DE69634045T2 - Antithrombotische diamine - Google Patents

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L. Michael DENNEY
J. Robert FOGLESONG
W. Richard HARPER
G. Mary JOHNSON
J. Valentine KLIMKOWSKI
J. Todd KOHN
Ho-Shen Lin
P. Michael LYNCH
R. Jefferson MCCOWAN
D. Alan PALKOWITZ
E. Michael RICHETT
J. Daniel SALL
F. Gerald SMITH
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Description

  • Die Erfindung betrifft Thrombininhibitoren, die als Antikoagulationsmittel bei Säugern brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie Diaminderivate mit einer hohen Antikoagulansaktivität und einer antithrombotischen Aktivität. Daher betrifft die Erfindung neue Thrombininhibitoren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen als Wirkstoffe enthalten und die Verwendung der Verbindungen als Antikoagulantien zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Störungen, wie venöser Thrombose, Lungenembolie, arterieller Thrombose, insbesondere Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebraler Thrombose, allgemeinen Hyperkoagulationszuständen und lokalen Hyperkoagulationszuständen, wie nach einer Angioplastie und koronaren Bypass-Operationen, und allgemeiner Gewebeverletzung, da sie mit dem Entzündungsprozess zusammenhängt. Zusätzlich sind die Diaminderivate als Antikoagulantien bei in vitro Anwendungen brauchbar.
  • Der Vorgang der Blutgerinnung, die Thrombose, wird durch eine komplexe proteolytische Kaskade ausgelöst, die zur Bildung von Thrombin führt. Thrombin entfernt proteolytisch die Aktivierungspeptide von den Aα und Bβ-Ketten von Fibrinogen, das in Blutplasma löslich ist, was die Bildung von unlöslichem Fibrin auslöst.
  • Die Antikoagulation wird derzeit durch die Verabreichung von Heparinen und Kumarinen erreicht. Die parenterale pharmakologische Kontrolle der Koagulation und der Thrombose basiert auf der Hemmung von Thrombin durch die Verwendung der Heparine. Heparine wirken indirekt auf Thrombin durch die Beschleunigung der hemmenden Wirkung von endogenem Antithrombin III (der hauptsächliche physiologische Inhibitor von Thrombin). Da die Antithrombin III Spiegel im Plasma variieren können und da oberflächengebundenes Thrombin gegenüber diesem indirekten Mechanismus resistent zu sein scheint, können Heparine eine ineffektive Behandlung darstellen. Da man glaubt, dass Gerinnungstests mit Wirksamkeit und Sicherheit zusammenhängen, müssen die Heparinspiegel mit Gerinnungstests überwacht werden (insbesondere mit dem aktivierten partiellen Thromboplastinzeittest (APTT)). Kumarine verhindern die Bildung von Thrombin durch die Blockierung der posttranslationalen gamma-Carboxylierung bei der Synthese von Prothrombin und anderen Proteinen dieses Typs. Aufgrund ihres Wirkmechanismus kann die Wirkung von Kumarinen sich nur langsam entwickeln, nämlich 6–24 Stunden nach der Verabreichung. Ferner sind sie keine selektiven Antikoagulantien. Kumarine erfordern ebenfalls die Überwachung mit Gerinnungstests (insbesondere dem Prothrombinzeittest (PT)).
  • Kürzlich ist das Interesse an kleinen synthetischen Molekülen gestiegen, die eine starke direkte Hemmung von Thrombin zeigen. Siehe beispielsweise Robert M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry (1995), 30, 71–80
  • Obwohl die Heparine und Kumarine wirksame Antikoagulantien sind und bis jetzt kein kommerzielles Arzneimittel trotz der anhaltenden Versprechungen für diese Verbindungsklasse aus den kleinen synthetischen Molekülen hervorging, existiert ein Bedarf für Antikoagulantien, die selektiv auf Thrombin wirken und unabhängig von Antithrombin III sind, eine schnelle Hemmwirkung kurz nach der Verabreichung, vorzugsweise einem oralen Weg, hervorrufen, und nicht mit der Lyse von Blutgerinnseln wechselwirken, wie dies zur Erhaltung der Hämostase erforderlich ist.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie im folgenden definiert sind, starke Thrombininhibitoren sind, die nach einer oralen Verabreichung eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von Thrombin bereitgestellt, das die Verwendung einer wirksamen Menge einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) umfasst, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist
    Figure 00020001
    worin
    A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht,
    D für CH, CRj oder N steht, worin Rj für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht (und insbesondere D für CH oder N steht),
    E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht (und insbesondere E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl oder Halogen steht),
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht,
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht,
    X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht,
    X2a für Methylen oder O steht und Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht,
    X3a für Methylen, Imino, O oder S steht und jedes R3 für Wasserstoff steht oder die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 3 oder 4 steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino oder 1-Imidazolyl steht.
  • Ein besonderes Verfahren, worin die Verbindung eine der Formel Ia ist, ist eines worin A für S steht, D für CH steht, E für CRe steht, worin Re für Methoxy steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, X1 für Methylen steht, X2a für O steht und die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino steht, X3a für O steht und die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 4 steht und wobei eine trans-1,2-Cyclohexandiylgruppe gebildet wird und Rc und Rd jeweils für Methyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino steht.
  • Es ist verständlich, dass eine Verbindung der Formel Ia auch als eine Verbindung der Formel I oder als eine Verbindung der Formel I' ausgedrückt werden kann.
  • Ein zusätzlicher besonderer Aspekt des obigen Verfahrens ist einer, worin die Verbindung der Formel I eine ist, die als Verbindung der Formel Ib bezeichnet werden kann
    Figure 00030001
    worin
    A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht,
    G für CH, CRk oder N steht, worin Rk für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht,
    M für CH, CRm oder N steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht,
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht,
    X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht,
    X2b für eine direkte Bindung oder O steht, Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(Methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht.
  • Ein bevorzugteres Verfahren ist eines, worin die Verbindung eine der Formel Ib ist, worin A für S steht, G für CH oder N steht, M für CH, CRm oder N steht, worin Rm für Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, X1 für Methylen steht, X2b für eine direkte Bindung oder O steht, die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino steht und Rc und Rd jeweils für Methyl stehen oder die Gruppe NRcRd für 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(Methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl, Pyrrolidino oder Morpholino steht.
  • Ein weiterer bestimmter Aspekt einer der obigen Verfahren ist einer, worin die Verbindung eine ist, worin X1 für Methylen steht.
  • Ein weiterer bestimmter Aspekt einer der obigen Verfahren ist einer, worin die Verbindung eine ist, worin A für S steht.
  • Ein weiterer bestimmter Aspekt einer der obigen Verfahren ist einer, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia oder Ib ist, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für Hydroxy steht.
  • Ein ausgewählter Aspekt der obigen Verfahren ist einer, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist, worin A für S steht, D für CH oder N steht, E für CH oder N steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, die Gruppe -X2a-(CH2)2-NRaRb für 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy steht und die Gruppe -X3a-CHR3-CHR3-NRcRd für 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, trans-2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyloxy oder trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyloxy steht.
  • Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung umfasst eines, worin die Verbindung der Formel I eine von denen ist, die hierin in den Beispielen 123, 124 und 164 beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Hemmung der Koagulation in Säugern, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer gerinnungshemmenden Dosis einer Thrombinhemmenden Verbindung der Formel I gemäß der obigen Definitionen an einen Säuger, der einer Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Hemmung von Thrombin, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer Thrombin-hemmenden Dosis einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I gemäß der obigen Definitionen an einen Säuger, der einer Behandlung bedarf.
  • Ferner liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer thromboembolischen Störung, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Thrombinhemmenden Verbindung der Formel I gemäß der obigen Definitionen an einen Säuger, der einer Behandlung bedarf.
  • Zusätzlich wird die Verwendung einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der obigen Definitionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von thromboembolischen Störungen bereitstellt.
  • Als weiterer Aspekt der Erfindung wird ein Prodrug (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) einer der oben beschriebenen Thrombin-hemmenden Verbindungen der Formel I bereitgestellt, die ein Prodrug bilden. Eine Verbindung der Formel I (oder Formel Ia oder Formel Ib), die ein Prodrug bildet, umfasst eine, worin R1 (oder R5 oder R6) oder ein Substituent auf A2 oder A3 für Hydroxy, Carbamoyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl steht, oder eine worin eines oder beide von Ra und Rb für Wasserstoff stehen oder die Gruppe NRaRb eine Hydroxymethylgruppe umfasst oder eine, worin R2 für Hydroxy steht oder eine, worin eines oder beide von Rc und Rd für Wasserstoff stehen oder die Gruppe NRcRd eine Hydroxymethylgruppe umfasst. Bestimmte Verbindungen der Formel I (oder der Formel Ia), die ein Prodrug bilden, umfassen die, worin R1 (oder R5 oder R6) für Hydroxy, Carbamoyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl stehen oder worin eines oder beide von Ra und Rb für Wasserstoff stehen. (Es ist ersichtlich, dass eine Thrombin-hemmende Verbindung der Formel I auch als Prodrug für eine unterschiedliche Thrombin-hemmende Verbindung der Formel I dienen kann).
  • Als zusätzliches Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die ein Prodrug einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) gemäß einer der obigen Beschreibungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • Bestimmte Diaminverbindungen, die der Formel I entsprechen, sind in der allgemeinen Beschreibung der US 4 133 814 A von Jones et al., als Antifertilitätsmittel beschrieben. Hierin wird eine schwache Antifertilitätsaktivität für die Verbindung 2-[4-(2-Pyrrolidinoethoxy)phenyl]-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen (isoliert als Dicitratsalz) beschrieben. Die verbleibenden Thrombin-hemmenden Verbindungen der Formel I dürften neu sein und stellen so einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung dar. Daher wird gemäß der Erfindung eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) bereitgestellt, worin diese eine Verbindung der Formel Ia ist
    Figure 00050001
    worin
    A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht,
    D für CH, CRj oder N steht, worin Rj für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht (und insbesondere D für CH oder N steht),
    E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht (und insbesondere E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl oder Halogen steht),
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht,
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht,
    X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht,
    X2a für Methylen oder O steht und Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht,
    X3a für Methylen, Imino, O oder S steht und jedes R3 für Wasserstoff steht oder die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 3 oder 4 steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino oder 1-Imidazolyl steht,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine ist, worin A für S steht, D für CH steht, E für CH steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht, X1 für Carbonyl steht, X2a für O steht, Ra und Rb unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, X3a für O steht, jedes R3 für Wasserstoff steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Hexamethylenimino steht.
  • Eine bestimmte neue Verbindung der Formel Ia ist eine, worin A für S steht, D für CH steht, E für CRe steht, worin Re für Methoxy steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, X1 für Methylen steht, X2a für O steht und die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino steht, X3a für O steht und die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s)- bilden, worin s für 4 steht, wobei eine trans-1,2-Cyclohexandiylgruppe gebildet wird und Rc und Rd jeweils für Methyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino steht.
  • Eine zusätzliche neue Verbindung der Formel I ist eine, die als eine Verbindung der Formel Ib bezeichnet werden kann
    Figure 00050002
    worin
    A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht,
    G für CH, CRk oder N steht, worin Rk für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht,
    M für CH, CRm oder N steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht,
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht,
    X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht,
    X2b für eine direkte Bindung oder O steht, Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, und
    Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(Methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht.
  • Eine besondere neue Verbindung ist eine der Formel Ib, worin A für S steht, G für CH oder N steht, M für CH, CRm oder N steht, worin Rm für Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, X1 für Methylen steht, X2b für eine direkte Bindung oder O steht, die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino steht und Rc und Rd jeweils für Methyl stehen oder die Gruppe NRcRd für 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(Methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl, Pyrrolidino oder Morpholino steht.
  • Eine weitere bestimmte neue Verbindung der Erfindung ist eine der obigen neuen Verbindungen, worin X1 für Methylen steht.
  • Eine weitere bestimmte neue Verbindung der Erfindung ist eine der obigen neuen Verbindungen, worin A für S steht.
  • Eine weitere bestimmte neue Verbindung der Erfindung ist eine der obigen neuen Verbindungen, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für Hydroxy steht.
  • Eine ausgewählte neue Verbindung der obigen neuen Verbindungen ist eine Verbindung der Formel Ia, worin A für S steht, D für CH oder N steht, E für CH oder N steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, die Gruppe -X2a-(CH2)2-NRaRb für 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy steht und die Gruppe -X3a-CHR3-CHR3-NRcRd für 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, trans-2-(1-Pyrrolidinyl)-cyclohexyloxy oder trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyloxy steht.
  • Eine bevorzugte neue Verbindung der Erfindung umfasst eine, worin die Verbindung der Formel I eine von denen ist, die hierin in den Beispielen 123, 124 und 164 beschrieben sind.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines antithrombotischen Diamins der vorliegenden Erfindung umfasst eines, worin ein Säureadditionssalz mit einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert. Daher liefert ein Säureadditionssalz einer wie oben hergestellten neuen Verbindung der Formel I, das mit einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert, einen bestimmten Aspekt der Erfindung. Beispiele für solche Säuren werden hierin später bereitgestellt.
  • Als zusätzlicher Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung geliefert, die eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält, wie dies in einer der obigen Beschreibungen hierin bereitgestellt wird.
  • In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, falls nichts anderes angegeben ist: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy usw. stehen beide für gerade und verzweigte Gruppen, aber der Bezug auf einen einzelnen Rest, wie "Propyl", umfasst nur den geradkettigen ("normalen") Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", spezifisch erwähnt wird.
  • Es ist ersichtlich, dass bestimmte Verbindungen der Formel I (oder Salze oder Prodrugs usw.) (wie wenn R3 nicht für Wasserstoff steht) in isomeren Formen vorkommen und so isoliert werden können, einschließlich cis- oder trans-Isomeren, wie auch als optisch aktive razemische oder diastereomere Formen. Es ist auch verständlich, dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Diastereomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Diastereomers umfasst und dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Enantiomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Enantiomers umfasst, wobei alle diese Gemische oder Formen eine hemmende Aktivität gegenüber Thrombin aufweisen, wobei es in der Technik bekannt ist, wie man bestimmte Formen herstellt oder isoliert und wie man die hemmenden Eigenschaften gegen Thrombin durch Standardtests bestimmt, einschließlich der unten beschriebenen.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I (oder ein Salz oder Prodrug usw.) einen Polymorphismus zeigen oder kann ein Solvat mit Wasser oder einem organischen Lösemittel bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen polymorphen Formen, jedes Solvat oder jedes Gemisch hiervon.
  • Besondere Bedeutungen sind im folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche nur zur Erläuterung angegeben und sie schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der definierten Bereiche für die Reste und Substituenten aus.
  • Eine bestimmte Bedeutung für eine C1-C2 Alkylgruppe ist Methyl oder Ethyl, für eine C1-C3 Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, für eine C1-C4 Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, für eine C1-C5 Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl und für eine C1-C2 Alkoxygruppe Methoxy oder Ethoxy.
  • Eine Verbindung der Formel I kann durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren umfassen, welche in der Chemie zur Herstellung von bekannten Verbindungen der Formel I oder von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren. Ein Verfahren für eine neue Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon), neue Verfahren für eine Verbindung der Formel I und neue Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition stellen weitere Merkmale der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben definiert sind, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist ersichtlich, dass es bevorzugt oder erforderlich ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin eine funktionelle Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, und die Schutzgruppe anschließend unter Bildung der Verbindung der Formel I zu entfernen.
  • Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) bereitgestellt, wie sie in einer der obigen Beschreibungen bereitgestellt wird, das ausgewählt wird aus:
    • (A) Für eine Verbindung der Formel I, worin X1 für Ethen-1,1-diyl steht, Methylenierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X1 für Carbonyl steht. Die Methylenierung wird bequemerweise mittels Methylidentriphenylphosphoran, das in situ aus Methylidentriphenylphosphoniumbromid und einer starken Base, wie Kalium-tert-butoxid, in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran generiert wird, auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 12 Teil A beschriebenen zur Herstellung einer Zwischenproduktverbindung ausgeführt.
    • (B) Für eine Verbindung der Formel I (oder der Formel Ia oder der Formel Ib), worin X1 für Methylen steht, reduktive Entfernung der Hydroxygruppe eines entsprechenden Alkohols der Formel II (oder der Formel IIa oder Formel IIb)
      Figure 00080001
      Die reduktive Entfernung wird bequemerweise mittels Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure auf eine Weise ausgeführt, die zu der in Beispiel 2 Teil D beschriebenen ähnlich ist oder mittels Triethylsilan in Trifluoressigsäure auf eine Weise, die zu der in Beispiel 3 Teil E beschriebenen ähnlich ist. Ein Zwischenproduktalkohol der Formel II (oder der Formel IIa oder Formel IIb) liefert ein zusätzliches Merkmal der Erfindung, wobei dieser durch Reduktion der Carbonylgruppe eines entsprechenden Ketons der Formel I (oder der Formel Ia oder Formel Ib) erhalten werden kann, worin X1 für Carbonyl steht, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran auf eine Weise, die zu der in Beispiel 2 Teil D oder Beispiel 3 Teil E beschriebenen ähnlich ist oder unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran auf eine Weise, die zu der in Beispiel 32 Teil A beschriebenen ähnlich ist.
    • (C) Für eine Verbindung der Formel I, worin A für O oder S steht und X1 für Carbonyl steht, Acylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel III
      Figure 00080002
      mit einem aktivierten Derivat einer entsprechenden Säure der Formel IV. HOOC-A3-X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd IV Bequemerweise wird die Acylierung unter Verwendung des Hydrochloridsalzes des Säurechlorids der Säure der Formel IV und eines Katalysators, wie Aluminiumchlorid, auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 1 Teil C beschriebenen ähnlich ist, oder unter Verwendung von Titantetrachlorid auf eine Weise ausgeführt, die zu der in Beispiel 2 Teil C beschriebenen ähnlich ist.
    • (D) Für eine Verbindung der Formel I, worin A für -CH=CH- steht, selektive Dehydrierung einer entsprechenden Verbindung, worin A für -CH2-CH2- steht, beispielsweise mittels 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) bei 50°C bis 100°C in einem inerten Lösemittel, wie Dioxan.
    • (E) Für eine Verbindung der Formel I, worin A für -CH2-CH2- steht und X2 für Carbonyl steht, Kondensation einer entsprechenden Verbindung der Formel V
      Figure 00090001
      mit einem entsprechenden Reagenz der Formel VI Br-Mg-A2-X2-(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb VIbeispielsweise in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran bei etwa 0°C.
    • (F) Für eine Verbindung der Formel I, worin X1 für O steht, Kreuzkupplung einer entsprechenden Verbindung der Formel VII
      Figure 00090002
      mit einer entsprechenden Borsäure der Formel VIII (HO)2B-A2-X2-(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb VIIIbeispielsweise unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 11 Teil D zur Herstellung einer Zwischenproduktverbindung beschrieben ist, worin A für S steht.
    • (G) Für eine Verbindung der Formel I, worin X1 für O oder S steht, Behandlung einer entsprechenden Organolithiumverbindung der Formel IX
      Figure 00090003
      mit einem entsprechenden Disulfid der Formel X (-S-A3-X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd)2 Xbeispielsweise mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 10 Teil B zur Herstellung einer Zwischenproduktverbindung beschrieben ist, worin A für S steht.
    • (H) Für eine Verbindung der Formel I, worin R1 oder ein Substituent an A2 oder A3 für Hydroxy steht, Entfernung der O-Methylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 oder ein Substituent an A2 oder A3 für Methoxy steht. Die Entfernung kann durch jedes herkömmliche Verfahren ausgeführt werden, das mit der Struktur der Verbindung der Formel I übereinstimmt, beispielsweise unter Verwendung von Aluminiumchlorid und Ethanthiol in einem inerten Lösemittel, wie dies in Beispiel 1 Teil D beschrieben ist.
    • (I) Für eine Verbindung der Formel I, worin X2 für O oder S steht, Alkylierung an X2 einer entsprechenden Verbindung der Formel XI
      Figure 00100001
      worin X2 für O oder S steht, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel XII L-(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb XIIworin L für eine Abgangsgruppe steht. Es kann bevorzugt sein, die Abgangsgruppe der Verbindung der Formel XII in situ aus der entsprechenden Hydroxyverbindung zu erzeugen und die Alkylierung unter Mitsunobu-Bedingungen mittels Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem inerten Lösemittel auszuführen, wie dies beispielsweise in Beispiel 4 Teil B zur Herstellung einer Zwischenproduktverbindung beschrieben ist. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel XII, worin L für Chlor, Brom, Iod oder ein Sulfonat steht, wie Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, vorzugsweise zusammen mit einer Base, wie Cäsiumcarbonat, mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 3 Teil D beschrieben ist, wie das in Beispiel 5 Teil C beschriebene, verwendet werden.
    • (J) Für eine Verbindung der Formel I, worin X3 für O oder S steht, Alkylierung an X3 einer entsprechenden Verbindung der Formel XIII
      Figure 00100002
      worin X3 für O oder S steht mit einer entsprechenden Verbindung der Formel XIV L-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd XIVworin L für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht. Es kann bevorzugt sein, die Abgangsgruppe der Verbindung der Formel XIV aus der entsprechenden Hydroxyverbindung zu erzeugen und die Alkylierung unter Mitsunobu-Bedingungen auszuführen, wie dies oben beschrieben ist. Alternativ dazu kann L eine der oben für L angegebenen Bedeutungen haben und die Alkylierung kann mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem ausgeführt werden, das in Beispiel 3 Teil D beschrieben wird.
    • (K) Für eine Verbindung der Formel I, worin X2 und X3 für O oder S stehen und worin -(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb für das Gleiche steht, wie -(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRaRb, Dialkylierung einer Verbindung der Formel XV
      Figure 00100003
      mit einer Verbindung der Formel XII. Die Dialkylierung kann ausgeführt werden, wie dies oben für die Alkylierung einer Verbindung der Formel XI oder Formel XIII beschrieben ist, beispielsweise in Beispiel 8 Teil D oder Beispiel 10 Teil D.
    • (L) Für eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Carbamoyl steht, Aminolyse einer entsprechenden Zwischenproduktverbindung der Formel I, worin R1 für eine Niederalkoxycarbonylgruppe steht wie eine Methoxycarbonylgruppe. Die Aminolyse wird bequemerweise mittels wasserfreiem Ammoniak in einem Niederalkohol unter Druck ausgeführt, wie dies in Beispiel 30 Teil E beschrieben ist.
    • (M) Für eine Verbindung der Formel I, worin R1 oder ein Substituent an A3 oder die Bedeutung von -X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRb für Aminomethyl steht, Reduktion einer Zwischenproduktverbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R1 für Cyano steht oder einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für Cyano steht oder einer Zwischenproduktverbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber -X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRb für Cyano steht. Die Reduktion wird bequemerweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 31 Teil D zur Herstellung eines Zwischenproduktalkohols der Formel II beschrieben ist, worin R1 für Aminomethyl steht, oder wie dies in Beispiel 162 beschrieben ist.
    • (N) Für eine Verbindung der Formel I, worin R1 oder R2 für Hydroxymethyl steht, Reduktion einer entsprechenden Zwischenproduktverbindung der Formel I, worin R1 oder R2 für eine Niederalkoxycarbonylgruppe steht, wie eine Methoxycarbonylgruppe. Die Reduktion wird bequemerweise mittels Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und Tetrahydrofuran ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 32 Teil A zur Herstellung eines Zwischenproduktalkohols der Formel II beschrieben ist, worin R1 für Hydroxymethyl steht oder wie dies in Beispiel 168 beschrieben ist.
    • (O) Für eine Verbindung der Formel I, worin A3 für Pyridin-2,5-diyl steht, worin die Position 2 an X3 gebunden ist und X3 für O steht, Verdrängung der Abgangsgruppe L einer enstprechenden Verbindung der Formel XVI
      Figure 00110001
      worin L wie oben definiert ist, mit einem Alkalimetallalkoxid eines Alkohols der Formel XVII HO-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd XVIIbeispielsweise mit dem Natriumalkoxid. Die Reaktion wird bequemerweise mit einer Verbindung der Formel XVI ausgeführt, worin L für Chlor steht und das Natriumalkoxid von einem Alkohol der Formel XVII stammt, mittels Bedingungen, die in Beispiel 9 Teil B beschrieben sind und ferner in Beispiel 33 Teil B erläutert werden.
    • (P) Für eine Verbindung der Formel I, worin A3 einen C1-C4 Alkylsubstituenten trägt, Substitution der Bromgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin A3 für einen Bromsubstituenten steht. Die Substitution wird bequemerweise mittels eines Tetraalkylzinnreagenzes und eines Palladium-(O)-Katalysators in einem inerten Lösemittel ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 8 Teil B zur Herstellung einer Zwischenproduktverbindung beschrieben ist.
    • (Q) Für eine Verbindung der Formel I, worin X1 für Carbonyl steht, Kondensation einer entsprechenden Organolithiumverbindung der Formel IX mit einem Derivat einer entsprechenden Säure der Formel IV, die nach der Kondensation ein Keton bereitstellt. Derivate einer Säure der Formel IV, die nach der Kondensation ein Keton liefern, umfassen das Lithiumsalz der Säure, entsprechende Amide, wie das N-Methoxy-N-methylamid und das entsprechende Nitril. Die Kondensation wird typischerweise in einem inerten, aprotischen Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei oder unterhalb Umgebungstemperatur ausgeführt.
    • (R) Für eine Verbindung der Formel I, worin X1 für Carbonyl steht, Kondensation einer entsprechenden Organolithiumverbindung der Formel XVIII Li-A3-X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd XIXmit einem Derivat einer entsprechenden Säure der Formel XIX
      Figure 00120001
      die nach der Kondensation ein Keton liefert. Derivate einer Säure der Formel XIX, die nach der Kondensation ein Keton liefern, umfassen das Lithiumsalz der Säure, entsprechende Amide, wie das N-Methoxy-N-methylamid und das entsprechende Nitril. Die Reaktion wird typischerweise ausgeführt, wie dies oben in Verfahren (Q) beschrieben ist.
    • (S) Für eine Verbindung der Formel I, worin A für -CH=CH- steht und X1 für Methylen steht, Eliminierung von Wasser aus einer enstprechenden Verbindung der Formel II, worin A für -CH2-CH2- steht. Die Eliminierung wird bequemerweise mittels eines Säurekatalysators ausgeführt, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel II in einer Lösung aus wasserfreier, ethanolischer HCl.
    • (T) Für eine Verbindung der Formel I, worin A für S steht und X1 für Carbonyl steht, Kondensation einer Verbindung der Formel XXV
      Figure 00120002
      mit einem entsprechenden Reagenz der Formel VI. Die Kondensation wird bequemerweise in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 34 Teil B beschrieben ist.
    • (U) Alkylierung eines Amins der Formel HNRaRb mit einer Verbindung der Formel XXVI
      Figure 00120003
      worin L für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht oder für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für OH steht, worin L und R2 ein Epoxid bilden. Bequemerweise wird die Alkylierung durch Erhitzen der Reagenzien in einem polaren Lösemittel ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 43 Teil C oder in Beispiel 116 Teil B beschrieben ist.
    • (V) Alkylierung eines Amins der Formel HNRcRd mit einer Verbindung der Formel XXVII
      Figure 00130001
      worin L für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht. Bequemerweise wird die Alkylierung durch Mischen der Reagenzien in einem polaren Lösemittel ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 129 Teil C beschrieben ist.
    • (W) Für eine Verbindung der Formel I, worin X1 für Carbonyl steht (insbesondere worin A3 für unsubstituiertes oder substituiertes para-Phenylen steht) und X3 für Imino, O, S oder -N(Rh)- steht, Substitution der Gruppe Z, worin Z für Fluor oder Nitro steht (insbesondere worin Z für Fluor steht) eines Ketons der Formel XXVIII
      Figure 00130002
      mittels einer Verbindung der Formel XXIX H-X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd XXIXoder eines Metallsalzes hiervon, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes. Bequemerweise wird die Substitutionsreaktion durch Erhitzen der Reagenzien XXVIII und XXIX in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran mittels Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 59 Teil B, in Beispiel 121 Teil B, in Beispiel 145 Teil C, in Beispiel 147 oder in Beispiel 117 Teil D zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel XXV beschrieben ist.
    • (X) Für eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für Amino steht, Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für Nitro steht. Die Reduktion kann mittels eines herkömmlichen Verfahrens ausgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie dies in Beispiel 97 beschrieben ist.
    • (Y) Für eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für -NHC(O)Rf oder -NHS(O)2Rg steht, Substitution der Aminogruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für Amino steht mittels eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel HOC(O)Rf oder HOS(O)2Rg. Bequemerweise ist das aktivierte Derivat das Säureanhydrid oder das Säurechlorid und die Substitution wird in einem polaren Lösemittel ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 111 oder Beispiel 113 beschrieben ist.
    • (Z) Für eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für -NHCH2Rf steht oder eine Verbindung der Formel I, worin -(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb mit -CH2-NRaRb endet, Reduktion des Amids einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin der Substituent an A3 für -NHC(O)Rf steht oder einer Zwischenproduktverbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber -(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb mit -C(O)NRaRb endet. Die Umsetzung wird bequemerweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 112 oder Beispiel 166 Teil E beschrieben ist.
    • (AA) Für eine Verbindung der Formel I, worin X3 für Ethen-1,2-diyl steht, Reduktion der Dreifachbindung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X3 für Ethin-1,2-diyl steht. Für eine Verbindung der Formel I, worin die Doppelbindung in trans steht, wird die Reduktion bequemerweise mittels Diisobutylaluminiumhydrid ausgeführt, wie dies in Beispiel 130 beschrieben ist, wobei für eine Verbindung der Formel I, worin die Doppelbindung in cis steht, die Reduktion bequemerweise mittels einer Hydrierung über einen Lindlar-Katalysator ausgeführt wird, wie dies in Beispiel 131 beschrieben ist.
    • (AB) Für eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für Cyano steht, Substitution der Halogengruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an A3 für Brom oder Iod steht. Die Substitution wird bequemerweise durch Erhitzen der Verbindung mit Kupfer-(I)-cyanid in einem polaren Lösemittel, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon bewirkt, wie dies in Beispiel 161 Teil A beschrieben ist.
  • Wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt wird, die Schutzgruppe entfernt wird.
  • Wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch Umsetzung der basischen Form einer solchen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren erhalten wird.
  • Ein bestimmtes Verfahren der Erfindung ist eines, das aus den obigen Verfahren (A)–(R) für eine neue Verbindung der Formel I ausgewählt wird, worin
    A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht,
    A2 für einen aromatischen oder heteroaromatischen divalenten Rest steht, der ausgewählt ist aus para-Phenylen, einem sechsgliedrigen, ringförmigen, heteroaromatischen, divalenten Rest, der 1 oder 2 Ringstickstoffe enthält und einem fünfgliedrigen, ringförmigen, heteroaromatischen, divalenten Rest, der ein Sauerstoff- oder Schwefelringatom und 0, 1 oder 2 Ringstickstoffe enthält, worin im heteroaromatischen, divalenten Rest die Valenzen in 1,4- oder 2,5- oder 3,6-Beziehung stehen,
    A3 für einen aromatischen oder heteroaromatischen, divalenten Rest steht, der ausgewählt ist aus para-Phenylen, einem sechsgliedrigen, ringförmigen, heteroaromatischen, divalenten Rest, der 1 oder 2 Ringstickstoffe enthält und einem fünfgliedrigen, ringförmigen, heteroaromatischen, divalenten Rest, der ein Sauerstoff- oder Schwefelringatom und 0, 1 oder 2 Ringstickstoffe enthält, worin im heteroaromatischen, divalenten Rest die Valenzen in 1,4- oder 2,5- oder 3,6-Beziehung stehen und wobei der divalente Rest einen C1-C3 Alkyl- oder Halogensubstituenten tragen kann,
    R1 für 0, 1 oder 2 Substituenten am Benzolring steht, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carbamoyl, Aminomethyl und Hydroxymethyl,
    X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl stehen,
    X2 für eine direkte Bindung, Methylen, O oder S steht, j und k beide für 0 stehen, m für 1, 2, 3 oder 4 steht, mit der Maßgabe, dass wenn m für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Hexamethylenimino steht,
    X3 für eine direkte Bindung, Methylen, Imino, O oder S steht, q für 0, 1 oder 2 steht und r für 0 oder 1 steht, mit der Maßgabe, dass q und r nicht beide für 0 stehen und mit der Maßgabe, dass wenn q für 1 steht und r für 0 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht, wobei jedes R3 für Wasserstoff steht oder die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 3 oder 4 steht und
    Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino oder 1-Imidazolyl steht,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine ist, worin A für S steht, A2 für para-Phenylen steht, A3 für para-Phenylen steht, R1 für keine Substituenten am Benzolring steht oder R1 für einen Hydroxy- oder Methoxysubstituenten an der Position 6 des Benzo[b]thiophenrings steht, X1 für Carbonyl steht, X2 für O steht, die Gruppe -(CH2)m- für Ethylen steht, Ra und Rb unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrolidino, Piperidino, Morpholino oder Hexamethylenimino steht, X3 für O steht, die Gruppe -(CH2)q-(CHR3-CHR3)r- für Ethylen steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Hexamethylenimino steht,
    Wonach für jedes der Verfahren (A)–(R), wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch Umsetzung der basischen Form einer solchen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren erhalten wird.
  • Wie oben erwähnt kann eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel Ientspricht, worin aber eine funktionelle Gruppe geschützt ist, als Zwischenprodukt für eine Verbindung der Formel I dienen. Demnach liefern solche geschützten Zwischenprodukte für eine neue Verbindung der Formel I weitere Aspekte der Erfindung. Daher wird als ein bestimmter Aspekt der Erfindung eine Verbindung bereitgestellt, die einer wie oben definierten Verbindung der Formel I entspricht und mindestens einen Substituenten R1 trägt, der für Hydroxy steht, worin aber der entsprechende Substituent -ORP anstelle von Hydroxy vorkommt, worin RP für eine Phenolschutzgruppe steht, die nicht Methyl ist. Phenolschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt und sind beispielsweise beschrieben in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Bestimmte Bedeutungen für RP umfassen beispielsweise Benzyl (wie dies beispielsweise in Beispiel 41 oder Beispiel 81 beschrieben ist) und Allyl (wie dies beispielsweise in Beispiel 88 beschrieben ist). Ferner kann RP für ein funktionalisiertes Harz stehen, wie dies beispielsweise beschrieben ist in H. V. Meyers et al., Molecular Diversity, (1995), 1, 13–20.
  • Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der Thrombinhemmenden Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert sind. Ein bestimmtes Diamin der Erfindung besitzt eine oder mehrere ausreichend basische funktionelle Gruppen, um mit einer von mehreren anorganischen und organischen Säuren zu reagieren, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefern, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden. Säuren, die herkömmlich zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze um fassen die, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
  • Falls sie nicht im Handel erhältlich sind, können die erforderlichen Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, die aus Standardtechniken der organischen Chemie ausgewählt werden, einschließlich aromatischer und heteroaromatischer Substitution und Transformation, aus Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass eine Vielzahl an Sequenzen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien erhältlich ist. Ausgangsmaterialien, die neu sind, liefern einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Wie oben in Verfahren (B) erwähnt, kann ein Zwischenproduktalkohol der Formel II durch die Reduktion eines entsprechenden Ketons der Formel I erhalten werden. Zusätzlich kann ein Alkohol der Formel II durch Kondensation einer Organolithiumverbindung der Formel IX mit einem entsprechenden Aldehyd der Formel XX H-C(O)-A3-X3-(CH2)q-(CHR3-CHR3)r-NRcRd XXunter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem in Verfahren (Q) beschriebenen ähnlich ist, oder durch Kondensation einer Organolithiumverbindung der Formel XVIII mit einem entsprechenden Aldehyd der Formel XXI
    Figure 00160001
    unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem in Verfahren (R) beschriebenen ähnlich ist, erhalten werden, insbesondere wenn j und k beide für 0 stehen.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel III kann durch jedes einer Vielzahl an bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren für eine Verbindung der Formel III, worin A für S steht, insbesondee wenn j und k beide für 0 stehen, ist die Kreuzkupplung einer Borsäure der Formel XXII
    Figure 00160002
    mit einem Reagenz der Formel XXIII X-A2-X2-(CH2)j-(CHR2)k-(CH2)m-NRaRb XXIIIworin X beispielsweise für Brom, Iod oder Trifluormethansulfonat steht, wie dies beispielsweise in den Beispielen 1, 2, 4 und 16 beschrieben ist. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin A für O steht, ist ein bevorzugtes Verfahren eine durch Kupfer vermittelte Kreuzkupplung einer Verbindung der Formel XXIII und eines an Position 2 metallierten Benzofurans, wie dies in Beispiel 119 Teil A beschrieben ist. Es kann bevorzugt sein, eine Molekülspezies kreuzzukuppeln, worin die Seitenkette nicht vollständig ausgebildet ist und dann die Ausbildung zu vervollständigen, wie dies beispielsweise in Beispiel 14 und in Beispiel 119 beschrieben ist.
  • Die Ausgangsmaterialsäuren der Formel IV können durch mehrere Standardverfahren hergestellt werden, von denen mehrere in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die Ausgangsmaterialenolphosphate der Formel V können durch Verfahren hergestellt und verwendet werden, die zu denen ähnlich sind, welche in Jones et al J. Med. Chem. (1992), 35 (5), 931–938 beschrieben sind und die entsprechenden Reagenzien der Formel VI können durch herkömmliche Verfahren aus Bromiden der Formel XXIII erhalten werden, worin X für Brom steht.
  • Ein Ausgangsmaterialiodid der Formel VII, worin A für S steht, kann auf eine ähnliche Weise zu der hergestellt werden, die in Beispiel 11 Teil A und B beschrieben ist und die Borsäure der Formel VIII kann aus einer Verbindung der Formel XXIII mittels eines Verfahrens erhalten werden, das zu dem von Beispiel 11 Teil C ähnlich ist.
  • Eine Organolithiumverbindung der Formel IX kann durch Transmetallierung des entsprechenden Bromids hergestellt werden, das selbst durch Bromierung der der Formel IX entsprechenden Verbindung erhalten werden kann, aber mit Wasserstoff anstelle von Lithium. Für eine Verbindung, worin A für S steht, kann das Verfahren auf eine Weise ausgeführt werden, die zu der in Beispiel 10 Teil A und B beschriebenen ähnlich ist.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel XI, worin X2 für O oder S steht, kann durch Schutzgruppenentfernung an X2 einer entsprechenden Verbindung erhalten werden, worin X2 eine Schutzgruppe trägt. Wenn X2 für O steht, kann es als Silylether geschützt werden, wie dies in Beispiel 29 beschrieben ist, oder als Methylether, wie dies in mehreren der Beispiele beschrieben ist und durch eine Vielzahl an Verfahren abgespalten werden, einschließlich unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid (Beispiel 5), Aluminiumchlorid und Ethanthiol (Beispiele 9, 13, 15, 17, 18, 24, 26 und 28, Teil C) oder Bortribromid (siehe unten).
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel XIII, worin X3 für O oder S steht, kann durch Schutzgruppenabspaltung an X3 einer entsprechenden Verbindung erhalten werden, worin X3 eine Schutzgruppe trägt. Wenn beispielsweise X3 für O steht kann dies als Methylether geschützt und durch die Behandlung mit Natriumthioethoxid (Beispiel 28 Teil A), Aluminiumchlorid und Ethanthiol oder Pyridinhydrochlorid in Abhängigkeit von den in anderen Teilen des Moleküls vorkommenden Gruppen freigesetzt werden.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel XV, worin X2 und X3 für O oder S stehen, kann durch die Schutzgruppenabspaltung an X2 und X3 einer entsprechenden Verbindung erhalten werden, worin X2 und X3 Schutzgruppen tragen. Wenn beispielsweise X2 und X3 beide für O stehen, können sie beide als Methylether geschützt werden und gleichzeitig durch die Behandlung mit Aluminiumchlorid und Ethanthiol (Beispiel 3) mit Bortribromid (Beispiele 8 und 10) oder mit Pyridinhydrochlorid (Beispiele 11 und 12) von den Schutzgruppen befreit werden.
  • Eine Ausgangsmaterialverbindung der Formel XXV wird typischerweise durch die Acylierung einer Verbindung der Formel XXIV
    Figure 00170001
    mit einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel VI, bequemerweise dem Säurechlorid, hergestellt, wie dies beispielsweise in Beispiel 39 Teil B beschrieben ist.
  • Selektive Verfahren zur Anbringung und Abspaltung von Schutzgruppen sind in der Technik zur Herstellung von Verbindungen gut bekannt, wie den oben diskutierten der Formel XI, XIII und XV. Selektive Verfahren zur Abspaltung von Methylestern, wie sie in den Beispielen beschrieben sind, sind in Jones et al., J. Med. Chem., (1984), 27, 1057–1066 diskutiert. Beispielsweise kann der Diether 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen, der in Beispiel 3 Teil B beschrieben ist, mit Bortribromid in Dichlormethan bei –10°C (1 Stunde) unter Bildung des Monoethers 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzo[b]thiophen behandelt werden, während die Behandlung mit Natriumthioethoxid (8eispiel 28, Teil A) den isomeren Monoether 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]-thiophen ergibt. Die Behandlung mit Bortribromid unter weniger milden Bedingungen (0°C, 6 Stunden, siehe Beispiel 8, Teil C) oder mit Aluminiumchlorid und Ethanthiol spaltet beide Ether (Beispiel 3, Teil C).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am besten in Form der Säureadditionssalze isoliert. Salze der Verbindungen der Formel I, wie die, die mit den oben erwähnten Säuren gebildet werden, sind als pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verabreichung der antithrombotischen Mittel und zur Herstellung von Formulierungen dieser Mittel brauchbar. Es können andere Säureadditionssalze hergestellt und zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen verwendet werden.
  • Wie oben erwähnt werden die optisch aktiven Isomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I auch als Teil der Erfindung betrachtet. Solche optisch aktiven Isomere können aus ihren jeweiligen optisch aktiven Vorläufern durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch die Auftrennung der razemischen Gemische hergestellt werden. Diese Auftrennung kann durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz ausgeführt werden, gefolgt von einer Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation. Die Entfernung des chiralen Auxiliars durch Standardverfahren ergibt im wesentlichen optisch reine Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer Vorläufer. Weitere Details in Bezug auf Auftrennungen können von Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons 1981 erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften ohne deutliche Beeinflussung der natürlichen Gerinnselauflösungsfähigkeit des Körpers (die Verbindungen weisen eine geringe hemmende Wirkung auf die Fibrinolyse auf) Thrombin selektiv gegenüber anderen Proteinasen und Nichtenzymproteinen hemmen, die in der Blutgerinnung beteiligt sind. Ferner dürfte eine solche Selektivität die Verwendung mit thrombolytischen Mitteln erlauben, ohne die Thrombolyse und Fibrinolyse wesentlich zu beeinträchtigen.
  • Die Erfindung liefert in einem ihrer Aspekte ein Verfahren zur Hemmung von Thrombin in Säugern, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen (Thrombin-hemmenden) Dosis einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
  • In einem weiteren ihrer Aspekte liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer thromboembolischen Störung, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Dosis (für die thromboembolische Störung therapeutische und/oder prophylaktische Menge) einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
  • Die Erfindung liefert in einem anderen ihrer Aspekte ein Verfahren zur Hemmung der Koagulation bei Säugern, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen (gerinnungshemmenden) Dosis einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
  • Die Behandlung der Thrombinhemmung, Gerinnungshemmung und thromboembolischen Störung, die durch das vorliegende Verfahren beschrieben wird, umfasst die medizinisch-therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Behandlung von Zuständen bei einem Menschen oder einem Tier, bei denen die Hemmung von Thrombin erforderlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften bei Tieren, einschließlich dem Menschen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben brauchbar sein. Krankheitszustände, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit aufweisen, sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben gegeben. Krankheitszustände, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit bei der Behandlung und/oder Prophylaxe haben, sind unter anderem venöse Thrombose und pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, instabile Angina, auf Thrombosen beruhender Schlaganfall und periphere arterielle Thrombose. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung oder Prophylaxe von arteriosklerotischen Störungen (Erkrankungen), wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung und peripherer arterieller Erkrankung. Ferner dürften die Verbindungen zusammen mit Thrombolytika beim Myokardinfarkt. brauchbar sein. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prophylaxe einer Reokklusion nach einer Thrombolyse, einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypassoperationen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prävention der Rethrombose nach einer Mikrooperation. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung in Zusammenhang mit künstlichen Organen und Herzklappen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung bei einer Hämodialyse und disseminierter intravaskulärer Koagulation. Eine weitere erwartete Brauchbarkeit ist beim Waschen von Kathetern und mechanischen Vorrichtungen, die in Patienten in vivo verwendet wurden und als ein Antikoagulans zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei anderen Krankheiten, bei denen die Blutgerinnung ein fundamentaler beitragender Prozess oder eine Quelle einer sekundären Pathologie sein könnte, wie bei Krebs, einschließlich Metastasierung, entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Arthritis, und Diabetes. Die Antikoagulationsverbindung wird oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Infusion (iv), intramuskuläre Injektion (im) oder subkutan (sc) verabreicht.
  • Die bestimmte Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung zur Erlangung von therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die bestimmten, den Fall umgebenden Umstände bestimmt, beispielsweise der verabreichten Verbindung, der Verabreichungsgeschwindigkeit, des Verabreichungswegs und des zu behandelnden Zustands.
  • Eine typische Tagesdosis für jede der obigen Anwendungen liegt zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 1000 mg/kg. Der Dosisplan kann variieren, beispielsweise kann zur prophylaktischen Verwendung eine einzelne Tagesdosis verabreicht werden oder es können mehrere Dosen, wie drei- oder fünfmal täglich, geeignet sein. Bei kritischen Gesundheitszuständen wird eine erfindungsgemäße Verbindung durch i. v. Infusion mit einer Geschwindigkeit zwischen etwa 0,01 mg/kg/h und etwa 20 mg/kg/h und vorzugsweise zwischen etwa 0,1 mg/kg/h und etwa 5 mg/kg/h verabreicht.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird auch zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel, beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator (tPA), modifiziertem tPA, Streptokinase oder Urokinase durchgeführt. In Fällen, bei denen eine Gerinnselbildung aufgetreten ist und eine Arterie oder Vene entweder teilweise oder völlig blockiert ist, wird gewöhnlich ein gerinnselauflösendes Mittel verwendet. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vor oder zusammen mit dem Lysemittel oder anschließend an des sen Verwendung verabreicht werden, und wird ferner vorzugsweise zusammen mit Aspirin verabreicht, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch zusammen mit einem Blutplättchenglykoproteinrezeptor (IIb/IIIa) Antagonisten durchgeführt werden, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit dem IIb/IIIa Antagonisten oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch zusammen mit Aspirin durchgeführt werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit Aspirin oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden. Wie oben erwähnt, wird vorzugsweise eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel und Aspirin verabreicht.
  • Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung im oben beschriebenen therapeutischen Verfahren. Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen umfassen eine wirksame Thrombin-hemmende Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel. Zur oralen Verabreichung wird die antithrombotische Verbindung in Gelatinekapseln oder Tabletten formuliert, die Hilfsstoffe enthalten können, wie Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung wird das Antithrombotikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel formuliert, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung (0,9 Prozent), 5 Prozent Glucose, Ringerlösung und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Einheitsdosierungsformulierungen formuliert werden, die eine Dosis zwischen etwa 0,1 mg und etwa 1000 mg umfassen. Vorzugsweise liegt die Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor, wie beispielsweise dem Sulfatsalz, Acetatsalz oder Phosphatsalz. Ein Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in einer sterilen 10 ml Glasampulle. Ein weiteres Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst etwa 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in 20 ml isotonischer Kochsalzlösung, die in einer sterilen Ampulle enthalten sind.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthält.
  • Der Wirkstoff umfasst in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" meint natürlich eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 25,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q. v.
    Farbstoff q. v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Wirkstoff 100 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ein effektiver und oral wirksamer Thrombininhibitor zu sein, wird in einem oder mehreren der folgenden Tests evaluiert.
  • Die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen (Formel I) hemmen selektiv die Wirkung von Thrombin bei Säugern. Die Hemmung von Thrombin wird durch die in vitro Hemmung der Amidaseaktivität von Thrombin gezeigt, wie dies in einem Test gemessen wird, worin Thrombin das chromogene Substrat N-Benzoyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-arginyl-p-nitroanilid, N-Benzoyl-L-Phe-L-Val-L-Arg-p-nitroanilid hydrolysiert.
  • Der Test wird in 50 μl Puffer (0,03 M Tris, 0,15 M NaCl, pH 7,4) mit 25 μl humaner Thrombinlösung (gereinigtes Numanthrombin, Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana mit 8 NIH Einheiten/ml) und 25 μl der Testverbindung in einem Lösemittel (50% wässriges Methanol (V : V) durchgeführt. Dann werden 150 μl einer wässrigen Lösung des chromogenen Substrats (mit 0,25 mg/ml) zugegeben und die Hydrolyseraten des Substrats gemessen, indem man die Reaktionen bei 405 nm durch die Freisetzung des p-Nitroanilins verfolgt. Es werden Standardkurven durch die Auftragung der freien Thrombinkonzentration gegen die Hydrolyserate erstellt. Die mit den Testverbindungen beobachteten Hydrolyseraten werden dann in "freie Thrombinwerte" in den jeweiligen Tests durch die Verwendung der Standardkurven umgewandelt. Das gebundene Thrombin (an die Testverbindung gebunden) wird durch Subtraktion der Menge an freiem Thrombin, die in jedem Test beobachtet wird, von der bekannten Anfangsmenge an Thrombin, die in jedem Test verwendet wird, errechnet. Die Menge an freiem Inhibitor in jedem Test wird durch Subtraktion Anzahl der Mole an gebundenem Thrombin von der Anzahl der Mole an zugegebenem Inhibitor (Testverbindung) errechnet.
  • Der Kass Wert ist die hypothetische Gleichgewichtskonstante für die Reaktion zwischen Thrombin und der Testverbindung (I). Thrombin + I ⇄ Thrombin – I
  • Figure 00240001
  • Kass wird für einen Konzentrationsbereich der Testverbindungen errechnet und der Mittelwert wird in Einheiten pro Liter pro Mol angegeben. Im allgemeinen zeigt eine erfindungsgemäße Thrombinhemmende Verbindung der Formel I einen Kass von 0,03 × 106 l/mol oder viel größer. Beispielsweise hat die Verbindung von beispiel 3 einen Kass von 5,0 × 106 l/mol und die Verbindung von Beispiel 164 hat einen Kass von 526 × 106 l/mol.
  • Indem man im wesentlichen die oben für Humanthrombin beschriebenen Verfahren befolgt und andere Serinproteasen des humanen Blutgerinnungssystems und Serinproteasen des fibrinolytischen Systems mit den geeigneten chromogenen Substraten verwendet, wie sie unten angegeben sind, wird die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindung in Bezug auf die Koagulationsfaktorserinproteasen und die fibrinolytischen Serinproteasen, wie auch die im wesentlichen fehlende Beeinträchtigung der Gerinnselfibrinolyse in Humanplasma ermittelt.
  • Die Humanfaktoren X, Xa, IXa, XIa und XIIa werden von Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana bezogen, humane Urokinase von Leo Pharmaceuticals, Denmark und rekombinantes aktiviertes Protein C (aPC) wird von Eli Lilly und Co. im wesentlichen gemäß US-A 4 981 952 hergestellt. Chromogene Substrate: N-Benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid (für Faktor Xa), N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilid (für den Faktor IXa Test als Substrat für den Faktor Xa), Pyroglutamyl-Pro-Arg-p-nitroanilid (für Faktor XIa und für aPC), H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilid (für Faktor XIIa) und Pyroglutamyl-Gly-Arg-p-nitroanilid (für Urokinase) werden von KabiVitrum, Stockholm, Schweden oder von Midwest Biotech, Fishers, Indiana bezogen. Rindertrypsin wird von Worthington Biochemicals, Freehold, New Jersey, und Humanplasmakallikrein von Kabi Vitrum, Stockholm, Schweden bezogen. Das chromogene Substrat H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilid für Plasmakallikrein wird von Kabi Vitrum, Stockholm, Schweden bezogen. N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid, das Substrat für Humanthrombin und für Trypsin, wird gemäß den oben für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren mittels bekannter Methoden der Peptidkupplung aus im Handel erhältlichen Reaktanden synthetisiert oder von Midwest Biotech, Fishers, Indiana bezogen.
  • Das Humanplasmin wird von Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana bezogen, nt-PA wird als einkettige Aktivitätsreferenz von American Diagnostica, Greenwich, Conneticut bezogen, modifiziertes t-PA6 (mt-PA6) wird bei Eli Lilly und Company durch das in der Technik bekannte Verfahren hergestellt (siehe Burck et al., J. Biol. Chem., 265, 5120–5177 (1990)). Das chromogene Substrat für Plasmin H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilid und das Substrat für den Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) H-D-IIe-Pro-Argp-nitroanilid werden von Kabi Vitrum Stockholm, Schweden bezogen.
  • In den oben beschriebenen chromogenen Substraten werden die Dreibuchstabensymbole Ile, Glu, Gly, Pro, Arg, Phe, Val, Leu und Lys verwendet, um jeweils die entsprechende Aminosäuregruppe Isoleucin, Glutaminsäure, Glycin, Prolin, Arginin, Phenylalanin, Valin, Leucin und Lysin zu bezeichnen.
  • Thrombininhibitoren sollten vorzugsweise die durch Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) und Streptokinase ausgelöste Fibrinolyse schonen. Dies wäre für die therapeutische Verwendung solcher Mittel als Zusatz zu einer thrombolytischen Therapie mit Streptokinase, t-PA oder Urokinase wichtig und für die Verwendung solcher Mittel als endogene Fibrinolyse-sparende (in Hinblick auf t-PA und Urokinase) antithrombotische Mittel. Zusätzlich zur fehlenden Beeinflussung mit der Amidaseaktivität der fibrinolytischen Proteasen, kann ein Sparen am fibrinolytischen System durch die Verwendung von humanen Plasmagerinnseln und ihrer Lyse durch die jeweiligen fibrinolytischen Plasminogenaktivatoren untersucht werden.
  • Materialien
  • Hundeplasma wird von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Hazelton-LRE, Kalamazoo, Michigan, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird aus frischem Hundeplasma präpariert und das humane Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß bekannter Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen (98 Prozent rein/plasminfrei) stammt von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Die radioaktive Markierung von Fibrinogen I-2 Präparationen wird wie vorher beschrieben durchgeführt. Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967 (1972). Die Urokinase wird von Leo Pharmaceuticals, Denmark mit 2200 Ploug Einheiten/Gläschen bezogen. Die Streptokinase wird von Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey bezogen.
  • Verfahren - Wirkungen auf die Lyse der humanen Plasmagerinnsel durch t-PA
  • Humane Plasmagerinnsel werden in Mikroteströhrchen durch die Zugabe von 50 μl Thrombin (73 NIH Einheiten/ml) zu 100 μl humanem Plasma gebildet, das 0,0229 μCi 125-Iod-markiertes Fibrinogen enthält. Die Gerinnselauflösung wird durch die Überschichtung der Gerinnsel mit 50 μl Urokinase oder Streptokinase (50, 100 oder 1000 Einheiten/ml) und einer Inkubation für 20 Stunden bei Raumtemperatur untersucht. Nach der Inkubation werden die Röhrchen in einer Beckman Microfuge zentrifugiert. 25 μl Überstand werden in ein Volumen von 1,0 ml 0,03 M Tris/0,15 M NaCl Puffer für die Gammazählung gegeben. Zählkontrollen mit 100% Lyse werden durch das Weglassen von Thrombin (und den Ersatz durch Puffer) erhalten. Die Thrombininhibitoren werden auf die mögliche Wechselwirkung mit der Fibrinolyse getestet, indem man die Verbindungen in die Überschichtungslösungen in Konzentrationen von 1, 5 und 10 μg/ml einarbeitet. Grobe Annäherungen der HK50 Werte werden durch lineare Extrapolationen von Datenpunkten zu einem Wert abgeschätzt, der 50 Prozent Lyse für diese bestimmte Konzentration des fibrinolytischen Mittels darstellen würde.
  • Antikoagulationsaktivität
  • Materialien
  • Hundeplasma und Rattenplasma werden von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts, Hazelton-LRE, Kalamaoo, Michigan, USA) oder von anaesthesierten männlichen Sprague-Dawley Ratten (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß vorheriger Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen zu 98 Prozent rein/plasminfrei stammt von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Die Koagulationsreagentien ACTIN, Thromboplastin, Innovin und humanes Plasma werden von Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida erhalten. Rinderthrombin von Parke-Davis (Detroit, Michigan) wird für Koagulationstests im Plasma verwendet.
  • Verfahren
  • Antikoagulationsbestimmungen
  • Die Koagulationstestverfahren laufen wie vorher beschrieben. Smith et al., Thrombosis Research, 50, 163–174 (1988). Ein CoA-Screener-Koagulationsgerät (American LABor, Inc.) wird für alle Koagulationstestmessungen verwendet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thromboplastin-C Reagenz oder rekombinantem, humanem Gewebsfaktorreagenz (Innovin) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT wird durch die Inkubation von 0,05 ml Testplasma mit 0,05 ml Actinreagenz für 120 Sekunden gefolgt von 0,05 ml CaCl2 (0,02 M) gemessen. Die Thrombinzeit (TT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thrombin (10 NIH Einheiten/ml) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die Verbindungen der Formel I werden zu Human- oder Tierplasma über einen weiten Konzentrationsbereich gegeben, um die Verlängerungswirkungen auf die APTT, PT und TT Tests zu bestimmen. Es werden lineare Extrapolationen durchgeführt, um die Konzentrationen zu bestimmen, die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit für jeden Test erforderlich sind. Für bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung reicht eine Konzentration von 30 ng/ml oder weniger typischerweise aus, um die TT zu verdoppeln.
  • Tiere
  • Männliche Sprague Dawley Ratten (350–425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) werden mit Xylazin (20 mg/kg, s. c.) und Ketamin (120 mg/kg, s. c.) anaesthesiert und auf einem mit Wasser geheizten Kissen gehalten (37°C). Die Jugularvene wird kanüliert, um Infusionen zu ermöglichen.
  • Arterio-venöses Shuntmodell
  • Die linke Jugularvene und die rechte Arteria carotis werden mit 20 cm langen Polyethylen PE 60 Schläuchen kanüliert. Ein 6 cm langer zentraler Abschnitt eines größeren Schlauchs (PE 190) wird mit einem Baumwollfaden (5 cm) im Lumen zwischen den längeren Abschnitten per Reibung befestigt, um den arterio-venösen Shuntkreislauf zu vervollständigen. Das Blut zirkuliert für 15 Minuten durch den Shunt bevor der Faden sorgfältig entfernt und gewogen wird. Das Gewicht eines nassen Fadens wird vom Gesamtgewicht des Fadens und des Thrombus abgezogen (siehe J. R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77: 29, 1982). In diesem Modell verringern die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer i. v. Dosis von 33,176 μmol/kg/h das Nettogerinnselgewicht auf etwa 25–30% der Kontrolle oder sogar noch weiter.
  • FeCl3 Modell einer arteriellen Verletzung
  • Die Carotisarterien werden über eine ventrale cervikale Inzision entlang der Mittellinie isoliert. Ein Thermoelement wind unter jede Arterie plaziert und die Gefäßtemperatur wird kontinuierlich auf einem Bandschreiber aufgezeichnet. Ein Cuff eines Schlauchs (0,058 ID × 0,077 OD × 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), der langs aufgeschnitten ist, wird um jede Carotis direkt über dem Thermoelement plaziert.
  • FeCl3 Hexahydrat wird in Wasser gelöst und die Konzentration (20 Prozent) wird als tatsächliches Gewicht des isolierten FeCl3 angegeben. Um die Arterie zu verletzen und eine Thrombose zu induzieren werden 2,85 μl in den Cuff pipettiert, um die Arterie über der Thermoelementsonde zu benetzen. Die arterielle Okklusion wird durch einen rapiden Temperaturabfall angezeigt. Die Zeit bis zur Okklusion wird in Minuten angegeben und stellt die vergangene Zeit zwischen der Verabreichung des FeCl3 und des rapiden Abfalls der Gefäßtemperatur dar (siehe K. D. Kurz, Thromb. Res. 60: 269, 1990)
  • Modell für die spontane Thrombolyse
  • In vitro Daten legen nahe, dass die Thrombininhibitoren Thrombin und in höheren Konzentrationen andere Serinproteasen hemmen, wie Plasmin und den Gewebsplasminogenaktivator. Um zu ermitteln, ob die Verbindungen die Fibrinolyse in vivo hemmen, wird die Geschwindigkeit der spontanen Thrombolyse durch die Implantation eines markierten Gesamtblutgerinnsels in die pulmonale Zirkulation bestimmt. Rattenblut (1 ml) wird schnell mit Rinderthrombin (4 IE, Parke Davis) und 125I Humanfibrinogen (5 μCi, ICN) gemischt, unmittelbar in einen Silastikschlauch gezogen und bei 37°C für 1 Stunde inkubiert. Der gereifte Thrombus wird aus dem Schlauch herausgenommen, in 1 cm Segmente geschnitten, 3 × in normaler Kochsalzlösung gewaschen und jedes Segment wird in einem Gammazähler ausgezählt. Ein Segment mit einer bekannten Aktivität wird in den Katheter gesaugt, der anschließend in die Jugularvene implantiert wird. Die Katheterspitze wird in die Nähe des rechten Vorhofs vorgeschoben und das Gerinnsel befreit, um in den Lungenkreislauf zu flotieren. Eine Stunde nach der Implantation werden das Herz und die Lungen entnommen und getrennt ausgezählt. Die Thrombolyse wird als Prozentsatz ausgedrückt, wobei folgendes gilt:
  • Figure 00270001
  • Die fibrinolytische Auflösung des implantierten Gerinnsels tritt zeitabhängig auf (siehe J. P. Clozel, Cardiovas. Pharmacol., 12: 520, 1988).
  • Koagulationsparameter
  • Die Plasmathrombinzeit (TT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) werden mit einem Fibrometer gemessen. Das Blut wird aus einem Jugularkatheter entnommen und in Spritzen gesammelt, die Natriumcitrat enthalten (3,8 Prozent, 1 Teil auf 9 Teile Blut). Um TT zu messen, wird Rattenplasma (0,1 ml) mit Kochsalzlösung (0,1 ml) und Rinderthrombin (0,1 ml, 30 E/ml in Tris-Puffer, Parke Davis) bei 37°C gemischt. Für die APTT werden Plasma (0,1 ml) und APTT Lösung (0,1 ml Organon Teknika) für 5 Minuten inkubiert (37°C) und CaCl2 (0,1 ml, 0,025 M) wird zum Starten der Koagulation zugegeben. Die Tests werden doppelt ausgeführt und gemittelt.
  • Index der Bioverfügbarkeit
  • Ein Maß der Bioaktivität, die Plasmathrombinzeit (TT), dient als Stellvertreter für den Test der Ursprungsverbindung mit der Annahme, dass die Zunahme der TT nur von der Thrombinhemmung durch die Ursprungsverbindung kommt. Der Zeitverlauf der Wirkung des Thrombininhibitors auf TT wird nach einer i. v. Bolusverabreichung an anaesthesierten Ratten und nach einer oralen Verabreichung an gefasteten Rat ten bei Bewusstsein bestimmt. Aufgrund von Beschränkungen im Blutvolumen und der Anzahl an Messpunkten, die zur Bestimmung des Zeitverlaufs vom Zeitpunkt der Behandlung bis zum Zeitpunkt, wenn die Reaktion zu Werten vor der Behandlung zurückkehrt, erforderlich sind, werden zwei Rattenpopulationen verwendet. Jede Probenpopulation stellt alternierende aufeinanderfolgende Zeitpunkte dar. Die mittlere TT über den Zeitverlauf wird zur Berechnung der Fläche unter der Kurve verwendet (AUC). Der Index der Bioverfügbarkeit wird durch die unten gezeigte Formel errechnet und wird als prozentuale relative Aktivität ausgedrückt.
  • Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Plasma TT Zeitverlaufs wird bestimmt und die Dosis eingestellt. Dieser Index der Bioverfügbarkeit wird "% Relative Aktivität" genannt und wird folgendermaßen errechnet
  • Figure 00280001
  • Verbindungen
  • Die Lösungen der Verbindungen werden täglich frisch in normaler Kochsalzlösung hergestellt und werden als Bolus injiziert oder 15 Minuten vor und während der experimentellen Pertubation infundiert, die im arteriovenösen Shuntmodell 15 min und im FeCl3 Modell der arteriellen Verletzung und im spontanen Thrombolysemodell 60 min beträgt. Das Bolusinjektionsvolumen beträgt 1 ml/kg für i. v. und 5 ml/kg für p. o. und das Infusionsvolumen beträgt 3 ml/h.
  • Statistiken
  • Die Ergebnisse werden als Mittel ± SEM ausgedrückt. Es wird eine Einwegsanalyse der Varianz verwendet, um statistisch signifikante Unterschiede festzustellen und dann wird der Dunnett's Test angewendet, um zu bestimmen, welche Mittel unterschiedlich sind. Die Signifikanzgrenze für die Zurückweisung der Nullhypothese von gleichen Mittelwerten ist P < 0,05.
  • Tiere
  • Männliche Hunde (Beagles, 18 Monate – 2 Jahre, 12–13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York 14516) lässt man über Nacht fasten und füttert sie mit zertifizierter Prescription Diet von Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 Minuten nach der Dosisverabreichung. Wasser ist frei verfügbar. Die Raumtemperatur wird zwischen 66–74°F gehalten, die Luftfeuchtigkeit beträgt 45–50 Prozent relative Luftfeuchte und es wird von 6 Uhr bis 18 Uhr beleuchtet.
  • Pharmakokinetisches Modell
  • Die Testverbindung wird unmittelbar vor der Dosierung formuliert, indem man sie in steriler 0,9 prozentiger Kochsalzlösung in einer 5 mg/ml Präparation auflöst. Den Hunden wird eine einzelne 2 mg/kg Dosis der Testverbindung durch orale Verabreichung gegeben. Blutproben (4,5 ml) werden aus der Vena cephalica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Dosisverabreichung entnommen. Proben werden in citratisierten Vacutainerröhrchen gesammelt und vor der Reduzierung auf das Plasma durch Zentrifugation auf Eis gehalten. Die Plasmaproben werden durch HPLC MS analysiert. Die Plasmakonzentration der Testverbindung wird aufgezeichnet und zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet: Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Ke, totale Clearance, Clt, Verteilungsvolumen, VD, Zeit der maximalen Plasmakonzentration der Testverbindung, Tmax, maximale Konzentration der Testverbindung von Tmax, Cmax, Plasmahalbwertszeit, t0,5, die Fläche unter der Kurve, A. U. C, und den Teil der Testverbindung, der absorbiert wurde, F.
  • Hundemodell der Koronararterienthrombose
  • Die operative Vorbereitung und instrumentelle Ausstattung der Hunde erfolgt, wie dies in Jackson et al., Circulation, 82, 930–940 (1990) beschrieben wurde. Gemischt-gekreuzte Jagdhunde (6–7 Monate alt, beider Geschlechts, Hazelton-LRE, Kalamazoo, MI, USA) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg intravenös, i. v.) anaesthesiert, intubiert und mit Raumluft beatmet. Das Differenzvolumen und die Atemgeschwindigkeit werden eingestellt, um die PO2, PCO2 und pH Werte des Bluts innerhalb der normalen Grenzen zu halten. Subdermale Nadelelektroden werden zur Aufzeichnung eines Leit II EKG eingeführt.
  • Die linke Jugularvene und die Arteria carotis communis werden durch einen mediolateralen Halsschnitt auf der linken Seite isoliert. Der arterielle Blutdruck (ABP) wird kontinuierlich mit einem vorkalibrierten Millarwandler (Modell MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, USA) gemessen, der in die Arteria carotis eingeführt wurde. Die Jugularvene wird zur Blutprobenentnahme während des Experiments kanüliert. Zusätzlich werden die femoralen Venen beider Hinterbeine zur Verabreichung der Testverbindung kanüliert.
  • Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite im fünften intercostalen Raum durchgeführt und das Herz wird in einem perikardialen Drahtgestell aufgehängt. Es wird ein 1 bis 2 cm Segment der linken circumflexen Koronararterie (LCX) proximal zur ersten diagonalen ventrikulären Hauptverzweigung isoliert. Eine Anodenelektrode, die mit einer 26 Gauge Nadel versehen wurde (Teflon-beschichtet, silberbeschichteter 30 Gauge Kupferdraht), mit einer Länge von 3–4 mm wird in die LCX eingeführt und mit der Intimaoberfläche der Arterie in Kontakt gebracht (wird am Ende des Experiments bestätigt). Der stimulierende Kreislauf wird durch die Plazierung einer Kathode an einer subkutanen Stelle (s. c.) vervollständigt. Ein einstellbarer Plastikverschluss wird um die LCX über die Region der Elektrode plaziert. Eine vorkalibrierte elektromagnetische Flusssonde (Carolina Medical Electronics, King, NC, USA) wird um die LCX proximal zur Anode zum Messen des koronaren Blutflusses (CBF) plaziert. Der Verschluss wird zur Herstellung einer 40–50 prozentigen Hemmung der hyperämischen Blutflussreaktion eingestellt, die nach 10 Sekunden mechanischer Okklusion der LCX beobachtet wird. Alle hämodynamischen und EKG Messungen werden mit einem Datenaufnahmesystem (Modell M3000, Modular Instruments, Malvern, PA, USA) aufgezeichnet und analysiert.
  • Thrombusbildung und Verabreichungplan der Verbindung
  • Eine elektrolytische Verletzung der Intima der LCX wird durch Anlegen eines Gleichstroms (DC) von 100 μA an die Anode hergestellt. Der Strom wird für 60 Minuten aufrechterhalten und dann abgebrochen, ob das Gefäß verschlossen ist oder nicht. Die Thrombusbildung läuft spontan bis die LCX total verschlossen ist (bestimmt als Null CBF und Anstieg im S-T Segment). Die Verabreichung der Verbindung wird begonnen, nachdem der verschließende Thrombus für eine Stunde reifen konnte. Eine 2 Stunden dauernde Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,5 und 1 mg/kg/Stunde wird gleichzeitig mit einer Infusion eines thrombolytischen Mittels begonnen (beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator, Streptokinase, APSAC). Die Reperfusion wird für 3 Stunden nach einer Verabreichung der Testver bindung verfolgt. Eine Reokklusion der Koronararterien nach einer erfolgreichen Thrombolyse, die für mehr als 30 Minuten anhält, wird als Null CBF definiert.
  • Hämatologie und Bestimmung der Zielblutungszeit
  • Bestimmungen der gesamten Blutzellen, des Hämoglobins und der Hämotokritwerte werden in einer 40 μl Probe citratisierten (3,8 Prozent) Bluts (1 Teil Citrat : 9 Teile Blut) mit einem Hämatologieanalysegerät bestimmt (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, USA) Zahnfleischzielblutungszeiten werden mit einer Simplate II Blutungszeitvorrichtung bestimmt (Organon Teknika Durham, N. C., USA). Die Vorrichtung wird verwendet, um zwei horizontale Schnitte in das Zahnfleisch entweder des oberen oder des unteren Kiefers des Hundes zu machen. Jeder Schnitt ist 3 mm breit und 2 mm tief. Die Schnitte werden gemacht und es wird eine Stoppuhr zur Bestimmung verwendet, wie lange die Blutung dauert. Es wird ein Baumwolltupfer verwendet, um das Blut aufzusaugen, wenn es aus dem Schnitt sickert. Die Zielblutungszeit ist die Zeit vom Schnitt bis zur Beendigung der Blutung. Die Blutungszeiten werden direkt vor der Verabreichung der Testverbindung (0 min), 60 min bei der Infusion, bei Beendigung der Verabreichung der Testverbindung (120 min) und am Ende des Experiments bestimmt.
  • Alle Daten werden durch Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) gefolgt von einem Student-Neuman-Kuels post hoc T Test analysiert, um die Signifikanzgrenze zu bestimmen. Wiederholungs ANOVA Messungen werden zur Bestimmung der signifikanten Unterschiede zwischen den Zeitpunkten während der Experimente verwendet. Die Werte sind per Definition mindestens ab der Grenze von p < 0,05 statistisch unterschiedlich. Alle Werte sind Mittelwerte ± SEM. Alle Untersuchungen werden gemäß den Richtlinien der American Physiological Society durchgeführt. Weitere Details, die die Verfahren betreffen, sind in Jackson et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 21, 587–599 (1993) beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu erläutern und sollen nicht als Beschränkung hiervon aufgefasst werden.
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen, Symbole und Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    Ac = Acetyl
    AIBN = Azobisisobutyronitril
    Anal. = Elementaranalyse
    Bu = Butyl
    n-BuLi = Butyllithium
    DIBAL-H = Diisobutylaluminiumhydrid
    DMF = Dimethylformamid
    DMSO = Dimethylsulfoxid
    Et = Ethyl
    EtOAc = Ethylacetat
    Et3N = Triethylamin
    Et2O = Diethylether
    EtOH = Ethanol
    EtSH = Ethanthiol
    FAB = Massenspektrum durch schnellen Atombeschuss
    FDMS = Felddesorptionsmassenspektrum
    Hex = Hexan
    HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
    HRMS = Hochauflösungsmassenspektrum
    i-PrOH = Isopropanol
    IR = Infrarotspektrum
    LAH = Lithiumaluminiumhydrid
    Me = Methyl
    MeI = Methyliodid
    MeOH = Methanol
    MPLC = Mitteldruckflüssigchromatographie
    NBS = N-Bromsuccinimid
    NMR = Kernmagnetresonanz
    Ph = Phenyl
    PPA = Polyphosphorsäure
    i-Pr = Isopropyl
    Rochellesalz = Kaliumnatriumtartrat
    RPHPLC = Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie
    SiO2 = Silicagel
    SM = Ausgangsmaterial
    TEA = Triethylamin
    Temp. = Temperatur
    TFA = Trifluoressigsäure
    THF = Tetrahydrofuran
    TIPS = Triisopropylsilyl
    TLC = Dünnschichtchromatographie
  • Falls nichts anderes angegeben ist, werden die pH Einstellungen und die Aufarbeitung mit wässrigen Säure- oder Basenlösungen ausgeführt. PrepLC zeigt eine präparative Flüssigchromatographie mittels "Prep Pak®" Silicakartuschen an, Radialchromatographie zeigt eine präparative Chromatographie mittels eines "Chromatotron®" Geräts an.
  • Beispiel 1 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl]ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 00310001
  • Teil A. 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxybenzo[b]thiophen (Graham, S. L., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2548–2554) (18,13 g, 0,111 mol) in 150 ml wasserfreiem THF bei –60°C wird n-BuLi (76,2 ml, 0,122 mol, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze gegeben. Nach dem Rühren für 30 min wird Triisopropylborat (28,2 ml, 0,122 mol) mittels einer Spritze zugegeben. Das entstehende Gemisch kann sich schrittweise auf 0°C erwärmen und wird dann zwischen 1,0 N HCl und EtOAc (300 ml jeweils) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum ergibt einen weißen Feststoff, der aus Et2O/Hexan gewonnen wird. Eine Filtration ergibt 16,4 g (71%) an 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure als weißen Feststoff.
    Smp. 200°C (Zers.).
    FDMS 208 (M+, 100).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (br s), 7,86–7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,1 und 2,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
  • Teil B. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00320002
  • Zu einer Aufschlämmung aus 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure (Beispiel 1, Teil A) (6,43 g, 30,9 mmol) in 310 ml Benzol wird 1-(2-(4-Bromphenoxy)ethyl)pyrrolidin (5,80 ml, 28,1 mmol) gegeben. Während der Zugabe verändert sich das Reaktionsgemisch zu einer gelben homogenen Lösung. Der Reaktionskolben wird dann mit einer Aluminiumfolie abgedeckt, um lichtgeschützt zu sein. Hierzu werden 1,07 g (0,92 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 30 ml einer 2,0 N Natriumcarbonatlösung gegeben. Das biphasische Gemisch wird bei 85°C für 3 h unter kräftigem Rühren erhitzt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und 175 ml Kochsalzlösung werden zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 1,0 l EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch PräpLC (53 : 35 : 2 THF – Hexan – TEA) unter Bildung von 5,42 g (15,3 mmol, 55%) eines nicht ganz weißen Feststoffs gereinigt.
    Smp. 151–154°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,71 (br t, 4H), 1,85 (m, 4H).
    FDMS: 353 (M+).
    Analyse berechnet für C21H23NO2S: C 71,36, H 6,56, N 3,96.
    Gefunden: C 71,58, H 6,35, N 3,91.
  • Teil C: 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenylketondioxalat
    Figure 00330001
  • Eine Aufschlämmung aus 600 mg (2,20 mmol) an 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid in 20 ml 1,2-Dichlorethan und 2 Tropfen DMF wird mit 0,8 ml (11,0 mmol) an SOCl2 behandelt und das Gemisch wird am milden Rückfluss für 2 h erhitzt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 20 ml 1,2-Dichlorethan resuspendiert und das Gemisch wird wieder konzentriert. Der Feststoff wird in 20 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert und das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. 1-[2-[4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin (Teil B, 650 mg, 1,97 mmol) wird zu der Säurechloridlösung, gefolgt von 2,10 g (15,7 mmol) an AlCl3 in zwei Portionen gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 5 h gerührt wonach es vorsichtig in 200 ml einer 0°C Lösung an gesättigem wässrigem NaHCO3 gegossen wird. Das Gemisch wird mit EtOAc (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 735 mg eines Öls eingedampft. Eine Reinigung mittels Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CH2Cl2) ergibt 330 mg (0,58 mmol, 26%) der Titelverbindung als viskoses Öl. Eine Probe des reinen Produkts (70 mg, 0,12 mmol) in 5 ml EtOAc wird mit einer Lösung aus 25 mg (0,28 mmol, 2,3 Äquivalente) Oxalsäure in 3,0 ml EtOAc behandelt. Der entstehende Feststoff wird filtriert, getrocknet und charakterisiert.
    FDMS 571 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H38N2O4S × 2C2H2O4 × H2O: C 59,37, H 5,77, N 3,64.
    Gefunden: C 59,67, H 5,56, N 3,73.
  • Teil D. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenylketondioxalat
  • Eine 0°C Lösung aus 250 mg (0,45 mmol) an 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil C) in 10 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 360 mg (2,7 mmol) AlCl3, gefolgt von 0,28 ml (3,8 mmol) Ethanthiol behandelt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 10 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml eines 1 : 1 Gemisches aus EtOAc und gesättigtem wässrigem NaHCO3 unter 10 ml MeOH Spülung gegeben. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung von 325 mg eines Öls eingedampft. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 10% MeOH in CH2Cl2 bis 20 MeOH und 1% TEA in CH2Cl2) ergibt 130 mg (0,23 mmol, 52%) eines amorphen Feststoffs. Der Feststoff wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, angegebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,95–6,79 (m, 5H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,78–2,63 (m, 4H), 2,53–2,37 (m, 8H), 1,66–1,57 (m, 8H).
    FDMS 557 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für: C 60,32, H 5,47, N 3,80.
    Gefunden: C 60,21, H 5,63, N 3,69.
  • Beispiel 2 Herstellung von 1-[2-[4-[[5-Methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00340001
  • Teil A. 5-Methylbenzo[b]hiophen-2-borsäure
    Figure 00340002
  • Die Titelverbindung wird aus 5-Methyl-benzo[b]thiophen als weißer Feststoff mit 51% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. > 250°C.
    FDMS: 192 (M+).
  • Teil B. 5-Methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00340003
  • Die Titelverbindung wird aus 5-Methyl-benzo[b]thiophen-2-borsäure als hellgelber Feststoff mit 44% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 149,5–151,0°C.
    FDMS: 337 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C21H23NOS: C 74,74, H 6,87, N 4,15. Gefunden: C 74,94, H 6,82, N 4,31.
  • Teil C. 5-Methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenylketondioxalat
    Figure 00340004
  • Eine Aufschlämmung aus 665 mg (2,45 mmol) an 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid in 20 ml an 1,2-Dichlorethan und 2 Tropfen DMF wird mit 0,90 ml (12,3 mmol) SOCl2 behandelt und das Gemisch wird am milden Rückfluss für 2,5 h erhitzt. Die entstehende Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 20 ml 1,2-Dichlorethan resuspendiert und das Gemisch wird wieder konzentriert. Der Feststoff wird in 20 ml an 1,2-Dichlorethan suspendiert und hierzu wird bei 0°C 5-Methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil B, 750 mg, 2,22 mmol) gegeben. Die Reaktion wird vor Licht geschützt und 1,2 ml (10,9 mmol) TiCl4 werden tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 3 h gerührt, wonach sie durch die vorsichtige Zugabe von 25 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt wird. Das Gemisch wird durch Diatomäenerde filtriert und die zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 1,34 g des rohen Produkts eingedampft, das durch Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CH2Cl2) unter Bildung von 980 mg (1,77 mmol, 80%) der Titelverbindung als viskoses Öl gereinigt wird. Eine 210 mg Probe dieses Materials wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34–7,24 (m, 2H), 7,06–6,94 (m, 4H), 4,38–4,21 (m, 4H), 3,59–3,46 (m, 4H), 3,36–3,22 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 1,98–1,84 (m, 8H).
    FDMS 555 (M + 1), 645 (M + 91, 100).
    Analyse berechnet für C34H38N2O3S × 2C2H2O4 × 0,5H2O: C 61,36, H 5,83, N 3,77.
    Gefunden: C 61,35, H 6,04, N 3,97.
  • Teil D. 1-[2-[4-[[5-Methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]-ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Eine Aufschlämmung aus 160 mg (4,20 mmol) an LiAlH4 in 20 ml THF bei 0°C wird mit einer Lösung aus 750 mg (1,35 mmol) an 5-Methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Beispiel 2, Teil C) in 10 ml THF behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 2,5 h gerührt und durch die anschließende Zugabe von 6 ml H2O, 6 ml an 2,0 N wässrigem NaOH und 6 ml H2O gestoppt. Das Gemisch wird filtriert, das THF wird im Vakuum eingedampft und die entstehende wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 5 ml Trifluoressigsäure (TFA) aufgenommen und das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Natriumborhydrid (100 mg, 2,91 mmol) wird vorsichtig zugegeben und die Reaktion wird für 2 h gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 100 ml EtOAc aufgenommen und das Gemisch wird mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über K2CO3 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 675 mg eines Öls eingedampft. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH/0,1% TEA in CH2Cl2) ergibt 550 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl, das gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren in das Dioxalatsalz umgewandelt wird.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48–7,36 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10–6,96 (m, 3H), 6,91–6,80 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,11 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58–2,44 (m, 8H), 1,78–1,60 (m, 8H).
    FDMS 541 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C34H40N2O2S × 2C2H2O4 × 0,5H2O: C 62,54, H 6,21, N 3,84.
    Gefunden: C 62,27, H 6,16, N 3,93.
  • Beispiel 3 Herstellung von 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00360001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00360002
  • Die Titelverbindung wird mit 91% Ausbeute aus Benzo[b]thiophen-2-borsäure und 4-Bromanisol im wesentlichen mittels den in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 188–191°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H).
    FDMS 240 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C21H23NO2S: C 71,36, H 6,56, N 3,86.
    Gefunden: C 71,46, H 6,60, N 3,86.
  • Teil B. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylketon
    Figure 00360003
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Anisoylchlorid und 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Teil A) als hellbrauner Feststoff mit 90% Ausbeute nach einer Umkristallisation aus THF-Hexan hergestellt.
    FDMS 375 (M + 1, 100)
  • Teil C. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxyphenylketon
    Figure 00370001
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylketon (Teil B) als gelber Feststoff mit 93% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 20–40% EtOAc in Hexan) hergestellt.
    FDMS 347 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C21H14O3S: C 72,81, H 4,07.
    Gefunden: C 72,57, H 4,17.
  • Teil D. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 00370002
  • Eine Lösung aus 300 mg (0,87 mmol) an 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxyphenylketon (Teil C) in 20 ml DMF wird mit 880 mg (5,2 mmol) an 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid gefolgt von 2,26 g (6,94 mmol) an Cs2CO3 behandelt. Das Gemisch wird für 6 h auf 80°C erhitzt, wonach es gekühlt und filtriert wird. Die Mutterlauge wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen H2O (25 ml) und EtOAc (25 ml) aufgeteilt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet und unter Bildung von 516 mg eines Öls eingedampft, das durch Radialchromatographie (SiO2, 60 : 35 : 5 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 371 mg (0,69 mmol, 79%) eines Öls gereinigt wird. Das Öl wird in das Dioxalatsalz gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 541 (M + 1), 631 (M + 91, 100).
    Analyse berechnet für C33H36N2O3S × 2C2N2O4 × 0,1H2O: C 61,50, H 5,60, N 3,88.
    Gefunden: C 61,21, H 5,60, N 3,91.
  • Teil E. 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Eine Aufschlämmung aus 45 mg an LiAlH4 in 10 ml THF wird auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung aus 200 mg (0,37 mmol) an 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil D) in 5 ml THF behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 2 h gerührt und durch die folgende Zugabe von 1 ml H2O, 1 ml an 2 N wässrigem NaOH und 1 ml H2O gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über K2CO3 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml CH2Cl2 aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit 0,47 ml (2,94 mmol) Triethylsilan behandelt. Nach dem Rühren bei 0°C für 6 h wird die Reaktion mit 0,3 ml (3,9 mmol) TFA behandelt, gefolgt von weiteren 16 h Rühren bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wird in 10 ml gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und die zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 233 mg eines Öl eingedampft, das durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient 2–10% MeOH in CH2Cl2) unter Bildung von 158 mg (0,30 mmol, 81%) der Titelverbindung als freie Base gereinigt wird. Eine Umwandlung in das Dioxalatsalz wird durch das in Beispiel 1, Teil C, beschriebene Verfahren erreicht.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43–7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,11 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58–2,44 (m, 8H), 1,78–1,60 (m, 8H).
    FDMS 527 (M + 1, 100).
  • Beispiel 5 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenylketondioxalat
    Figure 00380001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenylketon
    Figure 00380002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil C, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und 4-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]benzoesäurehydrochlorid mit 33% Ausbeute als viskoses Öl hergestellt.
    FDMS 456 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C29H29NO2S: C 76,45, H 6,42, N 3,07.
    Gefunden: C 76,21, H 6,39, N 3,14.
  • Teil B. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenylketon
    Figure 00390001
  • Ein 100 ml fassender Rundbodenkolben der 300 mg (0,66 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenylketon (Teil A) enthält, wird mit 20 g Pyridinhydrochlorid befüllt. Der Kolben wird auf 160°C erhitzt, um den Feststoff zu schmelzen. Nach 16 h wird die Reaktion auf eine warme Temperatur gekühlt, mit 50 ml H2O verdünnt und in einen Trenntrichter überführt, der 50 ml H2O und 50 ml EtOAc enthält. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 325 mg eines gelben Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 2–10% MeOH in CH2Cl2) ergibt 200 mg (0,45 mmol, 69%) der Titelverbindung als viskoses gelbes Öl.
    FDMS 441 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C28H27NO2S: C 76,16, H 6,16, N 3,17.
    Gefunden: C 76,59, H 6,27, N 3,07.
  • Teil C. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenylketondioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, angegebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenylketon (Teil B) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid mit 36% Ausbeute als viskoses Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 5–15% MeOH in CH2Cl2) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45–7,34 (m, 7H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32–4,21 (m, 2H), 3,57–3,43 (m, 2H), 3,35–3,12 (m, 8H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,04–1,80 (m, 10H).
    FDMS 539 (M + 1, 66).
    Analyse berechnet für C34H38N2O2S × 2C2H2O4: C 63,50, H 5,89, N 3,90.
    Gefunden: C 63,75, H 6,12, N 3,85.
  • Beispiel 6 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 00400001
  • Teil A. Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 00400002
  • Eine Lösung aus 6,20 ml (44,5 mmol) TEA und 4,70 g (21,8 mmol) an 4-Carboxybenzylbromid in 50 ml DMF wird mit 2,10 ml (25,2 mmol) Pyrrolidin bei 50°C für 3 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 50 ml MeOH aufgenommen. Die Lösung wird mit einem schnellen Strom an HCl (g) für 15 min behandelt, das Reaktionsgefäß wird verschlossen und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt 2,56 g eines Öls, das durch Radialchromatographie (SiO2, 80 : 18 : 2 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 2,30 g (10,5 mmol, 48%) der Titelverbindung als Öl gereinigt wird.
    FDMS 219 (M+, 100).
  • Teil B. 4-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00400003
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 4, Teil C beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat mit 22% Ausbeute als weißer Feststoff nach einer Austauschchromatographie hergestellt.
    FDMS 206 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C12H15NO2 × HCl × 0,2H2O: C 58,75, H 6,74, N 5,71.
    Gefunden: C 58,95, H 6,56, N 5,54.
  • Teil C. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 2, Teil C beschriebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 4-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid (Teil B) und 1-[2-[4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin (Beispiel 4, Teil A) mit 44% Ausbeute hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (dd, J = 6,5, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52–7,36 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,27–4,15 (m, 4H), 3,53–3,43 (m, 2H), 3,34–3,20 (m, 4H), 3,20–2,94 (m, 4H), 1,96–1,80 (m, 8H).
    FDMS 510 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C32H34N2O2S × 2C2H2O4: C 62,60, H 5,54, N 4,06.
    Gefunden: C 62,79, H 5,56, N 4,00.
  • Beispiel 8 Herstellung von 1-[2-[2-Methyl-4-[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylmethyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00410001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-brom-4-methoxyphenylketon
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung wird mit 76% Ausbeute aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und 3-Brom-4-methoxybenzoesäure im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52–7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
    FDMS 452 (M – 1), 454 (M + 1).
  • Teil B. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-methoxyphenylketon
    Figure 00410003
  • Eine Aufschlämmung aus 750 mg (1,65 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-brom-4-methoxyphenylketon (Teil A) in 15 ml Toluol wird mit 75 mg (0,07 mmol) an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 0,54 ml (3,9 mmol) Tetrabutylzinn behandelt. Das Röhrchen wird verschlossen und die Inhaltsstoffe werden bei 130°C für 15 h erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 75 ml Et2O aufgenommen. Gesättigtes wässriges KF (75 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 6 h kräftig gerührt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit H2O (3 × 75 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 934 mg eines Öl eingedampft, das mittels Radialchromatographie (SiO2, 25% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 602 mg (1,55 mmol, 94%) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt wird.
    FDMS 388 (M+), 389 (M + 1).
    HRMS berechnet für C24H21O3S 389,1211.
    Gefunden: 389,1180.
  • Teil C. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-hydroxyphenylketon
    Figure 00420001
  • Eine 0°C Lösung aus 700 mg (1,80 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-methoxyphenylketon (Teil B) in 25 ml CH2Cl2 wird mit 7,2 ml BBr3 (1,0 M in CH2Cl2) behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 6 h gerührt, dann auf –78°C gekühlt und vorsichtig mit 50 ml MeOH behandelt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur für 1,5 h erwärmen und die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum verdampft. Der dunkelrote Rückstand (Monomethylether) wird in 75 ml Dichlorethan aufgenommen und mit AlCl3 und Ethanthiol gemäß den Bedingungen von Beispiel 1, Teil D, unter Bildung von 675 mg eines Öls behandelt. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 20–30% EtOAc in Hexan) ergibt 410 mg (1,14 mmol, 63%) der Titelverbindung als orangen Feststoff.
    FDMS 360 (M+).
    Analyse berechnet für C22H16O3S: C 73,31, H 4,47.
    Gefunden: C 73,57, H 4,66.
  • Teil D. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenylketondioxalat
    Figure 00430001
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-hydroxyphenylketon (Teil C) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid mit 83% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH und 0,5% TEA in CH2Cl2) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56–7,34 (m, 6H), 7,00–6,92 (m, 3H), 4,13 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,95–2,78 (m, 4H), 2,68–2,56 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,78–1,64 (m, 8H).
    FDMS 555 (M+, 100).
    HRMS C34H39N2O3S: 555,2681.
    Gefunden: 555,2706.
  • Teil E. 1-[2-[2-Methyl-4-[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylmethyl]phenoxy]ethyl]-pyrrolidindioxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenylketon (Teil D) mit 88% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH und 0,5% TEA in CH2Cl2) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen, umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,04–7,95 (m, 1H), 7,64–7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42–7,32 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,92–6,80 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,95–2,78 (m, 4H), 2,68–2,56 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,78–1,64 (m, 8H).
    FDMS 541 (M+, 100), 631 (M+ + C2H2O4)
    Analyse berechnet für C34H40N2O2S × 2C2H2O4 × 1,9H2O: C 63,78, H 6,20, N 3,93.
    Gefunden: C 63,81, H 6,47, N 3,82.
  • Beispiel 9 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylketondioxalat
    Figure 00440001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-6-chlor-pyrid-3-ylketon
    Figure 00440002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, angegebenen Verfahren wird die Titelverbindung aus 6-Chlornicotinsäure und 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) mit 31 Ausbeute als gelber Feststoff nach einer Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2) hergestellt.
    FDMS 379 (M+, 100), 381.
    Analyse berechnet für C21H14ClNO2S: C 66,40, H 3,71, N 3,69.
    Gefunden: C 66,20, H 3,71, N 3,79.
  • Teil B. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylketon
    Figure 00440003
  • Eine Lösung aus 0,50 ml (4,30 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin in 10 ml Xylol wird mit 50 mg (2,20 mmol) Na behandelt. Das Gemisch wird auf 50°C erhitzt, bis das gesamte Na verswchwindet, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit einer Lösung aus 420 mg (1,10 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)benzo-[b]thiophen-3-yl-6-chlorpyrid-3-ylketon (Teil A) in 5 ml Xylol behandelt. Die Reaktion wird für 2 h auf 50°C erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen H2O (50 ml) und EtOAc (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 810 mg eines gelben Feststoffs eingedampft. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1–5% MeOH in CH2Cl2) ergibt 525 mg (1,09 mmol, 99%) der Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl.
    FDMS 459 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C27H26N2O3S: C 70,72, H 5,71, N 6,11.
    Gefunden: C 70,43, H 5,60, N 6,02.
  • Teil C. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)pyrid-3-ylketon
    Figure 00450001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil D, angegebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylketon (Teil B) mit 89% Ausbeute als gelber Feststoff nach einer Radialchromatographie (SiO2, 5% MeOH in CH2Cl2) hergestellt.
    FDMS 445 (M + 1, 100).
    HRMS berechnet für C26H25N2O3S: 445,1586.
    Gefunden: 445,1569.
  • Teil D. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylketondioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, angegebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)pyrid-3-ylketon (Teil C) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid mit 84% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 5–20% MeOH in THF) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 542 (M + 1).
    Analyse berechnet für C32H35N3O3S × 2C2H2O4 × 1,5H2O: C 57,74, H 5,65, N 5,61. Gefunden: C 57,68, H 5,42, N 5,49.
  • Beispiel 10 Herstellung von 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]thio]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00450002
  • Teil A. 3-Brom-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00460001
  • Eine Aufschlämmung aus 5,0 g (20,8 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)-benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A), in 400 ml CHCl3 bei 0°C wird langsam mit 1,6 ml Br2 behandelt, wobei eine gelbe Lösung entsteht. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 h gerührt und dann nacheinander mit 200 ml an wässrigem 1,0 N Na2S2O3, 200 ml an wässrigem 1,0 N NaHCO3 und 200 ml H2O gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Verdampfung des Lösemittels im Vakuum entstehen 6,24 g (19,5 mmol, 94%) eines nicht ganz weißen Feststoffs, der durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wird.
    Smp. 84,5–86,5°C
    1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50–7,37 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
    FDMS 318 (100), 320 (M + 1).
    Analyse berechnet für C15H11BrOS: C 56,44, H 3,47.
    Gefunden: C 56,25, H 3,38.
  • Teil B. Methyl-4-[[2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]thio]phenylether
    Figure 00460002
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (3,1 mmol) an 3-Brom-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Teil A) in 20 ml THF werden tropfenweise 2,9 ml an 1,6 M n-BuLi in Hexan (4,7 mmol) bei –70°C gegeben. Das Gemisch wird bei –70°C für 10 min gerührt und dann mit 0,87 g (3,13 mmol) an festem Bis(4-methoxyphenyl)disulfid behandelt. Das Rühren wird bei –70°C für 0,5 h fortgesetzt und dann kann sich die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird mit 1 ml gesättigtem wässrigem NH4Cl und 1 ml MeOH gestoppt und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml EtOAc und 100 ml H2O aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines öligen Feststoffs konzentriert, der einer Blitzchromatographie (SiO2, Gradient von 1–5% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 0,82 g der Titelverbindung als Öl unterzogen wird.
    FDMS 378 (M + 1, 100).
  • Teil C. 4-[(2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]thio]phenol
    Figure 00470001
  • Eine Lösung aus 0,82 g (2,2 mmol) Methyl-4-[[2-(4-Methoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]thio]phenylether (Teil B) in 50 ml Dichlorethan wird mit 1,2 ml (3,3 g, 13 mmol) an BBr3 bei 0°C für 5 h behandelt. Die Reaktion wird durch die vorsichtige Zugabe von 15 ml MeOH gestoppt. Eine Eindampfung des Lösemittels im Vakuum ergibt einen Rückstand, der einer Blitzchromatographie (SiO2, 1% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 0,47 g des gewünschten Produkts als Feststoff unterzogen wird.
    FDMS 350 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C20H14O2S2 × 0,5MeOH: C 67,19, H 4,40.
    Gefunden: C 67,04, H 4,25.
  • Teil D. 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]thio]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 4, Teil B angegebenen Verfahren, außer dass 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin verwendet wird, wird die freie Base der Titelverbindung aus 4-[[2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]thio]phenol (Teil C) und 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin mit 43% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, 3% TEA und 37% THF in Hexan) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12–8,00 (m, 1H), 7,76–7,65 (m, 3H), 7,47–7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,42–3,18 (m, 8H), 2,03–1,82 (m, 8H).
    FDMS 545 (M + 1), 636 (M + 91, 100).
    Analyse berechnet für C32H36N2O2S2 × 2C2H2O4 × 0,4H2O: C 59,07, H 5,62, N 3,83.
    Gefunden: C 59,02, H 5,49, N 4,22.
  • Beispiel 11 Herstellung von 1-[2-[4-[3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00470002
  • Teil A. Benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylether
    Figure 00480001
  • Ein Gemisch aus 4,00 g (19,7 mmol) an 3-Brombenzo[b]thiophen, 4,96 g (40 mmol) an 4-Methoxyphenol, 5,52 g (40 mmol) an K2CO3 und 0,20 g (1,0 mmol) CuI wird auf 140°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 h ultrabeschallt. Die Reaktion kann sich abkühlen, wird in CH2Cl2 aufgenommen und das Gemisch wird mehrere Male mit 0,5 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Chromatographie (SiO2, Gradient von 0–5% EtOAc in Hexan) unterzogen wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Hexan unter Bildung von 500 mg (1,95 mmol, 10%) der Titelverbindung als weißer Feststoff umkristallisiert.
    Analyse berechnet für C15H21O2S: C 70,29, H 4,72.
    Gefunden: C 70,56, H 4,88.
  • Teil B. 2-Iodbenzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylether
    Figure 00480002
  • Eine Lösung aus 133 mg (0,52 mmol) an 3-(4-Methoxyphenoxy)benzo[b]thiophen (Teil A) in 3 ml THF wird mit 0,33 ml an 1,6 M N-BuLi in Hexan (0,54 mmol) bei –78°C für 15 min behandelt und dann mit 138 mg (0,54 mmol) an I2 in 3 ml THF behandelt. Die Reaktion kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann zwischen Kochsalzlösung und EtOAc/Hexan aufgeteilt. Die zwei Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan unter Bildung von 143 mg (0,37 mmol, 72%) der Titelverbindung als Feststoff konzentriert.
    Analyse berechnet für C15H20IO2S: C 47,14, H 2,90.
    Gefunden: C 47,21, H 2,98.
  • Teil C. (4-Methoxyphenyl)borsäure
    Figure 00480003
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil A, angegebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 4-Iodanisol hergestellt.
  • Teil D. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylether
    Figure 00490001
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil B, angegebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 2-Iod-3-(4-methoxyphenoxy)benzo[b]thiophen (Teil B) und (4-Methoxyphenyl)borsäure (Teil C) mit 70% Ausbeute nach einer Chromatographie (SiO2, 5% EtOAc in Hexan) hergestellt.
    Analyse berechnet für C22H18O3S: C 72,90, H 5,01.
    Gefunden: C 72,82, H 5,12.
  • Teil E. 4-[[2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]oxy]phenol
    Figure 00490002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 5, Teil B, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)benzo[b]thiophen (Teil D) mit 87% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 25% EtOAc in Hexan) hergestellt.
    FDMS 334 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C20H14O3S: C 71,84, H 4,22.
    Gefunden: C 71,94, H 4,35.
  • Teil F. 1-[2-[4-[3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 4-[[2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]oxy]phenol (Teil E) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid mit 52% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 2–10% MeOH in CH2Cl2) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40–7,23 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91–6,80 (m, 4H), 4,38–4,13 (m, 4H), 3,55–3,41 (m, 4H), 3,36–3,14 (m, 8H), 1,97–1,78 (m, 8H).
    FDMS 529 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C32H36N2O3S × 2C2H2O4: C 61,00, H 5,69, N 3,95.
    Gefunden: C 61,06, H 5,86, N 4,17.
