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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein oder mehrere
Thyroidhormone und ihre Verwendung bei der Behandlung von Störungen,
die mit einer Beeinträchtigung
der Thyroidhormonfunktionen bei Tieren, einschließlich Menschen,
in Verbindung stehen.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen,
die feste schnell dispergierende Dosierungsformen zur oralen Verabreichung
umfassen, sind seit vor kurzem verfügbar. Die Dosierungsformen
werden hergestellt durch Gefriertrocknen, einem relativ langsamen
Verfahren, das die Verwendung von teurer und komplizierter Ausrüstung beinhaltet.
Außerdem
sind die schnell dispergierenden Dosierungsformen, die durch das
Gefriertrocknen hergestellt werden, sehr brüchig und extrem feuchtigkeitsempfindlich,
was ein Verpacken erschwert. Wenn sie z.B. in einer herkömmlichen
Blisterpackung präsentiert
werden, sind sie nicht ausreichend hart, um ihre Integrität beizubehalten,
wenn eine Kraft angewendet wird, um den Verpackungsverschluss aufzubrechen
und sie aus dem Blister herauszulösen. Solche Tabletten sind
auch ungeeignet für
eine herkömmliche
Verpackung in Flaschen. Bekannte gefriergetrocknete schnell dispergierende
Dosierungsformen haben den weiteren Nachteil, dass sie schwer herstellbar
sind außer
als große
Tabletten.
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Die Vorteile von schnell dispergierenden
Dosierungsformen beinhalten eine gute Patienteneinhaltung, da schnell
dispergierende Dosierungsformen einfach aufzunehmen sind, da sie
sofort und schnell im Mund innerhalb von Sekunden zerfallen und
im Mund ein angenehmes Gefühl
hinterlassen. Das kann insbesondere nützlich sein für Patienten,
wie Kinder oder älteren
Menschen, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, da keine Extraflüssigkeit
(z. B. Wasser) notwendig ist, um diese oralen Dosierungsformen aufzunehmen.
Schnell dispergierende orale Dosierungsformen besitzen den weiteren
Vorteil, dass der Thyroidhormonwirkstoff dem Magen-Darm-Trakt in
einer feinverteilten partikulären
Form präsentiert
wird, was eine optimale und konsistente Absorption in dem Körper bevorzugt.
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Es ist die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, eine feste, schnell dispergierende orale Dosierungsform
für eine
pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die alle oder
einige der Nachteile von bekannten gefriergetrockneten, schnell
dispergierenden Dosierungsformen vermeidet, während alle oder einige der
Vorteile von schnell dispergierenden Dosierungsformen im Vergleich
zu mehr herkömmlichen
festen, oralen Dosierungsformen beibehalten werden.
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Diese Aufgabe wird gelöst durch
eine feste, schnell dispergierende Dosierungsform einer zur oralen Verabreichung
geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die Dosierungsform
umfasst: ein therapeutisches Mittel, das ungefähr 0,1 μg bis ungefähr 10000 μg eines oder mehrerer Thyroidhormone
umfasst; ungefähr
80 bis ungefähr
99,9 Massen-% eines Zerfallhilfsmittels; ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Massen-% eines
Geschmackstoffs und ungefähr
0,1 bis ungefähr
5 Massen-% eines Schmiermittels.
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Um die Annehmlichkeit und die Patienteneinhaltung
zu verbessern, können
die erfindungsgemäßen oralen
Dosierungsformen aus einer Masse hergestellt werden, die üblicherweise
zehnmal kleiner ist als das, was möglich ist für gefriergetrocknete Dosierungsformen.
Kleine orale Dosierungsformen haben den weiteren Vorteil, dass die
Menge an Verdünnungsmitteln
minimiert wird, insbesondere wenn der therapeutische Wirkstoff in
kleinen Mengen präsentiert
wird, z. B. den Mikrogrammmengen pro Einheitsdosis, die benötigt wird, wenn
der therapeutische Wirkstoff ein Thyroidhormon ist.
