DE69532477T2

DE69532477T2 - Zusammensetzung, vorrichtung und verfahren zur verbesserten elektrotransport-wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69532477T2
Application number: DE69532477T
Authority: DE
Inventors: J.Richard Gyory; Jane Yieh; James A. Huntington; Michel Cormier
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1995-11-01
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2015-11-02
Also published as: JP3950169B2; ATE258068T1; US6083190A; EP0792164A1; ES2214513T3; WO1996014870A1; US5883135A; CA2202137C; US5861439A; JPH10508850A; CA2202137A1; DE69532477D1; EP0792164B1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft allgemein Permeations- bzw. Durchdringungsverstärker für die Elektrotransport-Wirkstoffzufuhr. Insbesondere betrifft diese Erfindung Zusammensetzungen, die unterschiedliche Alkohole als Durchdringungsverstärker umfassen. Diese Zusammensetzungen können in Elektrotransport-Vorrichtungen für die Zufuhr von Wirkstoffen, wie Arzneimitteln und Prodrugs, durch eine Körperoberfläche eingebracht werden.
Technischer Hintergrund
Arzneimittel werden am üblichsten entweder oral oder durch Injektion verabreicht. Unglücklicherweise sind viele Medikamente völlig unwirksam oder von drastisch verringerter Wirksamkeit, wenn sie oral verabreicht werden, weil sie entweder nicht absorbiert oder nachteilig beeinflusst werden, bevor sie in den Blutstrom eintreten, und somit nicht die gewünschte Wirksamkeit besitzen. Dagegen ist die direkte Injektion des Medikaments in den Blutstrom, während gewährleistet wird, dass das Medikament bei der Verabreichung keine Modifikation erfährt, ein schwieriges, unangenehmes und unbequemes Verfahren, das manchmal zu einer schlechten Patienten-Compliance führt. Transdermale Arzneimittelzufuhr bietet Verbesserungen auf diesen Gebieten. Der Begriff "transdermal" wird hier in seinem breitesten Sinn als die Zufuhr eines Wirkstoffs durch eine Körperoberfläche, wie Haut, Schleimhaut oder Nägel, verwendet. Es gibt zwei hauptsächliche Typen der transdermalen Wirkstoffzufuhr, eine durch eine Konzentrationsgradientenkraft angetriebene (passive, transdermale Zufuhr) und eine andere, die zusätzlich durch eine Kraft angetrieben wird, die durch Anlegen eines elektrischen Potenzials hervorgerufen wird (Elektrotransport-Zufuhr).
Der Begriff "passive", transdermale Zufuhr wird hier verwendet, um das Hindurchtreten eines Wirkstoffs durch eine Körperoberfläche, z.B. die Haut, in Abwesenheit eines angelegten, elektrischen Stroms zu beschreiben. Üblicherweise besitzen passive Zufuhrvorrichtungen ein Arzneimittelreservoir, das eine hohe Konzentration eines Arzneimittels enthält. Die Vorrichtung wird für einen längeren Zeitraum mit einer Körperoberfläche in Kontakt gebracht, und man lässt es aus dem Reservoir und in den Körper des Patienten diffundieren, der eine viel niedrigere Konzentration des Arzneimittels aufweist. Die hauptsächliche Antriebskraft für die passive Arzneimittelzufuhr ist der Konzentrationsgradient des Arzneimittels über die Haut. Bei diesem Typ der Zufuhr erreicht das Arzneimittel den Blutstrom durch Diffusion durch Haut- bzw. die Dermisschichten des Körpers. Die bevorzugten Wirkstoffe für die passive Zufuhr sind hydrophobe, nicht-ionische Wirkstoffe, vorausgesetzt dass das Arzneimittel durch die Lipidschichten der Haut diffundieren muss.
Der Begriff "Elektrotransport" wird hier verwendet, um das Hindurchtreten einer Substanz, z.B. eines Arzneimittels oder Prodrugs, durch eine Körperoberfläche oder Membran, wie die Haut, Schleimhäute oder Nägel, zu beschreiben, welches zumindest teilweise durch das Anlegen eines elektrischen Feldes über die Hautoberfläche (z.B. die Haut) induziert wird. Ein weitverbreitet verwendetes Elektrotransportverfahren, Iontophorese, umfasst den elektrisch induzierten Transport von Therapeutika in Form geladener Ionen. Ionisierbare Therapeutika, z.B. in Form eines Salzes, das nach dem Lösen geladene Ionen des Wirkstoffs bildet, sind für die iontophoretische Zufuhr bevorzugt, weil sich die geladenen Wirkstoffionen durch Elektromigration innerhalb des angelegten, elektrischen Feldes bewegen. Elektroosmose, ein anderer Typ des Elektrotransportverfahrens, umfasst die Wanderung einer Flüssigkeit, die ein darin gelöstes, geladenes und/oder ungeladenes Therapeutikum enthält, durch eine biologische Membran unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes. Ein anderer Typ des Elektrotransports, Elektroporation, umfasst die Erzeugung vorübergehend existierender Poren in einer lebenden, biologischen Membran unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes und die Zufuhr eines Therapeutikums dort hindurch. Bei jedem gegebenen Elektrotransportverfahren kann jedoch mehr als eines dieser Verfahren in gewissem Ausmaß gleichzeitig auftreten. Folglich wird der Begriff "Elektrotransport" hier in seiner breitest möglichen Auslegung verwendet, so dass er den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport von mindestens einem Wirkstoff umfasst, der geladen, d.h. in Form von Ionen, oder ungeladen oder Gemische davon sein kann, ungeachtet der spezifischen Mechanismen, durch die der Wirkstoff tatsächlich transportiert wird.
