DE69632131T2

DE69632131T2 - Vorrichtung zur transdermalen iontophoretischen verabreichung von fentanyl und sufentanil

Info

Publication number: DE69632131T2
Application number: DE69632131T
Authority: DE
Inventors: Mary Southam; J. Keith BERNSTEIN; Henk Noorduin
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-05-22
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2016-05-23
Also published as: DE69632131D1; NO325404B1; AU5924496A; ES2218586T3; FI974418A0; JP4339280B2; KR19990022349A; WO1996039222A1; LU91265I2; IE960376A1; GR960100179A; GR1002983B; BR9609358A; US6171294B1; PT836511E; NO975477L; NL300235I1; CA2218369A1; NO975477D0; FR2734729B1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft im Allgemeinen eine verbesserte elektrophoretische Wirkstoffverabreichung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung und eine Zusammensetzung für eine verbesserte elektrophoretische Verabreichung analgetischer Wirkstoffe, insbesondere Fentanyl und Fentanyl-Analoga. Die Zusammensetzung wird in Form einer Hydrogel-Formulierung zur Verwendung in einer Elektrophorese-Vorrichtung bereitgestellt.
Technischer Hintergrund
Die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen durch Diffusion durch die Epidermis bietet verschiedene Vorteile gegenüber traditionelleren Verabreichungsmethoden wie subkutanen Injektionen oder oraler Verabreichung. Die transdermale Wirkstoffverabreichung vermeidet den hepatischen First-Pass-Effekt, der mit der oralen Verabreichung verbunden ist. Die transdermale Wirkstoffverabreichung vermeidet auch das Leiden eines Patienten, welches mit einer subkutanen Injektion einhergeht. Außerdem kann man durch transdermale Verabreichung aufgrund der äußerst kontrollierten Verabreichungsprofile bestimmter Arten transdermaler Verabreichungsvorrichtungen eine gleichmäßigere Konzentration des Wirkstoffs im Blutstrom des Patienten innerhalb eines Zeitraums erreichen. Der Ausdruck „transdermale" Verabreichung umfasst im weitesten Sinne die Verabreichung eines Mittels durch eine Körperoberfläche wie die Haut, Schleimhaut oder Nägel eines Lebewesens.
Die Haut dient als Primärbarriere für die transdermale Penetration von Substanzen in den Körper und ist das Haupthindernis des Körpers für die transdermale Verabreichung eines therapeutischen Mittels wie eines Wirkstoffs. Bis heute war der Fokus auf die Reduzierung des physikalischen Widerstands sowie auf die Erhöhung der Permeabilität der Haut für die Verabreichung von Wirkstoffen durch passive Diffusion gerichtet. Verschiedene Verfahren zur Verbesserung der Rate des transdermalen Wirkstoffflusses wurden versucht, wobei die bemerkenswertesten von Verstärkern des chemischen Flusses Gebrauch machen.
Andere Ansätze zur Erhöhung der transdermalen Wirkstoffverabreichungsrate umfassen den Einsatz alternativer Energiequellen wie elektrischer Energie und Ultraschallenergie. Die elektrisch unterstützte transdermale Verabreichung wird auch als Elektrophorese bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck „Elektrophorese" betrifft im Allgemeinen die Verabreichung eines Mittels (z. B. eines Wirkstoffs) durch eine Membran wie die Haut, Schleimhautmembrane oder Nägel. Die Verabreichung wird induziert oder unterstützt durch Anlegen eines elektrischen Potentials. Beispielsweise kann ein vorteilhaftes therapeutisches Mittel durch elektrophoretische Verabreichung durch die Haut in den systemischen Kreislauf eines menschlichen Körpers eingebracht werden. Ein häufig angewendeter elektrophoretischer Vorgang, die Elektromigration (auch als Iontophorese bezeichnet), umfasst den elektrisch induzierten Transport von geladenen Ionen. Eine andere Art der Elektrophorese, die Elektroosmose umfasst den Fluss einer Flüssigkeit unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes, wobei die Flüssigkeit das zu verabreichende Mittel enthält. Eine andere Art eines elektrophoretischen Prozesses, die Elektroporation, umfasst die Bildung vorübergehend vorliegender Poren in einer biologischen Membran durch Anlegen eines elektrischen Feldes. Durch die Poren kann ein Mittel sowohl passiv (d. h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d. h. unter dem Einfluss eines elektrischen Potentials) verabreicht werden. In einem gegebenen elektrophoretischen Prozess können jedoch in einem gewissen Umfang mehr als einer dieser Prozesse, einschließlich wenigstens etwas „passiver" Diffusion, gleichzeitig auftreten. Dementsprechend sollte dem hier verwendeten Ausdruck „Elektrophorese" seine breitest mögliche Bedeutung zugemessen werden, so dass er den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport wenigstens eines Mittels, das geladen, ungeladen oder eine Mischung davon sein kann, umfasst, unabhängig von spezifischen Mechanismus oder Mechanismen, durch welches das Mittel tatsächlich transportiert wird.
Elektrophorese-Vorrichtungen weisen wenigstens zwei Elektroden auf, die in elektrischem Kontakt mit zumindest einem Teil der Haut, den Nägeln oder einer Schleimhautmembran oder anderen Körperoberflächen sind. Eine Elektrode, üblicherweise als Donorelektrode bezeichnet, ist die Elektrode, von welcher das Mittel an den Körper verabreicht wird. Die andere Elektrode, typischerweise als Gegenelektrode bezeichnet, dient dem Schluss des Stromkreises durch den Körper. Ist beispielsweise das verabreichende Mittel positiv geladen, d. h. ein Kation, dann ist die Anode die Donorelektrode wohingegen die Kathode die Gegenelektrode ist, welche der Vervollständigung des Stromkreises dient. Sofern hingegen das Mittel negativ geladen ist, d. h. ein Anion, ist die Kathode die Donorelektrode und die Anode die Gegenelektrode. Außerdem können sowohl die Anode als auch die Kathode als Donorelektroden betrachtet werden, wenn sowohl anionische als auch kationische Ionen des Mittels oder ungeladene gelöste Mittel zu verabreichen sind.
Außerdem benötigt ein elektrophoretisches Verabreichungssystem üblicherweise wenigstens ein Reservoir oder eine Quelle für das an den Körper zu verabreichende Mittel. Beispiele solcher Donorreservoire umfassen einen Beutel oder eine Kavität, eine porösen Schwamm oder Polster und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix. Derartige Donorreservoire sind mit der Anode oder Kathode elektrisch verbunden und zwischen ihr und dem Körper angeordnet, um eine feste oder erneuerbare Quelle einer oder mehrerer Mittel oder Wirkstoffe bereitzustellen. Elektrophorese-Vorrichtungen weisen außerdem eine Quelle elektrischer Energie wie eine oder mehrere Batterien auf. Typischerweise ist zu der gewünschten Zeit ein Pol der Energiequelle elektrisch mit der Donorelektrode verbunden, wohingegen der entgegengesetzte Pol elektrisch mit der Gegenelektrode verbunden ist. Da es sich gezeigt hat, dass die Rate der elektrophoretischen Wirkstoffverabreichung annähernd proportional zu dem von der Vorrichtung ausgeübten elektrischen Stromes ist, weisen viele Elektrophorese-Vorrichtungen typischerweise eine elektrische Steuerung auf, welche die angelegte Spannung und/oder den Strom durch die Elektroden regelt und hierdurch die Rate der Wirkstoffverabreichung reguliert. Diese Steuerungsschaltkreise nützen eine Vielzahl elektrischer Komponenten zur Steuerung der Amplitude, Polarität, Zeit, Wellenform, und dergleichen des elektrischen Stroms und/oder der Spannung, welche von der Energiequelle bereitgestellt wird. Siehe beispielsweise McNichols et al., US-Patent 5,047,007.
