DE69728054T2

DE69728054T2 - Bioresorbierbare dichtungsmassen für poröse künstliche gefässen

Info

Publication number: DE69728054T2
Application number: DE69728054T
Authority: DE
Inventors: J. David LENTZ; L. Gary LOOMIS; Antonio Moroni; Jennifer Depreker
Original assignee: Meadox Medicals Inc
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-11
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: US5851229A; EP0941131A1; AU4414097A; DE69728054D1; JP2001506512A; EP0941131B1; US20060159720A1; WO1998010804A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Abdichtungsmittel für poröse implantierbare Einrichtungen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf poröse implantierbare künstliche Gefäße (Gefäßtransplantate), die mit Hydrogelen oder Sol-Gel-Mischungen von Polysacchariden imprägniert sind, welche die Transplantate blutdicht machen. Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die zeitverzögerte Freisetzung von therapeutischen Agentien, mit denen die inneren Hohlräume dieser Transplantate imprägniert sind. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung dieser Transplantate.
Hintergrund der Erfindung
Im Allgemeinen ist es wichtig, dass implantierbare schlauchförmige Einrichtungen, die dazu bestimmt sind, Flüssigkeiten aufzunehmen, flüssigkeitsdicht und nichtthrombogen sind und gleichzeitig das Hineinwachsen von Gewebe fördern. Dies gilt insbesondere für implantierbare künstliche Gefäße (Gefäßprothesen). Um das Hineinwachsen von Gewebe zu ermöglichen, muss eine solche Prothese porös sein. Die meisten textilen porösen Endoprothesen und Transplantate sind jedoch nicht von Natur aus blutdicht und wenn sie nicht vorher abgedichtet oder beschichtet werden mit einem biologisch verträglichen wasserdichten Überzug, kann durch die Wände des Transplantats hindurch eine beträchtliche Blutung auftreten. Daher muss ein Gleichgewicht aufrechterhalten werden zwischen der Aufrechterhaltung einer blutdichten Oberfläche und der Förderung des Hineinwachsens von Gewebe in solche Gefäßprothesen. Insbesondere müssen Gefäßtransplantate, die aus porösen Materialien hergestellt sind, während der anfänglichen Einführung des Gefäßtransplantats in den Körper eines Patienten blutdicht sein, um Blutverluste in dem Patienten zu vermindern. Wenn jedoch das Transplantat an Ort und Stelle einheilt, muss das Hineinwachsen eines Gewebes in das Transplantat gefördert werden. Es ist daher wünschenswert, dass Transplantatmaterialien sowohl blutdicht sind als auch das Hineinwachsen von Gewebe fördern. Diese Eigenschaften machen es jedoch erforderlich, dass das Transplantat zwei unterschiedliche physikalische Strukturen aufweist.
So müssen beispielsweise Gefäßtransplantat-Materialien, die das Hineinwachsen von Gewebe und das Einheilen fördern, porös genug sein, um das Einwandern von Zellen und Nährstoffen in das Transplantat zu ermöglichen. Ein solches Hineinwachsen von Zellen ist wichtig für die Langzeit-Offenheit bzw. -Durchgängigkeit des Transplantats. Nylon, Polyester, Polytetrafluorethylen (PTFE), Polypropylen, Polyurethan, Polyacrylnitril und dgl. sind aus dem Stand der Technik bekannt als Materialien für die Herstellung solcher Gefäßtransplantate. PTFE und Polyester werden heutzutage in großem Umfange angewendet, weil sie inerte Materialien sind, die eine niedrige Thrombogenizität im Körper aufweisen. Insbesondere Polyethylenterephthalat wird am häufigsten zur Herstellung von textilen Gefäßtransplantaten und Endoprosthesen verwendet.
Für den Chirurgen ist die Porosität dieser Transplantatmaterialien ein wesentlicher Faktor, der zu berücksichtigen ist. Insbesondere trägt die Porosität dieser Materialien zur Langzeit-Durchgängigkeit und zur Gesamtleistungsfähigkeit eines Transplantats bei. Außerdem nimmt die Leichtigkeit der Handhabung, die Anastomose und die Flexibilität in der Regel zu, wenn die Porosität eines Transplantatmaterials zunimmt. Auch der Heilungsprozess, d.h. die Fähigkeit, dass Gewebszellen in das Transplantat eindringen können, nimmt zu, wenn die Porosität des Transplantatmaterials zunimmt.
Die Fähigkeit dieser porösen Transplantatmaterialien, das Einwachsen von Gewebe zu fördern und dgl., hat jedoch ihren Preis. Unbehandelt ist ein solches Transplantat nicht blutdicht. Wenn somit das Transplantat implantiert wird, ist das Bluten durch die Poren in der Oberfläche des Transplantats ein großes Problem. Es wurden bereits andere Methoden entwickelt, um einen Blutverlust durch die Leckage des Gefäß-Transplantats zu verringern. Beispielsweise wurden weniger poröse Materialien als Gefäß-Transplantate verwendet. Diese Materialien haben jedoch den Nachteil, dass sie nicht in der Lage sind, die Endothelbildung in dem Lumen und das Einwachsen von Gewebe in das Transplantat zu unterstützen. Daher sind solche textilen Transplantatmaterialien nicht praktikabel, weil ihre Offenheit bzw. Durchgängigkeit von kurzer Dauer ist.
Alternativ sind auch bereits poröse Gefäßtransplantatmaterialien mit Blut vorbehandelt worden, bevor das Transplantat in den Körper eingeführt wird. Durch eine solche Vorbehandlung werden Abdichtungsfaktoren in das gesamte Transplantat eingeführt, welche die Verringerung des Blutens während des chirurgischen Eingriffs dadurch verringern, dass sie bewirken, dass das Blut gerinnt, bevor ein signifikanter Blutverlust bei dem Patienten auftritt. Im Allgemeinen werden diese Transplantate in frisches Blut des Patienten eingetaucht oder damit gespült, um die Oberflächen des Transplantats vorzubehandeln. Diese Methoden sind jedoch beschränkt, weil sie zeitraubend sind, Bluttransfusionen des Patienten erfordern und die Menge des Blutverlustes bei dem Patienten erhöhen. Diese Methoden stehen daher nicht zur Verfügung im Falle von medizinischen Notfallsituationen, bei denen der Patient bereits eine große Menge Blut verloren hat oder bei denen die Zeit ein kritischer Faktor ist. Außerdem sind diese Methoden möglicherweise bei Patienten nicht wirksam, die Antikoagulantien, wie z.B. Heparin oder Warfarin, einnehmen.
Es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit gewidmet der Entwicklung von Materialien, die anfänglich blutdicht sind und dann allmählich poröser werden, um das Einheilen und das Einwachsen von Gewebe in die implantierte Gefäßprothese zu erleichtern. Ein Großteil dieser Forschungsarbeiten hat sich konzentriert auf die Beschichtung der Oberfläche von porösen Transplantatmaterialien mit extrazellulären Matrix (ECM)-Proteinen, um diese Transplantatmaterialien blutdicht zu machen, die jedoch mit dem Ablauf der Zeit biologisch abgebaut werden und das Einwachsen von Gewebe in das Transplantat fördern. So wurden beispielsweise Kollagen, Albumin, Gelatine, Elastin und Fibrin als biologisch resorbierbare Abdichtungsmaterialien für poröse Gefäßprothesen verwendet.
Außerdem sind auch Gele, Hydrogele und Sol-Gele als biologisch verträgliche, biologisch abbaubare Materialien beschrieben worden. Ein Gel ist eine Substanz, die Eigenschaften aufweist, die zwischen denjenigen einer Flüssigkeit und denjenigen eines Feststoffes liegen. Gele verformen sich elastisch und erholen sich wieder, bei höheren Belastungen tritt jedoch häufig ein Fließen auf. Sie weisen ausgedehnte dreidimensionale Netzwerkstrukturen auf und sind hoch porös. Daher enthalten viele Gele einen sehr hohen Anteil von Flüssigkeit, bezogen auf den Feststoff. Die Netzwerkstrukturen können dauerhaft oder vorübergehend sein und basieren auf polymeren Molekülen, die im Prinzip aus einer kolloidalen Lösung beim Stehenlassen gebildet werden. Ein Hydrogel kann daher beschrieben werden als ein Gel, dessen flüssiger Bestandteil Wasser ist. Im Gegensatz dazu ist ein Sol eine kolloidale Lösung, d.h. eine Suspension von Feststoffteilchen mit kolloidalen Dimensionen in einer Flüssigkeit (vgl. "Larouse Directory of Science and Technology" 470, 543 (1995)).