Ein gemeinsames Ziel sowohl bei der passiven als auch der Elektrotransport-Zufuhr ist, die Zufuhrrate des Wirkstoffs zu verstärken. Ein weiteres Ziel bei der Elektrotransport-Zufuhr ist, den elektrischen Widerstand der Haut oder anderer Körperoberflächen zu verringern, so dass die Spannungsanforderungen für ein gegebenes Niveau an angelegtem, elektrischem Strom oder Arzneimittelfluss gesenkt werden. Der Begriff "Durchdringungsverstärker" wird hier zur Beschreibung von Zusatzstoffen verwendet, welche einen Anstieg der Arzneimittelzufuhrraten sowohl bei der passiven als auch der Elektrotransport-Zufuhr bewirken, ungeachtet dessen, ob die Verstärkung durch Verringerung des elektrischen oder des Diffusionswiderstands zustande kommt. Obwohl es Ähnlichkeiten zwischen Elektrotransport und passiver, transdermaler Zufuhr gibt, bestehen auch wesentli che Unterschiede. Ein Unterschied betrifft die unterschiedlichen Wege, die für die Zufuhr durch die Haut von den passiven und den durch Elektrotransport induzierten Verfahren verwendet werden. Die transdermale Elektrotransport-Zufuhr eines Wirkstoffs erfolgt innerhalb der hydrophilen Wege durch die Haut, d.h. die Schweißdrüsengänge, um Haarfollikel herum und/oder durch Poren, weil dies die Wege des geringsten, elektrischen Widerstands sind. Dagegen erfolgt die passive, transdermale Zufuhr hauptsächlich durch direkte Diffusion durch die Lipidschichten der Haut. Folglich bricht ein idealer Verstärker der passiven Durchdringung die Lipidschichten der Haut auf, während ein idealer Elektrotransport-Verstärker vorzugsweise den elektrischen Widerstand der bestehenden, hydrophilen Wege in der Haut verringert (siehe Rolf, D., "Chemical and Physical Methods of Enhancing Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Technology, S. 130–140 (Sept. 1988); Cullander, C., "What are the Pathways of Iontophoretic Current Flow through Mammalian Skin?", Advanced Drug Delivery Reviews, 9: S. 119–135 (1992)).
Somit ist es nicht überraschend, dass viele Verstärker der passiven Durchdringung die Elektrotransport-Zufuhrraten nicht verstärken. Zum Beispiel zeigen Hirvonen et al., dass N,N-Dimethylaminoacetat (DDAA) und Azon die Rate der passiven Durchdringung des Wirkstoffs Sotalol, verglichen mit denjenigen, die mit Sotalol allein erhalten werden (Kontrolle), verstärken (Hirvonen et al., "Transdermal Permeation of Model Anions and Cations: Effect of Skin Charge, Iontophoresis and Permeation Enhancers", Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 19: S. 452 (1992)). Und es wurde auch gezeigt, dass das Hindurchtreten eines elektrischen Stroms die Zufuhrrate von Sotalol, verglichen mit dessen passiver Rate (Kontrolle), erhöht. Die Zugabe von entweder DDAA oder Azon zu Sotalol verringerte jedoch die Elektrotransportrate von Sotalol, verglichen mit dessen Elektro transportrate ohne DDAA oder Azon (Kontrolle). Eindeutig waren DDAA und Azon, beides bekannte Verstärker der passiven Durchdringung, nicht nur unwirksam beim Elektrotransport, sondern sie verringerten tatsächlich die Rate der Elektrotransport-Zufuhr des Wirkstoffs. Kontturi et al. zeigten, dass die vorstehenden Verstärker der passiven Durchdringung tatsächlich den Hautwiderstand erhöhen, und brachten vor, dass passive Verstärker wie diese zur Verwendung bei der Elektrotransport-Arzneimittelzufuhr ungeeignet sind (Kontturi et al., "Electrochemical Characterization of Human Skin by Impedance Spectroscopy: The Effect of Penetration Enhancers", Pharmaceutical Research 10(3), S. 381–385 (1993)).
Von anderen Durchdringungsverstärkern wurde offenbart, dass sie zur passiven, transdermalen Zufuhr geeignet sind. Zum Beispiel offenbart die WIPO-Patentanmeldung-Offenlegungsschrift WO 91/16930 von Ferber et al., dass eine wässrige Lösung von bis zu 40% Vol./Vol. an niederem Alkohol und höherem Alkohol in einer sättigenden Menge zur Verstärkung der passiven, transdermalen Zufuhr geeignet ist. Geeignete, darin offenbarte Verstärker der passiven, transdermalen Zufuhr sind niedere C₂–C₄-Alkohole, wie Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und 2-Butanol, und höhere Alkohole, wie C₆–C₁₄-Alkohole, einschließlich 1-Hexanol, 1-Octanol, 1-Nonanol, 1-Decanol, 1-Undecanol, 1-Dodecanol, 1-Tridecanol, 1-Tetradecanol, 4-Methyl-1-pentanol, 5-Methyl-1-heptanol, 3,3-Dimethyl-1-octanol, 3-Cyclopentyl-1-propanol, cis-3-Hexen-1-ol, trans-3-Hexen-1-ol, 9-Decen-1-ol und 2-Octanol.
Die Anzahl der Durchdringungsverstärker, die als für die Elektrotransport-Zufuhr geeignet offenbart sind, ist erheblich stärker eingeschränkt. Ethanol wurde zum Beispiel als Durchdringungsverstärker für die Elektrotransport-Zufuhr von Polypeptiden verwendet, wie von Srinivasan et al. (Srinivasan et al., "Iontophoresis of Polypeptides: Ef fect of Ethanol Pretreatment of Human Skin", J. Pharm. Sci., 79(7): S. 588 (Juli 1990)) erläutert. Oberflächenaktive Mittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) als Durchdringungsverstärker für die Elektrotransport-Arzneimittelzufuhr sind in Sanderson et al., U.S.-Patent 4,722,726, offenbart, und Fettsäure(z.B. Ölsäure-)-Durchdringungsverstärker für die Elektrotransport-Arzneimittelzufuhr sind in Francoeur et al., U.S.-Patent 5,023,085, offenbart.
