DE69535522T2 - Kupplungsfarbstoff zur spektrophotometrischen Bestimmung von Analyten - Google Patents

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    • Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Testvorrichtung und ein Verfahren zur colorimetrischen Bestimmung von chemischen und biochemischen Verbindungen (Analyten) in wäßrigen Flüssigkeiten, wie etwa Vollblut, und spezieller einen Farbstoffkuppler zur Verwendung in solch einer Vorrichtung und solch einem Verfahren.
  • Stand der Technik
  • Die Quantifizierung von chemischen und biochemischen Verbindungen in gefärbten wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere gefärbten biologischen Flüssigkeiten, wie etwa Vollblut und Urin, und biologischen Derivaten von Flüssigkeiten, wie etwa Serum und Plasma, ist von stetig steigender Wichtigkeit. Wichtige Anwendungen bestehen bei der medizinischen Diagnose und Behandlung und bei der Quantifizierung einer Exposition gegenüber therapeutischen Arzneistoffen, Intoxikanzien, gefährlichen Chemikalien und derartigem. In einigen Fällen sind die Mengen an zu bestimmendem Material entweder so winzig – im Bereich eines mg oder weniger pro dl – oder die genaue Bestimmung ist so schwierig, daß die eingesetzte Apparatur kompliziert und nur durch geschultes Laborpersonal anwendbar ist. In diesem Fall sind die Ergebnisse im allgemeinen nicht über ein paar Stunden oder Tage nach der Probennahme verfügbar. In anderen Fällen liegt häufig ein Schwerpunkt auf der Möglichkeit, daß Laien als Bediener den Test routinemäßig, schnell und reproduzierbar außerhalb von Laborbedingungen mit schneller oder sofortiger Anzeige der Information durchführen.
  • Ein gängiger medizinischer Test ist die Messung von Blutglukosespiegeln bei Diabetikern. Die gängige Lehre rät Diabetespatienten, ihren Blutglukosespiegel zwei- bis siebenmal am Tag zu messen, je nach Art und Schwere ihrer speziellen Fälle. Basierend auf dem beobachteten Muster der gemessenen Glukosespiegel legen der Patient und der Arzt gemeinsam die Diät, Bewegung und Insulinaufnahme fest, um die Erkrankung besser zu bewältigen. Es ist eindeutig, daß diese Information dem Patienten sofort zur Verfügung stehen sollte.
  • Viele Blutglukose-Testverfahren und -Testartikel sind im Stand der Technik bekannt; diese leiden alle an einer Vielzahl von Einschränkungen. Eine deutliche Verbesserung wird in den US-Patenten 4,935,346 , 5,049,487 , 5,059,394 und 5,179,005 von R. Phillips et al. offengelegt und beansprucht, überschrieben auf denselben Rechtsnachfolger wie die vorliegende Erfindung.
  • Das in diesen Patenten offengelegte und beanspruchte Verfahren beinhaltet ein Ablesen der Reflexion von einer Oberfläche einer inerten porigen Matrix, imprägniert mit einem Reagenz, das mit dem Analyten interagieren soll, um ein lichtabsorbierendes Reaktionsprodukt zu erzeugen, wenn die zu analysierende Flüssigkeit auf eine weitere Oberfläche aufgegeben wird und durch die Matrix zu der abzulesenden Oberfläche wandert. Das Reagenz schließt Glukoseoxidase ein, ein Enzym, das Glukose in der Probe umsetzt, um Wasserstoffperoxid zu erzeugen, welches in Gegenwart eines weiteren Enzyms, Meerrettichperoxidase, einen Farbstoffkuppler, umfassend 2-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid (MBTH) und 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB) oxidiert, um einen blauen Farbstoff zu liefern. Reflexionsmessungen werden dann bei zwei getrennten Wellenlängen durchgeführt. Die Konzentration an Glukose im Blut wird auf der Grundlage der Intensität der Farbe des Farbstoffs mit Hilfe eines LED-Spektrophotometers bestimmt.