  • Beispiel 12 Herstellung von 1-[2-[4-[1-[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3- yl]ethenyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00500001
  • Teil A. Methyl-4-[1-[2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]ethenyl]phenylether
    Figure 00500002
  • Eine Lösung aus 1,20 g (3,36 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 50 ml THF wird mit 0,45 g (4,01 mmol) Kaliumtert-butoxid behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Hierzu werden tropfenweise 0,80 g (2,14 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylketon (Beispiel 3, Teil B) in 10 ml THF gegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann am milden Rückfluss für 48 h erhitzt. Die Reaktion wird mit 100 ml Kochsalzlösung gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum ergibt 1,36 g eines Öls, das durch Radialchromatographie (SiO2, 10% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 0,610 g (1,64 mmol, 77%) des gewünschten Produkts als Öl gereinigt wird.
    FDMS 372 (M+, 100).
  • Teil B. 4-[1-[2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]ethenyl]phenol
    Figure 00500003
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 5, Teil B, beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung aus 4-[1-[2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]ethenyl]phenylether (Teil A) mit 67% Ausbeute als gelber Feststoff nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 20–40% EtOAc in Hexan) hergestellt.
    FDMS 344 (M+, 100).
  • Teil C. 1-[2-[4-[1-[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]ethenyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 4-[1-[2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]ethenyl]phenol (Teil B) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid mit 67% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 2–10% MeOH in CH2Cl2) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38–7,16 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,32–4,10 (m, 4H), 3,54–3,36 (m, 4H), 3,29–3,12 (m, 8H), 1,98–1,72 (m, 8H).
    FDMS 539 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C34H38N2O2S × 2C2H2O4: C 63,49, H 5,89, N 3,90.
    Gefunden: C 63,78, H 6,14, N 4,10.
  • Beispiel 13 Herstellung von 4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 00510001
  • Teil A. 4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]phenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00510002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, angegebenen Verfahren wird die Titelverbindung aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und 4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid mit 35% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1–10% Isopropanol in CH2Cl2) hergestellt.
    FDMS 485 (M+, 100).
  • Teil B. 4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Eine Schutzgruppenabspaltung des 4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-ethoxy]phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketons (Teil A) wird gemäß den in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Bedingungen ausgeführt. Das entstehende Phenol wird mit 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren unter Bildung der freien Base der Titelverbindung alkyliert, die gemäß den in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Verfahren in das Dioxalatsalz umgewandelt wird.
    FDMS 569 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C35H38N2O3S × 2C2H2O4 × H2O: C 60,37, H 6,10, N 3,61.
    Gefunden: C 60,05, H 5,71, N 3,84.
    HRMS berechnet für C35H40N2O3S: 568,2838.
    Gefunden: 568,2869.
  • Beispiel 14 Herstellung von 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pheny]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 00520001
  • Teil A. 1-(trans-4-Bromcinnamoyl)pyrrolidin
    Figure 00520002
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (22,0 mmol) an 4-Bromzimtsäure, 6 ml Oxalylchlorid und 3 Tropfen DMF in 40 ml CH2Cl2 wird am milden Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 50 ml CH2Cl2 aufgenommen. Pyrrolidin (10 ml, 120 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und unter Bildung von 5,36 g (19,1 mmol, 87%) der Titelverbindung chromatographiert.
    FDMS 279 (M – 1) 281 (M + 1).
    Analyse berechnet für C13H14BrNO: C 55,73, H 5,04, N 5,00.
    Gefunden: C 56,00, H 5,06, N 5,04.
  • Teil B. 1-[trans-4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)cinnamoyl]pyrrolidin
    Figure 00530001
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus Benzo[b]thiophen-2-borsäure und 1-(trans-4-Bromcinnamoyl)pyrrolidin (Teil A) mit 43% Ausbeute nach einer Chromatographie hergestellt.
    FDMS 333 (M+), 334 (M + 1)
  • Teil C. 1-[3-[4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)phenyl]propyl]pyrrolidin
    Figure 00530002
  • Eine Lösung aus 1,2 g (3,6 mmol) an 1-[trans-4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)cinnamoyl]pyrrolidin (Teil B) in 15 ml THF wird mit 75 mg (2,0 mmol) an LiAlH4 bei –15°C behandelt. Nach dem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion vorsichtig mit H2O gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft. Eine Chromatographie ergibt 600 mg (1,9 mmol, 52% Ausbeute) des gewünschten Produkts.
    FDMS 320 (M – 1).
  • Teil D. 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, angegebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus 1-[3-[4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)phenyl]propyl]pyrrolidin (Teil C) und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid mit 11% Ausbeute hergestellt. Es folgt eine Umwandlung des Dioxalatsalzes gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren.
    Smp. 105–112°C.
    FDMS 536 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C32H38N2O2S × 3C2H2O4: C 58,16, H 5,65, N 3,57.
    Gefunden: C 58,06, H 5,15, N 3,93.
  • Beispiel 16 Herstellung von 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 00540001
  • Teil A. 5-Brompyrid-2-yl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether
    Figure 00540002
  • Eine Lösung aus 8,00 g (69,6 mmol) an N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin in 150 ml Xylol wird mit 534 mg (23,2 mmol) Na behandelt und das Gemisch wird bei 80°C erhitzt, bis das gesamte Na verschwunden ist. Die Reaktion wird auf 23°C gekühlt und 5,50 g (23,2 mmol) an 2,5-Dibrompyridin werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2,25 h gerührt und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (SiO2, Gradient von 50–70% EtOAc im Hexan) ergibt 3,53 g (13,0 mmol, 56%) der Titelverbindung.
  • Teil B. 5-(Benzo[b]thiophen-2-yl)pyrid-2-yl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether
    Figure 00540003
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung aus Benzo[b]thiophen-2-borsäure und 5-Brompyrid-2-yl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether (Teil A) mit 68% Ausbeute als Öl gefolgt von einer Blitzchromatographie (SiO2, Gradient von 0–4% MeOH in CHCl3) hergestellt.
    FDMS 324 (M+, 100).
  • Teil C. 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wird die Titelverbindung aus 5-(Benzo[b]thiophen-2-yl)pyrid-2-yl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether (Teil B) und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-benzoesäurehydrochlorid mit 30% Ausbeute als Feststoff nach einer Blitzchromatographie (SiO2, 5% MeOH in CHCl3) hergestellt. Die freie Base wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 543 (M + 2, 100)
    Analyse berechnet für C32H35N3O3S × 2C2H2O4: C 59,91, H 5,45, N 5,82.
    Gefunden: C 59,80, H 5,67, N 5,61.
  • Beispiel 17 Herstellung von 4-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 00550001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00550002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung mit 96% Ausbeute aus 4-Hydroxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 28, Teil A) unter Bildung eines nicht ganz weißen Schaums nach einer Säulenchromatographie (SiO2, Gradient 0–5% MeOH in EtOAc) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,86–7,83 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65–7,62 (m, 1H), 7,39–7,32 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 4,5 Hz, 4H).
  • Teil B. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00550003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil D, wird die Tielverbindung mit 91% Ausbeute aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]phenylketon (Teil A) hergestellt. Die gewünschte Verbindung wird als weißer Feststoff nach der Blitzchromatographie (SiO2, Gradient 0–10 MeOH in EtOAc) und Umkristallisation aus THF-Hexan hergestellt.
    Smp. 188–189°C.
    IR(KBr) 1598 cm–1.
    FDMS 459 (M+).
    Analyse berechnet für C27H25NO4S: C 70,57, H 5,48, N 3,05.
    Gefunden: C 70,58, H 5,57, N 3,35.
  • Teil C. 4-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Gemäß dem Beispiel 3, Teil D, wird die Titelverbindung aus 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenylketon (Teil B) mit 78% Ausbeute als helles Öl nach der Blitzchromatographie [(SiO2, Gradient 0–12% (1 : 2 TEA-i-PrOH) in THF] hergestellt. Eine Umwandlung in das Dioxalatsalz wird wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, ausgeführt.
    Smp. 73°C.
    IR (KBr) 1598 cm–1.
    1H NMR (CD3OD) δ 7,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (verzerrtes t, 2H), 4,25 (verzerrtes t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,90 (br t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,61–3,28 (m, 12H), 2,06 (m, 4H).
    FDMS 557 (M + 1).
    Analyse berechnet für C35H38N2O8S × 2C2H2O4 × 2H2O: C 57,50, H 5,74, N 3,62.
    Gefunden: C 57,39, H 5,56, N 3,70.
  • Beispiel 18 Herstellung von 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 00560001
  • Teil A. 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00560002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung aus 4-Hydroxyphenyl-2-[4-methoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 28, Teil A) und 2-Diethylaminoethylchlorid mit 86% Ausbeute hergestellt. Eine Blitzchromatographie ([SiO2, Gradient 1–4 an (1 : 1 TEA-MeOH) in EtOAc] ergibt die gewünschte Verbindung als helles Öl.
    IR (CHCl3) 1598 cm–1
    1H NMR (CDCl3) δ 7,86–7,84 (m, 1H), 7,83–7,75 (m, 2H), 7,65–7,62 (m, 1H), 7,39–7,25 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66–2,59 (m, 4H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
    FDMS 459 (M+).
    Analyse berechnet für C28H29NO3S: C 73,17, H 6,36, N 3,05.
    Gefunden: C 73,11, H 6,49, N 3,17.
  • Teil B. 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00570001
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung mit 71% Ausbeute aus 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil A) als oranger Schaum nach einer Blitzchromatographie (SiO2, 5% TEA in THF) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,89–7,86 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72–7,69 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (br s, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Teil C. 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung aus 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil B) mit 95% Ausbeute nach einer Blitzchromatographie (SiO2, Gradient 60% THF enthält 3% TEA bis 80 THF in Hexan) als hellbrauner Feststoff hergestellt. Eine Umwandlung in das Dioxalatsalz wird mit 94 Ausbeute wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, ausgeführt.
    Smp. 176–179°C.
    1H NMR (CD3OD) δ 7,92 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,41–7,34 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36 (verzerrtes t, 2H), 4,27 (verzerrtes t, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,28 (m, 8H), 2,08 (br s, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
    FDMS 543 (M + 1), 634 (M + 2 + C2H2O4).
  • Beispiel 19 Herstellung von 1-[2-[4-[3-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 00570002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 2, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung mit 91% Ausbeute aus 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil C) hergestellt. Eine Blitzchromatographie [SiO2, 80% THF in Hexan mit 3% TEA (v/v)] ergibt einen weißen gummiartigen Feststoff, der in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Bedingungen umgewandelt wird.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,99 (m, 1H), 7,59 (br d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,38 (br s, 2H), 4,27 (br s, 2H), 4,22 (br s, 2H), 3,57 (br s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 3,35 (br s, 4H), 3,16 (dt, J = 7,1 6,7 Hz, 4H), 1,96 (br s, 4H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
    FDMS 529 (M + 1)
    Analyse berechnet für C33H40N2O2S × 2C2H2O4 × H2O: C 61,14, H 6,38, N 3,85.
    Gefunden: C 61,04, H 6,32, N 3,61.
  • Beispiel 20 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 00580001
  • Teil A. (±)-trans-(1-Piperidyl)cyclohexan-2-ol
    Figure 00580002
  • Zu einer Lösung aus 41,63 g (0,30 mol) an K2CO3 in ca. 200 ml H2O werden 12,16 g (0,10 mol) Piperidinhydrochlorid bei 0°C gefolgt von 10,1 ml (0,10 mol) Cyclohexenoxid gegeben. Nach 5 min bei 0°C wird das Eisbad entfernt und die trübe Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht (18 h) gerührt. Das Gemisch wird dann mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert, das mit 200 ml H2O und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen wird. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet, konzentriert, und unter Vakuum unter Bildung von 3,64 g (20%) des rohen Amins getrocknet, das weiter ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion verwendet wird.
    IR (KBr) 3435 cm–1.
    FDMS 184 (M + 1), 229 (100)
  • Teil B. Methyl(±)-4-[[trans-2-(1-Piperidyl)-cyclohexyl]oxy]benzoat
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung aus Methyl-4-hydroxybenzoat (1,476 g, 9,70 mmol) in 175 ml wasserfreiem THF werden 3,557 g (19,4 mmol) trans-(1-Piperidyl)cyclohexan-2-ol, (Teil A), 5,090 g (19,4 mmol) Triphenylphosphin und 3,10 ml (19,4 mmol) Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Tage gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Präp LC (2,5 bis 4% an (10% konz. NH4OH in MeOH) in CH2Cl2) unter Bildung von 2,232 g (7,03 mmol, 73%) eines orangen Feststoffs gereinigt.
    Smp. 88–91°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,32 (td, J = 9,8, 4,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,80–2,47 (m, 5H), 2,23–2,15 (m, 1H), 2,07–1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,57–1,20 (m, 10H).
    FDMS 317 (M+).
  • Teil C. (±)-4-[(trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzoesäure
    Figure 00590002
  • Eine Lösung aus Methyl-4-[[trans-2-(1-Piperidyl)-cyclohexyl]oxy]benzoat (Teil B) (2,232 g, 7,03 mmol) und 10,6 ml (10,6 mmol) an 1,0 N NaOH in 60 ml eines 1 : 1 Gemisches an MeOH/THF wird bei 80°C für 20 h gerührt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, für weitere 7 h gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml an 1,0 N HCl gelöst. Diese Lösung wird mit 200 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit 200 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf 0°C gekühlt und mit 15 ml an 2,0 N NaOH neutralisiert. Dann werden sie unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in 10% MeOH in CH2Cl2 aufgenommen und dann filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird über P2O5 in einem Vakuumofen bei 55°C getrocknet.
    Smp. 264–266°C (Zers.)
    1H NMR (DMSO) δ 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,65–2,55 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,77–1,58 (m, 3H), 1,40–1,15 (m, 11H).
    FDMS 304 (M + 1), 482 (Base).
    Analyse berechnet für C18H25NO3 × 0,73NaCl: C 62,47, H 7,28, N 4,05.
    Gefunden: C 62,92, H 7,47, N 4,15.
  • Teil D. (±)-6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)-cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00600001
  • Es werden 1,698 g (5,60 mmol) an 4-[[trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzoesäure (Teil C) in 30 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur gelöst. Hierzu werden 434 μl (5,60 mmol) DMF als Katalysator gegeben. Das Gemisch wird für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit trockenem Benzol zur azeotropen Entfernung des restlichen Thionylchlorids behandelt und dann unter Hochvakuum gegeben. Das rohe Säurechlorid wird in 50 ml wasserfreiem Dichlorethan suspendiert und hierzu werden 1,799 g (5,09 mmol) 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) gegeben. Nach dem Kühlen der Aufschlämmung auf 0°C wird Aluminiumbromid (6,79 g, 25,4 mmol) zugegeben, wobei ein dunkelrotes Gemisch entsteht. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml kalte (0°C) 2,0 N NaOH gegossen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels PräpLC (8% an (10% konz. NH4OH in MeOH) in CH2Cl2) gereinigt.
    Smp. 68–72°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,9 und 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,26 (td, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 7H), 2,50 (m, 2H), 2,17–1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,50–1,15 (m, 10H).
    FDMS 639 (M+).
    Analyse berechnet für C39H46N2O4S: C 73,32, H 7,26, N 4,38.
    Gefunden: C 73,03, H 7,13, N 4,29.
  • Teil E. (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)-cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus (±)-6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Teil D) als gelber Feststoff im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teilen B und C beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 140–145°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,80–1,20 (m, 12H).
    FDMS 624 (M+).
    Analyse berechnet für C38H44N2O4S × 2,87C2H2O4: C 59,48, H 5,68, N 3,17.
    Gefunden: C 59,45, H 5,85, N 3,35.
  • Beispiel 21 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00610001
  • Teil A. (±)-6-Methoxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00610002
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-[2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Beispiel 20, Teil D) (1,340 g, 2,10 mmol) in 21,0 ml wasserfreiem THF werden tropfenweise 2,10 ml (2,10 mmol) an 1,0 M LiAlH4 in THF bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h und 45 min gerührt, während die Temperatur auf 20°C ansteigen kann. Die Reaktion wird dann bei 0°C durch die Zugabe von 80 μl H2O, gefolgt von 80 μl an 15% NaOH und dann weiteren 240 μl H2O (Fieser Aufarbeitung) gestoppt. Dieses Gemisch wird dann über ein Kissen aus Silicagel filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der rohe Alkohol wird in 21,0 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und auf 0°C gekühlt. Hierzu werden 2,30 ml (14,7 mmol) Triethylsilan gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 5 min, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1,60 ml (21,0 mmol) Trifluoressigsäure gerührt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird weiter für 3 h 45 min gerührt, bevor es mit 25,0 ml an gesättigtem NaHCO3 bei 0°C gestoppt wird. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (Silicagel, 57 : 40 : 3 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 1,251 g (2,00 mmol, 96%) eines klaren Gels gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,15 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,85–2,55 (m, 9H), 2,20–2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,58–1,48 (m, 4H), 1,42–1,18 (m, 6H).
    FDMS 625 (M+).
    Analyse berechnet für C39H48N2O3S: C 74,96, H 7,74, N 4,48.
    Gefunden: C 75,00, H 7,94, N 4,35.
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)-cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung aus 1,150 g (1,84 mmol) (±)-6-Methoxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) in 20,0 ml wasserfreiem Dichlorethan bei 0°C werden 1,10 ml (14,7 mmol) Ethanthiol, gefolgt von der Zugabe von Aluminiumchlorid (982 mg, 7,36 mmol) gegeben. Das gelbe biphasische Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 3 h gerührt. Die Reaktion wird bei 0°C mit 20 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels Blitzchromatographie (Silicagel, 60 : 37 : 3 THF – Hexan – TEA) unter Bildung von 1,067 g (1,75 mmol, 95%) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    Smp. 179–182°C,
    1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 5H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (verdecktes m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,69 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,26 (m, 4H).
    FDMS 611 (M+)
    Analyse berechnet für C38H46N2O3S: C 74,71, H 7,59, N 4,59.
    Gefunden: C 74,92, H 7,80, N 4,53.
  • Teil C. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • In etwa 4 ml CHCl3-EtOAc (1 : 1) werden 14,7 mg (0,164 mmol) Oxalsäure gelöst. Hierzu werden tropfenweise 50,0 mg (0,082 mmol) an (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil C) in 7 ml CHCl3 gegeben. Ein weißer Nieder schlag bildet sich und die Aufschlämmung wird für 30 min ultrabeschallt und mit einer EtOAc Spülung filtriert. Der Niederschlag wird über P2O5 bei 55°C in einem Vakuumofen getrocknet.
    Smp. 163–165°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,33 (br t, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (br t, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,75–1,60 (m, 6H), 1,55–1,40 (m, 3H), 1,26 (m, 3H).
    FDMS 611 (M+).
    Analyse berechnet für C38H46N2O3S × 2,0C2H2O4 × 0,24CHCl3: C 61,90, H 6,18, N 3,42.
    Gefunden: C 61,90, H 5,99, N 3,37.
  • Beispiel 22 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]pyrid-3-ylketon
    Figure 00630001
  • Teil A. (±)-6-[[trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyl]oxy]-3-pyridincarbonsäure
    Figure 00630002
  • Die Titelverbindung wird aus Methyl-(±)-6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]-3-pyridincarboxylat als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 20, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,00 (m, 1H), 8,73 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5, 35 (m, 1H), 3,60 (br t, 1H), 3,49 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,40 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,18 (br q, 1H), 2,73 (br q, J = 11,2 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,10–1,83 (m, 2H), 1,83–1,58 (m, 6H), 1,45–1,12 (m, 4H).
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-6-[[trans-2-(1-piperidyl)-cyclohexyl]oxy]pyrid-3-ylketon
  • Die Titelverbindung wird mit 29% Ausbeute aus 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) und (±)-6-[[trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyl]oxy]-3-pyridincarbonsäure (Teil A) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teile D und E beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,87–2,57 (m, 9H), 2,20–2,00 (m, 2H), 1,95–1,65 (m, 6H), 1,60–1,20 (m, 10H).
    FDMS 626 (M+).
    Analyse berechnet für C37N43N3O4S × 0,59H2O: C 69,83, H 7,00, N 6,60.
    Gefunden: C 69,58, H 6,73, N 6,99.
  • Beispiel 23 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]pyrid-3-yl]methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00640001
  • Teil A. (±)-6-Hydroxy-3-[6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]pyrid-3-yl]methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00640002
  • Die Titelverbindung wird mit 39% Ausbeute aus 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl-6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]pyrid-3-ylketon (Beispiel 22, Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A und B beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 170–174°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31–7,21 (m, 4H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,14 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,59 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,69 (m, 3H), 1,43–1,25 (m, 9H).
    FDMS 611 (M+).
    Analyse berechnet für C37H45N3O3S: C 72,63, H 7,41, N 6,87.
    Gefunden: C 72,34, H 7,64, N 6,61.
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-3-[6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]pyrid-3-yl]methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus (±)-6-Hydroxy-3-[6-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]pyrid-3-yl]-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 128–133°C (Zers)
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,35 (br t, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,56 (br t, 2H), 3,33–3,00 (m, 9H), 2,12 (m, 2H), 1,99–1,94 (m, 4H), 1,75–1,62 (m, 6H), 1,28-1,17 (m, 6H).
    FDMS 612 (M+).
    Analyse berechnet für C37H45N3O3S × 2,36C2H2O4: C 60,79, H 6,08, N 5,10.
    Gefunden: C 60,76, H 6,25, N 5,26.
  • Beispiel 24 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3,4-dihydronaphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 00650001
  • Teil A. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00650002
  • Die Titelverbindung wird mit 95% Ausbeute aus 2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 83–85°C
    1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,16–7,05 (m, 4H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03 (verzerrtes t, 2H), 2,81 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 (br s, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
    FDMS 453 (M+)
    Analyse berechnet für C30H31NO3 × 0,56 CH2Cl2: C 73,24, H 6,46, N 2,79.
    Gefunden: C 73,27, H 6,50, N 2,72.
  • Teil B. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3,4-dihydronaphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung aus 731,0 mg (1,61 mmol) an 2-(4-Hydroxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon (Teil A) in 16,0 ml wasserfreiem DMF bei Raumtemperatur wird Cs2CO3 (1,575 g, 4,83 mmol) gefolgt von der Zugabe von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (411 mg, 2,42 mmol) gegeben. Die hellgelbe Aufschlämmung wird dann auf 85°C erhitzt und für 3,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 80 ml H2O werden zugegeben. Dieses Gemisch wird mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 60 : 37 : 3 THF – Hexan – TEA) unter Bildung von 821,5 mg (1,49 mmol, 93%) eines gelben Gels gereinigt. Das freie Diamin wird dann zur Herstellung der Titelverbindung im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, verwendet.
    Smp. 93–97°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26–7,01 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 (br t, 2H), 4,18 (br t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,99 (br t, 2H), 2,72 (br s, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
    FDMS 551 (M+), 641 (M + 1,0C2H2O4).
    Analyse berechnet für C36H42N2O3 × 2,68 C2H2O4: C 62,72, H 6,03, N 3,54.
    Gefunden: C 62,32, H 5,71, N 3,64.
  • Beispiel 25 Herstellung von 1-[4-[2-(1-Piperidyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3,4-dihydronaphthalindioxalat
    Figure 00660002
  • Die Titelverbindung wird mit 68% Ausbeute aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3,4-dihydronaphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A und C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 140–143°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19–7,02 (m, 6H), 6,94–6,79 (m, 5H), 4,96 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 3,36–3,30 (m, 7H), 3,15 (m, 4H), 3,05–2,90 (m, 3H), 2,80–2,55 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
    FDMS 534 (M – 2).
    Analyse berechnet für C36H44N2O2 × 2,0C2H2O4: C 67,02, H 6,75, N 3,91.
    Gefunden: C 67,32, H 6,69, N 4,10.
  • Beispiel 26 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]naphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 00670001
  • Teil A. 2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00670002
  • Die Titelverbindung wird mit 92% Ausbeute aus 2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 167–170°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61–7,41 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69–6,59 (m, 4H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,58 (br s, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,47 (m, 2H).
    FDMS 451 (M+).
  • Teil B. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]naphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus 2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon mit 94% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil D und Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 95–100°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58–7,40 (m, 6H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 4,30 (br t, 2H), 4,21 (br t, 2H), 3,47 (br t, 2H), 3,34 (br t, 2H), 3,27 (br s, 4H), 3,18–3,04 (m, 4H), 1,88 (br s, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
    FDMS 549 (M+).
    Analyse berechnet für C36H40N2O3 × 2,27C2H2O4: C 64,66, H 5,96, N 3,72.
    Gefunden: C 64,22, H 5,89, N 3,56.
  • Beispiel 27 Herstellung von 1-[4-[2-(1-Piperidyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]naphthalindioxalat
    Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wird mit 71% Ausbeute aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]naphth-1-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A und C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 184–187°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50–7,40 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (br t, 2H), 4,20 (br t, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
    FDMS 535 (M+).
    Analyse berechnet für C36H42N2O2 × 2,0C2H2O4: C 67,21, H 6,49, N 3,92.
    Gefunden: C 66,93, H 6,45, N 4,05.
  • Beispiel 28 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 00680002
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxyphenylketon
    Figure 00680003
  • Eine ~0,5 M Lösung aus Natriumthioethoxid wird durch Zugabe von Ethanthiol (1,60 ml, 21,4 mmol) zu einer Suspension aus 60% NaH Dispersion in Mineralöl (769 mg, 19,2 mmol) in 40 ml wasserfreiem DMF bei 0°C hergestellt. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Die 0,5 M Lösung aus Natriumthioethoxid wird dann tropfenweise zu der Lösung aus 4,00 g (10,7 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxyphenylketon in 10,0 ml wasserfreiem DMF bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h auf 85°C erhitzt und kann dann auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit 20 ml an 1,0 N HCl angesäuert. Hierzu werden 200 ml H2O gegeben und das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Pha sen werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wird durch PräpLC (30% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 3,017 g der Titelverbindung (8,37 mmol, 78%) als gelber Schaum gereinigt.
    Smp. 76–77°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,38–7,29 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,03 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H).
    FDMS 360 (M+).
    Analyse berechnet für C22H16O3S: C 73,31, H 6,20.
    Gefunden: C 73,57, H 4,60.
  • Teil B. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wird mittels 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxyphenylketon und 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid mit 81% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem selben Verfahren, wie in Beispiel 24, Teil B, beschrieben, hergestellt.
    Smp. 41–44°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,40–7,33 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 4,11 (t, J = 5,8, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,51 (br s, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
    FDMS 471 (M+).
    Analyse berechnet für C29H29NO3S: C 73,86, H 6,20, N 2,97.
    Gefunden: C 73,90, H 6,20, N 3,14.
  • Teil C. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00690002
  • Die Titelverbindung wird aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]-phenylketon mit 93% Ausbeute als gelber Schaum im wesentlichen gemäß dem selben Verfahren wie in Beispiel 21, Teil B, beschrieben, hergestellt.
    Smp. 100–103°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,84 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (br s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
    FDMS 457 (M+).
    Analyse berechnet für C28H27NO3S: C 73,49, H 5,95, N 3,06.
    Gefunden: C 73,76, H 5,97, N 3,07.
  • Teil D. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird in quantitativer Ausbeute aus 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiphen-3-yl-4-[2-(1-piperidinyl)ethoxyphenylketon (Teil C) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 4 Teil B, außer dass 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin verwendet wird, und dem in Beispiel 21, Teil C beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 86–90°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43–7,35 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34 (br t, 2H), 4,25 (br t, 2H), 3,48 (br t, 2H), 3,37 (br t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), FDMS 555 (M+), Analyse berechnet für C34H38N2O3S × 2,0C2H2O4: C 62,11, H 5,76, N 3,81. Gefunden: C 61,81, H 5,61, N 3,53.
  • Beispiel 29 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Piperidyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wird mit 63% Ausbeute aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl)benzo[b]-thiophen-3-yl-4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenylketon im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A und C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 188–191°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (d, 8,5 Hz, 2H), 4,34 (br t, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,51 (m, 2H).
    FDMS 541 (M+).
    Analyse berechnet für C34H40N2O2S × 2,0 C2H2O4: C 63,32, H 6,15, N 3,89,
    Gefunden: C 63,03, H 6,05, N 3,81.
  • Beispiel 33 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]pyrid-3-ylmethyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00710001
  • Teil A. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-6-chlorpyrid-3-ylketon
    Figure 00710002
  • Die Titelverbindung wird aus 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) und 6-Chlornicotinsäure mit 51% Ausbeute (basierend auf 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Teil B. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-pyrid-3-ylketon
    Figure 00710003
  • Die Titelverbindung wird mit 84% Ausbeute aus 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl-6-chlorpyrid-3-ylketon (Teil A) und 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin im wesentlichen gemäß den in Beispiel 9, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 572 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C33H37N3O4S: C 69,33, H 6,52, N 7,35.
    Gefunden: C 69,10, H 6,76, N 7,08.
  • Teil C. 6-Methoxy-3-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylmethyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophendioxalathemihydrat
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung wird mit 37% Ausbeute aus 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylketon (Teil B) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil E, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 558 (M + 1, 100).
    Analyse berechnet für C33H39N3O3S × 2C2H2O4 × 0,5H2O: C 59,51, H 5,94, N 5,63.
    Gefunden: C 59,39, H 5,76, N 5,76.
  • Teil D. 6-Hydroxy-3-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylmethyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 59% Ausbeute aus 6-Methoxy-3-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-ylmethyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil C) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43–7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,4 und 2,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,50–2,33 (m, 8H), 1,96–1,73 (m, 8H).
    FDMS 544 (M + 1, 100).
  • Beispiel 39 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 00720002
  • Teil A. 1-Brom-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]benzol
    Figure 00720003
  • Methansulfonylchlorid (2,12 ml, 27,4 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 4-Bromphenethylalkohol (5,00 g, 24,9 mmol) und wasserfreiem Pyridin (2,21 ml, 27,4 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (25 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach der vollständigen Zugabe kann das Ge misch bei Raumtemperatur für 8 h rühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und mit Pyrrolidin (10,4 ml, 124 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 h wird das Gemisch mit EtOAc (120 ml) verdünnt, mit halbgesättigtem NaHCO3 (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Silica [Gradient 0–10% EtOH/Et3N (2/1) in THF/Hexan (1/1)] unter Bildung von 5,37 g (85%) des substituierten Pyrrolidins als Öl chromatographiert.
    IR (CHCl3) 2933, 1489 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,80 (br s, 4H), 2,56 (br s, 4H), 2,64–2,80 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
    FDMS m/e 253 (M+, 79Br) und 255 (M+, 81Br).
  • Teil B. 2-Dimethylamino-6-(methoxy)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00730001
  • Oxalylchlorid (2,57 ml, 29,5 mmol) wird zu einer gerührten Suspension aus 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid (1,76 g, 5,90 mmol) in wasserfreiem ClCH2CH2Cl (12 ml) gefolgt von der Zugabe von 2 Tropfen DMF gegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 6 h gerührt und dann unter Vakuum bei 50°C zur Trockne konzentriert.
  • Zu dem erhaltenen rohen und in wasserfreiem Chlorbenzol (10 ml) suspendierten Benzoylchlorid wird 2-Dimethylamino-6-methoxybenzo[b]thiophen (1,02 g, 4,92 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird in einem Ölbad bei 110°C für 2 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit EtOAc (80 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (25 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Silica [Gradient 0–10% EtOH/Et3N (2/1) in THF/Hexan (1/1)] unter Bildung von 1,50 g (75%) des Ketons als Schaum chromatographiert.
    IR (CHCl3) 2950, 1647, 1601 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,81 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,56 (br s, 4H), 2,89 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9,0 und 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
    FDMS m/e 408 (M+).
    Analyse berechnet für C24H28N2O2S: 70,56, H 6,91, N 6,86.
    Gefunden: C 70,75, H 7,15, N 6,91.
  • Teil C. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]phenylketon
    Figure 00730002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil C, wird das trisubstituierte Benzothiophen aus dem Arylbromid von Teil A oben und dem Aminobenzothiophen von Teil B oben als Schaum mit 96% Ausbeute erhalten.
    IR (CHCl3) 2964, 1647, 1603 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,75–1,82 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 2,51–2,61 (m, 6H), 2,71–2,76 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,99 (dd, J = 8,7 und 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29–7,34 (m, 3H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
    FDMS m/e 538 (M+).
    Analyse berechnet für C34H38N2O2S: C 75,80, H 7,11, N 5,20.
    Gefunden: C 75,67, H 7,10, N 5,25.
  • Teil D. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]phenylketondioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil E, wird die Titelverbindung als gelblicher Feststoff mit 77% Ausbeute erhalten.
    IR (KBr) 3420 (br), 2970, 2850–2300 (br), 1721, 1641, 1607 cm–1.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,83 (br s, 4H), 1,88 (br s, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,81–2,91 (m, 6H), 3,21 (br s, 6H), 4,07 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,7 und 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33–7,39 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H).
    FDMS m/e 525 (M± 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33N36N2O2S × 2C2H2O4: C 63,05, H 5,72, N 3,97.
    Gefunden: C 63,24, H 6,02, N 4,22.
  • Beispiel 40 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00740001
  • Teil A. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)ethyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]-thiophen
    Figure 00740002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird die Methylenverbindung aus dem Keton von Beispiel 39, Teil C, als Schaum mit 67% Ausbeute erhalten.
    IR (KBr) 2953, 1601 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,77 (br s, 4H), 1,83 (br s, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,51 (br s, 4H), 2,60 (br s, 4H), 2,70–2,75 (m, 2H), 2,85–2,88 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,88–6,95 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38–7,45 (m, 3H).
    FDMS m/e 524 (M+).
    Analyse berechnet für C34H40N2OS: C 77,82, H 7,68, N 5,34.
    Gefunden: C 78,03, H 7,58, N 5,54.
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalat
    Figure 00750001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird das Hydroxybenzothiophensalz als weißer Feststoff mit 73% Ausbeute erhalten.
    IR (KBr) 3420 (br), 2976, 2830–2230 (br), 1722, 1613 cm–1.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,81–1,91 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,95–3,11 (m, 6H), 3,19–3,35 (m, 6H), 4,15 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6 und 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29–7,43 (m, 6H).
    FDMS m/e 511 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H38N2OS × 2C2H2O4: C 64,33, H 6,13, N 4,06.
