DE69635680T2 - Verformbares bioabbaubares chirurgisches Material - Google Patents

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Description

  • 1. TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft implantierbare, formbare, biologisch abbaubare Polymermaterialien, die in der Medizin für chirurgische Eingriffe verwendet werden.
  • 2. STAND DER TECHNIK:
  • Biologisch abbaubare Materialien werden im medizinischen Bereich für eine Vielzahl von Zwecken verwendet, einschliesslich für Vorrichtungen zur Freisetzung von Wirkstoffen und als Hilfsmittel in der Gewebeheilung. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften solcher Materialien können wie bei verschiedenen Polymermaterialien variieren, z.B. hinsichtlich des Schmelzpunkts, der Abbaugeschwindigkeit, der Steifheit usw. Die Variabilität der physikalischen und chemischen Eigenschaften erlaubt es, dass die aus solchen Materialien hergestellten Produkte zur Anpassung an bestimmte Anwendungen massgeschneidert werden können.
  • Absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial kann aus biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Glykolid und Lactid, hergestellt werden. Biologisch abbaubare Polymere können zur Beschichtung von chirurgischen Nahtmaterialien verwendet werden, z.B. betrifft US-PS 4 624 256 Caprolactonpolymere für Nahtmaterialbeschichtungen. Wie darin beschrieben wird, enthält die Beschichtung hochmolekulargewichtiges Polycaprolacton oder ein hochmolekulargewichtiges Copolymer aus mindestens 90 Gew.% Caprolacton und höchstens 10 Gew.% eines anderen biologisch abbaubaren Monomers, wie beispielsweise Glykolid und Lactid. Das hochmolekulargewichtige Polycaprolacton kann mit bis zu 50 Gew.% Gleitmitteln, die Poly(ethylenoxid) einschliessen, vermischt werden.
  • In US-PS 5 143 730 ist ein resorbierbares Knochenwachs beschrieben. Das Knochenwachs wird als zur mechanischen Blutstillung auf hartem Körpergewebe geeignet beschrieben und basiert auf Oligomeren von Glykolsäure und/oder Milchsäure mit monofunktionalen und/oder polyfunktionalen Alkoholen und/oder entsprechenden Carbonsäuren. Es wird beschrieben, dass ein Gehalt an körperkompatiblen Salzen organischer und/oder anorganischer Säuren durch Reaktion von vorhandenen freien Carboxylgruppen gebildet wird. Zur Regulierung des Durchschnittsmolekulargewichts der Oligomerfraktion werden Glycerin oder Glycerin-Teilester verwendet.
  • US-PS 4 440 789 betrifft eine synthetische, absorbierbare, hämostatische Zusammensetzung. Wie darin beschrieben, enthält ein halbfestes Knochenversiegelungsmittel zwischen etwa 65 und 85 Gew.% Polydioxanon in einer Basis, die Ethylen/Propylenoxid-Blockcopolymere, Polyethylenglykole oder Methoxypolyethylenglykole enthalten kann. US-PS 5 080 665 betrifft eine verformbare, absorbierbare, chirurgische Vorrichtung, die aus einem Block- oder Pfropfcopolymer hergestellt wird. Es wird beschrieben, dass das Copolymer eine Mehrzahl erster Bindungen, ausgewählt aus Glykolsäureester- und Milchsäureester-Bindungen und eine Mehrzahl zweiter Bindungen, ausgewählt aus 1,3-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxan-2-on und E-Caprolacton-Bindungen aufweist. Es wird eine verformbare chirurgische Ausbesserungsvorrichtung beschrieben, die aus einer Mischung aus einem ersten und einem zweiten absorbierbaren Polymer hergestellt wird, das erste Polymer entspricht den ersten oben genannten Bindungen und das zweite Polymer entspricht den zweiten obigen Bindungen.
