den peripheren Geweben in Androstendion (D4-Dion) oder Androstendiol (D5-Diol) und anschließend in sehr wirksame Androgene und Estrogene umgewandelt werden (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1-17, 1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology (de Vita S, Hellman S, Rosenberg SA, Hrsg.), JB Lippincott, Philadelphia PA, SS. 193-200, 1985). DHEA-S, das sowohl bei Männern als auch bei Frauen im Blut vorhandene Hauptsteroid, wird in den peripheren Geweben in DHEA und D5-Diolumgewandelt und hält somit eine enge Korrelation zwischen der Konzentration dieser drei Steroide im Blut aufrecht (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1-17, 1985). In Abhängigkeit der relativen Aktivität von 17b-Hydroxysteroiddehydrogenase (17b-HSD), Aromatase und 5a-Reduktase wird DHEA oder seine Derivate vorzugsweise in Androgene und/oder Estrogene umgewandelt.
  • Die bei der Geburt vorgefundenen niedrigen Serumwerte von DHEA und DHEA-S bestehen bis zum Alter von 6 Jahren. In der Regel nehmen während des 7. Lebensjahres die Serumspiegel dieser beiden Steroide zu und steigen bis zum Alter von 16 Jahren sowohl bei Jungen als auch Mädchen weiter an (Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551-555, 1984). Eine weitere Zunahme wird bei Männern beobachtet, die die maximalen Spiegel typischerweise im Alter von 20 bis 24 Jahren erreichen. Bei Frauen liegt in der Regel nach 16 Jahren keine weitere Zunahme vor. DHEA und DHEA-S nehmen mit dem Alter sowohl bei Männern als auch bei Frauen ab (Vermeulen und Verdoreck, J. Steroid Biochem. 7: 1-10, 1976; Vermeulen et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191, 1982). In der Tat betragen im Alter von 70 Jahren die DHEA-S-Serumspiegel etwa 20% ihrer Höchstwerte, während sie im Alter von 85 bis 90 Jahren um bis zu 95% abnehmen (Migeon et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17: 1051-1062, 1957). Die Reduktion um 70 bis 95% bei der Bildung von DHEA-S durch die Nebennieren mit zunehmenden Alter-führt zu einer drastisch verringerten Bildung von Androgenen und Estrogenen in den peripheren Zielgeweben und somit zu einer deutlichen Abnahme in den biochemischen und zellulären Funktionen, die von den Sexualsteroiden ausgelöst werden.
  • Zusätzlich zu der Abnahme der DHEA-S-Bildung bei Männern wurde ab dem 60.-70. Lebensjahr eine progressive Abnahme der Konzentration von Testosteron in der Samenvene (Giusti et al., Exp. Gerontol. 10: 241-245, 1975) sowie im Plasma (Lewis et al., Acta Endocrinol, 82: 444-448, 1976; Zumoff et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 534-538, 1982) festgestellt. Solche Daten waren allerdings Gegenstand von Kontroversen (Nieschlag et al., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676-681, 1982). Bei postmenopausalen Frauen sind die Serum-Testosteronspiegel niedriger als während des reproduktiven Lebens (Forest MG, Physiological changes in circulating androgens, in Androgens in Childhood (Forest MG, Hrsg.), Karger Basel, S. 104-129, 1989).
  • Die Haut ist ein wichtiger Ort der Sexualsteroidbildung, und ihre Funktion wird bekanntlich durch Sexualsteroide reguliert. Sexualsteroide können direkt in der Haut wirken oder können die Wachstumshormon- und Prolactinsekretion durch die vordere Hirnanhangdrüse stimulieren. In der Tat tritt bei einem Wachstumshormonmangel bekanntlich eine Hautatrophie auf, wahrscheinlich durch eine sekundäre Abnahme in der Sekretion des insulinartigen Wachstumsfaktors (IGF-1). Der Serum-Wachstumshormon (GH)- und der insulinartige Wachstumsfaktor (IGF-1)-Spiegel sind bekanntlich bei Männern und Frauen mit zunehmendem Alter reduziert.
  • Die Plasma-DHEA-S-Konzentration wurde als Indikator für Osteoporose vorgeschlagen (Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985; Deutsch et al., Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-220, 1987). Es wurde festgestellt, dass das Serum-DHEA bei Osteoporose im Vergleich zu gesunden Individuen in der Tat wesentlich niedriger ist (Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985). Ein niedriger Gewebe-Δ4-Dion-Spiegel geht wahrscheinlich auch mit einem niedrigen DHEA-S-Spiegel einher. Da Δ4-Dion der Vorläufer von Estron ist, das bei postmenopausalen Frauen eine Hauptquelle für Estradiol ist (Marshall et al., Clin. Endocrinol, 9: 407, 1978), sind solche niedrigen sekundären Spiegel von Estrogenen wahrscheinlich an der Osteoporose beteiligt (Nordin et al., Lancet 2: 277, 1981).
  • Als ein weiterer Mechanismus könnten niedrige Serum-DHEA-S-Spiegel, die zu einer geringen Bildung von Androgenen in den peripheren Geweben führen, auch zu einer geringen Knochenbildung führen, ein Merkmal der postmenopausalen Osteoporose (Meunier et al., in Histological heterogeneity of apparently idiopathic osteoporosis and treatment (DeLuca HF, Frost NM, Jee WSS, Johnston Jr CC, Parfitt AM, Hrsg.), University Park Press, Baltimore, p. 293). In der Tat haben Deutsch et al. (Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-222, 1987) eine signifikante Korrelation zwischen Serum-DHEA-S- und Androstendionspiegeln und Osteoporose bei späten postmenopausalen Frauen festgestellt, während keine Korrelation zwischen Serum-Estrogenen und Knochendichte festgestellt wurde, was somit eine hauptsächliche Bedeutung von Androgenen beim postmenopausalen Knochenverlust nahe legt.
  • Studien bei Tieren haben gezeigt, dass Androgenmangel zu Osteopenie führt, während eine Testosteronverabreichung die Knochengesamtmenge erhöht (Silverberg und Silverberg, 1971; See Finkelstein et al., Ann. Int. Med. 106: 354-361, 1987). Eine Orchiektomie bei Ratten kann Osteoporose verursachen, die innerhalb von zwei Monaten nachweisbar ist (Winks und Felts, Calcif. Tissue. Res. 32: 77-82, 1980; Verhas et al., Calcif. Tissue Res. 39: 74-77, 1986).
  • Wie zuvor erwähnt, wurde festgestellt, dass die adrenalen Androgenspiegel bei Osteoporose reduziert sind (Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651, 1985). Ferner hat sich gezeigt, dass erhöhte Androgene bei postmenopausalen Frauen gegen einen beschleunigten Knochenverlust schützen (Deutsch et al., Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-222, 1987; Aloia et al., Arch. Int. Med. 143: 1700-1704, 1983). In Übereinstimmung mit einer derartigen Funktion der Androgene sind die Urinspiegel von Androgenmetaboliten in der postmenopausalen symptomatischen Menopause geringer als in entsprechenden Kontrollen, und eine nennenswerte Abnahme an konjugiertem Dehydroepiandrosteron (DHEA) wurde im Plasma von osteoporotischen Patienten festgestellt (Hollo und Feher, Acta Med. Hung. 20: 133, 1964; Urist und Vincent, J. Clin. Orthop. 18: 199, 1961; Hollo et al., Acta Med. Hung. 27: 155, 1970). Es wurde nahe gelegt, dass postmenopausale Osteoporose das Ergebnis sowohl von Hypoestrogenismus als auch Hypoandrogenismus ist (Hollo et al., Lancet, 1357, 1976). Da das Altern (und die Osteoporose), in Abhängigkeit von den vorhandenen steroidogenen Enzymen, von einer Abnahme einer fast unendlich großen Anzahl von Parametern begleitet ist und da jedes Gewebe verschieden reagiert (keine Reaktion eingeschlossen), konnte vor den Befunden der vorliegenden Anmelder, die nachstehend hinsichtlich der Knochenzellenverarbeitung von DHEA beschrieben sind, zwischen den veränderten DHEA-Spiegeln und dem Knochenverlust noch keine Korrelation festgestellt werden.