  • In meiner gleichzeitig anhängigen allgemein übertragenen U.S.S.N. 245,940, eingereicht am 19. Mai 1994, (LFS 30), wird ein Farbstoffkuppler, umfassend 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon, in freier Form oder in Form der Säure (MBTH), und 8-Anilin-1-naphtalinsulfonat, in Form der Säure oder des Salzes (ANS), offengelegt, um anstelle des oben beschriebenen MBTH-DMAB-Farbstoffkupplers verwendet zu werden. Der MBTH-ANS-Farbstoffkuppler ist nach Oxidation weniger löslich und liefert damit, verglichen mit dem oxidierten MBTH-DMAB-Farbstoffkuppler, einen stabileren Endpunkt mit minimalem Verblassen des Farbstoffs.
  • Während diese vorherigen Systeme erfolgreich eingesetzt worden sind, um nützliche Testvorrichtungen zur Bestimmung der Anwesenheit oder Quantität von Glukose herzustellen, sind verschiedene Nachteile festgestellt worden. Die Testvorrichtungen, in denen derartige Farbstoffkuppler eingesetzt werden, sind sowohl für die Verwendung zu Hause als auch für die professionelle Verwendung entworfen worden und werden als solche durch die Hersteller und Vertreiber mit der Erwartung verkauft, daß sie für eine erhebliche Zeitdauer im Eigentum des Verwenders verbleiben und natürlich über diese Zeitdauer wirksam bleiben müssen. Diese Notwendigkeit einer erheblichen Haltbarkeit hat Schwierigkeiten bei der Erarbeitung von Produkten, die MBTH als eine der Bestandteile eines Farbstoffkupplers einsetzen, verursacht.
  • Zunächst wurde festgestellt, daß die Stabilität von MBTH mit zunehmender Temperatur und Alkalität nachläßt. Die säurefreie Form von MBTH ist sehr labil und neigt dazu, weg zu sublimieren. Bei einem Ansatz, dem zu begegnen, ist eine bevorzugte Form das Säurehydrat von MBTH, z.B. 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid. Leider ist dieses Hydrat bei ansteigender Temperatur selbst instabil und dissoziiert beim Erhitzen leicht in säurefreies MBTH und HCl. Zusätzlich zu der geringen Stabilität bei hohem pH-Wert sinkt die Leistungsfähigkeit von MBTH, mit seinem Kupplungspartner oxidativ zu reagieren, mit zunehmender Alkalität erheblich, so daß bei hohem pH-Wert im wesentlichen wenig oder keine Farbe aus dem Farbstoffkuppler hergestellt wird.
  • Im Hinblick auf diese Beziehungen muß MBTH in der Praxis in großem Überschuß und bei niedrigem pH-Wert verwendet werden, um die Auswirkungen der Instabilität und Unwirksamkeit zu minimieren. Idealerweise würde vom Gesichtspunkt der niedrigen Sublimation und hohen Wirksamkeit der Verbindung ein pH-Wert von weniger als 2 bevorzugt werden. Leider kann bei den hier berücksichtigten Systemen ein derart ideal niedriger pH-Wert nicht eingesetzt werden. Wie oben beschrieben, sind die eingesetzten Reagenziensysteme von Enzymen abhängig, die auf den Analyten als Substrat wirken und Oxidationsagenzien in Mengen herstellen, welche die Mengen des in der zu testenden Probe vorhandenen Analyten anzeigen. Der niedrige pH-Wert, der im Hinblick auf das MBTH-Reagenz ideal wäre, ist vollkommen ungeeignet für Enzyme, wie etwa beispielsweise Glukoseoxidase und Meerrettichperoxidase. Bei derart niedrigen pH-Werten weisen derartige, kommerziell erhältliche Enzyme wenig oder keine Aktivität auf. Dementsprechend war der Stand der Technik gezwungen, einen Kompromiß zu finden und einen gemäßigten pH-Wert, z.B. 4, und einen großen Überschuß an Reagenz zu wählen, um die Wirksamkeit seiner Testvorrichtungen während der erforderlichen Haltbarkeitsdauer sicherzustellen.
  • EP 0 248 312 A offenbart bestimmte 4,6-Dinitrobenzothiazolon-2-hydrazone, die für die Herstellung von Azofarbstoffen und als Farbbildner für den Nachweis von Substanzen, z.B. H2O2, geeignet sein sollen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit den Lehren dieser Erfindung wird eine hochstabile Verbindung eines Farbstoffkupplers in einer Enzyme enthaltenden Testvorrichtung verfügbar gemacht. Die Verbindung ist im Gegensatz zu jenen, die in vorhergehenden Testvorrichtungen angewendet wurden, zu einer wirksamen oxidativen Kupplung mit einer breiten Vielzahl von Kupplungspartnern bei relativ hohen pH-Bedingungen in der Lage, was mit hoher enzymatischer Wirksamkeit vereinbar ist.