  • In US-PS 4 595 713 wird medizinischer Kitt zur Gewebeverstärkung beschrieben und es wird offenbart, dass er zur Regenerierung von weichem und hartem verbindendem Gewebe geeignet ist. Wie darin beschrieben wird, ist das Implantationsmaterial zusammengesetzt aus einem Copolymer aus 60–95 % ε-Caprolacton und 40-5 % Lactid. Für das Copolymer verwendete Katalysatoren sind Metallester von Carbonsäuren. Es wird beschrieben, dass das Polymer bei Heisswassertemperaturen von etwa 46–71°C (115–160°F) formbar wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG:
  • Ein formbares, biologisch abbaubares, chirurgisches Material wird hergestellt aus einem bioabsorbierbaren Polymer und einem Auslaugmittel, wie in den Ansprüchen definiert.
  • Es werden Verfahren zur Herstellung des formbaren, biologisch abbaubaren, chirurgischen Materials bereitgestellt.
  • Das biologisch abbaubare, chirurgische Material kann als formbares Knochenwachs im Zusammenhang mit der Reparatur von Wunden verwendet werden. Die formbare, biologisch abbaubare Natur des implantierbaren chirurgischen Materials erlaubt es, dass es so geformt werden kann, dass es an darunterliegende oder darüberliegende Bereiche des Körpers angepasst ist. Das biologisch abbaubare, chirurgische Material ist folglich ein anpassbares Hilfsmittel für eine beliebige geeignete chirurgische Anwendung, z.B. als Blutstiller, Anker, Flicken usw.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN:
  • Ein biologisch abbaubares, formbares, polymeres, chirurgisches Material (nachfolgend "chirurgisches Material"), wie es hierin beschrieben wird, ist für viele Anwendungen in vivo anpassbar. Das chirurgische Material wird implantiert und wird am Ort resorbiert, während es als Blutstiller, Anker und/oder Flicken dient. Das chirurgische Material liefert exzellente Formbarkeit und Verarbeitbarkeit bei sowohl Raum- als auch Körpertemperatur und gute Stabilität in vivo während des anwendbaren Heilungszeitraums. Als Knochenwachs behält das chirurgische Material nach der Formung in eine gewünschte Form diese Form für einen verlängerten Zeitraum und ist gegenüber Verformung unter normalen Körperinnenbedingungen beständig, wodurch eine dauerhafte Bedeckung des beabsichtigten Ortes erreicht wird.
  • Gemäss einer Ausführungsform wird das biologisch abbaubare Sternpolymer hergestellt aus einer Hauptmenge E-Caprolacton und einer untergeordneten Menge eines Monomers, das eines oder mehrere aus Hydroxysäuren, Lactonen, Carbonaten und/oder Mischungen daraus sein kann. Das Polymer wird erhalten durch Polymerisation der Hauptmenge aus E-Caprolacton und der nebengeordneten Menge aus mindestens einem der obigen copolymerisierbaren Monomere oder Mischungen solcher Monomere in Gegenwart eines polyfunktionellen Initiators, wie beispielsweise eines mehrwertigen Alkoholinitiators. Die Polymerisation dieser Monomere beinhaltet alle verschiedenen Arten der Monomerzugabe, d.h. gleichzeitig, sequentiell, simultan gefolgt von sequentiell, sequentiell gefolgt von simultan usw.
  • Geeignete Monomere, die mit E-Caprolacton copolymerisiert werden können, schliessen alle bekannten Hydroxysäuren, Lactone und Carbonate ein, die, wenn polymerisiert, in der Lage sind, biologisch abgebaut zu werden, z.B. Glykolid, Lactid, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat und dergleichen.
  • Geeignete mehrwertige Alkoholinitiatoren schliessen Glycerin, Trimethylolpropan, 1,2,4-Butantriol, 1,2,6-Hexantriol, Triethanolamin, Triisopropanolamin, Erythritol, Threitol, Pentaerythritol, Ribitol, Arabinitol, Xylitol, N,N,N',N'-Tetrakis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin, N,N,N',N'-Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylendiamin, Dipentaerythritol, Allitol, Dulcitol, Glycitol, Altritol, Iditol, Sorbitol, Mannitol, Inositol und dergleichen ein.