    Gefunden: C 64,42, H 6,40, N 4,11.
  • Beispiel 41 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 00750002
  • Teil A. Methyl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 00750003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil A, wird das substituierte Pyrrolidin aus Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat als Öl mit 65% Ausbeute erhalten.
    IR (CHCl3) 2954, 1716 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,95 (br s, 4H), 2,89 (br s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,61–7,67 (m, 2H).
    FDMS m/e 249 (M+).
  • Teil B. 3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00760001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil B, wird die Säure aus dem obigen Ester als gelblicher Feststoff mit 65% Rohausbeute erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,89–1,94 (br s, 4H), 3,01–3,05 (br s, 2H), 3,26–3,34 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
    FDMS m/e 235 (M+).
  • Teil C. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00760002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39, Teil B, wird das Keton aus der obigen Säure und 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen als Schaum mit 81% Ausbeute erhalten.
    IR (CHCl3) 2970, 1621, 1600 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,85 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 2,89 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,89 (dd, J = 8,9 und 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33–7,47 (m, 9H).
    FDMS m/e 500 (M+).
  • Teil D. 6-Benzyloxy-2-[4-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]phenylketon
    Figure 00760003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil C, wird das trisubstituierte Benzothiophen aus der Dimethylaminoverbindung von Teil C als Schaum mit 81% Ausbeute erhalten.
    IR (CHCl3) 2965, 1648, 1601 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,77–1,82 (m, 8H), 2,52 (br s, 4H), 2,60 (br s, 4H), 2,61–2,67 (m, 2H), 2,75–2,80 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2 + 1H überlagert), 7,25–7,50 (m, 11H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
    FDMS m/e 631 (M + 1).
  • Teil E. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]phenylketondioxalat
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Benzyloxybenzothiophens (440 mg, 0,698 mmol) in THF (8 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre werden nacheinander 10% Pd/C (440 mg) und 25% wässriges HCO2NH4 (2 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird unter einer Ballonstickstoffatmosphäre für 7 h gerührt. Nach der Filtration wird das Filtrat mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit halbgesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Silica [Gradient 0–20% EtOH/TEA (2/1) in THF/Hexan (1/1)] unter Bildung von 225 mg (60%) des Hydroxybenzothiophens als Schaum chromatographiert.
  • Eine Lösung aus Oxalsäure (64,2 mg, 0,712 mmol) in EtOAc (6 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Hydroxybenzothiophens (175 mg, 0,323 mmol) in THF (4 ml) gegeben. Die entstehende weiße Suspension wird filtriert und der weiße Feststoff wird bei 60°C unter Vakuum unter Bildung von 213 mg (91%) des entsprechenden Dioxalats getrocknet.
    IR (pur) 3450 (br), 2964, 2830–2220, 1719, 1640, 1607 cm–1.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,83–1,88 (br s, 8H), 2,83–2,93 (m, 6H), 3,18 (br s, 6H), 3,75 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,8 und 2,2 Hz, 1H), 7,15–7,39 (m, 8H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
    FDMS m/e 541 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H36N2O3S × 2C2H2O4: C 61,666, H 5,59, N 3,89.
    Gefunden: C 61,91, H 5,69, N 4,00.
  • Beispiel 42 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00770001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]-benzo[b]thiophen
    Figure 00770002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird die Methylenverbindung aus dem Keton von Beispiel 42, Teil D, als Schaum mit 62% Ausbeute erhalten.
    IR (CHCl3) 2966, 1601 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,82 (br s, 8H), 2,60 (br s, 8H), 2,68–2,75 (m, 2H), 2,72–2,95 (m, 2H), 3,68 (s, 5H, OCH3 und CH2), 4,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5 und 2,0 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,30–7,50 (m, 10H).
    FDMS m/e 616 (M+).
    Analyse berechnet für C40H44N2O2S: C 77,88, H 7,19, N 4,54.
    Gefunden: C 77,93, H 7,22, N 4,61.
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Teil E, wird das Titelhydroxybenzothiophensalz aus dem Benzylether als weißer Feststoff mit einer 65% Gesamtausbeute erhalten.
    IR (KBr) 3420 (br), 2980, 2830–2240 (br), 1720, 1613 cm–1.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,86–1,93 (m, 8H), 2,96–3,01 (m, 2H), 3,06–3,21 (m, 4H), 3,25–3,50 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7 und 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2 + 1H überlagert), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42–7,46 (m, 3H).
    FDMS m/e 527 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33N38N2O2S × 1,7C2H2O4: C 64,31, H 6,14, N 4,12.
    Gefunden: C 64,25, H 6,42, N 4,02.
  • Beispiel 44 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00780001
  • Teil A. Methyl-3-brom-4-[(1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzoat
    Figure 00780002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil A, wird das substituierte Pyrrolidin aus Methyl-3-brom-4-methylbenzoat und (S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin als Öl mit 63% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2950, 1727 cm–1.
    FDMS m/e 341 (M+, 79Br) und 343, (M+, 81Br).
    Analyse berechnet für C15H20BrNO3: C 52,64, H 5,89, N 4,09.
    Gefunden: C 52,91, H 5,93, N 3,85.
  • Teil B. 3-Brom-4-[[1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00790001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil B, wird die Säure aus dem obigen Ester als weißer Feststoff mit 100% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,60–1,78 (m, 1H), 1,80–2,05 (m, 2H), 2,08–2,22 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,60–3,65 (m, 1H), 3,75–3,95 (m, 2H), 4,46 (br d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,15 (br s, 1H), 13,55 (br s, 1H).
  • Teil C. 3-Brom-4-[[1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]phenyl-2-dimethylamino-6-methoxybenzo-[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00790002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39, Teil B, wird das Keton aus der obigen Säure als Schaum mit 75% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 1626, 1544 cm–1.
    FDMS m/e 516 (M+, 79Br) und 518 (M+, 81Br).
    Analyse berechnet für C25H29BrN2O3S: C 58,03, H 5,65, N 5,41.
    Gefunden: C 58,15, H 5,40, N 5,29.
  • Teil D. 3-Brom-4-[(1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00790003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil C, wird das trisubstituierte Benzothiophen aus dem obigen Benzothiophen und dem entsprechenden Arylbromid als Schaum mit 95% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2962, 1645, 1606 cm–1.
    FDMS m/e 662 (M+, 79Br) und 664 (M+, 81Br).
    Analyse berechnet für C35H39BrN2O4S: C 63,34, H 5,92, N 4,22.
    Gefunden: C 63,18, H 5,84, N 4,44.
  • Teil E. 3-[3-Brom-4-[[1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzyl]-6-methoxy-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00800001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird die Methylenverbindung aus dem obigen Keton als Schaum mit 79% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2963, 1607 cm–1.
    FDMS m/e 648 (M+, 79Br) und 650 (M+, 81Br).
    Analyse berechnet für C35H41BrN2O3S: C 64,71, H 6,36, N 4,31.
    Gefunden: C 64,93, H 6,42, N 4,35.
  • Teil F. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-[[1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00800002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38, Teil A, wird die Arylmethylverbindung aus dem obigen Arylbromid als Schaum mit 85% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2962, 1608 cm–1.
    FDMS m/e 584 (M+) und 585 (M + 1).
    Analyse berechnet für C36H44N2O3S: C 73,94, H 7,58, N 4,79.
    Gefunden: C 73,84, H 7,42, N 4,50.
  • Teil G. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[[1-[(S)-2-methoxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird ein Gemisch der freien Basen aus den Verbindungen dieses Beispiels und dem folgenden Beispiel aus der obigen Dimethoxyverbindung erhalten. Gemäß der Umwandlung in das Dioxalat wird die Titelverbindung als ein weißer Feststoff in einer zweistufigen Ausbeute von 19% erhalten.
    IR (KBr) 3450–2500 (br), 1718, 1609 cm–1.
    FDMS m/e 571 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C35H42N2O3S × 2C2H2O4: C 62,39, H 6,18, N 3,73.
    Gefunden: C 62,61, H 6,02, N 3,72.
  • Beispiel 45 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[[1-[(S)-2-hydroxymethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00810001
  • Gemäß der Abtrennung der freien Base in Teil G des obigen Beispiels, wird die Dihydroxyverbindung in das Titeldioxalat umgewandelt, das in einen weißen Feststoff in einer zweistufigen Ausbeute von 33% erhalten wird.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1721, 1609 cm–1.
    FDMS m/e 557 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C34H40N2O3S × 1,6C2H2O4: C 62,39, H 6,18, N 3,73.
    Gefunden: C 62,61, H 6,02, N 3,72.
  • Beispiel 46 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 00810002
  • Teil A. Methyl-3-brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzoat
    Figure 00810003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil A, wird das substituierte Morpholin aus Methyl-3-brom-4-methylbenzoat und Morpholin als Öl mit 53% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2953, 1727 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,48–2,60 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,70–3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H).
    FDMS m/e 313 (M+, 79Br) und 315 (M+, 81Br).
    Analyse berechnet für C13H16BrNO3: C 49,70, H 5,13, N 4,46.
    Gefunden: C 49,42, H 4,98, N 4,55.
  • Teil B. 3-Brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00820001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil B, wird die Säure aus dem obigen Ester als weißer Feststoff mit 100% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,25 (br s, 4H), 3,88 (br s, 4H), 4,51 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,19 (br d, J = 8,0 Hz, 1H).
  • Teil C. 3-Brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenyl-2-dimethylamino-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00820002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39, Teil C, wird das Keton aus 2-Dimethylamino-6-methoxybenzo[b]thiophen und der obigen Säure als Schaum mit 80% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 1622, 1540 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,52–2,60 (m, 4H), 2,89 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,72–3,80 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (dd, J = 8,9 und 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0 und 1,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
    FDMS m/e 488 (M+, 79Br) und 490 (M+, 81Br).
  • Teil D. 3-Brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon
    Figure 00820003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil C, wird das trisubstituierte Benzothiophen aus dem entsprechenden Arylbromid und dem obigen Benzothiophen als Schaum mit 80% Ausbeute erhalten,
    IR (pur) 2959, 1622, 1598 cm–1.
    FDMS m/e 635 (M + 1, 79Br) und 637 (M + 1, 79Br).
  • Teil E. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(4-morpholinyl)-methyl]phenylketon
    Figure 00830001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil E, wird die Arylmethylverbindung aus dem obigen Arylbromid als Schaum mit 76% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2958, 1643, 1603 cm–1.
    FDMS m/e 570 (M+).
  • Teil F. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(4-morpholinyl)-methyl]phenylketondioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil E, wird das Salz des Hydroxybenzothiophens als gelblicher Feststoff in einer zweistufigen Ausbeute von 69% aus dem obigen Methoxybenzothiophen erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1725, 1639 cm–1.
    FDMS m/e 557 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H36N2O4S × 2C2H2O4: C 60,32, H 5,47, N 3,80.
    Gefunden: C 60,60, H 5,53, N 4,01.
  • Beispiel 47 Herstellung von 3-[3-Brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00830002
  • Teil A. 3-[3-Brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen
    Figure 00830003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird die Methylenverbindung aus dem Keton von Beispiel 46, Teil A, als Schaum mit 84% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2958, 1608 cm–1.
    FDMS m/e 621 (M + 1, 79Br) und 623 (M + 1, 81Br).
    Analyse berechnet für C33H37BrN2O3S: C 63,76, H 6,00, N 4,51.
    Gefunden: C 63,50, H 5,82, N 4,38.
  • Teil B. 3-[3-Brom-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil E, wird das Titelhydroxybenzothiophensalz aus dem obigen Methoxybenzothiophen als weißer Feststoff mit 66% Ausbeute erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1721, 1607 cm–1.
    FDMS m/e 607 (M + 1 – 2C2H2O4, 79Br) und 609 (M + 1 – 2 C2H2O4, 81Br).
    Analyse berechnet für C32H35BrN2O3S × 1,5C2H2O4: C 56,61, H 5,16, N 3,77.
    Gefunden: C 56,70, H 5,13, N 3,95.
  • Beispiel 48 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00840001
  • Teil A. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00840002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38, Teil A, wird die Arylmethylverbindung aus dem Arylbromid aus Beispiel 47, Teil A, als Schaum mit 91% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2957, 1608 cm–1.
    FDMS m/e 556 (M+).
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-(3-methyl-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil E, wird das Titelhydroxybenzothiophensalz aus dem obigen Methoxybenzothiophen als weißer Feststoff mit einer zweistufigen Ausbeute von 79% erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1722, 1610 cm–1.
    FDMS m/e 543 (M± 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H38N2O3S × 1,5C2H2O4: C 63,79, H 6,10, N 4,13.
    Gefunden: C 63,92, H 6,15, N 4,31.
  • Beispiel 49 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 00850001
  • Teil A. Methyl-3-methoxy-4-(4-morpholinyl)benzoat
    Figure 00850002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil A, wird das substituierte Morpholin aus Methyl-4-methyl-3-methoxybenzoat und Morpholin als Öl mit 79% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2953, 1723, 1582 cm–1.
    FDMS m/e 265 (M+).
    Analyse berechnet für C14H19NO4: C 63,38, H 7,22, N 5,28.
    Gefunden: C 63,11, H 7,20, N 5,50.
  • Teil B. 3-Methoxy-4-(4-morpholinyl)benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00850003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37, Teil B, wird die Säure aus dem Ester als weißer Feststoff mit 100% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,05 (br s, 2H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,87 (s, 5H, OCH3 und CH2), 4,29 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,65 (br s, 1H), 13,15 (br s, 1H).
  • Teil C. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00850004
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39, Teil B, wird das Keton aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen und der obigen Säure als Schaum mit 81% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2954, 1625, 1600 cm–1.
    FDMS m/e 516 (M+).
    Analyse berechnet für C30H32N2O4S: C 69,74, H 6,24, N 5,42.
    Gefunden: C 70,03, H 6,47, N 5,44.
  • Teil D. 6-Benzyloxy-2-[4-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00860001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil C, wird das trisubstituierte Benzothiophen aus dem entsprechenden Arylbromid und dem obigen Benzothiophen als Schaum mit 88% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2961, 1651 cm–1.
    FDMS m/e 662 (M+) und 663 (M + 1).
    Analyse berechnet für C40H42N2O5S: C 72,48, H 6,39, N 4,23.
    Gefunden: C 72,47, H 6,35, N 4,43.
  • Teil E. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketondioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Teil E, wird das Salz des Hydroxybenzothiophens aus dem obigen Benzylether als gelblicher Feststoff mit einer Gesamtausbeute von 74% erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1722, 1633, 1606 cm–1.
    FDMS m/e 573 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H36N2O5S × 2,3C2H2O4: C 57,91, H 5,25, N 3,59.
    Gefunden: C 57,93, H 5,37, N 3,78.
  • Beispiel 50 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00860002
  • Teil A. 6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen
    Figure 00860003
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird die Methylenverbindung aus dem Keton von Beispiel 49, Teil D, als Schaum mit 82% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2961, 1609 cm–1.
    FDMS m/e 649 (M + 1).
    Analyse berechnet für C40H44N2O4S: C 74,04, H 6,84, N 4,32.
    Gefunden: C 74,30, H 7,18, N 4,34.
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Teil E, wird das Salz des Hydroxybenzothiophens aus dem obigen Benzylether als weißer Feststoff mit einer Gesamtausbeute von 90% erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1613 cm–1.
    FDMS m/e 559 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H38N2O4S × 1,4C2H2O4: C 62,79, H 6,01, N 4,09.
    Gefunden: C 62,73, H 5,93, N 4,04.
  • Beispiel 51 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 00870001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-[4-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)-methyl]phenylketon
    Figure 00870002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil C, wird das trisubstituierte Benzothiophen aus dem Arylbromid von Beispiel 39, Teil A, und dem Keton von Beispiel 49, Teil C, als Schaum mit 91% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 3400 (br), 2959, 1651, 1600 cm–1.
    FDMS m/e 646 (M+).
    Analyse berechnet für C40H42N2O4S: C 74,27, H 6,54, N 4,33.
    Gefunden: C 74,09, H 6,74, N 4,38.
  • Teil B. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)-methyl]phenylketondioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Teil E, wird das Salz des Hydroxybenzothiophens aus dem obigen Benzylether als gelblicher Feststoff mit einer Gesamtausbeute von 83% erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1718, 1645 cm–1.
    FDMS m/e 557 (M + 1 – 2C2H2O4).
    Analyse berechnet für C33H36N2O4S × 2C2H2O4: C 60,32, H 5,47, N 3,80.
    Gefunden: C 60,06, H 5,43, N 4,00.
  • Beispiel 52 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00880001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]-benzo[b]thiophen
    Figure 00880002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34, Teil D, wird die Methylenverbindung aus dem Keton von Beispiel 51, Teil A, als Schaum mit 100% Ausbeute erhalten.
    IR (pur) 2957, 1600 cm–1.
    FDMS m/e 632 (M+).
    Analyse berechnet für C40H44N2O3S: C 75,92, H 7,01, N 4,43.
    Gefunden: C 75,93, H 7,00, N 4,39.
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Teil E wird das Salz des Hydroxybenzothiophens aus dem obigen Benzylether als weißer Feststoff mit einer Gesamtausbeute von 83% erhalten.
    IR (KBr) 3400–2500 (br), 1719, 1612 cm–1.
    FDMS m/e 543 (M + 1 – 2C2H2O4)
    Analyse berechnet für C33H38N2O3S × 1,7C2H2O4: C 62,83, H 6,00, N 4,03.
    Gefunden: C 62,72, H 6,05, N 4,16.
  • Beispiel 59 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00890001
  • Teil A. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-fluorphenylketon
    Figure 00890002
  • Zu 671,4 mg an 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) in 10 ml an 1,2-Dichlorethan werden 1,114 g an AlCl3 bei 0°C gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,30 ml an 4-Fluorbenzoylchlorid. Die tiefrote Lösung wird bei 0°C für 1 h und dann bei 0–15°C für 19 h gerührt. Die Reaktion wird durch Gießen des Reaktionsgemisches in 50 ml eiskalte 2,0 N NaOH Lösung gestoppt. Das Gemisch wird dann mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert, das mit 50 ml H2O und Kochsalzlösung gewaschen wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Blitzchromatographie mit 5% V/V (10% konz. NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 unter Bildung von 826,4 mg (92%) des Produktketons als viskoses Öl gereinigt.
    FDMS 475 (M+).
    Analyse berechnet für C28H26FNO3S: C 70,71, H 5,51, N 2,94.
    Gefunden: C 70,75, H 5,58, N 3,15.
  • Teil B. (±)-6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00890003
  • Zu einer Suspension von ca 60 mg an NaH (60% Öldispersion) in 2,0 ml frisch destilliertem THF werden 330,9 mg an (±)-trans-2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexanol in 2,0 ml THF bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 45 min erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann werden hierzu 0,90 ml des 1,086 M Fluorids (Teil A) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 24 h erhitzt, abgekühlt und dann wird die Reaktion mit 20 ml H2O gestoppt. Das Gemisch wird mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert, das mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen ist. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Blitzchromatographie mit 40 : 5 : 55 THF – Et3N – Hexan unter Bildung von 349,9 mg (57%) des Produkts mit 49,0 mg (10%) des wiedergewonnenen Fluorids gereinigt.
    Smp. 39–47°C.
    FDMS 624,9 (M+), 500,8 (Base).
    Analyse berechnet für C38H44N2O4S: C 73,05, H 7,10, N 4,48.
    Gefunden: C 73,01, H 7,25, N 4,21.
  • Teil C. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 36% Ausbeute in vier Schritten aus dem Keton (Teil B) im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 21, Teile A–C, hergestellt.
    Smp. > 105°C (Zersetzung?)
    FDMS 597,1 (M + 1).
    Analyse berechnet für C37N44N2O3S × 2,5C2H2O4: C 61,38, H 6,01, N 3,41.
    Gefunden: C 61,63, H 5,77, N 3,01.
  • Beispiel 60 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00900001
  • Teil A. (±)-6-Methoxy-2-(4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00910001
  • Die Titelverbindung wird mit 54% Ausbeute aus 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl]-4-fluorphenylketon und (±)-trans-2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)cyclohexanol im wesentlichen gemäß der in Beispiel 59, Teil B beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 43,5–51,5°C.
    FDMS 653,1 (M + 1).
    Analyse berechnet für C40H48N2O4S: C 73,59, H 7,41, N 4,29.
    Gefunden: C 73,61, H 7,61, N 4,07.
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 29% Ausbeute in vier Schritten aus dem Keton (Teil A) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A–C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. > 114°C (Zersetzung ?)
    FDMS 625,1 (M + 1).
    Analyse berechnet für C39H48N2O3S × 2,5C2H2O4: C 62,18, H 6,28, N 3,30.
    Gefunden: C 62,02, H 6,28, N 3,12.
  • Beispiel 61 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(imidazol-1-yl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-(4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00910002
  • Teil A. (±)-trans-2-(Imidazol-1-yl)cyclohexanol
    Figure 00920001
  • Ein Gemisch aus 20,18 g Imidazol, 81,95 g K2CO3 und 20,0 ml Cyclohexenoxid in ca. 200 ml H2O wird bei Raumtemperatur für 19 h, bei 100°C (Badtemperatur) für 7 h und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 3 × 500 ml EtOAc und 500 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2 × 300 ml H2O und 300 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird aus EtOAc unter Bildung von 8,57 g (26%) eines kristallinen Feststoffs kristallisiert.
    Smp. 127–131°C.
    FDMS 167 (M + 1).
    Analyse berechnet für C9H14N2O × 0,22H2O: C 63,52, H 8,55, N 16,46.
    Gefunden: C 63,63, H 8,30, N 16,11.
  • Teil B. (±)-6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(imidazol-1-yl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00920002
  • Die Titelverbindung wird mit 71% Ausbeute aus 6-Methoxy-2-[4-[2-[1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl]-4-fluorphenylketon und (±)-trans-2-(Imidazol-1-yl)cyclohexanol (Teil A) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 59, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 68–78°C.
    FDMS 622,4 (M + 1).
    Analyse berechnet für C37N39N3O4S × 0,35NH4OH: C 70,09, H 6,48, N 7,40.
    Gefunden: C 69,75, H 6,14, N 7,03.
  • Teil C. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(imidazol-1-yl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 81% Ausbeute in vier Schritten aus dem Keton (Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A–C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. > 103°C (Zersetzung?)
    FDMS 594 (M + 1).
    Analyse berechnet für C36H39N3O3S × 2,1C2H2O4 × 1,1C4H8O2: C 60,89, H 5,96, N 4,78.
    Gefunden: C 60,49, H 5,59, N 4,95.
  • Beispiel 62 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(4-morpholinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00930001
  • Teil A. (±)-6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(4-morpholinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00930002
  • Die Titelverbindung wird mit 80% Ausbeute aus 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-yl]-4-fluorphenylketon und (±)-trans-2-(4-Morpholinyl)cyclohexanol im wesentlichen gemäß den in Beispiel 59, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 50–57°C.
    FDMS 640,6 (M+).
    Analyse berechnet für C38H44N2O5S × 0,14CH2Cl2: C 70,18, H 6,84, N 4,29.
    Gefunden: C 70,20, H 6,82, N 4,35.
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(4-morpholinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 72% Ausbeute in vier Schritten aus dem Keton (Teil A) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teile A–C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. > 110°C (Zersetzung ?).
    FDMS 613,4 (M + 1).
    Analyse berechnet für C37N44N2O4S × 2,3C2H2O4 × 1,1C4H8O2: C 60,26, H 6,31, N 3,06.
    Gefunden: C 59,88, H 5,94, N 3,00.
  • Beispiel 63 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]-3-methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 00940001
  • Teil A. 3-Methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzoesäure
    Figure 00940002
  • Die Titelverbindung wird mit 96% in zwei Schritten aus Methylvanillat ähnlich wie in Beispiel 20, Teile B und C beschrieben, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,35–1,25 (m, 12H).
  • Teil B. (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00940003
  • Die Titelverbindung wird mit 43% Ausbeute in zwei Schritten aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen im wesentlichen gemäß den in Beispiel 41, Teil C (aber unter Verwendung von Thionylchlorid zur Bildung des Säurechlorids) und Beispiel 81, Teil E, verwendeten Verfahren, hergestellt.
    Smp. 50–54°C
    FDMS 731,8 (M + 1).
    Analyse berechnet für C45H50N2O5S: C 73,94, H 6,90, N 3,83.
    Gefunden: 73,73, H 6,96, N 4,00.
  • Teil C. (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 12% Ausbeute in zwei Schritten aus (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-[3-methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Teil B) im wesentlichen gemäß den zur Debenzylierung und Oxalatsalzbildung in Beispiel 81, Teil I, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 641,3 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H44N2O5S × 2C2H2O4: C 61,45, H 5,89, N 3,41.
    Gefunden: C 61,27, H 5,77, N 3,40.
  • Beispiel 64 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00950001
  • Die Titelverbindung wird mit 59% Ausbeute in vier Schritten aus (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Beispiel 63, Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 85, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    FDMS 627,3 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H46N2O4S × 2C2H2O4: C 62,52, H 6,25, N 3,47.
    Gefunden: C 62,73, H 6,18, N 3,43.
  • Beispiel 65 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00950002
  • Die Titelverbindung wird mit 29% Ausbeute aus (±)-6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (freie Base aus Beispiel 64) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 613,3 (M + 1).
  • Beispiel 66 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-fluor-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 00960001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3,4-difluorphenylketon
    Figure 00960002
  • Die Titelverbindung (Öl) wird mit 95% Ausbeute aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen und 3,4-Difluorbenzoylchlorid im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 81, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    FDMS 423 (M+).
    Analyse berechnet für C24H19F2NO2S: C 68,07, H 4,52, N 3,31.
    Gefunden: C 68,36, H 4,75, N 3,37.
  • Teil B. (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-fluor-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 00960003
  • Die Titelverbindung wird mit 67% Ausbeute in zwei Schritten aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3,4-difluorphenylketon (Teil A) ähnlich wie in Beispiel 59, Teil B und Beispiel 81, Teil E, beschrieben, hergestellt.
    Smp. 47–51°C.
    FDMS 719 (M + 1).
    Analyse berechnet für C44H47FN2O4S: C 73,51, H 6,59, N 3,90.
    Gefunden: C 73,28, H 6,71, N 4,01.
  • Teil C. (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]-3-fluor-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 81% Ausbeute in zwei Schritten aus dem Keton (Teil B) mittels Debenzylierung und Oxalatsalzbildung wie in Beispiel 81, Teil I, beschrieben, hergestellt.
    FDMS 629,3 (M + 1).
    Analyse berechnet für C37H41FN2O4S × 2C2H2O4: C 60,88, H 5,61, N 3,46.
    Gefunden: C 60,97, H 5,70, N 3,59.
  • Beispiel 67 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[3-fluor-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00970001
  • Die Titelverbindung wird mit 66% Ausbeute in vier Schritten aus (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-fluor-4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Beispiel 66, Teil B) mittels ähnlicher Verfahren zu denen von Beispiel 85, Teil B, hergestellt.
    Smp. > 111°C (Zersetzung ?)
    FDMS 614,8 (M+).
    Analyse berechnet für C37H43FN2O3S × 2C2H2O4: C 61,95, H 5,96, N 3,52.
    Gefunden: C 61,81, H 6,16, N 3,38.
  • Beispiel 68 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-fluor-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung wird mit 13% Ausbeute in vier Schritten aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)-benzo[b]thiophen-3-yl-3,4-difluorphenylketon (Beispiel 66, Teil A) mittels ähnlicher Verfahren zu denen von Beispiel 66, Teile B und C, hergestellt.
    FDMS 643,4 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H43FN2O4S × 2C2H2O4: C 61,30, H 5,76, N 3,41.
    Gefunden: C 61,57, H 5,74, N 3,59.
  • Beispiel 69 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[3-fluor-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylbenzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00980002
  • Die Titelverbindung wird mit 62% Ausbeute in drei Schritten aus (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-fluor-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (ein Zwischenprodukt in der Herstellung der Verbindung 68) mittels ähnlicher Verfahren zu denen in Beispiel 85, Teil B beschriebenen hergestellt.
    FDMS 629,4 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H45FN2O3S × 2C2H2O4 × 1,1C4H8O: C 62,74, H 6,56, N 3,15.
    Gefunden: C 63,14, H 6,27, N 2,92.
  • Beispiel 71 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-5-methoxy-3-[4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidiny]ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00990001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-dimethylamino-5-methoxybenzo[b]thiophen
    Figure 00990002
  • Die Titelverbindung wird mit 17% Ausbeute in zwei Schritten aus 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und N,N-Dimethylthioformamid mittels ähnlicher Verfahren zu denen von Beispiel 81, Teile A und B, hergestellt.
    Smp. 140–142°C.
    FDMS 313 (M+).
    Analyse berechnet für C18H19NO2S: C 68,98, H 6,11, N 4,47.
    Gefunden: C 68,81, H 6,32, N 4,17.
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-5-methoxy-3-[4-[[trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 37% Ausbeute in sieben Schritten aus 6-Benzyloxy-2-dimethylamino-5-methoxybenzo[b]thiophen (Teil A) mittels ähnlicher Verfahren zu denen von Beispiel 70, Teile A und B, hergestellt.
    Smp. > 100°C (Zersetzung ?)
    FDMS 627 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H46N2O4S × 2,4C2H2O4 × 0,6C4H8O2: C 60,49, H 6,31, N 3,07.
    Gefunden: C 60,11, H 6,11, N 3,43.
  • Beispiel 72 Herstellung von (±)-5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 01000001
  • Teil A. 5-Methoxybenzo[b]thiophen
    Figure 01000002
  • 5-Brombenzo[b]thiophen wird in quantitativer Ausbeute in zwei Schritten aus 4-Brombenzolthiol und Bromacetaldehyddimethylacetal wie für die Herstellung von 4- und 6-Methoxybenzo[b]thiophen (siehe Beispiel 92, Teil A) beschrieben, hergestellt:
    Smp. 40–43,5°C.
    FDMS 212,1 (M – 1).
    Analyse berechnet für C8H5BrS × 0,10C7H8OS: C 46,01, H 2,57, S 15,53.
    Gefunden: C 46,19, H 2,49, S 15,79.
  • Zu einer Lösung aus 1,8 g an 5-Brombenzo[b]thiophen in 2 ml wasserfreiem DMF und 1 ml MeOH werden 686 mg NaOMe gegeben. Das Gemisch wird auf 110°C (Badtemperatur) erhitzt und 121 mg CuBr werden zugegeben. Die braune Suspension wird bei 110°C für ~2 h und bei ~145°C für 30 min erhitzt. Die Reaktion wird mit ca. 50 ml H2O gestoppt und das Gemisch wird mit 100 ml Et2O (2 ×), EtOAc (1 ×) und CH2Cl2 (1 ×) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mit 3% Et2O-Hexan unter Bildung von 894,5 mg (64%) der Titelverbindung gemeinsam mit 168,8 mg (9,4%) an 5-Brombenzo[b]thiophen einer Blitzchromatographie unterzogen.
    Smp. 39–41,5°C.
    FDMS 164,2 (M+).
    Analyse berechnet für C9H8OS × 0,11H2O: C 65,04, H 4,98, S 19,29.
    Gefunden: C 65,07, H 4,95, S 18,96.
  • Teil B. 5-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure
    Figure 01000003
  • Die Titelverbindung wird mit 50% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil A beschriebenen Verfahren, aus 5-Methoxybenzo[b]thiophen (Teil A) hergestellt.
    Smp. 226–228°C.
    FDMS 569.
    Analyse berechnet für C9H9BO3S: C 51,96, H 4,36.
    Gefunden: C 51,85, N 4,15.
  • Teil C. 5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01010001
  • Die Titelverbindung wird mit 47% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren, aus 5-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure (Teil B) und 1-(2-(4-Bromphenoxy)ethyl)pyrrolidin, hergestellt.
    Smp. 123–126°C.
    FDMS 353 (M+).
    Analyse berechnet für C21H23NO2S: C 71,36, H 6,56, N 3,96.
    Gefunden: C 71,07, H 6,44, N 4,01.
  • Teil D. 4-Fluorphenyl-5-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01010002
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, aus 5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil C) und 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 55 : 42 : 3 THF – Hexan – Et3N) unter Bildung von 2,11 g (4,44 mmol, 71%) eines gelben halbfesten Materials, gereinigt.
    FDMS 475 (M+).
    Analyse berechnet für C28H26FNO3S: C 70,72, H 5,51, N 2,95.
    Gefunden: C 70,50, H 5,49, N 2,83.
  • Teil E. (±)-5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl]-cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 01020001
  • Zu einer Aufschlämmung aus NaH (530 mg, 13,2 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) in 28 ml wasserfreiem DMF werden tropfenweise 1,61 g, (8,77 mmol) an (±)-trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexanol (Beispiel 20, Teil A) in 7 ml DMF bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 20 min gegeben. Eine Heitzpistole wird am Reaktionsgemisch zur Erleichterung der Alkoxidbildung gegeben. Eine langsame Entwicklung von Wasserstoffgas wird beobachtet. Die Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und hierzu wird 4-Fluorphenylketon (2,09 g, 4,39 mmol) (Teil D) in 8 ml DMF mittels einer Kanüle über einen Zeitraum von 10 min bei Raumtemperatur gegeben. Die Aufschlämmung wird sofort rotorange. Die Reaktion wird durch Rühren über Nacht (18 h) vollständig ausgeführt. Die Reaktion wird dann bei 0°C mit einer langsamen Zugabe von 75 ml H2O gestoppt. Das Gemisch wird in EtOAc aufgenommen und aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Phasen werden über MgSO4 nach dem Waschen mit 300 ml Kochsalzlösung getrocknet und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch PräpLC (40 : 57 : 3 THF – Hexan – Et3N) unter Bildung von 2,24 g (3,51 mmol, 80%) eines gelblich weißen Schaums gereinigt.
    Smp. 63–66°C.
    FDMS 639 (M+).
    Analyse berechnet für C39H46N2O4S: C 73,32, H 7,26, N 4,38.
    Gefunden: C 73,03, H 7,38, N 4,20.
  • Teil F. (±)-5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)-cyclohexyl]oxy]phenylketonoxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 97% Ausbeute aus dem Keton (Teil E) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 144–147°C.
    FDMS 639,3 (M+).