So ist beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5 209 776 (Bass et al.) eine Zusammensetzung zum Verbinden von getrennten Geweben oder zum Beschichten der Oberfläche von Geweben oder Prothesematerialien zur Ausbildung einer wasserdichten Abdichtung darauf beschrieben. Die Zusammensetzung dieses Patents umfasst eine erste Protein-Komponente, bei der es sich vorzugsweise um ein Kollagen handelt, und eine zweite, ein Protein tragende Komponente, bei der es sich um ein Proteoglycan, ein Saccharid oder einen Polyalkohol handeln kann. In dieser Zusammensetzung ist die zweite Komponente geeignet, die erste Komponente zu tragen durch Bildung einer Matrix, eines Sols oder eines Gels mit der ersten Komponente. Die gebildete Matrix, das gebildete Sol oder das gebildete Gel ist somit eine Hybrid-Zusammensetzung, die eine Protein-Komponente und eine ein Protein tragende Komponente umfasst, bei der es sich um ein Protein, ein Saccharid oder einen Po lyalkohol handeln kann. Die Protein-Komponente übt die Einheilungs- oder Bindungsfunktion aus, während die ein Protein tragende Komponente eine Trägermatrix für das Protein bildet.
In einem anderen Beispiel beschreiben die US-Patente Nr. 5 135 755 und 5 336 501 (beide Czech et al.) Hydrogele, die als Wundsekret-Absorber verwendet werden können oder in Wundverbände eingearbeitet werden können, um Wundsekrete zu absorbieren. Die Hydrogel-Zusammensetzung dieser Erfindungen umfasst 20 bis 70 mindestens eines mehrwertigen Alkohols, wie z.B. Glycerin, 10 bis 35 % mindestens eines natürlichen Biopolymer-Verdickungsmittels, 0,05 bis 10 % eines Vernetzungsmittels und 0 bis 50 % Wasser oder einer physiologischen Salzlösung.
Das Gel oder Hydrogel, das in diesen Patenten beschrieben ist, kann Gelatine allein oder Gelatine in Kombination mit einem Polysaccharid, insbesondere einem Alginat, sein. Das Hydrogel dieser Patente ist somit ein Proteinhydrogel oder ein Protein-Polysaccharid-Hybrid-Hydrogel. Außer Gelatine sind Kollagene und Pectine ebenfalls bevorzugte Protein-Komponenten in den Hydrogel-Materialien dieser Patente. Diese Patente erfordern alle konventionelle Protein-Materialien zur Erzielung der Abdichtungsfunktion und die Hydrogele werden als Träger für die Proteine verwendet.
Diese Hybrid-Beschichtungszusammensetzungen, die in den Bass- und Czech-Patenten beschrieben sind, sind jedoch nicht leicht herstellbar. Beispielsweise werden die Protein-Komponenten der Hybrid-Beschichtungszusammensetzungen während der Herstellung, der Sterilisation oder Lagerung des mit dem Hydrogel beschichteten Materials denaturiert (ein Wundverband wie bei Czech oder eine implantierbare Einrichtungen wie bei Bass). Wenn sie einmal denaturiert sind, verlieren diese Hybrid-Beschichtungszusammensetzungen ihre Fähigkeit, wirksam zu sein. Ein anderes Problem, das bei solchen Hybrid-Beschichtungszusammensetzungen auftritt, besteht darin, dass die Oberfläche des Substratmaterials, z.B. des Wundverbandes oder der implantierbaren Einrichtung, vorbehandelt werden muss mit beispielsweise Plasma, um diese Zusammensetzungen wirksam an die Oberfläche beispielsweise eines Gefäß-Transplantats, zu binden. Außerdem werden diese Hybrid-Zusammen setzungen als Überzüge auf der Oberfläche eines Substratmaterials abgeschieden. Solche Oberflächenbeschichtungen sind darauf beschränkt, dass sie leicht zugänglich sind für abbauende Enzyme des Körpers und dass sie somit schnell abgebaut werden.
In dem Bestreben, die Probleme zu mildern, die bei solchen Protein- oder Protein-Hybrid-Überzügen auftreten, wird in dem US-Patent 5 415 619 (Lee et al.) ein Verfahren beschrieben, mit dem ein poröses Gefäß-Transplantat blutdicht gemacht wird durch Imprägnieren seiner Oberfläche mit einem Polysaccharid oder einem Polysaccharid-Derivat. Daher wird in dem US-Patent Nr. 5 415 619 der Ausdruck "imprägnieren" verwendet, der für eine physikalische Adsorption oder eine chemische Bindung der Polysaccharide an die Oberfläche eines Transplantats steht. Obwohl durch dieses Verfahren die das Problem der Proteindenaturierung während der Herstellung, Sterilisation und Lagerung beispielsweise einer Gefäß-Prothese gemildert wird, muss die Oberfläche eines solchen Transplantats chemisch oder physikalisch verändert werden, um den Polysaccharid-Überzug an seine Oberfläche zu binden. So wird beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5 415 619 die chemische Oxidation der Oberfläche eines porösen Gefäßtransplantats mit einer Schwefelsäure- oder Perchlorsäure-Lösung vor dem Imprägnieren der Oberfläche des Transplantats mit einer Polysaccharid-Lösung, beschrieben. Alternativ wird in diesem Patent die physikalische Veränderung der Oberfläche eines solchen Transplantats durch Vorbehandlung mit Plasma oder mit einer Coronaentladung beschrieben. In jedem Fall werden in dem US-Patent Nr. 5 415 619 zusätzliche unnötige Stufen zu einem solchen Verfahren hinzugefügt durch chemische oder physikalische Vorbehandlung der Oberfläche dieser Gefäßtransplantate.
In EP-A-0 203 635 ist eine Gefäßprothese beschrieben, die einen PTFE-Schlauch umfasst. In Beispiel 8 von EP-A-0 230 635 ist die Herstellung einer Lösung von Heparin und Chitosan zum Aufbringen auf die innere Oberfläche der Schlauchwand beschrieben.
Es wäre daher wünschenswert, über ein verbessertes biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel für poröse implantierbare Prothesen, wie z.B. Gefäßprothesen (Gefäßtransplantate), zu verfügen, das die poröse Prothese beim Einführen in den Körper blutdicht macht und das mit dem Ablauf der Zeit biologisch resorbierbar ist, sodass das Einwachsen von Gewebe gefördert wird. Insbesondere wäre es wünschenswert, über ein verbessertes biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel für ein poröses Gefäßtransplantat zu verfügen, das ein solches Transplantat blutdicht macht und das keine physikalische oder chemische Modifizierung der Oberfläche eines solches Transplantats vor der Einarbeitung des Abdichtungsmittels erfordert.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine verbesserte, biologisch resorbierbare Abdichtungsmittel-Zusammensetzung für implantierbare Prothesen. Die biologisch resorbierbare Abdichtungsmittel-Zusammensetzung umfasst insbesondere eine Kombination aus mindestens zwei Polysacchariden, die ein Hydrogel bilden, das den implantierbaren Prothesen eine im Wesentlichen blutdichte Sperrschicht verleiht. Vorzugsweise ist die Prothese eine Weichteil-Prothese, die in dem Gefäßsystem verwendet wird, beispielsweise ein Gefäßtransplantat oder eine Endoprothese. Die Erfindung betrifft auch andere schlauchförmige Prothesen oder Weichteil-Prothesen, wie z.B. ein chirurgisches Netz oder Hernien-Verschlüsse. Die implantierbare Prothese wird vorzugsweise hergestellt aus einem synthetischen Textilmaterial, das zu einer schlauchförmigen Prothese gewoben oder gewirkt ist. Zu geeigneten Materialien gehören beispielsweise unter anderem Polyester, Poly(tetrafluorethylen), Nylon, Polypropylen, Polyurethan und Polyacrylnitril. Zusätzlich zu gewirkten oder gewobenen Textilgeweben kann die Prothese hergestellt werden unter Anwendung von Extrusions- und Expansionsverfahren, z.B. mit geschäumtem Poly(tetrafluorethylen) (ePFTE). Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbundwerkstoffe aus diesen Materialien und andere.