  • Das vorliegende, biologisch abbaubare Polymer kann etwa 85–100, vorzugsweise mehr als etwa 90 Gew.% von E-Caprolacton abgeleitete Einheiten enthalten, und der Rest des Copolymers ist von anderen copolymerisierbaren Monomeren abgeleitet. Das Molekulargewicht des biologisch abbaubaren Polymers liegt im Bereich von etwa 2.000–30.000 und die inhärente Viskosität des biologisch abbaubaren Polymers liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,10–0,60 dl/g, vorzugsweise etwa 0,20–0,50 dl/g, gemessen in Chloroform bei einer Konzentration von 0,2500 g/dl bei 30°C. Der mehrwertige Alkoholinitiator, z.B. Mannitol, wird üblicherweise in geringen Mengen verwendet, z.B. von etwa 0,5–5 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,1–2 Gew.%, der Gesamtmonomerenmischung. Gemäss einer Ausführungsform ist E-Caprolacton in einer Menge von etwa 90,2 Gew.% und Glykolid in einer Menge von etwa 9,8 Gew.% des biologisch abbaubaren Polymers vorhanden.
  • Mit den oben beschriebenen Materialien wird mindestens ein Auslaugmittel vermischt, wodurch eine poröse Mikrostruktur bereitgestellt wird, die gebildet wird, wenn das Auslaugmittel aus dem chirurgischen Material ausläuft. Die resultierende poröse Mikrostruktur ermöglicht und unterstützt den Knocheneinwachs durch die Zwischenräume, die dort gebildet wurden, wo zuvor das Auslaugmittel den Raum ausfüllte. Ferner verringert die Inkorporierung von einem oder mehreren Auslaugmitteln die Klebrigkeit und verbessert die Verarbeitbarkeit und Formbarkeit des chirurgischen Materials. Das Auslaugmittel ist ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Tricalciumphosphat und Hydroxyapatit. Die Menge des Auslaugmittels liegt im Bereich von etwa 1–70 Gew.% des chirurgischen Materials.
  • Das biologisch abbaubare, formbare, chirurgische Material ist nicht toxisch und physiologisch inert. In Abhängigkeit von seinen jeweiligen physikalischen und Bioabsorptionseigenschaften, die in grossen Ausmass durch die relativen Mengen an Polymer und Tensid beeinflusst werden, kann das chirurgische Material als Knochenwachs zur Verhinderung oder zur Unterbrechung von Knochenblutungen oder als Flicken zum Ausfüllen von Hohlräumen oder als Anker für lockeres Gewebe und/oder anderes chirurgisches Hilfsmittel, wie beispielsweise Nahtmaterial, Befestigungsmittel und dergleichen, angewandt werden. Die Erhöhung des prozentualen Anteils des Tensids in dem chirurgischen Material erhöht die Weichheit und ermöglicht eine leichtere Formbarkeit des Materials. Der Chirurg kann das Material gegebenenfalls auf leicht über Umgebungstemperatur bis zu einer Temperatur von etwa 40°C erwärmen, wodurch die Formbarkeit erleichtert wird. Das Material kann vom Chirurgen erwärmt, geknetet und/oder geformt werden, so dass es an den Anwendungsbereich angepasst ist, und kann am vorgesehenen Ort zum gewünschten Zweck angewandt werden. Das Material kann in eine Spritze eingeführt und in den gewünschten Ort extrudiert werden. Eine solche Anwendung ist für schwer zu erreichende Gebiete geeignet, wie sie beispielsweise im Bereich der Dental- oder Kieferchirurgie auftreten.
  • Die nachfolgenden Beispiele wurden zum Zweck der Illustration ausgenommen und sind nicht als die vorliegende Offenbarung beschränkend anzusehen.
  • Einige der Beispiele wurden lediglich zu Referenzzwecken aufgenommen, und fallen nicht in den Umfang der Ansprüche.
  • BEISPIEL 1
  • Trockenes Glykolid (300,0 g), E-Caprolacton (2.760 g), Zinn(II)octoat als Katalysator (0,3 g) und trockenes Mannitol als Initiator (39,0 g) wurden unter N2 für 1 Stunde miteinander vermischt. Die Mischung wurde in einem Reaktor für 24 Stunden auf eine Temperatur von 160°C erhitzt. Es wurde eine mehr als 95 %-ige Konversion der Monomere in ein Copolymer erhalten. Das Polymer besass ein Molekulargewicht von etwa 14.000.
