DE69532741T2 - Miniaturisierte vollintegrierte planare flüssigkeitsprobenhandhabungs- und analysevorrichtung - Google Patents

Miniaturisierte vollintegrierte planare flüssigkeitsprobenhandhabungs- und analysevorrichtung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf eine Technologie miniaturisierter planarer Säulen für eine Flüssigphasenanalyse. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein miniaturisiertes Gesamtanalysesystem (μ-TAS), das in neuartigen Trennungsträgermedien unter Verwendung von Laserablationstechniken hergestellt ist. Das hierin offenbarte μ-TAS findet Anwendung in der Flüssigphasenanalyse entweder kleiner und/oder makromolekularer gelöster Stoffe.
  • Hintergrund
  • Bei einer Probenanalysegeräteausstattung und insbesondere bei Trennsystemen wie z. B. Flüssigchromatographie- und Kapillarelektrophoresesystemen führen kleinere Abmessungen allgemein zu verbesserten Leistungscharakteristika und führen gleichzeitig zu reduzierten Produktions- und Analysekosten. In dieser Hinsicht liefern miniaturisierte Trennsysteme effektivere Systementwürfe, führen zu einem niedrigeren Gesamtaufwand aufgrund einer niedrigeren Geräteausstattungsbemessung und ermöglichen zusätzlich eine höhere Analysegeschwindigkeit, verringerten Proben- und Lösungsmittelverbrauch und die Möglichkeit einer erhöhten Erfassungseffizienz.
  • Dementsprechend entwickeln sich in der Technik mehrere Ansätze in Richtung einer Miniaturisierung für die Flüssigphasenanalyse; wobei der herkömmliche Ansatz gezogene Quarzglaskapillaren (Fused-silica-Kapillaren) verwendet und ein sich entwickelnder Ansatz eine Siliziummikrobearbeitung verwendet. Was gegenwärtig als herkömmlich in der Miniaturisierungstechnologie erachtet wird, ist allgemein jegli cher Schritt in Richtung einer Reduzierung der Größe des Analysesystems.
  • Bei der herkömmlichen miniaturisierten Technologie wurde die Größe der Geräteausstattung nicht reduziert; statt dessen wurde die Größe des Trennfaches erheblich reduziert. Beispielsweise wurde eine Mikrosäulen-Flüssigchromatographie (μLC) beschrieben, bei der im Vergleich zu bekannten Säulendurchmessern von ungefähr 4,6 mm Säulen mit Durchmessern von 100 – 200 μm eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Ansatz in Richtung Miniaturisierung ist die Verwendung der Kapillarelektrophorese (CE), die eine Trenntechnik mit sich bringt, die in Kapillaren von 25 – 100 μm Durchmesser ausgeführt ist. Es wurde gezeigt, daß die CE als erfahren für die Trennung von kleinen gelösten Stoffen nützlich ist. J. Chromatogr. 218: 209 (1981); Analytical Chemistry 53: 1.298 (1981). Im Gegensatz dazu wurde die Polyacrylamidgel-Elektrophorese ursprünglich in Röhren mit 1 mm Durchmesser durchgeführt. Beide oben beschriebenen „herkömmlichen" Miniaturisierungstechnologien (μLC und CE) stellen einen ersten signifikanten Schritt in Richtung auf ein Reduzieren der Größe des chemischen Anteils eines Flüssigphasenanalysesystems dar. Auch wenn ein Experimentieren mit derartigen herkömmlichen miniaturisierten Vorrichtungen dazu beigetragen hat, die Vorteile der Miniaturisierung prinzipiell zu verifizieren, bleiben dennoch mehrere große Probleme im Zusammenhang mit diesen Technologien bestehen.
  • Zum Beispiel bleiben wesentliche Erfassungseinschränkungen bei der herkömmlichen Kapillarelektrophoresetechnologie bestehen. Zum Beispiel wird bei der CE eine optische Erfassung allgemein durch eine Einzeldurchlauferfassungstechnik, bei der elektromagnetische Energie durch die Probe geleitet wird, an einer Säule durchgeführt, wobei der Lichtstrahl senkrecht zu der Kapillarachse wandert und die Kapillare nur ein einziges Mal durchquert. Dementsprechend ist bei herkömmlichen CE-Systemen die Erfassungsweglänge inhärent durch den Durchmesser der Kapillare begrenzt.
  • In Anbetracht des Beerschen Gesetzes, das die Absorbanz durch die folgende Beziehung mit der Weglänge in Zusammenhang bringt: A = ε*b*C wobei:
    • A = die Absorbanz
    • ε = die molare Absorptionsfähigkeit, (1/m*cm)
    • b = Weglänge (cm)
    • C = Konzentration (m/1),
    ist es ohne weiteres verständlich, daß die Absorbanz (A) einer Probe in einer 25-μm-Kapillare um einen Faktor von 400 × geringer sein würde als in einer herkömmlichen Zelle mit einer Weglänge von 1 cm, wie sie typischerweise in der UV/Vis-Spektroskopie verwendet wird.
  • In Anbetracht dieser erheblichen Erfassungsbegrenzung wurde eine Anzahl von Versuchen in der bekannten Technik verwendet, um Erfassungsweglängen und somit die Empfindlichkeit der Analyse bei CE-Systemen zu erweitern. In dem U.S.-Patent Nr. 5,061,361 an Gordon wurde ein Ansatz beschrieben, der eine Mikromanipulierung der Kapillardurchflußzelle mit sich bringt, um eine Blase an dem Erfassungspunkt zu bilden. In dem U.S.-Patent Nr. 5,141,548 an Chervet wurde die Verwendung einer Z-förmigen Konfiguration in der Kapillare beschrieben, wobei die Erfassung über den erweiterten Abschnitt des Z durchgeführt wurde. Noch ein weiterer Ansatz versuchte die Erfassungsweglänge durch Erfassen entlang der Hauptachse der Kapillare (Axialstrahlerfassung) zu erhöhen. Xi u. a., Analytical Chemistry 62: 1.580 (1990).
  • In dem U.S.-Patent Nr. 5,273,633 an Wang wurde ein weiterer Ansatz in bezug auf erhöhte Erfassungsweglängen bei der CE beschrieben, bei dem eine reflektierende Oberflächenaußen seite der Kapillare vorgesehen ist, wobei das betreffende System ferner ein Eintrittsfenster und ein Austrittsfenster, das in Flußrichtung nach dem Eintrittsfenster liegt, aufweist. Unter Wang gelangt Licht, das durch das Eintrittsfenster eintritt, anhand mehrerer innerer Reflexionen durch einen Abschnitt der Kapillare, bevor es durch das Austrittsfenster gelangt, wo es erfaßt wird, wobei die betreffenden mehreren inneren Reflexionen eine effektive Erhöhung der Weglänge ergeben. Zwar hat jeder der zuvor erwähnten Ansätze das Thema der Erweiterung der Weglänge angesprochen, doch ist jeder Ansatz insofern begrenzt, als derselbe ein Konstruieren der Kapillare Nach-der-Tatsache mit sich bringt oder auf andere Weise Erhöhen der Kosten der Analyse.
  • Ein zweiter wesentlicher Nachteil bei dem gegenwärtigen Ansatz in bezug auf Miniaturisierung umfaßt die chemische Aktivität und chemische Instabilität von Siliziumdioxid-(SiO2-) Substraten, wie z. B. Kieselerde, Quarz oder Glas, die in der Regel sowohl bei CE- und μLC-Systemen verwendet werden. Insbesondere sind Siliziumdioxidsubstrate als Hochenergieoberflächen gekennzeichnet und adsorbieren viele Verbindungen stark, insbesondere Basen. Die Verwendung von Siliziumdioxidmaterialien bei Trennsystemen ist ferner aufgrund der chemischen Instabilität dieser Substrate eingeschränkt, da die Auflösung von SiO2-Materialien bei basischen Bedingungen (bei pH-Werten von mehr als 7,0) steigt.
  • Um die Probleme zu vermeiden, die aus der inhärenten chemischen Aktivität von Siliziumdioxidmaterialien entstehen, haben bekannte Trennsysteme chemische Modifizierungen an der inneren Kieselerdeoberfläche von Kapillarwänden versucht. Allgemein sind derartige Nach-Bildung-Modifizierungen schwierig, da sie die Bereitstellung einer Grenzflächenschicht erfordern, um eine erwünschte Oberflächenbehandlung mit der Kapillaroberfläche zu verbinden, unter Verwendung z. B. von Silylierungsmitteln, um Si-O-Si- C-Bindungen zu erzeugen. Zwar senken derartige Modifizierungen unter Umständen die irreversible Adsorption von Molekülen von gelösten Stoffen durch die Kapillaroberflächen, doch leiden diese Systeme immer noch unter der chemischen Instabilität von Si-O-Si-Bindungen bei pH-Werten über 7,0. Dementsprechend bleibt die chemische Instabilität bei SiO2-Materialien nach wie vor ein großes Problem.
  • Trotz der erkannten Nachteile bezüglich der Chemie von SiO2-Substraten werden diese Materialien aufgrund ihrer wünschenswerten optischen Eigenschaften dennoch immer noch bei Trennsystemen eingesetzt. In dieser Hinsicht sind potentielle Ersatzmaterialien, die im Vergleich zu Siliziumdioxidmaterialien überragende chemische Eigenschaften aufweisen, allgemein insofern beschränkt, als daß sie außerdem in der UV-Region, in der eine Erfassung wichtig ist, hochadsorbierend sind.
  • Um einige der wesentlichen Einschränkungen, die bei herkömmlichen μLC- und CE-Techniken vorhanden sind, zu vermeiden und um eine noch größere Reduzierung der Größe von Trennsystemen zu ermöglichen, besteht ein Trend in Richtung auf die Bereitstellung von planarisierten Systemen mit Kapillartrennungsmikrostrukturen. In dieser Hinsicht wurde die Produktion von miniaturisierten Trennsystemen, die eine Herstellung von Mikrostrukturen in Silizium durch Mikrobearbeiten oder mikrolithographische Techniken einschließt, beschrieben. Siehe beispielsweise Fan u. a., Anal. Chem. 66(1): 177 – 184 (1994); Manz u. a., Adv. Chrom. 33: 1 – 66 (1993) ; Harrison u. a., Sens. Actuators, B10 (2) : 107 – 116 (1993); Manz u. a., Trends Anal. Chem. 10(5): 144 – 149 (1991); und Manz u. a., Sensors and Actuators B (Chemical) B1(1–6): 249 – 255 (1990).
  • Chemische Analysesysteme des Standes der Technik für eine Verwendung bei der chemischen Produktion, Umweltanalytik, medizinischen Diagnostik und grundlegenden Laboranalyse müssen zu einer vollständigen Automatisierung befähigt sein. Ein derartiges Gesamtanalysesystem (TAS – total analysis system) (Fillipini u. a. (1991), J. Biotechnol. 18: 153; Garn u. a. (1989), Biotechnol. Bioeng. 34: 423; Tshulena (1988), Phys. Scr. T23: 293; Edmonds (1985), Trends Anal. Chem. 4: 220; Stinshoff u. a. (1985), Anal. Chem. 57: 114R; Guibault (1983), Anal. Chem. Symp. Ser. 17: 637; Widmer (1983), Trends Anal. Chem. 2: 8) führt automatisch Funktionen durch, eine Einführung einer Probe in das System, Transport der Probe durch das System, Probenaufbereitung, Trennung, Reinigung und Erfassung, darunter Datenerfassung und -auswertung, umfassen. Miniaturisierte Gesamtanalysesysteme werden als „μ-TAS" bezeichnet.
  • In letzter Zeit wurden Probenaufbereitungstechniken erfolgreich auf miniaturisierte Formate reduziert. Die Gaschromatographie (Widmer u. a. (1984), Int. J. Environ. Anal. Chem. 18: 1), Hochdruckflüssigchromatographie (Müller u. a. (1991), J. High Resolut. Chromatogr. 14: 174; Manz u. a. (1990), Sensors & Actuators B1: 249; Novotny u. a., eds. (1985), Microcolumn Separations: Columns, Instrumentation and Ancillary Techniques (J. Chromatogr. Library, Bd. 30); Kucera, ed. (1984), Micro-Column High Performance Liquid Chromatography, Elsevier, Amsterdam; Scott, ed. (1984), Small Bore Liquid Chromatography Columns: Their Properties and Uses, Wiley, NY; Jorgenson u. a. (1983), J. Chromatogr. 255: 335; Knox u. a. (1979), J. Chromatogr. 186: 405; Tsuda u. a. (1978), Anal. Chem. 50: 632) und die Kapillarelektrophorese (Manz u. a. (1992), J. Chromatogr. 593: 253; Manz u. a., Trends Anal. Chem. 10: 144; Olefirowicz u. a. (1990), Anal. Chem. 62: 1.872; Second Int'1 Symp. High-Perf. Capillary Electrophoresis (1990), J. Chromatogr. 516; Ghowsi u. a. (1990), Anal. Chem. 62: 2.714) wurden auf miniaturisierte Formate reduziert.
  • Die Kapillarelektrophorese war bislang einer Miniaturisierung besonders zugänglich, da die Trennungseffizienz proportional zu der angelegten Spannung ist, ungeachtet der Länge der Kapillare. Harrison u. a. (1993), Science 261: 895 – 897. Eine Kapillarelektrophoresevorrichtung, die ein elektroosmotisches Fluidpumpen und ein Laserfluoreszenzerfassung verwendet, wurde auf einer planaren Glasmikrostruktur vorbereitet. Effenhauser u. a. (1993), Anal. Chem. 65: 2.637 – 2.642; Burggraf u. a. (1994), Sensors and Actuators B20: 103 – 110. Im Gegensatz zu Siliziummaterialien (siehe Harrison u. a. (1993), Sensors and Actuators B10: 107 – 116) weist Polyimid eine sehr hohe Durchbruchspannung auf, was die Verwendung von erheblich höheren Spannungen ermöglicht.
  • Die Verwendung von Mikrobearbeitungstechniken, um Trennsysteme in Silizium herzustellen, liefert den praktischen Nutzen, daß eine Massenproduktion derartiger Systeme ermöglicht wird. In dieser Hinsicht existiert eine Anzahl von etablierten Techniken, die durch die Mikroelektronikindustrie entwickelt wurden, darunter Mikrobearbeitung von planaren Materialien, wie z. B. Silizium, und diese liefern einen nützlichen und allgemein akzeptierten Ansatz in Richtung auf eine Miniaturisierung. Beispiele der Verwendung derartiger Mikrobearbeitungstechniken, um miniaturisierte Trennvorrichtungen auf Silizium- oder Borsilikatglaschips zu produzieren, sind in dem U.S.-Patent Nr. 5,194,133 an Clark u. a.; in dem U.S.-Patent Nr. 5,132,012 an Miura u. a.; in dem U.S.-Patent Nr. 4, 908, 112 an Pace; und in dem U.S.-Patent Nr. 4,891,120 an Sethi u. a. zu finden.
  • Das Mikrobearbeiten von Siliziumsubstraten, um miniaturisierte Trennsysteme zu bilden, umfaßt allgemein eine Kombination aus Filmaufbringung, Photolithographie, Ätz- und Verbindungstechniken, um ein breites Array aus dreidimensionalen Strukturen herzustellen. Silizium liefert in dieser Hinsicht ein nützliches Substrat, da es eine hohe Festigkeit und große Härte aufweist und mikrobearbeitet werden kann, um Strukturen zu liefern, die Abmessungen in der Größenordnung von wenigen Mikrometern aufweisen.
  • Zwar war das Siliziummikrobearbeiten bei der Herstellung von miniaturisierten Systemen auf einer einzelnen Oberfläche bisher erfolgreich, doch bestehen bezüglich der Verwendung dieses Ansatzes bei der Schaffung des Analysevorrichtungsabschnitts eines miniaturisierten Trennsystems erhebliche Nachteile.
  • Zunächst ist das Siliziummikrobearbeiten nicht für ein Produzieren eines hohen Ausrichtungsgrads zwischen zwei geätzten oder bearbeiteten Stücken zugänglich. Dies hat einen negativen Einfluß auf die Symmetrie und Form eines Trennkanals, der durch Mikrobearbeiten gebildet wird, was wiederum die Trenneffizienz beeinflussen kann. Zweitens wird ein Abdichten von mikrobearbeiteten Siliziumoberflächen allgemein unter Verwendung von Haftmitteln ausgeführt, die für einen Angriff durch Trennbedingungen anfällig sein können, die durch Flüssigphasenanalysen bewirkt werden. Des weiteren wird, unter Oxidationsbedingungen, eine Kieselerdeoberfläche auf dem Siliziumchipsubstrat gebildet. In dieser Hinsicht ist das Siliziummikrobearbeiten außerdem wesentlich durch die Chemie von SiO2 begrenzt.
  • Die WO 96/03206 (fällt unter die Bestimmungen von Art. 54(3) EPC) bezieht sich auf eine einstückige Struktur zur chemischen Verarbeitung, wie z. B. Hochgeschwindigkeitsmischen und chemisches Reagierenlassen, die aus einer Anzahl von Plättchen besteht, die miteinander verbunden sind und Einlaß- und Auslaßöffnungen aufweisen, die eine Mehrzahl von sich schneidenden Kanälen verbinden, die in den jeweiligen Seitenoberflächen der Plättchen gebildet sind. Bei den dargestellten Ausführungsbeispielen weist jedes Plättchen einen Siliziumwafer auf, der die planare Hauptoberfläche des Wafers in der (100) Kristallebene aufweist. Kanäle sind durch eine nichtisotrope Kante gebildet. Verschleißfeste Beschichtungen, wie z. B. Halbmetallkarbide, in der Form von Dünnfilmen können optional vor dem Verbinden auf die verarbeiteten Plättchen aufgebracht werden.
  • Die US-A-4,891,120 bezieht sich auf eine chromatographische Trennvorrichtung mit einem Körper aus einem Halbleitermaterial. Der Körper weist einen Längskanal auf, der in einer Oberfläche des Körpers aus Halbleitermaterial gebildet ist. Der Kanal kann durch Integrierte-Schaltung-Techniken gebildet sein, wie z. B. Photolithographie und Mikrobearbeitung. Alternativ kann der Kanal durch eine mikromechanische Bearbeitungstechnik gebildet sein, wie z. B. elektromechanisches Sägen.
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein miniaturisiertes Säulenbauelement für eine Verwendung in der Flüssigphasenanalyse zu schaffen.
  • Diese Aufgabe wird durch ein miniaturisiertes Säulenbauelement gemäß Anspruch 1 gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Bereitstellung einer Erfassungseinrichtung, die in ein miniaturisiertes planares Säulenbauelement konstruiert ist, wodurch eine verbesserte Auf-Säule-Analyse oder Erfassung von Komponenten in einer flüssigen Probe ermöglicht wird. Es wird ferner erwogen, ein Säulenbauelement für eine Flüssigphasenanalyse zu schaffen, das eine Erfassungseinrichtung aufweist, die in das Gerät konstruiert ist in einer wesentlich kompakten Form im Vergleich zur herkömmlichen Technologie. Bei einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwogen, eine optische Erfassungseinrichtung zu schaffen, die in einem miniaturisierten planaren Säulenbauelement ablatier ist und eine wesentlich verbesserte Erfassungsweglänge aufweist.
  • Es ist eine weitere verwandte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zu schaffen, die eine verbesserte Einrichtung zum Handhaben einer Flüssigkeit aufweist, darunter eine Probeninjektion, und ein miniaturisiertes Säulenbauelement zu schaffen mit einer Einrichtung, die eine schnittstellenmäßige Verbindung mit einer Vielzahl externer Flüssigkeitsreservoire bildet. Hierin spezifisch erwogen ist ein Systementwurf, der es ermöglicht, daß eine Vielfalt von Einspritzverfahren ohne weiteres an die planare Struktur angepaßt wird, wie z. B. Druckeinspritzen, hydrodynamische Einspritzung oder elektrokinetische Einspritzung.
  • In dieser Hinsicht ist ein miniaturisiertes System gemäß der vorliegenden Erfindung in der Lage, komplexe Probenhandhabungs-, -trennungs- und -erfassungsverfahren mit reduzierter Manipulation oder Interaktion seitens eines Technikers durchzuführen. Dementsprechend findet die betreffende Erfindung eine potentielle Anwendung bei der Überwachung und/oder Analyse von Komponenten bei industriellen chemischen, biologischen, biochemischen und medizinischen Prozessen und dergleichen.
  • Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Prozessen, die nicht Siliziummikrobearbeitungstechniken oder Ätztechniken sind, um miniaturisierte Säulen bei einer breiten Vielfalt von Polymer- und Keramiksubstraten zu bilden, die erwünschte Eigenschaften für einen Analyseabschnitt eines Trennsystems aufweisen. Spezifischer betrachtet wird hierin erwogen, durch Ablatieren von Komponentenmikrostrukturen in einem Substrat unter Verwendung von Laserstrahlung ein miniaturisiertes planares Säulenbauelement zu schaffen. Das miniaturisierte Säulenbauelement wird gebildet, indem zwei im wesentlichen planaren Hälften bereitgestellt werden, auf denen Mikrostrukturen ablatiert sind und die, wenn die beiden Hälften aufeinandergefaltet werden, ein Probenverarbeitungsfach definieren, das eine verbesserte Symmetrie und eine axiale Ausrichtung aufweist.
  • Die Verwendung von Laserablationstechniken, um miniaturisierte Bauelemente gemäß der vorliegenden Erfindung zu bilden, weist gegenüber bekannten Ätz- und Mikrobearbeitungstechniken, die verwendet werden, um Systeme in Silizi um- oder Siliziumdioxid-Materialien zu bilden, mehrere Vorteile auf. Zunächst ermöglicht die Fähigkeit, eine strenge computerisierte Steuerung der Laserablationsprozesse anzuwenden, daß die Mikrostrukturbildung mit großer Präzision ausgeführt wird, wodurch ein erhöhter Ausrichtungsgrad bei Strukturen, die durch Komponententeile gebildet werden, ermöglicht wird. Der Laserablationsprozeß vermeidet auch Probleme, die mit mikrolithographischen isotropen Ätztechniken verbunden sind, die ein Maskieren während des Ätzens unterschneiden können, was zu asymmetrischen Strukturen mit gekrümmten Seitenwänden und flachen Unterseiten führt.
  • Die Laserablation ermöglicht ferner die Schaffung von Mikrostrukturen mit einer erheblich reduzierten Komponentengröße. In dieser Hinsicht sind Mikrostrukturen, die gemäß der Erfindung gebildet werden, in der Lage, ein Seitenverhältnis aufzuweisen, das mehrere Größenordnungen höher ist, als dies unter Verwendung von bekannten Ätztechniken möglich ist, wodurch dieselben bei derartigen Bauelementen verbesserte Probenverarbeitungsfähigkeiten bereitstellen. Die Verwendung von Laserablationsprozessen, um Mikrostrukturen in Substraten wie z. B. Polymeren zu bilden, erhöht die Herstellungseinfachheit und senkt die Herstellungskosten pro Einheit der betreffenden Bauelemente im Vergleich zu bekannten Ansätzen wie z. B. ein Mikrobearbeiten von Bauelementen in Silizium. In dieser Hinsicht weisen Bauelemente, die gemäß der Erfindung in kostengünstigen Polymersubstraten gebildet sind, das zusätzliche Merkmal auf, in der Lage zu sein, als im wesentlichen wegwerfbare miniaturisierte Säuleneinheiten verwendet zu werden.
  • Die Laserablation bei planaren Substraten ermöglicht die Bildung von Mikrostrukturen beinahe jeder Geometrie oder Form. Dieses Merkmal ermöglicht nicht nur die Bildung von komplexen Bauelementkonfigurationen, sondern ermöglicht des weiteren eine Integration einer Probenaufbereitung, Proben einspritzung, Nach-Säulen-Reaktion und einer Erfassungseinrichtung in ein miniaturisiertes Gesamtanalysesystem mit erheblich reduzierten Gesamtabmessungen.
  • Die Kompaktheit des Analyseabschnitts in einem Bauelement, das unter der vorliegenden Erfindung produziert wurde, in Verbindung mit dem Merkmal, daß integrierte Funktionen, wie z. B. Einspritzung, Probenhandhabung und -erfassung, spezifisch in das betreffende Bauelement hineinkonstruiert sein können, um ein μ-TAS-Bauelement bereitzustellen, ermöglicht ferner einen integrierten Entwurf einer Systemhardware, um eine erheblich reduzierte Standfläche des Systems zu erreichen.
  • Durch die vorliegende Erfindung wurden inhärente Schwächen, die bei bekannten Ansätzen bezüglich einer Flüssigphasen-Trennbauelementminiaturisierung existieren, und Probleme bei der Verwendung von Siliziummikrobearbeitungstechniken, um miniaturisierte Säulenbauelemente zu bilden, angegangen. Dementsprechend offenbart die vorliegende Erfindung ein miniaturisiertes Gesamtanalysesystem, das in der Lage ist, eine Vielzahl von Flüssigphasenanalysen bei einen breiten Palette von flüssigen Proben durchzuführen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine auseinandergezogene Darstellung eines miniaturisierten Säulenbauelements.
  • 2 ist eine Draufsicht der Innenoberfläche des miniaturisierten Säulenbauelements aus 1.
  • 3 ist eine Draufsicht der Außenoberfläche des Bauelements aus 1.
  • 4 ist eine Querschnittsseitenansicht des miniaturisierten Säulenbauelements aus 1 entlang der Linien IV–IV, die die Bildung eines Probenverarbeitungsfachs zeigt.
  • 5 ist eine auseinandergezogene Darstellung eines miniaturisierten Säulenbauelements, das eine optische Erfassungseinrichtung umfaßt.
  • 6 ist eine axiale Querschnittsansicht des Schnittpunkts des Probenverarbeitungsfachs und der optischen Erfassungseinrichtung in dem miniaturisierten Säulenbauelement aus 5.
  • 7A ist eine auseinandergezogene Darstellung einer ersten Seite eines miniaturisierten Säulenbauelements mit Mikrokanälen, die auf zwei gegenüberliegenden planaren Oberflächen eines Trägersubstrats gebildet sind.
  • 7B ist eine auseinandergezogene Darstellung einer zweiten Seite des Säulenbauelements aus 7A.
  • 8A ist eine bildliche Darstellung einer ersten Seite eines miniaturisierten Säulenbauelements aus 7A, das aus einem einzelnen flexiblen Substrat aufgebaut ist.
  • 8B ist eine bildliche Darstellung einer zweiten Seite des Säulenbauelements aus 8A.
  • 9 ist eine transaxiale Querschnittsansicht der erweiterten optischen Erfassungsweglänge in der miniaturisierten Säule aus 8 entlang der Linien IX–IX.
  • 10 ist eine planare Ansicht eines miniaturisierten Säulenbauelements, das gemäß der Erfindung als eine erste und eine zweite Komponentenhälfte aufweisend aufgebaut ist.
  • 11 ist eine bildliche Darstellung des Säulenbauelements aus 10, die die Faltausrichtung der Komponentenhälften zeigt, um ein einzelnes Bauelement zu bilden.
  • 12 ist eine axiale Querschnittsansicht des Probenverarbeitungsfachs, das durch die Ausrichtung der Komponentenhälften in dem Bauelement aus 10 gebildet ist.
  • 13 ist eine Draufsicht eines weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung, das eine optionale Mikroausrichtungseinrichtung auf einer ersten und einer zweiten Komponentenhälfte aufweist.
  • 14 ist eine bildliche Darstellung des Säulenbauelements aus 13, die die Mikroausrichtung der Komponentenhälften zeigt.
  • 15 ist ein Diagramm eines beispielhaften μ-TAS.
  • 16 ist eine Darstellung eines μ-TAS, das ein laserablatiertes Reservoirfach als eine integrierte Mikrostruktur auf dem Substrat aufweist.
  • 17A ist ein Querschnitt des μ-TAS aus 15, der laserablatierte Mikrostrukturen zum Kommunizieren eines Probentropfens, der durch einen Druckpuls gebildet wird, an ein Nach-Säulen-Probensammelbauelement zeigt, das laserablatierte Probentropfen empfangende Mikromulden aufweist.
  • 17B ist ein Querschnitt des μ-TAS aus 15, der laserablatierte Mikrostrukturen zum Kommunizieren eines Probentropfens, der durch Erzeugen von Dampfblasen gebildet wird, an ein Nach-Säulen- Probensammelbauelement zeigt, das laserablatierte Probentropfen empfangende Mikromulden und eine Abdeckplatte aufweist.
  • 17C ist ein Querschnitt des μ-TAS aus 15, der laserablatierte Mikrostrukturen zum Kommunizieren eines Probentropfens, der durch Erzeugen von Dampfblasen in einem Ausgleichsfluidstrom gebildet wird, an ein Nach-Säulen-Probensammelbauelement zeigt, das eine Probentropfen empfangende Saugfähige-Lage-Einrichtung aufweist.
  • 18A ist eine bildliche Darstellung des μ-TAS aus 15, das mit einem Nach-Säulen-Sammelbauelement schnittstellenmäßig verbunden ist, das Probentropfen empfangende Mulden aufweist.
  • 18B ist eine bildliche Darstellung des μ-TAS aus 15, das mit einem Nach-Säulen-Sammelbauelement schnittstellenmäßig verbunden ist, das Probentropfen empfangende Mulden und eine Abdeckplatte aufweist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Bevor die Erfindung detailliert beschrieben wird, sei darauf hingewiesen, daß diese Erfindung nicht auf die bestimmten Komponententeile der beschriebenen Bauelemente beschränkt ist oder auf die Prozeßschritte der beschriebenen Verfahren, da derartige Bauelemente und Verfahren variieren können. Es sei ebenfalls darauf hingewiesen, daß die hierin verwendete Terminologie lediglich zum Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungsbeispiele dient und nicht einschränkend sein soll.
  • Bei dieser Spezifikation und in den folgenden Patentansprüchen wird auf eine Anzahl von Begriffen Bezug genommen, die als die folgenden Bedeutungen aufweisend definiert sein sollen:
  • Der Begriff „Substrat" wird hierin verwendet, um sich auf ein beliebiges Material zu beziehen, das UV-adsorbierend, in der Lage ist, laserablatiert zu werden und das nicht Silizium oder ein Siliziumdioxidmaterial wie z. B. Quarz, geschmolzenes Silica bzw. Quarzglas oder Glas (Borosilikate) ist. Dementsprechend werden hierin miniaturisierte Säulenbauelemente unter Verwendung von geeigneten Substraten wie z. B. laserablatierbaren Polymeren (darunter Polyimide und dergleichen) und Keramiken (darunter Aluminiumoxide und dergleichen) gebildet. Des weiteren werden hierin unter Verwendung von Verbundsubstraten wie z. B. Laminaten miniaturisierte Säulenbauelemente gebildet. Der Begriff „Laminat" bezieht sich auf ein Verbundmaterial, das aus mehreren unterschiedlichen verbundenen Schichten gleicher oder unterschiedlicher Materialien gebildet ist. Ein besonders bevorzugtes Verbundsubstrat weist ein Polyimidlaminat auf, das aus einer ersten Polyimidschicht, wie z. B. Kapton® (DuPont; Wilmington, Delaware), gebildet ist, die gemeinsam mit einer zweiten, dünnen Schicht eines thermischen Haftmittels extrudiert wurde, das aus einem Polyimid gebildet ist, das als KJ® (DuPont) bekannt ist. Dieses thermoplastische Haftmittel kann auf eine oder auf beide Seiten der ersten Polyimidschicht aufgebracht werden, wodurch ein Mittel zum Produzieren eines Laminats der erwünschten Dicke bereitgestellt wird.
  • Der Begriff „Probenhandhabungsregion" bezieht sich auf einen Abschnitt eines Mikrokanals oder auf einen Abschnitt eines „Probenverarbeitungsfachs", der auf eine Einhüllung des Mikrokanals durch ein Substrat hin gebildet wird, in das ein Spiegelbild des Mikrokanals laserablatiert wurde, wie unten detailliert beschrieben ist, der eine „Probenflußkomponente" oder eine „Probenbehandlungskomponente" umfaßt. Der Begriff „Probenflußkomponente" bezeichnet einen Abschnitt des Probenverarbeitungsfachs, der Probenbehandlungskomponenten verbindet.
  • Eine „Probenbehandlungskomponente" ist ein Abschnitt des Probenverarbeitungsfachs, in dem bestimmte Probenaufbereitungschemien durchgeführt werden. Insbesondere wird ein interessierender Analyt allgemein in einer Matrix erhalten, die andere Arten enthält, die potentiell die Erfassung und Analyse des Analyten stören können. Dementsprechend ist eine Probenbehandlungskomponente ein Abschnitt des Probenverarbeitungsfachs, in dem eine Analyttrennung von der Matrix durchgeführt wird. Beispiele von Funktionen, die durch die Probenbehandlungskomponente erfüllt werden können, umfassen chromatische Trennungen, elektrophoretische Trennungen, elektrochromatographische Trennungen und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „Erfassungseinrichtung" auf eine beliebige Einrichtung, Struktur oder Konfiguration, die es ermöglicht, eine Probe innerhalb des Probenverarbeitungsfachs unter Verwendung von analytischen Erfassungstechniken abzufragen, die in der Technik bekannt sind. Somit umfaßt eine Erfassungseinrichtung eine oder mehrere Aperturen, längliche Aperturen oder Rillen, die mit dem Probenverarbeitungsfach kommunizieren und ermöglichen, daß ein (e) äußere (s) Erfassungsvorrichtung oder -bauelement schnittstellenmäßig mit dem Probenverarbeitungsfach verbunden ist, um einen Analyten zu erfassen, der durch das Fach gelangt.
  • Veränderungen der elektrochemischen Eigenschaften einer flüssigen Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangt, können unter Verwendung von Erfassungseinrichtungen erfaßt werden, die die Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangt, physisch berühren. Bei einem Ausführungsbeispiel kann eine Elektrode innerhalb einer Erfassungseinrichtung wie z. B. einer Apertur oder einer Rille plaziert sein oder mit derselben über eine Muffenkopplung verbunden sein, wodurch es der Elektrode ermöglicht wird, den Probenstrom direkt zu berühren. Durch Anordnen zweier verschiedener Elektroden (die durch eine äußere leitende Schaltung verbunden sind) einander gegenüberliegend relativ zu dem Probenverarbeitungsfach kann ein elektrisches Feld in dem Probenverarbeitungsfach erzeugt werden – quer zu der Richtung des Probenflusses – wodurch eine einsatzbereite Einrichtung einer elektrochemischen Erfassung von Analyten bereitgestellt wird, die durch das Fach gelangen.
  • Änderungen der elektrischen Eigenschaften einer flüssigen Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangt, können unter Verwendung von Erfassungseinrichtungen erfaßt werden, die die Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangt, nicht physisch berühren. Der Ausdruck „Veränderungen der elektrischen Eigenschaften" einer Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangt, bezieht sich somit auf erfaßbare Veränderungen der Leitfähigkeit, Permittivität oder beides einer bestimmten Probe aufgrund des Vorhandenseins eines Analyten in der Probe. Die „Leitfähigkeit" einer Probe bezieht sich auf das Verhältnis der Dichte des elektrischen Stroms zu dem elektrischen Feld in dieser Probe. Die „Permittivität" einer Probe bezieht sich auf die Dielektrizitätskonstante einer Probe mal der Permittivität eines leeren Raums, wobei die Permittivität des leeren Raums (ε0) eine Konstante ist, die in dem Coulombschen Gesetz auftaucht und den Wert 1 in elektrostatischen Zentimeter-Gramm-Sekunden-Einheiten aufweist.
  • Veränderungen der elektrischen Eigenschaften einer Probe, die durch ein Probenverarbeitungsfach gelangt, werden hierin durch Erfassen der Impedanz der flüssigen Probe gemessen. Die „Impedanz" oder „elektrische Impedanz" einer Schaltung bezieht sich auf den Gesamtwiderstand, den die Schaltung einem Wechselstrom („AC" – alternating current) entgegenbringt, gleich dem komplexen Verhältnis der Spannung zu dem Strom in der komplexen Schreibweise. Somit ist die Größe des Gesamtwiderstands, den eine Schaltung einem Wechselstrom entgegenbringt, gleich dem Verhältnis der maximalen Spannung in einer AC-Schaltung zu dem maximalen Strom. Ein „Elektrische-Impedanz-Meßgerät" bezieht sich auf ein Instrument, das das komplexe Verhältnis von Spannung zu Strom in einer gegebenen Schaltung bei einer gegebenen Frequenz mißt.
  • Eine Mehrzahl elektrischer „Kommunikationswege", die in der Lage sind, einen elektrischen Strom zu führen und/oder zu übertragen, können benachbart zu dem Probenverarbeitungsfach angeordnet sein, derart, daß die Kommunikationswege, in Kombination, eine Schaltung bilden. Wie hierin verwendet umfaßt ein Kommunikationsweg jegliches leitfähiges Material, das in der Lage ist, ein AC-Signal zu senden oder zu empfangen. Ein besonders bevorzugtes leitfähiges Material ist Kupfer. Somit ist bei einem Ausführungsbeispiel eine Mehrzahl von Kommunikationswegen, die eine Antennenschaltung (z. B. ein Paar Kupferantennen) bilden, benachbart zu dem Probenverarbeitungsfach angeordnet, wodurch eine Schaltung gebildet wird, die in der Lage ist, eine oszillierende Spannung durch das Probenverarbeitungsfach zu leiten, die in bezug auf Veränderungen der Impedanz einer flüssigen Probe, die durch dasselbe fließt, sensibel ist.
  • Der Begriff „Antenne" bezieht sich auf eine Vorrichtung, die in der Lage ist, Funkwellen wie z. B. ein Wechselstrom-(AC-) Signal auszustrahlen und/oder zu empfangen. Der Begriff „Antennenschaltung" bezieht sich auf eine vollständige elektrische Schaltung, die eine Antenne umfaßt. Der Begriff „Antennenspule" bezieht sich auf eine Spule, durch die ein Antennenstrom (z. B. ein AC-Signal) fließt.
  • Des weiteren wird dadurch, daß zwei Erfassungseinrichtungen relativ zu dem Probenverarbeitungsfach einander gegenüber angeordnet werden, zweckmäßigerweise ein „Erfassungsweg" gebildet, wodurch unter Verwendung von Erfassungstechniken, die in der Technik bekannt sind, die Erfassung von Analyten ermöglicht wird, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangen.
  • Der Begriff „optischer Erfassungsweg" bezieht sich auf eine Konfiguration oder Anordnung von Erfassungseinrichtungen, um einen Weg zu bilden, wodurch eine Strahlung, wie z. B. ein Lichtstrahl, in der Lage ist, von einer externen Quelle zu einer Einrichtung zum Empfangen einer Strahlung zu wandern – wobei die Strahlung das Probenverarbeitungsfach durchquert und durch die Probe oder getrennte Analyten in der Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach fließt, beeinflußt werden kann. Ein optischer Erfassungsweg wird allgemein gemäß der Erfindung durch Positionieren eines Paars von Erfassungseinrichtungen einander direkt gegenüberliegend relativ zu dem Probenverarbeitungsfach gebildet. Bei dieser Konfiguration können Analyten, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangen, über eine Transmission von Strahlung orthogonal zu der Hauptachse des Probenverarbeitungsfachs (und dementsprechend orthogonal zu der Richtung eines elektroosmotischen Flusses bei einer elektrophoretischen Trennung) erfaßt werden. Eine Vielzahl von externen optischen Erfassungstechniken kann unter Verwendung eines optischen Erfassungswegs, darunter, jedoch nicht darauf beschränkt, UV/Vis, Nahe-IR, Fluoreszenz, Brechungsindex (RI) und Raman-Techniken ohne weiteres schnittstellenmäßig mit dem Probenverarbeitungsfach verbunden werden.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „transparent" auf die Fähigkeit einer Substanz, Licht unterschiedlicher Wellenlängen zu transmittieren, wobei die Fähigkeit bei einer bestimmten Substanz als der Anteil der Strahlung, die eine Strecke von einem Meter durchdringt, gemessen werden kann. Gemäß der Erfindung ist eine „transparente Lage" somit als eine Lage einer Substanz definiert, die für bestimmte interessierende Strahlungs- oder Partikeltypen durchlässig ist. Transparente Lagen, die bei der Erfindung im Zusammenhang mit optischen Erfassungskonfigurationen insbesondere verwendet werden, sind aus Materialien wie z. B., jedoch nicht darauf beschränkt, Quarz, Saphir, Diamant und Quarzglas hergestellt.