  • Als Mechanismus der vorstehend vorgeschlagenen Funktion sowohl der Estrogene als auch der Androgene bei Osteoporose konnte die Gegenwart von Estrogen- (Komm et al., Science 241: 81-84, 1988; Eriksen et al., Science 241: 84-86, 1988) sowie von Androgen-Rezeptoren (Colvard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 854-857, 1989) in Osteoplasten die erhöhte Knochenresorption erklären, die nach einer Estrogen- und Androgendepletion festgestellt wurde.
  • Während bei Frauen mit der Menopause ein rapider Knochenverlust einsetzt, kann der Knochenverlust bei Männern im Alter von etwa 65 Jahren festgestellt werden (Riggs et al., J. Clin. Invest. 67: 328-335, 1987). Ein signifikanterer Knochenverlust wird bei Männern im Alter von etwa 80 Jahren festgestellt, mit dem damit einhergehenden Auftreten von Hüft-, Wirbelsäulen- und Handgelenksfrakturen. Mehrere Studien zeigen, dass die Osteoporose eine klinische Manifestation von Androgenmangel bei Männern ist (Bran et al., Calcif. Tissue Res. 26: 103-106, 1978; Odell and Swerdloff, West J. Med. 124: 446-475, 1976; Smith und Walker, Calif. Tissue Res. 22 (Suppl.): 225-228, 1976).
  • Die Therapie von postmenopausalen Frauen mit Nandrolon erhöhte den kortikalen Knochenmineralgehalt (Clin. Orthop. 225: 273-277). Allerdings wurden bei 50% der Patientinnen androgenen Nebenwirkungen festgestellt. Solche Daten sind von Interesse, da, obwohl die meisten Therapien auf ein Anhalten des Knochenverlusts beschränkt sind, bei Verwendung des anabolen Steroids Nandrolon eine Zunahme der Knochenmasse festgestellt wurde. Eine ähnliche Stimulierung der Knochenbildung durch Androgene wurde bei einem hypogonadalen Mann nahe gelegt (Baran et al., Calcif. Tissue Res. 26: 103, 1978).
  • Es wurde nahe gelegt, dass DHEA günstige Wirkungen bei Fettsucht, Diabetes, Arteriosklerose, chemisch induziertem Brust-, Haut- und Darmkrebs (Prävention), Autoimmunkrankheiten, Müdigkeit, Verlust von Muskelmasse, Bindegewebserkrankungen, Altern und Langlebigkeit aufweist (Orentreich et al., J. Clin. Endocriol. Metab. 59: 551-555, 1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sci. 521: 260-273, 1988; Gordon et al., Adv. Enzyme Regul. 26: 355-383, 1987; Schwartz, Adv. Cancer Res. 51: 391-423, 1988; Barrett-Connor et al., New Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986).
  • Bei gealterten Sprague-Dawley-Ratten hat Schwartz (in Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982) festgestellt, dass das Körpergewicht, ohne die Nahrungsaufnahme zu beeinflussen, durch DHEA von 600 auf 550 g vermindert wurde. Schwartz (Cancer 39: 1129-1132, 1979) stellte fest, dass C3H-Mäuse, denen DHEA verabreicht wurde (450 mg/kg, 3 × wöchentlich), wesentlich weniger an Gewicht zunahmen und älter wurden als die Kontrolltiere, weniger Körperfett aufwiesen und aktiver waren. Die Reduzierung des Körpergewichts wurde ohne Appetitverlust oder Nahrungseinschränkung erreicht. Außerdem konnte DHEA die Gewichtszunahme bei Tieren verhindern, die gezüchtet waren, um im Erwachsenenalter fettsüchtig zu werden (in Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982).
  • DHEA hat sich in der Diät bei Mäusen mit vererbtem Fettsucht-Glucose-Intoleranz-Syndrom als potentes antihyperglykämisches und antidiabetisches Mittel erwiesen (Coleman et al., Diabetes 33: 26-32, 1984).
  • DHEA reduzierte das Auftreten von Atherosklerose bei mit Cholesterin gefütterten Kaninchen (Gordon et al., J. Clin. Invest. 82: 712-720, 1988; Arad et al., Arteriosclerosis 9: 159-166, 1989). Ferner wurde berichtet, dass hohe Serum-Konzentrationen von DHEA-S bei Menschen gegen den Tod durch Herzkreislauferkrankungen schützen (Barrett-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986). Demnach wurde festgestellt, dass die zirkulierenden Konzentrationen an DHEA und DHEA-S mit der Mortalität aufgrund von Herz-Kreislaufkrankheit umgekehrt korreliert sind (Barret-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986) und gleichzeitig mit verminderter Immunkompetenz abnehmen (Thoman und Weigle, Adv. Immunol. 46: 221-222, 1989). Eine Studie bei Menschen hat eine umgekehrte Korrelation zwischen fetalem Serum-DHEA-S und den Spiegeln an Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) gezeigt (Parker et al., Science 208: 512, 1980).
  • Bei gesunden Menschen erforschte ein Placebo-gesteuerter Versuch die Auswirkung einer täglichen oralen Verabreichung von 1,6 g DHEA für 28 Tage. Die Serum-DHEA-Spiegel waren in der DHEA-behandelten Gruppe um das 2,5-bis 3,5-fache erhöht, während Gesamtcholesterin und Serum-LDL-Cholesterin um 7,1 bzw. 7,5% abnahmen (Nestler et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988). Eine Abnahme an Körperfett wurde bei vier von fünf Menschen, die mit DHEA behandelt wurden, bei einer durchschnittlichen Abnahme von 31% Körperfett, ohne Änderung des Gesamtgewichts festgestellt, was somit eine entsprechende Zunahme an Muskelmasse nahe legt. Drucker et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35, 48, 1972), Buster et al. (Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163, 1992) und Welle et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab., 71, 1259, 1990) haben DHEA ebenfalls oral an den Menschen verabreicht.
  • Es wurde festgestellt, dass sich die Fettsucht in der Avy-mutanten Maus (Yen et al., Lipids 12: 409-413, 1977) und in der Zuckerratte (Cleary und Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983) verbessert. DHEA-behandelte C3H-Mäuse wiesen ein jüngeres Aussehen auf als die Kontrollen (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979).
  • Die Konzentrationen von DHEA im Gehirn sind 6,5 × höher als die entsprechenden Konzentrationen im Plasma (Lacroix et al., J. Steroid Biochem. 28: 317-325, 1987). DHEA und DHEA-S verbessern das Gedächtnis bei alternden Mäusen (Flood und Roberts, Brain Res. 448: 178-181, 1988). Es wurde festgestellt, dass die Serum-DHEA-S-Konzentrationen bei Patienten mit Alzheimerkrankheit im Durchschnitt um 48% niedriger sind als die altersmäßig entsprechenden Kontrollen (Sunderland et al., Lancet ii: 570, 1989). Wie vorstehend erwähnt, hat sich gezeigt, dass DHEA, regelmäßig mit der täglichen Nahrung verabreicht, die Langlebigkeit bei bestimmten Tierstämmen durch eine verzögerte Entwicklung einiger Krankheiten erhöht.
  • Die U.S.-Patentschrift Nr. 4,496,556 beschreibt die Verwendung von DHEA oder von seinen Derivaten zur Behandlung von Hauttrockenheit durch topische Verabreichung. Es wurde nur über eine lokale Wirkung auf die Talgdrüsen berichtet und keine systemische Wirkung festgestellt.
  • Die U.S.-Patentschrift Nr. 4,542,129 beschreibt zur Behandlung von trockener Haut bei einem Patienten eine topische Zubereitung, die die Kombination von DHEA und/oder Derivaten, einem keratolytischen Mittel und einem nicht toxischen dermatologisch verträglichen Vehikel umfasst.
  • Die britische Patentschrift Nr. 1246639 beschreibt die Herstellung von Estern von Dehydroepiandrosteron zur Verwendung als Mittel bei der Behandlung der Post- und Prämenopause, Tachykardie und von Kopfschmerzen.