  • Die Farbstoffkuppler-Verbindung dieser Erfindung soll speziell in einer Testvorrichtung, die ein Reagenzsystem zum Nachweis der Anwesenheit oder Quantität eines Analyten in einer Probe enthält, verwendet werden, wobei das Reagenzsystem eines oder mehrere Enzyme umfaßt, welche in Gegenwart des Analyten ein oxidierendes Agens in Mengen herstellen, welche auf die Menge des Analyten in der Probe hinweisen. In Übereinstimmung mit den Lehren dazu umfaßt das Reagenzsystem zusätzlich einen Farbstoffkuppler, der in der Lage ist, ein Chromophor zu bilden, nachdem er durch das entstandene oxidierende Agens oxidiert wurde; der Farbstoffkuppler umfaßt die Verbindung:
    Figure 00040001
    worin Y H ist und R
    Figure 00040002
    ist, wobei jedes von R1, R2 und R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H oder Alkyl; R4 H ist; und X ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sulfonat oder Carboxylat besteht.
  • In einer besonderen Ausführungsform wird die Testvorrichtung verfügbar gemacht, um die Anwesenheit oder Quantität eines Analyten, wie etwa Glukose, Cholesterin, Alkohol, Harnsäure, Formaldehyd oder Glycerin-3-Phosphat, alles gemeinhin gemessene Blutanalyte, zu bestimmen. In derartigen Fällen sollte das Enzymsystem Enzyme umfassen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Glukoseoxidase, Cholesterinoxidase, Alkoholoxidase, Uricase, Aldehydoxidase und Glycerophosphatoxidase, zusammen mit Peroxidase oder einem anorganischen Komplex, der peroxidaseartige Aktivität aufweist, z.B. Hämatin, Hämin und Tetrakis[sulphophenyl]porphyrinmangan. Eine Peroxidase der Wahl ist Meerrettichperoxidase.
  • Kurze Beschreibung des Zeichnungen
  • 1 ist eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer Testvorrichtung, die ein Reaktionsfeld enthält, auf das die zu analysierende flüssige Probe aufgetragen wird; und
  • 2 ist eine perspektivische Ansicht einer zweiten Ausführungsform der Anwendung der Testvorrichtung aus 1.
  • Genaue Erörterung der Erfindung
  • Wie oben beschrieben, betrifft die Erfindung eine verbesserte Farbstoffkuppler-Verbindung zur Verwendung in einer Testvorrichtung zum Bestimmen der Anwesenheit oder Quantität eines Analyten in einer flüssigen Probe. Bezugnehmend auf 1 umfaßt die Testvorrichtung in einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung eine porige Matrix 10, worin ein chemisches Reagenzsystem eingearbeitet ist und die an einen Träger 12 geklebt ist. Eine Öffnung 16 in dem Träger wird verfügbar gemacht, wobei eine flüssige Probe auf eine Proben aufnehmende Oberfläche 17 der Matrix 10 aufgegeben werden kann. Das chemische System wird zur Verfügung gestellt, um mit jedem Analyten, der in der flüssigen Probe vorhanden ist, zu reagieren und soll dazu führen, daß eine Testoberfläche 19 mit den offensichtlichen Lichtreflexionseigenschaften der Matrix vorhanden ist, welche die Quantität des in der flüssige Probe vorhandenen Analyten anzeigen. Die Testoberfläche kann mit bloßem Auge abgelesen werden, wird vorzugweise jedoch unter Verwendung einer Spektrophotometermatrixvorrichtung abgelesen. Elemente derartiger Vorrichtungen werden schematisch in 1 gezeigt und umfassen eine Lichtquelle 18, wie etwa eine lichtemitierende Diode zum Leiten von Licht mit vorzugsweise einheitlicher Wellenlänge auf die Testoberfläche 19. Zusätzlich wird ein Lichtdetektor 20 zum Nachweisen von durch die Oberfläche 19 reflektiertem Licht und zum Herstellen eines Signals 22, welches die Quantität des detektierten Lichts anzeigt, verfügbar gemacht, wobei das Signal durch beispielsweise einen Mikroprozessor weiterverarbeitet werden kann, der in die Leseapparatur aufgenommen ist, um die Quantität des Analyten in der Probe zu berechnen.