    Analyse berechnet für C39H48N2O3S × 2,64C2H2O4: C 60,67, H 5,90, N 3,20–.
    Gefunden: C 60,66, H 5,89, N 3,24.
  • Beispiel 73 Herstellung von (±)-5-Methoxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01030001
  • Die freie Base der Verbindung wird mit 69% Ausbeute aus dem Keton (Beispiel 72, Teil E) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Freie Base: Smp. 53–56°C.
    FDMS 625 (M+).
    Dioxalat: Smp. 139–145°C.
    FDMS 625 (M+).
    Analyse berechnet für C39H48N2O3S × 2,0C2H2O4: C 64,16, H 6,51, N 3,48.
    Gefunden: C 63,88, H 6,57, N 3,41.
  • Beispiel 74 Herstellung von (±)-5-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01030002
  • Teil A. (±)-5-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01040001
  • Die Titelverbindung wird mit 89% Ausbeute aus Methoxybenzo[b]thiophen (freie Base aus Beispiel 73) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 103–106°C.
    FDMS 610 (M+).
    Analyse berechnet für C38H46N2O3S × 1,48H2O: C 71,59, H 7,74, N 4,39.
    Gefunden: C 71,59, H 7,44, N 4,32.
  • Teil B. (±)-5-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus der freien Base im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 172–176°C (Zers.).
    FDMS 611 (M+).
    Analyse berechnet für C38H46N2O3S × 2C2H2O4 × 1,5H2O: C 61,67, H 6,53, N 3,42.
    Gefunden: C 61,41, H 6,21, N 3,40.
  • Beispiel 76 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclopentyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01040002
  • Teil A. (±)-trans-2-(1-Piperidyl)cyclopentanol
    Figure 01040003
  • Die Titelverbindung wird mit 81% Ausbeute aus Cyclopentenoxid und Piperidin im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 169,1 (M+).
    Analyse berechnet für C10H19NO × 0,24H2O: C 69,19, H 11,31, N 8,07.
    Gefunden: C 69,19, H 11,40, N 8,21.
  • Teil B. (±)-6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[(±)-trans-2-(1-piperidyl)cyclopentyl]oxy]phenylketon
    Figure 01050001
  • Die Titelverbindung wird mit 70% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 72, Teil E, beschriebenen Verfahren, aus 4-Fluorphenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon (Beispiel 59, Teil A) und (±)-trans-2-(1-Piperidyl)cyclopentanol (Teil A) hergestellt.
    Smp. 68–72°C.
    FDMS 625 (M+).
    Analyse berechnet für C38H44N2O4S: C 73,05, H 7,10, N 4,48.
    Gefunden: C 73,27, H 6,96, N 4,30.
  • Teil C. (±)-6-Methoxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclopentyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01050002
  • Die Titelverbindung wird mit 57% Ausbeute aus dem Keton (Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 61–64°C.
    FDMS 611 (M+).
    Analyse berechnet für C38H46N2O3S × 0,39H2O: C 73,87, H 7,63, N 4,53.
    Gefunden: C 73,85, H 7,53, N 4,83.
  • Teil D. (±)-6-Hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclopentyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 79% Ausbeute aus dem Methoxybenzo[b]thiophen (Teil C) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil C beschriebenen Verfahren ausgeführt.
    Smp. 145–150°C.
    FDMS 597 (M+).
    Analyse berechnet für C37H44N2O3S × 2,1C2H2O4 × 1,6H2O: C 60,74, H 6,36, N 3,44.
    Gefunden: C 60,41, H 6,46, N 3,37.
  • Beispiel 77 Herstellung von (±)-3-[4-[[trans-2-(Diethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01060001
  • Teil A. (±)-trans-2-(Diethylamino)cyclohexanol
    Figure 01060002
  • Die Titelverbindung wird aus N,N-Diethylamin und Cyclohexenoxid im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 171 (M+, Base).
    Analyse berechnet für C10H21NO × 0,26CH2Cl2: C 63,73, H 11,22, N 7,24.
    Gefunden: C 63,80, H 11,35, N 7,52.
  • Teil B. (±)-4-[[trans-2-(Diethylamino)cyclohexyl]oxy]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01070001
  • Die Titelverbindung wird mit 67% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 72, Teil E, beschriebenen Verfahren, aus 4-Fluorphenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon (Beispiel 59, Teil A) und (±)-trans-2-(Diethylamino)cyclohexanol (Teil A) hergestellt.
    FDMS 627 (M+).
    Analyse berechnet für C38H46N2O4S: C 72,81, H 7,40, N 4,47.
    Gefunden: C 73,06, H 7,44, N 4,65.
  • Teil C. (±)3-[4-[[trans-2-(Diethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01070002
  • Die Titelverbindung wird mit 79% Ausbeute aus dem Keton (Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 613 (M+).
    Analyse berechnet für C38H48N2O3S: C 74,47, H 7,89, N 4,57.
    Gefunden: C 74,49, H 8,18, N 4,66.
  • Teil D. (±)-3-[4-[[trans-2-(Diethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01080001
  • Die Titelverbindung wird mit 73% Ausbeute aus dem Methoxybenzo[b]thiophen (Teil C) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 95–100°C.
    FDMS 599 (M+).
    Analyse berechnet für C37H46N2O3S × 0,2CH2Cl2: C 72,55, H 7,59, N 4,55.
    Gefunden: C 72,21, H 7,59, N 4,87.
  • Teil E. (±)-3-[4-[[trans-2-(Diethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus der freien Base (Teil D) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 143–146°C.
    FDMS 599 (M+).
    Analyse berechnet für C37H46N2O3S × 2,0C2H2O4 × 1,8H2O: C 60,64, H 6,66, N 3,45.
    Gefunden: C 60,63, H 6,31, N 3,26.
  • Beispiel 78 Herstellung von (±)-3-[4-[[cis-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01080002
  • Teil A. (±)-4-[cis-2-(Dimethylamino)cyclohexyloxy]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01090001
  • Die Titelverbindung wird mit 71% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 72, Teil E, beschriebenen Verfahren, aus 4-Fluorphenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon (Beispiel 59, Teil A) und (±)-cis-2-(Dimethylamino)cyclohexanol, hergestellt.
    Smp. 61–64°C.
    FDMS 599 (M+).
    Analyse berechnet für C36H42N2O4S: C 72,21, H 7,07, N 4,68.
    Gefunden: C 72,15, H 7,30, N 4,64.
  • Teil B. (±)-3-[4-[[cis-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01090002
  • Die Titelverbindung wird mit 57% Ausbeute aus dem Keton (Teil A) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 585 (M+).
    Analyse berechnet für C36H44N2O3S × 0,27CH4O: C 73,41, H 7,66, N 4,72.
    Gefunden: C 73,62, H 7,74, N 4,32.
  • Teil C. (±)-3-[4-[[cis-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01090003
  • Die Titelverbindung wird mit 75% Ausbeute aus dem Methoxybenzo[b]thiophen (Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 95–98°C.
    FDMS 571 (M+).
    Analyse berechnet für C35H42N2O3S: C 73,65, H 7,42, N 4,91.
    Gefunden: C 73,39, H 7,63, N 4,78.
  • Teil D. (±)-3-[4-[[cis-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus der freien Base (Teil C) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 103–106°C (Zers.).
    FDMS 571 (M+).
    Analyse berechnet für C35H42N2O3S × 2,0C2H2O4 × 1,7H2O: C 59,94, H 6,37, N 3,58.
    Gefunden: C 59,81, H 6,09, N 3,44.
  • Beispiel 79 Herstellung von (±)-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01100001
  • Teil A. (±)-trans-2-(Dimethylamino)cyclohexanol
    Figure 01100002
  • Zu einer Lösung aus Cyclohexenoxid (3,64 ml, 36,0 mmol) in 30 ml trockenem Methanol wird tropfenweise 2,0 M Dimethylamin in THF (15,0 ml, 30,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 4 h gerührt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck unter Bildung von 1,11 g (26% rohe Ausbeute) des rohen Produkts konzentriert, das in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Teil B. (±)-4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01110001
  • Die Titelverbindung wird mit 77% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 72, Teil E, beschriebenen Verfahren, aus 4-Fluorphenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon (Beispiel 59, Teil A) und (±)-trans-2-(Dimethylamino)cyclohexanol (Teil A) hergestellt.
    Smp. 65–70°C.
    FDMS 599 (M+).
    Analyse berechnet für C36H42N2O4S: C 72,21, H 7,07, N 4,68.
    Gefunden: C 71,98, H 6,96, N 4,44.
  • Teil C. (±)-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01110002
  • Die Titelverbindung wird mit 66% Ausbeute aus dem Keton (Teil B) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 58–61°C.
    FDMS 585 (M+).
    Analyse berechnet für C36H44N2O3S: C 73,94, H 7,58, N 4,79.
    Gefunden: C 74,19, H 7,55, N 5,07.
  • Teil D. (±)-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01120001
  • Die Titelverbindung wird mit 77% Ausbeute aus dem Methoxybenzo[b]thiophen (Teil C) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 97–102°C.
    FDMS 571 (M+).
    Analyse berechnet für C35H42N2O3S × 0,19CH2Cl2: C 72,01, H 7,28, N 4,77.
    Gefunden: C 72,04, H 7,32, N 4,43.
  • Teil E. (±)-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus der freien Base (Teil D) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 104–106°C (Zers.).
    FDMS 571 (M+).
    Analyse berechnet für C35H42N2O3S × 2,0C2H2O4 × 1,2 H2O: C 60,44, H 6,41, N 3,51.
    Gefunden: C 60,07, H 6,26, N 3,21.
  • Beispiel 81 Herstellung von (±)-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]-3-methoxybenzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01120002
  • Teil A. 4-Benzyloxy-α-hydroxy-N,N-(dimethyl)phenylthioacetamid
    Figure 01120003
  • Zu einer Lösung aus destilliertem Diisopropylamin (22,9 ml, 175 mmol) in 400 ml wasserfreiem THF bei –78°C wird 1,6 M N-Butyllithium in Hexan (100 ml, 160 mmol) über einen Zeitraum von 45 min gegeben. Dann wird das Gemisch bei –78°C für 1,5 h gerührt. Zu dieser Lösung wird über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung aus 4-Benzyloxybenzaldehyd (30,9 g, 146 mmol) und N,N-Dimethylthioformamid (13,7 ml, 160 mmol) in 100 ml destilliertem THF mit einer Kanüle zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit 500 ml gesättigter NH4Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 1 l) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann aus EtOAc/Hexan unter Bildung von 20,0 g (66,5 mmol, 46%) eines nicht ganz weißen Feststoffs umkristallisiert.
    Smp. 104–107°C.
    FDMS 301 (M+).
    Analyse berechnet für C17H19NO2S: C 67,75, H 6,35, N 4,65.
    Gefunden: C 67,61, H 6,37, N 4,57.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen
    Figure 01130001
  • Zu einer Lösung aus Thioacetamid (Teil A) (500 mg, 1,66 mmol) in 65 ml trockenem Dichlorethan bei Raumtemperatur wird tropfenweise Methansulfonsäure (0,54 ml, 8,3 mmol) gegeben. Das rote Reaktionsgemisch wird für 1,5 h gerührt und dann in 10 ml gesättigte wässrige NaHCO3 Lösung gegossen, gefolgt von der Zugabe von 3 ml H2O und kräftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10% Et2O/Hexan) unter Bildung von 327 mg (1,15 mmol, 70%) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    Smp. 78–81°C.
    FDMS 283 (M+).
    Analyse berechnet für C17H17NOS: C 72,05, H 6,05, N 4,94.
    Gefunden: C 72,22, H 6,15, N 4,89.
  • Teil C. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3,4-dimethoxyphenylketon
    Figure 01130002
  • Zu einer Lösung aus 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (1,250 g, 6,231 mmol) in 18 ml Chlorbenzol wird 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen (Teil B) (1,059 g, 3,738 mmol) gegeben. Das dunkelblaue Reaktionsgemisch wird dann auf 110°C erhitzt und für 17 h gerührt, wobei die Lösung braun wird. Die braune Lösung wird bei 0°C mit 30 ml gesättigter wässriger NaHCO3 Lösung gestoppt und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (Silicagel, 50 : 50 EtOAc – Hexan) unter Bildung von 1,265 g (2,826 mmol, 76%) eines gelben Schaums gereinigt.
    Smp. 69–72°C.
    FDMS 447 (M+).
    Analyse berechnet für C26H25NO4S: C 69,78, H 5,63, N 3,13.
    Gefunden: C 69,93, H 5,77, N 3,25.
  • Teil D. 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenylmagnesiumbromid
    Figure 01140001
  • Zu einer Lösung aus 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]pyrrolidin in 24,1 ml frisch destilliertem THF werden 293 mg Magnesiumspäne gegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt oder bis das gesamte Magnesium verbraucht ist, um 24,1 ml an 0,48 M Grignardreagenzlösung zu erhalten.
  • Teil E. 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3,4-dimethoxyphenylketon
    Figure 01140002
  • Zu dem Dimethylaminobenzo[b]thiophenylketon (Teil C) (1,237 g, 2,763 mmol) in 30 ml frisch destilliertem THF wird tropfenweise 0,48 M an 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenylmagnesiumbromid in THF (Teil D) (8,63 ml, 4,14 mmol) bei 0°C gegeben. Die entstehende hellrote Lösung wird bei 0°C für 2 h 15 min gerührt. Die Reaktion wird bei 0°C mit 30 ml gesättigter wässriger NH4Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit 15 ml an H2O verdünnt und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Blitzchromatographie (Silicagel, 60 : 37 : 3 THF – Hexan – Et3N) unter Bildung von 1,507 g (2,538 mmol, 92%) eines gelben Schaums gereinigt.
    Smp. 74–77°C.
    FDMS 593 (M+).
    Analyse berechnet für C36H35NO5S: C 72,83, H 5,94, N 2,36.
    Gefunden: C 72,91, H 5,94, N 2,62.
  • Teil F. 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxy-3-methoxyphenylketon
    Figure 01150001
  • Zu dem 3,4-Dimethoxyphenylketon (Teil E) (1,496 g, 2,519 mmol) in 15 ml trockenem DMF wird Natriumthioethoxid (848 mg, 10,1 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 80°C für 3 h gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0°C gekühlt und mit 15 ml gesättigter wässriger NH4Cl Lösung gestoppt. Dieses Gemisch wird mit CHCl3 (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 450 ml H2O und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie (Silicagel, 6% [10% NH4OH in MeOH2Cl2) unter Bildung von 1,251 g (2,159 mmol, 86%) eines gelben Schaums gereinigt.
    FDMS 579 (M+).
    Analyse berechnet für C35H33NO5S: C 72,52, H 5,74, N 2,42.
    Gefunden: C 72,63, H 5,73, N 2,64.
  • Teil G. (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[trans-2-(dimethylamino)cyclohexyl]oxy-3-methoxyphenylketon
    Figure 01150002
  • Die Titelverbindung wird mit 93% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil B, beschriebenen Verfahren aus dem Phenol (Teil F) und (±)-trans-2-(Dimethylamino)cyclohexanol (Beispiel 79, Teil A) hergestellt.
    Smp. 66–69°C.
    FDMS 705 (M+).
    Analyse berechnet für C43H48N2O5S × 0,62NH5O: C 71,08, H 7,09, N 5,05.
    Gefunden: C 70,88, H 6,76, N 4,65.
  • Teil N. (±)-6-Benzyloxy-α-[4-[[trans-2-(dimethylamino)cyclohexyl]oxy]-3-methoxyphenyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-methanol
    Figure 01160001
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 31, Teil B, beschriebenen Verfahren, aus dem Keton (Teil G) hergestellt. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10% [10% NH4OH in MeOH]/CH2Cl2) unter Bildung von 418 mg (0,591 mmol, 69%) als weißer Schaum hergestellt.
    FDMS 708 (M + 1).
    Analyse berechnet für C43H50N2O5S × 0,22CH2Cl2: C 71,54, H 7,12, N 3,86.
    Gefunden: C 71,52, H 7,31, N 4,06.
  • Teil I. (±)-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]-3-methoxybenzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die 6-Benzyloxy-geschützte Titelverbindung wird aus dem disubstituierten Methanol (Teil H) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 31, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Eine Aufschlämmung des rohen (±)-6-Benzyloxy-3-[4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]-3-methoxybenzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophens (374 mg, 0,542 mmol) und Pd/C (10%, 375 mg) in 5,4 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF – EtOH wird unter positivem Wasserstoffdruck (aus einem Ballon) für 19 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie (Silicagel, 10% [10% NH4OH in MeOH]/CH2Cl2) unter Bildung von 200 mg (0,333 mmol, 61% aus Alkohol) eines nicht ganz weißen Schaum unterzogen. Die Titelverbindung wird dann im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, aus der freien Base hergestellt.
    Smp. 167°C (Zers.).
    FDMS 601 (M+).
    Analyse berechnet für C36H44N2O4S × 1,83C2H2O4: C 62,22, H 6,27, N 3,66.
    Gefunden: C 62,26, H 6,40, N 3,28.
  • Beispiel 82 Herstellung von (±)-4-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]-3-methoxyphenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01170001
  • Die Titelverbindung wird aus der freien Base (Beispiel 81, Teil G) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil I und Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 170°C (Zers.)
    FDMS 615 (M+).
    Analyse berechnet für C36H42N2O5S × 1,82C2H2O4: C 61,15, H 5,91, N 3,60.
    Gefunden: C 61,12, H 6,05, N 3,66.
  • Beispiel 83 Herstellung von 3-[3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01170002
  • Teil A. Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat
    Figure 01170003
  • Die Titelverbindung wird mit 56% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem im ersten Teil von Beispiel 37, Teil A, beschriebenen Verfahren, aus Methyl-3-chlor-4-methylbenzoat hergestellt.
    FDMS 264 (M+).
    Analyse berechnet für C9H8BrClO2: C 41,02, H 3,06.
    Gefunden: C 41,10, H 3,10.
  • Teil B. Methyl-3-chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 01180001
  • Die Titelverbindung wird mit 44% Ausbeute im wesentlichen gemäß den im zweiten Teil von Beispiel 37, Teil A, beschriebenen Verfahren, aus Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat (Teil A) hergestellt.
    FDMS 253 (M+).
    Analyse berechnet für C13H16ClNO2: C 61,54, H 6,36, N 5,52.
    Gefunden: C 61,24, H 6,11, N 5,53.
  • Teil C. 3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäure
    Figure 01180002
  • Die Titelverbindung wird mit 72% Rohausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil C, beschriebenen Verfahren aus Methyl-3-chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat (Teil B) hergestellt. Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Teil D. 3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01180003
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 55% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Verfahren, aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 4, Teil A) und 3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäure (Teil C) hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, aus der freien Base hergestellt.
    Smp. 97–102°C.
    FDMS 544 (M – 1)
    Analyse berechnet für C32H33ClN2O2S × 2,0C2H2O4: C 59,62, H 5,14, N 3,86.
    Gefunden: C 59,41, H 5,28, N 3,90.
  • Teil E. 3-[3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 57% Ausbeute im wesentlichen gemäß den Verfahren von Beispiel 21, Teil A, aus dem Keton (freie Base von Teil D) hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den Verfahren von Beispiel 21, Teil C, aus 3-[3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen hergestellt.
    Smp. 126–130°C Zers.
    FDMS 531 (M+).
    Analyse berechnet für C32H35ClN2OS × 2,0C2H2O4: C 60,80, H 5,53, N 3,94.
    Gefunden: C 60,63, H 5,81, N 3,87.
  • Beispiel 84 Herstellung von 3-[3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01190001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01190002
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen mit 93% Ausbeute gemäß den in Beispiel 41, Teil C (aber unter Verwendung von Thionylchlorid zur Bildung des Säurechlorids) beschriebenen Verfahren, aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen (Beispiel 81, Teil B) und 3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäure (Beispiel 83, Teil C) hergestellt.
    FDMS 504 (M – 1)
    Analyse berechnet für C29H29ClN2O2S: C 68,96, H 5,79, N 5,55.
    Gefunden: C 69,00, H 5,62, N 5,55.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]phenylketon
    Figure 01200001
  • Die Titelverbindung wird mit 94% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil E beschriebenen Verfahren, aus 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenylmagnesiumbromid (Beispiel 81, Teil D) und 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (Teil A) hergestellt.
    FDMS 651 (M+).
  • Teil C 3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01200002
  • Die freie Base wird aus der Titelverbindung mit 71% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil 1, beschriebenen Verfahren aus dem Keton hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 174–178°C.
    FDMS 561 (M+).
    Analyse berechnet für C32H33ClN2O3S × 1,75C2H2O4: C 59,33, H 5,12, N 3,78.
    Gefunden: C 59,33, H 5,27, N 3,90.
  • Teil D. 3-[3-Chlor-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophendioxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 38% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, aus dem obigen Keton (Teil C) hergestellt. Die Titelverbindung wird dann im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21 Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 547 (M+).
    Analyse berechnet für C32H35ClN2O2S × 1,66C2H2O4: C 60,90, H 5,54, N 4,02.
    Gefunden: C 60,90, H 5,72, N 3,99.
  • Beispiel 85 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01210001
  • Teil A. (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon
    Figure 01210002
  • Die Titelverbindung wird mit 72% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil B, beschriebenen Verfahren, aus 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxy-3-methoxyphenylketon (Beispiel 81, Teil F) und (±)-trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexanol (Beispiel 20, Teil A) hergestellt.
    FDMS 746 (M+).
    Analyse berechnet für C46H52N2O5S × 0,19CH2Cl2: C 72,89, H 6,94, N 3,68.
    Gefunden: C 72,84, H 6,98, N 4,03.
  • Teil B. (±)-6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 46% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A und Beispiel 81, Teil I beschriebenen Verfahren, aus dem Keton (Teil A) hergestellt. Die Titelverbindung wird dann im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 167–171°C (Zers.)
    FDMS 641 (M+).
    Analyse berechnet für C39H48N2O4S × 1,88C2H2O4: C 63,39, H 6,44, N 3,46.
    Gefunden: C 63,39, H 6,61, N 3,27.
  • Beispiel 86 Herstellung von (±)-6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 01220001
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 41% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem Debenzylierungsverfahren von Beispiel 81, Teil I, aus dem Keton (Beispiel 85, Teil A) hergestellt. Die Titelverbindung wird dann im wesentlichen gemäß den Verfahren von Beispiel 21, Teil C hergestellt.
    Smp. 151–155°C.
    FDMS 655 (M+).
    Analyse berechnet für C39H46N2O5S × 1,76C2H2O4: C 62,79, H 6,14, N 3,44.
    Gefunden: C 62,56, H 6,54, N 3,31.
  • Beispiel 87 Herstellung von (±)-3-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]isoxazol-5-yl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01220002
  • Teil A. (±)-Methyl-3-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]isoxazol-5-carboxylat
    Figure 01220003
  • Die Titelverbindung wird mit 73% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil B, beschriebenen Verfahren, aus Methyl-3-hydroxyisoxazol-5-carboxylat und (±)-trans-2-(Dimethylamino)-cyclohexanol (Beispiel 79, Teil A) hergestellt.
    FDMS 268 (M+).
    Analyse berechnet für C13H20N2O4: C 58,19, H 7,51, N 10,44.
    Gefunden: C 58,31, H 7,51, N 10,54.
  • Teil B. (±)-3-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]isoxazol-5-carbonsäure
    Figure 01230001
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil C, beschriebenen Verfahren, aus dem Ester (Teil A), hergestellt.
  • Teil C. (±)-6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-[[trans-2-(dimethylamino)cyclohexyl]-oxy]isoxazol-5-ylketon
    Figure 01230002
  • Die Titelverbindung wird mit 92% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 84, Teil A beschriebenen Verfahren, aus der Isoxazol-5-carbonsäure (Teil B) und 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen (Beispiel 81, Teil B) hergestellt.
    FDMS 519 (M+).
    Analyse berechnet für C29H33N3O4S × 0,52H2O: C 65,84, H 6,49, N 7,94.
    Gefunden: C 65,87, H 6,12, N 7,56.
  • Teil D. (±)-6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-[[trans-2-(dimethylamino)cyclohexyl]oxy]isoxazol-5-ylketon
    Figure 01230003
  • Die Titelverbindung wird mit 77% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil E beschriebenen Verfahren, aus dem Keton (Teil C) und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenylmagnesiumbromid (Beispiel 81, Teil D) hergestellt.
    FDMS 666 (M+).
  • Teil E. (±)-3-[[trans-2-(Dimethylamino)cyclohexyl]oxy]isoxazol-5-yl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 51% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 81, Teil I, beschriebenen Debenzylierungsverfahren aus dem Keton (Teil D) hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 21, Teil C beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 576 (M+)
  • Beispiel 88 Herstellung von 3-[4-[[Dimethylamino)methyl-3-methoxybenzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1 pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01240001
  • Teil A. 4-Allyloxy-α-hydroxy-N,N-dimethylphenylthioacetamid
    Figure 01240002
  • Die Titelverbindung wird mit 70% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil A, beschriebenen Verfahren, aus 4-Allyloxybenzaldehyd hergestellt.
    FDMS 251 (M+).
  • Teil B. 6-Allyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen
    Figure 01240003
  • Die Titelverbindung wird mit 49% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil B, beschriebenen Verfahren aus dem Thioacetamid (Teil A) hergestellt.
    FDMS 233 (M+).
    Analyse berechnet für C13H15NOS: C 66,92, H 6,48, N 6,00.
    Gefunden: C 66,76, H 6,54, N 5,82.
  • Teil C. Methyl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxybenzoat
    Figure 01250001
  • Die Titelverbindung wird mit 77% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 37, Teil A, beschriebenen Verfahren aus Methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (siehe Beispiel 37, Teil A) und Dimethylamin hergestellt.
    FDMS 223 (M+).
    Analyse berechnet für C12H17NO3: C 64,55, H 7,67, N 6,27.
    Gefunden: C 64,52, H 7,68, N 6,43.
  • Teil D. 4-(Dimethylamino)methyl-3-methoxybenzoesäure
    Figure 01250002
  • Die Rohtitelverbindung (+30% NaCl gemäß dem Gewicht) wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 20, Teil C, beschriebenen Verfahren aus dem Methylbenzoat (Teil C) hergestellt.
  • Teil E. 6-Allyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxyphenylketon
    Figure 01250003
  • Die Titelverbindung wird mit 73% Ausbeute (23% Ausgangsmaterial wiedergewonnen) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 84, Teil A, beschriebenen Verfahren, aus 6-Allyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen (Teil B) und 4-(Dimethylamino)methyl-3-methoxybenzoesäure (Teil D), hergestellt.
    FDMS 424 (M+).
    Analyse berechnet für C24H28N2O3S: C 67,90, H 6,65, N 6,60.
    Gefunden: C 68,18, H 6,77, N 6,81.
  • Teil F. 6-Allyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxyphenylketon
    Figure 01260001
  • Die Titelverbindung wird mit 70% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil E, beschriebenen Verfahren, aus dem Keton (Teil E) und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenylmagnesiumbromid (Beispiel 81, Teil D) hergestellt.
    FDMS 570 (M+).
    Analyse berechnet für C34H38N2O4S: C 71,55, H 6,71, N 4,91.
    Gefunden: C 71,30, H 6,85, N 4,89.
  • Teil G. 3-[4-(Dimethylamino)methyl-3-methoxybenzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Deoxygenierung des Ketons (Teil F) wird mit 57% Rohausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, erreicht.
  • Die freie Base der Titelverbindung wird durch Rühren einer Aufschlämmung des obigen Rohprodukts (139 mg, 0,250 mmol), 10% Pd/C (150 mg) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (105 mg, 0,551 mmol) in 3 ml eines 5 : 1 Gemisches der MeOH-THF Lösung am Rückfluss für 22 h hergestellt. Die Reaktion wird mit 3,5 ml gesättigter wässriger NaHCO3 Lösung gestoppt, für 15 min kräftig gerührt und dann unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 200 ml THF aufgenommen und kräftig für 30 min gerührt. Die Aufschlämmung wird durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit THF gewaschen, Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie (Silicagel, 10% [10% NH4OH in MeOH]/CH2Cl2) unter Bildung von 66,7 mg (0,129 mmol, 52%) eines hellbraunen Schaums, konzentriert. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 517 (M+).
    Analyse berechnet für C31H36N2O3S × 2,0C2H2O4 × 0,7H2O × 1,2C4H8O2 (hygroskopisch): C 58,65, H 6,31, N 3,44.
    Gefunden: C 58,27, H 6,31, N 3,41.
  • Beispiel 89 Herstellung von 2-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-3-[4-(dimethylamino)methyl-3-methoxybenzyl]-6-hydroxy-benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01270001
  • Teil A. [2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]dimethylamin
    Figure 01270002
  • Die Titelverbindung wird mit 61% Ausbeute (26% Ausgangsmaterial wiedergewonnen) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 34, Teil A, beschriebenen Verfahren, aus 2-Bromethyl-4-chlorphenylether und Dimethylamin, hergestellt.
    FDMS 199 (M+).
    Analyse berechnet für C10H14ClNO: C 60,15, H 7,07, N 7,01.
    Gefunden: C 59,88, H 7,03, N 7,22.
  • Teil B. Herstellung von 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenylmagnesiumchlorid
    Figure 01270003
  • Zum Chlorbenzol (Teil A) in 23,6 ml frisch destilliertem THF werden 216 mg Magnesiumspäne und eine katalytische Menge Iodkristalle gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 36 h erhitzt oder bis alles Magnesium verbraucht ist, um 23,6 ml einer 0,38 M Grignard Reagenzlösung als milchig weiße Suspension zu erhalten.
  • Teil C. 6-Allyloxy-2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxyphenylketon
    Figure 01270004
  • Die Titelverbindung wird mit 80% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 81, Teil E, beschriebenen Verfahren aus dem Keton (Beispiel 88, Teil E) und dem Grignard Reagenz (Teil B) hergestellt.
    FDMS 544 (M+).
    Analyse berechnet für C32H36N2O4S: C 70,56, H 6,66, N 5,14.
    Gefunden: C 70,33, H 6,73, N 5,10.
  • Teil D. 2-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-3-[4-(dimethylamino)methyl-3-methoxybenzyl]-6-hydroxybenzo[b]thiophendioxalat
  • Eine Deoxygenierung des Ketons (Teil C) wird mit 46% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil A, beschriebenen Verfahren, erreicht.
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 45% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 88, Teil G, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Die Titelverbindung wird dann im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 491 (M+).
    Analyse berechnet für C29H34N2O3S × 2,0C2H2O4 × 1,06C4H8O2 (hygroskopisch): C 58,54, H 6,13, N 3,67.
    Gefunden: C 58,62, H 6,39, N 3,79.
  • Beispiel 90 Herstellung von 2-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-yl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxyphenylketondioxalat
    Figure 01280001
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 37% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 88, Teil G, beschriebenen Verfahren, aus 6-Allyloxy-2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-yl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxyphenylketon (Beispiel 89, Teil C) hergestellt. Das Dioxalat wird dann unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 21, Teil C, aus der freien Base hergestellt.
    FDMS 505 (M+).
    Analyse berechnet für C29H32N2O4S × 2,0C2H2O4: C 57,89, H 5,30, N 4,09.
    Gefunden: C 57,75, H 5,47, N 4,13.
  • Beispiel 91 Herstellung von 4-(Dimethylamino)methyl-3-methoxyphenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01290001
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 81% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 88, Teil G, beschriebenen Verfahren, aus 6-Allyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-yl-4-(dimethylamino)methyl-3-methoxyphenylketon (Beispiel 88, Teil F) hergestellt. Das Dioxalat wird dann unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 21, Teil C, aus der freien Base, hergestellt.
    FDMS 531 (M+).
    Analyse berechnet für C31H34N2O4S × 2,0C2H2O4: C 59,15, H 5,39, N 3,94.
    Gefunden: C 58,96, H 5,73, N 4,00.
  • Beispiel 93 Herstellung von 5-Methoxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01290002
  • Teil A. 5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 01290003
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 37% Ausbeute im wesentlichen gemäß den in Beispiel 41, Teil C, beschriebenen Verfahren, aus 5-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen (Beispiel 71, Teil C) und 3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäure (Beispiel 41, Teil B) hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 21, Teil C, beschriebenen Verfahren, aus der freien Base hergestellt.
    FDMS 571 (M+).
    Analyse berechnet für C34H38N2O4S × 2,0C2H2O4 × 0,48C4H8O2: C 60,46, H 5,83, N 3,53.
    Gefunden: C 60,57, H 6,08, N 3,58.
  • Teil B. 5-Methoxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wird mit 68% Ausbeute im wesentlichen gemäß den Verfahren von Beispiel 21, Teil A, aus der freien Base des Ketons (Teil A) hergestellt. Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den Verfahren von Beispiel 21, Teil C aus der freien Base hergestellt.
    Freie Base: FDMS 557 (M+).
    Analyse berechnet für C34H40N2O3S: C 73,35, H 7,24, N 5,03. Gefunden: C 73,49, H 7,12, N 5,03.
    Dioxalat: FDMS 557 (M+).
    Analyse berechnet für C34H40N2O3S × 1,7C2H2O4 × 0,5C4H8O2: C 62,77, H 6,34, N 3,72.
    Gefunden: C 62,63, H 6,73, N 3,97.
  • Beispiel 94 Herstellung von 1-[2-[2-Fluor-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01300001
  • Teil A. 3,4-Difluorphenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01300002
  • Eine Aufschlämmung aus 3,23 g (10 mmol) aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzothiophen in 50 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 1,76 g, (10 mmol) an 3,4-Difluorbenzoylchlorid bei 0°C behandelt. Das Gemisch wird vor Licht geschützt und 4,4 ml (40 mmol) TiCl4 werden tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 5 h gerührt wobei sie zu dieser Zeit durch das vorsichtiges Gießen in 400 ml gesättigtes wässriges NaHCO3 gestoppt wird. Hierzu werden EtOAc (200 ml) gegeben und die zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organi schen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines rohen Öls eingedampft, das durch Chromatographie (SiO2, 2% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 1,7 g (3,7 mmol, 37%) des Ketons als viskoses Öl gereinigt wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,87–7,75 (m, 2H), 7,63–7,56 (m, 1H), 7,48–7,31 (m, 3H), 7,30–7,25 (m, 2H), 7,03–6,94 (m, 1H), 6,79–6,75 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7–2,5 (m, 4H), 1,84–1,80 (m, 4H).