  • Obwohl nahe gelegt wurde, dass DHEA an verschiedenen biologischen Funktionen beteiligt ist, wie vorstehend besprochen, war bisher seine pharmazeutische Anwendung als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel relativ begrenzt. Seine Rolle bei der Prävention, Reduktion oder auch Umkehr des Fortschreitens von bestimmten Krankheiten wurde bisher nicht vollständig verstanden. Die vorliegende Erfindung offenbart nun eine Anzahl von neuen pharmazeutischen Anwendungen von DHEA.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung von DHEA bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung verminderter Libido oder Osteoporose bei einem Patienten bei Verabreichung in einer Dosis, um Serumspiegel von DHEA zwischen 4 und 10 μg/l bereitzustellen, vor.
  • Bei einer Ausführungsform ist das Medikament eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der hier besprochenen Anzeichen, umfassend Dehydroepinandrosteron und weiterhin ein Estrogen oder ein Progestin oder beides. Eine bevorzugte Kombination ist DHEA und Estrogen. Eine weitere ist DHEA und Progestin. Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen werden DHEA, Progestin und Estrogen in Kombination verwendet. Estrogen ist für männliche Patienten nicht von Vorteil.
  • Bei einem Aspekt ist das Medikament zur Prävention oder Behandlung von verminderter Libido ausgelegt.
  • Bei einem weiteren Aspekt ist das Medikament zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose durch DHEA ausgelegt.
  • Auch die erfindungsgemäße Herstellung von Testsätzen, die mindestens zwei getrennte Behälter bereitstellen, wovon einer das DHEA und der andere entweder ein Estrogen oder ein Progestin oder beides einschließt, ist möglich. Bei bestimmten Ausführungsformen können drei getrennte Behälter vorgesehen sein, wobei ein Behälter darin mindestens das DHEA aufweist, der andere Behälter darin mindestens das Estrogen aufweist und der andere Behälter mindestens das Progestin darin aufweist. Beide Indikationen, die hier als auf DHEA ansprechend erläutert sind, können bei bestimmten Ausführungsformen außerdem auf die Verabreichung von Estrogen und/oder Progestin in Kombination mit dem DHEA reagieren (mit Ausnahme der Behandlung von Männern, bei denen ein Estrogen ungünstig wäre). Somit sollten die Testsätze und pharmazeutischen Zubereitungen die Kombination der vorgenannten Mittel entsprechend der besonderen Indikation, für die sie verwendet werden, und der gewählten Kombinationstherapie bereitstellen. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Medikament eine pharmazeutische Zubereitung zur perkutanen oder transmukosalen Abgabe der pharmazeutischen Zubereitung, die einen Träger umfasst, der darin aufgelöst das DHEA aufweist, das in einer Konzentration von mindestens 7 Gew.-% bezüglich der gesamten pharmazeutischen Zubereitung vorhanden ist, und der Träger mit der Haut oder Schleimhaut kompatibel ist und das Eindringen des Vorläufers durch die Haut oder Schleimhaut gestattet, wobei der Träger eine ausreichende Viskosität aufweist, um den Vorläufer auf einem lokalen Bereich der Haut oder Schleimhaut für eine Zeitdauer, die ausreicht, um ein wesentliches Eindringen des DHEA durch den lokalen Bereich der Haut oder Schleimhaut zu ermöglichen, zu halten, ohne zu verlaufen oder zu verdampfen.
  • Es wird angenommen, dass die Medikamente sowohl zur prophylaktischen als auch therapeutischen Anwendung geeignet sind. Die hier besprochenen Serum-Konzentrationen, Testsätze und Zubereitungen sind gleichermaßen für beide Ziele geeignet.
  • Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine transdermale Vorrichtung bereit, umfassend:
    • (a) eine zum Kontakt mit der menschlichen Haut ausgelegte Oberfläche;
    • (b) ein Mittel zum Halten der Oberfläche auf einem lokalen Hautbereich, auf den die Vorrichtung aufgebracht ist;
    • (c) ein Speicherelement in fluider Kommunikation mit der Oberfläche, wobei das Element eine pharmazeutische Zubereitung enthält, die einen Träger und Dehydroepinandrosteron umfasst; und
    • (d) ein Mittel zum Leiten der pharmazeutischen Zubereitung aus dem Speicherelement durch die Oberfläche und in einen Kontakt mit dem lokalen Hautbereich.
  • BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die 1-3 zeigen die erhöhte Knochendichte von Ratten nach neunmonatiger Behandlung mit DHEA (EM-760). 1 zeigt die gesamte Knochenmassendichte, sowohl von intakten als auch ovariektomisierten Ratten, die neun Monate lang mit DHEA behandelt wurden, gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe von Ratten. 2 zeigt den gleichen Vergleich, der die lumbale Rückmarksdichte misst, und 3 zeigt den gleichen Vergleich, der die femorale Knochenmasse misst. In jedem Fall, mit Ausnahme des Verlaufs der intakten Kontrollgruppe, erfolgten die Messungen neun Monate nach der Ovariektomie und/oder der perkutanen DHEA-Verabreichung. Diese Figuren erläutern den Wert der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung oder Prävention von Osteoporose.
  • Die Erfindung wird weiterhin in der folgenden nicht einschränkenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen erklärt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGS-FORMEN
  • Um Patienten auszuwählen, die von dem hier beschriebenen Behandlungen profitieren könnten, können die Serumspiegel von DHEA und von seinen Metaboliten gemessen werden, wie von Belanger et al., in Steroid Formation, Degradation und Action in Peripheral, Normal und Neoplastic Tissue (N. Bradlow, L. Castagnetta, S d'Aquino, L. Gogliotti, Hrsg.) Ann. N.Y. Acad. Sci. 586: 93-100, 1990; Haning et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991 beschrieben. Siehe auch Labrie et al., Endocrinology 123, 1412-1417, 1988. Die Serum-IGF-1-Spiegel können gemessen werden, wie von Furlanetto et al., J. Clin. Invest. 60: 648, 1977 beschrieben. Erfindungsgemäß wird, nach der Bestimmung des DHEA-Mangels DHEA in einer Dosis verabreicht, die ausreicht, um die Serum-DHEA-Konzentration zwischen 4 und 10 μg/l, insbesondere zwischen 4 und 7 μg/l einzustellen und zu halten. Höhere Konzentrationen sind bei bestimmten Indikationen, wie nachstehend diskutiert, erwünscht.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen liegt die Serum-Konzentration zwischen 5 und 7 oder zwischen 6 und 7 μg/l. Die bevorzugten, hier besprochenen Dosen können, sofern angemessen, erhöht werden, um die höheren Serum-Konzentrationen zu erzielen, z. B. um einen Faktor von etwa 30%, mit Schwankungen für die individuelle Patientenreaktion, wie durch den überwachenden klinischen Arzt aufgezeichnet. Wird DHEA durch die bevorzugte perkutane oder transmukosale Technik verabreicht, wurde festgestellt, dass DHEA sehr wirksam in das Blut absorbiert wird, um die Serumspiegel zu erhöhen. Wenn beispielsweise eine Glaxalcreme, die Glaxalbasis als Träger (erhältlich von Glaxal Canada Limited) und 10 Gew.-% DHEA, bezogen auf die Gesamtzubereitung, enthält, zweimal täglich auf eine 100-cm2-Oberfläche des Abdominalbereichs in einer Menge verabreicht wird, die 100 mg Wirkstoff (z. B. DHEA) bereitstellt, wird ein typischer Patient wahrscheinlich mit einer Erhöhung der Serum-DHEA-Konzentration von etwa 0,7 μg/l pro 50 kg Körpergewicht reagieren. Die abgegebene Dosis kann auf bekannte Weise, durch Veränderung der Stelle, auf die die Lotion oder Salbe aufgebracht wird, durch Veränderung der Größe des Oberflächenbereichs, der sie zugeführt wird, durch Veränderung der Konzentration des Wirkstoffs oder durch Veränderung des Trägers, erhöht oder erniedrigt werden. Beispielsweise erhöht eine Vergrößerung der Oberfläche normalerweise die abgegebene Dosis des Wirkstoffs, wenn die Konzentration des Wirkstoffs konstant bleibt. Auf die gleiche Weise erhöht sich die abgegebene Dosis mit erhöhter Wirkstofftkonzentration in der Verabreichungsbasis und vermindert sich mit herabgesetzter Konzentration. Auch die in den Blutstrom abgegebene Dosis variiert auf bekannte Weise bezüglich des Körperbereichs, in dem das transdermale Penetrationssystem auf die Haut aufgebracht wird. Auch die Änderung des Trägers kann die abgegebene Dosis auf bekannten Wegen verändern. Die Serum-DHEA-Konzentration wird vorzugsweise gemessen, bevor die Behandlung beginnt, und eine Dosis wird gewählt, um die Serum-DHEP-Konzentration für die vorstehend besprochenen höheren Dosisindikationen schnell auf den Sollbereich zwischen 4 und 10 μg/l oder 7 bis 13 μg/l zu erhöhen. Anschließend wird der Patient sowohl symptomatologisch als auch hinsichtlich der DHEA-Konzentration überwacht, um zu verifizieren, dass die gewünschte Serum-Sollkonzentration und die symptomatische Linderung erhalten wurden. Dann wird DHEA im Kreislauf bei konstanter Konzentration gehalten. Für eine typische postmenopausale Patientin entspricht diese Dosis beispielsweise der Verabreichung von 400 mg des aktiven Vorläufers als Teil einer 10%igen Zubereitung in Glaxal auf einen 400-cm2-Bereich des Abdomens 2 × täglich pro 50 kg Körpergewicht. Wird die orale Verabreichung gewählt, sollten 800 mg 2 × täglich pro 50 kg Körpergewicht verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäß wird DHEA zur Behandlung und/oder Prävention von verminderter Libido und Osteoporose verwendet.