  • Systeme wie das oben beschriebene sind jetzt Stand der Technik und werden in den US-Patenten 4,935,346 , 5,049,487 , 5,059,394 und 5,179,005 gut beschrieben. Derartige Systeme ziehen diese Testvorrichtungen in Erwägung und werden in eine Leseapparatur eingesetzt, und dann wird die Probe, z.B. Blut, auf die Oberfläche 17, welche die Probe aufnimmt, aufgetragen. 2 stellt eine Alternative hierzu dar, wobei zunächst Blut auf die die Probe aufnehmende Oberfläche 17 aufgetragen wird und erst dann die Testoberfläche 19 der Apparatur zum Ablesen präsentiert wird. Was alles andere betrifft, sind die numerierten Elemente in 2 mit denen aus 1 identisch.
  • Die Reflexionseigenschaften der Testoberfläche ändern sich mit der Quantität des Analyten in der Probe durch den Ablauf einer Reihe chemischer Reaktionen zwischen dem Analyten in der flüssigen Probe und den chemischen Reagenzien, die in der porigen Matrix vorhanden sind. Insbesondere schließt die Matrix eines oder mehrere Enzyme ein, die gemeinsam mit dem Analyt-Substitut zur Herstellung von Wasserstoffperoxid oder anderen stark oxidierenden Agenzien führen. Ein Farbstoffkuppler ist in die Matrix eingeschlossen, i.a. zwei Verbindungen, die oxidiert werden können, um ein Chromophor zu bilden, welches bei spezifischen Wellenlängen Licht im Verhältnis zur Menge an vorhandenem Chromophor absorbiert. Das oxidierende Agens, gebildet durch die enzymkatalysierte Reaktion, reagiert dann mit der Farbstoffprobe, um das Chromophor hervorzubringen.
  • Die Wahl von Enzymen, der resultierenden oxidierenden Agenzien und die Wahl von Farbstoffkuppler variieren stark im Stand der Technik und sind zu einem großen Ausmaß eine Funktion des zu bestimmenden Analyten. Im Fall einer Bestimmung von beispielsweise Cho lesterin in einer Blutprobe kann ein Oxidase-Enzym, wie etwa Cholesterinoxidase, eingesetzt werden. In ähnlicher Weise kann bei einer Methanol- oder Ethanol-Bestimmung Alkoholoxidase eingesetzt werden, bei Formaldehyd-Bestimmungen kann Aldehydoxidase eingesetzt werden, oder bei Glycerin-3-phosphat-Bestimmungen kann Glycerophosphatoxidase eingesetzt werden. Das Wasserstoffperoxid-Produkt dieser enzymkatalysierten Reaktionen kann durch eine nachfolgende enzymkatalysierte Reaktion weiter modifiziert werden, um ein aktives oxidierendes Agens zum Reagieren mit dem Farbstoffkuppler herzustellen, das das Chromophor bildet. Demnach kann beispielsweise die Reaktion von Wasserstoffperoxid, um ein aktives oxidierendes Reagenz zu bilden, durch das Enzym Meerrettichperoxidase katalysiert werden.
  • Während entsprechend verstanden werden soll, daß die Lehren dieser Erfindung in großem Umfang anwendbar sind, wird zum Zweck der folgenden Erörterung Glukose in einer flüssigen Probe von Vollblut als Beispiel eines Analyten dienen. Das bevorzugte chemische System wird dann beispielhaft durch das Enzym Glukoseoxidase dargestellt, die am Glukose-Substrat angreift, um Wasserstoffperoxid zu bilden. Wasserstoffperoxid andererseits wird durch die Reaktion eines weiteren Enzyms, Meerrettichperoxidase, zu einem aktiven oxidierenden Reagenz umgesetzt.