  • BEISPIEL 2
  • In einem Trockenraum wurden destilliertes Glykolid (30 g), E-Caprolacton (270 g), Zinn(II)octoat als Katalysator (0,06 g) und trockenes Mannitol als Initiator (1,95 g) in einen 500 ml-Rundkolben gegeben, der mit Stickstoffgas getrocknet wurde. Der Kolben, der einen mechanischen Rührer aufwies, wurde in ein Ölbad gegeben und innerhalb von etwa 3 Stunden auf 160 + 3°C erwärmt und für 24 Stunden bei 160°C gehalten, wobei unter einem statischen Stickstofffluss gemischt wurde. Der Inhalt des Kolbens wurde in einen Vakuumofen gegeben, für 24 Stunden bei 120°C nachbehandelt und dann in einen Trockenraum übertragen. Das Polymer wurde als Polymer A bezeichnet und wies ein Molekulargewicht von etwa 28.000 auf.
  • BEISPIEL 3
  • 25,0 g des Polymers A aus Beispiel 2 und 20,45 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen warmgetrockneten 250 ml-Kolben gegeben. Der Kolben wurde für 4 Stunden unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad bei 160°C gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend in einem Trockenraum abgekühlt und verfestigt wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares Material mit 55/45 Polymer A/Tween® 40 nach Gewicht.
  • BEISPIEL 4
  • 15,0 g des Polymers A aus Beispiel 2 und 12,2 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde für 3 Stunden unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad bei 160°C gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares Material mit 55/45 Polymer A/Tween® 40 nach Gewicht.
  • BEISPIEL 5
  • 15,0 g Polymer A aus Beispiel 1 und 10 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Kolben wurde für 3 Stunden bei 160°C in ein Ölbad gegeben. Der Inhalt des Kolbens wurde während der ersten 3 Stunden nicht gerührt. Dann wurde der Inhalt über Nacht bei 150°C gerührt. Das resultierende Produkt war ein handformbares Material mit 60/40 Polymer A/Tween® 40 nach Gewicht.
  • BEISPIEL 6
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 4 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP), das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit.
  • BEISPIEL 7
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 4 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP), das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit.
  • BEISPIEL 8
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 5, das noch nicht vollständig verfestigt war, wurde in einem Gewichtsverhältnis von 3:2 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat, das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spaltes vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt war härter und weniger formbar als die obigen Produkte aus den Beispielen 6 und 7.
  • BEISPIEL 9
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 5, das noch nicht vollständig verfestigt war, wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat, das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spaltes vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt war härter und weniger formbar als die obigen Produkte aus den Beispielen 6 und 7.
  • BEISPIEL 10
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 5 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP), das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt war handformbar und geringfügig klebriger als das obige Produkt aus Beispiel 7.
  • BEISPIEL 11
  • In einen Trockenraum wurden Glykolid (30 g), E-Caprolacton (270 g), Zinn(II)octoat als Katalysator (0,06 g) und trockenes Mannitol als Initiator (3,9 g) in einen mit Stickstoffgas getrockneten 500 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben, der einen mechanischen Rührer aufwies, wurde für etwa 24 Stunden bei 160 ± 3°C in ein Ölbad gegeben und es wurde unter einem statischen Stickstoffgasfluss gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde in einen Trockenraum gegeben. Das Polymer wurde als Polymer B bezeichnet und besass ein Molekulargewicht von etwa 14.000.
  • BEISPIEL 12
  • 10,0 g des Polymers B aus Beispiel 11 und 7,39 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde für 4 Stunden unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad bei 160°C gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde. Das resultierende Produkt war geringfügig weicher und klebriger als die Produkte, die Polymer A enthielten.