Zu erfindungsgemäß verwendbaren Polysacchariden gehören Algin, Carboxymethylcellulose, Carrageenan, beispielsweise Carrageenan vom Typ I, Carrageenan vom Typ II, Carrageenan vom Typ III und Carrageenan vom Typ IV, Furcellaran, Agarose, Guargummi, Johannisbrotgummi, Gummiarabicum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulose, Pectin, teilweise deacetyliertes Chitosan, Stärke und Stärke-Derivate, wie z.B. Amylose und Amylopectin, Xanthan, Hyaluronsäure und ihre Derivate, Heparin, ihre Salze und Mischungen davon.
Wie vorstehend angegeben, ist erfindungsgemäß eine Kombination aus mindestens zwei Polysacchariden oder aus einem Polysaccharid und einem Protein erforderlich zur Bildung eines Hydrogels. Erfindungsgemäß können zahlreiche Kombinationen von Polysacchariden verwendet werden, wie z.B. Alginsäure/Pectin, Alginsäure/Chitosan, Carrageenan vom Typ I/Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ I/Pectin, Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ II/Pectin, Carrageenan vom Typ II/Guargummi, Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi, Johannisbrotgummi/Xanthangummi, Guargummi/Johannisbrotgummi, Guargummi/Xanthangummi und Agar/Guargummi. Zu bevorzugten Kombinationen von Polysacchariden, die ein Hydrogel bilden, gehören Carrageenan vom Typ II mit einem Ca⁺² Ion und/oder Johannisbrotgummi oder Carrageenan vom Typ IV und Ca⁺² mit oder ohne Johannisbrotgummi. Zu anderen bevorzugten Kombinationen gehören gereinigte Agarose/Guargummi sowie Chitosan/Guargummi. Weil ständig neue Polysaccharide isoliert und charakterisiert werden und neue Polysaccharide nach molekularbiologischen Verfahren hergestellt werden können, sind erfindungsgemäß auch andere derartige Polysaccharide verwendbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Einarbeitung eines therapeutischen oder biologisch aktiven Agens in das Hydrogel. Auf diese Weise setzt das Hydrogel auf kontrollierbare Weise das therapeutische Agens frei, während das Hydrogel biologisch abgebaut oder biologisch resorbiert wird. Eine besonders vorteilhafte Klasse von therapeutischen Agentien sind die Antikoagulantien. Der hier verwendete Ausdruck "Antikoagulans" kann umfassen jedes Agens, das für solche Zwecke geeignet ist. Zu den derzeit als nützlich bekannten Agentien gehören Heparin, sulfatierte Polysaccharide, Prostaglandin, Urokinase, Hirudin, Streptokinase, ihre pharmazeutischen Salze und Mischungen davon. Heparin ist bevorzugt, weil es sich um ein Polysaccharid handelt und einem Gel leicht einverleibt werden kann. Außerdem sind Kombinationen von Heparin/Chitosan auch bekannt dafür, dass sie in Kombination Gele bilden, wie in der Tabelle 2 angegeben.
Erfindungsgemäß kann das aus Kombinationen von Polysacchariden hergestellte Hydrogel vernetzt werden zur Bildung einer dichteren Sperrschicht und einer umlaufenden Versiegelung, beispielsweise innerhalb der interstitiellen Räume der porösen Einrichtung.
Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Material mit kontrollierter Freisetzung, das umfasst eine Hydrogelmatrix, die aus mindestens zwei Polysacchariden und einem in die Matrix eingearbeiteten Antikoagulationsmittel hergestellt ist. Der interstitielle Raum zwischen den inneren und äußeren Oberflächen einer porösen implantierbaren Einrichtung wird mit diesem Material imprägniert.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Abdichtungsmittel für ein implantierbares poröses Luminal-Substrat. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung wird ein poröses Substrat mit einer inneren und einer äußeren Oberfläche mit dazwischen definierten interstitiellen Räumen bereitgestellt. Das Abdichtungsmittel dieser Ausführungsform umfasst ein Hydrogel, das in Kombination mindestens zwei Polysaccharide enthält. Dieses Abdichtungsmittel füllt den interstitiellen Raum des porösen Substrats und bildet eine im Wesentlichen flüssigkeitsdichte Sperrschicht zwischen den inneren und äußeren Oberflächen des porösen Materials. Das Abdichtungsmittel kann auch ein Sol-Gel sein, das mindestens zwei Polysaccharide in Kombination enthält.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Prothese ein schlauchförmiges Element, das mit einem Hydrogel imprägniert ist, das definiert ist durch eine Mischung aus einem Samengummi-Polysaccharid und einem Seetangextrakt-Polysaccharid, dispergiert in einer Glycerin-Wasser-Lösung. Alternativ umfasst diese Prothese ein schlauchförmiges Element, das mit einem Hydrogel im prägniert ist, das definiert ist durch eine Mischung aus einer linearen Polysaccharid-Komponente und einer verzweigten Polysaccharid-Komponente, dispergiert in einer Glycerin-Wasser-Lösung.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren, um ein implantierbares poröses schlauchförmiges Substrat flüssigkeitsdicht zu machen. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung eines implantierbaren porösen Substrats, das eine innere und eine äußere Oberfläche mit einem dazwischen definierten interstitiellen Raum umfasst; die Bereitstellung eines Hydrogels oder Sol-Gels, das mindestens zwei Polysaccharide enthält; und die Imprägnierung des porösen Substrats mit dem Hydrogel oder mit dem Sol-Gel, um das Substrat flüssigkeitsdicht zu machen.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine biologisch resorbierbare Abdichtungsmittel-Zusammensetzung für die Verwendung in einer Weichteil-Prothese, die in Kombination mindestens zwei Polysaccharide enthält, die, wenn sie in einem wässrigen Medium miteinander gemischt werden, ein Hydrogel bilden. Dieses Hydrogel bildet eine flüssigkeitsdichte Versiegelung, wenn es als Abdichtungsmittel auf die Prothese aufgebracht wird. Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine biologisch resorbierbare Abdichtungsmittel-Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die zusätzlich zu der Kombination aus mindestens zwei Polysacchariden außerdem ein therapeutisches oder biologisch aktives Agens enthält, das anschließend an die Implantation in dem Körper langsam freigesetzt wird, wenn das Abdichtungsmittel allmählich biologisch abgebaut wird und das Hineinwachsen von Gewebe zunimmt.
Verfahren zur Herstellung und Verwendung der oben genannten Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen und sie enthaltende Prothesen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen und implantierbare Weichteil-Prothesen, die mit solchen Zusammensetzungen imprägniert sind. Insbesondere betrifft die Erfindung Hydrogel- oder Sol-Gel-Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen, welche die Kombination aus mindestens zwei Polysacchariden enthalten. Die erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen bilden eine im Wesentlichen flüssigkeitsdichte, d.h. blutdichte Versiegelung auf porösen Substratoberflächen und insbesondere auf den Luminal-Oberflächen von Substraten, wie z.B. Gefäßtransplantaten. Diese Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen werden mit der Zeit biologisch abgebaut, wodurch eine Einheilung möglich ist und Endothel-Zellen hineinwachsen können.