  • Bisher war der Farbstoffkuppler, der in einem diagnostischen Test auf Glukose der oben beschriebenen Art weit verbreitet eingesetzt wurde, die Kombination aus 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazon-Hydrochloridhydrat (MBTH-Hydrochloridhydrat) (Formel I) zusammen mit Dimethylaminobenzol (Formel II). Diese Verbindungen unterliegen der folgenden Oxidationsreaktion, um ein blau gefärbtes Chromophor (Formel III) zu bilden:
    Figure 00080001
    • [0] = Waserstoffperoxid/Meerrettichperoxidase
  • Wie oben beschrieben, leidet dieses System an verschiedenen Nachteilen. Das MBTH ist sogar in der Hydrochloridhydrat-Form unter der Einwirkung von Hitze und Alkalität relativ unstabil. Weiterhin ist die oben beschriebene Reaktion am wirksamsten unter hochgradig sauren Bedingungen, z.B. pH von 2 oder weniger. Leider weisen die in der Testvorrichtung eingesetzten Enzyme, z.B. Glukoseoxidase und Meerrettichperoxidase, bei diesen Bedingungen wenig oder keine Aktivität auf. Dementsprechend hat der Handelsbrauch diktiert, daß um ein relativ stabiles System zu erzielen, ein optimaler pH-Wert eingesetzt wird, z.B. ungefähr 4, und große Mengen sowohl an Enzymen als auch dem Farbstoffkuppler verwendet werden, um die verminderte Aktivität der Enzyme und die reduzierte Wirksamkeit der Oxidation der Kupplungsreaktion wettzumachen.
  • In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wurde jetzt entdeckt, daß modifizierte Formen von MBTH verfügbar gemacht werden können, welche das Stabilitätsproblem, dem die Sache bisher ausgesetzt war, überwinden und überdies in einer Umgebung wirksam reaktiv sind, die der Aktivität der Enzyme, die in der hier erwogenen Testvorrichtung eingesetzt werden, zuträglicher ist, z.B. bei pH-Werten im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 7. Für bestimmte bevorzugte Derivate wurde darüber hinaus gefunden, daß sie mit den wünschenswerten Kupplungspartnern, den aromatischen Aminen, hochreaktiv sind. Die Derivate der Erfindung haben die allgemeine Struktur, die in Formel IV unten gezeigt wird:
    Figure 00090001
    worin Y H ist und R
    Figure 00090002
    ist, wobei jedes von R1, R2 und R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H oder Alkyl; R4 H ist; und X ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sulfonat oder Carboxylat besteht.
  • Die MBTH-Derivate dieser Erfindung können eine oxidative Reaktion mit Farbstoffkuppler-Partnern aus einem breiten Bereich, wie etwa aromatische Aminen, Phenolen und substituierten Phenolen, durchlaufen. Darüber hinaus können derartige Reaktionen bei Raumtemperatur und bei pH-Werten, die zwischen 4 bis 11 variieren können, wirksam fortschreiten. In der bevorzugten Form der Derivate dieser Erfindung ist die Oxidationsreaktion bei pH-Werten von ungefähr 4 bis ungefähr 7 optimal und ist deshalb in Verbindung mit den interessierenden Aminen als Farbstoffkuppler-Partnern, wie etwa 3-Dimethylaminobenzoesäure und 8-Anilin-1-naphtalinsulfonaten, in der diagnostischen Chemie besonders nützlich.
  • Anders als das MBTH, entweder in der säurefreien oder in der Form des Säurehydrats, sind diese Derivate bemerkenswert stabil, selbst wenn es bei 100°C für so gut wie 16 Stunden erhitzt wird. Darüber hinaus sind die peroxidkatalysierenden Enzyme, wie etwa Meerrettichperoxidase, bei Bedingungen der Oxidationsreaktion besonders wirksam darin, die Oxidationskupplungsreaktion umzusetzen.
  • BEISPIEL 1 – Synthese des MBTH-Derivats
  • Synthese von meta-[3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon]-N-sulfonylbenzolsulfonat-Mononatrium, [2].
  • Syntheseschema
    Figure 00100001
  • Material
  • 3-Methyl-2-benzothiazolinon-Hydrochlorid (MBTH-HCl), NaJ, Tetrabutylammoniumhydroxid, Methylenchlorid und N-Methyl-2-pyrrolidon wurden von der Aldrich Company, Milwaukee, Wisconsin bezogen und ohne Reinigung verwendet. Triethylamin wurde von Baker Chemicals, vertrieben durch Baxter Company, Phillipsburg, New Jersey, erhalten. 1,3-Disulfonylchloridbenzol wurde von Fluka Chemicals, Ronkonkoma, New York, oder Lancaster Chemicals, Windham, New Hampshire, bezogen.