  • BEISPIEL 13
  • 11,25 g des Polymers B aus Beispiel 11 und 13,75 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde für 5 Stunden in ein Ölbad bei 160°C gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend in einem Trockenraum abgekühlt wurde. Das resultierende Produkt war mit 45/55 Polymer B/Tween® 40 nach Gewicht war weich. Zu dem Produkt wurden 12,5 g feinkörniges Tricalciumphosphat durch Triturieren mittels eines Spaltes hinzugegeben. Das resultierende Produkt war handformbar und leicht klebrig.
  • BEISPIEL 14
  • 13,75 g Polymer B aus Beispiel 11 und 11,25 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde bei einer Temperatur zwischen 160 und 170°C für 5 Stunden in ein Ölbad gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und dann in einem Trockenraum abgekühlt wurde. Das resultierende Material wies 55/45 Polymer B/Tween® 40 nach Gewicht auf, war jedoch zur Formung per Hand zu hart. Durch Triturieren mittels eines Spatels wurden 12,5 g feinkörniges Tricalciumphosphat (Hitempco Medical Applications, Inc.) in das Material eingemischt. Das resultierende Produkt war handformbar.
  • BEISPIEL 15
  • 5 g Polymer B aus Beispiel 11 wurden in einen Kolben gegeben und in einem Vakuumofen bei 107°C unter statischem Stickstoffgas bis zum Schmelzen erwärmt. Der Inhalt des Kolbens wurde zusammen mit 7,5 g flüssigem Tween® 40 in ein Szintillationsfläschchen übertragen. Die Inhaltsstoffe wurden per Hand vermischt. Das resultierende Produkt war sehr dünn und schwierig zu handhaben.
  • BEISPIEL 16
  • 5 g Polymer B aus Beispiel 11 wurden in einen Kolben gegeben und in einem Vakuumofen bei 107°C unter statischem Stickstoffgas bis zum Schmelzen erwärmt. Der Inhalt des Kolbens wurde zusammen mit 11,67 g flüssigem Tween® 40 in ein Szintillationsfläschchen übertragen. Die Inhaltsstoffe wurden per Hand vermischt. Das resultierende Produkt war aufgrund der hohen Konzentration an Tween® 40 schwer zu vermischen und bildete keine homogene Mischung.
  • BEISPIEL 17
  • 5 g Polymer B aus Beispiel 11 wurden in einen Kolben gegeben und in einem Vakuumofen bei 107°C unter statischem Stickstoffgas bis zum Schmelzen erwärmt. Der Inhalt des Kolbens wurde zusammen mit 5 g flüssigem Tween® 40 in ein Szintillationsfläschchen übertragen. Die Inhaltsstoffe wurden per Hand vermischt. Das resultierende Produkt härtete zu einem handformbaren Material, das nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig wurde.
  • BEISPIEL 18
  • 10,0 g des Polymers B aus Beispiel 11 und 10 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde bei einer Temperatur von 160°C für 4 Stunden in ein Ölbad gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde. Das resultierende Produkt härtete zu einem handformbaren Material, das nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig wurde.
  • BEISPIEL 19
  • 5 g des Produkts aus Beispiel 18 wurden mit 0,25 g feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) durch Triturieren mittels eines Spatels vermischt, wodurch ein Produkt mit 5 Gew.% TCP erhalten wurde. Das erhaltene Produkt war dünn und klebrig.
  • BEISPIEL 20
  • 5 g des Produkts aus Beispiel 18 wurden mit 0,75 g feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) durch Triturieren mittels eines Spatels vermischt, wodurch ein Produkt mit 15 Gew.% TCP erhalten wurde. Das erhaltene Produkt war nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig.
  • BEISPIEL 21
  • 5 g des Produkts aus Beispiel 18 wurden mit 1,25 g feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) durch Triturieren mittels eines Spatels vermischt, wodurch ein Produkt mit 25 Gew.% TCP erhalten wurde. Das erhaltene Produkt war nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig.
  • BEISPIEL 22
  • 10,0 g des Polymers A aus Beispiel 2 und 10 g Tween® 40 wurden zusammen mit einem Rührstab in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde bei einer Temperatur von 160°C für 4 Stunden in ein Ölbad gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde. Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit.