    FDMS 463 (M+).
    Analyse berechnet für C27H23F2NO2S × 1,08CHCl3: C 56,93, H 4,1, N 2,36.
    Gefunden: C 56,90, H 4,05, N 2,45.
  • Teil B. 3-Fluor-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01310001
  • Eine 60% Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl (0,39 g, 9,8 mmol) wird mit Hexan gespült und unter verringerten Druck getrocknet. Hierzu werden 30 ml trockenes THF gefolgt von 1,1 g (9,8 mmol) an 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufhört, wird eine Lösung aus 2,27 g (4,90 mmol) an 3,4-Difluorphenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon in 30 ml THF zugegeben. Die Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach sie in ein Gemisch aus 100 ml Kochsalzlösung und 60 ml EtOAc gegossen wird. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 30 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 3,2 g eines Öls konzentriert. Dieses wird zweimal mittels Chromatographie (SiO2, 50/45/5% THF/Hexan/Et3N, dann 5% CHCl3 in MeOH) unter Bildung von 1,6 g (2,9 mmol, 58%) der gewünschten Verbindung als viskoses Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,87–7,84 (m, 1H), 7,69–7,66 (m, 1H), 7,58–7,54 (m, 1H), 7,50–7,47 (m, 1H), 7,38–7,26 (m, 3H), 6,81–6,75 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 2,91–2,86 (m, 4H), 2,62–2,61 (m, 8H), 1,82–1,77 (m, 8H).
    FDMS 461 (M – 97), 559 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H35FN2O3S × 1,45CHCl3: C 56,54, H 5,02, N 3,83.
    Gefunden: C 56,45, H 5,0, N 3,87.
    100 mg werden in das Dioxalatsalz umgewandelt.
    Analyse berechnet für C33H35FN2O3S × 2C2H2O4 × 1H2O: C 58,72, H 5,46, N 3,70.
    Gefunden: C 58,46, H 5,06, N 3,32.
  • Teil C. 1-[2-[2-Fluor-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]-pyrrolidindioxalat
  • Eine Lösung aus 1,1 g (2 mmol) an 3-Fluor-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon in 25 ml THF bei 0°C wird mit 10 ml an 1 M DIBAL-H in Hexan behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 30 min gerührt und durch die Zugabe von 5 ml an EtOAc gestoppt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in ein Eisbad eingetaucht, dann vorsichtig mit 10 ml TFA gefolgt von 186 mg (5 mmol) NaBH4 behandelt. Die Reaktion wird für 2 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml an 5 N NaOH aufgenommen und mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 900 mg eines Öls eingedampft. Eine Reinigung mittels Chromatographie (MPLC SiO2, 60/35/5 THF/Hexan/TEA) ergibt 135 mg (0,25 mmol, 12%) der Titelverbindung als Öl, das in das Dioxalatsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, umgewandelt wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,95–7,85 (m, 1H), 7,75–7,7 (m, 1H), 7,6–7,65 (m, 1H), 7,55–7,5 (m, 1H), 7,45–7,38 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,85–6,8 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,0–2,9 (m, 4H), 2,7–2,6 (m, 8H), 1,8–1,9 (m, 8H).
    Analyse berechnet für C33H37FN2O2S × 1,65C2H2O4: C 62,89, H 5,86, N 4,04.
    Gefunden: C 62,93, H 6,05, N 4,00.
  • Beispiel 100 Herstellung von 3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01320001
  • Teil A. 3-Brom-4-methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01320002
  • Eine Aufschlämmung aus 13,35 g (58 mmol) an 3-Brom-4-methoxybenzoesäure in 120 ml an 1,2-Dichlorethan und 1 ml DMF wird mit 8,4 ml (116 mmol) SOCl2 behandelt und das Gemisch wird am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die entstehende Lösung wird im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das mit 50 ml 1,2-Dichlorethan gemischt wird und unter verringertem Druck erneut konzentriert wird.
  • Eine Lösung des obigen Öls in 120 ml an 1,2-Dichlorethan wird mit 13,86 g (58 mmol) an 2-[4-Methoxyphenyl]benzo[b]thiophen behandelt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, vor Licht geschützt und mit 25 ml (228 mmol) TiCl4 tropfenweise behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 3 h gerührt, wonach sie durch die vorsichtige Zugabe von 100 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen. Sie wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 28 g eines Feststoffs eingedampft, der durch Chromatographie (SiO2, 50% CHCl3 in Hexan) unter Bildung von 17,13 g (37,81 mmol, 65%) des Ketons als Feststoff gereinigt wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (d, 1H), 7,88–7,85 (m, 1H), 7,72–7,67 (m, 2H), 7,38–7,33 (m, 4H), 6,81–6,71 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
  • Teil B. 3-Brom-4-hydroxyphenyl-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01330001
  • Ein Lösung mit 0°C aus 6,5 g (14,3 mmol) an 3-Brom-4-methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ylketon in 300 ml Dichlormethan wird mit 15,3 g (115 mmol) AlCl3 gefolgt von 17 ml (230 mmol) Ethanthiol behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 3,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung von 5,9 g (13,9 mmol, 97%) eines Öls eingedampft, das nach dem Mischen mit CH2Cl2 auskristallisiert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,4 (bs, 2H), 8,1–8,05 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,62–7,5 (m, 2H), 7,45–7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H).
    FDMS 425,8 (M + 1).
  • Teil C. 3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Eine Lösung aus 1 g (2,4 mmol) des obigen Bis-Hydroxybenzothiophens in 25 ml DMF wird mit 1,6 g (9,6 mmol) an 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid gefolgt von 4,7 g (14,4 mmol) Cs2CO3 behandelt. Das Gemisch wird auf 85°C für 16 h erhitzt, danach gekühlt und in 100 ml Kochsalzlösung gegossen und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 1,1 g eines Öls eingedampft, das durch Radialchromatographie (SiO2, 60 : 35 : 5 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 0,68 g (1,1 mmol, 46%) eines Öls gereinigt wird. Das Öl wird in das Dioxalatsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, umgewandelt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,71–7,68 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,38–7,32 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,8–6,77 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,67–2,57 (m, 8H), 1,81–1,76 (m, 8H).
    FDMS 619 (M+).
  • Beispiel 101 Herstellung von 1-[2-[2-Brom-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3- yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01340001
  • Zu einer Lösung aus 83 mg (2,20 mmol) an LAH in 20 ml trockenem THF wird tropfenweise eine Lösung aus 0,68 g (1,1 mmol) an 3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon in 15 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt, dann mit 5 ml EtOAc gestoppt und in 100 ml Kochsalzlösung gegossen. Das Gemisch wird mit 150 ml an 20% MeOH in EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und zu 537 mg eines Öls konzentriert.
  • Das entstehende Öl wird mit 10 ml TFA gemischt, auf 0°C gekühlt und mit 65 mg (1,73 mmol) an NaBH4 behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird für 16 h gerührt. Sie wird im Vakuum eingedampft und zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 (25 ml) und EtOAc (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 450 mg eines Öls eingedampft. Eine Reinigung mittels Chromatographie (SiO2, 1% MeOH/0,5% NH4OH in CHCl3) ergibt 122 mg (0,2 mmol, 23%) der Titelverbindung als Öl, das gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, in das Dioxalatsalz umgewandelt wird.
    FDMS 605 (M+).
  • Beispiel 102 Herstellung von 1-[2-[2-Methoxy-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01340002
  • Teil A Methyl-3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoat
    Figure 01350001
  • Das substituierte Pyrrolidin wird mit 94% Ausbeute aus Methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat und K2CO3 im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 100, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,64–2,61 (m, 4H), 1,85–1,75 (m, 4H).
    FDMS 279 (M+).
  • Teil B. 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 01350002
  • Das Benzoesäurehydrochlorid wird mit 63% Ausbeute aus Methyl-3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoat im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 96, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,27 (bs, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,5 (bs, 4H), 3,1 (bs, 2H), 1,98 (bs, 2H), 1,89 (bs, 2H).
    Analyse berechnet für C14H19NO4 × HCl: C 55,72, H 6,68, N 4,64.
    Gefunden: C 56,01, H 6,88, N 4,70.
  • Teil C. 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenylbenzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01350003
  • Das Keton wird mit 33% Ausbeute aus 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 96, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,86–7,83 (m, 1H), 7,67–7,64 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38–7,26 (m, 5H), 6,8–6,76 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,83 (t, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,62–2,58 (m, 8H), 1,81–1,76 (m, 8H).
    FDMS 570 (M+).
  • Teil D. 1-[2-[2-Methoxy-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]-ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 10% Ausbeute aus 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 101 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,98–7,95 (m, 1H), 7,64–7,61 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36–7,33 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,87–6,84 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,2 (bs, 4H), 4,34 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,67–2,57 (m, 8H), 2,0–1,9 (m, 8H).
    FDMS 557 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H40N2O3S × 2C2H2O4: C 61,94, H 6,02, N 3,80.
    Gefunden: C 62,23, H 6,09, N 3,89.
  • Beispiel 105 Herstellung von 3-Propyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01360001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxy-3-propylphenylketon
    Figure 01360002
  • Ein Gemisch aus 3-Brom-4-methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (1 g, 2,2 mmol), Tetrapropylzinn (1,6 g, 5,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (150 mg, 0,13 mmol) und Toluol (20 ml) wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 130°C für 18 h erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, mit 30 ml Diethylether gemischt und mit 30 ml gesättig tem wässrigem KF für 2 h kräftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und dann zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (SiO2, 45% ClCH2CH2Cl in Hexan) ergibt 0,88 g (2,1 mmol, 96%) der Propylverbindung als Feststoff.
    FDMS 416 (M+).
    Analyse berechnet für C26H14O3S × H2O: C 71,86, H 6,03.
    Gefunden: C 71,46, H 5,82.
  • Teil B. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-hydroxy-3-propylphenylketon
    Figure 01370001
  • Die aufgeführte Verbindung wird in quantitativer Ausbeute aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-methoxy-3-propylphenylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 100, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 388 (M+).
    Analyse berechnet für C24H20O3S × 0,72CHCl3: C 62,69, H 4,44.
    Gefunden: C 62,58, H 4,4.
  • Teil C. 3-Propyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 69% Ausbeute aus 3-Propyl-4-hydroxyphenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 100, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,86–7,83 (m, 1H), 7,67–7,58 (m, 3H), 7,38–7,32 (m, 4H), 6,79–6,76 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,62–2,59 (m, 8H), 2,51–2,46 (m, 2H), 1,79–1,65 (m, 8H), 1,52–1,44 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
    FDMS 583 (M + 1).
    Analyse berechnet für C36H42N2O3S × 2C2H2O4 × 0,15CCl4: C 71,66, H 6,99, N 4,62.
    Gefunden: C 71,85, H 7,23, N 4,23.
  • Beispiel 106 Herstellung von 3-Ethyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl]ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01380001
  • Teil A. 3-Ethyl-4-methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01380002
  • Die Ethylverbindung wird mit 45% Ausbeute aus 3-Brom-4-methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ylketon und Tetraethylzinn im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 105, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Analyse berechnet für C25H22O3S: C 74,6, H 5,51.
    Gefunden: C 74,9, H 5,65.
  • Teil B. 3-Ethyl-4-hydroxyphenyl-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01380003
  • Die angegebene Verbindung wird mit 96% Ausbeute aus 3-Ethyl-4-methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 100, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 374 (M+).
    Analyse berechnet für C23H18O3S × 0,1CHCl3: C 71,81, H 4,72.
    Gefunden: C 71,92, H 4,81.
  • Teil C. 3-Ethyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 42% Ausbeute aus 3-Ethyl-4-hydroxy-phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 100, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,91–7,88 (m, 1H), 7,73–7,62 (m, 3H), 7,43–7,35 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,67–2,55 (m, 10H), 1,9–1,84 (m, 8H), 1,13 (t, 3H).
    FDMS 569 (M + 1).
    Analyse berechnet für C35H40N2O3S × 2C2H2O4: C 62,55 H 5,92. N 3,74.
    Gefunden: C 62,33, H 5,85, N 3,74.
  • Beispiel 108 Herstellung von 1-[2-[2-Propyl-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01390001
  • Die Titelverbindung wird mit 56% Ausbeute aus 3-Propyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 101, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,84–7,81 (m, 1H), 7,54–7,51 (m, 1H), 7,44–7,42 (m, 2H), 7,32–7,24 (m, 3H), 6,96–6,93 (m, 2H), 6,87–6,84 (m, 1H), 6,71–6,68 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,94–2,87 (m, 4H), 2,63–2,58 (m, 8H), 2,53 (t, 2H), 1,84–1,77 (m, 8H), 1,59–1,51 (m, 2H), 0,89–0,86 (m, 3H).
    FDMS 569 (M + 1).
    Analyse berechnet für C36H44N2O2S × 1,75C2H2O4: C 65,7, H 6,74, N 3,78.
    Gefunden: C 65,99, H 6,54, N 3,71.
  • Beispiel 109 Herstellung von 1-[2-[2-Ethyl-4-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]-methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01400001
  • Die Titelverbindung wird mit 56% Ausbeute aus 3-Ethyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 101 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,84–7,81 (m, 1H), 7,55–7,51 (m, 1H), 7,45–7,41 (m, 2H), 7,30–7,28 (m, 3H), 6,97–6,93 (m, 2H), 6,87–6,83 (m, 1H), 6,73–6,68 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 2,94–2,87 (m, 4H), 2,65–2,55 (m, 10H), 1,84–1,79 (m, 8H), 1,14 (s, 3H).
    Exakte Masse berechnet für C35H42N2O2S: 555,3045.
    Gefunden: 555,3057.
  • Beispiel 115 Herstellung von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-6-hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01400002
  • Teil A. 4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)phenyltriisopropylsilylether
    Figure 01400003
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (16 g, 62,4 mmol) in 160 ml trockenem DMF wird mit Et3N (12,6 g, 124,8 mmol) bei 0°C behandelt. Hierzu werden tropfenweise 28,7 g (93,6 mmol) Triisopropyltrifluormethansulfonat gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktions gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt, ehe es in 200 ml gesättigtes wässriges NaHCO3 und 300 ml Kochsalzlösung gegossen wird. Dieses wird mit 10% EtOAc in Hexan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 32 g eines Öls konzentriert, das durch Chromatographie (SiO2, 5% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 12,3 g (29,8 mmol, 48%) an Silylether als weißer Feststoff gereinigt wird.
    FDMS 412 (M+).
    Analyse berechnet für C24H32O2SSi × 0,65EtOAc: C 68,50, H 8,18.
    Gefunden: C 68,55, H 8,16.
  • Teil B. 6-Methoxy-2-[4-[[triisopropylsilyl)oxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01410001
  • Das Keton wird mit 83% Ausbeute aus dem obigen Benzothiophen, TiCl4 und 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 96, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 613 (M+).
    Analyse berechnet für C37H47NO3SSi × 0,23CHCl3: C 69,5, H 7,40, N 2,18.
    Gefunden: C 69,43, H 7,48, N 2,34.
  • Teil C. 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01410002
  • Eine Lösung aus dem obigen Silylesther (5,23 g, 8,5 mmol) in THF (50 ml) wird mit einer 1 M THF Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid (8,5 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktion wird für 16 h gerührt, im Vakuum konzentriert, mit CHCl3 gemischt und mittels Chromatographie (SiO2, 2,5% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 3,8 g (8,3 mmol, 98%) des Phenoxyprodukts als Öl gereinigt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,65 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21–7,16 (m, 3H), 6,99–6,97 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,75 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,6–2,5 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,85–1,78 (m, 4H).
  • Teil D. 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01420001
  • Eine Lösung des obigen Ketons (4 g, 8,7 mmol) in THF (100 ml) wird unter N2 auf 0°C gekühlt und mit einer 1 M Lösung aus LAH in THF (17,4 ml) behandelt. Das Bad wird entfernt und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt. Sie wird durch die tropfenweise Zugabe von 500 ml an H2O bei 0°C gestoppt, gefolgt von 200 ml EtOAc und 50 g Diatomäenerde. Das Gemisch wird filtriert, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 4 g des Benzylalkohols konzentriert.
  • Der Schaum wird in 100 ml ClCH2CH2Cl gelöst und unter N2 auf 0°C gekühlt. Die farblose Lösung wird mit 5,1 g (43,5 mmol) an Et3SiH und 10 g (87,4 mmol) TFA behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 h gerührt und dann mit 50 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Eine Reinigung mittels Chromatographie (SiO2 65/30/5 Hexan/THF/Et3N) ergibt 3,5 g (7,9 mmol, 91%) der Methylenverbindung als Schaum.
    1H NMR (Freie Base – DMSO-d6) δ 7,55 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,95–6,80 (m, 5H), 4,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,3 (bs, 1H), 2,43–2,30 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,65–1,60 (m, 4H).
    FDMS 443 (M+).
  • Teil E. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(phthalimido)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen
    Figure 01420002
  • Die angegebene Verbindung wird mit 29% Ausbeute aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen und Hydroxyethylphthalimid im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 20, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 616 (M+).
    Analyse berechnet für C38H36N2O4S × 1,2H2O: C 71,49, H 6,06, N 4,39.
    Gefunden: C 71,58, H 6,10, N 4,36.
  • Teil F. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(phthalimidyl)ethox]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalat
    Figure 01430001
  • Diese Verbindung wird mit 52% Ausbeute aus dem obigen 6-Methoxybenzo[b]thiophen im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 7,88–7,84 (m, 2H), 7,74–7,71 (m, 2H), 7,34–7,29 (m, 2H), 7,19–7,15 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88–6,84 (m, 3H), 6,41–6,37 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,14–4,10 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,69–2,61 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,80–1,79 (m, 4H).
    FDMS 603 (M + 1).
  • Teil G. 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-6-hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Ein Gemisch des obigen Phthalimids (0,4 g, 0,66 mmol) und 1 ml Hydrazinhydrat in 50 ml EtOH wird am Rückfluss für 1 h erhitzt und dann unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml an 1 N wässrigem NaOH und 50 ml an 10% MeOH in EtOAc gemischt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 25 ml an 10% MeOH in EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, zur Trockne konzentriert und mittels Chromatographie (SiO2, 5% MeOH, 1% NH4OH in CHCl3) unter Bildung von 230 mg (0,49 mmol, 74%) des Titelprodukts als Feststoff gereinigt, der gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, in das Dioxalatsalz umgewandelt wird.
    1H NMR (Freie Base – CDCl3) δ 8,3 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37–7,2 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,82–6,7 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,34 (bs, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,39–2,35 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,65–1,6 (m, 4H).
    FDMS 472 (M+).
  • Beispiel 117 Herstellung von 1-[2-[4-[[5-Fluor-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01440001
  • Teil A. N,N-Dimethyl-3-Fluor-4-methoxy-α-hydroxy-phenylthioacetamid
    Figure 01440002
  • Eine Lösung bei –78°C aus 18,7 ml (142,7 mmol) an Diisopropylamin in 100 ml THF wird mit 89,0 ml (1,6 M in Hexan, 142,2 mmol) an n-BuLi behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 15 min und bei 0°C für 0,5 h gerührt. Nach dem Kühlen zurück auf –78°C wird eine Lösung aus 20,0 g (129,7 mmol) an 3-Fluor-4-anisaldehyd und 12,2 ml (143,6 mmol) an N,N-Dimethylthioformamid in 100 ml THF langsam zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird die Reaktion bei –78°C für 15 min gerührt und mit einer Lösung aus 15 ml HOAc in 100 ml MeOH gestoppt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen 250 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 250 ml EtOAc aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 22,4 g eines öligen Feststoffs konzentriert. Eine Behandlung mit Et2O ergibt 16,21 g (66,6 mmol, 51%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
    Analyse berechnet für C11H14FNO2S: C 54,30, H 5,80, N 5,76.
    Gefunden: C 54,00, H 5,86, N 5,77.
  • Teil B. 2-Dimethylamino-5-fuor-6-methoxy-benzo[b]thiophen
    Figure 01440003
  • Eine Lösung aus 16,6 g (68,2 mmol) an N,N-Dimethyl-3-fluor-4-methoxy-2-hydroxyphenylthioacetamid (Teil A) in 400 ml CH2Cl2 wird mit 22,0 ml (339,0 mmol) an MeSO3H tropfenweise behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, auf 0°C gekühlt und durch die vorsichtige Zugabe von 500 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (5 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO3 und 500 ml H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Eine Eindampfung des Lösemittels im Vakuum ergibt 21,4 g eines Öls, das mittels Blitzchromatographie (SiO2, Gradient von 10% dann 20% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 2,87 g (12,7 mmol, 19%) der Titelverbindung als hellpinkfarbener Feststoff gereinigt wird.
    FDMS 225 (M+).
    Analyse berechnet für C11H12FNOS: C 58,65, H 5,37, N 6,22.
    Gefunden: C 58,37, H 5,42, N 6,17.
  • Teil C. 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl-4-nitrophenylketon
    Figure 01450001
  • Eine Lösung aus 1,08 g (4,82 mmol) an 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxybenzo[b]thiophen (Teil B) in 15 ml Chlorbenzol wird mit 0,99 g (5,31 mmol) an 4-Nitrobenzoylchlorid behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 17 h gerührt und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die Lösung wird nacheinander mit 2 N wässrigem NaOH (2 × 50 ml), H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Eine Eindampfung des Lösemittels im Vakuum ergibt 2,1 g eines dunklen Feststoffs, der durch Blitzchromatographie (SiO2, Gradient von 10% dann 20% dann 40 EtOAc in Hexan) unter Bildung von 0,27 g des Ausgangsmaterials und 1,25 g (3,34 mmol, 93% basierend auf verbrauchtem Ausgangsmaterial) der Titelverbindung gereinigt wird.
    FDMS 374 (M+).
    Analyse berechnet für C18H15FN2O4S: C 57,75, H 4,04, N 7,48.
    Gefunden: C 58,04, H 3,98, N 7,50.
  • Teil D. 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 01450002
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (5,34 mmol) an 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-yl-4-nitrophenylketon (Teil C) und 1,4 g (60% Dispersion in Mineralöl, 35,0 mmol, gewaschen mit Hexan) an NaH in 60 ml DMF wird mit einer Lösung aus 3,75 ml (32,1 mmol) an 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin in 10 ml DMF derartig zugegeben, dass das Aufschäumen kontrolliert wird. Nach der vollständigen Zugabe wird die Reaktion bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und durch die vorsichtige Zugabe von 5 ml MeOH gestoppt. Das Gemisch wird mit 200 ml EtOAc verdünnt und in 200 ml H2O gegossen. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit H2O (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 5,21 g eines bernsteinfarbenen Öls konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (SiO2, Gradainet von 2% dann 5% MeOH in CH2Cl2) ergibt 2,10 g (4,74 mmol, 89%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    FDMS 442 (M+).
    Analyse berechnet für C24H27FN2O3S: C 65,14, H 6,15, N 6,33.
    Gefunden: C 65,08, H 6,43, N 6,29.
  • Teil E. 5-Fluor-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 01460001
  • Magnesiumspäne (69 mg, 2,84 mmol) werden in einen Dreihalsrundbodenkolben der mit einem Rührstab, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gegeben und unter einem Stickstoffstrom flammengetrocknet. THF (5 ml) wird zu dem Reaktionsgefäß gegeben, gefolgt von einer Lösung aus 732 mg (2,71 mg) an 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]pyrrolidin und einem kleinen I2 Kristall. Die Gefäßinhalte werden am milden Rückfluss für 7 h erhitzt, wonach das gesamte Mg verbraucht ist. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und mittels einer Spritze zu einer 0°C Lösung aus 1,00 g (2,26 mmol) an 2-Dimethylamino-5-fuor-6-methoxbenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenylketon (Teil D) in 10 ml THF gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 16 h gerührt, mit 10 ml H2O gestoppt und mit 1 N wässrigem HCl auf pH 7–8 angesäuert. Das gemisch wird mit CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,53 g eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (SiO2, 4 : 11 : 84 TEA/THF/Hexan) ergibt 1,18 g (2,12 mmol, 78%) der Titelverbindung als Öl. Eine Probe wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 589 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H37FN2O4S × 2C2H2O4: C 57,22, H 5,18, N 3,51.
    Gefunden: C 57,48, H 5,42, N 3,54.
  • Teil F. 5-Fluor-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenylketondioxalat
    Figure 01460002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung mit 61% Ausbeute ausgehend von 5-Fluor-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil E) hergestellt. Eine Probe wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 575 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H35FN2O4S × 2C2H2O4: C 61,49, H 5,44, N 3,88.
    Gefunden: C 61,30, H 5,67, N 4,09.
  • Teil G. 1-[2-[4-[[5-Fluor-6-hydroxy-2-[4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]-phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 64% Ausbeute aus 5-Fluor-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil F) im wesentlichen gemäß den in Beispiel 3, Teil E, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Eine Probe wird in das Dioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 561 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33N37FN2O3S × 2C2H2O4: C 59,99, H 5,58, N 3,78.
    Gefunden: C 59,76, H 5,67, N 3,68.
  • Beispiel 118 Herstellung von (±)-5-Fluor-6-hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01470001
  • Teil A. 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]-phenylketon
    Figure 01470002
  • Die Titelverbindung wird mit 51% Ausbeute aus 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-yl-4-nitrophenylketon (Beispiel 117, Teil C) und (±)-trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexanol im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 117, Teil D, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 510 (M+).
    Analyse berechnet für C29H35FN2O3S: C 68,21, H 6,91, N 5,49.
    Gefunden: C 68,32, H 7,18, N 5,39.
  • Teil B. (±)-5-Fluor-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 01480001
  • Die Titelverbindung wird mit 72% Ausbeute (basierend auf dem verbrauchten Ausgangsmaterial) aus 2-Dimethylamino-5-fluor-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Teil A) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 117, Teil E, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Eine Probe wird in das Dioxalatsalz gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 657 (M + 1).
    Analyse berechnet für C39H45FN2O4S × 2C2H2O4: C 61,71, H 5,90, N 3,35.
    Gefunden: C 61,45, H 6,07, N 3,63.
  • Teil C: (±)-5-Fluor-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketondioxalat
    Figure 01480002
  • Die Titelverbindung wird mit 70% Ausbeute aus (±)-5-Fluor-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy)phenylketon (Teil B) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Eine Probe wird in das Dioxalatsalz gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 643 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H43FN2O4S × 2C2H2O4: C 61,30, H 5,76, N 3,40.
    Gefunden: C 61,04, H 5,84, N 3,45.
  • Teil D. (±)-5-Fluor-6-hydroxy-3-[4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 70% Ausbeute aus (±)-5-Fluor-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[trans-2-(1-piperidyl)cyclohexyl]oxy]phenylketon (Teil C) im we sentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil E, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Eine Probe wird in das Dioxalatsalz gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 629 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H45FN2O3S × 2C2H2O4: C 62,36, H 6,11, N 3,46.
    Gefunden: C 62,60, H 6,11, N 3,50.
  • Beispiel 123 Herstellung von 1-[2-[[5-[6-Hydroxy-3-[[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yl]oxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01490001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01490002
  • Eine Lösung bei –78°C aus 5-Brompyrid-2-yl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether (3,25 g, 12,0 mmol) in 40 ml wasserfreiem THF wird mit n-BuLi (8,1 ml, 14,0 mmol, 1,6 M in Hexan) behandelt. Nach 1 h wird eine Aufschlämmung aus MgBr2 [frisch hergestellt aus Mg (365 mg, 15,0 mmol) und 1,3 ml 1,2-Dibromethan] in 20 ml wasserfreiem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für weitere 10 min gerührt und dann wird das Kühlbad entfernt. Nach 45 min wird das Grignard Reagenz tropfenweise mittels einer Spritze zu einer Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (5 g, 10,0 mmol) in 50 ml THF bei 0°C gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 2 h bei 0°C gerührt und kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 5 h wird das Reaktionsgemisch in 200 ml gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
    Eine Reinigung durch PräpLC (SiO2, Gradient von 85 : 10 : 5 Hexan – THF – TEA bis 75 : 20 : 5 Hexan – THF – TEA) ergibt 2,9 g (4,48 mmol, 45%) des Titelprodukts als viskoses oranges Öl.
    FAB HRMS: m/e berechnet für C39H42N3O4S: 648,2896.
    Gefunden: C 648,2889 (M + 1).
  • Teil B. 6-Hydroxy-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 01500001
  • Das Keton (2,9 g, 4,48 mmol) von Teil A in 40 ml THF bei Umgebungstemperatur wird mit 20 ml an Ammoniumformiat (25% wässrig) und 10% Pd/C (2,9 g) behandelt. Drei zusätzliche 20 ml Aliquots an 25% Ammoniumformiat werden über 12 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und gut mit CHCl3 gespült. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CHCl3 (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 2,08 g eines rohen Produkts als gelber Schaum konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 75 : 20 : 5 Hexan – THF – TEA bis 60 : 35 : 5 Hexan – THF – TEA) ergibt 1,23 g (2,21 mmol, 48%) eines blassgelben Schaums. Ein Probe der freien Base wird in das Titeldioxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil C, angegebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 558 (M + 1).
    Analyse berechnet für C32H35N3O4S × 2C2H2O4: C 58,61, H 5,32, N 5,70.
    Gefunden: C 58,76, H 5,36, N 5,80.
  • Teil C. 1-[2-[[5-[6-Hydroxy-3-[[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yl]oxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • DIBAL-H (4,6 ml, 4,6 mmol, 1,0 M Lösung in Toluol) wird tropfenweise mittels einer Spritze zu einer 0°C Lösung des Ketons (Teil B, 1,02 g, 1,83 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF gegeben. Nach 45 min wird das überschüssige DIBAL-H mit einem Überschuss MeOH (etwa 1 ml) gestoppt. Eine Lösung aus 30 ml gesättigtem Na+K+-Tartrat und 30 ml EtOAc wird zugegeben und das biphasische Gemisch wird über Nacht kräftig bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und zu einem nicht ganz weißen Schaum konzentriert. Der rohe Benzylalkohol (1,1 g) wird in 20 ml an 1,2-Dichlorethan aufgenommen. Et3SiH (2 ml, 12,8 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Nach 5 min wird die Lösung mit TFA (1,4 ml, 18,3 mmol) behandelt. Es bildet sich sofort ein gummiartiger Niederschlag und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen um den Gummi wieder aufzulösen. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch in 100 ml gesättigte, wässrige NaHCO3 Lösung gegossen. Während der Zugabe von 50 ml EtOAc wird das Produkt zum Gummi. Dann werden 15 ml MeOH und 50 ml CHCl3 zur Auflösung des Produkts zugegeben. Die wässrige Phase wird mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie ergibt 673 mg (1,24 mmol, 68%) eines weißen Schaums. Die freie Base in 10 ml THF wird in das Titeldioxalatsalz durch Behandlung mit Oxalsäure (230 mg, 2,55 mmol) in 5 ml EtOAc umgewandelt. Der weiße Feststoff wird filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
    FDMS 544 (M + 1)
    Analyse berechnet für C32H37N3O3S × 2C2H2O4: C 59,74, H 5,71, N 5,81.
    Gefunden: C 59,46, H 5,70, N 5,72.
  • Beispiel 124 Herstellung von 1-[2-[[5-[6-Hydroxy-3-[[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yloxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01510001
  • Teil A. Methyl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 01510002
  • Eine Lösung aus Methyl-3-brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat (16 g, 53,7 mmol) in 110 ml Toluol wird mit Pd(PPh3)4 (3,1 g, 2,68 mmol) und Tetramethylzinn (22,3 ml, 161,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei 135–140°C für 36 h in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Diatomäenerde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe braune Rückstand wird durch PräpLC (SiO2, 97 : 2 : 1 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 11,4 g (48,9 mmol, 91%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl gereinigt.
    FDMS 233 (M+).
    Analyse berechnet für C14H19NO2: C 72,08, H 8,21, N 6,00.
    Gefunden: C 72,29, H 8,17, N 5,91.
  • Teil B. 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 01510003
  • Eine Lösung aus Methyl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat (16 g, 68,6 mmol) in 250 ml an 1 N HCl wird am Rückfluss über Nacht (13 h) erhitzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird die wässrige Lösung mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Rotationsverdampfung unter Bildung von 16,8 g (65,7 mmol, 96%) der Titelsäure als weißer Feststoff konzentriert.
    FDMS 219 (M+).
    Analyse berechnet für C13H17NO2 × HCl: C 61,06, H 6,70, N 5,48.
    Gefunden: C 61,22, H 6,93, N 5,37.
  • Teil C. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 01520001
  • Die Titelverbindung wird aus 3-Methyl-4-[[1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäure HCl (Teil B) mit 80 Ausbeute als leuchtend oranger Feststoff im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 39, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 484 (M+).
    Analyse berechnet für C30H32N2O2S × HCl: C 69,15, H 6,38, N 5,38.
    Gefunden: C 69,36, H 6,39, N 5,42.
  • Teil D. 6-Benzyloxy-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[[1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01520002
  • Die Titelverbindung wird aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (Teil C) mit 32% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34–7,64 (m, 9H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54–2,59 (br m, 4H), 2,46–2,52 (br m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,76–1,82 (br m, 8H).
    FAB HRMS: m/e berechnet für C39H42N3O3S: 632,2947.
    Gefunden: C 632,2955 (M + 1).
  • Teil E. 1-[2-[[5-[6-Benzyloxy-3-[[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yl]oxy]ethyl]pyrrolidin
    Figure 01520003
  • Die Titelverbindung wird aus dem obigen Keton (Teil D) mit 47% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 618 (M + 1).
    Analyse berechnet für C39H43N3O2S: C 75,82, H 7,02, N 6,80.
    Gefunden: C 75,64, H 6,79, N 6,77.
  • Teil F. 1-[2-[[5-[6-Hydroxy-3-[[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yl]oxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus der obigen Benzyloxyverbindung (Teil B) mit 54% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 528 (M + 1).
    Analyse berechnet für C32H37N3O2S × 2C2H2O4 : C 61,09, H 5,84, N 5,94.
    Gefunden: C 61,04, H 5,98, N 5,85.