EP-A-552879 offenbart die Verwendung eines wasserunlöslichen Stratum-Corneum-Lipid-Modifikators für die Verwendung zur Verstärkung der iontophoretischen Zufuhr von Wirkstoffen. Der Lipid-Modifikator kann aus einem breiten Spektrum an Einheiten der allgemeinen Formel R–X gewählt werden, wobei R ein C₅–C₂₈-Alkylrest ist, und X aus verschiedenen Gruppen, z.B. –COOH, –OH, –COOR', –CONH₂, gewählt werden kann.
Somit besteht im Allgemeinen immer noch ein Bedarf an Zusammensetzungen, welche den elektrischen Widerstand der Haut herabsetzen und damit den Wirkstoff-Elektrotransport dort hindurch verstärken, wodurch sie eine Erhöhung der Zufuhrrate des Wirkstoffs hervorrufen, während sie die Spannungsanforderungen an die Elektrotransport-Vorrichtung und/oder die Kontaktfläche zwischen der Vorrichtung und der Körperoberfläche verringern.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung entstand aus dem Wunsch, die Technologie des Standes der Technik auf dem Gebiet der transdermalen Elektrotransport-Zufuhr zu verbessern. Diese Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, welche den Elektrotransport-Fluss eines Arzneimittels oder Prodrugs durch eine Körperoberfläche, wie Haut, verstärkt. Die Zusammensetzung für den transdermalen Elektrotransport umfasst a) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten, linearen, verzweigten, aromatischen oder cyclischen C₈-C₁₄-Alkohol o der Gemische davon und b) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten C₂–C₄-Alkohol oder Gemische davon.
Das C₂–C₄-Alkanol ist vorzugsweise Ethanol. Das C₈–C₁₄-Alkanol ist vorzugsweise ein C₁₀–C₁₂-Alkanol oder ein ungesättigtes Derivat davon. Von diesen höheren Alkoholen sind Dodecanol und 1-Dodecanol am stärksten bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung verringert den elektrischen Widerstand von Körperoberflächen, wie der Haut, Schleimhaut und der Nägel, während der Elektrotransport-Wirkstoffzufuhr und ermöglicht eine Verringerung der Größe der Zufuhrvorrichtung und/oder der Leistung (d.h. der Spannung), die zur Aufrechterhaltung eines bestimmten Niveaus an Elektrotransportstrom und einer bestimmten Rate der Elektrotransport-Wirkstoffzufuhr erforderlich ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich für die Verwendung zur Verringerung des elektrischen Widerstands der Körperoberflächen(z.B. Haut-)-Stelle in Nachbarschaft zu der Donorelektrode einer Elektrotransport-Zufuhrvorrichtung, der Hautstelle in Nachbarschaft zu der Gegenelektrode der Vorrichtung oder von beiden Körperoberflächenstellen. Die Durchdringungsverstärker-Zusammensetzung kann auf die Körperoberfläche vor oder während der Wirkstoffzufuhr aufgebracht werden, aber die Zusammensetzung wird vorzugsweise in das Donor- und/oder Gegenelektrodenreservoir einer Elektrotransport-Zufuhrvorrichtung eingebracht und der Körperoberfläche gleichzeitig mit dem Wirkstoff zugeführt.
So stellt die Erfindung auch eine Zusammensetzung für den transdermalen Elektrotransport bereit, die einen Wirkstoff in einer für die Elektrotransport-Zufuhr geeigneten Form umfasst, wobei die Zusammensetzung ferner umfasst:

a) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten, linearen, verzweigten, aromatischen oder cyclischen C₈–C₁₄-Alkohol oder Gemische davon und
b) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten C₂–C₄-Alkohol oder Gemische davon.

Erfindungsgemäß wird auch eine Elektrotransport-Zufuhrvorrichtung bereitgestellt, umfassend Donor- und Gegenelektroden (12, 16; 14, 18), die mit einer Spannungsquelle (24) elektrisch verbunden sind, wobei mindestens eine der Elektroden ein Reservoir (16, 18) besitzt, das eine Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, umfasst, sowie gegebenenfalls einen elektronischen Kontrollstromkreis.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit verschiedenen Elektrotransport-Zufuhrvorrichtungen für die Zufuhr eine Mehrzahl an pharmazeutisch verträglichen Wirkstoffen, einschließlich der hier spezifisch offenbarten, verwendet werden. Eine besondere Anwendung, für welche die Zusammensetzung am besten geeignet ist, ist die Elektrotransport-Zufuhr von Amin- und Aminosäuren-haltigen Wirkstoffen.
Diese Erfindung wird jetzt anhand der beigefügten Zeichnung eingehender beschrieben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist eine Schnittansicht einer Ausführungsform einer Elektrotransport-Vorrichtung, die sich für die Verwendung mit der erfindungsgemäßen Durchdringungsverstärker-Zusammensetzung eignet.
ARTEN DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung entstand aus dem Wunsch, die Technologie des Standes der Technik zur transdermalen Zufuhr von pharmazeutisch verträglichen Wirkstoffen zu verbessern, wie Arzneimitteln oder Prodrugs, die sich zur Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen in Menschen eignen. Die erfindungsgemäße Technologie findet insbesondere Anwendung auf dem Gebiet der Elektrotransport-Zufuhr von pharmazeutisch verträglichen Wirkstoffen (z.B. Arzneimitteln) und insbe sondere Wirkstoffen, die Amingruppen und/oder Peptidgruppen enthalten.