  • Die Knochendichte kann durch den Fachleuten gut bekannte Standardverfahren, z. B. QDR (quantitative digitale Radiographie), duale Photonenabsorptiometrie und Computertomographie, gemessen werden. Plasma- und Urin-Calcium- und Phosphatspiegel, alkalische Phosphatase-, Calcitonin- und Parathormon-Konzentrationen im Plasma sowie die Hydroxyprolin- und Calcium/Creatininverhältnisse im Urin sind geeignete Parameter für die Knochenbildung und Resorption.
  • Osteoporose oder eine anderweitig unzureichende Knochenmasse kann erfindungsgemäß behandelt oder erfindungsgemäß prophylaktisch verhindert werden.
  • Der normale Bereich für das Körpergewicht ist den Fachleuten gut bekannt, während Cholesterin und Lipoproteine routinemäßig durch Standardtechniken gemessen werden (Nestler et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988 zur Bezugnahme).
  • Der Anmelder hat nun festgestellt, dass das Vorläufersteroid DHEA in Osteoblasten (knochenbildende Zellen) in Androgene (und Estrogene) umgewandelt wird. Diese Entdeckung zeigt, dass erfindungsgemäß nun DHEA anstelle von Androgen und Estrogen bei der Behandlung oder Prävention von Osteoporose eingesetzt werden kann. Androgene, die im Knochen produziert werden (durch Umwandlung des verabreichten DHEA), stimulieren die Knochenbildung und vermindern den Knochenverlust, während aus dem verabreichten DHEA produzierte Estrogene ebenfalls zur Reduktion des Knochenverlustes beitragen. Somit werden die nennenswerten Nebenwirkungen der traditionellen Androgentherapie vermieden. Beispielsweise haben die extern verabreichten Androgene der bisherigen Technik Zugang zu vielen Geweben, die Androgene weder produzieren noch erfordern und verursachen somit Nebenwirkungen und Störungen des physiologischen Gleichgewichts der Sexualsteroide in diesen Geweben. Durch die erfindungsgemäße Substitution mit DHEA wird DHEA durch die natürlichen Mechanismen nur in den Geweben, die normalerweise diese Transformation je nach ihren lokalen Bedürfnissen durchführen, in Androgene übergeführt. Das relative Verhältnis von Androgenen und Estrogenen, die aus dem DHEA produziert werden, ist ebenfalls ein im Wesentlichen normales Verhältnis, anstelle eines abnormal erhöhten Verhältnisses eines Typs von Sexualsteroid, wenn dieser Typ allein verwendet wird.
  • Bei den bevorzugten Ausführungsformen wird DHEA zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose in einer Dosis verabreicht, die ausreicht, um im Wesentlichen normale Serum-Konzentrationen für junge Erwachsene, etwa 4-10 μg/l, oder bei einigen Ausführungsformen 4-7 μg/l, z. B. zwischen 5 und 7 oder zwischen 6 und 7 μg/l, aufrecht zu erhalten. Diese sind auch für die anderen hier besprochenen auf DHEA-ansprechenden Indikationen erwünschte Spiegel.
  • Estrogen und DHEA können bei gemeinsamer erfindungsgemäßer Verabreichung gleichzeitig oder getrennt verabreicht werden. In der Tat kann der zweite Wirkstoff (Vorläufer) einer laufenden Estrogentherapie zugesetzt werden, um die erfindungsgemäße Kombinationstherapie zu erzielen.
  • Es ist nur notwendig, dass sowohl Estrogen als auch DHEA in einer Weise und in einer Dosis verabreicht werden, die ausreicht, um jeweils eine Blut-Serum-Konzentration zur Aufrechterhaltung der gewünschten Spiegel zu ermöglichen. Nach der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie wird die Konzentration des Vorläufers innerhalb gewünschter Parameter zeitgleich mit der Aufrechterhaltung der Estrogenkonzentration innerhalb gewünschter Parameter aufrechterhalten. Wird Estradiol verwendet, sollte die Serum-Estradiolkonzentration typischerweise zwischen 50 und 300 ng/l, vorzugsweise zwischen 100 und 200 ng/l und besonders bevorzugt zwischen 150 und 175 ng/l gehalten werden. Wird ein anderes Estrogen verwendet, kann die Serum-Konzentration auf bekannte Weise variiert werden, um dem Unterschied in der Estrogen-Aktivität relativ zu Estradiol gerecht zu werden und um normale prämenopausale Estrogenspiegel zu erzielen. Beispielsweise wird eine geringere Konzentration benötigt, wenn Mestranol verwendet wird. Angemessene Serum-Estrogenspiegel können auch durch das Verschwinden der Symptone der Menopause bewertet werden. Die Serum-Konzentration der zweiten Verbindung der Kombinationstherapie (z. B. DHEA) wird typischerweise zwischen 4 und 10 μg/l oder bei einigen Ausführungsformen zwischen 5 und 7 μg/l oder zwischen 6 und 7 μg/l gehalten.
  • Das Estrogen ist vorzugsweise Estradiol, es kann allerdings NatriumEstronsulfat oder eine andere Verbindung, die als Estrogenrezeptorantagonist wirkt, sein. Bei getrennter Verabreichung können im Handel erhältliche Estrogen-Ergänzungsstoffe verwendet werden, z. B. PREMARIN, erhältlich von Ayerst (St-Laurent, Quebec, Canada). Beispielsweise ist pharmazeutisch reines DHEA von SIGMA (St.-Louis, Missouri, USA) im Handel erhältlich. Für typische Patienten liegt eine entsprechende Estrogen-Dosierung zum Erreichen der gewünschten Serum-Konzentrationen zwischen 0,3 und 2,5 mg PREMARIN pro Tag pro 50 kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das Estrogen 17β-Estradiol sein, das perkutan in einem Pflaster verabreicht, das von CIBA unter dem Namen ESTRADERM erhältlich ist, wobei die Tagesdosis zwischen 0,05 und 0,2 mg pro Tag pro 50 kg Körpergewicht liegt. Für typische Patienten beträgt die entsprechende Dosis des Sexualsteroidvorläufers DHEA, um die gewünschte Serum-Konzentration des Vorläufers zu erreichen, zwischen 0,25 und 2,5 g pro Tag pro 50 kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. DHEA kann auch transdermal, wie nachstehend ausführlicher beschrieben, in einer zum Erreichen einer Serum-Sollkonzentration ausreichenden Menge verabreicht werden. Diese Korrelation wird nachstehend ebenfalls ausführlicher besprochen.
  • Der erfindungsgemäß verwendete Sexualsteroidvorläufer DHEA kann mit oder ohne einen zusätzlichen Träger oder Verdünnungsmittel oral verabreicht werden, allerdings erfordert er bei Verabreichung über den bevorzugten perkutanen oder transmukosalen Weg einen zusätzlichen Träger oder ein zusätzliches Verdünnungsmittel. In einer pharmazeutischen Zubereitung zur oralen Verabreichung ist DHEA vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 5 und 98 Gew.-%, relativ zum Gesamtgewicht der Zubereitung, stärker bevorzugt zwischen 50 und 98%, insbesondere zwischen 80 und 98 Gew.-% vorhanden. Ist Estrogen, wie Estradiol, vorhanden, beträgt seine Konzentration vorzugsweise 0,04 bis 0,4 Gew.-%.