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Thyroidhormone sind, wie beschrieben
wird, brauchbar bei der Behandlung von Störungen, die mit einer Verbesserung
der Thyroidhormonfunktion in Tieren, einschließlich Menschen, in Verbindung
stehen, z. B. Myxödem,
Kretinismus oder Übergewicht.
Thyroidhormone können
synthetisch als der biologisch aktive 1-Enantiomer hergestellt werden,
oder sie können
direkt von der Thyroiddrüse
von Tieren isoliert werden.
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Überraschenderweise
liefert die vorliegende Erfindung die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
die vorstehend erwähnten
Vorteile von schnell dispergierenden oralen Dosierungsformen liefern,
ohne ein Gefriertrocknen. Das Gefriertrocknen ist ein zeitaufwendiges
und teures Verfahren, das wesentliche Kapitalinvestitionen in spezialisierter
Anlage und Maschinerie und die hohe Aufrechterhaltung und Betriebskosten
benötigt.
Die Herstellung von der erfindungsgemäßen festen, schnell dispergierenden
oralen Dosierungsform durch die Verwendung einer einfachen Formulierung
und Verarbeitungstechnologie ergibt bedeutende Kosteneinsparungen
gegenüber
der Herstellung von bekannten, schnell dispergie renden oralen Dosierungsformen. Das
Schmiermittel wird zu der Zusammensetzung hinzugefügt, um bei
dem Pressen der festen Dosierungsform behilflich zu sein. Um den
Wohlgeschmack und die Patienteneinhaltung zu verbessern, wurde außerdem herausgefunden,
dass die Zusammensetzung einen Geschmackstoff umfassen muss. Erfindungsgemäße feste,
schnell dispergierende orale Dosierungsformen sind weniger brüchig als
gefriergetrocknete Formulierungen und sie können zu kleineren Dosierungsformen
hergestellt werden, als es bei gefriergetrockneten Formulierungen
möglich
ist. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
besitzen eine geeignete lange Haltbarkeit und dispergieren im Mund
schnell in eine feine partikuläre
Form ohne eine sandige Struktur. Sie sind einfach und angenehm zu
verabreichen.
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Thyroidhormone beinhalten die folgenden:
L-3,
5, 3', 5'-Tetraiodthyronin
(Levothyroxin oder LT4);
L-3, 5, 3'-Triiodthyronin (Liothyronin oder LT3);
L-3,
3', 5'-Triiodthyronin (LrT3);
L-3,
5-Diiodthyronin (LT2); oder Gemische davon. Wie hier verwendet,
sollte der Begriff Thyroidhormon so verstanden werden, dass er alle
pharmazeutisch annehmbaren Salze, vorzugsweise Natriumsalze, beinhaltet.
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Thyroidhormone können in einer oder mehreren
polymorphen Formen existieren (z. B. eine oder mehrere kristalline
Formen, amorphe Formen, Phasen, feste Lösungen und/oder Gemische davon)
und der therapeutische Wirkstoff kann jede pharmazeutisch annehmbare
polymorphe Form von Thyroidhormonen und/oder Gemischen davon beinhalten.
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Thyroidhormone können auch in Form von Solvaten
(z. B. Hydraten) existieren und der therapeutische Wirkstoff kann
jedes Solvat von Thyroidhormonen und/oder Gemischen davon beinhalten.
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Vorzugsweise liegt der therapeutische
Wirkstoff in der Zusammensetzung in einer Menge pro Einheitsdosis
von ungefähr
0,1 μg bis
ungefähr
10000 μg
und noch bevorzugter von ungefähr
1 μg bis
ungefähr
1000 μg,
am meisten bevorzugt, wenn der therapeutische Wirkstoff LT4 ist, von ungefähr 25 μg bis ungefähr 300 μg, vor.