  • Beispiel 125 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 01530001
  • Eine Lösung aus 6-Benzyloxy-2-[6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]pyrid-3-yl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (265 mg, 0,419 mmol) aus Beispiel 124, Teil D in 4 ml an 1 : 1 THF/EtOH wird mit 10% Pd/C (265 mg) für 11 h bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre an H2 behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit einer frischen Menge an 10% Pd/C (265 mg) ersetzt. Das Reaktionsgemisch kann für weitere 12 h unter H2 rühren und wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 170 mg des rohen Produkts als gelber Schaum konzentriert.
    Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 2,5% bis 7,5% MeOH/CHCl3, gesättigt mit NH4OH) ergibt 75,6 mg (0,140 mmmol, 33%) eines blassgelben Schaums, der gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, angegebenen Verfahren, in das Titeldioxalatsalz umgewandelt wird.
    FDMS 542 (M + 1).
    Analyse berechnet für C32H35N3O3S × 2C2H2O4: C 59,91, H 5,45, N 5,82.
    Gefunden: C 60,16, H 5,53, N 5,73.
  • Beispiel 126 Herstellung von 1-[2-[2-Methyl-4-[6-hydroxy-3-[[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01540001
  • Teil A. 4-Brom-2-methylphenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether
    Figure 01540002
  • 4-Brom-2-methylphenol (10 g, 53,5 mmol) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin HCl (11 g, 64,7 mmol) werden bei 80°C in 500 ml DMF in Anwesenheit von K2CO3 (22 g, 159,2 mmol) für 16 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird das rohe Produkt filtriert und im Vakuum konzentriert. Der braune ölige Rückstand wird durch PräpLC (SiO2, Gradient von 90 : 8 : 2 bis 85 : 10 : 5 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 11,25 g (39,6 mmol, 74%) der Titelverbindung als klares, farbloses Öl gereinigt.
    FDMS 283 (M – 1), 285 (M + 1).
    Analyse berechnet für C13H18BrNO: C 54,94, H 6,38, N 4,93.
    Gefunden: C 55,11, H 6,16, N 5,03.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[3-methyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01540003
  • Die Titelverbindung wird aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (Beispiel 124, Teil C) und 4-Brom-2-methylphenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-ethylether (Teil A) mit 59% Ausbeute nach PräpLC (SiO2, Gradient von 85 : 10 : 5 bis 75 : 20 : 5 Hexan – THF – TEA) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS: 644 (M+)
    Analyse berechnet für C41H44N2O3S: C 76,36, H 6,88, N 4,34.
    Gefunden: C 76,48, H 7,13, N 4,16.
  • Teil C. 6-Hydroxy-2-[3-methyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketondioxalat
    Figure 01550001
  • Die Titelverbindung wird aus dem Keton (Teil B) mit 66% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1% bis 2% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 555 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H38N2O3S × 2C2H2O4: C 62,11, H 5,76, N 3,81.
    Gefunden: C 61,91, H 5,92, N 3,62.
  • Teil D. 1-[2-[2-Methyl-4-[6-hydroxy-3-[[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus dem Keton (Teil C) mit 62% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1% bis 2% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 541 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H40N2O2S × 2C2H2O4: C 63,32, H 6,15, N 3,89.
    Gefunden: C 63,26, H 6,39, N 3,96.
  • Beispiel 127 Herstellung von 1-[[4-[6-Hydroxy-2-[3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl-2-methylphenyl]methyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01550002
  • Teil A. 4-Brom-2-methoxyphenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether
    Figure 01550003
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Bromguaiacol(4-brom-2-methoxyphenol) mit 67% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 126, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 299 (M – 1), 301 (M + 1).
    Analyse berechnet für C13H18BrNO2: C 52,01, H 6,04, N 4,67.
    Gefunden: C 52,24, H 5,97, N 4,62.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01560001
  • Die Titelverbindung wird aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (Beispiel 124, Teil C) und 4-Brom-2-methoxyphenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylether (Teil A) mit 30% Ausbeute nach PräpLC (SiO2, Gradient von 80 : 15 : 5 bis 70 : 25 : 5 Hexan – THF – TEA) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil A, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39–7,58 (m, 7H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,62–2,66 (br m, 4H), 2,48–2,54 (br m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,80–1,84 (br m, 8H).
    FAB HRMS: m/e berechnet für C41H45N2O4S: 661,3100.
    Gefunden: 661,3107 (M + 1).
  • Teil C. 6-Hydroxy-2-[3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01560002
  • Die Titelverbindung wird aus dem Keton (Teil B) mit 56% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1% bis 2% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 571 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H38N2O4S × 2C2H2O4: C 60,79, H 5,64, N 3,73.
    Gefunden: C 60,60, H 5,48, N 3,63.
  • Teil D. 1-[[4-[6-Hydroxy-2-[3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl]methyl-2-methylphenyl]methyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus dem Keton (Teil C) mit 77% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1% bis 2% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 123, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 557 (M + 1)
    Analyse berechnet für C34H40N2O3S × 2C2H2O4: C 61,94, H 6,02, N 3,80.
    Gefunden: C 61,65, H 5,93, N 3,84.
  • Beispiel 128 Herstellung von 1-[2-[2-Hydroxy-4-[6-hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01570001
  • Eine Lösung aus 1-[[4-[6-Hydroxy-2-[3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-2-methylphenyl]methyl]pyrrolidin (Beispiel 127, Teil D, 182 mg, 0,327 mmol) in 5 ml 1,2-Dichlorethan wird auf 0°C gekühlt und mit EtSH (195 μl, 2,62 mmol) gefolgt von AlCl3 (262 mg, 1,96 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch in 10 ml gesättigte, wässrige NaHCO3 Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird mit 5% MeOH/CHCl3 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 1% bis 4% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) ergibt 96 mg (0,177 mmol, 54%) eines weißen Schaums. Eine folgende Dioxalatsalzbildung wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    FDMS 543 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H38N2O3S × 2C2H2O4: C 61,48, H 5,86, N 3,88.
    Gefunden: C 61,36, H 5,77, N 3,85.
  • Beispiel 133 Herstellung von 1-[2-[4-[3-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01570002
  • Teil A. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01580001
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Fluorphenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 132, Teil A) und 2-(Dimethylamino)ethanol mit 55% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 98 : 1,5 : 0,5 bis 95: 4 : 1 CHCl3 – MeOH – NH4OH) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 132, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 515 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H34N2O3S × 2C2H2O4: C 60,51, H 5,51, N 4,03.
    Gefunden: C 60,32, H 5,48, N 4,01.
  • Teil B. 1-[2-[4-[3-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy)benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil A) mit 67% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 98 : 1,5 : 0,5 CHCl3 – MeOH – NH4OH) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 132, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 501 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H36N2O2S × 2C2H2O4: C 61,75, H 5,92, N 4,12.
    Gefunden: C 61,88, H 5,93, N 4,11.
  • Beispiel 134 Herstellung von 1-[2-[4-[3-[4-[2-(Diisopropylamino)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]ghenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
    Figure 01580002
  • Teil A. 4-[2-(Diisopropylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-ketondioxalat
    Figure 01580003
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Fluorphenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 132, Teil A) und 2-(Diisopropylamino)ethanol mit 62% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 132, Teil B, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 571 (M + 1).
    Analyse berechnet für C35H42N2O3S × 2C2H2O4: C 62,39, H 6,18, N 3,73.
    Gefunden: C 62,10, H 5,99, N 3,82.
  • Teil B. 1-[2-[4-[3-[4-[2-(Diisopropylamino)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidindioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus 4-[2-(Diisopropylamino)ethoxy]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil A) mit 74% Ausbeute im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 132, Teil C, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 557 (M + 1).
    Analyse berechnet für C35H44N2O2S × 2C2H2O4: C 63,57, H 6,57, N 3,80.
    Gefunden: C 63,30, H 6,40, N 3,81.
  • Beispiel 137 Herstellung von 3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketondioxalat
    Figure 01590001
  • Teil A. Methyl-3-brom-4-(brommethyl)benzoat
    Figure 01590002
  • Methyl-3-brom-4-methylbenzoat (23,3 g, 97 mmol) und 20,8 g (117 mmol) an NBS werden in 210 ml CCl4 vereinigt und am Rückfluss erhitzt. AIBN (0,8 g, 5,9 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 4 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und konzentriert. Das Produkt (13,4 g, 43% Ausbeute) wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–5% EtOAc/Hexan als weißer kristalliner Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
    FDMS 307 (M+).
    Analyse berechnet für C9H8Br2O2: C 35,10, H 2,62.
    Gefunden: C 34,99, H 2,64.
  • Teil B. Methyl-3-brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 01600001
  • Methyl-3-brom-4-brommethylbenzoat (0,61 g, 2,0 mmol) (Teil A) wird in THF (10 ml) gelöst und Pyrrolidin (0,66 ml, 7,9 mmol) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 80 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Eine Extraktion wird mit EtOAc (3 × 35 ml) ausgeführt. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen und durch eine Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als farbloses Öl (0,46 g, 80% Ausbeute) durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc isoliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).
  • Teil C. 3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon
    Figure 01600002
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-brom-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzoat (0,59 g, 1,99 mmol) (Teil B) in 5 ml einer Lösung aus THF/Methanol/H2O (3 : 1 : 1 gemäß dem Volumen) und LiOH (0,10 g, 2,38 mmol) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, in 5 ml THF gelöst und mit konz. HCl angesäuert. Die Carbonsäure wird durch Konzentration unter verringertem Druck erhalten, im Vakuum getrocknet und ohne Reinigung in das Säurechlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wird durch Zusammenrühren der Carbonsäure und 15 ml SOCl2 mit 6 Tropfen DMF bei Raumtemperatur über Nacht gebildet. Das überschüssige SOCl2 wird entfernt und die Spuren werden azeotrop mit 10 ml Benzol unter verringertem Druck entfernt. Das Säurechlorid wird unter Hochvakuum für 0,5 h gegeben, in Dichlorethan (20 ml) gelöst, mit 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) (0,47 g, 1,33 mmol) und AlCl3 (1,1 g, 8,0 mmol) bei 0°C für 2 h behandelt und dann in 80 ml gesättigtes, wässriges NaHCO3 gegossen. Nach dem Rühren für 1 h wird die Extraktion mit EtOAc ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und durch eine Passage durch Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wird als gelbes Öl (0,45 g, 55 Ausbeute) durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc(95)/Et3N(5) isoliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 1,80 (m, 8H).
    FDMS 620 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H35BrN2O3S: C 63,97, H 5,69, N 4,52.
    Gefunden: C 63,89, H 5,69, N 4,38.
  • Teil D. 3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon
    Figure 01610001
  • 4-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen-3-ylketon (34 mg, 0,055 mmol) (Teil D) wird in Dichlorethan (5 ml) in einem flammengetrockneten, Argon befüllten Kolben gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Ethanthiol (0,16 ml, 2,2 mmol) wird zugegeben, gefolgt von 0,15 g (1,1 mmol) Aluminiumchlorid. Die entstehende Aufschlämmung wird in der Kälte für 2 h gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (20 ml) wird zugegeben und das Rühren wird für 2 h fortgesetzt. Eine Extraktion wird mit EtOAc (4 × 25 ml) ausgeführt und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und durch die Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als gelbes Öl (19 mg, 57% Ausbeute) durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) isoliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (br s, 4H), 2,58 (br s, 4H), 1,94 (br s, 4H), 1,81 (br s, 4H).
    FDMS 605 (M+).
  • Teil E. 3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketondioxalat
  • 4-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen-3-ylketon (Teil E) (19 mg, 31 μmol) wird in 3 ml Ethylacetat gelöst. Oxalsäure (7 mg, 79 μmol) in 1 ml EtOAc wird zugegeben. Die entstehende Aufschlämmung wird einer Zentrifugation unterzogen und der Überstand wird dekantiert. Frisches EtOAc (4 ml) wird zugegeben und das Verfahren wird zwei weitere Male wiederholt. Das feste Produkt wird im Vakuum über Nacht getrocknet.
  • Beispiel 138 Herstellung von 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalathydrat
    Figure 01620001
  • Teil A. 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen
    Figure 01620002
  • Zu 4-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 137, Teil C) (0,2 g, 0,32 mmol) in 3,0 ml THF werden 18,4 mg (0,48 mmol) an LAH bei 0°C gegeben. Das Bad wird entfernt und das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Eine Hydrolyse wird durch die Zugabe von 1 Tropfen Wasser, 1 Tropfen an 5 N NaOH und 3 Tropfen Wasser bewirkt, wonach für 1 h gerührt wird. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert und das Zwischenproduktcarbinol wird im Vakuum für 25 Minuten getrocknet. Das Carbinol wird in Methylenchlorid (3,0 ml) unter Argonatmosphäre gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Triethylsilan (0,36 ml, 2,26 mmol) wird zugegeben, wonach eine tropfenweise Zugabe von 0,25 ml (3,23 mmol) an TFA erfolgt. Nach der vollständigen Zugabe der TFA wird das Bad entfernt und das Rühren wird für 2 h fortgesetzt. Gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat (25 ml) wird zugegeben und die Extraktion wird mit EtOAc ausgeführt. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über eine Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (0,14 g, 72% Ausbeute) wird als farbloses Öl durch Blitzchromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit einem Gradienten aus EtOAc (100–95%) /Et3N (0–5%) eluiert wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (m, 6H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,60 (br s, 4H), 1,82 (m, 8H), FDMS 605 (M+).
  • Teil B. 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen
    Figure 01630001
  • 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (0,32 g, 0,53 mmol) (Teil A) wird in 9,0 ml Dichlorethan unter einer Argonatmosphäre gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Hierzu werden Ethanthiol (0,78 ml, 10,56 mmol) und 0,70 g (5,28 mmol) Aluminiumchlorid gegeben und das Gemisch wird im Kältebad für 1 h gerührt. Es wird Kochsalzlösung (80 ml) zum Gemisch gegeben und das Rühren wird während dem Erwärmen auf Raumtemperatur für 1 h fortgesetzt. Es wird eine Extraktion mit Dichlormethan (4 × 75 ml) ausgeführt. Die vereinigten organischen Bestandteile werden über eine Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (0,23 g, 74% Ausbeute) wird als weißer, kristalliner Feststoff durch Blitzchromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit einem Gradienten aus EtOAc (100–85%)/Et3N (0–5%) /MeOH (0–10%) eluiert wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (br t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (br s, 4H), 2,63 (br s, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), FDMS 591 (M+), Analyse berechnet für C32H35BrN2O2S: C 64,97, H 5,96, N 4,74. Gefunden: C 64,69, H 5,96, N 4,64.
  • Teil C. 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalathydrat
  • Die Titelverbindung wird aus 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil B) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 137, Teil E, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. 190–192°C.
    Analyse berechnet für C32H35BrN2O2S × C2H2O4 × H2O: C 54,75, H 5,23, N 3,55.
    Gefunden: C 54,89, H 5,02, N 3,66.
  • Beispiel 139 Herstellung von 3-[3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalathydrat
    Figure 01640001
  • Teil A. Methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat
    Figure 01640002
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 137, Teil A, aus Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat mit 82% Ausbeute als weißer kristalliner Feststoff hergestellt. Das Produkt wird durch Kristallisation aus EtOAc/Hexan statt durch Chromatographie gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
    FDMS 528 (M+).
  • Teil B. Methyl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 01640003
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren, das zur Herstellung von Beispiel 137, Teil B verwendet wird, wird die Titelverbindung aus Methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (Teil A) mit 85% Ausbeute als blassgelbes Öl hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,79 (m, 4H).
  • Teil C. 4-[3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01650001
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren, das zur Herstellung von Beispiel 137, Teil C verwendet wird, wird die Titelverbindung aus Methyl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat (Teil B) und 1-[2-[4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin (Beispiel 4, Teil A) mit 51% Ausbeute als gelber Schaum verwendet. Die Blitzchromatographie wird durch Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,76 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (br s, 4H), 2,57 (br s, 4H), 1,78 (m, 8H).
    FDMS 541 (M + 1).
  • Teil D. 3-[3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01650002
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren, das zur Herstellung von Beispiel 138, Teil A verwendet wird, wird die Titelverbindung aus 4-[3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil C) mit 53% Ausbeute als gelber Schaum hergestellt. Eine Blitzchromatographie wird durch Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (br s, 4H), 2,55 (br s, 4H), 1,79 (m, 8H).
    FDMS 526 (M+).
  • Teil E. 3-[3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalathydrat
  • Die Titelverbindung wird aus 3-[3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxyphenyl]benzo[b]thiophen (Teil D) im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 137, Teil E, hergestellt.
    FDMS 527 (M + 1), Analyse berechnet für C33H38N2O2 × 2C2H2O4 × H2O: C 61,31, H 6,12, N 3,86. Gefunden: C 61,01, H 5,66, N 3,66.
  • Beispiel 141 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3-[4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01660001
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 138, Teil A, wird die Titelverbindung aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (hergestellt wie in Beispiel 6, Teil C) mit 60% Ausbeute hergestellt. Eine Blitzchromatographie wird unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt. Eine Umwandlung in das Dioxalat wird wie in Beispiel 137, Teil E, ausgeführt.
    FDMS 497 (M+).
    Analyse berechnet für C32H36N2OS × 2C2H2O4: C 63,89, H 5,96, N 4,14.
    Gefunden: C 63,65, H 6,09, N 4,39.
  • Beispiel 142 Herstellung von 3-[3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalatdihydrat
    Figure 01660002
  • Teil A. Methyl-3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]benzoat
    Figure 01670001
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 137, Teil B, aus Methyl-3-brom-4-brommethylbenzoat (Beispiel 137, Teil A) und Dimethylamin (40%) mit 70% Ausbeute hergestellt. Eine Blitzchromatographie wird mittels Elution mit einem Gradienten aus Hexan (100–80%) EtOAc (0–20%) ausgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,29 (s, 6H).
    FDMS 271 (M+).
  • Teil B. 3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen-3-ylketon
    Figure 01670002
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren, das zur Herstellung von Beispiel 137, Teil C verwendet wird, wird die Titelverbindung aus Methyl-3-brom-4-[(dimethylamino)methyl]benzoat (Teil A) und 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) mit 66% Ausbeute hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,00 (d, J 9,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 (br s, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,79 (m, 4H).
  • Teil C. 3-[3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01670003
  • Die Titelverbindung wird aus 3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil B) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 138, Teil A, beschriebenen Verfahren, mit 73% Ausbeute hergestellt. Eine Blitzchromatographie wird durch Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,16 (s + d, J = 6,0, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (br s, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,83 (m, 4H).
  • Teil D. 3-[3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalat
  • Die Titelverbindung wird aus 3-[3-Brom-4-[(dimethylamino)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil C) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 138, Teil B, beschriebenen Verfahren, mit 84% Ausbeute hergestellt. Eine Umwandlung in das Dioxalat wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 137, Teil E, ausgeführt.
    FDMS 565 (M+).
    Analyse berechnet für C30H33BrN2O2S × 2C2H2O4 × 2H2O: C 52,24, H 5,29, N 3,58.
    Gefunden: C 51,85, H 4,84, N 3,46.
  • Beispiel 143 Herstellung von 3-[3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalathydrat
    Figure 01680001
  • Teil A. 3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 01680002
  • 3-Brom-4-fluorbenzoesäure (0,66 g, 3,0 mmol) und 1,57 ml (18,0 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan, das sich in einem Kolben befindet, der mittels eines mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsröhrchens vor Feuchtigkeit geschützt ist, wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck zu einem weißen festen Säurechlorid konzentriert. Das rohe Säurechlorid wird in 50 ml Dichlorethan unter einer Argonatmosphäre gelöst. Hierzu werden bei 0°C 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 1, Teil B) (0,72 g, 2,0 mmol) und 1,6 g (12,0 mmol) Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird in der Kälte für 4 h gerührt, dann in 200 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat gegossen und für 1 h gerührt. Eine Extraktion wird mit EtOAc (4 × 50 ml) ausgeführt und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen und mittels einer Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird einer Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–9)%/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) unter Bildung von 3-Brom-4-fluorphenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon unterzogen, das mit dem Ausgangsbenzothiophen kontaminiert ist. Dieses Gemisch wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Natriumhydrid (95 mg einer 60% Suspension in Mineralöl, 2,4 mmol) wird in 2 ml DMF in einem flammengetrockneten, Argon-befüllten Kolben suspendiert und für etwa 5 min gerührt. 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (0,23 ml, 2,0 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 15 min gerührt. 3-Brom-4-fluorphenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon in 3 ml DMF wird dann zugegeben. Das Gemisch wird für 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (25 ml) gegossen und mit EtOAc (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (135 mg, 10% Ausbeute) wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) isoliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (d, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 1,84 (m, 8H).
    FDMS 650 (M + 1).
  • Teil B. 3-[3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01690001
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 138, Teil A, wird die Titelverbindung aus 3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil A) mit 51% Ausbeute hergestellt. Eine Blitzchromatographie wird mittels Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt. Eine Umwandlung in das Dioxalat wird wie in Beispiel 137, Teil E, ausgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,35 (m, 5H), 6,95 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,17 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 1,84 (m, 8H).
  • Teil C. 3-[3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]]benzyl]-6-hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophendioxalathydrat
  • Die Titelverbindung wird aus 3-[3-Brom-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil B) im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 138, Teil B, beschriebenen Verfahren mit 15% Ausbeute hergestellt. Eine Umwandlung in das Dioxalat wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 137, Teil E, erreicht.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 5H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,16 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,19 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,04 (m, 8H), 2,94 (br s, 4H), 1,94 (m, 8H).
    FDMS 622 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H37BrN2O3S × 2C2H2O4 × 2,5H2O: C 52,48, H 5,48, N 3,31.
    Gefunden: C 52,27, H 5,20, N 3,34.
  • Beispiel 149 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]thio]phenylketondioxalathydrat
    Figure 01700001
  • Teil A. 2-(1-Pyrrolidinyl)ethanthiol
    Figure 01700002
  • Pyrrolidin (6,85 g, 96 mmol) und 8,1 g (135 mmol) Ethylensulfid in 40 ml Dioxan werden unter Rückfluss für 6 h erhitzt und dann unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (7,0 g, 55 Ausbeute) als farblose Flüssigkeit destilliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
    FDMS 130 (M + 1).
  • Teil B. 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]thio]phenylketondioxalathydrat
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Fluorphenyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 145, Teil A) und 2-(1-Pyrrolidinyl)ethanthiol (Teil A) im wesentlichen durch Anwendung des für Beispiel 145, Teil C, verwendeten Verfahrens, mit 73% Ausbeute hergestellt. Die Blitzchromatographie wird durch Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt. Eine Umwandlung in das Dioxalat wird wie in Beispiel 137, Teil E, ausgeführt.
    FDMS 557 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H36N2O2S2 × 2C2H2O4 × 2,5H2O: C 56,84, H 5,80, N 3,58.
    Gefunden: C 56,63, H 5,47, N 3,84.
  • Beispiel 150 Herstellung von 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3-[4-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]thio]]benzyl]benzo[b]thiophendioxalathydrat
    Figure 01710001
  • Die Titelverbindung wird aus 2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]thio]phenylketon (Beispiel 149, Teil B) im wesentlichen durch Anwendung des für Beispiel 138, Teil A verwendeten Verfahrens, mit 77% Ausbeute hergestellt. Die Blitzchromatographie wird durch Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) ausgeführt. Eine Umwandlung in das Dioxalat wird wie in Beispiel 362485, Teil E, ausgeführt.
    FDMS 543 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H38N2OS2 × 2C2H2O4 × 2,5H2O: C 59,25, H 5,72, N 3,45.
    Gefunden: C 58,88, H 5,67, N 3,32.
  • Beispiel 158 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 01710002
  • Teil A. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen
    Figure 01720001
  • 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophen (Beispiel 138, Teil A) (93 mg, 0,15 mmol) in Toluol (2 ml) in einem Druckröhrchen wird mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (17 mg) und Tetramethylzinn (0,2 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Das Gemisch wird mit Argon gespült und kann im Dunklen in dem verschlossenen Röhrchen bei 130°C für 25 h rühren. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird direkt durch Blitzchromatographie mit 5% Triethylamin in Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (61 mg, 73%) nach der Entfernung des Lösemittels aufgeteilt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (m, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (m, 4H), 1,77 (m, 4H).
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo-[b]thiophendioxalat
  • 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen (61 mg, 0,11 mmol) in Dichlorethan (2 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Ethanthiol (0,2 ml) und Aluminiumchlorid (190 mg) nacheinander bei 0°C unter Argon für 2 h behandelt, ehe es mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gestoppt wird. Das Rühren kann für 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt werden. Das entstehende Gemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), unter verringertem Druck konzentriert und durch Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (55 mg, 92%) gereinigt. Das Dioxalatsalz wird gemäß dem für Beispiel 137, Teil E, beschriebenen Verfahren, gebildet.
    1H NMR (freie Base, CDCl3) δ 7,30 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,13 (s und t, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,89 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
    FDMS: m/e 527,0 (M + H+).
    Analyse berechnet für C33H38N2O2S × 2C2H2O4: C 62,87, H 5,99, N 3,96.
    Gefunden: C 62,68, H 6,25, N 3,91.
  • Im Allgemeinen werden die folgenden Beispiele 159–177 in Form der freien Base wie unten beschrieben, hergestellt und charakterisiert. Dann werden die Verbindungen in ihre jeweiligen Dioxalatsalze gemäß den Verfahren von Beispiel 137, Teil E, vor der pharmakologischen Evaluierung, umgewandelt.
  • Beispiel 159 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01730001
  • Zu einer Lösung aus 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (Beispiel 137, Teil D) (81 mg, 0,13 mmol) in DMF (2 ml) in einem Druckröhrchen werden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18 mg) und Tetramethylzinn (0,3 ml) nacheinander gefolgt von einem Spülen mit Argon, gegeben. Das Gemisch kann in dem verschlossenen Röhrchen bei 135°C für 23 h im Dunklen stehen. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird direkt durch Blitzchromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) unter Bildung der Titelverbindung (32 mg, 44%) aufgeteilt.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 1,75 (m, 4H).
    FDMS m/e 541,3 (M + H+).
  • Beispiel 160 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3-[4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01730002
  • Teil A. 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3-[4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01740001
  • Zu einer Lösung aus 3-[3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-6-methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (100 mg, 0,16 mmol) in THF (2 ml) bei –60°C unter Argon wird eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 0,2 ml) gegeben und das Gemisch wird bei –60°C für 20 min gerührt. Die Reaktion wird mit 0,5 ml MeOH gestoppt und kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (3 : 3 : 94) unter Bildung des Produkts (35 mg, 40%) aufgeteilt.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 1,86 (m, 8H).
    FDMS m/e: 526,3 (M+).
  • Teil B. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3-[4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
  • 6-Methoxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-3-[4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (35 mg, 0,066 mmol) in Dichlorethan (2 ml) bei 0°C unter Argon wird mit Ethanthiol (0,1 ml) und Aluminiumchlorid (98 mg) für 3 h behandelt, ehe es mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (5 ml) gestoppt wird. Das Rühren kann für 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt werden. Das entstehende Gemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum (25 mg, 73%).
    1H NMR (CD3OD): δ 7,30 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 1,89 (m, 4H).
    FDMS m/e 513 (M + H+).
  • Beispiel 163 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01750001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01750002
  • Eine Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen (2,5 g, 8,8 mmol) und 3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoylchlorid (3,0 g, 1,3 Äquivalente) in Chlorbenzol (30 ml) wird bei 135°C unter Stickstoff für 2 h erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt, mit NaOH Lösung (5,0 M) neutralisiert und mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : EtOAc (5 : 95) ergibt das Produkt als braunes Öl (3,7 g, 84%).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,5–6,9 (m, 11H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,60 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
    FDMS m/e 500,0 (M+).
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 01750003
  • Magnesiumspäne (0,3 g) werden in einen 100 ml Zweihalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührstab ausgestattet ist, gegeben. Der ganze Apparat wird flammengetrocknet und kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Trockenes THF (22 ml) und ein kleiner Iodkristall werden dann zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-pyrrolidin (2,75 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch kann sich auf langsamem Rückfluss für 2 h erwärmen, oder bis die Magnesiumspäne vollständig verbraucht sind, wobei eine 0,5 M Lösung des Grignard Reagenzes gebildet wird. Diese frisch hergestellte Grignard Lösung (7 ml) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (1,1 g, 2,2 mmol) in THF (5,0 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 0°C für 2 h gerührt, ehe es mit gesättigter wässriger NaH4Cl Lösung (50 ml) gestoppt wird und mit CH2Cl2 (50 ml × 3) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt das Produkt als farbloses Öl (1,33 g, 93%).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,60 (d, 1H), 7,47–7,00 (m, 12H), 6,75 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 1,80 (m, 8H).
  • Teil C. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
  • 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (105 mg, 0,16 mmol) in THF (5,0 ml) wird nacheinander mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25% in H2O, 3 ml) und 10% Palladium auf Kohle (50 mg) bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 9 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde gefolgt von einer Spülung mit Dichlormethan und Methanol filtriert wird. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (30 ml × 3) extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt als gelben Feststoff (80 mg, 88%).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,56 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 1,87 (m, 8H).
    FDMS m/e: 557,1 (M + H+).
  • Beispiel 164 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01770001
  • 6-Hydroxy-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (368006, 1,17 g, 2,10 mmol) in trockenem THF (40 ml) bei 0°C unter Argon wird mit Lithiumaluminiumhydrid (164 mg) für 1 h behandelt und dann mit Wasser (1 ml) und Natriumhydroxid (1,0 M, 3 ml) gestoppt. Das Rühren wird für 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines weißen schaumartigen Materials konzentriert. Dieses Material wird in Dichlormethan (30 ml) gelöst, mit Triethylsilan (3,0 ml) behandelt und unter Argon auf 0°C gekühlt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Trifluoressigsäure (2,5 ml). Das entstehende Gemisch wird für 2 h bei 0° gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert und die Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt als weißen Feststoff (0,87 g, 76%).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,32 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,86 (m, 8H).
    FDMS m/e 543,1 (M + H+).
  • Beispiel 165 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1 pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01770002
  • 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen (65 mg, 0,12 mmol) in Dichlorethan (3 ml) wird mit Ethanthiol (0,2 ml) und Aluminiumchlorid (160 mg) bei 0°C für 2 h behandelt, ehe es mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (5 ml) gestoppt wird. Das Rühren wird für 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum (60 mg, 95%).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
    FDMS m/e 528 (M+).

Claims (14)

  1. Verwendung einer Thrombin hemmenden Verbindung der Formel Ia oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung
    Figure 01790001
    worin A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht, D für CH, CRj oder N steht, worin Rj für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht, X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht, X2a für Methylen oder O steht und Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, X3a für Methylen, Imino, O oder S steht und jedes R3 für Wasserstoff steht oder die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 3 oder 4 steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino oder 1-Imidazolyl steht.
  2. Verbindung der Formel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon
    Figure 01790002
    worin A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht, D für CH, CRj oder N steht, worin Rj für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht, X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht, X2a für Methylen oder O steht und Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, X3a für Methylen, Imino, O oder S steht und jedes R3 für Wasserstoff steht oder die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 3 oder 4 steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino oder 1-Imidazolyl steht, mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine ist, worin A für S steht, D für CH steht, E für CH steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht, X1 für Carbonyl steht, X2a für O steht, Ra und Rb unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, X3a für O steht, jedes R3 für Wasserstoff steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Hexamethylenimino steht.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach Anspruch 2, worin A für S steht, D für CH steht, E für CRe steht, worin Re für Methoxy steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, X1 für Methylen steht, X2a für O steht und die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino steht, X3a für O steht und die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s)- bilden, worin s für 4 steht, wobei eine trans-1,2-Cyclohexandiylgruppe gebildet wird und Rc und Rd jeweils für Methyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino steht.
  4. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin A für S steht, D für CH oder N steht, E für CH oder N steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, die Gruppe -X2a-(CH2)2-NRaRb für 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy steht und die Gruppe -X3a-CHR3-CHR3-NRcRd für 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, trans-2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyloxy oder trans-2-(1-Piperidyl)cyclohexyloxy steht.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel Ib
    Figure 01800001
    worin A für S, -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht, G für CH, CRk oder N steht, worin Rk für Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, M für CH, CRm oder N steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxy oder Halogen steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht, X1 für O, S, Methylen, Carbonyl oder Ethen-1,1-diyl steht, X2b für eine direkte Bindung oder O steht, Ra und Rb unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino oder Piperidino steht, und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(Methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht.
  6. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach Anspruch 5, worin A für S steht, G für CH oder N steht, M für CH, CRm oder N steht, worin Rm für Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Hydroxy steht, X1 für Methylen steht, X2b für eine direkte Bindung oder O steht, die Gruppe NRaRb für Pyrrolidino steht und Rc und Rd jeweils für Methyl stehen oder die Gruppe NRcRd für 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(Methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl, Pyrrolidino oder Morpholino steht.
  7. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der obigen Ansprüche 2 bis 6, worin X1 für Methylen steht.
  8. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der obigen Ansprüche 2 bis 7, worin A für S steht.
  9. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der obigen Ansprüche 2 bis 8, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für Hydroxy steht.
  10. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin die Verbindung folgende ist (a) 1-[2-[[5-[6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yl]oxy]ethyl]pyrrolidin, (b) 1-[2-[[5-[6-Hydroxy-3-[[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]pyrid-2-yl]-oxy]ethyl]pyrrolidin oder (c) 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]benzo[b]-thiophen.
  11. Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 10, das mit einer Säure hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung nach einem der obigen Ansprüche 2 bis 11 enthält.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2–12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung.
  14. Verbindung der Formel Ia'
    Figure 01820001
    worin D für CH oder N steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für C1-C3 Alkyl oder Halogen steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht, X1' für O oder S steht, X3a' für Methylen, Imino oder S steht und jedes R3 für Wasserstoff steht oder die zwei R3 Gruppen zusammen einen divalenten Rest -(CH2)s- bilden, worin s für 3 oder 4 steht und Rc und Rd unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRcRd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino oder 1-Imidazolyl steht, und R4 für Methyl oder Si(t-Bu)(Me)2 steht.
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