Die erfindungsgemäßen implantierbaren Weichteil-Prothesen können aus irgendeinem porösen Material hergestellt sein, beispielsweise aus irgendeinem synthetischen oder natürlichen Polymermaterial, an dem ein Hydrogel oder Sol-Gel wirksam haften kann. Diese porösen Materialien können somit umfassen Polyester, expandiertes (geschäumtes) Poly(tetrafluorethylen), Nylons, Polypropylene, Polyurethane, Polyacrylnitrile, Polyolefine, Polycarbonate, hochvernetzte Kollagene, Polylactide, Polyglycoside und Kombinationen davon. Erfindungsgemäß können auch gewobene oder gewirkte Transplantate, die aus solchen Materialien hergestellt sind, verwendet werden. Zusätzlich können auch Velour- oder Doppelvelour-Transplantate verwendet werden.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Ausdrücke "Hydrogel" und "Hydrogelmatrix" beide auf ein polymeres Material, das in Wasser aufquillt, ohne sich aufzulösen, und das in seiner Struktur eine beträchtliche Menge Wasser zurückhält.
Ein solches Material weist Eigenschaften auf, die zwischen denjenigen einer Flüssigkeit und denjenigen eines Feststoffes liegen. Hydrogele verformen sich auch elastisch und ziehen sich wieder zusammen, häufig fließen sie jedoch bei höheren Spannungen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind somit Hydrogele in Wasser aufgequollene dreidimensionale Netzwerke von hydrophilen Polymeren.
Im Gegensatz dazu ist ein Sol-Gel ein Hydrogel, in dem ein Teil der Struktur gewissermaßen wasserlöslich ist. In einem Sol-Gel-System ist somit ein Teil des Materials durch Wasser extrahierbar, obgleich die Solubilisierungsrate niedrig sein kann. Daher bezieht sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung der Ausdruck "Abdichtungsmittel" oder "Abdichtungsmittel-Matrix" entweder auf eine Hydrogel- oder eine Sol-Gel-Zusammensetzung, wie sie hier beschrieben ist. Diese Abdichtungsmittel-Matrices können stabiler gemacht werden durch Vernetzen der Komponententeile derselben. Die erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Matrices können auf mehreren Wegen vernetzt werden. Beispielsweise kann die Ausbildung von kovalenten Bindungen zwischen einem oder mehreren der Polysaccharide in der Matrix im Allgemeinen irreversibel eine Vernetzung erzeugen. Alternativ können die erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Matrices vernetzt werden durch Bildung von ionischen Bindungen in mindestens einem der Polysaccharide. Bei einem anderen Beispiel können Vernetzungen entstehen in den erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Matrices durch schwächere intermolekulare Wechselwirkungen, wie z.B. eine Wasserstoffbindung und spezifische van der Waals-Wechselwirkungen. Bei einem weiteren Beispiel für eine erfindungsgemäße Vernetzung kann ein semikristallines hydrophiles Polymer ein Hydrogel bilden, wenn die amorphen Regionen eines solchen Polymers Wasser absorbieren und die in Wasser unlöslichen kristallinen Regionen (Kristallite) als physikalische Vernetzungen wirken.
Diese Abdichtungsmittel-Vernetzungsmechanismen können entweder intramolekular oder intermolekular sein. Außerdem können solche Wechselwirkungen zwischen zwei oder mehr Polysacchariden oder einem Polysaccharid und einem oder mehr anderen hydrophilen Polymeren auftreten. Es ist schwierig vorherzusagen, ob eine spezielle Kombination von Polysacchariden, wenn sie unter verschiedenen Bedingungen kombiniert werden, ein Gelmaterial bildet, das unter physiologischen Bedingungen stabil ist, mit einem geeigneten Weichmacher kompatibel ist und geeignet ist, ein implantierbares Transplantat blutdicht zu machen. In der nachstehenden Tabelle 1 sind daher beispielhaft einige der erfindungsgemäß hergestellten Kombinationen von Polysacchariden angegeben. Diese beispielhaften Polysaccharide wurden be wertet anhand ihrer Fähigkeiten, in einem physiologischen Phosphatpuffer bei pH 7,2 stabile Gele zu bilden.
Erfindungsgemäß müssen mindestens zwei Polysaccharide verwendet werden, um solche Abdichtungsmittel-Matrices zu definieren. Insbesondere kann hier die folgende Liste von Polysacchariden verwendet werden: Heparin, Algin, Carboxymethylcellulose, Carrageenan, z.B. Carrageenan vom Typ I, Carrageenan vom Typ II, Carrageenan vom Typ III und Carrageenan vom Typ IV; Furcellaran, Agarose, Guargummi, Johannisbrotgummi, Gummiarabicum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulose, Pectin, Chitosan; Stärke und Stärke-Derivate, z.B. Amylose und Amylopectin; Xanthan, ihre Salze und Mischungen davon. Es können auch bestimmte Proteine und Polyaminosäuren verwendet werden.
In den erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Matrices können auch Plastifizierungsmittel und Weichmacher verwendet werden. Zu Beispielen für solche Reagentien gehören Glycerin, Sorbit und Diole, beispielsweise Polypropylenglycol; teilweise veresterte Citronensäure, z.B. Monoethylcitrate; und Milchsäureester, z.B. Ethyllactat, können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Matrices verwendet werden. Erfindungsgemäß können etwa 0 bis etwa 70 % Plastifizierungsmittel verwendet werden. Es ist jedoch kritisch, die Konzentration eines Plastifizierungsmittels in einem speziellen Abdichtungsmittel zu überwachen. Zu viel Plastifizierungsmittel kann bewirken, dass ein mit einem Abdichtungsmittel imprägniertes Transplantatmaterial leckt. Diese Plastifizierungsmittel, die in der oben angegebenen geeigneten Konzentration verwendet werden, sind vorteilhaft, weil sie die Weichheit und Flexibilität des imprägnierten implantierbaren Materials erhöhen.
In der nachstehenden Tabelle 2 sind einige der relevanten chemischen Eigenschaften und Gelbildungs-Eigenschaften von beispielhaften erfindungsgemäßen Polysacchariden zusammengefasst.
Wie weiter oben angegeben, werden erfindungsgemäß mindestens zwei Polysaccharide in Kombination als Komponententeile der Abdichtungsmittel-Matrix verwendet. Diese gepaarten Kombinationen von Polysacchariden umfassen, ohne dass die Erfindung auf die folgenden Kombinationen beschränkt ist: Alginsäure/Pectin, Alginsäure/Chitosan, Carrageenan vom Typ I/Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ I/Pectin, Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ II/Pectin, Carrageenan vom Typ II/Guargummi, Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi, Johannisbrotgummi/Xanthan, Guargummi/Johannisbrotgummi, Guargummi/Xanthan, Agar/Guargummi, Proteine und Polyaminosäuren.
Es ist bekannt, dass Ionen, insbesondere K⁺, Ca⁺² und Mg⁺², mit bestimmten Polysacchariden synergistisch in Wechselwirkung treten unter Bildung von Gelen. Daher können mit einem Abdichtungsmittel imprägnierte Transplantate mit einer Lösung dieser Ionen in Kontakt gebracht werden, um die Festigkeit des Gels zu erhöhen. Erfindungsgemäß können die mit einem Abdichtungsmittel imprägnierten Transplantate beispielsweise eingetaucht, imprägniert, besprüht oder anderweitig auf konventionelle Weise mit einer Lösung von Ionen, wie z.B. K⁺-, Ca²⁺- und Mg²⁺-Ionen in Kontakt gebracht werden, obgleich auch andere Ionen geeignet sein können. Die Abdichtungsmittel-Matrices können daher beispielsweise umfassen Carrageenan vom Typ II, Ca²⁺-Ionen und Johannisbrotgummi oder Carrageenan vom Typ IV, Ca²⁺-Ionen und Johannisbrotgummi.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können ein Antikoagulationsmittel oder andere biologisch aktive Agentien dem Abdichtungsmittel einverleibt werden. Auf diese Weise kann dann, wenn die Polysaccharidmatrix des Abdichtungsmittels biologisch abgebaut wird, das biologisch aktive Agens, d.h. das Antikoagulans, mit dem Ablauf der Zeit kontrollierbar freigesetzt werden. Das Antikoagulans verbessert somit die Fähigkeit des Abdichtungsmittels, das Austreten von Blut beispielsweise durch die Wände eines porösen Gefäßtransplantats zu verhindern. Erfindungsgemäß kann das Antikoagulans ein Prostaglandin, eine Urokinase, eine Streptokinase, ein sulfatiertes Polysaccharid, ein Albumin, pharmazeutische Salze oder Mischungen davon sein. Es können auch andere geeignete Antikoagulantien verwendet werden. Vorzugsweise ist das Antikoagulans Heparin oder ein pharmazeutisches Salz davon.