  • Synthese von [1]
  • Eine Probe von 4 g MBTH-HCl wurde in einen 150 ml-Erlenmeyerkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührstab, geladen, und 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 5 ml Triethylamin wurden zugesetzt. Der Kolben wurde mit einem Gummiseptum verschlossen und auf die Platte eines magnetischen Heizrührers gestellt. Die Mischung wurde auf 60-70°C erhitzt, während 0,5 Stunden kräftig gerührt wurde, wobei sich ein gelber Schlamm ergab. Der Kolben wurde zum Abkühlen in ein Eisbad gestellt.
  • Eine Probe von 5 g 1,3-Disulfonylchloridbenzol wurde in einen 250 ml Erlenmeyerkolben, versehen mit einem magnetischen Rührstab, gegeben. Der Kolben wurde in einem Eisbad gelagert, und 20 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt, bis der Feststoff vollständig gelöst war (ca. 15 min). Der Schlamm mit der freien Base von MBTH, der zuvor erhalten worden war, wurde in die Lösung dekantiert. Die resultierende hellgelbe Mischung wurde bei einer Eisbadtemperatur 1,5 Stunden reagieren gelassen. Danach wurde die Reaktion mit 10 ml 2N HCl neutralisiert, und sie wurde für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 50 mg von 12 mesh Norti (Aktivkohle-Pellets) wurden in die Lösung eingebracht, wodurch nach 10 min Rühren eine hellgelbe Lösung ermöglicht wurde. Sie wurde dann durch eine feingraduierte Fritte mit der Hilfe eines Saugapparats filtriert. Eine gelbe bis hellbraune glatte Lösung wurde erhalten. 300 ml 2N HCl wurden zu der rührenden gelben Lösung gegeben, was zur Präzipitation eines gebrochen-weißen Puders führte. Der Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gewonnen und das Produkt wurde dreimal mit 25 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 110°C unter Vakuum für zwei Stunden wurden 5,6 g des gebrochen-weißen Produkts erhalten. Das Produkt wurde mit 1H-NMR und HPLC als zu 97% rein analysiert.
  • Verbindung [1] ist in den meisten gängigen organischen Lösungsmitteln und Wasser nicht gut löslich. Sie ist allerdings in basischer Lösung und in polaren Lösungsmitteln, wie etwa DMSO, NMP und DMF, löslich.
  • Synthese von [2]
  • Eine Probe von 2,0 g des Rohstoffs [1] wurde in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. 4 ml 1M Tetrabutylammoniumhydroxid wurden im Verlauf von 2 min der rührenden Suspension langsam zugesetzt, wodurch eine hellgelbe Lösung ermöglicht wurde. Die Lösung wurde mit 10 ml entionisiertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Sulfat wurde mittels Schwerkraftfiltration entfernt, und die resultierende Mischung wurde zur Trockne mit einem Rotationsverdampfer evaporiert. Ein dickes gelbes Öl wurde gewonnen. Das Öl wurde in 125 ml Aceton aufgenommen, und 10 ml 20% NaJ in Aceton wurden im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt. Ein weißes Präzipitat war deutlich zu sehen. Die Mischung wurde für weitere 20 min reagieren gelassen, und das Präzipitat wurde mittels Vakuumfiltration mit einer feingraduierten Fritte gewonnen. Der resultierende gebrochen-weiße Feststoff wurde dreimal mit 20 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen bei 110°C für 45 min wurden 1,3 g (65%) des gewünschten Produkts erhalten.
  • Die Verbindung [2] ist in Wasser und in einer Wasser-Alkohol-Mischung sehr gut löslich. Der Feststoff ist unter Luft und Licht stabil, seine Lösung jedoch zersetzt sich langsam zu einer hellgelben trüben Mischung, wenn sie längere Zeit dem Licht ausgesetzt wird.