Diese vorliegende Erfindung stellt somit eine die transdermale Elektrotransport-Durchdringung verstärkende Zusammensetzung bereit, die umfasst:

Ein Alkohol, wie hier verwendet, ist als eine Alkylverbindung mit mindestens einer Hydroxyl(–OH)-Gruppe definiert, die gesättigt oder ungesättigt, linear, verzweigt, zyklisch und/oder aromatisch sein kann. Diese Definition schließt auch mehrwertige Alkohole ein, die mehr als eine Hydroxylgruppe besitzen, wie Glycole oder Diole. Ein "höherer Alkohol", wie hier verwendet, betrifft einen geraden oder verzweigtkettigen oder zyklischen C₈–C₁₄-Alkohol. Der höhere Alkohol kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein. Beispiele für höhere Alkohole umfassen ohne Beschränkung 1-Dodecanol, 3-Dodecanol, 1-Decanol, 1-Undecanol, 3-Butyl-1-octanol, 4-Pentyl-1-hexanol und 5-Propyl-2-decanol. Der höhere Alkohol ist vorzugsweise ein geradkettiger Alkohol mit 10 bis 12 und stärker bevorzugt 12 Kohlenstoffatomen. Als höherer Alkohol bevorzugt ist Dodecanol, und noch stärker bevorzugt ist 1-Dodecanol. Ein "niederer Alkohol", wie hier verwendet, umfasst einen Alkohol, der vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Der niedere Alkohol kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein, einschließlich, ohne Beschränkung, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, t-Butylalkohol und ungesättigten Derivaten davon. Stärker bevorzugt ist der niedere Alkohol Ethanol oder Propanol, und er ist noch stärker bevorzugt Ethanol. Die Alkohole der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können andere Substituenten besitzen, welche die Elektrotransport-Zufuhr verstärkenden Eigenschaften der Zusammensetzung nicht stören. Die Kombination der niederen und höheren Alkohole in einer Elektrotransport-Zusammensetzung ruft eine unerwartete Verstärkung des transdermalen Elektrotransport-Arzneimittelflusses hervor, die begleitet ist von einer unerwarteten Verringerung des Hautwiderstands während der Elektrotransport-Arzneimittelzufuhr im Vergleich zu dem Arzneimittelfluss und dem Hautwiderstand, wenn Arzneimittel entweder in Gegenwart von nur dem niederen Alkohol oder nur dem höheren Alkohol elektrotransportiert wird.
Eine Erhöhung in der Zufuhrrate des Wirkstoffs und eine Abnahme im elektrischen Widerstand der Körperoberfläche werden erreicht, indem der zuzuführende Wirkstoff (z.B. Arzneimittel) und die Zusammensetzung mit der Körperoberfläche in Kontakt gebracht werden, während ein elektrischer Strom durch die Zusammensetzung, den Wirkstoff und die Körperoberfläche angelegt wird. Stärker bevorzugt wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung direkt in das Donorreservoir, Gegenreservoir oder beide Reservoirs einer Elektrotransport-Zufuhrvorrichtung gegeben. Die Körperoberfläche kann jedoch auch mit der Zusammensetzung aus niederem/höherem Alkohol vor der Elektrotransport-Zufuhr des Arzneimittels behandelt werden. Außerdem ist es möglich, die Zusammensetzung aus niederem/höherem Alkohol auf die Körperoberfläche aufzubringen, nachdem die Elektrotransport-Zufuhr des Wirkstoffs begonnen worden ist.
Die Konzentration des höheren Alkohols in dem vollständig hydratisierten Donorreservoir, d.h. unter den Reservoirbedingungen unmittelbar vor der Verwendung, beträgt vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 Millimolar (mM). Stärker bevorzugt beträgt die Konzentration des höheren Alkohols etwa 1 bis etwa 50 mM und noch stärker bevorzugt mehr als 10 mM. Die Konzentration des niederen Alkohols im Donorreservoir beträgt bevorzugt etwa 0,5 bis 30% (Vol./Vol.), stärker bevorzugt weniger als etwa 25% (Vol./Vol.) und noch stärker bevorzugt 10 bis 25% (Vol./Vol.). Bei einer besonders bevorzugten Form der Vorrichtung enthält die in dem Donorreservoir vorhandene Zusammensetzung vorzugsweise ausreichend Wasser, dass eine Ionisierung von mehr als 50% des zuzuführenden Wirkstoffs erzielt wird. Die Konzentration des zuzuführenden, pharmazeutisch verträglichen Wirkstoffs kann je nach der Art des Arzneimittels, seiner Stärke und dergleichen erheblich variieren. Die Konzentration des Wirkstoffs im vollständig hydratisierten Donorreservoir beträgt gewöhnlich etwa 1 Mikrogramm/ml (μg/ml) bis 100000 μg/ml und stärker bevorzugt etwa 1000 μg/ml bis etwa 50000 μg/ml. Außerdem kann das Donorreservoir andere chemische Spezies enthalten, wie puffernde Mittel, Antioxidantien, mikrobizide Mittel sowie Mittel, welche die Leitfähigkeit der Körperoberfläche oder deren Durchlässigkeit weiter erhöhen, und dergleichen. Andere geeignete Zusätze können gewählt werden, um die Arzneimittellöslichkeit zu erhöhen und/oder die Konzentration geladener Ionen zu erhöhen. Das Donorreservoir kann auch Zusätze enthalten, welche das Mikrobenwachstum hemmen oder andere, mit der Zufuhr des Wirkstoffs nicht in Zusammenhang stehende Funktionen erfüllen.