  • Im Zusammenhang mit einer Erfassung einer UV-sichtbaren (UV-Vis) Adsorption von Probenanalyten beziehen sich die Begriffe „Weglänge" bzw. „optische Weglänge" hierin auf eine optische Weglänge „b", die aus dem Beerschen Gesetz abgeleitet ist, das besagt, daß A = log(Ii/If) = ε*b*C, wobei A die Absorbanz ist, Ii die Lichtintensität ist, die in Abwesenheit des Analyten gemessen wird, If die Lichtintensität ist, die durch den Analyten transmittiert wird, ε der molare Extinktionskoeffizient der Probe (1/m*cm) ist, C die Analytenkonzentration (m/1) ist und b die optische Weglänge (cm) ist. Bei einer Erfassungskonfiguration, bei der die UV-Vis-Absorption eines Probenanalyten über einen optischen Erfassungsweg durch Leiten von Licht durch das Probenverarbeitungsfach entlang eines Wegs, der senkrecht zu der Hauptachse des Probenverarbeitungsfachs ist, gemessen wird, ist somit die Weglänge (b) der Messung im wesentlichen durch die Abmessungen des Probenverarbeitungsfachs definiert.
  • Der Begriff „Erfassungsschnittpunkt" bezieht sich auf eine Konfiguration, bei der eine Mehrzahl von Erfassungseinrichtungen, die mit dem Probenverarbeitungsfach kommunizieren, an einer bestimmten Stelle in dem Probenverarbeitungsfach zusammenlaufen. Auf diese Weise kann eine Anzahl von Erfassungstechniken an dem Erfassungsschnittpunkt gleichzeitig an einer Probe oder einem getrennten Analyten durchgeführt werden. Gemäß der Erfindung wird ein Erfassungsschnittpunkt gebildet, wenn sich eine Mehrzahl von Erfassungswegen kreuzen, oder wenn eine Erfassungseinrichtung wie z. B. eine Apertur mit dem Probenverarbeitungsfach an im wesentlichen demselben Punkt wie ein Erfassungsweg kommuniziert. Die Probe oder ein getrennter Analyt kann somit abgefragt werden unter Verwendung einer Kombination aus UV/Vis- und Fluoreszenztechniken, optischen und elektrochemischen Techniken, optischen und elektrischen Techniken oder ähnli cher Kombinationen, um hochempfindliche Erfassungsinformationen zu liefern. Siehe z. B. Beckers u. a. (1988), J. Chromatogr. 452: 591 – 600; und U.S.-Patent Nr. 4,927,265 an Brownlee.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „Lichtleitereinrichtung" auf einen im wesentlichen langen, dünnen Faden einer transparenten Substanz, der verwendet werden kann, um Licht zu transmittieren. Lichtleitereinrichtungen, die in der Praxis der Erfindung nützlich sind, umfassen optische Fasern, integrierte Linsenkonfigurationen und dergleichen. Bei besonders bevorzugten Ausführungsbeispielen sind optische Fasern schnittstellenmäßig mit Erfassungseinrichtungen verbunden, um optische Erfassungstechniken, die in der Technik bekannt sind, zu ermöglichen. Die Begriffe „optische Faser", „faseroptischer Wellenleiter" oder „Optikfasereinrichtung" werden hierin verwendet, um auf eine einzelne optische Faser oder ein Bündel optischer Fasern Bezug zu nehmen, die optional von einem Schutzmantelmaterial umhüllt sind. Beispiele geeigneter Optikfasersubstratmaterialien umfassen Glas, Kunststoff, Glas/Glas-Verbund- und Glas/Kunststoff-Verbundfasern. Eine kritische Charakteristik von optischen Fasern ist die Dämpfung eines optischen Signals. Des weiteren kann ein chemischer Sensor in einen faseroptischen Wellenleiter derart eingelagert sein, derart, daß der chemische Sensor mit dem Flüssigprobenanalyten interagiert. Strukturen, Eigenschaften, Funktionen und Funktionsdetails derartiger faseroptischer chemischer Sensoren finden sich in U.S.-Patent Nr. 4,577,109 an Hirschfeld, U.S.-Patent Nr. 4,785,814 an Kane und U.S.-Patent Nr. 4,842,783 an Blaylock.
  • Die Verwendung von Laserablationstechniken in der Praxis der Erfindung ermöglicht einen hohen Präzisionsgrad bei der Ausrichtung von Mikrokomponenten und -strukturen, wobei diese Ausrichtung bei bekannten silizium- oder glassubstratbasierten Bauelementen bisher entweder schwierig oder unmöglich ist. Somit bezieht sich der Begriff „Mikroaus richtung", wie hierin verwendet, auf die präzise und genaue Ausrichtung von laserablatierten Merkmalen, darunter die verbesserte Ausrichtung von ergänzenden Mikrokanälen oder Mikrofächern miteinander, von Einlaß- und/oder Auslaßöffnungen mit Mikrokanälen oder Trennfächern, von Erfassungseinrichtungen mit Mikrokanälen oder Trennfächern, von Erfassungseinrichtungen mit anderen Erfassungseinrichtungen und dergleichen.
  • Der Begriff „Mikroausrichtungseinrichtung" ist hierin definiert, um sich auf eine beliebige Einrichtung zum Gewährleisten der präzisen Mikroausrichtung von laserablatierten Merkmalen in einem miniaturisierten Säulenbauelement zu beziehen. Eine Mikroausrichtungseinrichtung kann entweder durch Laserablation oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren zum Herstellen geformter Stücke in den Säulenbauelementen gebildet sein. Repräsentative Mikroausrichtungseinrichtungen, die hierin eingesetzt werden können, umfassen eine Vielzahl von koaxial angeordneten Aperturen, die in Komponententeilen laserablatiert sind, und/oder eine Vielzahl von entsprechenden Merkmalen in Säulenbauelementsubstraten, z. B. Vorstände und dazu passende Vertiefungen, Rillen und dazu passende Stege oder dergleichen. Ferner kann das genaue Mikroausrichten von Komponententeilen durchgeführt werden, indem die miniaturisierten Säulen in flexiblen Substraten gebildet werden, die zumindest eine laserablatierte Falteinrichtung in denselben aufweisen, derart, daß Abschnitte des Substrats gefaltet werden können, um über anderen Abschnitten zu liegen, wodurch zusammengesetzte Mikrofächer, Ausrichtungsmerkmale wie z. B. Aperturen oder Erfassungseinrichtungen mit Trennfächern oder Mikrotrennfächer aus Mikrokanälen gebildet werden. Derartige Falteinrichtungen können durch eine Reihe von beabstandeten Perforationen, die in einem bestimmten Substrat ablatiert sind, von beabstandeten schlitzähnlichen Vertiefungen oder Aperturen, die ablatiert sind, um sich nur zum Teil durch das Substrat zu erstrecken, oder dergleichen, ausgeführt sein. Die Perforationen oder Vertie fungen können kreisförmige, rautenförmige, hexagonale oder andere Formen aufweisen, die eine Gelenkbildung entlang einer vorbestimmten geraden Linie unterstützen.
  • Der Begriff „Flüssigphasenanalyse" wird verwendet, um sich auf eine beliebige Analyse zu beziehen, die bezüglich entweder kleiner und/oder makromolekularer gelöster Stoffe in der Flüssigphase durchgeführt wird. Dementsprechend umfaßt „Flüssigphasenanalyse", wie hierin verwendet, chromatographische Trennungen, elektrophoretische Trennungen und elektrochromatographische Trennungen.
  • In dieser Hinsicht weisen „chromatographische" Prozesse allgemein bevorzugte Trennungen von Komponenten auf und umfassen Umkehrphasen-, Hydrophobe-Interaktion-, Ionenaustausch-, Molekularsiebchromatographie- und ähnliche Verfahren auf.
  • „Elektrophoretische" Trennungen bezieht sich auf die Wanderung von Partikeln oder Makromolekülen, die eine elektrische Nettoladung aufweisen, wobei die Wanderung durch ein elektrisches Feld beeinflußt ist. Dementsprechend umfassen elektrophoretische Trennungen, die für eine Verwendung bei der Erfindung erwogen werden, Trennungen, die bei Säulen durchgeführt werden, die mit Gelen bepackt sind (z. B. Polyacrylamid, Agarose und Kombinationen derselben) sowie Trennungen, die in Lösung durchgeführt werden.
  • „Elektrochromatographische" Trennung bezieht sich auf Kombinationen aus elektrophoretischen und chromatographischen Techniken. Beispielhafte elektrochromatographische Trennungen umfassen Gepackte-Säulen-Trennungen unter Verwendung einer elektromotorischen Kraft (Knox u. a. (1987) Chromatographia 24: 135; Knox u. a. (1989) , J. Liq. Chromatogr. 12: 2.435; Knox u. a. (1991), Chromatographia 32: 317) und mizellare elektrophoretische Trennungen (Terabe u. a. (1985), Anal. Chem. 57: 834 – 841).
  • Der Begriff „motorische Kraft" wird verwendet, um auf eine beliebige Einrichtung zum Bewirken einer Bewegung einer Probe entlang einer Säule bei einer Flüssigphasenanalyse Bezug zu nehmen, und umfaßt die Anlegung eines elektrischen Potentials über einen beliebigen Abschnitt der Säule, die Anlegung einer Druckdifferenz über einen beliebigen Abschnitt der Säule oder eine beliebige Kombination derselben.
  • Der Begriff „Oberflächenbehandlung" wird verwendet, um auf eine Aufbereitung oder Modifizierung der Oberfläche eines Mikrokanals Bezug zu nehmen, der während einer Trennung mit einer Probe in Berührung stehen wird, wodurch die Trenncharakteristika des Bauelements geändert oder auf sonstige Weise verbessert werden. Dementsprechend umfaßt der Begriff „Oberflächenbehandlung", wie hierin verwendet, folgendes: physische Oberflächenadsorptionen; kovalente Bindung von ausgewählten Anteilen an funktionelle Gruppen an der Oberfläche von Mikrokanalsubstraten (wie z. B. Amin-, Hydroxyl- oder Carbonsäuregruppen an Kondensationspolymeren); Verfahren zum Beschichten von Oberflächen, darunter dynamische Deaktivierung von Kanaloberflächen (z. B. durch Hinzufügen von oberflächenaktiven Mitteln zu Medien), Polymeraufpfropfen auf die Oberfläche von Kanalsubstraten (z. B. Polystyren oder Divinylbenzol) und Dünnfilmaufbringung von Materialien wie z. B. Diamant oder Saphir auf Mikrokanalsubstrate.
  • Der Begriff „Laserablation" wird verwendet, um auf einen Bearbeitungsprozeß unter Verwendung eines Hochenergiephotonenlasers wie z. B. eines Excimer-Lasers, um Merkmale in einem geeigneten Substrat zu ablatieren, Bezug zu nehmen. Dieser Excimer-Laser kann z. B. vom Typ F2, ArF, KrCl, KrF oder XeCl sein.
  • Allgemein liefert jedes Substrat, das UV-absorbierend ist, ein geeignetes Substrat, in dem Merkmale laserablatiert werden können. Dementsprechend können unter der vorliegen den Erfindung Mikrostrukturen von ausgewählten Konfigurationen gebildet werden, indem eine lithographische Maske auf ein geeignetes Substrat wie z. B. ein Polymer- oder Keramikmaterial abgebildet wird und indem das Substrat anschließend in Bereichen, die durch die lithographische Maske nicht geschützt sind, mit Laserlicht laserablatiert wird.
  • Bei der Laserablation werden kurze Pulse eines intensiven ultravioletten Lichts in einer dünnen Oberflächenschicht eines Materials innerhalb ungefähr 1 μm oder weniger der Oberfläche absorbiert. Bevorzugte Pulsenergien sind größer als ungefähr 100 Millijoule pro Quadratzentimeter, und Pulsdauern sind kürzer als ungefähr 1 μs. Unter diesen Bedingungen photodissoziiert das intensive ultraviolette Licht die chemischen Bindungen in dem Material. Ferner ist die absorbierte ultraviolette Energie in einer derart kleinen Menge an Material konzentriert, daß sie die dissoziierten Fragmente rasch erwärmt und dieselben von der Oberfläche des Materials ausstößt. Da diese Prozesse so schnell ablaufen, hat die Wärme keine Zeit, sich auf das umgebende Material auszubreiten. Dies führt dazu, daß die umgebende Region nicht schmilzt oder auf sonstige Weise beschädigt wird, und der Umfang ablatierter Merkmale kann die Form des auftreffenden optischen Strahls im Maßstab von ungefähr 1 μm präzise nachbilden.
  • Zwar wurde die Laserablation hierin unter Verwendung eines Excimer-Lasers beschrieben, doch sei darauf hingewiesen, daß andere Ultraviolettlichtquellen mit im wesentlichen der gleichen optischen Wellenlänge und Energiedichte verwendet werden können, um den Ablationsprozeß zu bewerkstelligen. Vorzugsweise liegt die Wellenlänge einer derartigen Ultraviolettlichtquelle im Bereich von 150 nm bis 400 nm, um eine hohe Absorption in dem zu ablatierenden Substrat zu ermöglichen. Ferner sollte die Energiedichte größer als etwa 100 mJ pro cm2 mit einer Pulslänge von weniger als ungefähr 1 μs sein, um ein rasches Ausstoßen von ablatier tem Material zu erreichen, im wesentlichen ohne Erwärmung des umgebenden verbleibenden Materials. Laserablationstechniken, wie z. B. die oben beschriebenen, wurden in der Technik beschrieben. Znotins, T.A., u. a., Laser Focus Electro Optics (1987), S. 54 – 70; U.S.-Patente Nr. 5,291,226 und 5,305,015 an Schantz u. a.
  • Der Begriff „Spritzgießen" wird verwendet, um h auf einen Prozeß zum Gießen von Kunststoff- oder Nichtkunststoff-Keramikformen Bezug zu nehmen, bei dem eine gemessene Menge eines geschmolzenen Kunststoff- oder Keramiksubstrats in Matrizen (oder Formen) eingespritzt wird. Bei einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung können miniaturisierte Säulenbauelemente unter Verwenden des Spritzgießens produziert werden.
  • Insbesondere wird erwogen, eine Form oder Matrize eines miniaturisierten Säulenbauelements zu bilden, bei der eine Excimer-Laserablation verwendet wird, um ein ursprüngliches Mikrostrukturmuster in einem geeigneten Polymersubstrat zu definieren. Die dadurch gebildete Mikrostruktur kann dann durch eine sehr dünne Metallschicht beschichtet und mit einem Metall wie z. B. Nickel elektroplattiert (z. B. durch Galvanoformung) werden, um einen Träger bereitzustellen. Wenn der Metallträger von dem ursprünglichen Polymer getrennt wird, wird eine Formeinlage (oder Maskenerstellung) bereitgestellt, die die negative Struktur des Polymers aufweist. Dementsprechend können unter Verwendung von Spritzgußtechniken, die in der Technik bekannt sind, mehrere Nachbildungen des ablatierten Mikrostrukturmusters in geeigneten Polymer- oder Keramiksubstraten hergestellt werden.
  • Der Begriff „LIGA-Prozeß" wird verwendet, um auf einen Prozeß zum Herstellen von Mikrostrukturen, die hohe Seitenverhältnisse und eine erhöhte strukturelle Präzision aufweisen, unter Verwendung von Synchrotronstrahlungslithographie, Galvanoformung und Kunststofformung Bezug zu nehmen. Bei einem LIGA-Prozeß werden strahlungsempfindliche Kunststoffe unter Verwendung einer Synchrotronquelle bei einer hochenergetischen Strahlung lithographisch bestrahlt, um erwünschte Mikrostrukturen (z. B. Kanäle, Öffnungen, Aperturen und Mikroausrichtungseinrichtungen) zu bilden, wodurch eine primäre Schablone gebildet wird.
  • Die primäre Schablone wird dann durch Techniken galvanischer Abscheidung mit einem Metall gefüllt. Die so gebildete Metallstruktur weist eine Formeinlage für die Herstellung von sekundären Kunststoffschablonen auf, die den Platz der primären Schablone einnehmen. Auf diese Weise können unter Verwendung von Spritzguß- oder reaktiven Spritzgußtechniken hochgenaue Nachbildungen der ursprünglichen Mikrostrukturen in einer Vielfalt von Substraten gebildet werden. Der LIGA-Prozeß wurde von Becker, E.W., u. a., Microelectric Engineering (1986) 4: 35 – 56, beschrieben. Beschreibungen zahlreicher Polymersubstrate, die unter Verwendung von LIGA-Schablonen spritzgegossen werden können und die bei der Praxis der betreffenden Erfindung geeignete Substrate sind, können in „Contemporary Polymer Chemistry", Allcock, H.R., und Lampe, F.W., (Prentice-Hall, Inc.), New Jersey (1981), gefunden werden.
  • „Optional" bedeutet, daß das nachfolgend beschriebene Merkmal bzw. die nachfolgend beschriebene Struktur bei dem μ-TAS vorliegen kann, aber nicht muß, oder daß das nachfolgend beschriebene Ereignis bzw. der nachfolgend beschriebene Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, in denen das Merkmal oder die Struktur vorliegt, und Fälle, in denen das Merkmal oder die Struktur nicht vorliegt, oder Fälle, in denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle, in denen dies nicht der Fall ist. Zum Beispiel beabsichtigt der Ausdruck „ein μ-TAS, das optional Erfassungseinrichtungen aufweist", daß an dem Bauelement Zugangsöffnungen vorliegen können, aber nicht müssen, und daß die Beschreibung sowohl Umstände umfaßt, in denen Zugangsöffnungen vorliegen, als auch Umstände, in denen sie nicht vorliegen.
  • Dementsprechend betrifft die Erfindung die Bildung von miniaturisierten Säulenbauelementen einschließlich μ-TAS unter Verwendung einer Laserablation in einem geeigneten Substrat. Es wird ebenfalls erwogen, unter Verwendung von Spritzgußtechniken, bei denen die ursprüngliche Mikrostruktur durch einen Excimer-Laserablationsprozeß gebildet wurde oder bei denen die ursprüngliche Mikrostruktur unter Verwendung eines LIGA-Prozesses gebildet wurde, Säulenbauelemente und μ-TAS gemäß der Erfindung zu bilden.
  • Insbesondere können Mikrostrukturen wie z. B. Probenverarbeitungsfächer, Einspritzeinrichtungen, Erfassungseinrichtungen und Mikroausrichtungseinrichtungen durch Excimer-Laserablation in einem planaren Substrat gebildet werden. Anstelle des Excimer-Lasers kann auch ein frequenzvervielfachter YAG-Laser verwendet werden. In einem derartigen Fall kann ein komplexes Mikrostrukturmuster, das für das Praktizieren der Erfindung nützlich ist, auf einem geeigneten polymeren oder Keramiksubstrat gebildet werden, indem ein Maskierungsprozeß mit einer Laserablationseinrichtung kombiniert wird, wie z. B. bei einem Step-und-Repeat-Prozeß, wobei derartige Prozesse Fachleuten ohne weiteres einleuchten.
  • In der Praxis der Erfindung weist ein bevorzugtes Substrat ein Polyimidmaterial auf, wie z. B. solche, die unter den Markennamen Kapton® oder Upilex® von DuPont (Wilmington, Delaware) erhältlich sind, doch kann das bestimmte ausgewählte Substrat jedes andere geeignete Polymer- oder Keramiksubstrat umfassen. Polymermaterialien, die hierin besonders erwogen werden, umfassen Materialien, die aus den folgenden Klassen ausgewählt sind: Polyimid, Polycarbonat, Polyester, Polyamid, Polyäther, Polyolefin oder Mischungen derselben. Ferner kann das ausgewählte Polymermaterial in langen Streifen auf einer Spule hergestellt werden, und es können optionale Führungslöcher entlang der Seiten des Materials bereitgestellt sein, um das Substrat genau und sicher durch einen Step-und-Repeat-Prozeß zu transportieren.