  • Vorzugsweise überwacht der begleitende klinische Arzt insbesondere zu Beginn der Behandlung die Gesamtreaktion eines einzelnen Patienten und die Serumspiegel sowohl von Estrogen als auch von DHEA (im Vergleich zu den vorstehend besprochenen bevorzugten Serum-Konzentrationen) und überwacht die Gesamtreaktion des Patienten auf die Behandlung und stellt die Dosen, sofern notwendig, ein, wo ein Metabolismus eines gegebenen Patienten oder eine Reaktion auf die Behandlung atypisch ist. Ein Weg bestünde darin, die Behandlung mit DHEA oder (seinen) seinem Analog(en) allein zu beginnen und das Estrogen nur zuzusetzen, wenn die Estrogen-Blutspiegel zu niedrig bleiben. Viele Patienten können nur mit den erfindungsgemäßen Vorläufern ohne zusätzliches Estrogen behandelt werden.
  • Die Behandlung unter Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten Medikaments ist zur unbegrenzten Dauer geeignet. Mit Ausnahme der vorstehend besprochenen höheren Dosisindikationen wird erwartet, dass die DHEA-Behandlung einfach DHEA-Spiegel innerhalb eines Bereiches aufrecht erhält, entsprechend dem Spiegel, der natürlicherweise bei Frauen vor der Menopause (Serum-Konzentration zwischen 4 und 10 μg/l) oder natürlicherweise bei jungen erwachsenen Männern (Serum-Konzentration zwischen 4 und 10 μg/l) auftritt. Demgemäß wird erwartet, dass unerwünschte Nebenwirkungen von einer fortgesetzten DHEA-Behandlung entweder minimal oder nicht existent sind. Die Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund einer lang anhaltenden Estrogenanwendung kann bereits durch die aus der Technik bekannten Wege erreicht werden, beispielsweise durch abwechselnde (oder bei einigen Ausführungsformen kontinuierliche) Verabreichung eines Progestins (z. B. Medroxy-Progesteronacetat) in einer täglichen oralen Dosis von 2 bis 10 mg.
  • Um den Aspekt einer erfindungsgemäßen Kombinationstherapie für jede der hier besprochenen Indikation zu erleichtern, betrachtet die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die sowohl das Estrogen als auch die zweite aktive Verbindung (den Vorläufer) in einer einzigen Zubereitung zur gleichzeitigen Verabreichung einschließen. Die Zubereitung kann zur Verabreichung auf jede traditionelle Weise, einschließlich jedoch nicht begrenzt auf orale Verabreichung, subkutane Injektion oder intramuskuläre Injektion, geeignet sein. Bei anderen Ausführungsformen wird ein Testsatz bereitgestellt, wobei der Testsatz das Estrogen und die zweite Verbindung (den/die Vorläufer) in getrennten Behältern einschließt. Zusätzlich zu anderen Verabreichungsweisen können die zweite Verbindung sowie das Estrogen erfindungsgemäß transdermal verabreicht werden, wie nachstehend ausführlicher diskutiert. Somit kann der Testsatz entsprechende Materialien zur transdermalen Verabreichung, z. B. Salben, Lotionen, Gele, Creme; Pflaster zur lang anhaltenden Freisetzung und dergleichen einschließen. Die gleiche Strategie trifft auf das Progestin zu. Wie vorstehend angemerkt, sind Estrogene hier bei den Kombinationstherapien, die männliche Patienten einbeziehen, ungünstig.
  • Die Anmelder haben gefunden, dass die Verabreichung von DHEA bei der Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose und verminderter Libido Nützlichkeit besitzt und das Gesamtgleichgewicht von zirkulierenden Sexualsteroiden, einschließlich Estrogenen und Androgenen, verbessert. Es wird angenommen, dass die bisherige Technik noch nicht vorgeschlagen hat, dass diese Bedingungen auf die DHEA-Behandlung ansprechen. Es wird angenommen, dass DHEA bei der Behandlung einer jeden dieser Störungen geeignet sein kann.
  • Die bisherigen Verfahren zur systemischen Verabreichung von DHEA umfassten die orale Verabreichung und die Injektion. Da die DHEA-Behandlungen oft verlängert und von unbegrenzter Dauer sind, ist eine wiederholte Abgabe durch Injektion sehr unzweckmäßig. Die orale Verabreichung hat sich jedoch als relativ unwirksam erwiesen, da oral verabreichtes DHEA zuerst in die Leber übergeht, wo durch den lokalen Abbau ein großer Prozentsatz von ihm am Übergang in den allgemeinen Kreislauf gehindert wird.
  • Wir haben neuerdings festgestellt, dass DHEA nach der Verabreichung auf die Haut oder Schleimhaut (z. B. bukkale, vaginale oder rektale Schleimhaut) sowohl von Männern als auch von Frauen sehr wirksam systemisch absorbiert wird. Wir haben festgestellt, dass therapeutisch wirksame Dosen von DHEA über den perkutanen oder transmukosalen Weg verabreicht werden können und somit die erste Passage des Steroids durch die Leber als Ergebnis der oralen Verabreichung und weiterhin die Unannehmlichkeit und Unzweckmäßigkeit einer Verabreichung von DHEA durch Injektion vermeiden.
  • Demnach kann die vorliegende Erfindung Abgabesysteme zur Verabreichung von DHEA über die Haut oder Schleimhaut bereitstellen. Diese Systeme werden als wirksamer als die orale Verabreichung angenommen, da die Leber umgangen wird. Diese Systeme sind auch eindeutig weniger schmerzhaft und zweckmäßiger als Injektionen.
  • Wird DHEA zur transdermalen Penetration formuliert, kann jedes aus einer Anzahl von aus der Technik bekannten transdermalen Penetrationssystemen angewandt werden. Beispielsweise kann DHEA als Teil einer Salbe, Lotion, eines Gels oder einer Creme zum Einreiben der Haut des Patienten hergestellt werden. Der Wirkstoff ist vorzugsweise von 7 bis 20 Gew.-%, relativ zum Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung, stärker bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-% vorhanden. Alternativ kann der Wirkstoff in ein Transdermalpflaster mit aus der Technik bekannten Strukturen, beispielsweise Strukturen, wie diejenigen, die in der E.P.-Patentschrift Nr. 0279982 ausgeführt sind, eingearbeitet werden.
  • Bei einer Formulierung als Salbe, Lotion, Gel oder Creme oder dergleichen wird der Wirkstoff mit einem geeigneten Träger vermischt, der mit der menschlichen Haut oder Schleimhaut kompatibel ist und der die transdermale Penetration der Verbindung durch die Haut oder Schleimhaut verstärkt. Geeignete Träger sind aus der Technik bekannt und umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Klucel HF- und Glaxalbasis. Einige sind im Handel erhältlich, z. B. Glaxalbasis, die von Glaxal Canada Limited Company erhältlich ist. Weitere geeignete Vehikel können bei Koller und Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987, gefunden werden. Der Träger ist vorzugsweise ein Träger, in dem der (die) Wirkstoff(e) bei Umgebungstemperatur bei der Konzentration des verwendeten Wirkstoffs löslich ist (sind). Der Träger sollte eine ausreichende Viskosität aufweisen, um den Vorläufer auf einem lokalen Haut- oder Schleimhautbereich zu halten, auf den die Zubereitung aufgebracht worden ist, ohne zu verlaufen oder zu verdampfen, für eine Zeitdauer, die ausreicht, um eine wesentliche Penetration des Vorläufers durch den lokalen Haut- oder Schleimhautbereich in den Blutstrom zu ermöglichen, wo er eine messbare und erwünschte Zunahme in der Serum-DHEA-Konzentration verursacht. Typischerweise ist der Träger ein Gemisch von mehreren Komponenten, z. B. pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel und ein Verdickungsmittel. Ein Gemisch von organischen und anorganischen Lösungsmitteln kann die hydrophile und lipophile Löslichkeit unterstützen, z. B. Wasser und ein Alkohol, wie Ethanol.