Wie der Typ und die Zusammensetzung der Abdichtungsmittel-Matrix variieren kann, so gilt dies auch für den Typ und die Struktur des porösen implantierbaren Materials. Beispielsweise gehören synthetische Transplantate allgemein zu einer der beiden folgenden Kategorien: textile Transplantate oder Extrusionstransplantate. Textile Transplantate werden hergestellt aus extrudierten Fasern, wie z.B. Dacron-Polyesterfasern. Diese Fasern werden zu Garnen versponnen und dann werden dar aus schlauchförmige Strukturen hergestellt durch Wirken oder Weben. Alternativ sind Extrusions-Transplantate nicht-textile Transplantate, die aus Polymeren hergestellt werden, wie z.B. aus Polytetrafluorethylen, die extrudiert und mechanisch verstreckt werden zur Herstellung eines mikroporösen Schlauches. Im Allgemeinen weisen unbeschichtete Textil-Transplantate eine höhere Wasserpermeationsrate auf als nichttextile extrudierte Transplantate. Daher wird durch die Art der Herstellung eines Transplantats seine Porosität beeinflusst.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "porös" oder "Porosität" die relative Anzahl der offenen oder interstitiellen Hohlräume in der Wand beispielsweise eines Gefäßtransplantats. Die Webe- oder Wirkdichte eines textilen Transplantats oder der Grad der Verstreckung eines extrudierten Transplantats beeinflusst seine Porosität. Zu anderen Faktoren, welche die Porosität eines textilen Transplantats beeinflussen, gehören der Typ des verwendeten Garns und die angewendete Wirk- oder Webkonfiguration. Beispielsweise verleihen Transplantatmaterialien, die aus texturierten Geweben hergestellt sind, denen zusätzliche Garne zugesetzt worden sind, dem Gewebe eine gefachte oder aufgeraute Struktur und sie werden als Velour (einseitig) oder Doppelvelour (doppelseitig) bezeichnet. Traditionell neigen solche Velour-Transplantate weniger zum Bluten nach der Implantation, weil sie eine größere spezifische Oberfläche aufweisen und leichter vorher abzudichten sind.
Dagegen weisen Transplantate, die aus geschäumtem PTFE (ePTFE) hergestellt sind, eine Faserstruktur auf, die durch Zwischenraumknoten definiert ist, die durch längliche Fibrillen miteinander verbunden sind. Die Zwischenräume zwischen den Knotenoberflächen, die durch die Fibrillen überspannt werden, sind definiert als internodaler Abstand (IND). Die Porosität eines ePTFE-Gefäßtransplantats wird durch Variieren des IND der mikroporösen Struktur des Transplants gesteuert. Eine Erhöhung des IND innerhalb einer gegebenen Struktur führt zu einem verstärkten Einwachsen von Geweben sowie zu einer Endothelzellen-Bildung entlang ihrer inneren Oberfläche. Das Einwachsen von Gewebe und die Endothelbildung fördern die Sta bilität, verbessern die radiale Festigkeit und erhöhen die Offenheit (Durchgängigkeit) des Transplantats.
Dementsprechend können entweder textile oder extrudierte Materialien zusammen mit den erfindungsgemäßen Abdichtungsmitteln verwendet werden. Es ist jedoch kritisch, dass die Wände des eingesetzten Transplantatmaterials ausreichend porös sind, sodass das Polysaccharid-Hydrogel oder -Sol-Gel in die interstitiellen Räume desselben eindringen (imprägnieren) kann. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Imprägnieren" für das partielle oder vollständige Ausfüllen des interstitiellen Hohlraums, beispielsweise der Poren oder Hohlräume zwischen den inneren und äußeren Oberflächen beispielsweise eines Gefäßtransplantats, um ein solches Transplantat im Wesentlichen blutdicht zu machen.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die spezifische Porosität eines Materials durch Verwendung einer Wesolowski-Porositätstest-Vorrichtung gemessen werden. Bei dieser Apparatur wird ein Transplantat an einem Ende gelöst und das freie Ende wird an einem Ventil auf einem Porometer befestigt, sodass das Transplantat in einer vertikalen Position frei hängt. Danach lässt man eine Minute lang Wasser durch das Transplantat laufen und das gesamte Wasser, das aus dem Transplantat austritt, wird gesammelt und gemessen. Die spezifische Porosität des Transplantats wird dann nach der folgenden Formel errechnet:
worin V für das gesammelte Wasservolumen in ml/min und A für die Oberflächengröße des dem Wasser ausgesetzten Transplantats in cm² stehen. Eine spezifische Porosität von ≤ 1,0 ml/min/cm² wird als eine akzeptable Leckage-Menge für ein implantierbares Gefäßtransplantat angesehen. Daher ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung unter einem im Wesentlichen blutdichten Transplantat ein Transplantat mit einer spezifischen Porosität nach dem Imprägnieren mit einem erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel von ≤ 1,0 ml/min/cm² zu verstehen.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Antikoagulans oder ein anderes biologisch aktives Agens, das innerhalb eines Materials mit kontrollierter Freisetzung dispergiert ist, verwendet zum Imprägnieren des interstitiellen Hohlraums zwischen der inneren und äußeren Oberfläche einer porösen implantierbaren Einrichtung. Das Material mit kontrollierter Freisetzung ist eine Hydrogelmatrix, die mindestens zwei Polysaccharide, wie vorstehend beschrieben, enthält. Wenn nun das Hydrogel durch natürliche Enzyme, die in dem Körper vorhanden sind, biologisch abgebaut wird, wird das Antikoagulans mit dem Ablauf der Zeit langsam freigesetzt. Die Hydrogel-Matrix verleiht somit beispielsweise einem Gefäßtransplantat nicht nur eine im Wesentlichen blutdichte Versiegelung, sondern stellt auch, wenn die Hydrogel-Matrix biologisch abgebaut wird, eine Trägerstruktur dar, aus der das Antikoagulans oder biologisch aktive Agens kontrolliert freigesetzt wird. Auf diese Weise verbessert die kontrollierte Freisetzung des Antikoagulans die Stabilität dieser Hydrogel-Zusammensetzung zur Verhinderung des Blutverlustes an den Patienten durch Koagulieren des Blutes, das durch die physikalische Sperrschicht, die durch das Hydrogel erzeugt wird, entweicht.
Nach Kinam Park et al. in "Biodegradable Hydrogels For Drug Delivery" (Technomic Publishing Co. 1993), wird die Arzneimittel-Freisetzung in einem Hydrogelsystem durch verschiedene Formulierungsvariable und/andere physikalisch-chemische Eigenschaften der Komponenten in dem System beeinflusst. So wird zusätzlich zu dem Abbau des Polymers die Freisetzung des Antikoagulans beeinflusst durch die physikalischen Parameter des Polymers, wie z.B. den Wassergehalt, den Vernetzungsgrad, die Kristallinität und die Phasentrennung desselben. Außerdem haben die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Antikoagulans, insbesondere seine Löslichkeit in dem Polymer und in einem wässrigen Medium und die Menge an Arzneimittel, mit dem das Hydrogel beladen ist, wie angenommen wird, ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf die Freisetzungseigenschaften des Arzneimittel-Polymer-Verbundmaterials. Daher variiert die Freisetzungsrate des Antikoagulans mit den vorstehend angegebenen Variablen. Eine ausreichende Freisetzungsrate kann jedoch vom Fachmann auf diesem Gebiet durch Einstellung dieser Parameter erzielt werden.