  • Gemäß der Erfindung wird das ausgewählte Polymermaterial zu einer Laserverarbeitungskammer transportiert und unter Verwendung von Laserstrahlung in einer Struktur, die durch eine oder mehrere Masken definiert ist, laserablatiert. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel definieren derartige Masken alle ablatierten Merkmale für einen erweiterten Bereich des Materials, wobei dieselben z. B. mehrere Aperturen (darunter Einlaß- und Auslaßöffnungen), eine Mikroausrichtungseinrichtung und Probenverarbeitungskammern umfassen.
  • Alternativ können Muster wie z. B. das Aperturmuster, das Probenverarbeitungskanalmuster etc. Seite an Seite auf einem herkömmlichen Maskensubstrat plaziert werden, das im wesentlichen größer als der Laserstrahl ist. Derartige Muster können dann sequentiell in den Strahl bewegt werden. Bei anderen erwogenen Herstellungsverfahren können eine oder mehrere Masken verwendet werden, um Aperturen durch das Substrat zu bilden, und eine andere Maske und ein anderes Laserenergieniveau (und/oder eine andere Anzahl von Laserschüssen) können verwendet werden, um Probenverarbeitungskanäle zu definieren, die lediglich durch einen Abschnitt der Dicke des Substrats gebildet sind. Das bei derartigen Masken verwendete Maskierungsmaterial ist bei der Laserwellenlänge vorzugsweise hochreflektierend und besteht z. B. aus einem dielektrischen Material mit mehreren Schichten oder einem Metall wie z. B. Aluminium.
  • Das Laserablationssystem, das bei der Erfindung eingesetzt wird, umfaßt allgemein eine Strahlzuführoptik, eine Ausrichtungsoptik, ein Hochpräzisions- und Hochgeschwindigkeitsmaskenshuttlesystem und eine Verarbeitungskammer einschließlich eines Mechanismus zum Handhaben und Positionieren des Materials. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel verwendet das Lasersystem eine Projektionsmaskenkonfiguration, bei der eine Präzisionslinse, die zwischen die Maske und das Substrat eingefügt ist, das Excimer-Laserlicht in dem Bild des Musters, das auf der Maske definiert ist, auf das Substrat projiziert.
  • Es ist für einen Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß die Laserablation verwendet werden kann, um miniaturisierte Probenverarbeitungskanäle und Aperturen in einer breiten Vielfalt von Geometrien zu bilden. Unter Verwendung von Ablationstechniken, wie z. B. der Modulation einer Laserlichtintensität über das Substrat, eines schrittweisen Bewegens des Strahls über die Oberfläche oder eines schrittweisen Einstellens der Fluenz und der Anzahl von Pulsen, die an jede Stelle angelegt werden, um eine entsprechende Tiefe zu steuern, kann jegliche Geometrie, die kein Unterschneiden umfaßt, bereitgestellt werden. Ferner werden laserablatierte Kanäle oder Kammern, die gemäß der Erfindung produziert werden, ohne weiteres hergestellt und weisen Verhältnisse von Kanaltiefe zu Kanalbreite auf, die viel größer sind als bei einer Verwendung von Ätztechniken wie z. B. Siliziummikrobearbeitung bisher möglich war. Derartige Seitenverhältnisse können Eins ohne weiteres überschreiten und können sogar 10 erreichen. Des weiteren kann das Seitenverhältnis von laserablatierten Kanälen und Kammern kleiner als Eins sein, d. h. die Breite des Kanals oder der Kammer kann größer als die Tiefe sein.
  • Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung werden durch Steuern der Belichtungsintensität oder durch Durchführen mehrerer Belichtungen Kanäle eines halbkreisförmigen Querschnitts laserablatiert, wobei der Strahl zwischen jeder Belichtung neu ausgerichtet wird. Wenn ein entsprechender halbkreisförmiger Kanal mit einem derart gebildeten Kanal ausgerichtet wird, wird dementsprechend eine Probenverarbeitungskammer mit einem hochsymmetrischen kreisförmigen Querschnitt definiert, der für einen verbes serten Fluidfluß durch die Probenverarbeitungsvorrichtung erwünscht sein kann.
  • Als abschließender Schritt in den Laserablationsprozessen, die durch die Erfindung erwogen werden, wird ein Reinigungsschritt durchgeführt, bei dem der laserablatierte Abschnitt des Substrats unter einer Reinigungsstation positioniert wird. An der Reinigungsstation wird Abfall von der Laserablation gemäß einer standardmäßigen Industriepraxis entfernt.
  • Fachleuten, die auf dem Gebiet der Flüssigphasenanalysevorrichtungen arbeiten, ist klar, daß das oben beschriebene Verfahren verwendet werden kann, um eine breite Vielfalt an miniaturisierten Bauelementen zu produzieren. Ein derartiges Bauelement ist in 1 dargestellt, in der ein miniaturisiertes Säulenbauelement allgemein mit 2 angegeben ist. Allgemein wird eine miniaturisierte Säule 2 unter Verwendung von Laserablationstechniken in einem ausgewählten Substrat 4 gebildet. Das Substrat 4 weist allgemein erste und zweite im wesentlichen planare gegenüberliegende Oberflächen auf, die mit 6 bzw. 8 bezeichnet sind, und ist aus einem Material ausgewählt, das nicht Silizium ist und UV-absorbierend und, dementsprechend, laserablatierbar ist.
  • Das miniaturisierte Säulenbauelement 2 weist eine Säulenstruktur auf, die auf einem Chip ablatiert ist und eine bearbeitbare Form des Kunststoffpolyimids wie z. B. Vespel® sein kann. Es wird insbesondere erwogen, ein derartiges Polyimidsubstrat zu verwenden, da sich Polyimide auf der Basis erheblicher Erfahrungen mit den Nachteilen von Quarzglas und der Forschung bezüglich Alternativen desselben als äußerst wünschenswertes Substratmaterial für den Analyseabschnitt eines Flüssigphasenprobenverarbeitungssystems erwiesen haben.
  • In dieser Hinsicht wurde gezeigt, daß Polyimide niedrige sorptive Eigenschaften gegenüber Proteinen aufweisen, von denen bekannt ist, daß sie in bekannten siliziumdioxidbasierten Trennsystemen besonders schwierig zu analysieren sind. Erfolgreiche Demonstrationen von Trennungen mit dieser schwierigen Klasse von gelösten Stoffen gewährleistet typischerweise, daß die Trennung von anderen Klassen von gelösten Stoffen nicht problematisch sein wird. Da Polyimid ein Kondensationspolymer ist, ist es ferner möglich, Gruppen chemisch an die Oberfläche zu binden, die eine Vielfalt von erwünschten Oberflächeneigenschaften bereitstellen können, in Abhängigkeit von der Zielanalyse. Im Gegensatz zu bekannten siliziumdioxidbasierten Systemen zeigen diese Bindungen an das polymere Substrat eine pH-Stabilität im basischen Bereich (pH 9 – 10).
  • Unter Bezugnahme auf die 1 – 3 weist das Substrat 4 einen Mikrokanal 10 laserablatiert in einer ersten planaren Oberfläche 6 auf. Zwar wurde der Mikrokanal 10 in einer allgemein erweiterten Form dargestellt, doch ist ohne weiteres klar, daß Mikrokanäle in einer großen Vielfalt von Konfigurationen ablatiert sein können, wie z. B. in einem geraden, sich schlängelnden, spiralförmigen oder jedem beliebigen erwünschten gewundenen Weg. Wie oben detaillierter beschrieben ist, kann der Mikrokanal 10 in einer breiten Vielfalt an Kanalgeometrien gebildet sein, darunter halbkreisförmig, rechteckig, rautenförmig und dergleichen, und die Kanäle können in einer breiten Palette von Seitenverhältnissen gebildet sein.
  • Unter besonderer Bezugnahme auf die 1 und 4 ist eine Abdeckplatte 12 über der ersten planaren Oberfläche 6 angeordnet und bildet in Kombination mit dem laserablatierten Mikrokanal 10 ein längliches Probenverarbeitungsfach 14. Die Abdeckplatte 12 kann aus jedem beliebigen geeigneten Substrat wie z. B. Polyimid gebildet sein, wobei die Auswahl des Substrats lediglich durch die Vermeidung von unerwünschten Trennoberflächen wie z. B. Silizium- oder Siliziumdioxidmaterialien eingeschränkt ist.
  • Die Abdeckplatte 12 kann über der ersten planaren Oberfläche 6 befestigbar ausgerichtet sein, um unter Verwendung von Druckdichtungstechniken ein flüssigkeitsdichtes Probenverarbeitungsfach zu bilden, und zwar durch Verwenden eines externen Mittels, um die Stücke zusammenzupressen (wie z. B. Klammern, Spannfedern oder eine zugeordnete Klemmvorrichtung), oder durch Verwenden von Haftmitteln, die in der Technik des Verbindens von Polymeren, Keramiken und dergleichen bekannt sind.
  • Die Abdeckplatte 12 weist ferner in derselben ablatierte Aperturen auf. In dieser Hinsicht kommuniziert eine erste Apertur mit dem Probenverarbeitungsfach 14 an einem ersten Ende 16 desselben, um eine Einlaßöffnung 18 zu bilden, die den Durchgang eines Fluids von einer externen Quelle in das Probenverarbeitungsfach ermöglicht. Eine zweite Apertur kommuniziert mit dem Probenverarbeitungsfach 14 an einem zweiten Ende 20 desselben, um eine Auslaßöffnung 22 zu bilden, die den Durchgang eines Fluids von dem Probenverarbeitungsfach zu einer äußeren Aufnahmeeinrichtung ermöglicht. Dementsprechend ist ein miniaturisiertes Säulenbauelement gebildet, das einen Flußweg aufweist, der sich von dem ersten Ende 16 des Probenverarbeitungsfachs erstreckt und zu dem zweiten Ende 20 desselben verläuft, wodurch unter Verwendung von in der Technik bekannten Techniken eine Flüssigphasenanalyse von Proben durchgeführt werden kann.
  • Weiterhin unter Bezugnahme auf die 1 – 4 ist ein Bauelement gezeigt, das eine Probeneinbringungseinrichtung aufweist, die sowohl in das Substrat 4 als auch in die Abdeckplatte 12 laserablatiert ist. Ein intern ablatierter Umgehungskanal 24 ist in dem Substrat 4 gebildet, wobei der Kanal 24 in der Nähe des ersten Endes 16 des Probenverarbeitungsfachs angeordnet ist. Zwei zusätzliche Aperturen 26 und 28 sind in der Abdeckplatte 12 gebildet und sind angeordnet, um mit einem ersten und einem zweiten Ende (mit 30 bzw. 32 bezeichnet) des Umgehungskanals 24 zu kooperieren.
  • Auf diese Weise kann eine Probe, die in einem externen Reservoir gehalten ist, in den Umgehungskanal 24 eingebracht werden, um einen Probenpfropfen eines bekannten Volumens (durch die Abmessungen des Kanals 24 definiert) zu bilden. Der auf diese Weise gebildete Probenpfropfen kann dann über die Einlaßöffnung 18 in das erste Ende 16 des Probenverarbeitungsfachs 14 eingebracht werden, indem eine externe mechanische Ventilsteuerung kommunikationsmäßig mit der Einlaßöffnung und den laserablatierten Aperturen 26 und 28 verbunden wird und indem eine Lösung durch den Umgehungskanal 24 in das Probenverarbeitungsfach gespült wird.
  • Es sei angemerkt, daß der ablatierte Umgehungskanal 24 und die Aperturen 26 und 28 ferner eine breite Vielfalt an Probeneinbringungstechniken ermöglichen, die gemäß der Erfindung praktiziert werden können. Insbesondere ermöglicht das Vorhandensein eines Umgehungskanals, der nicht mit dem Probenverarbeitungsfach verbunden ist, einem Benutzer, eine Probe durch den Umgehungskanal zu spülen, ohne daß dabei eine Probenverschleppung oder Säulenverunreinigung auftritt. Wie einem Fachmann nach dem Lesen dieser Spezifikation klar ist, kann eine derartige Probeneinbringungstechnik ausgeführt werden, indem ein zugeordneter Rotor mit einem Stator (nicht gezeigt) auf der externen Oberfläche einer miniaturisierten Säule muffenkopplungsmäßig verbunden wird, wobei der Rotor selektiv eine externe Schlauchanordnung und externe Fluidquellen schnittstellenmäßig mit der Einlaßöffnung 18 und den Aperturen 26 und 28 verbindet, was es einer Probe ermöglicht, von dem Umgehungskanal 24 in die externe Schlauchanordnung gespült zu werden, von der die Probe dann über die Einlaßöffnung 18 in die Säule zum Zweck einer Flüssigphasenanalyse derselben eingebracht werden kann. In dieser Hinsicht ermöglicht es das miniaturisierte Säulenbauelement, das in einem Polyimidsubstrat gebildet ist, einem Keramikrotor, der unter Verwendung einer Zugkraft an das Säulenbauelement gedrückt wird (um eine flüssigkeitsdichte Abdichtung zu bilden), sich aufgrund der Reibungscharakteristika der beiden Mate rialien immer noch zwischen ausgewählten Aperturpositionen an dem Bauelement zu drehen. Andere geeignete Rotoren können in starren Materialien gebildet sein wie z. B., jedoch nicht darauf beschränkt, Glas und nicht-leitfähige Substrate.
  • Dementsprechend stellt eine externe Hardware die mechanische Ventilsteuerung, die für eine Kommunikation eines miniaturisierten Säulenbauelements mit unterschiedlichen externen Flüssigkeitsreservoirs, wie z. B. einer Elektrolytlösung, Spüllösung oder der Probe nötig ist, über laserablatierte Löcher bereit, die in die Abdeckplatte 12 konstruiert sind. Dieses Merkmal ermöglicht, daß eine Vielfalt von Einspritzverfahren an ein miniaturisiertes planares Säulenbauelement angepaßt sind, darunter Druckeinspritzung, hydrodynamische Einspritzung oder elektrokinetische Einspritzung. Bei dem Bauelement aus den 1 – 3 wird erwogen, daß eine externe Ventilsteuerungs- und Einspritzeinrichtung durch muffenkopplungsmäßiges Verbinden mit den laserablatierten Aperturen mit der Probenverarbeitungsvorrichtung kommuniziert, doch können jegliche anderen geeigneten Verfahren einer Verbindung, die in der Technik bekannt sind, ohne weiteres an die Erfindung angepaßt werden.
  • Eine breite Vielfalt von Einrichtungen zum Ausüben einer Antriebskraft entlang der Länge des Probenverarbeitungsfachs 14 kann dem betreffenden Bauelement zugeordnet sein. In dieser Hinsicht kann eine Druckdifferenz oder ein elektrisches Potential entlang der gesamten Länge des Probenverarbeitungsfachs angelegt werden, indem eine Antriebseinrichtung mit der Einlaßöffnung 18 und der Auslaßöffnung 22 schnittstellenmäßig verbunden wird.
  • Die Verwendung von Substraten wie z. B. Polyimiden bei der Konstruktion von miniaturisierten Säulen ermöglicht die Möglichkeit, eine Brechungsindexerfassung (RI-Erfassung) zu verwenden, um getrennte interessierende Analyten zu erfassen, die durch die betreffenden Säulen gelangen. In dieser Hinsicht ermöglicht die Bereitstellung einer zugeordneten Laserdiode, die Strahlung bei einer Wellenlänge ausstrahlt, bei der Polyimid „transparent" ist (z. B. bei > 500 nm), einen Erfassungsaufbau, bei dem keine zusätzlichen Merkmale in den Säulenbauelementen ablatiert werden müssen.
  • Unter Bezugnahme auf die 2 – 4 kann eine Erfassungseinrichtung in das Substrat 4 und die Abdeckplatte 12 ablatiert sein, wobei die Erfassungseinrichtung im wesentlichen in Flußrichtung nach dem ersten Ende 16 des Probenverarbeitungsfachs 14 angeordnet ist. Insbesondere kann eine Apertur 34 durch das Substrat 4 ablatiert sein, um mit dem Probenverarbeitungsfach 14 zu kommunizieren. Ebenso kann eine entsprechende Apertur 36 in der Abdeckplatte 12 gebildet sein und derart angeordnet sein, daß dieselbe sich in koaxialer Ausrichtung mit der Apertur 34 befindet, wenn die Abdeckplatte an dem Substrat befestigt ist, um das Probenverarbeitungsfach 14 zu bilden. Auf diese Weise können Elektroden (nicht gezeigt) über die Aperturen 34 und 36 mit dem miniaturisierten Säulenbauelement verbunden sein, um getrennte interessierende Analyten, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangen, durch elektrochemische Erfassungstechniken zu erfassen.
  • Unter Bezugnahme auf 5 ist ein weiteres Bauelement, das mit 2' bezeichnet ist, als eine bevorzugte Erfassungseinrichtung, die allgemein mit 42 angegeben ist, aufweisend gezeigt. Insbesondere ist eine erste transparente Lage 38 vorgesehen, wobei die Abdeckplatte 12 zwischen der ersten transparenten Lage und dem Substrat 4 angeordnet ist. Ebenso ist eine zweite transparente Lage 40 vorgesehen, wobei die zweite Lage über der zweiten planaren Oberfläche 8 des Substrats 4 angeordnet ist. Auf diese Weise ermöglicht die Erfassungseinrichtung 42 eine optische Erfassung von getrennten Analyten, die durch das Probenverarbeitungsfach gelangen, das durch die Kombination des Mikrokanals 10 und der Abdeckplatte 12 gebildet wird, über eine Transmission von Strahlung orthogonal zu der Hauptachse des Proben verarbeitungsfachs (und, entsprechend, orthogonal zu der Richtung eines elektroosmotischen Flusses bei einer elektrophoretischen Trennung). Ferner können die transparenten Lagen Materialien wie z. B. Quarz, Diamant, Saphir, Quarzglas oder jedes andere geeignete Substrat aufweisen, das eine Lichttransmission durch dasselbe ermöglicht.
  • Die betreffenden transparenten Lagen können mit gerade genügend Oberfläche gebildet sein, um die Erfassungsaperturen 34 und 36 abzudecken und abzudichten, oder die Lagen können bemessen sein, die gesamte Oberfläche des Säulenbauelements abzudecken. In dieser Hinsicht kann einem Säulenbauelement, das in einem besonders dünnen Substratfilm gebildet ist, wie z. B. einem Dünnfilmpolyimidsubstrat, eine zusätzliche strukturelle Starrheit verliehen werden, indem eine im wesentlichen koplanare Lage aus z. B. Quarzglas eingesetzt wird.
  • Dementsprechend ermöglicht die oben beschriebene optische Erfassungseinrichtung 42 eine Anpassung einer Vielfalt von externen optischen Erfassungseinrichtungen an miniaturisierte Säulen. Ferner wird eine Abdichtung der transparenten Lagen 38 und 40 bezüglich des miniaturisierten Säulenbauelements 2' ohne weiteres ermöglicht, z. B. wenn das Substrat 4 und die Abdeckplatte 12 in Polyimidmaterialien gebildet sind, die eine Schicht einer thermischen haftenden Form von Polyimid umfassen, da bekannt ist, daß Quarz/Kapton®-Bindungen, die unter Verwendung von derartigen Haftmitteln gebildet werden, sehr elastisch sind. Das Abdichten anderer bevorzugter Materialien von transparenten Lagen wie z. B. Diamant, Saphir oder Quarzglas bezüglich des betreffenden Bauelements kann durch Verwenden von Hafttechniken erreicht werden, die in der Technik bekannt sind.
  • Die Möglichkeit eines Erfassens mit einer Strahlung über einen Bereich von elektromagnetischen Wellenlängen ermöglicht, daß eine Vielfalt an spektrophotometrischen Erfas sungstechniken schnittstellenmäßig mit einer miniaturisierten Säule gemäß der Erfindung verbunden werden, darunter UV/Vis, Fluoreszenz, Brechungsindex (RI) und Raman.
  • Ferner ermöglicht, wie ohne weiteres klar sein wird, die Verwendung von optischen Erfassungseinrichtungen, die Aperturen aufweisen, die in das Substrat und die Abdeckplatte ablatiert sind, eine umfassende Steuerung der effektiven Erfassungsweglänge bei einem miniaturisierten Säulenbauelement. In dieser Hinsicht ist die Erfassungsweglänge im wesentlichen gleich der kombinierten Dicke des Substrats 4 und der Abdeckplatte 12, und Erfassungsweglängen von bis zu 250 um können unter Verwendung der betreffenden Erfassungseinrichtung 42 bei Dünnfilmsubstraten wie z. B. Polyimiden ohne weiteres erhalten werden.