  • Erwünschterweise ist der Träger ein Träger, der bei Formulierung als 10% DHEA und 90% Träger (bezogen auf das Gewicht) und zweimal täglich in einer Menge aufgebracht, die 100 mg DHEA auf dem Abdominalbereich bereitstellt, die Serum-Konzentration von DHEA bei einem typischen Patienten um mindestens 0.35 μg/l pro 50 kg Körpergewicht erhöht. Wie bereits erwähnt, stellt eine Glaxalbasis bei Verwendung als Träger unter diesen Bedingungen eine Erhöhung der Serum-DHEA-Konzentration von etwa 0,7 μg/l pro 50 kg Körpergewicht bereit.
  • Der Träger kann verschiedene Hilfsstoffe einschließen, die im Allgemeinen in Salben und Lotionen verwendet werden und die in der Kosmetikindustrie und in der Medizintechnik gut bekannt sind. Beispielsweise können Duftstoffe, Antioxidantien, Parfüme, Geliermittel, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren, Weichmacher, Farbmittel und andere vergleichbare Mittel verwendet werden. Bei Verwendung zur Behandlung von systemischen Erkrankungen sollte die Aufbringstelle auf der Haut verändert werden, um eine übermäßige lokale Konzentration von Steroiden und eine mögliche Überstimulierung der Haut und der Talgdrüsen durch Androgen-Metaboliten von DHEA zu vermeiden.
  • DHEA kann in einigen Fällen auch oral verabreicht werden und kann mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. sprühgetrocknete Lactose und Magnesiumstearat, zu Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung in Konzentrationen formuliert werden, die eine leichte Dosierung in einem Bereich von 0,25 bis 2,5 g pro Tag pro 50 kg Körpergewicht bereitstellen. Die Wirksubstanz kann in Tabletten oder Drageekerne eingearbeitet werden, in dem sie mit festen pulverisierten Trägersubstanzen, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat, und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate, möglicherweise auch durch Zugabe von Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, "Carbowax" oder Polyethylenglycol vermischt wird. Natürlich können im Falle von oralen Verabreichungsformen geschmacksverbessernde Substanzen zugesetzt werden.
  • Als weitere Formen können Steckkapseln, z. B. Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln (solf-gelatin capsules), die einen Weichmacher oder Plastifizierer, z. B. Glycerin, umfassen, verwendet werden. Die Steckkapseln enthalten die Wirksubstanz vorzugsweise in Form von Granulat, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder hochdisperse Kieselsäuren. In Weichgelatinekapseln ist die Wirksubstanz vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Pflanzenöle oder flüssige Polyethylenglycole, gelöst oder suspendiert.
  • Die Konzentration an Wirkstoff in der Salbe, Creme, Gel oder Lotion beträgt typischerweise etwa 7 bis 20%, vorzugsweise zwischen 8 und 12% und vorzugsweise 10% (bezüglich des Gewichts relativ zum Gesamtgewicht der Lotion, Creme, Gel oder Salbe). In den bevorzugten Bereichen lässt sich durch höhere Konzentrationen eine geeignete Dosis erreichen, indem die Lotion, die Salbe, das Gel oder die Creme auf eine kleinere Hautoberfläche aufgebracht wird als es bei niedrigeren Konzentrationen möglich wäre und erlauben eine größere Freiheit bei der Wahl der Körperteile, auf die die Salbe oder die Lotion aufgebracht wird. Beispielsweise ist es aus der Technik bekannt, dass eine Verbindung, die zur transdermalen Penetration in der Lage ist, normalerweise an einigen Punkten des Körpers wirksamer eindringt als an anderen. Beispielsweise ist die Penetration am Unterarm sehr und auf den Handflächen wesentlich weniger wirksam.
  • Die Lotion, die Salbe, das Gel oder die Creme sollten sorgfältig in die Haut eingerieben werden, so dass praktisch kein Überschuss sichtbar ist, und die Haut sollte in diesem Bereich nicht abgewaschen werden, bis der größte Teil der transdermalen Penetration erfolgt ist, vorzugsweise mindestens 15 Minuten und stärker bevorzugt mindestens 30 Minuten.
  • Ein Transdermalpflaster kann zur Abgabe des Vorläufers nach bekannten Techniken verwendet werden. Es wird typischerweise für einen viel längeren Zeitraum, z. B. 1 bis 4 Tage, aufgebracht, allerdings kontaktiert der Wirkstoff typischerweise eine kleinere Oberfläche und erlaubt eine langsame und konstante Abgabe des Wirkstoffs.
  • Eine Anzahl von transdermalen Arzneimittelabgabesystemen, die entwickelt worden sind und im Gebrauch sind, sind zur Abgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs geeignet. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird typischerweise durch eine Matrixdiffusion oder durch Passage des Wirkstoffs durch eine kontrollierende Membran gesteuert.
  • Die mechanischen Aspekte der transdermalen Vorrichtungen sind aus der Technik gut bekannt und sind beispielsweise in den U.S.-Patentschriften 5,162,037, 5,154,922, 5,135,480, 4,666,441, 4,624,665, 3,742,951, 3,797,444, 4,568,343, 5,064,654, 5,071,644 5,071,657 beschrieben, deren Offenbarungen hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Ein zusätzlicher Hintergrund wird durch die europäische Patentschrift 0279982 und die britische Patentanmeldung 2185187 bereitgestellt.
  • Die Vorrichtung kann einer der aus der Technik bekannten allgemeinen Typen sein, einschließlich von transdermalen Abgabesystemen mit einer klebenden Matrix und transdermalen Abgabesystemen vom Reservoirtyp. Die Vorrichtung kann Arzneimittel-enthaltende Matrices einschließen, die Fasern umfassen, die den Wirkstoff und/oder den Träger absorbieren. Bei einer Reservoirtyp-Vorrichtung kann das Reservoir durch eine für Träger und Wirkstoff undurchlässige Polymermembran definiert sein.
  • Bei einer transdermalen Vorrichtung hält die Vorrichtung selbst den Wirkstoff mit der gewünschten lokalen Hautoberfläche in Kontakt. In einer solchen Vorrichtung ist die Viskosität des Trägers für den Wirkstoff von geringerer Bedeutung als mit Creme oder Gel. Ein Lösungsmittelsystem für eine transdermale Vorrichtung kann beispielsweise Oleinsäure, lineares Alkohollactat und Dipropylenglycol oder andere aus der Technik bekannte Lösungsmittelsysteme umfassen. Der Wirkstoff kann in dem Träger gelöst oder suspendiert werden.
  • Zum Aufkleben auf die Haut kann ein Transdermalpflaster auf einem chirurgischen Klebeband mit einem in die Mitte gestanzten Loch befestigt werden. Der Klebstoff ist vorzugsweise von einer Trennschicht bedeckt, die ihn vor dem Gebrauch schützt. Ein typisches zum Trennen geeignetes Material umfasst Polyethylen und Polyethylen-beschichtetes Papier und vorzugsweise Silikon-beschichtetes Papier zur leichten Entfernung. Zum Aufbringen der Vorrichtung wird die Trennschicht einfach abgezogen und der Klebstoff an der Haut des Patienten befestigt. In der U.S.-Patentschrift 5,135,480, deren Offenbahrung hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschreiben Bannon et al., eine alternative Vorrichtung mit einem nicht klebenden Mittel zur Befestigung der Vorrichtung auf der Haut.
  • Mit Ausnahme der vorstehend angegebenen höheren Dosierungsindikationen ist die DHEA-Serum-Sollkonzentration vergleichbar, ohne Rücksicht darauf, ob ein Sexualsteroidvorläufer als Teil einer Kombinationstherapie zur Behandlung der Menopause oder erfindungsgemäß (an sich oder in Kombination mit Estrogen und/oder Progestin) zur Behandlung von Osteoporose oder verminderter Libido oder zur Behandlung einer breiten Vielzahl von Zuständen im Zusammenhang mit einer verminderten Sekretion von DHEA durch die Nebennieren verwendet wird.