Es kann jedes konventionelle Verfahren zum Füllen oder Imprägnieren der interstitiellen Räume des porösen Substrats angewendet werden. Beispielsweise wurde eine Abdichtungsmittel-Mischung gemäß der vorliegenden Erfindung in einen Glasbehälter gegeben und ein poröses Substrat, beispielsweise ein poröses Gefäßtransplantat, wurde in die Abdichtungsmittel-Mischung eingetaucht. Es wurde ein Vakuum an den Glasbehälter angelegt, bis keine Blasen mehr an der Oberfläche des Transplantats oder in der Lösung erkennbar waren. Das Vakuum presste das Abdichtungsmittel in die interstitiellen Räume des Transplantats. Dann wurde das Transplantat aus der Abdichtungsmittel-Mischung entnommen, das überschüssige Abdichtungsmittel wurde entfernt oder ausgepresst und das Ganze wurde trocknen gelassen.
Alternativ kann das Transplantat mit einer erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Zusammensetzung gefüllt werden und unter Druck gesetzt werden, um das Eindringen der Zusammensetzung in die Poren der Transplantat-Wand zu bewirken. Beispielsweise wurde ein Ende eines porösen Substrats, beispielsweise eines Gefäßtransplantats, abgelöst. Das andere Ende des Transplantats wurde mit dem Düsenabschnitt einer 60 cm³-Spritze verbunden. Die Spritze wurde mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gefüllt und die Zusammensetzung wurde mittels der Spritze mit einem Kolben hineingepresst. Auf diese Weise wurde das Transplantat mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung imprägniert, d.h. in die interstitiellen Räume des Transplantats hineingepresst. Wenn einmal das Transplantat mit der Zusammensetzung gefüllt war, wurde die Spritze abgezogen und das überschüssige Abdichtungsmittel wurde aus dem Transplantat entfernt. Das Transplantat wurde dann trocknen gelassen. Dieses Injektionsverfahren kann so oft wie erforderlich wiederholt werden, um eine wirksame Imprägnierung des Substrats zu gewährleisten, beispielsweise kann es bis zu sechsmal wiederholt werden. Andere Einrichtungen zum Hineinpressen des Abdichtungsmittels in die Zwischenräume zwischen den Transplantatwänden sind ebenfalls geeignet.
Wie vorstehend beschrieben, wird das erfindungsgemäße Sol-Gel hergestellt aus einem teilweise mit Wasser extrahierbaren, beispielsweise wasserlöslichen Material. Die Löslichkeitsrate des erfindungsgemäßen Sol-Gel-Materials ist jedoch sehr nied rig. Das erfindungsgemäße Sol-Gel-Material wird hergestellt aus mindestens zwei Polysacchariden, wie sie vorstehend beschrieben sind. Ein solches Sol-Gel-Abdichtungsmittel ist daher optimal geeignet für die Erzeugung blutdichter Sperrschichten bei porösen Transplantatmaterialien, weil ein solches Abdichtungsmittel eine am Anfang blutdichte Oberfläche ergibt, die langsam biologisch abgebaut wird und/oder solubilisiert wird zu biologisch kompatiblen Produkten, welche das Einwachsen von Endothel-Zellen in das Transplantat aus dem umgebenden Gewebe erlauben.
Gummis, wie z.B. Samengummis, sind polymere Substanzen, die in einem geeigneten Lösungsmittel oder Quellmittel hochviskose Dispersionen oder Gele mit einem niedrigen Trockensubstanzgehalt bilden. Insbesondere Samengummi-Polysaccharide stellen wasserlösliche Polymere dar, die viskose wässrige Dispersionen ergeben. Die Samengummi-Polysaccharid-Familie gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst beispielsweise Maisstärke, Guargummi und Johannisbrotgummi, obgleich auch andere Gummimaterialien geeignet sind. Entsprechend sind auch Seetang-Extrakt-Polysaccharide wasserlösliche Polymere, die viskose wässrige Dispersionen bilden können. Daher können alle Vertreter der Seetang-Extrakt-Polysaccharid-Familie erfindungsgemäß verwendet werden, wie z.B. Algin, Carrageenan einschließlich der Typen I–IV und Agar.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Hydrogel eine Kombination aus einer linearen Polysaccharid-Komponente und einer verzweigten Polysaccharid-Komponente, dispergiert in einer Glycerin-Wasser-Lösung. Die erfindungsgemäß verwendeten linearen Polysaccharide sind wasserlösliche Polymere, die viskose wässrige Lösungen ergeben. Somit können alle Vertreter der linearen Polysaccharid-Familie erfindungsgemäß verwendet werden, wie z.B. Algin, Stärkeamylose und Derivate davon, Carrageenan einschließlich der Typen I–IV, Pectin und Cellulose-Derivate. In entsprechender Weise stellen die verzweigten Polysaccharide, die erfindungsgemäß verwendet werden, wasserlösliche Polymere dar, die viskose wässrige Dispersionen ergeben. Somit können alle Vertreter der verzweigten Polysaccharid-Familie erfindungsgemäß verwendet werden, wie z.B. Guargummi, Xanthan, Johannisbrotgummi, Stärke, Amylopectin und Derivate davon sowie Gummiarabicum.
Die folgenden Beispiele sollen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei porösen implantierbaren Substraten erläutern.
Beispiel 1
Carrageenan vom Typ I/Johannisbrotgummi
Es wurden mehrere Präparate der erfindungsgemäßen Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen in 600 ml-Bechern wie nachstehend beschrieben hergestellt:
Abdichtungsmittel-Zusammensetzung A: Eine Lösung von Carrageenan vom Typ I (SIGMA Chemical Co., St. Louis, MO) wurde hergestellt durch Zugabe von 4 g Carrageenan vom Typ I zu 300 ml Wasser unter konstantem Mischen mit einem Dyna-Mischer. Das in diesem Versuch verwendete Carrageenan vom Typ I ist überwiegend die Kappa-Sorte und enthält geringere Mengen der Lambda-Sorte. Dieses Carrageenan vom Typ I ist im Handel erhältlich und wird aus verschiedenen Seetangarten gewonnen. Wenn diese Lösung glatt war und keine Klumpen sichtbar waren, wurde das Mischen beendet und es wurden 20 g Glycerin zugegeben und dann wurde von Hand gerührt.
Abdichtungsmittel-Zusammensetzung B: Eine Lösung von Johannisbrotgummi wurde hergestellt durch Zugabe von 3 g Johannisbrotgummi zu 300 ml Wasser unter konstantem Rühren mit einem Dyna-Mischer. Wenn diese Lösung glatt war und keine Klumpen sichtbar waren, wurde das Mischen beendet und es wurden 20 g Glycerin zugegeben und dann wurde von Hand gerührt.
Abdichtungsmittel-Zusammensetzung C: Gleiche Mengen (1 : 1-Mischung) der Lösungen A und B wurden durch Mischen von Hand hergestellt.
Die Fähigkeit der Lösung C, gewobene und gewirkte Doppelvelour-Transplantate wasserdicht zu machen, wurde unter den folgenden drei Bedingungen beurteilt:

(1) die Transplantate wurden mit einem Raumtemperatur-Abdichtungsmittel beschichtet und dann bei Raumtemperatur getrocknet;
(2) die Transplantate wurden mit einem Abdichtungsmittel bei einer Temperatur von 60 °C beschichtet und dann bei Raumtemperatur getrocknet;
(3) die Transplantate wurden mit einem Raumtemperatur-Abdichtungsmittel beschichtet und dann bei 60 °C getrocknet.

Jeder Parameter wurde dreifach getestet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Raumtemperatur" für eine Temperatur von etwa 22 bis etwa 25 °C.