  • BEISPIEL 23
  • In einem Trockenraum wurden getrocknetes Glykolid (7,8 g), getrocknetes E-Caprolacton (69,5 g), Zinn(II)octoat (0,016 g) als Katalysator und trockenes Mannitol (9,1 g) als Initiator in einen 250 ml-Rundkolben gegeben, der für 24 Stunden mit Stickstoffgas getrocknet wurde. Der Kolben, der einen mechanischen Rührer aufwies, wurde in ein Ölbad von 160°C gegeben und für 24 Stunden gerührt. Der Inhalt des Kolbens wurde unter Vakuum bei 73°C für 20 Stunden nachbehandelt und in einen Trockenraum gegeben. Das Polymer wurde als Polymer C bezeichnet und besass ein Molekulargewicht von etwa 4.000.
  • BEISPIEL 24
  • In einem Trockenraum wurden destilliertes Glykolid (9,08 g), destilliertes E-Caprolacton (81,24 g), Zinn(II)octoat (0,018 g) als Katalysator und Mannitol (8,1 g) als Initiator in einen 250 ml-Rundkolben gegeben, der für 1 Stunde mit Stickstoffgas getrocknet wurde. Der Kolben, der einen mechanischen Rührer aufwies, wurde in ein Ölbad von 160°C gegeben und für 24 Stunden gerührt. Der Inhalt des Kolbens wurde für 16 Stunden bei 65°C in ein Vakuum gegeben. Das Polymer wurde als Polymer D bezeichnet und besass ein Molekulargewicht von 4.000.
  • BEISPIEL 25
  • 6,5 g Polymer D aus Beispiel 24 und 3,5 g Pluronic® F68 LF-Pastillen und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde bei 160°C für 4 Stunden in ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für 48 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material mit 65/35 Polymer D/Pluronic® F68 LF nach Gewicht.
  • BEISPIEL 26
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 25 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material, nachdem es in einem Trockenraum stehengelassen wurde.
  • BEISPIEL 27
  • 7,5 g Polymer D aus Beispiel 24 und 2,5 g Pluronic® F68 LF-Pastillen und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 30 Minuten getrocknet. Der Kolben wurde bei 160°C für 4 Stunden in ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend über Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material mit 75/25 Polymer D/Pluronic® F68 LF nach Gewicht.
  • BEISPIEL 28
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 27 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material, nachdem es in einem Trockenraum stehengelassen wurde.
  • BEISPIEL 29
  • 8,5 g Polymer D aus Beispiel 24 und 1,5 g Pluronic® F68 LF-Pastillen und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 30 Minuten getrocknet. Der Kolben wurde bei 160°C für 4 Stunden in ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend über Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material mit 85/15 Polymer D/Pluronic® F68 LF nach Gewicht. Da Produkt war weicher als das obige Produkt aus Beispiel 25.
  • BEISPIEL 30
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 29 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren per Hand miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material, nachdem es in einem Trockenraum stehengelassen wurde.
  • BEISPIEL 31
  • 7,0 g Polymer C aus Beispiel 23 und 3,0 g Pluronic® F68 LF-Pastillen und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde bei 160°C für 4 Stunden in ein Ölbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend über Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material mit 70/305 Polymer C/Pluronic® F68 LF nach Gewicht.
  • BEISPIEL 32
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 31 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt zeigte eine gute Handformbarkeit.
  • BEISPIEL 33
  • 6,0 g Polymer C aus Beispiel 23 und 4,0 g Pluronic® F68 LF-Pastillen und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 2 Stunden getrocknet. Der Kolben wurde bei 160°C für 4 Stunden in ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für 48 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material mit 60/40 Polymer D/Pluronic® F68 LF nach Gewicht.
  • BEISPIEL 34
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 33 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt zeigte eine gute Handformbarkeit.
  • BEISPIEL 35
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 33 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit. Im Vergleich zu dem obigen Produkt aus Beispiel 34 war es geringfügig härter und weniger klebrig.