  • Das erfindungsgemäße perkutane oder transmukosale Abgabesystem kann auch als neues und verbessertes Abgabesystem zur Prävention und/oder Behandlung von Osteoporose oder anderen Krankheiten, die auf die Behandlung mit DHEA positiv ansprechen, verwendet werden. Die gewünschten Soll-Serumspiegel für diese letzteren Zwecke sind ebenfalls die gleichen wie vorstehend angegeben.
  • DHEA, das zur perkutanen oder transmukosalen Anwendung verwendet wird, kann in Form des freien Alkohols oder von einem oder mehreren seiner Derivate, z. B. Valerat-, Benzoat-, Acetat-, Enanthat- und Fettsäureesterderivate, vorliegen. Die Abgabe von DHEA über die Haut ist ein akzeptabler, komfortabler und nicht invasiver Weg der Verabreichung einer solchen Verbindung. Sie vermeidet auch die gastrointestinale Reizung und den Abbau der Verbindung und toxikologische Probleme aufgrund der ersten Passage durch die Leber, bevor der allgemeine Kreislauf erreicht wird.
  • Da DHEA eine natürliche Quelle für Androgene ist (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118, 1991) und da die Sekretion dieser Verbindung mit zunehmendem Alter deutlich abnimmt, sollte sein Ersatz möglichst wenig unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.
  • Die perkutane oder transmukosale Abgabe von DHEA, wie erfindungsgemäß verwendet, stellt somit ein neues Verfahren zur Prävention und Therapie von Krankheiten bereit, die auf die Aktivierung des Androgenrezeptors ansprechen, z. B. Knochen- und Libidoverlust. Die Erfindung ist auch für viele Krankheiten geeignet, bei denen die Aktivierung des Estrogenrezeptors günstige Wirkungen besitzt, insbesondere Osteoporose.
  • BEISPIELE FÜR PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
  • Bei einem Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung das Aufbringen von DHEA (oder seinen Analogen)-Formulierungen auf die Haut oder auf ein anderes Epithelgewebe für eine Zeitdauer, die ausreicht, um ein ausreichendes Eindringen der Verbindung zur systemischen oder topischen Wirkung, je nach Wunsch, zu ermöglichen. Die Zusammensetzung kann als Gel, Creme, als Salbe, Lotion oder dergleichen aufgebracht werden oder kann die Verwendung eines Abgabesystems umfassen, wie in den U.S.-Patentschriften Nrn. 3,742,951, 3,797,494 oder 4,568,343 beschrieben. Vorrichtungen, wie in den U.S.-Patentschriften Nrn. 5,064,654, 5,071,644 oder 5,071,657 beschrieben, können ebenfalls zur Erleichterung der Steroidabsorption verwendet werden.
  • Sämtliche erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können entsprechende aus der Technik bekannte Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschreiben die Herstellung einer typischen Creme, einer Lotion, eines Gels und bzw. einer Salbe. Zusätzlich zu diesen Vehikeln kann ein Fachmann zur Anpassung an die speziellen dermatologischen Anforderungen weitere Vehikel wählen.
  • Beispiel 14
  • Eine typische Lotion enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 15% Propylenglycol und 70% Ethanol und 5% Wasser.
  • Beispiel 15
  • Ein typisches Gel enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 5% Propylenglycol, 0,2% Carbomer 940 (erhältlich als Carbopol 940R von B.F. Goodrich), 40% Wasser, 0,2% Triethanolamin, 2% PPG-12-Buteh-16 (erhältlich als UconR-Fluid 50 von Union Carbide), 1% Hydroxypropyl und 41,6% Ethanol (95% Ethanol-5% Wasser).
  • Beispiel 16
  • Eine typische Salbe enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 13% Propylenglycol, 74% Petrolatum, 2,9% Glycerylmonostearat und 0,1% Polylparaben.
  • Beispiel 17
  • Eine typische Creme enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 0,2% Propylenparaben, 5% Lanolinöl, 7,5% Sesamöl, 5% Cetylalkohol, 2% Glycerylmonostearat, 1% Triethanolamin, 5% Propylenglycol, 0,1% Carbomer 940R und 64,2% Wasser.
  • Bei jedem der vorgenannten Beispiele 14-17 kann ein Progestin und/oder ein Estrogen zugesetzt werden. Beispielsweise können 0,005 bis 0,02% 17β-Estradiol und/oder 0,2 bis 2,0% Medroxyprogesteronacetat unter entsprechender Verminderung von Wasser oder Ethanol oder Petroleum zugesetzt werden. Die DHEA-Permeabilität kann durch verschiedene Techniken verbessert werden, um die verwendete Dosis zu vermindern. Die Verfahren und Zubereitungen zur Verbesserung der Permeabilität einer wirksamen Verbindung können beispielsweise in den U.S.-Patentschriften Nrn. 5,051,260, 4,006,218, 3,551,554, 3,472,931, 4,568,343, 3,989,816 und 4,405,616 gefunden werden.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung relativ zu bestimmten Beispielen davon beschrieben worden ist, werden den Fachleuten viele andere Variationen und Modifikationen und andere Verwendungen klar. Es ist darum bevorzugt, dass die vorliegende Erfindung nicht durch die spezielle Offenbahrung hier, sondern nur durch die beigefügten Ansprüche beschränkt ist.

Claims (4)

  1. Verwendung von Dehydroepiandrosteron (DHEA) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von verminderter Libido oder Osteoporose bei einem Patienten, wenn in einer Dosierung verabreicht, um Serumspiegel von DHEA bei dem Patienten zwischen 4 und 10 Mikrogramm pro Liter bereitzustellen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von verminderter Libido oder Osteoporose, wenn an den Patienten in einer Dosierung verabreicht, um Serumspiegel von DHEA bei dem Patienten zwischen 4 und 7 Mikrogramm pro Liter bereitzustellen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Verhinderung oder Behandlung von verminderter Libido ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Verhinderung oder Behandlung von Osteoporose ist.
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407927A (en) * 1993-04-16 1995-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone
FR2729854A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
ES2098193B1 (es) * 1995-07-21 1997-12-01 Gomez Jesus Calderon Nueva formulacion farmaceutica de dehidroepiandrosterona para aplicacion topica percutanea.
DE19619045C1 (de) * 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
US6228852B1 (en) * 1996-07-12 2001-05-08 Carolyn V. Shaak Transdermal application of naturally occurring steroid hormones
US6514937B1 (en) 1997-02-25 2003-02-04 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3
US6025368A (en) * 1997-02-25 2000-02-15 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Method for treating the symptoms of chronic stress-related disorders using IGF
US6015786A (en) * 1997-02-25 2000-01-18 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing sex steroid levels using IGF or IGF/IGFBP-3
US7169768B1 (en) * 1997-03-18 2007-01-30 Weisman Kenneth M Method of decreasing atherosclerosis and its complications
US5912240A (en) 1997-04-10 1999-06-15 Loria; Roger M. 5-androstene 3β, 17α diol as an inhibitor of tumor growth
IT1291141B1 (it) * 1997-04-16 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica comprendente una alcanoil l-carnitina, atta a stimolare la moltiplicazione e la crescita degli osteoblasti
US6140315A (en) * 1997-06-09 2000-10-31 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of goserelin acetate
US6117429A (en) * 1997-08-11 2000-09-12 Weider Nutrition International, Inc Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
US6093389A (en) * 1997-12-01 2000-07-25 American Cyanamid Company Methods and compositions for attracting and controlling termites
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20060098400A (ko) * 1998-06-11 2006-09-18 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 포함하는 약학 조성물 및그 용도
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
FR2789312B1 (fr) * 1999-02-05 2003-10-17 Seporga Sterol 3 sulfates, nouveaux principes actifs a usage cosmetique et dermatologique, et leurs applications
US7045513B1 (en) * 1999-03-18 2006-05-16 Genelabs Technologies, Inc. DHEA composition and method
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
AU2004222794B2 (en) * 1999-06-11 2007-03-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Non-oral androgenic steroids for women
MXPA01012769A (es) * 1999-06-11 2003-06-24 Watson Pharmaceuticals Inc Administracion de esteroides androgenicos no orales para mujeres.