Diese Erfindung eignet sich für die Zufuhr von Arzneimitteln oder Prodrugs innerhalb einer breitgefassten Klasse, die durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich der Haut, Schleimhaut und der Nägel, zuführbar sind. Wie hier verwendet, werden die Ausdrücke "Wirkstoff", "Arzneimittel" und "Prodrug" austauschbar verwendet und sind in ihrer breitgefasstesten Interpretation als jede pharmazeutisch verträgliche Substanz gedacht, welche einem lebenden Organismus zugeführt werden kann, um eine gewünschte, in der Regel nützliche Wirkung zu erzeugen. Gewöhnlich schließt dies Therapeutika auf allen hauptsächlichen Therapiegebieten ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Anal getika, wie Fentanyl, Sufentanil und Buprenorphin, und analgetische Kombinationen, Anästhetika, Anorektika, Antiarthritika; Asthmamittel wie Terbutalin, Antikovulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Anti-Migräne-Zubereitungen; Zubereitungen gegen Fahrkrankheit wie Scopolamin und Ondansetron; Mittel gegen Nausea; antineoplastische Mittel; Arzneimittel gegen Parkinson-Krankheit, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich gastrointestinaler und urinärer, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen einschließlich Calciumkanalblockern wie Nifedipin; Beta-Agonisten wie Dobutamin und Ritodrin, Betablocker, Antiarrhythmika; Antihypertonika wie Atenolol; ACE-Hemmer wie Ranitidin, Diuretika, Vasodilatatoren einschließlich allgemeiner, koronarer, peripherer und zerebraler Stimulantien des zentralen Nervensystems; Husten- und Erkältungszubereitungen, Dekongestionsmittel, Diagnostika; Hormone wie Parathyroidhormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Sedativa und Transquilizer.
Genauer gesagt, eignet sich diese Erfindung für die kontrollierte Zufuhr von Baclofen, Beclomethason, Betamethason, Buspiron, Cromolyn-Natrium, Diltiazem, Doxazosin, Droperidol, Encainid, Fentanyl, Hydrocortison, Indomethacin, Ketoprofen, Lidocain, Methotrexat, Metoclopramid, Miconazol, Midazolam, Nicardipin, Piroxicam, Prazosin, Scopolamin, Sufentanil, Terbutalin, Testosteron, Tetracain und Verapamil unter anderen Arzneimitteln.
Die Erfindung eignet sich besonders zur kontrollierten Zufuhr von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen oder anderen Makromolekülen, die aufgrund ihrer Größe schwierig transdermal oder transmucosal zuzuführen sind. Diese makromolekularen Substanzen haben gewöhnlich ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton und üblicher im Bereich von etwa 300 bis 40000 Dalton. Beispiele für Peptide und Proteine, die erfindungsgemäß zugeführt werden können, umfassen ohne Beschränkung LHRH, LHRH-Analoga wie Buserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insulinotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemische Bezeichnung: N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid], Liprecin, Hypophysenhormone (z.B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat), Follikelluteoide, α-ANF, Wachstumsfaktor-Releasing-Faktor (GFRF), β-MSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor), Asparginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Chorion-Gonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoetin, Epoprostenol (Hemmstoff der Plättchenaggregation), Glucagon, Hirudin und Hirudinanaloga wie Hirnlog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebe-Plasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, Hemmstoffe der ANP-Clearance, Angiotensin-II-Antagonisten, Agonisten des antidiuretischen Hormons, Antagonisten des antidiuretischen Hormons, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSFs, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid-Suppressoren, IGF-1, neurotrophe Faktoren, Kolonie-stimulierende Faktoren, Parathyroidhormon und Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin alpha-1, Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressin-Antagonisten-Analoga, alpha-1-Antitrypsin (rekombinant) und TGF-beta.
Ein Beispiel für eine Elektrotransport-Vorrichtung, die für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist in 1 veranschaulicht. Die Vorrichtung 10 besitzt zwei Stromverteilungselemente oder Elektroden, die aus elektrisch leitenden Materialien bestehen und hier als Donorelektrode 12 und Gegenelektrode 14 bezeichnet werden. Die Elektroden können aus allen Materialien bestehen, die ausreichend elektrisch leitend sind, einschließlich, ohne Beschränkung, Silber, Silberchlorid, Zink, Kohlenstoff und rostfreiem Stahl. Die Elektroden können in einer Mehrzahl von Formen vorhanden sein, einschließlich einer Metallfolie oder eines Metallsiebs, eines Polymerfilms mit einer elektrisch leitenden Beschichtung oder einer Polymermatrix, die einen elektrisch leitenden Füllstoff, z.B. pulverisierten Kohlenstoff oder Metall, enthält und durch herkömmliche Verfahren, wie Extrudieren, Kalandern, Filmverdampfung oder Sprühbeschichten, hergestellt ist. In 1 sind die Donor- und die Gegenelektrode 12 und 14 in Nachbarschaft zu und in elektrischem Kontakt mit dem Donorreservoir 16 bzw. dem Gegenreservoir 18 angebracht. Das Donorreservoir 16 enthält eine Lösung des zuzuführenden, nützlichen Wirkstoffs (z.B. eines Arzneimittels), während das Gegenreservoir 18 eine Lösung eines biologisch verträglichen, elektrolytischen Salzes, wie Natriumchlorid, oder gegebenenfalls eines anderen zuzuführenden, nützlichen Wirkstoffs enthält. Die Reservoire 16 und 18 sind aus jedem Material hergestellt, das daran angepasst ist, eine ausreichende Menge einer Flüssigkeit darin zu absorbieren und zu halten, um das Hindurchtreten des Wirkstoffs dort hindurch mittels Elektrotransport zu ermöglichen. Weil Wasser das bevorzugte, flüssige Lösungsmittel zur Herstellung der in den Reservoiren 16 und 18 enthaltenen Lösungen ist, enthalten die Reservoire vorzugsweise einen oder mehrere Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Polyethylenglycole, gegebenenfalls mit einem hydrophoben Polymer, wie Polyisobutylen, Polyethylen und/oder Polypropylen, gemischt. Ein elektrischer Isolator 20 ist zwischen (i) der Donorelektrode 12 und dem Donorreservoir 16 und (ii) der Gegenelektrode 14 und dem Gegenreservoir 18 angebracht. Der Isolator 20 kann ein Luftspalt oder ein Material sein, das weder Elektronen noch Ionen in einem erheblichen Ausmaß leitet und verhindert, dass die Vorrichtung 10 durch einen Pfad, der die Körperoberfläche 40, auf welche die Vorrichtung 10 aufgebracht ist, nicht umfasst, einen Kurzschluss bildet. Die Vorrichtung 10 umfasst gegebenenfalls eine Trägerschicht 22, die aus einem flüssigkeitsundurchlässigen, nicht leitenden Material besteht.