  • BEISPIEL 36
  • Etwa 1 g des Produkts aus Beispiel 33 wurde in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit. Im Vergleich zu dem obigen Produkt aus Beispiel 34 war es geringfügig härter und weniger klebrig.
  • BEISPIEL 37
  • Etwa 2 g des Polymers C aus Beispiel 23 wurden in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Die Polymere und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war handformbar und klebrig.
  • BEISPIEL 38
  • Etwa 2 g des Polymers C aus Beispiel 23 wurden in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Polymer und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war handformbar und leicht klebrig.
  • BEISPIEL 39
  • Etwa 2 g des Polymers D aus Beispiel 24 wurden in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Polymer und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war anfänglich hart aber handformbar und wurde nach kontinuierlichem Kneten weicher.
  • BEISPIEL 40
  • Etwa 2 g des Polymers D aus Beispiel 24 wurden in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 mit Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Polymer und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war handformbar und geringfügig härter und weniger klebrig als das obige Produkt aus Beispiel 39.
  • BEISPIEL 41
  • 10 g Polymer A aus Beispiel 2 und 6,67 g Pluronic® L 122 und ein mechanischer Rührer wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben und dessen Inhalt wurden über Nacht unter statischem Stickstoffgas getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 8 Stunden gerührt. Das resultierende Produkt war inhomogen und wurde für 24 Stunden in einen Trockenraum gestellt. Das Produkt härtete nicht.
  • BEISPIEL 42
  • 10 g Polymer A aus Beispiel 2 und 6,67 g Pluronic® L64 und ein mechanischer Rührer wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben und dessen Inhalt wurden über Nacht unter statischem Stickstoffgas getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 4 Stunden gerührt. Das resultierende Produkt wies 60/40 Polymer A/Pluronic® L64 nach Gewicht auf und war ein homogenes und handformbares hartes Material.
  • BEISPIEL 43
  • 2 g Produkt aus Beispiel 42 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat (TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war handformbar.
  • BEISPIEL 44
  • 10,5 g Polymer A aus Beispiel 2 und 4,5 g Pluronic® L64 und ein mechanischer Rührer wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 4 Stunden gerührt. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material aus 70/30 Polymer A/Pluronic® L64 nach Gewicht.
  • BEISPIEL 45
  • 2 g Produkt aus Beispiel 44 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat (TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war von überlegener Formbarkeit und Bearbeitbarkeit per Hand.
  • BEISPIEL 46
  • 9,75 g Polymer A aus Beispiel 2 und 5,25 g Pluronic® L64 und ein mechanischer Rührer wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 5 Stunden gerührt. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für über Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material aus 65/35 Polymer A/Pluronic® L64 nach Gewicht.
  • BEISPIEL 47
  • 2 g Produkt aus Beispiel 46 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat (TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war von überlegener Formbarkeit und Bearbeitbarkeit per Hand.
  • BEISPIEL 48
  • 3,5 g Polymer A aus Beispiel 2 und 6,5 g Pluronic® L64 und ein mechanischer Rührer wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 4 Stunden gerührt. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend über Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war nicht gut vermischt und inhomogen.
  • BEISPIEL 49
  • 7,0 g Polymer B aus Beispiel 11 und 7,0 g Pluronic® F77 und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde für 4 Stunden in ein Sandbad von 160°C gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material.
  • BEISPIEL 50
  • 7,0 g Polymer C aus Beispiel 23 und 7,0 g Pluronic® F77 und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde für 4 Stunden in ein Ölbad von 160°C gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Material ist formbar und von Hand verarbeitbar.
  • BEISPIEL 51
  • 8,0 g Polymer C aus Beispiel 23 und 2,0 g Pluronic® F68 LF-Pastillen und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde für 4 Stunden unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad von 160°C gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und über Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material aus 80/20 Polymer C/Pluronic® F68 nach Gewicht.
  • BEISPIEL 52
  • 2 g des Produkts aus Beispiel 51 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat (TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels vermischt. Das resultierende Material war geringfügig dünn und klebrig. Nach Stehenlassen in einem Trockenraum für 24 Stunden wurde das Material härter und weniger klebrig und zeigte eine gute Handformbarkeit.