Derzeit weisen kommerzielle Vorrichtungen zur transdermalen elektrophoretischen Wirkstoffverabreichung (z. B. das Phoresor, vertrieben von Iomed, Inc., Salt Lake City, UT; das Dupel Iontophoresesystem, vertrieben von Empi, Inc., St. Paul, MN; der Webster Sweat-Inducer, Modell 3600, vertrieben von Wescor, Inc., Logan UT) üblicherweise eine Desk-top-Versorgungseinheit für elektrischen Strom und ein Elektrodenpaar für den Hautkontakt auf. Die Donorelektrode enthält eine Wirkstofflösung wohingegen die Gegenelektrode eine Lösung eines biokompatiblen Elektrolytsalzes enthält. Die Stromquelle weist elektrische Steuerungsvorrichtungen zur Einstellung der Menge an elektrischem Strom, welcher durch die Elektroden angelegt wird, auf. Die „Satelliten"-Elektroden werden mit der elektrischen Stromquelle durch lange (z. B. 1–2 meter) elektrisch leitfähige Drähte oder Kabel verbunden. Die Drahtverbindungen sind häufig Quelle von Unterbrechungen und beschränken die Bewegung und die Beweglichkeit des Patienten. Drähte zwischen den Elektroden und der Steuerungseinrichtung können für den Patienten außerdem störend und unbequem sein. Weitere Beispiele von Desk-top-Einheiten elektrischer Stromquellen, welche von „Satelliten"-Elektrodenanordnungen Gebrauch machen, werden in Jacobsen et al., U.S. Patent 4,141,359 (siehe 3 und 4); La Prade, US-Patent 5,006,108 (siehe 9) und Maurer et al., US-Patent 5,254,081 beschrieben.
Kürzlich wurden eigenständige Vorrichtungen für die elektrophoretische Verabreichung vorgeschlagen, die auf der Haut, teilweise unauffällig unter Bekleidung, für einen längeren Zeitraum getragen werden können. Derartige kleine, unabhängige elektrophoretische Verabreichungsvorrichtungen werden beispielsweise in Trapper, U.S. Patent 5,224,927; Sibalis, et al., U.S. Patent 5,224,928; und Haynes et al., U.S. Patent 5,246,418, beschrieben. WO93/01807 beschreibt ein unabhängiges System für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, das sowohl ein aktives Wirkstoffreservoir aufweist, welches einen Wirkstoff durch Iontophorese verabreicht, und ein passives Wirkstoffreservoir, das den Wirkstoff durch Diffusion verabreicht. In einem Beispiel wird ein System zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl und in einem anderen Beispiel ein System zur transdermalen Verabreichung von Sufentanil bereitgestellt. Dieses Dokument beschreibt auch eine Anzahl früherer Patente und Publikationen, welche passive und iontophoretische, transdermale Wirkstoffverabreichungssysteme betreffen.
Kürzlich wurde vorgeschlagen, elektrophoretische Vorrichtungen zu verwenden, die eine wiederverwendbare Steuereinheit aufweisen, welche für den Einsatz mit einer Vielzahl wirkstoffenthaltender Einheiten angepasst ist. Die wirkstoffenthaltenden Einheiten werden einfach von der Steuereinheit abgekoppelt, wenn sich der Wirkstoff entleert hat, und eine frische wirkstoffenthaltende Einheit wird danach mit der Steuereinheit verbunden. Auf diese Weise können die vergleichsweise teuren Hardware-Komponenten der Vorrichtung (beispielsweise Batterien, LED's, Stromkreis-Hardware, und dergleichen) in der wiederverwendbaren Steuereinheit verbleiben und die vergleichsweise preiswerten Donorreservoire und Gegenreservoir-Matrices können in den wirkstoffenthaltenden Einmal-Wegwerf-Einheiten verbleiben, wodurch die Gesamtkosten der elektrophoretischen Wirkstoffverabreichung gesenkt werden können. Beispiele von elektrophoretischen Vorrichtungen, die eine wiederverwendbare Steuereinheit, welche in entfernbarer Weise mit einer wirkstoffenthaltenden Einheit verbunden sind, werden von Sage, Jr. et al., U.S. Patent 5,320,597; Sibalis, U.S. Patent 5,358,483; Sibalis et al., U.S. Patent 5,135,479 (12); und Devane et al., UK-Patentanmeldung 2 239 803, beschrieben.
In weiteren Entwicklungen von Elektrophorese-Vorrichtungen werden Hydrogele für die Verwendung als Wirkstoff- und Elektrolytreservoir-Matrices besonders bevorzugt, z. T. weil Wasser aufgrund seiner außerordentlichen Biokompatibilität im Vergleich mit anderen flüssigen Lösungsmitteln wie Alkoholen und Glykolen das bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung bei der elektrophoretischen Wirkstoffverabreichung ist. Hydrogele haben einen hohen Wassergehalt im Gleichgewicht und können rasch Wasser absorbieren. Außerdem weisen Hydrogele oft eine gute Biokompatibilität mit der Haut und mit Schleimhautmembranen auf.
Von besonderem Interesse bei der transdermalen Verabreichung ist die Verabreichung analgetischer Wirkstoffe für die Kontrolle mäßiger bis schwerer Schmerzen. Die Kontrolle von Rate und Dauer der Wirkstoffverabreichung ist besonders wichtig für die transdermale Verabreichung analgetischer Wirkstoffe, um das potentielle Risiko einer Überdosierung und die Schmerzen bei einer unzureichenden Dosierung zu vermeiden.
Eine Klasse von Analgetika, die in einer transdermalen Verabreichungsroute Verwendung gefunden hat, ist die der synthetischen Opiate, einer Gruppe von 4-Anilinpiperidinen. Die synthetischen Opiate, z. B. Fentanyl und einige seiner Derivate wie Sufentanil, sind für die transdermale Verabreichung besonders gut geeignet. Diese synthetischen Opiate sind durch den raschen Eintritt der analgetischen Wirkung, das hohe Potential und die große Wirkdauer charakterisiert. Man nimmt an, dass sie 80 bis 800 mal wirksamer sind als Morphium. Diese Wirkstoffe sind schwache Basen, d. h. Amine, deren überwiegender Anteil im sauren Medium kationisch ist.
In einer in vivo-Untersuchung zur Bestimmung der Plasmakonzentration haben Thysman und Preat (Anesth. Analg. 77 (1993) Seiten 61–66, die einfache Diffusion mit der elektrophoretischen Verabreichung in Citratpuffer bei pH 5 verglichen. Die einfache Diffusion führte zu keiner nachweisbaren Plasmakonzentration. Die erreichbaren Plasmalevel hingen von dem maximalen Fluss des Wirkstoffs, welcher die Haut passieren kann, und den pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs wie Clearance und Verteilungsvolumen ab. Es wurde berichtet, dass die elektrophoretische Verabreichung im Vergleich zu den passiven transdermalen Pflastern eine signifikante Verringerung der Zeitverzögerung (d. h., der Zeit, die zur Erreichung des maximalen Plasmalevels erforderlich ist) aufweisen (1,5 h versus 14 h). Die Forscher haben daraus geschlossen, dass die Elektrophorese dieser analgetischen Wirkstoffe im Vergleich zu klassischen Pflastern eine raschere Kontrolle des Schmerzes ermöglicht, und dass eine gepulste Freisetzung des Wirkstoffs (durch Kontrolle des elektrischen Stroms) mit der konstanten Verabreichung klassischer Pflaster vergleichbar ist. Siehe z. B. auch Thysman et al. Int. J. Pharma., 101 (1994) Seiten 105–113; V. Preat et al. Int. J. Pharma., 96 (1993) Seiten 189–196 (Sufentanil); Gourlav et al. Pain, 37 (1989) Seiten 193–202 (Fentanyl); Sebel et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) Seiten 529–531 (Fentanyl und Sufentanil). Sowohl die passive (durch Diffusion) als auch die elektrisch-unterstützte transdermale Verabreichung narkotisierender, analgetischer Wirkstoffe wie Fentanyl wurden in der Patentliteratur beschrieben. Siehe beispielsweise Gale et al., U.S. Patent 4,588,580 und Theeuwes et al., U.S. Patent 5,232,438.