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Es kann für beliebige Inhaltsstoffe der
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
(einschließlich
des therapeutischen Wirkstoffes) vorteilhaft sein, dass sie in Form
von Partikeln von sehr geringer Größe vorliegen, z. B. wie sie
durch Strahlmahlen erhalten werden. Als Alternative kann der therapeutische
Wirkstoff zu Nanopartikeln, die kolloidförmige Polymerpartikel von einer
Größe von üblicherweise
weniger als 1 Mikron sind, gebunden sein (z. B. durch Sorption,
Einarbeitung und/oder chemisch). Die Verteilung solcher Nanopartikel
in dem Körper
und folglich die Stellen der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffes
können
erreicht werden durch entsprechendes Beschichten der Oberfläche der
Nanopartikel (z. B. mit oberflächenaktiven
Mitteln oder Antikörpern).
Der therapeutische Wirkstoff in der erfindungsgemäßen festen
Dosierungsform kann, falls erwünscht,
mit anderen kompatiblen pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffen
verbunden sein.
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Vorzugsweise umfasst das Zerfallhilfsmittel
eine Mischung von wenigstens zwei Komponenten und jede Komponente
kann unabhängig
einen oder mehrere der folgenden Inhaltsstoffe umfassen: pharmazeutisch
verträgliche
Stärke
(z. B. Maisstärke),
modifizierte Stärke
(z. B. vorgelierte Stärke
und/oder Natriumstärkeglycolat),
Agar, Bentonit, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose,
Carmellose, Natriumcroscarmellose, Alginsäure, Guar Gum, Siliciumdioxid
und Natriumlaurylsulfat, noch bevorzugter einen oder mehrere von
pharmazeutisch verträglicher
Stärke
und mikrokristalliner Cellulose. Das Zerfallhilfsmittel liegt in
einer Menge von ungefähr
80 bis ungefähr
99 Massen-%, vorzugsweise von ungefähr 85 bis 98 Massen-% der Zusammensetzung
vor.
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Vorzugsweise umfasst der Geschmacksstoff
einen oder mehrere der folgenden Bestandteile:
ein Süßungsmittel,
das ein nahrhaftes oder nicht-nahrhaftes Süßungsmittel sein kann, vorzugsweise
Natriumsaccharin oder Aspartam;
ein Pfefferminzöl und/oder
Fruchtaroma;
ein Aroma verstärkendes Mittel; oder
einen
Inhaltsstoff oder Inhaltsstoffe, die die Bildung von Speichel anregen,
vorzugsweise eine pharmazeutisch annehmbare Säure, noch bevorzugter eine
organische Säure,
am meisten bevorzugt eine Säure,
ausgewählt aus
Citronensäure
und Äpfelsäure.
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Vorzugsweise liegt der Geschmacksstoff
bei ungefähr
0,1 bis ungefähr
0,5, noch bevorzugter von ungefähr
1 bis ungefähr
3 Massen-% der Zusammensetzung vor.
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Vorzugsweise wird das Schmiermittel
ausgewählt
aus mindestens einem der folgenden Inhaltsstoffe: Magnesiumstearat,
Calciumstearat, Stearinsäure
und Gemische davon; noch bevorzugter Magnesiumstearat. Vorzugsweise
liegt das Schmiermittel in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1 Massen-%
der Zusammensetzung vor.
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Das Zerfallhilfsmittel kann das einzige
Verdünnungsmittel
in der Zusammensetzung sein oder die Zusammensetzung kann auch ein
oder mehrere zusätzliche
inerte Verdünnungsmittelumfassen,
die ausgewählt werden
können
aus einem oder mehreren der folgenden Inhaltsstoffe: Lactose, pulverförmigem Zucker,
Sucrose, pharmazeutisch verträglicher
Stärke,
Kaolin, Talk und pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalzen, noch