Die Vorrichtung 10 besitzt einen elektronischen Schaltkreis, der in 1 schematisch als Schicht 24 dargestellt ist, die eine elektrische Spannungsquelle, z.B. eine oder mehrere Batterien, darin aufweist. Üblicherweise ist die elektronische Schaltkreisschicht 24 relativ dünn und besteht vorzugsweise aus elektrisch leitenden Pfaden, die auf ein dünnes, biegsames Substrat, wie zum Beispiel einen Film oder ein Polymergebilde, gedruckt, gezeichnet oder anderweitig abgelagert sind. Die elektronische Schaltkreisschicht 24 ist zum Beispiel ein gedruckter, biegsamer Schaltkreis. Zusätzlich zu der Spannungsquelle kann die elektronische Schaltkreisschicht 24 auch einen oder mehrere elektronische Bestandteile umfassen, welche das Niveau, die Wellenform, Polarität, Zeitgebung usw. des elektrischen Stroms kontrollieren, der durch die Vorrichtung 10 angelegt wird. Die Schaltkreisschicht 24 kann zum Beispiel ein oder mehrere Kontrollschaltungselemente enthalten, wie eine Stromkontrollvorrichtung, z.B. einen Stromkontrollschaltkreis auf der Basis eines Widerstands oder Transistors; einen Ein/Aus-Schalter und/oder einen Mikroprozessor, der für die Kontrolle des Stromoutputs der Spannungsquelle mit der Zeit ausgelegt ist. Die Outputs der Schaltkreisschicht 24 sind mit den Elektroden 12 und 14 elektrisch verbunden, so dass zu jedem Zeitpunkt jede Elektrode mit einem entgegengesetzten Pol der Spannungsquelle innerhalb der Schaltkreisschicht 24 in elektrischem Kontakt steht.
Bei dieser Ausführungsform haftet die Vorrichtung 10 an der Körperoberfläche mithilfe einer peripheren Klebe- schicht 28. Die Vorrichtung kann gegebenenfalls eine dazwischen liegende Klebeschicht enthalten, d.h. eine Ionen leitende Klebeschicht, die zwischen die Reservoire 16, 18 und der Körperoberfläche, z.B. der Hautoberfläche, eingebracht ist. Eine dazwischen liegende Klebeschicht muss aus einem Ionen übertragenden Material bestehen, d.h. ein nützlicher Wirkstoff muss in der Lage sein, durch die Klebeschicht hindurch zu treten, um die Körperoberfläche zu erreichen. Wahlfreie Flusskontrollmembranen 30 und 32, wie die in Theeuwes et al., U.S.-Patente 5,080,646; 5,147,296 und 5,169,383 offenbarten, sind zwischen dem Donorreservoir 16 und der Körperoberfläche 40 bzw. zwischen dem Gegenreservoir 18 und der Körperoberfläche 40 angebracht, um das Ausmaß des passiven, d.h. nicht elektrisch unterstützten Wirkstoffflusses an die Körperoberfläche zu beschränken oder zu kontrollieren.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele weiter beschrieben, wobei elektrischer Widerstand und Arzneimittelfluss von menschlicher Leichenhaut für verschiedene Durchdringungsverstärker-Zusammensetzungen gemessen wurden.
BEISPIELE
Herstellung menschlicher Leichenhaut
Hautstreifen mit einer Dicke von 1 mm wurden von einer menschlichen Leiche mit einem elektrischen Dermatom entnommen. Diese Hautstreifen wurden in Polyethylen-Beutel untergebracht, verschlossen und zur zeitweiligen Lagerung in einen Kühlschrank bei 4°C gelegt. Vor der Verwendung in einer Elektrotransport-Zelle wurden die Hautstreifen für etwa 90 Sekunden in 1-Liter-Becher, die Wasser bei 60°C enthielten, eingebracht und leicht gerührt. Die Hautstreifen wurden dann entnommen und mit ihrer Dermis-Seite nach unten auf die absorbierende Seite eines Stücks BENCHKOTE-Gewebe aufgebracht. Die Epidermis wurde von jedem Streifen mit ei nem Rundspatel und einer abgerundeten Pinzette entfernt, so dass die Dermis zurückgehalten wurde. Jede Epidermis wurde dann mit der Stratum-Corneum-Seite nach oben in ein mit Wasser gefülltes, 5 cm tiefes PYREX-Glastablett überführt. Jede flottierte Epidermis wurde im Wesentlichen flach ausgebreitet und dann aus dem Wasser entnommen, und Scheiben jeder Epidermis mit 2,2 cm Durchmesser wurden aus Bereichen ohne sichtbaren Oberflächenschaden ausgestanzt. Die Scheiben wurden bei 4°C in einem verschlossenen Behälter mit Wassertröpfchen, um ihre Feuchtigkeit zu bewahren, aufbewahrt.