In den vergangenen Jahren hat man zur Kontrolle postoperativer Schmerzen andere Verabreichungssysteme als elektrophoretische Verabreichungssysteme im Auge gehabt. Besondere Aufmerksamkeit wurde Vorrichtungen und Systemen gegeben, welche es dem Patienten innerhalb vorgegebener Grenzen ermöglichen, die Menge an Analgetika zu kontrollieren, welche der Patient erhält. Im Allgemeinen war die Erfahrung mit derartigen Vorrichtungen, dass die Kontrolle der Verabreichung der Analgetika durch den Patienten zu einer Verringerung der Verabreichung der Analgetika an den Patienten geführt hat im Vergleich zur Verabreichung, bei der die Dosierung durch einen Mediziner verschrieben war. Selbst-verabreichte oder Patienten-kontrollierte Selbstverabreichung wurde als Patienten-kontrollierte Analgesie (PCA) bekannt (und wird auch hier so bezeichnet).
Bekannte PCA-Vorrichtungen sind typischerweise elektromechanische Pumpen, die Stromquellen mit großer Kapzität benötigen, z. B. Wechselstrom oder unhandliche Mehrzellenanordnungen von Batterien mit hoher Kapazität. Aufgrund ihrer Unhandlichkeit und Komplexität erfordern kommerziell erhältliche PCA-Vorrichtungen, dass der Patient an ein Bett oder eine im Wesentlichen feste Örtlich keit gebunden ist. Bekannte PCA-Vorrichtungen verabreichen den Wirkstoff an den Patienten mittels einer intravenösen Linie oder einem Katheter, der von einem qualifizierten medizinischen Fachpersonal in die vorgesehene Vene, Arterie oder ein anderes Organ gesetzt werden muss. Diese Technik erfordert, dass die Hautbarriere zur Verabreichung des Analgetikums durchbrochen werden muss (siehe Zdeb U.S. Patent 5,232,448). Somit erfordern kommerziell erhältliche PCA-Vorrichtungen in der Praxis die Anwesenheit einer äußerst geschulten medizinischen Fachkraft zur Initiierung und Überwachung des Betriebs der PCA-Vorrichtung zusammen mit dem damit verbundenen Risiko einer Infektion. Außerdem sind kommerziell erhältliche PCA-Vorrichtungen ihrerseits etwas schmerzhaft bei der Benutzung aufgrund ihres perkutanen (d. h. intravenösen oder subkutanen) Zugangs.
Der Stand der Technik hat im Hinblick auf Vorrichtungen für die transdermale Elektrophorese nur wenig hervorgebracht, das bezüglich der in kontrollierter Weise verabreichten Menge an Wirkstoff zur Erreichung einer angemessenen Analgesie in einem Patienten mit konventionellen PCA's konkurrieren kann. Außerdem wurden nur geringe Fortschritte bzgl. der Bereitstellung einer Hydrogelformulierung für die analgetische Elektrophorese, insbesondere für die transdermale elektrophoretische Verabreichung von Fentanyl gemacht, die eine Langzeitstabilität und eine Leistungscharakteristik aufweisen, die mit denen von Patienten kontrollierten elektromechanischen Pumpen für z. B. die intravenöse Verabreichung von Analgetika vergleichbar ist. Es besteht daher ein Bedarf an der Bereitstellung einer analgetischen Formulierung in einer geeigneten Vorrichtung, um die Vorteile und Annehmlichkeiten einer elektrophoretischen Verabreichung in kleinen, unabhängigen, durch den Patienten kontrollierten Vorrichtungen mitzunehmen.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur verbesserten transdermalen, elektrophoretischen Verabreichung von Fentanyl und Analoga des Fentanyls, insbesondere von Sufentanil. Als solche gewährleistet die erfindungsgemäße Vorrichtung ein größeres Ausmaß an Effizienz in der elektrophoretischen Verabreichung von analgetischem Fentanyl oder Sufentanil und gewährleistet gleichzeitig ein größeres Ausmaß an Patientensicherheit und Linderung im Schmerzmanagement. Die zuvorgenannten und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch eine Vorrichtung zur Verabreichung von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche (z. B. intakte Haut) durch Elektrophorese gewährleistet, wobei die Vorrichtung ein anodisches Donorreservoir aufweist, welches eine zumindest teilweise wässrige Lösung eines Fentanyl/Sufentanil-Salzes enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung gemäß Definition in Anspruch 1 oder Anspruch 10 zur Verabreichung von Fentanyl oder Sufentanil durch transdermale Elektrophorese zur Behandlung von mäßigem bis schwerem Schmerz, der mit großen chirurgischen Eingriffen einhergeht. Eine transdermale elektrophoretische Dosis von 20 μg bis 60 μg Fentanyl, verabreicht über einen Verabreichungszeitraum bis 20 Minuten, ist zur Behandlung von mäßigem bis schwerem postoperativem Schmerz in menschlichen Patienten mit einem Körpergewicht von wenigstens etwa 35 kg therapeutisch wirksam. Die Menge an verabreichtem Fentanyl kann 35 μg bis 45 μg in einem Verabreichungszeitraum von 5 bis 15 Minuten betragen. In einer Ausführungsform beträgt die Menge an verabreichtem Fentanyl 40 μg in einem Verabreichungszeitraum von 10 Minuten. Da Fentanyl nach Verabreichung an einen menschlichen Körper eine vergleichsweise kurze Verteilungshalbwertzeit aufweist (d. h. etwa 3 Stunden), umfasst die Vorrichtung zur Induzierung der Analgesie vorzugsweise Mittel zur Aufrechterhaltung der so induzierten Analgesie. Dementsprechend umfasst die Vorrichtung zur elektrophoretischen, transdermalen Verabreichung von Fentanyl vorzugsweise Mittel zur Verabreichung wenigstens einer weiteren, in einer anderen Ausführungsform 10 bis 100 weiteren und in einer weiteren Ausführungsform 20 bis 80 weiteren vergleichbaren Dosierungen von Fentanyl über sich anschließende vergleichbare Verabreichungszeiträume innerhalb einer Zeit von 24 Stunden. Die Fähigkeit zur Verabreichung einer Mehrzahl identischer Dosierungen aus einer Vorrichtung zur elektrophoretischen, transdermalen Verabreichung von Fentanyl gewährleistet auch die Anpassung eines Schmerzmanagements an eine größere Patientenpopulation, in welcher unterschiedliche Patienten unterschiedliche Mengen an Fentanyl zur Kontrolle ihrer Schmerzen benötigen. Durch Bereitstellung der Möglichkeit zur transdermalen elektrophoretischen Verabreichung einer Mehrzahl kleiner Fentanyldosierungen können die Patienten ihrerseits einstellen, nur diejenige Menge an Fentanyl und keine darüber hinausgehende Menge zu verabreichen, die zur Kontrolle ihrer Schmerzen erforderlich ist.
Weitere Vorteile und ein besseres Verständnis der besonderen Anpassungen, der Variationsbreite in den Zusammensetzungen und der physikalischen Attribute der vorliegenden Erfindung können durch Analyse der folgenden Zeichnungen, der detaillierten Beschreibung, der Beispiele und der anhängigen Ansprüche ermittelt werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden in Verbindung mit den anhängigen Zeichnungen beschrieben, worin:
1 eine perspektivische Explosionszeichnung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung für die elektrophoretische Verabreichung von Wirkstoffen ist;
2 eine graphische Darstellung der Qualität der Analgesie in Patienten, die Fentanyl transdermal elektrophoretisch verabreicht bekamen, als Funktion der Zeit darstellt; und
3 eine graphische Darstellung der Schmerzintensität als Funktion der Zeit ist, welche von Patienten erfahren wird, denen transdermal elektrophoretisch Fentanyl verabreicht wurde.
Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Salzes von Fentanyl oder Sufentanil zur Erzielung einer systemisch analgetischen Wirkung, die vergleichbar ist mit der Wirkung, welche durch bekannte, IV-angeschlossene, durch den Patienten kontrollierte, analgetische Pumpen erzielt wird. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur elektrophoretischen Verabreichung von Fentanyl bzw. Sufentanil durch eine Körperoberfläche, z. B. Haut, zur Erzielung einer analgetischen Wirkung. Das Fentanyl- oder Sufentanilsalz wird in einem Donorreservoir einer Vorrichtung für die elektrophoretische Verabreichung, vorzugsweise als eine wässrige Lösung, bereitgestellt. Die durch transdermale Elektrophorese verabreichte Dosierung an Fentanyl beträgt ungefähr 20 μg bis etwa 60 μg innerhalb eines Verabreichungszeitraums von bis zu 20 Minuten an menschliche Patienten mit einem Körpergewicht von wenigstens 35 kg. Bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 35 μg bis etwa 45 μg und besonders bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 40 μg in dem Verabreichungszeitraum. Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst vorzugsweise außerdem Mittel zur Verabreichung von etwa 10 bis 100 und insbesondere von etwa 20 bis 80 zusätzlichen vergleichbaren Dosierungen über einen Zeitraum von 24 Stunden, um eine Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung zu gewährleisten.
Die Dosierung des auf transdermalem, elektrophoretischem Wege verabreichtem Sufentanil beträgt etwa 2,3 μg bis etwa 7,0 μg in einem Verabreichungszeitraum von bis zu 20 Minuten an menschliche Patienten mit einem Körpergewicht von wenigstens 35 kg. Bevorzugt wird eine Dosierung von etwa 4 μg bis etwa 5,5 μg und besonders bevorzugt eine Dosierung von etwa 4,7 μg über den Verabreichungszeitraum. Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst weiterhin vorzugsweise Mittel zur Verabreichung von etwa 10 bis 100 und insbesondere von 20 bis 80 zusätzlichen, vergleichbaren Dosierungen über einen Zeitraum von 24 Stunden, um eine Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung zu erzielen.
Die Formulierung des Fentanyl/Sufentanil-Salz enthaltenden anodischen Reservoirs zur transdermalen Verabreichung der oben erwähnten Dosierungen von Fentanyl/Sufentanil durch Elektrophorese umfasst vorzugsweise eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Fentanyl/Sufentanil-Salzes wie ein HCl- oder Citrat-Salz. Besonders bevorzugt ist die wässrige Lösung in einer hydrophilen Polymermatrix wie einer Hydrogelmatrix enthalten. Das Fentanyl/Sufentanil-Salz liegt in einer Menge vor, die zur transdermalen Verabreichung durch Elektrophorese der oben erwähnten Dosierungen über einen Zeitraum von bis 20 Minuten ausreicht, um eine systemische analgetische Wirkung zu erzielen. Das Fentanyl/Sufentanil-Salz macht üblicherweise etwa 1 bis 10 Gew.-% der Donorreservoir-Formulierung (einschließlich des Gewichts der polymeren Matrix) bezogen auf die vollständig hydratisierte Form aus und beträgt insbesondere etwa 1 bis 5 Gew.-% der Donorreservoir-Formulierung in der vollständig hydratisierten Form. Obwohl es für diesen Aspekt der Erfindung nicht kritisch ist, liegt die angewendete elektrophoretische Stromdichte typischerweise im Bereich von etwa 50 bis 150 μA cm² und der angelegte elektrophoretische Strom liegt typischerweise im Bereich von 150 bis 240 μA.
Das anodische Fentanyl/Sufentanil-Salz enthaltende Hydrogel kann in geeigneter Weise aus einer Anzahl von Materialien gebildet werden, es umfasst jedoch vorzugsweise ein hydrophiles polymeres Material, vorzugsweise eines von polarer Natur, um die Wirkstoffstabilität zu verbessern. Geeignete polare Polymere für die Hydrogelmatrix umfassen eine Reihe synthetischer und natürlich vorkommender po lymerer Materialien. Eine bevorzugte Hydrogelformulierung enthält ein geeignetes hydrophiles Polymer, einen Puffer, ein Feuchthaltemittel, einen Verdicker, Wasser und ein wasserlösliches Fentanyl- oder Sufentanil-Salz (z. B. ein HCl-Salz). Eine bevorzugte hydrophile Polymermatrix ist Polyvinylalkohol wie gewaschener und vollständig hydrolisierter Polyvinylalkohol (PVOH), z. B. Mowiol 66-100, welches kommerziell von der Hoechst-Aktiengesellschaft erhalten werden kann. Ein geeigneter Puffer ist ein Ionentauscherharz, bei dem es sich um ein Copolymer von Methacrylsäure mit Divinylbenzol in der Säure- oder Salzform handelt. Ein Beispiel für einen Puffer ist eine Mischung von Polacrilin (das Copolymer der Methacrylsäure mit Divinylbenzol, welches von Rohm & Haas, Philadelphia, PA, erhältlich ist) und dessen Kaliumsalz. Eine Mischung der Säureform und der Kaliumsalz-Form von Polacrilin wirkt als polymerer Puffer, welcher den pH-Wert des Hydrogels auf etwa pH 6 einstellt. Die Verwendung eines Feuchthaltemittels in der Hydrogelformulierung inhibiert in vorteilhafter Weise den Verlust von Feuchtigkeit aus dem Hydrogel. Beispiel für ein geeignetes Feuchthaltemittel ist Guargummi. Verdicker sind ebenfalls für die Hydrogelformulierung von Vorteil. Beispielsweise dient ein Polyvinylalkohol-Verdicker wie Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. Methocel K100 MP, erhältlich von Dow Chemical, Midland, MI) zur Modifizierung der Rheologie einer heißen Polymerlösung, wenn diese in einer Gussform oder Höhlung verteilt wird. Die Hydroxypropylmethylcellulose erhöht ihre Viskosität beim Abkühlen und vermindert signifikant die Neigung einer abgekühlten Polymerlösung, die Gussform oder Höhlung zu überfüllen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die anodische Fentanyl/Sufentanil-Salz enthaltende Hydrogelformulierung etwa 10 bis 15 Gew.-% Polyvinylalkohol, 0,1 bis 0,4 Gew.-% Harz-Puffer und etwa 1 bis 2 Gew.-% Fentanyl oder Sufentanil-Salz, vorzugsweise das Hydrochlorid-Salz. Der Rest ist Wasser und Zutaten wie Feuchthaltemittel, Verdicker und dergleichen. Die Polyvinylalkohol(PVOH)-basierte Hydrogelformulierung wird durch Mischen aller Bestandteile, einschließlich des Fentanyl- oder Sufentanil-Salzes in einem einzelnen Gefäß bei erhöhter Temperatur von etwa 90°C bis 95°C für etwa 0,5 Stunden hergestellt. Die heiße Mischung wird dann in Gussformen aus Schaum gegossen und bei Frosttemperaturen von etwa –35°C über Nacht gelagert, um das PVOH zu vernetzen. Beim Erwärmen auf Raumtemperatur erhält man ein zähes, elastomeres Gel, welches für die Fentanyl-Elektrophorese geeignet ist.
Die Hydrogelformulierungen werden in einer elektrophoretischen Vorrichtung wie im Folgenden beschrieben, verwendet. Eine geeignete elektrophoretische Vorrichtung umfasst eine anodische Donorelektrode, welche vorzugsweise Silber umfasst, und eine kathodische Gegenelektrode, welche vorzugsweise Silberchlorid umfasst. Die Donorelektrode steht in elektrischem Kontakt mit dem Donorreservoir, welches die wässrige Lösung eines Fentanyl/Sufentanil-Salzes enthält. Wie zuvor beschrieben handelt es sich bei dem Donorreservoir vorzugsweise um eine Hydrogel-Formulierung. Das Gegenreservoir umfasst vorzugsweise ebenfalls eine Hydrogelformulierung, welche eine (z. B. wässrige) Lösung eines biokompatiblen Elektrolyten enthält, z. B. eine Citrat-gepufferte Kochsalzlösung. Die anodischen und kathodischen Hydrogelreservoire haben vorzugsweise jeweils eine Hautkontaktfläche von etwa 1 bis 5 cm² und insbesondere etwa 2 bis 3 cm². Die anodischen und kathodischen Hydrogelreservoire haben vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,05 bis 0,25 cm und insbesondere etwa 0,15 cm. Der angelegte elektrophoretische Strom beträgt etwa 150 μA bis etwa 240 μA, abhängig von der gewünschten analgetischen Wirkung. Besonders bevorzugt handelt es sich von dem angelegten elektrophoretischen Strom um einen im Wesentlichen konstanten Gleichstrom innerhalb des Dosierungszeitraums.