bevorzugter ausgewählt
aus Sucrose und pharmazeutisch verträglicher Stärke, Talk, Calciumphosphat und
Calciumsulfat. Die Gesamtmenge des Verdünnungsmittels (einschließlich des
Zerfallhilfsmittels) kann in einer Menge von ungefähr 90 bis
ungefähr
99,9 Massen-%, vorzugsweise ungefähr 95 bis ungefähr 99 Massen-%,
noch bevorzugter ungefähr
95 bis ungefähr
98 Massen-% der Zusammensetzung vorliegen.
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Die erfindungsgemäßen festen oralen Dosierungsformen
können
außerdem
einen oder mehrere der folgenden wahlweisen Inhaltsstoffe umfassen,
die pharmazeutisch annehmbar sind: Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine,
Zucker (wie Sucrose, Molassen oder Lactose), und/oder natürlich und
synthetische Gummen (wie Akaziengummi, Natriumalginat, Extrakt von
Irish Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose,
Polyethylenglycol, Wachse, mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidion);
Farbmittel z. B. herkömmliche
pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe; oral annehmbare Konservierungsmittel;
Antioxidationsmittel; und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare
effereszierende Paare (wie eine Säure und ein Carbonat, vorzugsweise
Natriumcarbonat und/oder Natriumbicarbonat), um bei dem Zerfall
behilflich zu sein und um das Mundgefühl zu verbessern.
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Die wahlweisen Inhaltsstoffe können in
einer Menge vorliegen von einer Spurenmenge bis ungefähr 10 Massen-%
der Zusammensetzung.
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Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen festen
oralen Dosierungsformen eine Härte
im Bereich von ungefähr
1 bis ungefähr
6 kp, noch bevorzugter ungefähr
1 bis ungefähr
5 kp besitzen. Es wird von dem Fachmann auf dem Gebiet erkannt,
dass diese Bereiche nicht als beschränkend anzusehen sind, da die
wirkliche Härte
einer speziellen erfindungsgemäßen festen
Dosierungsform variieren wird, in Abhängigkeit von der bestimmten
Formulierung und der Ausrüstung,
die verwendet wird, um die Dosierungsform herzustellen. Die praktischen
Beschränkungen
für die
Härte der
erfindungsgemäßen festen
Dosierungsformen werden durch eine Mindesthärte, die benötigt wird,
um die Herstellung, die Verpackung, den Transport und das Entfernen von
der Verpackung zu überstehen,
und eine Höchsthärte, die
noch ein annehmbares Mundgefühl
ergibt, bedingt.
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Ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung betrifft die Verwendung eines Thyroidhormons bei der Herstellung
der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung
von Störungen, die
mit einer Beeinträchtigung
der Thyroidhormonfunktion in Tieren, einschließlich Menschen, in Verbindung stehen.
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Während
die exakte Menge des therapeutischen Wirkstoffs, der in den vorstehend
beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegt, von einer
Anzahl an Faktoren, z. B. der Schwere des Zustandes, dem Alter und
der früheren
medizinischen Geschichte des Patienten, abhängt und immer innerhalb des
vernünftigen
Ermessens des verabreichenden Arztes oder Tierarztes liegt, kann
eine geeignete tägliche Dosis
eines Thyroidhormons oder die Verabreichung an Tiere, einschließlich Menschen,
im Allgemeinen ungefähr
0,1 μg bis
ungefähr
10000 μg,
vorzugsweise ungefähr
1 μg bis
ungefähr
1000 μg,
noch bevorzugter, wenn das Thyroidhormon LT4 ist,
ungefähr
25 μg bis
ungefähr
300 μg verabreicht
in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen ein oder mehrmals
während
eines Tages betragen. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können in
einer Einheitsdosierungsform hergestellt werden, deshalb kann jede
feste orale Dosierungsform ungefähr
0,1 μg bis
ungefähr
10000 μg,
vorzugsweise ungefähr
1 μg bis
ungefähr
1000 μg,
noch bevorzugter, wenn der therapeutische Wirkstoff LT4 ist,
ungefähr
25 μg bis
ungefähr
300 μg (z.
B. 25 μg,
50 μg, 75 μg oder 100 μg) eines
Thyroidhormons umfassen.