  • Unter Bezugnahme auf 6 ist ersichtlich, daß die Aperturen 34 und 36 an dem Schnittpunkt mit der Erfassungseinrichtung 42 ein vergrößertes Volumen in dem Probenverarbeitungsfach 14 bereitstellen, wobei dieses Volumen proportional zu der kombinierten Dicke des Substrats 4 und der Abdeckplatte 12 ist. Auf diese Weise unterliegen Probenpfropfen, die durch das Probenverarbeitungsfach 14 gelangen, unter Umständen einer ungünstigen Verzerrung, während der Pfropfen durch das erhöhte Fachvolumen in dem Erfassungsbereich beeinflußt wird, insbesondere dort, wo die kombinierte Dicke des Substrats und der Abdeckplatte ungefähr 250 μm überschreitet, wodurch möglicherweise der Trennwirkungsgrad des Bauelements reduziert wird.
  • Falls Erfassungsweglängen, die 250 μm überschreiten, erwünscht sind, wird dementsprechend ein alternatives Bauelement bereitgestellt, das laserablatierte Merkmale auf zwei gegenüberliegenden Oberflächen eines Substrats aufweist. Insbesondere ist in den 7A und 7B ein miniaturisiertes Säulenbauelement allgemein mit 52 angegeben. Die miniaturisierte Säule weist ein Substrat 54 auf, das erste und zweite, im wesentlichen planare gegenüberliegende Oberflä chen aufweist, die mit 56 bzw. 58 bezeichnet sind. Das Substrat 54 weist einen ersten Mikrokanal 60 laserablatiert in der ersten planaren Oberfläche 56 und einen zweiten Mikrokanal 62 laserablatiert in der zweiten planaren Oberfläche 58 auf, wobei die Mikrokanäle in einer breiten Vielfalt von Geometrien, Konfigurationen und Seitenverhältnissen, wie oben beschrieben, bereitgestellt werden können.
  • Das miniaturisierte Säulenbauelement der 7A und 7B umfaßt ferner erste und zweite Abdeckplatten, die mit 64 bzw. 66 angegeben sind und die in Kombination mit dem ersten und zweiten Mikrokanal 60 und 62 erste und zweite längliche Trennfächer definieren, wenn das Substrat 54 sandwichartig zwischen der ersten und zweiten Abdeckplatte angeordnet ist.
  • Weiterhin unter Bezugnahme auf die 7A und 7B kann eine Mehrzahl von Aperturen in dem Bauelement laserablatiert sein, um ein erweitertes Trennfach bereitzustellen und um ferner eine Fluidkommunikationseinrichtung herzustellen. Insbesondere verbindet eine Rohreinrichtung 72, die eine laserablatierte Apertur in dem Substrat 54 mit einer Achse, die orthogonal zu der ersten und zweiten planaren Oberfläche 56 und 58 ist, aufweist, ein distales Ende 74 des ersten Mikrokanals 60 kommunikationsmäßig mit einem ersten Ende 76 des zweiten Mikrokanals 62, um ein erweitertes Trennfach zu bilden.
  • Des weiteren ermöglicht eine Apertur 68, die in der ersten Abdeckplatte 64 laserablatiert ist, eine Fluidkommunikation mit dem ersten Mikrokanal 60, und eine zweite Apertur 70, die in der zweiten Abdeckplatte 66 laserablatiert ist, ermöglicht eine Fluidkommunikation mit dem zweiten Mikrokanal 62. Wie ohne weiteres klar ist, wird, wenn die Apertur 68 als Einlaßöffnung und die zweite Apertur 70 als Auslaßöffnung verwendet wird, ein miniaturisiertes Säulenbauelement bereitgestellt, das einen Flußweg aufweist, der sich entlang der kombinierten Länge des ersten und zweiten Mikrokanals 60 und 62 erstreckt.
  • Bei dem Bauelement gemäß 7A und 7B kann eine breite Vielzahl an Probeneinbringungseinrichtungen eingesetzt werden, wie z. B. die oben beschriebenen. Eine externe Hardware kann ebenfalls schnittstellenmäßig mit dem betreffenden Bauelement verbunden sein, um Flüssigkeitshandhabungsfähigkeiten bereitzustellen, und eine Vielfalt an Einrichtungen zum Ausüben einer Antriebskraft entlang der Länge des Trennfaches kann dem Bauelement zugeordnet werden, wie z. B. durch schnittstellenmäßiges Verbinden von Antriebseinrichtungen mit der ersten und/oder zweiten Apertur 68 bzw. 70, wie oben beschrieben ist.
  • Zusätzlich ist eine Vielfalt an Erfassungseinrichtungen ohne weiteres in dem betreffenden Bauelement enthalten. In dieser Hinsicht kann eine erste Apertur 78 in der ersten Abdeckplatte 64 laserablatiert sein und eine zweite Apertur 80 kann desgleichen in der zweiten Abdeckplatte 66 gebildet sein, derart, daß sich die erste und zweite Apertur in koaxialer Ausrichtung mit der Rohreinrichtung 72 befinden, wenn das Substrat 54 sandwichartig zwischen der ersten und zweiten Abdeckplatte angeordnet ist. Dadurch wird eine Erfassung von Analyten in einer getrennten Probe, die durch die Rohreinrichtung gelangt, ohne weiteres ermöglicht, wie z. B. durch Verbinden von Elektroden mit der miniaturisierten Säule über die Aperturen 78 und 80 und durch Erfassen unter Verwendung von elektrochemischen Techniken.
  • Ein Schlüsselmerkmal der laserablatierten Rohreinrichtung 72 besteht jedoch in der Fähigkeit, eine erweiterte optische Erfassungsweglänge von bis zu 1 mm oder mehr bereitzustellen, ohne daß an dem Erfassungspunkt eine ungünstige Probenpfropfenverzerrung aufgrund erhöhter Trennfachvolumen auftritt. Unter Bezugnahme auf die 7A, 7B und 9 kann eine erste und eine zweite transparente Lage, mit 82 bzw. 84 bezeichnet, bereitgestellt sein, derart, daß die erste Abdeckplatte 64 zwischen der ersten transparenten Lage und der ersten planaren Oberfläche 56 angeordnet ist und die zweite Abdeckplatte 66 zwischen der zweiten transparenten Lage und der zweiten planaren Oberfläche 58 angeordnet ist. Die transparenten Lagen 82 und 84 können aus geeigneten Materialien wie z. B. Quarzkristall, Quarzglas, Diamant, Saphir und dergleichen ausgewählt sein. Ferner können die transparenten Lagen mit einer gerade ausreichenden Oberfläche bereitgestellt sein, um die Aperturen 78 und 80 abzudecken und abzudichten, oder diese Lagen können bemessen sein, um die gesamte Oberfläche des Säulenbauelements abzudecken. Wie oben beschrieben ist, ermöglicht dieses Merkmal, daß einem Säulenbauelement, das in einem besonders dünnen Substrat gebildet ist, eine zusätzliche strukturelle Starrheit verliehen wird.
  • Wie am besten in 9 gezeigt ist, ermöglicht die betreffende Anordnung, daß eine optische Erfassung von Probenanalyten, die durch das miniaturisierte Säulenbauelement gelangen, entlang einer optischen Erfassungsweglänge 86 ausgeführt wird, die der Hauptachse der Rohreinrichtung 72 entspricht. Wie ohne weiteres klar ist, wird die optische Erfassungsweglänge 86 im wesentlichen durch die Dicke des Substrats 54 bestimmt, und dadurch wird unter der vorliegenden Erfindung ein großes Maß an Flexibilität bei der gezielten Dimensionierung eines miniaturisierten Säulenbauelements ermöglicht, das Mikrometersäulenabmessungen und optische Weglängen von bis zu 1 mm oder mehr aufweist. Auf diese Weise kann eine breite Vielfalt an zugeordneten optischen Erfassungsvorrichtungen schnittstellenmäßig mit einer miniaturisierten Säule verbunden werden, und eine Erfassung von Analyten in Proben, die durch die Rohreinrichtung 72 gelangen, kann unter Verwendung von UV/Vis, Fluoreszenz, Brechungsindex (RI), Raman und ähnlichen spektrophotometrischen Techniken ausgeführt werden.
  • Unter Bezugnahme auf die 8A und 8B ist ein verwandtes Bauelement gezeigt, das ein miniaturisiertes Säulenbauele ment 52' aufweist, bei dem der Säulenabschnitt und die erste und zweite Abdeckplatte in einem einzelnen, flexiblen Substrat gebildet sind, das allgemein mit 88 bezeichnet ist. Das flexible Substrat 88 weist somit drei unterschiedliche Regionen auf, einen Säulenabschnitt 88B, der erste und zweite im wesentlichen planare gegenüberliegende Oberflächen 56' bzw. 58' aufweist, wobei der Säulenabschnitt zwischen einem ersten Abdeckplattenabschnitt 88A und einem zweiten Abdeckplattenabschnitt 88C angeordnet ist. Der erste und der zweite Abdeckplattenabschnitt weisen zumindest eine im wesentlichen planare Oberfläche auf. Der erste Abdeckplattenabschnitt 88A und der Säulenabschnitt 88B sind durch zumindest eine Falteinrichtung 90 derart getrennt, daß der erste Abdeckplattenabschnitt ohne weiteres gefaltet werden kann, um über der ersten im wesentlichen planaren Oberfläche 56' des Säulenabschnitts 88B zu liegen. Der zweite Abdeckplattenabschnitt 88C und der Säulenabschnitt 88B sind ebenfalls durch zumindest eine Falteinrichtung 92 derart getrennt, daß die zweite Abdeckplatte ohne weiteres gefaltet werden kann, um über der zweiten im wesentlichen planaren Oberfläche 58' des Säulenabschnitts 88B zu liegen. Jede Falteinrichtung 90 und 92 kann eine Reihe von voneinander beabstandeten Perforationen, die in dem flexiblen Substrat ablatiert sind, voneinander beabstandete schlitzähnliche Vertiefungen oder Aperturen, die ablatiert sind, um sich nur teilweise durch das Substrat zu erstrecken, oder dergleichen aufweisen. Die Perforationen oder Vertiefungen können kreisförmige, rautenförmige, hexagonale oder andere Formen aufweisen, die eine Gelenkbildung entlang einer vorbestimmten geraden Linie fördern.
  • Somit wird das miniaturisierte Säulenbauelement 52' durch Laserablatieren eines ersten Mikrokanals 60' in der ersten planaren Oberfläche 56' des Säulenabschnitts 88B und eines zweiten Mikrokanals 62' in der zweiten planaren Oberfläche 58' des Säulenabschnitts gebildet. Jeder Mikrokanal kann in einer breiten Vielfalt von Geometrien, Konfigurationen und Seitenverhältnissen bereitgestellt werden. Ein erstes Trennfach wird dann durch Falten des flexiblen Substrats 88 an der ersten Falteinrichtung 90 gebildet, derart, daß der erste Abdeckplattenabschnitt 88A den ersten Mikrokanal 60' abdeckt, um ein längliches Trennfach zu bilden. Ein zweites Trennfach wird dann durch Falten des flexiblen Substrats 88 an der zweiten Falteinrichtung 92 bereitgestellt, derart, daß der zweite Abdeckplattenabschnitt 88C den zweiten Mikrokanal 62' abdeckt, um ein wie oben beschriebenes Trennfach zu bilden. Eine Rohreinrichtung 72', die eine laserablatierte Apertur in dem Säulenabschnitt 88B aufweist, der eine Achse aufweist, die orthogonal zu der ersten und zweiten planaren Oberfläche 56' und 58' ist, verbindet ein distales Ende des ersten Mikrokanals 60' kommunikationsmäßig mit einem ersten Ende des zweiten Mikrokanals 62', um ein einzelnes, erweitertes Trennfach zu bilden.
  • Ferner ermöglicht eine Apertur 68', die in dem ersten Abdeckplattenabschnitt 88A laserablatiert ist, eine Fluidkommunikation mit dem ersten Mikrokanal 60', und eine zweite Apertur 70', die in dem zweiten Abdeckplattenabschnitt 88C laserablatiert ist, ermöglicht eine Fluidkommunikation mit dem zweiten Mikrokanal 62'. Wie oben beschrieben ist, wird, wenn die erste und die zweite Apertur als Einlaß- bzw. Auslaßöffnung verwendet werden, ein miniaturisiertes Säulenbauelement bereitgestellt, das einen Flußweg aufweist, der sich entlang der kombinierten Länge des ersten und des zweiten Mikrokanals erstreckt.
  • Eine Erfassungseinrichtung kann optional in dem Bauelement aus den 8A und 8B enthalten sein. Eine erste Apertur 78' kann in dem ersten Abdeckplattenabschnitt 88A laserablatiert sein, und desgleichen kann eine zweite Apertur 80' in dem zweiten Abdeckplattenabschnitt 88C gebildet sein, wobei die Aperturen angeordnet sind, um koaxial miteinander und mit der Rohreinrichtung 72' zu kommunizieren, wenn das flexible Substrat 88 wie oben beschrieben gelenkmäßig gefaltet ist, um die Aperturen 78' und 80' mit der Rohreinrichtung 72' genau auszurichten.
  • Optionale Mikroausrichtungseinrichtungen – die entweder durch Laserablationstechniken oder andere Verfahren zum Herstellen von geformten Stücken, die in der Technik bekannt sind, gebildet sind – sind in dem miniaturisierten Säulenbauelement 52' bereitgestellt. Spezifischer kann eine Mehrzahl von entsprechenden laserablatierten Aperturen (nicht gezeigt) in dem Säulenabschnitt 88B und dem ersten und zweiten Abdeckplattenabschnitt 88A bzw. 88C des flexiblen Substrats 88 bereitgestellt sein. Die betreffenden Aperturen sind derart angeordnet, daß eine koaxiale Ausrichtung derselben die präzise Ausrichtung des Säulenabschnitts mit einem oder beiden der Abdeckplattenabschnitte ermöglicht, um verschiedene Merkmale, wie z. B. die optionale Erfassungseinrichtung, mit dem ablatierten Rohr auszurichten. Eine derartige optionale Ausrichtung kann durch Verwenden einer externen Vorrichtung mit einer Einrichtung (wie z. B. Stiften) zum Zusammenwirken mit den koaxialen Aperturen erreicht werden, um die Komponenten als Abschnitte aufrechtzuerhalten, die sich in ordnungsgemäßer Ausrichtung miteinander befinden.
  • Dementsprechend wurden neuartige miniaturisierte Säulenbauelemente beschrieben, die in einem Substrat laserablatiert sind, das nicht aus Silizium oder Siliziumdioxidmaterialien ist und die mehrere Hauptprobleme vermeiden, die mit bekannten Versuchen, Mikrosäulenbauelemente bereitzustellen, verbunden sind. Die Verwendung von Laserablationstechniken ermöglicht, daß hochsymmetrische und genau definierte Mikrosäulenbauelemente in einer breiten Klasse von polymeren und Keramiksubstraten hergestellt werden, um eine Vielfalt von miniaturisierten Flüssigphasenanalysesystemen bereitzustellen. In dieser Hinsicht können miniaturisierte Säulen bereitgestellt werden, die Mikrokapillarabmessungen (Durchmesser im Bereich von 5 – 200 μm) und Säulenerfassungsweglängen von bis zu 1 mm oder mehr aufweisen. Dieses Merkmal war bislang bei bekannten Miniaturisierungsversuchen, wie z. B. bei der Kapillarelektrophorese, nicht ohne beträchtliche technische Bearbeitung eines Bauelements nach der Kapillarbildung erreichbar. Ferner vermeidet die Laserablation von miniaturisierten Säulen in trägen Substraten wie z. B. Polyimiden die Probleme, auf die man bei bekannten Bauelementen stieß, die in silizium- oder siliziumdioxidbasierten Materialien gebildet waren. Derartige Probleme umfassen die inhärente chemische Aktivität und pH-Instabilität von silizium- und siliziumdioxidbasierten Substraten, die den Typ von Trennungen, die bei diesen Bauelementen durchgeführt werden können, einschränken.
  • Miniaturisierte Säulenbauelemente können durch Laserablatieren eines Satzes von erwünschten Merkmalen in einem ausgewählten Substrat unter Verwendung eines Step-und-Repeat-Prozesses, um diskrete Einheiten zu bilden, gebildet werden. In dieser Hinsicht wird insbesondere erwogen, die betreffenden Bauelemente in Kondensationspolymersubstraten zu laserablatieren, darunter Polyimide, Polyamide, Polyester und Polycarbonate. Ferner wird erwogen, entweder einen Laserablationsprozeß oder einen LIGA-Prozeß zu verwenden, um Schablonen zu bilden, die einen Satz erwünschter Merkmale umfassen, wodurch mehrere Kopien von miniaturisierten Säulen im Rahmen einer Massenproduktion unter Verwendung von Spritzgußtechniken, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden können. Insbesondere wird hierin erwogen, miniaturisierte Säulen durch Spritzgießen in Substraten zu bilden, die z. B. aus den folgenden Materialien bestehen: Polycarbonaten; Polyestern, darunter Poly(ethylenterephthalat) und Poly(butylenterephthalat); Polyamiden (wie z. B. Nylonarten); Polyethern, darunter Polyformaldehyd und Poly(Phenylensulfid); Polyimiden wie z. B. Kapton® und Upilex®; Polyolefinverbindungen, darunter ABS-Polymere, Kel-F-Copolymere, Poly(methylmethacrylat), Poly(styrenbutadien)-Copolymere, Poly(tetrafluorethylen), Poly(ethylenvinylacetat)-Copolymere, Poly(N-vinylcarbazol) und Polystyren.
  • Die Laserablation von Mikrokanälen in den Oberflächen der oben beschriebenen Substrate weist das zusätzliche Merkmal auf, daß sie ermöglicht, daß vor einer Bildung des Probenverarbeitungsfachs eine breite Vielfalt von Oberflächenbehandlungen auf die Mikrokanäle angewendet wird. Das heißt, die offene Konfiguration von laserablatierten Mikrokanälen ermöglicht, daß eine Anzahl von Oberflächenbehandlungen oder -modifizierungen durchgeführt werden kann, die bei Konstruktionen des geschlossenen Formats nicht möglich sind, wie z. B. bei bekannten Mikrokapillaren. Spezifischer stellt eine Laserablation bei Kondensationspolymersubstraten Mikrokanäle mit Oberflächen bereit, die funktionelle Gruppen aufweisen, wie z. B. Carboxylgruppen, Hydroxylgruppen und Amingruppen, wodurch unter Verwendung von Techniken, die in der Technik bekannt sind, eine chemische Bindung von ausgewählten Spezies an der Oberfläche der betreffenden Mikrokanäle ermöglicht wird. Andere Oberflächenbehandlungen, die durch die offene Konfiguration der vorliegenden Bauelemente ermöglicht werden, umfassen Oberflächenadsorptionen, Polymerpfropfungen und Dünnfilmaufbringungen von Materialien wie z. B. Diamant oder Saphir auf Mikrokanaloberflächen unter Verwendung von Maskierungs- und Aufbringungstechniken und dynamischen Deaktivierungstechniken, die auf dem Gebiet der Flüssigtrennungen bekannt sind.
  • Die Fähigkeit, eine starre computerisierte Steuerung der vorliegenden Laserablationsprozesse auszuüben, ermöglicht eine extrem präzise Mikrostrukturbildung, die wiederum die Bildung von miniaturisierten Säulen ermöglicht, die Merkmale aufweisen, die in zwei im wesentlichen planaren Komponenten laserablatiert sind, wobei diese Komponenten ausgerichtet sein können, um ein zusammengesetztes Probenverarbeitungsfach einer verbesserten Symmetrie und axialen Ausrichtung zu definieren. In dieser Hinsicht wird erwogen, die Laserablation zu verwenden, um zwei Komponentenhälften zu schaffen, die, wenn dieselben gefaltet oder miteinander ausgerichtet werden, ein einzelnes miniaturisiertes Säulenbauelement definieren.