Nunmehr wird Bezug genommen auf 1, welche ein Beispiel für eine elektrophoretische Vorrichtung veranschaulicht, die erfindungsgemäß verwendet werden kann. 1 zeigt eine perspektivische Explosionsdarstellung einer Elektrophorese-Vorrichtung 10, welche einen Aktivierungsschalter in Form eines Druckknopfschalters 12 und ein Display in Form einer lichtlemittierenden Diode (LED) 14 aufweist. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, eine Leiterplatte 18, ein unteres Gehäuse 20, Anodenelektrode 22, Kathodenelektrode 24, Anodenreservoir 26, Kathodenreservoir 28 und einen hautverträglichen Klebestreifen 30. Das obere Gehäuse 16 weist laterale Flügel 15 auf, die dazu beitragen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 besteht bevorzugt aus einem spritzgießbaren Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat). Die bestückte Leiterplatte 18 umfasst einen integrierten Schaltkreis 19, der an die einzelnen Komponenten 40 und Batterie 32 angeschlossen ist. Die Leiterplatte 18 ist mittels durch die Öffnungen 13a und 13b geführter Stege (in 1 nicht gezeigt) mit dem Gehäuse 16 zu befestigen. Das untere Gehäuse 20 ist mit dem oberen Gehäuse 16 mittels des Kle bestreifens 30 verbunden, wobei die obere Oberfläche 34 des Klebestreifens 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 auch an dem oberen Gehäuse 16 einschließlich der Unterseiten der Flügel 15 haftet.
Auf der Unterseite der Leiterplatte 18 ist (teilweise) eine Batterie 32 gezeigt, bei der es sich vorzugsweise um eine Knopfzellenbatterie und insbesondere eine Lithiumzelle handelt. Andere Arten von Batterien können zum Betrieb der Vorrichtung 10 ebenfalls verwendet werden.
Die Schaltkreisausgänge (nicht gezeigt in 1) der Leiterplatte 18 stehen mittels elektrisch leitender Klebestreifen 42, 42' durch Öffnungen 23, 23' in den im unteren Gehäuse ausgebildeten Vertiefungen 25, 25' in elektrischen Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Die Elektroden 22 und 24 stehen wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der Reservoire 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der Reservoire 26, 28 stehen durch die Öffnungen 29', 29 im Klebestreifen 30 mit der Haut des Patienten in Kontakt. Durch Druck auf den Druckknopf 12 liefert der elektronische Schaltkreis auf der Leiterplattenanordnung 18 einen voreingestellten Gleichstrom an die Elektroden/Reservoire 22, 26 und 24, 28 für einen Verabreichungszeitraum von vorbestimmter Länge, z. B. etwa 10 Minuten. Vorzugsweise übermittelt die Vorrichtung dem Benutzer eine visuelle und/oder akustische Bestätigung für den Beginn des Wirkstoffabgabeintervals oder Bolus, in dem eine LED 14 aufleuchtet und/oder ein akustisches Tonsignal von z. B. einem Beeper ertönt. Der analgetische Wirkstoff, z. B. Fentanyl, wird dann durch die Haut des Patienten, z. B. am Arm, in dem vorbestimmten Verabreichungszeitraum (z. B. 10 Minuten) verabreicht. In der Praxis erhält der Benutzer eine Rückmeldung wie bei dem Beginn des Wirkstoffverabreichungszeitraumes durch visuelle (LED 14 leuchtet auf) und/oder durch akustische Signale (ein Piep von dem Beeper).
Die anodische Elektrode 22 umfasst vorzugsweise Silber und kathodische Elektrode 24 umfasst vorzugsweise Silberchlorid. Beide Reservoire 26 und 28 umfassen vorzugsweise polymere Hydrogelmaterialien wie hier beschrieben. Die Elektroden 22, 24 und Reservoire 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 zusammengehalten. Für Fentanyl- und Sufentanil-Salze ist das anodische Reservoir 26 das Donorreservoir, welches den Wirkstoff enthält, wobei das kathodische Reservoir 28 einen biokompatiblen Elektrolyten enthält.
Der Druckknopfschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf der Leiterplatte 18 und Batterie 32 sind zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 klebend „versiegelt". Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material. Das untere Gehäuse 20 besteht vorzugsweise aus einem Kunststoff- oder elastomeren Folienmaterial (z. B. Polyethylen), das einfach geformt werden kann, um Vertiefungen 25, 25' auszubilden, und leicht geschnitten werden kann, um Öffnungen 23, 23' auszubilden. Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserunempfindlich (d, h. spritzwassergeschützt) und besonders bevorzugt wasserdicht. Die Vorrichtung weist ein flaches Profil auf, welches sich leicht an den Körper anpasst, und auf diese Weise Bewegungsfreiheit am und in der Umgebung der Tragestelle gewährleistet. Das anodische Wirkstoffreservoir 26 und das kathodische Salzreservoir 28 befinden sich auf der Hautkontaktseite der Vorrichtung 10 und sind ausreichend voneinander getrennt, um zufällige elektrische Kurzschlüsse während der normalen Handhabung und Verwendung zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 haftet mittels eines peripheren Haftstreifens 30, welcher eine obere Seite 34 und eine Körperkontaktseite 36 aufweist, auf der Körperoberfläche (z. B. der Haut) des Patienten. Die Haftseite 36 hat Hafteigenschaften, welche gewährleisten, dass die Vorrichtung 10 bei üblicher Benutzeraktivität an Ort und Stelle des Körpers verbleibt und dennoch eine vernünftige Entfernbarkeit nach der vorbestimmten Tragedauer (z. B. 24 Stunden) gestattet. Die obere Haftseite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden und Wirkstoffreservoire in den Gehäusevertiefungen 25, 25' und gewährleistet die Befestigung des oberen Gehäuses 20 an dem unteren Gehäuse 16.
Der Druckknopf 12 befindet sich auf der oberen Seite der Vorrichtung 10 und kann leicht durch Bekleidung betätigt werden. Ein Doppeldruck des Druckknopfschalters 12 innerhalb eines kurzen Zeitabstands, z. B. 3 Sekunden, wird vorzugsweise für die Aktivierung der Vorrichtung 10 zur Verabreichung des Wirkstoffs angewendet, um so die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten Betätigung der Vorrichtung 10 zu minimieren.
Mit Betätigung des Schalters zeigt ein akustischer Alarm den Beginn der Wirkstoffverabreichung an und zu diesem Zeitpunkt stellt die Spannungsquelle eine vorbestimmte Stärke eines Gleichstroms für ein vorbestimmtes Verabreichungsinterval (z. B. 10 Minuten) an die Elektroden/Reservoire bereit. Die LED 14 bleibt während des Verabreichungszeitraums an und zeigt an, dass sich die Vorrichtung 10 in einem aktiven Wirkstoffverabreichungsmodus befindet. Die Batterie besitzt vorzugsweise eine Kapazität, die ausreichend ist, die Vorrichtung 10 mit der vorbestimmten Stromstärke des Gleichstroms für die gesamte Tragedauer (z. B. 24 Stunden) zu versorgen. Vorzugsweise wird die Konzentration an Fentanyl oder Sufentanil in der Lösung in dem Donorreservoir bei oder oberhalb des Levels gehalten, bei dem der transdermale elektrophoretische Fentanyl/Sufentanil-Fluss von der Wirkstoffkonzentration im Donorreservoir während der elektrophoretischen Wirkstoffverabreichungsdauer unabhängig ist. Der transdermale elektrophoretische Fentanylfluss beginnt von der Konzentration des Fentanylsalzes in der wässrigen Lösung abhängig zu werden, wenn die Fentanylsalzkonzentration