  • BEISPIEL 53
  • 7 g Polymer C aus Beispiel 23 und 3 g Pluronic® F68 CS und ein Rührstab wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde für 4 Stunden unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad von 160°C gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und anschliessend für 24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Material war hart und nicht per Hand formbar und bestand aus 70/30 Polymer C/Pluronic® F68 CS nach Gewicht.
  • BEISPIEL 54
  • Ein Teil des Produkts aus dem obigen Beispiel 34 (60/40 Polymer C/Pluronic® F68 LF, 1:1 vermischt mit Tricalciumphosphat) wurde zur Blutstillung einer Tibialknochenverletzung bei einem Hund verwendet. Das Produkt wurde per Hand geknetet und auf die Verletzung aufgebracht. Die Blutung wurde beendet, jedoch löste sich das Produkt auf und die Blutung kehrte zurück.
  • BEISPIEL 55
  • Ein Teil des Produkts aus dem obigen Beispiel 32 (70/30 Polymer C/Pluronic® F68 LF, 1:1 vermischt mit Tricalciumphosphat) wurde zur Blutungsstillung der gleichen Tibialknochenverletzung des Hundes aus dem obigen Beispiel 54 verwendet. Das Produkt wurde per Hand geknetet und über dem zurückgebliebenen aufgelösten Produkt, das aus dem obigen Beispiel 54 zurückgeblieben war, aufgebracht. Die Blutung wurde beendet, jedoch wurde ein Teil des aufgebrachten Produkts aufgelöst. 100 Minuten später wurde die Verletzung erneut untersucht und es wurde eine inkonsistente Topografie festgestellt.
  • BEISPIEL 56
  • Ein Teil des Produkts aus dem obigen Beispiel 52 (80/20 Polymer C/Pluronic® F68, 1:1 vermischt mit Tricalciumphosphat) wurde zur Blutstillung einer Tibialknochenverletzung bei einem Hund verwendet. Das Produkt wurde per Hand geknetet und auf die Verletzung aufgebracht. Die Blutung wurde unterbrochen. Das Produkt war leicht aufzubringen und löste sich nicht auf. 100 Minuten später wurde die Verletzung erneut untersucht und das Produkt war kohärent und es trat im Bereich der Verletzung keine Blutung auf.
  • Die nachfolgenden Ansprüche kennzeichnen die erfindungsgemässen Ausführungsformen zusätzlich zu denjenigen, die oben detailliert beschrieben wurden.

Claims (5)

  1. Formbares, bioabbaubares, chirurgisches Material, umfassend ein bioabsorbierbares Sternpolymer, hergestellt aus einer grösseren Menge ε-Caprolacton und einer kleineren Menge eines Monomers, ausgewählt aus Hydroxysäuren, Lactonen, Carbonaten und/oder Mischungen hiervon, und ein Auslaugmittel, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Tricalciumphosphat und Hydroxyapatit, wobei das Auslaugmittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 70 Gew.% des Materials vorliegt.
  2. Formbares, bioabbaubares, chirurgisches Material, umfassend ein bioabsorbierbares Polymer, hergestellt aus einer grösseren Menge ε-Caprolacton und einer kleineren Menge Glycolid, und ein Auslaugmittel, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Tricalciumphosphat und Hydroxyapatit, wobei das Auslaugmittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 70 Gew.% des Materials vorliegt.
  3. Formbares, bioabbaubares, chirurgisches Material nach Anspruch 2, wobei das bioabsorbierbare Polymer ein Sternpolymer aus Glycolid und Caprolacton ist.
  4. Formbares, bioabbaubares, chirurgisches Material nach Anspruch 3, wobei Glycolid in einer Menge von etwa 9,8 Gew.% und Caprolacton in einer Menge von etwa 90,2 Gew.% vorliegen.
  5. Verwendung des formbaren, bioabbaubaren, chirurgischen Materials nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Materials, das als Knochenwachs, blutstillendes Mittel, Halterung oder Pflaster verwendet wird.
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