  • Unter Bezugnahme auf 10 ist eine miniaturisierte Säule zum Zweck einer Flüssigphasenanalyse einer Probe allgemein mit 102 angegeben. Die miniaturisierte Säule 102 wird durch Bereitstellen eines Trägerkörpers 104, der eine erste und eine zweite Komponentenhälfte aufweist, die mit 106 bzw. 108 angegeben sind, gebildet. Der Trägerkörper kann ein im wesentlichen planares Substrat umfassen, wie z. B. einen Polyimidfilm, der sowohl laserablatierbar als auch flexibel ist, um so ein Falten nach der Ablation zu ermöglichen; das bestimmte ausgewählte Substrat wird jedoch nicht als die Erfindung einschränkend betrachtet.
  • Die erste und zweite Komponentenhälfte 106 und 108 weist jeweils im wesentlichen planare Innenoberflächen auf, die mit 110 bzw. 112 angegeben sind, wobei in dieselben miniaturisierte Säulenmerkmale laserablatiert sein können. Insbesondere ist ein erstes Mikrokanalmuster 114 in der ersten planaren Innenoberfläche 110 ablatiert, und ein zweites Mikrokanalmuster 116 ist in der zweiten planaren Innenoberfläche 112 laserablatiert. Gemäß der Erfindung sind das erste und das zweite Mikrokanalmuster in dem Trägerkörper 104 ablatiert, um das Spiegelbild des jeweils anderen bereitzustellen.
  • Unter Bezugnahme auf die 11 und 12 kann ein Probenverarbeitungsfach 118, das eine längliche Bohrung, die durch das erste und das zweite Mikrokanalmuster 114 und 116 definiert ist, aufweist, durch Ausrichten (wie z. B. durch Falten) der ersten und der zweiten Komponentenhälfte 106 und 108 auf aneinander anstoßende Weise gebildet werden. In der Praxis der Erfindung können die erste und zweite Komponentenhälfte in befestigbarer Ausrichtung miteinander gehalten sein, um unter Verwendung von Druckabdichttechniken, wie z. B. durch Ausüben von Zugspannung oder durch Verwendung von Haftmitteln, die auf dem Gebiet der Flüssig phasentrennvorrichtungen bekannt sind, ein flüssigkeitsdichtes Probenverarbeitungsfach zu bilden. Gemäß der Erfindung wird ebenfalls erwogen, einen ersten und zweiten Mikrokanal 114 und 116 zu bilden, die halbkreisförmige Querschnitte aufweisen, wodurch eine Ausrichtung der Komponentenhälften ein Probenverarbeitungsfach 118 definiert, das einen hochsymmetrischen kreisförmigen Querschnitt aufweist, um einen verbesserten Fluidfluß durch dasselbe zu ermöglichen; wie oben erörtert ist, ist jedoch eine breite Vielfalt an Mikrokanalgeometrien ebenfalls in der Wesensart der Erfindung enthalten.
  • Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung wird insbesondere erwogen, den Trägerkörper 104 aus einem Polymerlaminatsubstrat zu bilden, das einen Kapton®-Film aufweist, der mit einer dünnen Schicht aus einer thermischen Kunststofform aus Polyimid extrudiert wird, die als KJ® bezeichnet wird und von DuPont (Wilmington, Delaware) erhältlich ist. Auf diese Weise können die erste und die zweite Komponentenhälfte 106 und 108 mittels Heißsiegeln miteinander verbunden werden, was zu einer flüssigkeitsdichten Naht führt, die die gleichen chemischen Eigenschaften und, dementsprechend, die gleiche mechanische, elektrische und chemische Stabilität wie das Kapton®-Massematerial aufweist.
  • Unter Bezugnahme auf die 10 – 12 weist das miniaturisierte Säulenbauelement 102 ferner eine Einrichtung zum kommunikationsmäßiges Verbinden einer externen Fluidaufnahmeeinrichtung (nicht gezeigt) mit dem Probenverarbeitungsfach 118 auf, um eine Flüssigphasentrennvorrichtung bereitzustellen. Insbesondere kann eine Mehrzahl von Aperturen in dem Trägerkörper 104 laserablatiert sein, wobei sich die Aperturen von zumindest einer Außenoberfläche des Trägerkörpers erstrecken und mit zumindest einem Mikrokanal kommunizieren, wobei die Aperturen ermöglichen, daß ein Fluid durch denselben fließt. In dieser Hinsicht kann eine Einlaßöffnung 120 in der ersten Komponentenhälfte 106 laserablatiert sein und mit einem ersten Ende 122 des ersten Mikrokanals 114 kommunizieren. Auf die gleiche Weise kann eine Auslaßöffnung 124 in der ersten Komponentenhälfte ablatiert sein und mit einem zweiten Ende 126 des ersten Mikrokanals 114 kommunizieren.
  • Wie ohne weiteres ersichtlich ist, kann dadurch ein Flüssigphasenprobenverarbeitungsbauelement gebildet werden, das einen Flußweg aufweist, der sich von dem ersten Ende 122 des Mikrokanals 114 zu dem zweiten Ende 126 desselben erstreckt, und zwar durch Kommunizieren von Fluiden von einer zugeordneten Quelle (nicht gezeigt) durch die Einlaßöffnung 120, Durchleiten der Fluide durch das Probenverarbeitungsfach 118, das durch die Ausrichtung der Mikrokanäle 114 und 116 gebildet ist, und Ermöglichen, daß die Fluide das Probenverarbeitungsfach über die Auslaßöffnung 126 verlassen. Auf diese Weise kann eine breite Vielfalt von Flüssigphasenanalysevorgängen unter Verwendung von Techniken, die in der Technik bekannt sind, an dem betreffenden miniaturisierten Säulenbauelement ausgeführt werden. Des weiteren können verschiedene Einrichtungen zum Ausüben einer Antriebskraft entlang der Länge des Probenverarbeitungsfachs 118, z. B. einer Druckdifferenz oder eines elektrisches Potentials, über die Einlaß- und die Auslaßöffnung ohne weiteres schnittstellenmäßig mit dem Säulenbauelement verbunden sein, oder durch schnittstellenmäßiges Verbinden mit dem Probenverarbeitungsfach über zusätzliche Aperturen, die in dem Trägerkörper 104 ablatiert sein können.
  • Die Einlaßöffnung 120 kann derart geformt sein, daß eine Vielfalt von externen Fluid- und/oder Probeneinbringungseinrichtungen ohne weiteres schnittstellenmäßig mit dem miniaturisierten Säulenbauelement 102 verbunden sein kann. Wie oben detaillierter erörtert ist, umfassen derartige Einrichtungen externe Druckeinspritz-, hydrodynamische Einspritz- oder elektrokinetische Einspritzmechanismen.
  • Unter Bezugnahme auf die 10 und 11 weist das miniaturisierte Säulenbauelement 102 ferner eine Erfassungseinrichtung auf, die in dem Trägerkörper 104 laserablatiert ist. Insbesondere ist eine erste Apertur 128 in der ersten Komponentenhälfte 106 ablatiert und kommuniziert mit dem ersten Mikrokanal 114 an einem Punkt in der Nähe des zweiten Endes 126 desselben. Ebenso ist eine zweite Apertur 130 in der zweiten Komponentenhälfte 108 gebildet, um mit dem zweiten Mikrokanal 116 zu kommunizieren. Dementsprechend kann dann eine breite Vielfalt an zugeordneten Erfassungseinrichtungen schnittstellenmäßig mit dem Probenverarbeitungsfach 118 verbunden sein, um interessierende getrennte Analyten, die durch dasselbe gelangen, zu erfassen, z. B. durch Verbinden von Elektroden mit der miniaturisierten Säule über die erste und die zweite Apertur 128 und 130.
  • Bei noch einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in dem miniaturisierten Säulenbauelement 102 eine optische Erfassungseinrichtung bereitgestellt. In dieser Hinsicht können die erste und zweite Apertur 128 und 130 derart in dem Trägerkörper 104 ablatiert sein, daß, wenn die Komponentenhälften ausgerichtet sind, um das Probenverarbeitungsfach 118 zu bilden, sich die Aperturen in koaxialer Ausrichtung miteinander befinden, wobei die Aperturen ferner Achsen aufweisen, die orthogonal zu der Ebene des Trägerkörpers sind. Wie einem Fachmann ohne weiteres klar ist, kann durch Bereitstellen von transparenten Lagen (nicht gezeigt), die über der Außenseite des Trägerkörpers 104 angeordnet sind und die die erste und die zweite Apertur 128 und 130 bedecken, eine Probe, die durch das Probenverarbeitungsfach 118 gelangt, durch schnittstellenmäßiges Verbinden einer spektrophotometrischen Erfassungseinrichtung mit der Probe durch die transparenten Lagen unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik bekannt sind, analysiert werden. Die optische Erfassungsweglänge kann im wesentlichen durch die kombinierte Dicke der ersten und der zweiten Komponentenhälfte 106 und 108 bestimmt werden. Auf diese Weise wird durch Ablatieren des miniaturisierten Säulenbauelements in einem 125-μm-Polymerfilm eine optische Erfassungsweglänge von bis zu 250 μm ohne weiteres bereitgestellt.
  • Dementsprechend wurden mehrere bevorzugte Ausführungsbeispiele eines miniaturisierten Säulenbauelements beschrieben, das gemäß der Erfindung durch Laserablatieren von Mikrostrukturen auf Komponententeilen und durch Ausrichten der Komponenten, um Säulen zu bilden, die verbesserte Symmetrien aufweisen, gebildet wurde. Wie oben detailliert beschrieben ist, ermöglicht die Bildung der betreffenden Mikrokanäle in der offenen Konfiguration, daß vor einer Bildung des Probenverarbeitungsfachs an den Innenoberflächen der Kanäle eine breite Vielfalt von Oberflächenbehandlungen und -modifizierungen durchgeführt werden kann. Auf diese Weise kann eine breite Vielfalt an Flüssigphasenanalysetechniken an dem auf diese Weise gebildeten zusammengesetzten Probenverarbeitungsfach ausgeführt werden, darunter chromatographische, elektrophoretische und elektrochromatographische Trennungen.
  • Bei der Praxis der Erfindung wird ferner erwogen, eine optionale Einrichtung für die präzise Ausrichtung von Komponententrägerkörperhälften bereitzustellen, wodurch eine genaue Definition eines zusammengesetzten Probenverarbeitungsfachs gewährleistet wird, das gemäß der Erfindung gebildet ist. Insbesondere sind bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung Mikroausrichtungseinrichtungen bereitgestellt, um eine verbesserte Ausrichtung von laserablatierten Komponententeilen, wie z. B. Mikrokanälen, Erfassungsaperturen und dergleichen, zu ermöglichen.
  • Unter Bezugnahme auf die 13 und 14 ist ein miniaturisiertes Säulenbauelement, das gemäß der vorliegenden Erfindung aufgebaut ist, allgemein mit 150 angegeben und in einem flexiblen Substrat 152 gebildet. Das Säulenbauelement weist eine erste und eine zweite Trägerkörperhälfte auf, die mit 154 bzw. 156 angegeben sind und jeweils eine im wesentlichen planare Innenoberfläche aufweisen, die mit 158 bzw. 160 bezeichnet ist. Die Innenoberflächen weisen laserablatierte Mikrostrukturen auf, die allgemein mit 162 angegeben sind, wobei die Mikrostrukturen angeordnet sind, um auf die gleiche Weise, die oben detaillierter beschrieben ist, das Spiegelbild der jeweils anderen bereitzustellen.
  • Die genaue Ausrichtung von Komponententeilen kann durch Bilden eines miniaturisierten Säulenbauelements in einem flexiblen Substrat 152 ermöglicht werden, das zumindest eine Falteinrichtung, die allgemein mit 180 angegeben ist, aufweist, derart, daß eine erste Körperhälfte 154 gefaltet werden kann, um über einer zweiten Körperhälfte 156 zu liegen. Die Falteinrichtung 180 kann eine Reihe von beabstandeten Perforationen, die in dem Substrat 152 ablatiert sind, beabstandete schlitzähnliche Vertiefungen oder ablatierte Aperturen, um sich nur teilweise durch das Substrat zu erstrecken, oder dergleichen aufweisen. Die Perforationen oder Vertiefungen können kreisförmige, rautenförmige, hexagonale oder andere Formen aufweisen, die eine Gelenkbildung entlang einer vorbestimmten geraden Linie fördern.
  • Dementsprechend ermöglicht die Falteinrichtung 180, daß sich die erste und die zweite Trägerkörperhälfte 154 und 156 bei der Praxis der Erfindung jeweils gelenkmäßig auf die andere falten und zusammengesetzte Merkmale, die durch die Mikrostrukturen, die auf der ersten und der zweiten planaren Innenoberfläche 158 und 160 ablatiert sind, definiert sind, genau ausrichten.
  • Es wird ferner erwogen, zusätzliche Mikroausrichtungseinrichtungen bereitzustellen, die entweder durch Laserablation oder durch andere Verfahren zum Herstellen von geformten Stücken, die in der Technik bekannt sind, gebildet sind. Spezifisch kann eine Mehrzahl von laserablatierten Aperturen (nicht gezeigt) in der ersten und der zweiten Träger körperhälfte 154 und 156 bereitgestellt werden, wobei die Aperturen derart angeordnet sind, daß eine koaxiale Ausrichtung derselben die präzise Ausrichtung der Trägerkörperhälften ermöglicht, um zusammengesetzte Merkmale wie z. B. eine ablatierte längliche Bohrung zu definieren. Eine Ausrichtung kann durch Verwenden einer externen Vorrichtung mit einer Einrichtung (wie z. B. Stiften) zum Zusammenwirken mit den koaxialen Aperturen bewirkt werden, um die Körperhälften in ordnungsgemäßer Ausrichtung miteinander zu halten.
  • Unter Bezugnahme auf die 13 und 14 können bei noch einem weiteren besonderen Ausführungsbeispiel der Erfindung unter Verwendung von Herstellungstechniken, die in der Technik bekannt sind, z. B. Formen oder dergleichen, Mikroausrichtungseinrichtungen in der ersten und zweiten Trägerkörperhälfte 154 und 156 gebildet worden sein. Auf diese Weise kann eine Mehrzahl von Vorständen, die mit 164, 166 und 168 angegeben sind, in der ersten Trägerkörperhälfte 154 gebildet sein. Eine Mehrzahl von Vertiefungen, mit 170, 172 und 174 bezeichnet, kann in der zweiten Trägerkörperhälfte 156 gebildet sein.
  • Dementsprechend sind, wie ohne weiteres ersichtlich ist, die Mikroausrichtungseinrichtungen konfiguriert, um miteinander entsprechende Strukturen zu bilden, wodurch der Vorstand 164 mit der Vertiefung 170, der Vorstand 166 mit der Vertiefung 172 und der Vorstand 168 mit der Vertiefung 174 zusammenpaßt, wenn die Trägerkörperhälften auf aneinander angrenzende Weise miteinander ausgerichtet sind. Auf diese Weise wird eine feste und präzise Ausrichtung der Trägerkörperhälften 154 und 156 ermöglicht, wodurch zusammengesetzte Merkmale, die durch die laserablatierten Mikrostrukturen 162 definiert sind, genau definiert werden.
  • Wie einem Durchschnittsfachmann nach dem Lesen dieser Spezifikation ohne weiteres klar ist, kann eine Vielfalt von entsprechenden Mikroausrichtungsmerkmalen in den be treffenden miniaturisierten Säulenbauelementen gebildet werden, ohne von der Wesensart der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Derartige zusätzliche Merkmale umfassen eine beliebige Kombination aus Löchern und/oder entsprechenden Strukturen wie z. B. Rillen und Stegen in den Komponententeilen, wobei die Merkmale zusammenwirken, um eine präzise Ausrichtung der Komponentenkörperteile zu ermöglichen.
  • 15 stellt ein Ausführungsbeispiel eines μ-TAS dar. Zwar ist dieses Ausführungsbeispiel für bioanalytische Anwendungen (siehe Beispiel 1) beschrieben, doch ist erwünscht, eine Analyse vom Anfang bis zum Ende für jede Art von gelöstem Stoff bereitzustellen, darunter kleine (Molekulargewicht kleiner als ungefähr 1.000) und große (Molekulargewicht größer als ungefähr 1.000) Arten von gelösten Stoffen in komplexen Matrizes bereitzustellen.
  • Allgemein kann das μ-TAS 200 durch Bereitstellen eines Trägerkörpers, der eine erste und zweite Komponentenhälfte mit planaren Innenoberflächen aufweist, durch Laserablatieren von Spiegelbildern eines Mikrokanals, der mehr als eine Probenhandhabungsregion (202 – 212 und 214 – 220) in den Innenoberflächen der ersten und der zweiten Komponenteninnenoberfläche und optional laserablatierte Zugangsöffnungen (222 – 232) und Erfassungseinrichtungen (234 – 240) aufweist, hergestellt werden. Ein Probenverarbeitungsfach, das Probenflußkomponenten (202 – 212) und Probenbehandlungskomponenten (214 – 220) aufweist, kann durch Ausrichten der Innenoberflächen auf aneinander angrenzende Weise gebildet werden (siehe z. B. 10 – 12).
  • Spiegelbilder eines Mikrokanals, der mehr als eine Probenhandhabungsregion (202 – 212 und 214 – 220) aufweist, können in der ersten planaren Oberfläche des Säulenabschnitts und der Innenoberfläche des ersten Abdeckabschnitts des flexiblen Substrats laserablatiert sein, so daß durch Falten des flexiblen Substrats an der ersten Falteinrichtung, wie oben beschrieben ist, durch Ausrichten der ersten planaren Oberfläche des Säulenabschnitts mit der Innenoberfläche des ersten Abdeckabschnitts auf aneinander angrenzende Weise ein Probenverarbeitungsfach gebildet wird.
  • Allgemein ist die Probenhandhabungsregion des Mikrokanals, aus dem die Probenflußkomponenten (202 – 212) gebildet sind, von einer länglichen und halbkreisförmigen Geometrie. Wie oben detaillierter beschrieben ist, kann der Mikrokanal jedoch in einer breiten Vielfalt von Kanalgeometrien gebildet sein, darunter halbkreisförmig, rechteckig, rautenförmig und dergleichen, und die Kanäle können in einer breiten Palette von Seitenverhältnissen gebildet sein. Die Probenhandhabungsregion des Mikrokanals, aus der die Probenhandhabungskomponenten (214 – 220) gebildet sind, ist in der Regel rechteckig; sie kann jedoch in einer beliebigen erwünschten Geometrie laserablatiert sein. Des weiteren können die Probenhandhabungsregionen des Mikrokanals bei bestimmten μ-TAS in einer beliebigen Kombination aus Geometrien gebildet sein, darunter rechteckig, quadratisch, dreieckig und dergleichen. Zwar enthält das μ-TAS, das in 15 dargestellt ist, Probenflußkomponenten mit hohen Seitenverhältnissen (d. h. Seitenverhältnissen, bei denen die Tiefe der Mikrostruktur größer als die Breite ist) und Probenbehandlungskomponenten mit niedrigen Seitenverhältnissen (d. h. Seitenverhältnissen, bei denen die Breite der Mikrostruktur größer als die Tiefe ist), doch ist dies nicht als einschränkend beabsichtigt. Zum Beispiel können Probenbehandlungskomponenten hohe Seitenverhältnisse haben, wie dies z. B. bei einer vierten Probenbehandlungskomponente 220 der Fall ist.
  • Wie in 15 dargestellt ist, ist das μ-TAS 200 eine serielle Anordnung aus abwechselnden Probenflußkomponenten 202 – 212 und Probenbehandlungskomponenten 214 – 220. Optional sind die Erfassungseinrichtungen 232 – 240 entlang den Probenflußkomponenten angeordnet. Die Erfassungseinrichtungen können in der Abdeckplatte, dem Substrat selbst oder sowohl in der Abdeckplatte als auch in dem Substrat gebildet sein, wie oben detaillierter beschrieben ist.