unterhalb etwa 11 bis 16 mM fällt. Die 11 bis 16 mM-Konzentration berechnet sich auf Basis des Volumens des flüssigen Lösungsmittels im Donorreservoir und nicht auf Basis des Gesamtvolumens des Reservoirs. Anders gesagt, die 11 bis 16 mM-Konzentration umfasst nicht das Volumen des Reservois, welches von dem Matrixmaterial des Reservois (z. B. Hydrogel oder eine andere Matrix) bereitgestellt wird. Außerdem basiert die 11 bis 16 mM-Konzentration auf der Anzahl an Molen der freien Base von Fentanyl, welche in der Lösung in dem Donorreservoir enthalten ist. Für Fentanyl-HCl entspricht eine Konzentration von 11 bis 16 mM etwa 4 bis 6 mg/ml. Andere Fentanylsalze (z. B. Fentanylcitrat) werden leicht abweichende gewichtsbasierte Konzentrationsbereiche haben, die auf dem Unterschied im Molekulargewicht des Gegenions des speziellen Fentanylsalzes beruhen. Wenn die Fentanylsalzkonzentration auf etwa 11 bis 16 mM abfällt, beginnt der transdermale elektrophoretische Fluss an Fentanyl signifikant abzunehmen, sogar wenn der angelegte elektrophoretische Strom konstant bleibt. Um so einen vorhersagbaren Fentanylfluss bei einem speziellen Level eines angelegten elektrophoretischen Stroms sicherzustellen, wird man die Fentanylsalzkonzentration in der Lösung, welche im Donorreservoir enthalten ist, vorzugsweise oberhalb etwa 11 mM und besonders bevorzugt oberhalb etwa 16 mM halten. Außer Fentanyl haben wasserlösliche Salze von Sufentanil ebenfalls eine minimale wässrige Lösungskonzentration, unterhalb derer der transdermale elektrophoretische Fluss von der Konzentration des Sulfentanilsalzes in der Lösung abhängt. Die minimale Konzentration an Sulfentanil liegt bei etwa 1,7 mM, für die das fentanil liegt bei etwa 1,7 mM, für die das Äquvalent an Sufentanil-Citrat etwa 1 mg/ml beträgt.
Da sich bei Fentanyl und Sufentanil in beiden Fällen um Basen handelt, sind die Salze von Fentanyl und Sufentanil typischerweise Säureadditionssalze, z. B. Citratsalze, Hydrochlorid-Salze und dergleichen. Die Säureadditionssalze von Fentanyl weisen typischerweise Wasserlöslichkeiten von etwa 25 bis 30 mg/ml auf. Die Säureadditionssalze von Sufentanil weisen typischerweise Wasserlöslichkeiten von etwa 45 bis 50 mg/ml auf. Wenn diese Salze in Lösung gegeben werden (z. B. eine wässrige Lösung), lösen sich diese Salze und bilden protonierte Fentanyl- oder Sufentanil-Kationen und Gegenionen (z. B. Citrat oder Chlorid). Die Fentanyl/Sufentanil-Kationen werden von der anodischen Elektrode einer elektrophoretischen Verabreichungsvorrichtung als solche verabreicht. Anodische Elektroden aus Silber wurden für die transdermale, elektrophoretische Verabreichung als Möglichkeit zur Aufrechterhalten der pH-Stabilität in dem anodischen Reservoir vorgeschlagen. Siehe beispielsweise Untereker et al. U.S. Patent 5,135,477 und Petelenz et al. U.S. Patent 4,752,285. In diesen Patenten wird auch einer der Nachteile der Verwendung von anodischen Elektroden aus Silber in elektrophoretischen Verabreichungsvorrichtungen erkannt, nämlich dass durch Anlegen eines Stroms an eine Silberelektrode dazu führt, dass Silber oxidiert wird (Ag → Ag⁺ + e^–), wobei Silberkationen gebildet werden, die mit den durch die Haut via Elektrophorese zu verabreichenden kationischen Wirkstoffen konkurrieren. Die Migration von Silberionen in die Haut führt zu einer vorrübergehenden Verfärbung der Epidermis (transient epidermal discoloration, TED) der Haut. Gemäß der Lehre in diesen Patenten werden das kationische Fentanyl und das Sufentanil vorzugsweise als Halogenid-Salze (z. B. als Hydrochloridsalz) formuliert, so dass alle elektrochemisch erzeugten Silberionen mit den Gegenionen des Wirkstoffs (d. h. den Halogenidionen) reagieren und dabei im Wesentlichen unlösliche Silberhalogenide (Ag⁺ + X^– → AgX) bilden. Zusätzlich zu diesen Patenten lehrt Phipps et al., WO 95/27530 die Verwendung zusätzlicher Chloridionenquellen in Form von Chloridharzen mit hohem Molekulargewicht im Donorreservoir einer transdermalen elektrophoretischen Verabreichungsvorrichtung. Diese Harze sind sehr effektiv in der Bereitstellung ausreichender Menge an Chlorid zur Verhinderung der Silberionenmigration und der damit verbundenen Verfärbung, wenn Fentanyl oder Sufentanil transdermal durch Elektrophorese unter Verwendung einer anodischen Silberelektrode verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert, welche lediglich darstellend sind, aber nicht den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung einschränken.
Beispiel 1
Die folgenden Untersuchungen wurden zur Bestimmung der Dosierungen bei der transdermalen Elektrophorese durchgeführt, die notwendig sind, um einen akzeptablen Grad einer Analgesie in menschlichen Patienten hervorzurufen, die an moderaten bis schweren post-operativen Schmerzen leiden. Die Untersuchung wurde an 132 post-operativen männlichen und weiblichen Patienten durchgeführt, von denen zu erwarten war, dass sie moderate bis schwere Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen, umfassend orthopädische Eingriffe (an Schulter, Knie, Röhrenknochen) und Eingriffe im Abdomen (urologisch oder gynäkologisch). Die Patienten trugen 24 Stunden im Anschluss an den chirurgischen Eingriff eine oder zwei verschiedene Vorrichtungen zur elektrophoretischen Verabreichung von Fentanyl-HCl am Oberarm. In beiden Vorrichtungen wurde ein Elektrophoresestrom für einen Verabreichungszeitraum von 10 Minuten angelegt, wenn man einen Druckknopfschalter an der Vorrichtung aktivierte. Die erste Vorrichtung, welche von 79 der 132 Patienten getragen wurde, legte einen Elektrophoresestrom von 150 μA an, wodurch eine durchschnittliche Fentanyldosis von 25 μg in dem 10-minütigen Verabreichungszeitraum verabreicht wurde. Die zweite Vorrichtung, welche von 53 der 132 Patienten getragen wurde, legte einen Elektrophoresestrom von 240 μA an, wodurch eine durchschnittliche Fentanyldosis von 40 μg in dem 10-minütigen Verabreichungszeitraum verabreicht wurde.
In beiden Vorrichtungen konnten die Patienten selbsttätig bis zu 6 Dosierungen jede Stunde verabreichen. Patienten, welche die erste Vorrichtung (d. h. 25 μg Dosierung) trugen, konnten ein Maximum von 144 Dosierungen anwenden. Patienten, welche die zweite Vorrichtung trugen (d. h. 40 μg Dosierung), ließ man bis zu einer maximalen Anzahl von 80 Dosierungen anwenden.
Bei beiden Vorrichtungen handelte es sich um zweiteilige Systeme, welche eine wiederverwendbare elektronische Steuerungseinrichtung und eine Wirkstoff-enthaltende Einmal-Wegwerf-Einheit umfassten. Jede Wirkstoffeinheit enthielt ein anodisches Fentanyl-HCl enthaltendes Donorgel und ein kathodisches Gegengel, welches Kochsalzlösung enthielt. Alle Gele hatten Hautkontaktflächen von 2 cm² und eine Dicke von 0,16 cm. Das durchschnittliche Gewicht des Donorgels betrug 350 mg. Die anodischen Donorgele in der 25 μg Dosierung und der 40 μg Dosierung waren von gleicher Größe und Zusammensetzung und nur die angelegte elektrophoretische Stromstärke war verschieden. Die kathodische Gegenelektrodenanordnung wies jeweils ein PVOH-basiertes Gel auf, welches Citrat-gepufferte Kochsalzlösung enthielt. Eine kathodische Elektrode aus Silberchlorid wurde auf eine Oberfläche des Gegengels laminiert. Die anodischen Gele der 25 μg und der 40 μg Dosierung hatten die folgende Zusammensetzung:

Material Gew.-%

Wasser 73,2

PVOH 10,0

Fentanyl-HCl 1,4

Poliacrilin 0,3

Poliacrilin-Kalium 0,1

Glycerin 5,0

Cholestyramin-Harz 10,0
Alle Patienten wurden anfangs im Aufwachraum unmittelbar nach dem chirurgischen Eingriff auf ein akzeptables Maß einer Analgesie durch intravenöse (IV) Gabe von Fentanyl eingestellt. 3 Stunden nach dem Eingriff, nachdem die Patienten die üblichen institutionellen Standards zum Verlassen des Aufweckraums erfüllt hatten und in der Lage waren, die von ihnen getragenen elektrophoretischen Verabreichungsvorrichtungen zu bedienen, wurden die Patienten in ein Krankenzimmer gebracht, wo sie sich selbst Fentayl durch transdermale Elektrophorese zur Kontrolle ihrer Schmerzen verabreichen konnten. In den Fällen, in denen der elektrophoretische Fentanyl-Verabreichungsplan zur Kontrolle der Schmerzen nicht ausreichte, wurden die Patienten durch IV-Gabe von weiterem Fentanyl zur Erreichung einer angemessenen Analgesie erneut eingestellt.
In der Gruppe der 25 μg Dosierung benötigten 38 von 79 Patienten (d. h. 48%) kein weiteres IV-Fentanyl nach Verlassen des Aufwachraums. In der Gruppe der 40 μg Dosierung benötigten 47 von 53 Patienten (d. h. 89%) kein weiteres IV-Fentanyl nach Verlassen des Aufwachraums. Basierend auf diesen Prozentzahlen wurde ermittelt, dass der 25 μg Dosierungsplan ausreicht, bei etwa der Hälfte der Patienten die mit derartigen chirurgischen Eingriffen verbundenen Schmerzen zu behandeln; und dass der 40 μg Dosierungsplan ausreicht, bei etwa 90% der getesteten Patienten die mit diesen chirurgischen Eingriffen verbundenen Schmerzen zu behandeln. Da der 25 μg Dosierungsplan bei etwa der Hälfte der Patienten analgetisch wirksam war, sind niedrigere Dosierpläne von etwa 20 bis 30 μg und vorzugsweise von 20 bis 25 μg Fentanyl im gleichen Verabreichungszeitraum (d. h. bis 20 Minuten) bei der Behandlung weniger starker Schmerzen, wie sie bei einer Leistenbruchreparatur, Nierensteinen, Arthritisschmerzen, bei laparoskopischen Verfahren und anderen Zuständen, die mit weniger starken Schmerzen verbunden sind als bei größeren Eingriffen, ebenfalls wirksam und bergen zudem eine geringere Gefahr einer unbeabsichtigten Überdosierung. Die entsprechenden niedrigeren Dosierungspläne für Sufentanil liegen bei etwa 2,3 μg bis etwa 3,5 μg und vorzugsweise bei etwa 2,3 μg bis etwa 2,9 μg, verabreicht über den gleichen Verabreichungszeitraum (d. h. bis 20 Minuten).
Die Schmerzintensität wurde unmittelbar vor Aktivierung der ersten abgeforderten Dosis und erneut bei den Zeitpunkten 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der ersten Aktivierung der Vorrichtung bezogen auf eine Basislinie bewertet. Die Patienten wurden gebeten, die Schmerzintensität durch Markierung eines 10 cm langen Streifens mit Skala von 1 bis 100 zu bewerten, wobei 1 keinem Schmerz entspricht und 100 der stärksten Schmerzintensität entspricht. Die Qualität der Analgesie wurde durch grundsätzliche Bewertung nach hervorragend, gut, mäßig und unzufriedenstellend entsprechend dem gleichen Zeitplan der Messung der Schmerzintensität bewertet. Die Qualität der Analgesie und die Schmerzintensität bei den 53 Patienten, welche die elektrophoretischen Vorrichtungen mit 40 μg Dosierung benutzten, sind in den 2 und 3 gezeigt.
Die Hautstellen unter dem Anoden- und dem Kathoden-Gel wurden 1, 6 und 24 Stunden nach Entfernung der Vorrichtungen untersucht und hinsichtlich topischer Wirkungen (z. B. Reizung) bewertet. Die topische Wirkung wird in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Erythem