  • BEISPIEL 2 – Herstellung einer Testvorrichtung
  • Ein Streifen aus Polymer-Membran (Reaktionsmatrix) wird in der wäßrigen Tunke aus Tabelle 1 bis zur Sättigung untergetaucht. Er wird aus der Tunke genommen, und das überschüssige Reagenz wird mit einem Glasstab abgestreift. Der Streifen wird dann im Inneren eines Umluftofens bei 56°C für ungefähr 5-10 min zum Trocknen aufgehängt, wonach der Streifen herausgenommen und in die in Tabelle 1 beschriebene organische Tunke bis zur Sättigung getaucht wird. Wieder wird er dann wie im vorangehenden Schritt getrocknet. Der resultierende Streifen wird in eine zum Testen gewünschte Form gebracht. Tabelle 1 – Formulierung von Reagenzien
    Wäßrige Tunke (pH = 4,25, eingestellt mit NaOH) Organische Tunke
    Wasser 20 ml Wasser 3 ml
    Zitronensäure 420 mg Denaturierter Alkohol 7 ml
    Ethylendiamintetra-Essigsäure (EDTA) 16,7 mg meta-[3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon]-N-sulfonylbenzolsulfonat-Mononatrium [2] 10-60 mg
    Gantrez S95 (erhältlich von GAF, New York, New York) 90 mg ANS 10-100 mg
    Crotein SPA (erhältlich von Croda Co., New York, New York) 250 mg
    Glukoseoxidase 20.500 Einheiten
    Meerrettichperoxidase 16.200 Einheiten
  • BEISPIEL 3 – Bestimmung von Glukose
  • Eine Glukose enthaltende Blutprobe wird auf die Oberfläche des mit Reagenz imprägnierten Streifens aufgetragen. Die Probe wird sofort in die Matrix absorbiert und eine blaue Farbe ist deutlich zu sehen. Die Intensität der Farbe nimmt mit der Zeit zu und ist proportional zu der Konzentration des Analyten. Basierend auf der Farbintensität wird die Glukose-Konzentration durch Vergleich mit einer Standard-Kalibrierungskurve bestimmt.
  • Auf ähnliche Weise erzeugt auch eine wäßrige Lösung aus Wasserstoffperoxid (organische Peroxide, Eisen(III)-Oxid und Chinon) die gewünschte blaue Farbe auf dem mit Reagens imprägnierten Streifen. Die Konzentration des Analyten kann durch dieselben Mittel wie oben bestimmt werden.
  • Nachdem die Erfindung jetzt vollständig beschrieben ist, wird einer Person, die sich auf dem Fachgebiet durchschnittlich auskennt, offensichtlich sein, daß jede Art von Modifikationen und Änderungen daran vorgenommen werden kann, ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Claims (6)

  1. Testvorrichtung, die ein Reagenssystem zur Bestimmung des Vorhandenseins oder der Menge eines Analyten in einer Probe des Typs enthält, bei dem besagtes Reagenssystem Enzyme umfaßt, um ein oxidierendes Agens in Mengen zu erzeugen, die Mengen besagten Analyten in besagter Probe anzeigen; wobei besagtes Reagenssystem einen Kupplungsfarbstoff umfaßt, der ein Chromophor bildet, wenn er durch besagtes oxidierende Agens oxidiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß: besagter Kupplungsfarbstoff eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00140001
    umfaßt, worin Y H ist und R
    Figure 00140002
    ist, wobei jedes von R1, R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H oder Alkyl; R4 H ist; und X ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sulfonat oder Carboxylat besteht.
  2. Testvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Enzyme ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Glucose-Oxidase, Cholesterol-Oxidase, Alkohol-Oxidase, Uricase, Aldehyd-Oxidase und Glycerophosphat-Oxidase.
  3. Testvorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Enzyme weiter Peroxidase oder einen anorganischen Komplex mit Peroxidase-ähnlichen Eigenschaften umfassen.
  4. Testvorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Enzyme Glucose-Oxidase und Meerrettich-Peroxidase umfassen.
  5. Testvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Kupplungsfarbstoff weiter 3-Diethylaminobenzoesäure umfaßt.
  6. Testvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Kupplungsfarbstoff weiter 8-Anilin-1-naphthalinsulfonat umfaßt.
DE69535522T 1994-09-08 1995-09-07 Kupplungsfarbstoff zur spektrophotometrischen Bestimmung von Analyten Expired - Lifetime DE69535522T2 (de)

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US08/302,575 US5563031A (en) 1994-09-08 1994-09-08 Highly stable oxidative coupling dye for spectrophotometric determination of analytes
US302575 1994-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69535522D1 DE69535522D1 (de) 2007-08-02
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DE69527361T Expired - Lifetime DE69527361T2 (de) 1994-09-08 1995-09-07 Farbkuppler zur spektrophotometrischen bestimmung von analyten
DE69535522T Expired - Lifetime DE69535522T2 (de) 1994-09-08 1995-09-07 Kupplungsfarbstoff zur spektrophotometrischen Bestimmung von Analyten

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