DK1955700T3 (da) 1999-09-30 2011-05-23 Harbor Biosciences Inc Terapeutisk behandling af androgenreceptor-betingede lidelser
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
FR2803750B1 (fr) * 2000-01-17 2004-04-02 Assist Publ Hopitaux De Paris Utilisation par voie orale de la dehydroepiandrosterone, de ses precurseurs biologiques et de ses derives metaboliques comme anti-atrophiant
AU2001241779A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of prostate cancer
FR2807323A1 (fr) 2000-04-10 2001-10-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un 2-alkyl alcanol ou un ester
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
BR0113649A (pt) * 2000-08-30 2004-07-20 Unimed Pharmaceuticals Inc Processo para aumentar a testosterona e as relacionadas concentrações de esteróide em mulheres
US20020072509A1 (en) * 2000-10-11 2002-06-13 Stein Donald Gerald Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
AU2002303427A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 East Carolina University Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
FR2826011B1 (fr) * 2001-06-14 2004-12-10 Oreal Nouveaux derives de la 7-oxo-dhea et utilisation cosmetique
EP1406633B1 (de) 2001-06-18 2011-10-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Verbesserte arzneimittelabgabe in transdermalen systemen
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
US6805878B2 (en) 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors
FR2831441B1 (fr) * 2001-10-25 2003-12-26 Oreal Utilisation cosmetique de derives de la dhea
ATE356635T1 (de) * 2001-11-15 2007-04-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur vorbeugung oder behandlung von benignen gynäkologischen störungen
AU2003206442A1 (en) * 2002-02-21 2003-09-09 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic component for treating decreased libido in women
WO2003084547A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-16 Barr Laboratories, Inc. Step-down estrogen therapy
AU2003224561A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Sahltech I Goteborg Ab Use of dhea for treatment of female hypopituitarism
US7405207B2 (en) * 2002-06-17 2008-07-29 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof
JP2005537296A (ja) * 2002-06-17 2005-12-08 エピジェネシス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティー カンパニー デヒドロエピアンドロステロンの噴霧器製剤及びその組成物を使用することでの喘息又は慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法
WO2004091535A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Barr Laboratories, Inc. Methods of administering estrogens and progestins
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090263381A1 (en) * 2003-07-31 2009-10-22 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-ige antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026881A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20110209699A1 (en) * 2003-07-31 2011-09-01 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285899A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050043282A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-24 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090297611A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-03 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026848A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026880A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US8147472B2 (en) 2003-11-24 2012-04-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Folded absorbent product
US20050181057A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Rosenberg Paul K. Vaginal lubricant
RS20070166A (en) 2004-10-20 2008-09-29 Endorecherche Inc., Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator...
EA200700983A1 (ru) * 2004-11-01 2008-04-28 Эндорешерш, Инк. Применение андрогенов для снижения вероятности приобретения или лечения старения кожи
PL1868614T3 (pl) * 2005-03-24 2013-01-31 Univ Emory Schemat dawkowania do leczenia urazowego uszkodzenia mózgu progesteronem
US7473687B2 (en) * 2005-03-24 2009-01-06 Emory University Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
US8084446B2 (en) 2005-04-26 2011-12-27 Eric Marchewitz Use of DHEA derivatives for enhancing physical performance
TR201815853T4 (tr) 2005-10-12 2018-11-21 Besins Healthcare Sarl Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli.
US20090215731A1 (en) 2005-10-19 2009-08-27 Chavah Pty Ltd. Reduction of Side Effects From Aromatase Inhibitors Used for Treating Breast Cancer
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
BR112014014308A2 (pt) 2011-12-29 2017-06-13 Laboratorios Andrómaco S A anel vaginal que inclui dhea ou sulfato de dhea e, opcionalmente, um agente para modular a liberação do princípio ativo, que pode ser usado para aumentar a reserva ovariana nas mulheres e para aliviar os sintomas associados à menopausa
EP3057667B1 (de) * 2013-10-15 2020-03-04 CHelac Holding GmbH Steroid-carbonsäureester, zusammensetzungen, enthaltend steroid-carbonsäureester und verwendung dieser bei lokal topischer applikation für kosmetische oder dermatologische zwecke
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
WO2016061615A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Chavah Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
AU2016343297A1 (en) 2015-10-22 2018-05-10 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
JP7287606B2 (ja) 2018-08-10 2023-06-06 株式会社日本スペリア社 鉛フリーはんだ合金
WO2020243777A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Havah Therapeutics Pty Ltd Pharmaceutical formulations and systems for delivery of an androgenic agent and an aromatase inhibitor and methods for use
US11690852B2 (en) 2020-12-01 2023-07-04 Endorecherche. Inc. Reduction of the incidence or recurrence of breast cancer in postmenopausal women treated with intravaginal sex steroid precursor

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK122125B (da) * 1967-10-04 1972-01-24 Schering Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive carboxylsyreestere af 3β-hydroxy-5-androstan-17-on(dehydroepiandrosteron) med 7-11 carbonatomer i esterresten.
US3551554A (en) * 1968-08-16 1970-12-29 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso
US3472931A (en) * 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
JPS505372A (de) * 1973-05-30 1975-01-21
US4006218A (en) * 1974-07-08 1977-02-01 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4005200A (en) * 1975-07-17 1977-01-25 Kanebo, Ltd. Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin
DE2534911C2 (de) * 1975-08-01 1985-04-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
FR2518879A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
US4397782A (en) * 1982-05-28 1983-08-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiinflammatory 17-spiroandrostenes
US4542129A (en) * 1982-08-16 1985-09-17 Norman Orentreich DHEA Formulations and methods for treating dry skin
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
SE8303031D0 (sv) * 1983-05-30 1983-05-30 Leo Ab Improved steroid esters preparation
US4518595A (en) * 1983-07-19 1985-05-21 The Jackson Laboratory Method for treating diabetes using DHEA compounds
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
EP0209590A1 (de) * 1985-01-25 1987-01-28 Monell Chemical Senses Center Verwendung männlicher essenz, enthaltende androstenol und dehydroepiandrosteronsulfat bei der behandlung von lutealphasenstörungen und ovulationsabwesenheit bei frauen
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
US4680289A (en) * 1985-06-05 1987-07-14 Progenics, Inc. Treatment of obesity and diabetes using sapogenins
US4812447A (en) * 1985-10-22 1989-03-14 City Of Hope Method for the treatment of nervous system degeneration
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
JPS63104924A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 Kanebo Ltd 膣坐剤
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
NL194728C (nl) * 1987-04-16 2003-01-07 Hollis Eden Pharmaceuticals Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
JPS63267722A (ja) * 1987-04-27 1988-11-04 Daiichi Yakuhin Sangyo Kk 抗肥満症剤
US4835147A (en) * 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5051260A (en) * 1987-07-16 1991-09-24 The Regents Of The University Of California Method and composition for enhancing the cutaneous penetration of pharmacologically active agents
ES2169030T3 (es) * 1987-09-24 2002-07-01 Jencap Res Ltd Envases de anticonceptivos que contienen estrogeno y progestina.
US5064654A (en) * 1989-01-11 1991-11-12 Ciba-Geigy Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
US5162037A (en) * 1988-04-01 1992-11-10 Whitson Laboratories, Inc. Magnetically influenced homeopathic pharmaceutical formulations, methods of their preparation and methods of their administration
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
CA2004203A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-01 Sharad K. Govil Compositions for transdermal delivery of estradiol
EP0462189B1 (de) * 1989-03-10 1995-09-27 Endorecherche Inc. Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen
EP0595796B1 (de) * 1989-07-07 2003-01-15 Endorecherche Inc. Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
GB9003939D0 (en) * 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
US5071644A (en) * 1990-08-07 1991-12-10 Mediventures, Inc. Topical drug delivery with thermo-irreversible gels
US5162198A (en) * 1991-02-08 1992-11-10 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of thrombuxane production and platelet aggregation
US5110810A (en) * 1991-02-08 1992-05-05 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of platelet aggregation
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására

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Publication number Publication date
JP3441730B2 (ja) 2003-09-02
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EP0680327B1 (de) 2004-09-15
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HUT73241A (en) 1996-07-29
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SK77995A3 (en) 1997-04-09
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FI953017A (fi) 1995-06-19
NO20024189L (no) 1995-06-16
NZ512334A (en) 2005-05-27
US5807849A (en) 1998-09-15
NO20003546D0 (no) 2000-07-10
CN1116823A (zh) 1996-02-14
PT1382340E (pt) 2006-07-31
NO952417L (no) 1995-06-16

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