0: kein
1: kaum wahrnehmbare Rötung
2: wahrnehmbare Rötung
3: „rote Beete" farbene Rötung

Jucken

0: kein
1: gering
2: moderat
3: schwer

Ödeme, Papeln, Pusteln, Größe des Ödems

0: kein
1: < 50% der abgedeckten Fläche
2: > 50% der abgedeckten Fläche

Beispiel 2
Zwei Fentanylhydrochlorid-enthaltende anodische Donorreservoire mit PVOH-basierten Gelen wurden gemäß der folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
Donorgel-Formulierung
In beiden Formulierungen wurde Wasser und PVOH bei einer Temperatur zwischen 92°C und 98°C miteinander vermischt und anschließend wurde Fentanyl unter weiterem Mischen zugegeben. Das flüssige Gel wurde dann in geschäumte Formen mit einer scheibenförmigen Höhlung gepumpt. Die Formen wurden in einen Gefrierschrank bei –35°C über Nacht gelagert, um das PVOH zu vernetzen. Die Gele können als anodische Donorreservoire für die transdermale, elektrophoretische Fentanyl-Verabreichung verwendet werden, um eine Analgesie im Patienten zu erreichen.
Im Ergebnis stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Verbesserung der transdermalen Elektrophorese von wasserlöslichen Salzen des Fentanyls und des Sufentanils bereit. Die Elektrophoresevorrichtung weist vorzugsweise eine anodische Donorelektrode aus Silber und ein Hydrogel-basiertes Donorreservoir auf. Die Elektrophoresevorrichtungen ist vorzugsweise eine durch den Patienten gesteuerte Vorrichtung. Die Hydrogel-Formulierung enthält eine Wirkstoffkonzentration, die zur Erreichung eines angemessenen Ausmaßes einer Analgesie ausreicht.

Claims

Vorrichtung (10) zur transdermalen elektrophoretischen Verabreichung von Fentanyl, mit einem Donorreservoir (26), welches das Fentanyl im Wesentlichen ausschließlich in einer iontophoretisch zu verabreichenden Form enthält, einem Gegenreservoir (28), einer elektrisch mit den Reservoirs (26, 28) und einer Steuerschaltung (19, 40) zur Steuerung der angelegten Iontophoresespannung verbundenen Spannungsquelle (32), wobei das Donorreservoir (26) die einzige Fentanylquelle in der Vorrichtung ist und eine wenigstens teilweise wässrige Lösung eines Fentanylsalzes in einer Menge enthält, um wenigstens 10 Dosen von 20 bis 60 μg Fentanyl bereitzustellen, die Steuerungsschaltung einen durch den Patienten zu betätigenden Schalter enthält, der die Vorrichtung aktiviert, und wobei die Reservoirs (26, 28), die Spannungsquelle (32) und die Steuerschaltung (19, 40) so ausgebildet sind, dass sie 20 bis 60 μg Fentanyl über eine Verabreichungsdauer von bis zu 20 Minuten iontophoretisch verabreichen und die Steuerschaltung so ausgebildet ist, dass sie die angelegte Iontophoresespannung nach der Verabreichungsdauer beendet.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Vorrichtung (10) 35 bis 45 μg Fentanyl über eine Verabreichungsdauer von 5 bis 15 Minuten verabreicht.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung (10) 40 μg Fentanyl über die Verabreichungsdauer verabreicht.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung (10) zur Behandlung mäßig starker Schmerzen verwendet wird und die Vorrichtung (10) 20 bis 30 μg Fentanyl über die Verabreichungsdauer verabreicht.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichungsdauer 10 Minuten beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung geeignet ist, bis zu 100 weitere Dosen von 20 bis 60 μg Fentanyl über eine oder mehrere weitere Verabreichungsdauern iontophoretisch zu verabreichen, wobei jede Verabreichungsdauer bis zu 20 Minuten lang sein kann.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fentanylsalz 1,9 bis 2,0 Gew.-% der Lösung ausmacht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fentanylsalz Fentanylhydrochlorid ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Donorreservoir (26) Polyvinylalkohol umfasst.
Vorrichtung (10) zur transdermalen elektrophoretischen Verabreichung von Sufentanil, mit einem Donorreservoir (26), welches das Sufentanil im Wesentlichen ausschließlich in einer iontophoretisch zu verabreichenden Form enthält, einem Gegenreservoir (28), einer elektrisch mit den Reservoirs (26, 28) und einer Steuerschaltung (19, 40) zur Steuerung der angelegten Iontophoresespannung verbundenen Spannungsquelle (32), wobei das Donorreservoir (26) die einzige Sufentanilquelle in der Vorrichtung ist und eine wenigstens teilweise wässrige Lösung eines Sufentanilsalzes in einer Menge enthält, um wenigstens 10 Dosen von 2,3 bis 7,0 μg Sufentanil bereitzustellen, die Steuerschaltung einen durch den Patienten zu betätigenden Schalter enthält, der die Vorrichtung aktiviert, und wobei die Reservoirs (26, 28), die Spannungsquelle (32) und die Steuerschaltung (19, 40) so ausgebildet sind, dass sie 2,3 bis 7,0 μg Sufentanil über eine Verabreichungsdauer von bis zu 20 Minuten iontophoretisch verabreichen und die Steuerschaltung so ausgebildet ist, dass sie die angelegte Iontophoresespannung nach der Verabreichungsdauer beendet.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Vorrichtung (10) 4 bis 5,5 μg Sufentanil über eine Verabreichungsdauer von 5 bis 15 Minuten verabreicht.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Vorrichtung (10) 4,7 μg Sufentanil über die Verabreichungsdauer verabreicht.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Vorrichtung (10) zur Behandlung mäßig starker Schmerzen verwendet wird und die Vorrichtung (10) 2,3 bis 3,5 μg Sufentanil über die Verabreichungsdauer verabreicht.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Verabreichungsdauer 10 Minuten beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Vorrichtung geeignet ist, bis zu 100 weitere Dosen von 2,3 bis 7,0 μg Sufentanil über eine oder mehrere weitere Verabreichungsdauern iontophoretisch zu verabreichen, wobei jede Verabreichungsdauer bis zu 20 Minuten lang ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei das Sufentanilsalz 1,9 bis 2,0 Gew.-% der Lösung ausmacht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei das Sufentanilsalz Sufentanilhydrochlorid ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei das Donorreservoir (26) Polyvinylalkohol umfasst.