  • Zusätzlich sind optionale Zugangsöffnungen (222 – 232), die in 15 dargestellt sind, entlang den Probenflußkomponenten angeordnet. Die Zugangsöffnungen ermöglichen die Fluidkommunikation der Probenflußkomponente mit z. B. externen Flüssigkeitsreservoiren oder einer mechanischen Ventilsteuerung, die für die Einbringung oder Entfernung von Proben, Puffern und dergleichen aus der Probenflußkomponente je nach Bedarf nötig sind, um die Probenaufbereitung durch das μ-TAS durchzuführen. Eine externe Hardware kann auch schnittstellenmäßig mit dem betreffenden μ-TAS verbunden sein, um Flüssigkeitshandhabungsfähigkeiten bereitzustellen, und eine Vielfalt von Einrichtungen zum Ausüben einer Antriebskraft entlang der Länge des Probenverarbeitungsfachs kann dem μ-TAS zugeordnet sein. Somit können Zugangsöffnungen in einer umleitbaren und schaltbaren Fluidkommunikation mit einem Ventilsteuerungsverteiler sein, derart, daß ein Ventil, das sich in Kommunikation mit einer Zugangsöffnung befindet, individuell „betätigt" werden kann, d. h. geöffnet werden kann, um einen Fluß zu ermöglichen, oder geschlossen werden kann, um einen Fluß durch die Zugangsöffnung zu verhindern.
  • Unter besonderer Bezugnahme auf 15 enthält das in derselben dargestellte μ-TAS 200 eine erste Zugangsöffnung 222, durch die eine Probe in eine erste Probenflußkomponente 202 eingebracht werden kann, die in Fluidkommunikation mit einer ersten Probenbehandlungskomponente 214 steht. Die Probe kann ohne vorherige Verarbeitung über die erste Zugangsöffnung 222 direkt zu der Probenflußkomponente hinzugefügt werden. Optional kann die erste Zugangsöffnung 222 schnittstellenmäßig mit einer externen Vorsäulenprobenaufbereitungsvorrichtung, z. B. einer Filtrationsvorrichtung, verbunden sein.
  • Bei einem Ausführungsbeispiel führt die Probenbehandlungskomponente 214 eine Filtrationsfunktion durch und kann mit einem porösen Medium, das aus Partikeln, Lagen oder Membranen hergestellt ist, gefüllt sein. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel weist das Medium eine effektive Porengröße zwischen 45 μm und 60 μm auf. Vorzugsweise ist das Medium biokompatibel und kann aus Materialien wie z. B. Nylon, Zellulose, Polymethylmethacrylat, Polyacrylamid, Agarose oder dergleichen hergestellt sein. Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel kann die Filtrationsfunktion vor der Einbringung der Probe in die Probenflußkomponente 214 durch eine In-Reihe-Vorrichtung durchgeführt werden.
  • Bei dem bestimmten Ausführungsbeispiel, das in 15 dargestellt ist, ist die Probenbehandlungskomponente 214 konzipiert, um einer „Einfang"-Funktion zu dienen. Somit kann die Probenbehandlungskomponente 214 eine Affinitätschromatographie, Ionenaustauschchromatographie, eine Komplexbildungsreaktion oder jegliche beliebige derartige Quantenchromatographietechnik sein (d. h. eine chromatographische Technik, die ansonsten in einem Stapelbetrieb und nicht mit einem Strom aus einer fließenden Probe durchgeführt werden könnte). Eine Affinitätschromatographiematrix kann einen biologischen Affiant, einen Antikörper, ein Lektin, ein Enzymsubstrat oder Analogon, einen Enzyminhibitor oder Analogon, einen Enzymcofaktor oder Analogon, ein Einfangoligonukleotid oder dergleichen umfassen, je nach der Beschaffenheit der Probe. Die Ionenaustauschmatrix kann ein anionisches oder kationisches Ionenaustauschmedium sein. Komplexbildungsreaktionen können Borreaktionen, Dithiolreaktionen, Metallionenreaktionen, z. B. mit Porphyrin oder Phenanthrolin, oder andere Reaktionen umfassen, bei denen man die Probe auf reversible Weise mit der Chromatographiematrix reagieren läßt.
  • Die erste und die zweite Zugangsöffnung 222 und 224 sind in Flußrichtung vor bzw. nach der ersten Probenbehandlungskomponente 214 angeordnet. Wenn die erste Zugangsöffnung 222 als Einlaßöffnung verwendet wird und die zweite Zugangsöffnung 224 als Entnahmeöffnung verwendet wird, dann kann die Probenbehandlungskomponente 214 von in Flußrichtung nachgeordneten μ-TAS-Probenhandhabungsregionen getrennt werden. Während eine Probe in die Probenbehandlungskomponente 214 eingebracht wird, können somit Fremdmaterialien, die während eines Analyteneinfangs aus der Probenbehandlungskomponente gespült werden, entfernt werden, und es kann auf diese Weise verhindert werden, daß dieselben in Flußrichtung nach den μ-TAS-Probenhandhabungsregionen eindringen. Alternativ kann eine zweite Zugangsöffnung 224 als Fluideingangsöffnung verwendet werden, um eine Flußregulierung, Probenderivatisierung und andere ähnliche Funktionen bereitzustellen, wenn dieselbe mit einer Fluidquelle verbunden ist, die eine externe Fluidquelle oder ein eingebautes Fluidreservoirfach sein kann (siehe 16).
  • Sobald eine Probe in die erste Probenflußkomponente 214 eingebracht wurde, kann ein Probenfluß mittels einer externen Antriebseinrichtung bewirkt werden, die mit der ersten Zugangsöffnung 222 schnittstellenmäßig verbunden ist. Alternativ kann ein Probenfluß in die Probenbehandlungskomponente 214 durch Aktivierung einer eingebauten Antriebseinrichtung bewirkt werden, z. B. ein eingebautes Fluidreservoirfach.
  • Die erste Erfassungseinrichtung 234 kann in direkter oder indirekter Kommunikation mit der zweiten Probenflußkomponente 204 in Flußrichtung nach der ersten Probenbehandlungskomponente 214. Die erste Erfassungseinrichtung 234 kann verwendet werden, um das Vorhandensein einer Probe in der Probenflußkomponente 204 zu überwachen, die in die zweite Probenbehandlungskomponente 216 eingebracht werden soll, oder um die Probenelution aus der ersten Probenbehandlungskomponente 214 zu überwachen. Im letzteren Fall ist bevorzugt, daß die erste Erfassungseinrichtung 234 in der zweiten Probenflußkomponente 204 in Flußrichtung vor der zweiten Zugangsöffnung 224 plaziert ist.
  • Bei dem bestimmten Ausführungsbeispiel, das in 15 dargestellt ist, dient die zweite Probenbehandlungskomponente 216 dazu, den Analyten, der aus der ersten Probenbehandlungskomponente 214 eluiert wurde, zu entsalzen oder neutralisieren. Somit kann die zweite Probenbehandlungskomponente 216 eine elektrophoretisch entsalzende, pH-neutralisierende, Größenausschlußchromatographiekomponente oder dergleichen sein.
  • Wie die erste Probenbehandlungskomponente 214 ist auch die zweite Probenbehandlungskomponente 216 von der zweiten und dritten Zugangsöffnung 224 und 226 flankiert. Die erste, zweite und dritte Zugangsöffnung 222, 224 und 226 kann in einer beliebigen Kombination von Einlaß- und Auslaßöffnungen verwendet werden. Allgemein, sobald die Probe aus der ersten Probenbehandlungskomponente 214 eluiert und in die zweite Probenbehandlungskomponente 216 eingebracht wurde, dient die zweite Zugangsöffnung 224 als Einlaßöffnung und dient die dritte Zugangsöffnung 226 als Auslaßöffnung, wodurch die zweite Probenbehandlungskomponente 216 von nachgelagerten μ-TAS-Probenhandhabungsregionen getrennt wird. Um einen Rückfluß in die erste Probenbehandlungskomponente 214 zu verhindern, kann die erste Zugangsöffnung 222 geschlossen werden.
  • Wie in 15 veranschaulicht ist, wurde die dritte Probenbehandlungskomponente 218 als analytenfokussierendes vorendgültiges Probenverarbeitungsfach konfiguriert. Als solches kann die dritte Probenbehandlungskomponente 218 eine isoelektrische Fokussierungskomponente, eine isotachophoretische Probenstapelungskomponente oder dergleichen sein. Wieder ist die dritte Probenbehandlungskomponente 218 durch die dritte und vierte Zugangsöffnung 226 und 228 flankiert, die auf ähnlich Weise betrieben werden können wie die, die für die Zugangsöffnungspaare 222/224 und 224/226 beschrieben wurde, um die dritte Probenbehandlungskomponente 218 von nachgelagerten Probenhandhabungsregionen zu trennen. Die zweite und dritte Erfassungseinrichtung 236 und 238 können ebenfalls auf die oben für die erste Erfassungseinrichtung 234 beschriebene Weise verwendet werden.
  • Die vierte Probenbehandlungskomponente 220 kann einzelne oder mehrere Funktionen umfassen, die aus chromatographischen, elektrophoretischen oder elektrochromatographischen Funktionen ausgewählt sind. Zwar ist in 15 nur eine Probenbehandlungskomponente 220 gezeigt, doch können mehrere Komponenten mit verschiedenen Abmessungen in continuum laserablatiert werden und spezifisch als unterschiedliche Probenverarbeitungsfunktionen in Serie aufbereitet werden. Beispiele für chromatographische Funktionen, die in der Probenbehandlungskomponente 220 enthalten sein können, sind Umkehrphasenchromatographie, hydrophobe Interaktionschromatographie, Affinitätschromatographie, Größenausschlußchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, chirale Trennungschromatographie und dergleichen. Für chromatographische Funktionen kann die stationäre Phase mit der Oberfläche eines Partikels oder mit den Wänden der Komponente verbunden sein oder auf sonstige Weise an denselben haften. Beispiele für eine elektrophoretische Chromatographie umfassen eine Open-Tubular-Elektrophorese, mizellare elektrokinetische Kapillarelektrophorese (siehe Terabe u. a. (1985), Anal. Chem. 57: 834 – 841), chirale Kapillarelektrophorese und dergleichen. Die Open-Tubular-Elektrophorese umfaßt gebundene Phase, dynamische Deaktivierung unter Verwendung einer Vielfalt an anorganischen oder organischen Reagenzien, eine isoelektrische Fokussierung und dergleichen. Eine mizellare elektrokinetische Kapillarchromatographie kann unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln wie z. B. Natriumdodecylsulfat, Cetylammoniumbromid, Alkylglucosiden, Alkylmaltosiden, zwitterionischen oberflächenaktiven Mitteln wie z. B. 3-[(3-Cholamidpropyl)-Dimethylammonium]-1-Propansulfonat („CHAPS"), 3-[(3-Cholamidpropyl)-Dimethylammonium]-2-Hydroxy-1-Propansulfonat („CHAPSO") oder dergleichen durchgeführt werden. Eine chirale Kapillarelektrophorese kann unter Verwendung von Reagenzien wie z. B. Cyclodextrinen, Kronenethern, Gallensalzen oder dergleichen durchgeführt werden.
  • Die vierte Erfassungseinrichtung 240 kann in der Probenflußkomponente befindlich sein, die sich in Flußrichtung nach der vierten Probenbehandlungskomponente 220 befindet. Die Erfassungseinrichtung kann in das Substrat, die Abdeckplatte oder sowohl das Substrat als auch die Abdeckplatte ablatiert sein.
  • Wie unter Bezugnahme auf die 7 und 8 detailliert dargestellt und beschrieben ist, kann die vierte Erfassungseinrichtung 240 optional die Rohreinrichtung 72 sein, die eine laserablatierte Apertur in dem Substrat 54 aufweist, das eine Achse aufweist, die orthogonal zu der ersten 56 und der zweiten 58 planaren Oberfläche des Substrats ist, und die ein distales Ende 74 des Probenverarbeitungsfachs 60 kommunikativ mit einem ersten Ende 76 eines zweiten Mikrokanals 62 verbindet, um ein erweitertes Probenverarbeitungsfach zu bilden. Wie in 9 dargestellt ist, ermöglicht diese Anordnung eine optische Erfassung von Probenanalyten, die durch das μ-TAS, das ausgeführt werden soll, entlang einer optischen Erfassungsweglänge 86 verlaufen, die der Hauptachse der Rohreinrichtung 72 entspricht. Auf diese Weise kann eine große Vielfalt an zugeordneten optischen Erfassungsvorrichtungen schnittstellenmäßig mit einem μ-TAS verbunden sein, das gemäß der Erfindung aufgebaut ist, wodurch unter Verwendung von UV/Vis, Fluoreszenz, Brechungsindex (RI), Raman und ähnlicher spektrophotometrischer Techniken eine Erfassung von Analyten in Proben ermöglicht wird, die durch die Rohreinrichtung 72 gelangen.
  • Bei einem weiteren optionalen Ausführungsbeispiel des μ-TAS kann eine fünfte Zugangsöffnung 230 eine oder mehrere einer Anzahl von Funktionen erfüllen. Wie oben beschrieben ist, kann die fünfte Zugangsöffnung 230 als Auslaßöffnung für die vierte Probenbehandlungskomponente 220 dienen. Sie kann optional an einem externen oder eingebauten Fluidreservoirfach angebracht sein, wodurch ein Mittel bereitgestellt wird, um Probenflußgeschwindigkeiten durch das μ-TAS zu regulieren, oder ein Mittel bereitgestellt wird, um Reagenzien, die mit der Probe reagieren, in die fünfte Probenflußkomponente 210 einzubringen, um eine Probenerfassung durch die vierte Erfassungseinrichtung 240 zu ermöglichen.
  • Eine sechste Zugangsöffnung 232 kann ebenfalls einer oder einer Vielzahl von Funktionen dienen, darunter die Entnahme der Probe nach der letzten Erfassung. Optional kann die sechste Zugangsöffnung 232, wie auch die fünfte Zugangsöffnung 230, an einem Fluidreservoirfach angebracht sein. Zusätzlich kann die sechste Zugangsöffnung 232 zusätzliche laserablatierte Mikrostrukturen zum Kommunizieren eines Probentropfens an eine Nach-Säulen-Sammelvorrichtung (siehe 17 und 18) schnittstellenmäßig verbinden.
  • 16 stellt ein μ-TAS 250 dar, das ein laserablatiertes Fluidreservoirfach 252 als integrierte „eingebaute" Mikrostruktur auf dem Substrat aufweist. Das Fluidreservoirfach 252 kann durch Laserablation einer geeigneten Mikrostruktur in dem Substrat gebildet werden, um ein Fach bereitzustellen, in dem Puffer oder andere Reagenzien gehalten werden können. Ein derartiges Reservoirfach kann verwendet werden, um ein Ausgleichsflußfluid, eine Flußregulierungsfunktion oder ein Reagens für eine Post-Trennungs-Vorerfassungsanalytenderivatisierung bereitzustellen.
  • Bei einem Beispiel, das in 16A dargestellt ist, ist eine Reservoirmikrostruktur 252, die eine Einlaßöffnung 254 und eine Auslaßöffnung 256 aufweist, in ein planares Substrat 258 laserablatiert. Die Reservoirmikrostruktur kann in einer beliebigen Geometrie und mit einem beliebigen Seitenverhältnis gebildet sein, um ein Reservoirfach bereitzustellen, das ein erwünschtes Volumen aufweist. Die Auslaßöffnung 256 kann mittels eines Verbindungsmikrokanals 262 in Fluidkommunikation mit einem Probenverarbeitungsfach 260 stehen. Die Einlaßöffnung ist optional umleitbar mit einer externen Fluidquelle verbunden, aus der das Reservoirfach gefüllt werden kann. Das Reservoirfach 252, die verbindende Reservoirflußkomponente 262 und das Probenverarbeitungsfach 260 sind jeweils aus der Reservoirmikrostruktur und dem Verbindungsmikrokanal in Kombination mit der Abdeckplatte 264 gebildet.
  • Bei einem anderen Beispiel, das in 16B dargestellt ist, kann ein Fluidreservoirfach 252 durch Laserablatieren einer Reservoirmikrostruktur 252, die eine Einlaßöffnung 254 und eine Auslaßöffnung 256 aufweist, in ein erstes planares Substrat 258 und durch Laserablatieren von Spiegelbildstrukturen 252', 254' und 256' in ein zweites planares Substrat 258' gebildet werden. Das Reservoirfach 252 wird gebildet, wenn das erste und das zweite Substrat wie oben detailliert beschrieben ausgerichtet werden.
  • Puffer oder Reagenzien, die in dem Fluidreservoirfach gehalten werden, können über den Verbindungsmikrokanal 262 dem Probenverarbeitungsfach 260, einer Probenflußkomponente oder einem Probenbehandlungskomponentenreservoirfach 252 zugeführt werden. Ein Fluidfluß von dem Reservoirfach zu dem Probenverarbeitungsfach kann über eine passive Diffusion erfolgen. Optional kann das Fluid durch eine Betätigungseinrichtung von dem Reservoirfach verlagert werden. Eine Vielfalt von Mikropumpen und Mikroventilen, die eine Verwendung als Betätigungseinrichtung gemäß der hierin offenbarten Erfindung finden werden, sind in der Technik bekannt und wurden beispielsweise bei Manz u. a. (1993), Adv. Chromatogr. 33: 1 – 66 und in den darin aufgeführten Verweisen beschrieben.
  • Wie in 16C querschnittsmäßig dargestellt ist, ist das Reservoirfach 252 optional mit einer dünnen Membran 266 abgedeckt, um eine Pumpe vom Diaphragmatyp zu bilden; ein passives Einwegmikroventil 268 ist optional in den Verbindungsmikrokanal 262 integriert, um einen Rückfluß von verlagertem Fluid in das Reservoirfach zu verhindern. Ein optionaler gas- oder flüssigkeitsgefüllter Hohlraum 270 ist oberhalb der Membran angeordnet. Eine Betätigungseinrichtung 272 kann eingesetzt werden, um durch Ablenkung der Membran 266 eine Fluidverschiebung von dem Reservoirfach 252 zu bewirken.
  • Die Betätigungseinrichtung 272 kann wirksam sein, um die Membran 266 direkt abzulenken. Dementsprechend kann die Betätigungseinrichtung eine Membranablenkungsvorrichtung eines piezoelektrischen, Kolben-, Solenoid-Typs oder eines anderen Typs sein. Alternativ kann die Betätigungseinrichtung eine Heizeinrichtung sein, durch die die Temperatur in dem Hohlraum 270 reguliert werden kann. Die Heizeinrichtung kann eine Heizeinrichtung eines Widerstandstyps oder eines beliebigen anderen geeigneten Heizeinrichtungstyps sein, der in der Technik bekannt ist. Auf eine Betätigung hin steigt die Temperatur der Heizeinrichtung, wodurch der Inhalt des Hohlraums 270 erwärmt wird und das Volumen desselben vergrößert wird, wodurch eine Ablenkung der Membran 266 nach unten erzeugt wird und Fluid aus dem Reservoirfach 252 in den Verbindungsmikrokanal 262, vorbei an dem Ventil 268 und in das Probenverarbeitungsfach 260 verschoben wird.
  • Alternativ kann die Heizeinrichtung 272 in thermischem Kontakt mit dem Reservoirfach 252 selbst angeordnet sein. Bei dieser Konfiguration, steigt, während die Heizeinrichtungstemperatur steigt, das Volumen des Fluids in dem Reservoirfach und wird dadurch aus dem Reservoirfach in das Probenverarbeitungsfach verschoben.
  • Andere Beispiele für Pumpmechanismen, die in dem hierin offenbarten und beanspruchten μ-TAS eingelagert sein können, umfassen jene, die gemäß den Prinzipien des durch Ultraschall bewirkten Transports (Moroney u. a. (1991), Proc. MEM S'91, S. 277) oder des elektrohydrodynamisch bewirkten Transports (Richter u. a. (1991), Proc. MEM S'91, S. 271) wirksam sind. Zusätzlich können chemische Ventile verwendet werden, die aus elektrisch angetriebenen Polyelektrolytgelen zusammengesetzt sind (Osada (1991), Adv. Materials 3: 107; Osada u. a. (1992), Nature 355: 242).