Experimentelle Anordnung für den Elektrotransport
Die Scheiben wurden zwischen dem Donor- und dem Empfängerkompartiment, wobei die Stratum-Corneum-Seite zum Donorkompartiment gerichtet war, einer 2-Kompartiment-Polycarbonat-Elektrotransport-Durchdringungszelle befestigt. Das Volumen jedes Kompartiments betrug etwa 2 ml, und die Fläche zwischen den zwei Kompartimenten, d.h. die für den Transport freiliegende Fläche, betrug etwa 1,26 cm².
Eine wässrige Lösung des transdermal zugeführten Arzneimittels und der gewählten Durchdringungsverstärker-Zusammensetzung, wenn vorhanden, wurde in das Donorkompartiment eingebracht. Dulbeccos phosphatgepufferte Kochsalzlösung (etwa 0,15 N NaCl, pH 7,0) wurde in das Empfängerkompartiment eingebracht.
Die Transportrate des Arzneimittels und der elektrische Widerstand der Haut wurden während des gesamten Experiments überwacht, während ein elektrischer Strom angelegt wurde.
Die Zelle wurde mit einem Haake-Modell-D1-Heizblock/Wasserbad bei 32°C gehalten. Die Elektroden waren mit einem Galvanostat verbunden, welches einen konstanten Strom von 126 μA (Stromdichte von 100 μA/cm²) anlegte, und der Spannungsabfall über die Haut wurde überwacht, in dem zwei Ag/AgCl-Flächenreferenzelektroden, jeweils eine in der Donor- und der Empfängerlösung, untergebracht wurden und die Spannungsdifferenz (ΔV) zwischen den Elektroden gemessen wurde.
Der Hautwiderstand (R) wurde aus dem Ohm'schen Gesetz erhalten: R = ΔV/i,wobei i gleich dem angelegten Strom (d.h. 126 μA) ist.
Beispiel 1
Verstärkte Wirkung auf Wirkstofffluss und Hautwiderstand der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegenüber jedem Bestandteil allein
Die nachstehenden Experimente wurden durchgeführt, um die Wirkung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die Ethanol und Dodecanol enthielt, auf die transdermale Zufuhr von Natrium-Ketoprofen (Ketoprofen-Anionen) mittels Elektrotransport von einer kathodischen Elektrode zu untersuchen. Die Elektrotransport-Zufuhr von Ketoprofen in Gegenwart verschiedener Verstärker wurde zu Vergleichszwecken Seite an Seite durchgeführt. Die verwendeten Verstärker waren wie folgt: (i) nur Ethanol, (ii) nur Dodecanol, (iii) kein Verstärker, (iv) Dodecanol und Ethanol. Die Anfangskonzentration von Ketoprofen im Donorkompartiment betrug 100 mg/ml, und die Donorlösung hatte einen pH-Wert (ungepuffert) von 5,0 bis 5,5. Eine Silberchlorid-Verbundpolymerelektrode (Kathode) wurde in das Donorkompartiment eingebracht, und eine Silberfolienelektrode (Anode) wurde im Empfängerkompartiment untergebracht.
Jedes Experiment wurde durch Verbinden der Spannungsquelle mit den Elektroden gestartet, und die Proben wurden, ausgenommen bei über-Nacht-Experimenten, aus dem Empfängerkompartiment alle ein bis zwei Stunden unter Verwendung eines Isco-Modell-2230-Autoprobennehmers und einer Messpumpe automatisch entnommen. Die Konzentration an Ketoprofen in den Proben wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschroma tographie (HPLC) unter Verwendung eines Shimadzu-Modell-SCL-6B-Chromatographen bestimmt. Jeder Lauf einschließlich der Kontrolle wurde dreifach durchgeführt, um Fehler zu minimieren. Alle Zellen wurden mit Gewebe der gleichen Leiche beschickt. Die gewählte Durchdringungsverstärker-Zusammensetzung wurde in das Donorkompartiment eingebracht, während das Donorkompartiment der Kontrollzelle keinen Verstärker enthielt.
Fluss- und Spannungsmessungen erreichten gewöhnlich nach etwa 4 Stunden Zellenbetrieb ein Fließgleichgewicht. Die Flusswerte und die berechneten Hautwiderstände am Fließgleichgewicht sind in Tabelle 1 in normalisierter Form gezeigt, d.h. alle Werte sind durch ihren entsprechenden Kontrollwert dividiert.
Tabelle 1 Vergleich der Wirkung von niederem und höherem Alkohol allein und erfindungsgemäßer Zusammensetzung auf Wirkstofffluss und Hautwiderstand
Wie die vorstehende Tabelle 1 veranschaulicht, bewirkte die Zugabe von nur Ethanol eine Verringerung des Hautwiderstands auf 0,47 im Vergleich zu 1 für die Kontrolle (ei ne mehr als 50-%ige Verringerung des Hautwiderstands), während die Zugabe von nur Dodecanol eine Verringerung des Hautwiderstands auf 0,39 im Vergleich zu dem Wert von 1 für die Kontrolle hervorrief (eine fast 60-%ige Verringerung des Hautwiderstands).
Die Zusammensetzung, die sowohl Dodecanol als auch Ethanol enthielt, bewirkte jedoch eine unerwartet größere Verringerung des Hautwiderstands auf nurmehr 0,06 im Vergleich zu dem Wert von 1 für die Kontrolle erzeugte (eine Verringerung des Hautwiderstands von mehr als 94%). Zusätzlich erhöhte Ethanol allein die Zufuhrrate von Ketoprofen um nur 24%, und Dodecanol allein erhöhte sie um 93%. Die Ethanol/Dodecanol-Zusammensetzung, welche die Erfindung repräsentiert, bewirkte eine unerwartete Verstärkung des Ketoprofen-Elektrotransport-Flusses, der mehr als 10-fach höher als die Kontrolle war.