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Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen
können
zusammen mit der Therapie von einer oder mehreren anderen Verbindungen
verwendet werden, die eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen besitzen,
die mit einer Beeinträchtigung
der Thyroidhormonfunktion in Tieren, einschließlich Menschen, in Verbindung
stehen. Es wird verständlich
sein, dass der Begriff Behandlung, wie er hier verwendet wird, die
prophylaktische Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung,
z. B. um vor Zuständen
wie Hypothyroidismus in Tieren, einschließlich Menschen, zu schützen, beinhaltet.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch
Vermischen der Komponenten oder durch flüssiges oder trockenes Granulieren
hergestellt werden. Das Gemisch oder das Granulat wird danach zu
Tabletten gepresst.
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Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen festen
oralen Dosierungsformen, umfassend die folgenden Schritte:
- a) Bildung einer ersten Mischung durch Mischen
mit inniger Beimischung eines oder mehrerer Zerfallhilfsmittel mit
einem therapeutischen Mittel, enthaltend ein oder mehrere Thyroidhormone;
- b) Bildung einer zweiten Mischung durch Mischen mit inniger
Beimischung eines oder mehrerer Zerfallhilfsmittel mit einem Geschmacksstoff
und einem Schmiermittel;
- c) Verbinden der ersten und der zweiten Mischung unter Bildung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung; und
- d) Pressen der Zusammensetzung aus Schritt c) unter Bildung
einer schnell dispergierenden, festen oralen Dosierungsform.
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Die Erfindung wird nun durch die
folgenden nicht-beschränkenden
Beispiele erläutert,
in denen % m/m die Menge des Inhaltsstoffs anzeigt, der als Massenprozent
des Inhaltsstoffes in Bezug auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung
angegeben ist. Die prozentualen Anteile können aufgrund von Rundungen
nicht immer 100 % ergeben.
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Beispiel
1
Schnell dispergierende Formulierungen
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Die Inhaltsstoffe, die mit A markiert
sind, wurden miteinander vermischt und granuliert. Die Pulver, die mit
B markiert sind, wurden miteinander vermischt und das erhaltene
Pulver wurde mit dem Granulat von A vermischt, um sie zu beschichten.
Wahlweise erlaubte Farben können
zu diesem Zeitpunkt hinzugefügt
werden. Die beschichteten Granulate wurden danach zu Tabletten gepresst,
die jeweils 50 μg
Natriumlevothyroxin auf einer wasserfreien Basis enthielten, wobei
jede Tablette eine Härte
im Bereich von 1 bis 3 kp besaß.
Die erhaltenen Tabletten waren hart genug, um in herkömmlichen
Verpackungssystemen, wie Flaschen oder Blisterpackungen, zu überleben,
waren unlöslich
und dispergierten vollständig
zu feinen Partikeln im Mund innerhalb von 10 bis 15 Sekunden mit
einem angenehmen Geschmack und einem guten Mundgefühl.
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Die Inhaltsstoffe, die mit A markiert
sind, wurden trituriert. Das triturierte Material wurde mit den
Inhaltsstoffen, die mit B markiert sind, vermischt. Das Gemisch
von A und B wurde granuliert, mit gereinigtem Wasser und getrocknet,
um ein Granulat zu bilden, das (wahlweise) mit der erlaubten Farbe
(Inhaltsstoff C) vermischt wurde. Dieses Gemisch wurde zuletzt mit
dem Magnesiumstearat (Inhaltsstoff D) vermischt. Die Endmischung wurde
zu Tabletten gepresst, die jeweils 25 μg Natriumlevothyroxin auf einer
wasserfreien Basis enthielten, wobei jede Tablette eine Härte im Bereich
von 2 bis 6 kp besaß.
Die erhaltenen Tabletten waren stark genug, um in herkömmlichen
Verpackungssystemen, wie einer Flasche oder Blisterpackungen, zu überleben.
Die Tablette war unlöslich
und dispergierten vollständig
als feine Partikel im Mund innerhalb von 10 bis 15 Sekunden mit einem
angenehmen Geschmack und Mundgefühl.