  • Mikrostrukturen, die in dem Substrat zum Kommunizieren eines Probentropfens an ein Nach-Säulen-Probensammelbauelement (320) laserablatiert sind, sind allgemein in 17 gezeigt. Die 17A, 17B und 17C sind Querschnitte eines μ-TAS, das Einrichtungen darstellt, mittels derer Probentropfen erzeugt und zum Zweck einer Nach-Säulen-Sammelung aus dem μ-TAS ausgestoßen werden. Unter Bezugnahme auf 17A stehen eine sechste Probenflußkomponente 212 und eine sechste Zugangsöffnung 232 in Fluidkommunikation mit einer Probenzuführeinrichtung 302, die eine Mischkammer 304 in Fluidkommunikation und axialer Ausrichtung mit der sechsten Zugangsöffnung 232, eine Fluidkommunikationseinrichtung 306 und eine Auslaßdüse 308 aufweist. Die Fluidkommunikationseinrichtung 306 kann ein Rohr sein, das schnittstellenmäßig mit einer externen Fluidquelle (17A) oder einem Mikrokanal (17C) verbunden ist, der in dem Substrat laserablatiert ist. Wie in 17A gezeigt ist, steht die Fluidkommunikationseinrichtung 306 in umleitbarer Fluidkommunikation mit einem externen Gas- oder Flüssigkeitsreservoir (nicht gezeigt) und einer Einrichtung, mittels derer ein Gas- oder Flüssigkeitspuls aus dem externen Reservoir ausgestoßen werden kann, wodurch ein Probentropfen 310 erzeugt wird. In 17A kann ein Nach-Säulen-Sammelbauelement 320, das in derselben im Querschnitt gezeigt ist, ein Substrat sein, in das eine Probentropfen empfangende Mikromulde 322 laserablatiert wurde. Wie bezüglich anderer, durch Laserablation gebildeter Mikrostrukturen beschrieben wurde, kann die Mikromulde 322 eine beliebige Geometrie und ein beliebiges Seitenverhältnis aufweisen. Das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 ist in 18 detaillierter gezeigt.
  • Ein weiteres Beispiel einer Einrichtung zum Erzeugen und Ausstoßen eines Probentropfens aus einem μ-TAS ist in 17B im Querschnitt gezeigt. Eine Heizeinrichtung 312 kann in thermischem Kontakt mit einer Probenzuführeinrichtung 302 stehen. Während die Temperatur der Heizeinrichtung 312 steigt, bildet sich in der Mischkammer 304 eine Dampfblase, wodurch ein Probentropfen 310 gebildet wird. Eine weitere Erörterung einer Fluidzuführung unter Verwendung dieses Verfahrens findet sich bei Allen u. a. (1985), Hewlett-Packard J., Mai 1985: 21 – 27. Wie in 17A kann das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320, das in 17B im Querschnitt gezeigt ist, ein Substrat sein, in dem eine Probentropfen empfangende Mikromulde 322 laserablatiert wurde. Zusätzlich kann eine Abdeckplatte 324 bewegbar zwischen dem u-TAS und dem Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 eingefügt sein. Die Abdeckplatte 324 ist eine Struktur, die eine Öffnung 326 in axialer Ausrichtung mit einer Düse 308 und einer empfangenden Mulde 322 aufweist, und ist vorgesehen, um einen Schutz leerer oder gefüllter Mulden vor einer Verunreinigung oder vor einer Verdunstung von Probentropfen, die zuvor gesammelt wurden, zu liefern.
  • Noch ein anderes Beispiel einer Einrichtung zum Erzeugen und Ausstoßen eines Probentropfens von einem μ-TAS ist in 17C im Querschnitt gezeigt. Wie in 17C und unter weiterer Bezugnahme auf 16 dargestellt ist, kann eine Fluidkommunikationseinrichtung 306 ein Verbindungsmikrokanal 262 sein, der ein erstes Ende in Fluidkommunikation mit der sechsten Zugangsöffnung 232 und ein zweites Ende in Fluidkommunikation mit dem eingebauten Fluidreservoirfach 252 aufweist. Alternativ kann die Fluidkommunikationseinrichtung 306 ein Mikrokanal sein, der ein erstes Ende in Fluidkommunikation mit der sechsten Zugangsöffnung 232 und ein zweites Ende aufweist, das in einer Zugangsöffnung endet, die in Fluidkommunikation mit einem externen Fluidreservoir (nicht gezeigt) steht. Die Heizeinrichtung 312 kann in thermischem Kontakt mit der Fluidkommunikationseinrichtung 306 stehen. Wie oben beschrieben ist, führt eine Betätigung der Heizeinrichtung 312 zu dem Ansteigen der Temperatur derselben, dem Aufbau einer Dampfblase in der Mischkammer 304 und der Bildung und dem Ausstoßen eines Probentropfens 310. Die Fluidkommunikationseinrichtung 306 ist optional aus einem Mikrokanal, der in der Abdeckplatte 264 laserablatiert ist, oder aus Spiegelbild-Mikrokanälen gebildet, die in den Innenoberflächen 258 und 258' laserablatiert sind. Wie in den 17A und 17B kann ein Nach-Säulen-Sammelbauelement 320, das in 17C im Querschnitt gezeigt ist, ein Substrat sein, das eine Saugfähige-Lage-Einrichtung 328 für eine Festphasenprobensammlung hält. Die Saugfähige-Lage-Einrichtung 328 für eine Festphasenprobensammlung kann Filterpapier, absorbierende Membranen oder dergleichen sein. Wie bezüglich 17B beschrieben wurde, kann die Abdeckplatte 324 optional beweglich zwischen das μ-TAS und das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 eingefügt sein.
  • Wie in 18 gezeigt ist, kann das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320, das eine probenempfangende Einrichtung aufweist, die probenempfangende Mulden 322 oder eine Saugfähige-Lage-Einrichtung 328 sein kann, relativ zu der Düseneinrichtung 308 positioniert sein, um den Probentropfen 310 von der Düseneinrichtung zu empfangen. Die probenempfangende Einrichtung kann eine Mikromulde 322 sein, die zum Zweck einer Flüssigphasenprobensammlung in dem Substrat laserablatiert sein kann, oder sie kann eine Saugfähige-Lage-Einrichtung 328 zum Zweck einer Flüssigphasenprobensammlung sein. Das Substrat für das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 ist optional ein Material, das nicht Silizium oder Siliziumdioxid ist, und die Mikromulden 322 sind in dem Substrat laserablatiert. Wie in 18 gezeigt ist, ist die empfangende Einrichtung optional in drehbarer Ausrichtung mit der Auslaßdüse, derart, daß mehrere Fraktionen gesammelt werden können. Alternativ, wie in 18B gezeigt ist, umfaßt das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 eine Schutzeinrichtung 324 mit einer Öffnung 326 in axialer Ausrichtung mit der Auslaßdüse, wobei die Schutzeinrichtung 324 zwischen das μ-TAS 200 und die probenempfangenden Mulden 322 eingefügt ist. Zwar ist das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 als Platte in drehbarer Ausrichtung mit dem μ-TAS 200 dargestellt, doch erkennt der Durchschnittsfachmann, daß die Konfiguration des Sammelbauelements nicht hierauf beschränkt sein muß. Somit kann das Nach-Säulen-Sammelbauelement 320 z. B. als eine lineare Anordnung von probenempfangenden Mulden 322 oder dergleichen konfiguriert sein.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß die Erfindung zwar im Zusammenhang mit den bevorzugten spezifischen Ausführungsbeispielen derselben beschrieben wurde, daß jedoch die obige Beschreibung sowie das nun folgende Beispiel die Erfindung darstellen und deren Schutzbereich nicht einschränken sollen. Andere Aspekte, Vorteile und Modifizierungen innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung sind Fachleuten auf dem Gebiet, auf das sich die Erfindung bezieht, klar.
  • Das folgende Beispiel wird dargelegt, um Durchschnittsfachleuten eine vollständige Offenbarung und Beschreibung darüber bereitzustellen, wie das Verfahren der Erfindung eingesetzt werden soll, und es soll den Schutzbereich dessen, was die Erfinder als ihre Erfindung betrachten, nicht einschränken. Es wurde versucht, eine Genauigkeit bezüglich der Zahlen (z. B. Mengen, Temperatur etc.) zu gewährleisten, doch sollten einige Fehler und Abweichungen berücksichtigt werden. Sofern nichts anders angegeben ist, lauten Teile auf Teile pro Gewicht, ist die Temperatur in Grad Celsius angegeben und liegt der Druck bei oder nahe bei atmosphärischem Druck.
  • Beispiel 1
  • Trennung von Immunglobulinen von Serum
  • Die Serumprobe, die bei diesem Beispiel verwendet wird, ist aus den folgenden Immunglobulin-Analyten zusammengesetzt.
  • Figure 00700001
  • Beispiele anderer Serumbestandteile, aus denen die Immunglobulin-Analyten extrahiert werden, umfassen Albumin (4.600 mg/dl), Bilirubin (0,4 mg/dl), Cholesterin (211 mg/dl), Creatinin (1,1 mg/dl), Glucose (108 mg/dl), Kalzium (9,8 mg/dl), Phosphor (4,0 mg/dl), Stickstoff als Harnstoff (15 mg/dl) und Harnsäure (5,9 mg/dl).
  • Ein μ-TAS-Bauelement mit äußeren Abmessungen von ungefähr 20 mm × 60 mm wird unter Verwendung der oben beschriebenen Laserablationstechniken in einem Polyimidmaterial, das unter dem Markennamen Kapton® von DuPont (Wilmington, Delaware) erhältlich ist, hergestellt. Sofern nicht anders angegeben, sind die Abmessungen der Probenbehandlungskomponenten in Millimetern unten als Breite × Länge × Tiefe angegeben.
  • Die erste Probenbehandlungskomponente 214 ist ungefähr 5 × 10 × 0,2. Dies versieht die Komponente mit einem Volumen von 2,0 μl. Die Komponente ist mit einer Matrix geladen, die eine hohe Oberfläche, z. B. einen Mikropartikel oder ein Membranmaterial, und eine Spezifizität für den Analyten aufweist, in diesem Fall die Immunglobuline G, A oder M. Die Spezifizität der Analyt-Matrix-Interaktion basiert z. B. auf der hydrophoben Beschaffenheit des Analyten (z. B. Umkehrphasen- oder hydrophobe Interaktionschromatographie) oder auf dem ionischen Charakter des Analyten (z. B. Ionenaustauschchromatographie). Andererseits kann die Spezifizität auf der spezifischen Affinität der Matrix bezüglich des Analyten beruhen. In beiden Fällen besteht die Funktion der ersten Probenbehandlungskomponente darin, den erwünschten Analyten „einzufangen" und dadurch eine Vorkonzentrationsfunktion bereitzustellen. Die erste und zweite Zugangsöffnung 222 und 224 sind in dem Substrat laserablatiert und stellen Einrichtungen bereit, mittels derer Fluide in die erste und die zweite Probenflußkomponente 202 und 204 eingebracht oder aus denselben entnommen werden können, die die erste Probenbehandlungskomponente 214 flankieren und die in Fluidkommunikation mit derselben stehen. Die erste und die zweite Zugangsöffnung 222 und 224 befinden sich in umleitbarer Kommunikation mit einem Ventilsteuerungsverteiler, derart, daß Ventile, die den angezeigten Öffnungen spezifisch zugeordnet sind, individuell „betätigt" werden können, um diese Komponente während des „Einfang"-Schritts zu isolieren. Auf diese Weise werden unerwünschte Bestandteile in den Proben während der Probeeinbringung und vor der Eluierung des Analyten aus der ersten Probenbehandlungskomponente zum Abfall gespült.
  • Für den Zweck des Beispiels werden 5 μl menschliches Serum, das eine Gesamtmenge von ungefähr 150 Femtomol IgG, 2,2 Femtomol IgM und 25 Femtomol IgA enthält, in die erste Probenbehandlungskomponente 214 eingebracht, die ein Membranmaterial enthält, das Protein A/G (Pierce) enthält, das an IgG, IgA und IgM bindet. Die Probeneinbringung kann durch Injizieren einer großen Pille derselben oder durch Pumpen der Probe in die Komponente durch die erste Zugangsöffnung 222 erfolgen. Nun wird der Probe Zeit gelassen, sich mit dem Protein in der ersten Probenbehandlungskomponente 214 ins Gleichgewicht zu bringen. Die Komponente wird dann mit einer Pufferlösung gespült, um die Kammer von ungebundenen gelösten Stoffen in der Probe zu reinigen.
  • Nachdem sich die Probe mit der Einfangmatrix in der ersten Probenbehandlungskomponente 214 ins Gleichgewicht gebracht hat, werden Ventile, die der ersten und der zweiten Zugangsöffnung 222 und 224 zugeordnet sind, betätigt, und eine Entkopplungslösung wird durch die Komponente gepumpt, um den Analyten aus der Matrix zu eluieren. Ein qualitatives Spektrophotometer, das mit der ersten Erfassungseinrichtung 234 optisch gekoppelt ist, wird überwacht, um zu bestimmen, wann der Analyt aus der ersten Probenbehandlungskomponente 214 eluiert und in die zweite Probenbehandlungskomponente 216 eingebracht wurde.
  • Die zweite Probenbehandlungskomponente 216 (3 × 30 × 0,2; 18 μl) ist konzipiert, um eine Entsalzungsfunktion zu erfüllen. Es gibt mehrere Modi, die verwendet werden können, um den Analyten zu entsalzen. Zum Beispiel kann das Entsalzen unter Verwendung einer elektromotorischen Trennung auf der Basis der unterschiedlichen Beweglichkeit kleiner und großer gelöster Stoffe in einer bestimmten Matrix erzielt werden. Ein alternatives Entsalzungsverfahren verwendet einen Fluiddruck als Mittel zum Durchführen eines Massetransports, wobei die Größenausschlußchromatographie als Trennmodus fungiert. Ferner ist es möglich, daß ein Modus, der beide Antriebskräfte kombiniert, unter Verwendung eines elektrochromatographischen Trennmodus gleichzeitig angewendet werden könnte (siehe z. B. Knox u. a. (1987) Chromatographia 24: 135; Knox u. a. (1989), J. Liq. Chromatogr. 12: 2.435; Knox u. a. (1991), Chromatographia 32: 317).
  • Für den Zweck dieses Beispiels enthält die zweite Probenbehandlungskomponente 216 antikonvektive Medien wie z. B. Polyacrylamid, Polymethylmethacrylat oder Agarose. Ventile, die der zweiten und dritten Zugangsöffnung 224 und 226 zugeordnet sind, werden betätigt, um die zweite Probenbehandlungskomponente 216 während dieses Schritts zu trennen.
  • Die dritte Probenbehandlungskomponente 218 (3 × 40 × 0,2; 24 μl) erfüllt eine Analytenbandenfokussierungsfunktion. Nach den Einfang- und Entsalzungsschritten ist es wahrscheinlich, daß eine Bandenverbreiterung aufgetreten ist, und somit ist ein Bandenfokussierungsschritt erforderlich. Eine Analytenfokussierung kann entweder durch einen isoelektrischen Fokussierungsmechanismus (IEF-Mechanismus) in einer Gelmatrix, durch eine Chromatofokussierung oder durch eine Isotachophorese erfolgen.
  • Für den Zweck dieses Beispiels enthält eine dritte Probenbehandlungskomponente 218 einen flüssigen Ampholyten oder einen Ampholyten in einer Gelmatrix, wie von Wehr u. a. (1990), Am. Biotechnol. Lab. 8: 22, und Kilar u. a. (1989), Electrophoresis 10: 23 – 29, beschrieben ist.
  • Ventile, die mit der dritten und vierten Zugangsöffnung 226 und 228 gekoppelt sind, werden betätigt, um die Matrix in der dritten Probenbehandlungskomponente 218 mit dem geeigneten Puffer ins Gleichgewicht zu bringen. Ventile, die mit der zweiten und vierten Zugangsöffnung 224 und 228 kommunizieren, werden dann betätigt, um den Analyten aus der zweiten Probenbehandlungskomponente 216 zu eluieren. Die zweite Erfassungseinrichtung 236 wird überwacht, um zu bestimmen, wann der gesamte Analyt in die Probenbehandlungskomponente 218 eingebracht wurde. Schließlich wird durch Betätigen von Ventilen, die mit der dritten und vierten Zugangsöffnung 226 und 228 kommunizieren, der pH-Gradient erzeugt. Ein sogenannter Polypuffer mit einem Arbeitsbereich von pH 7 – 4 oder 9 – 6 (Sigma) wird verwendet. Die Trennung von IgG von IgM und IgA erfolgt in diesem Schritt.
  • Die vierte Probenbehandlungskomponente 220 (50 μm × 50 mm; 100 nl) bewirkt die endgültige Trennung von IgA von IgM. Die Trennung wird unter Verwendung der Kapillarzonenelektrophorese (CZE) erzielt, bei der die Trennung von IgA und IgM auf der Basis der großen Differenz zwischen dem La dungs-/Größenverhältnis erfolgt. Wie oben wird diese Komponente durch die Betätigung von Ventilen in dem Verteiler, die mit dem vierten und fünften Zugangstor 228 und 230 kommunizieren, eingebracht und getrennt, und die Probeneinbringung wird über die dritte Erfassungseinrichtung 238 überwacht.
  • Der letzte Schritt der beispielhaften Bestimmung von Serum-Immunglobulin-Analyten durch das μ-TAS erfolgt in der fünften Probenflußkomponente 210 durch Überwachen der vierten Erfassungseinrichtung 240. Dies ist die Erfassung, auf der die quantitative Bestimmung des Analyten basiert. Eine spektrophotometrische Erfassung würde die erforderlichen quantitativen Daten liefern. Die fünfte Zugangsöffnung 230 wird als Einrichtung zum Einbringen eines Reagens für eine Nach-Säulen-Derivatisierung, z. B. Dansylierung oder Dabsylierung, und Erfassung verwendet. Femtomole von Immunglobulinen in Nanolitern eines endgültigen Eluierungspuffers ergeben mikromolare bis hohe nanomolare Konzentrationen. In Abhängigkeit von der Weglänge und dem Modus der spektrophotometrischen Erfassung ist unter Umständen kein Reagens erforderlich.

Claims (3)

  1. Ein miniaturisiertes Säulenbauelement (2) zur Verwendung bei einem Flüssigphasenanalysesystem, wobei das miniaturisierte Säulenbauelement folgende Merkmale aufweist: (a) einen Trägerkörper (104), der aus einem Substrat gebildet ist, das ein laserablatierbares Material aufweist, wobei der Trägerkörper (104) eine erste (106) und eine zweite (108) Komponentenhälfte aufweist, die jeweils im wesentlichen planare Innenoberflächen (110, 112) aufweisen; (b) einen ersten Mikrokanal (114), der in die Innenoberfläche (110) der ersten Trägerkörperhälfte (104) laserablatiert ist, und einen zweiten Mikrokanal (116), der in die Innenoberfläche (112) der zweiten Trägerkörperhälfte (108) laserablatiert ist, wobei der erste (114) und zweite (116) Mikrokanal angeordnet sind, um das Spiegelbild des anderen bereitzustellen; (c) ein Probenverarbeitungsfach (118), das durch Ausrichten der Innenoberflächen (110, 112) der Trägerkörperhälften (106, 108) aneinander anstoßend gebildet ist, wodurch die Mikrokanäle (114, 116) das Probenverarbeitungsfach (118) definieren und wobei das Probenverarbeitungsfach (118) Probenhandhabungsregionen (202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220) aufweist, die eine Probenflußkomponente (202, 204, 206, 208, 210, 212) in Fluidkommunikation mit einer Probenbehandlungskomponente (214, 216, 218, 220) definieren; und (d) zumindest eine Einlaßöffnung (120) und zumindest eine Auslaßöffnung (124), die mit dem Probenverarbeitungsfach (118) kommunizieren, wobei die Öffnungen ermöglichen, daß ein Fluid aus einer externen Quelle das Probenverarbeitungsfach (118) passiert.
  2. Das miniaturisierte Säulenbauelement gemäß Anspruch 1, bei dem das Probenverarbeitungsfach (118) eine serielle Anordnung von Probenhandhabungsregionen (202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220) aufweist, die eine serielle Anordnung alternierender Probenflußkomponenten (202, 204, 206, 208, 210, 212) und Probenbehandlungskomponenten (214, 216, 218, 220) definieren.
  3. Das miniaturisierte Säulenbauelement gemäß Anspruch 2, das ferner eine Erfassungseinrichtung (232, 234, 236, 238, 240) aufweist, die in das Substrat laserablatiert ist, wobei die Erfassungseinrichtung (232, 234, 236, 238, 240) in Kommunikation mit dem Probenverarbeitungsfach (118) steht, wodurch sie die Erfassung einer Probe, die das Probenverarbeitungsfach (118) passiert, ermöglicht.
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