Obwohl Ethanol in leicht unterschiedlichen Mengen vorliegt, wenn es allein (25% Vol./Vol.) und mit Dodecanol (Ethanol 20% Vol./Vol.) als Verstärker getestet wird, verändert dieser Unterschied in seiner Konzentration nicht signifikant seine Wirkung. Dies wird in Beispiel 2 bestätigt.
Beispiel 2
Messung des Metoclopramid-Flusses mit Ethanol/Dodecanol als Verstärker im Vergleich zu nur Ethanol als Verstärker (Vergleich von Erfindung und Stand der Technik)
Die experimentellen Bedingungen waren identisch mit den im Beispiel 1 beschriebenen, ausgenommen dass eine wässrige Lösung von Metoclopramid-HCl anstelle von Natrium-Ketoprofen in das Donorkompartiment eingebracht wurde. Zusätzlich wurde die Silberchlorid-Kathode in das Empfängerkompartiment eingebracht, und die Silberfolien-Anode wurde in das Donorkompartiment eingebracht, weil Metoclopramid-Ionen kationisch sind im Gegensatz zu Ketoprofen-Ionen, die anionisch sind. Die Konzentration von Metoclopramid in der Donorlösung betrug etwa 100 mg Metoclopramid/ml, und Kochsalzlösung pH 7 wurde in das Empfängerkompartiment eingebracht. Das System wurde bei 32°C gehalten, und ein konstanter, elektrischer Strom von 100 μA/cm² wurde während des gesamten Verfahrens angelegt.
Alle Durchgänge wiesen die gleiche Konzentration an Wirkstoff und die gleichen anderen Bedingungen auf, mit Ausnahme der Folgenden, die in Tabelle 2 gezeigt sind.
Tabelle 2 Gehalt an Verstärker (Ethanol), Metoclopramid-Fluss und Zellenspannung
Die Massenfluss- und Hautwiderstandswerte wurden gegenüber der Kontrolle normalisiert. Die zweite Spalte von rechts zeigt die normalisierten Werte, bezogen auf den Elektrotransport-Fluss von Metoclopramid in Abwesenheit eines Durchdringungsverstärkers (erste Zeile). Der Hautwiderstand (der aus der gemessenen Zellenspannung ΔV unter Verwendung des Ohm'schen Gesetzes R = i/ΔV berechnet wurde) wurde ebenfalls, bezogen auf den Wert, normalisiert, der durch Elektrotransport von Metoclopramid in Abwesenheit eines Durchdringungsverstärkers erhalten wurde (ganz rechte Spalte). Diese Werte wurden bereitgestellt, um einen Ver gleich mit den Werten für die in Tabelle 1 gezeigten, durchdringungsverstärkenden Zusammensetzungen zu ermöglichen. Wenn zum Beispiel Dodecanol in Gegenwart von 30 Gew.-% Ethanol verwendet wurde, wurde der Elektrotransport-Massenfluss von Metoclopramid um mehr als 50% verstärkt, und der Hautwiderstand wurde auf die Hälfte des Widerstands der Kontrolle gesenkt. In Tabelle 2 ist jedoch gezeigt, dass die Verwendung von Ethanol allein als Flussverstärker den Massenfluss von Metoclopramid nicht verstärkt, sondern tatsächlich senkt und den Widerstand der Haut während der Elektrotransport-Zufuhr von Metoclopramid erhöht.
Nachdem somit die Erfindung allgemein sowie bestimmte, bevorzugte Ausführungsformen davon im Detail beschrieben wurden, ist leicht ersichtlich, dass der Fachmann verschiedene Modifikationen an der Erfindung vornehmen kann, ohne vom Umfang der Erfindung, der nur durch die folgenden Ansprüche beschränkt ist, abzuweichen.

Claims

Zusammensetzung für den transdermalen Elektrotransport, umfassend ein Mittel in einer Form, die sich für die Elektrotransport-Zufuhr eignet, wobei die Zusammensetzung weiter umfasst: a) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten, linearen, verzweigten, aromatischen oder cyclischen C₈–C₁₄-Alkohol oder Gemische davon und b) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten C₂–C₄-Alkohol oder Gemische davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem ein wässriges Lösungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der C₈–C₁₄-Alkohol in einer Menge von 0,01 bis 100 mM und der C₂–C₄-Alkohol in einer Menge von 0,5 bis 30% (Vol./Vol.) vorhanden sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der C₈–C₁₄-Alkohol in einer Menge von 1 bis 50 mM und der C₂–C₄-Alkohol in einer Menge von 10 bis 25% (Vol./Vol.) vorhanden sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der C₂–C₄-Alkohol Ethanol umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der C₈–C₁₄-Alkohol Dodecanol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei Dodecanol 1-Dodecanol umfasst.
Zusammensetzung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei das Mittel, das sich zur Elektrotransport-Zufuhr eignet, ein nützliches, pharmazeutisch verträgliches Mittel ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das pharmazeutisch verträgliche Mittel ein Peptid, Polypeptid oder Protein umfasst.
Elektrotransport-Zufuhrvorrichtung (10), umfassend Donor- und Gegenelektroden (12, 16; 14, 18), die mit einer Spannungsquelle (24) elektrisch verbunden sind, wobei mindestens eine der Elektroden ein Reservoir (16, 18) aufweist, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Donorelektrode (12, 16) ein Reservoir (16, 18) aufweist, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfasst.
Zusammensetzung für den transdermalen Elektrotransport, umfassend: a) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten, linearen, verzweigten, aromatischen oder cyclischen C₈–C₁₄-Alkohol oder Gemische davon und b) mindestens einen, gegebenenfalls ungesättigten C₂–C₄-Alkohol oder Gemische davon.