Um jedes Transplantat mit einer der Abdichtungsmittel-Zusammensetzungen zu imprägnieren, wurde das folgende Versuchsprotokoll angewendet: jedes Transplantat wurde an einer 60 cm³-Spritze befestigt. Eine Abdichtungsmittel-Zusammensetzung wurde dann in die Spritze gegeben und in das Transplantat injiziert, bis das Transplantat voll war und unter Druck stand. Dann wurde das Transplantat entleert, das überschüssige Abdichtungsmittel wurde durch Beaufschlagen mit einer Kraft entfernt und trocknen gelassen. Die bei Raumtemperatur getrockneten Transplantate wurden etwa 2 bis etwa 4 h lang trocknen gelassen. Die bei 60 °C getrockneten Transplantate wurden in einem Ofen etwa 30 min bis etwa 1 h lang getrocknet. Dieses Verfahren wurde sechsmal pro Transplantat wiederholt. Nach der sechsten Behandlung wurde die Fähigkeit jeder Abdichtungsmittel-Zusammensetzung, das Transplantat zu versiegeln (abzudichten), getestet durch Messung der Wasserporosität, beispielsweise der spezifischen Porosität, des Transplantats, wie weiter oben beschrieben. In der Tabelle 3 sind die Ergebnisse für jedes der getesteten Transplantate zusammengefasst.
Tabelle 3
Wie die Daten zeigen, waren die mit dem Abdichtungsmittel imprägnierten gewobenen Velour-Transplantate signifikant wasserdichter als die gewirkten Doppelvelour-Transplantate. Sowohl die gewobenen als auch die gewirkten Transplantate hielten mehr Wasser zurück, wenn das Abdichtungsmittel bei 60 °C injiziert worden war. Es sei darauf hingewiesen, dass alle Transplantate nach der Schlussbeschichtung weich und flexibel waren und leicht handhabbar waren, ohne dass das Abdichtungsmittel eine Rissbildung hervorrief.
Da die spezifische Viskosität aller Transplantate ≥ 1 ml/min/cm² betrug, war keines dieser Präparate geeignet für die Implantation in einen Wirtsorganismus. Daher wur de eine Abdichtungsmittel-Zusammensetzung aus einem Carrageenan vom Typ II und Johannisbrotgummi ausprobiert.
Beispiel 2
Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi
In einem weiteren Versuch wurden die Abdichtungs-Eigenschaften eines Carrageenan vom Typ II-Johannisbrotgummi-Hydrogels untersucht. Das Protokoll für diesen Versuch war das gleiche wie in Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, dass in der Abdichtungsmittel-Zusammensetzung A 4 g des Carrageenans vom Typ II (SIGMA Chemical Co., St. Louis, MO) anstelle des Carrageenans vom Typ I verwendet wurden. Bei dem in diesem Versuch verwendeten Carrageenan vom Typ II handelte es sich überwiegend um die Iota-Sorte. Zusätzlich wurde die Abdichtungsmittel-Zusammensetzung allein verwendet zum Imprägnieren eines gewobenen Transplantats. Die Ergebnisse des Versuchs sind in der nachstehenden Tabelle 4 angegeben.
Wie die Daten zeigen, waren die mit dem Abdichtungsmittel imprägnierten gewobenen Transplantate signifikant wasserdichter als die gewirkten Doppelvelour-Transplantate. Es bestand kein Unterschied in Bezug auf die Porosität zwischen den bei Raumtemperatur getrockneten Transplantaten und den bei 60 °C getrockneten Transplantaten. Sowohl die gewobenen als auch die gewirkten Transplantate hielten mehr Wasser zurück, wenn das Abdichtungsmittel bei 60 °C injiziert worden war. Die mit dem Carrageenan vom Typ II allein beschichteten gewobenen Transplantate waren signifikant poröser als die mit der Mischung aus dem Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi beschichteten Transplantate. Durch das Trocknen des mit Carrageenan vom Typ II beschichteten Transplantats bei 60 °C wurde die Wasserdichtheit signifikant verbessert, wie die Porositätstests zeigten. Alle Transplantate waren nach der Schlussbeschichtung weich und flexibel und konnten leicht gehandhabt werden, ohne dass das Abdichtungsmittel eine Rissbildung verursachte. Wie die Daten zeigen, waren die mit dem Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi-Abdichtungsmittel imprägnierten gewobenen Transplantate im Wesentlichen wasserdicht, beispielsweise ergaben sie eine spezifische Porosität von ≤ 1,0 ml/min/cm2. Diese Daten zeigen, dass eine solche Transplantat-Abdichtungsmittel-Kombination geeignet ist für die Implantation in einem Wirtsorganismus.
Beispiel 3
Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi
In einem weiteren Versuch wurden die Abdichtungseigenschaften eines Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi-Hydrogels bewertet. Das Protokoll für diesen Versuch war das gleiche wie in Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, dass in der Abdichtungsmittel-Zusammensetzung A, 4 g Carrageenan vom Typ IV (SIGMA Chemical Co., St. Louis, MO) anstelle von Carrageenan vom Typ I verwendet wurden. Das in diesem Versuch verwendete Carrageenan vom Typ IV bestand überwiegend aus der Lambda-Sorte. Das in diesem Versuch verwendete Carrageenan vom Typ IV wurde aus Gigartina aciculare und G. pistillata gewonnen. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in der nachstehenden Tabelle 5 angegeben.
Wie die Daten zeigen, waren die mit dem Abdichtungsmittel imprägnierten gewobenen Transplantate signifikant wasserdichter als die gewirkten Doppelvelour-Transplantate. Es bestand kein Unterschied in Bezug auf die Porosität zwischen den gewobenen Transplantaten, in die das Abdichtungsmittel bei 60 °C injiziert worden war, und den gewobenen Transplantaten, in die das Abdichtungsmittel bei 23 °C injiziert worden war. Die gewirkten Transplantate hielten jedoch mehr Wasser zurück, wenn das Abdichtungsmittel bei 60 °C injiziert worden war. Es sei darauf hingewiesen, dass alle Transplantate nach der Schlussbeschichtung weich und flexibel waren und leicht gehandhabt werden konnten, ohne dass das Abdichtungsmittel eine Rissbildung hervorrief. Wie die Daten zeigen, war das Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi-Abdichtungsmittel ebenso wie das Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi-Abdichtungsmittel in der Lage, ein im Wesentlichen wasserdichtes Transplantat zu ergeben, das in einen Wirtsorganismus implantiert werden kann.
Wie die Beispiele 1 bis 3 zeigen, waren die Carrageenan-Typen II und IV wirksamer in Bezug auf die Abdichtung (Versiegelung) der Transplantate, wenn sie in Kombination mit Johannisbrotgummi verwendet wurden, als der Carrageenan-Typ I. Die Abdichtungsmittel waren wirksamer, wenn sie auf gewobene Transplantate angewendet wurden, als bei der Anwendung auf gewirkte Doppelvelour-Transplantate, hauptsächlich aufgrund der höheren Porosität, welche die gewirkten Konstruktionen aufweisen. Bei den Transplantaten, die mit Carrageenan vom Typ II und Johannisbrotgummi imprägniert worden waren, bestand kein Unterschied zwischen den Transplantaten, die bei Raumtemperatur getrocknet worden waren, und denjenigen Transplantaten, die bei 60 °C getrocknet worden waren. Sowohl die gewirkten als auch die gewobenen Transplantate, in die das Abdichtungsmittel bei 60 °C injiziert worden war, hielten mehr Wasser bei den Porositätstests zurück als ähnliche Transplantate, in die das Abdichtungsmittel bei 23 °C injiziert worden war.
Die gewobenen Transplantate, die mit Carrageenan vom Typ II allein beschichtet worden waren, führten zu keinen Ergebnissen, die mit denjenigen der gewobenen Transplantate vergleichbar waren, die mit der Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi-Kombination beschichtet worden waren. Die Ergebnisse in der Tabelle 4 zeigen jedoch, dass die mit Carrageenan vom Typ II imprägnierten Transplantate, die bei 60 °C getrocknet worden waren, mehr Abdichtungsmittel in dem Transplantat aufnahmen und weniger porös waren. Transplantate, die mit der Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummigummi-Kombination beschichtet worden waren, waren vergleichbar mit der Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi-Kombination. Durch das Trocknungsverfahren wurden die festgestellten Porositätseigenschaften nicht verändert. Transplantate, die mit der Carrageenan vom Typ I/Johannisbrotgummi-Kombination beschichtet worden waren, waren jedoch die porösesten unter den in den Beispielen 1 bis 3 getesteten Abdichtungsmittel-Mischungen.
Beispiel 4
Agar/Guargummi
In einem Versuch, ein universell anwendbares Abdichtungsmittel zu finden, beispielsweise ein Abdichtungsmittel, das sowohl gewobene als auch gewirkte Textil-Transplantate im Wesentlichen blutdicht macht, wurde ein Versuch durchgeführt mit einer Mischung, die eine Kombination von Agar und Guargummi enthielt. In diesem Beispiel wurde die Porosität von Transplantaten getestetet, die mit einem Hydrogel, hergestellt aus der Kombination von gereinigtem Agar und Guargummi, imprägniert worden waren. Das Abdichtungsmittel wurde in zwei gewirkte Transplantate und zwei Doppelvelour-Transplantate bei 60 °C injiziert, weil gefunden wurde, dass die Agar/Guargummi-Abdichtungsmittel-Mischung bei 40 °C ein Gel bildete. Wie in Beispiel 1 wurde bei jedem Transplantat die Injektion sechsmal durchgeführt. Einer jedes Transplantat-Typs wurde zwischen den Injektionen bei Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 2 h lang getrocknet (als "Versuch 1" bezeichnet) und die anderen Transplantate wurden in einem Ofen bei 60 °C etwa 30 min bis etwa 1 h lang getrocknet (als "Versuch 2" bezeichnet). Der Wasserporositätstest wurde für jedes Transplantat wie in dem obgen Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Die Ergebnisse des Porositätstests für die gereinigte Agar/Guargummi-Abdichtungsmittel-Zusammensetzung sind in der nachstehenden Tabelle 6 angegeben.
In einem weiteren Versuch wurde die gereinigte Agar/Guargummi-Mischung wiederum wie vorstehend angegeben getestet, wobei diesmal jedoch eine andere Charge von gewirkten und Doppelvelour-Transplantaten verwendet wurde. Wie in der nachstehenden Tabelle 7 angegeben, waren die Ergebnisse bei beiden Versuchen miteinander vergleichbar.
Wie die Ergebnisse der Tabellen 6 und 7 zeigen, waren die bei Raumtemperatur getrockneten Transplantate weniger porös als die bei 60 °C getrockneten Transplantate. Es wird angenommen, dass durch die Wärme Wasser aus dem Transplantat entfernt wird, wodurch der Gelierungsprozess gestört wird, was zu den beobachteten höheren Porositätsergebnissen führt. Außerdem waren die bei Raumtemperatur getrockneten Transplantate flexibler als das bei 60 °C getrocknete Transplantat. Die Ergebnisse zeigen, dass die gereinigten Agar/Guargummi-Abdichtungsmittel vergleichbar waren mit den Carrageenan-Typen II und IV/Johannisbrotgummi- Abdichtungsmittel-Mischungen. Tatsächlich lassen die Daten aus den Tabellen 6 und 7 vermuten, dass die Agar/Guargummi-Abdichtungsmittel-Mischung nach dem Trocknen bei Raumtemperatur gut geeignet ist, um sowohl gewobene als auch gewirkte Transplantate blutdicht zu machen.
Beispiel 5
In diesen Beispiel sind die Daten von verschiedenen Porositätsversuchen, die wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, angegeben. In diesem Versuch wurde die Porosität von gewirkten und gewobenen Transplantaten bewertet durch Veränderung verschiedener Parameter, wie z.B. der verwendeten Polysaccharide, der Konzentration und des Verhältnisses der verschiedenen Polysaccharide, der Glycerin-Konzentration sowie der Temperatur des Abdichtungsmittels und des Trocknungsverfahrens. Diese Daten sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammengefasst.
Diese Daten zeigen, dass Abdichtungsmittel-Mischungen aus Carrageenan vom Typ IV/Guargummi, Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi, Agarose/Guargummi und Chitosan/Guargummi Abdichtungsmittel-Kombinationen sind, die universell in der Lage sind, im Wesentlichen blutdichte Sperrschichten zu ergeben sowohl bei Gewebe-Transplantaten als auch bei Gefäßtransplantaten.
Bezüglich der vorstehend beschriebenen Erfindung ist es klar, dass sie in vielerlei Hinsicht abgeändert werden kann. Diese Abänderungen werden jedoch nicht als Abweichung von dem Geist und Bereich der Erfindung angesehen und alle diese Modifikationen liegen innerhalb des Schutzbereiches der nachfolgenden Patentansprüche.

Claims

Implantierbare flüssigkeitsdichte schlauchförmige Prothese, die innere und äußere poröse Wände umfasst, wobei diese Wände eine Porosität aufweisen, die das Hineinwachsen von Gewebe fördert, und die außerdem mit einem Hydrogel imprägniert sind, das in Kombination mindestens zwei Polysaccharide umfasst, die ein biologisch resorbierbares flüssigkeitsdichtes Abdichtungsmittel über die gesamte schlauchförmige Prothese bilden.
Prothese nach Anspruch 1, in der die Polysaccharide ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Algin, Carboxymethylcellulose, Carrageenan, Furcellaran, Agarose, Guargummi, Johannisbrotgummi, Gummiarabicum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulose, Pectin, teilweise deacetyliertem Chitosan, Stärke und Stärke-Derivaten einschließlich Amylose und Amylopectin, Xanthan, Hyaluronsäure und ihren Derivaten, Heparin, ihren Salzen und Mischungen davon.
Prothese nach Anspruch 1, in der die Wände gewoben, gewirkt, extrudiert oder gegossen sind.
Prothese nach Anspruch 1, in der die Wände ein oder mehr synthetische oder natürliche Polymere umfassen.
Prothese nach Anspruch 1, in der die Wände ein oder mehr Materialien aus der Gruppe Polyester, geschäumtes Poly(tetrafluorethylen), Nylon, Polypropylen, Polyurethan und Polyacrylnitril umfassen.
Prothese nach Anspruch 1, in der die Kombination von mindestens zwei Polysacchariden ausgewählt ist aus der Gruppe von Hydrogel-Polysaccharid-Paaren, die besteht aus Alginsäure/Pectin, Alginsäure/Chitosan, Carrageenan vom Typ I/-Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ I/Pectin, Carrageenan vom Typ II/-Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ II/Pectin, Carrageenan vom Typ II/-Guargummi, Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi, Johannisbrotgummi/-Xanthan, Guargummi/Johannisbrotgummi, Guargummi/Xanthan und Agar/Guargummi.
Prothese nach Anspruch 1, in der die mindestens zwei Polysaccharide Carrageenan vom Typ II, Ca⁺²-Ionen und Johannisbrotgummi umfassen.
Prothese nach Anspruch 1, in der die mindestens zwei Polysaccharide Carrageenan vom Typ IV, Ca⁺²-Ionen und Johannisbrotgummi umfassen.
Prothese nach Anspruch 1, in der die mindestens zwei Polysaccharide gereinigte Agarose und Guargummi umfassen.
Prothese nach Anspruch 1, in der die mindestens zwei Polysaccharide Chitosan und Guargummi umfassen.
Prothese nach Anspruch 1, in der ein Antikoagulationsmittel in das Hydrogel eingearbeitet ist, wobei das Hydrogel auf kontrollierbare Weise das Antikoagulationsmittel durch die Porenwände hindurch freisetzt.
Prothese nach Anspruch 11, in der das Antikoagulationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Heparin, Prostaglandin, Urokinase, Streptokinase, sulfatiertem Polysaccharid, Albumin, ihren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon.
Prothese nach Anspruch 1, in der die mindestens zwei Polysaccharide jeweils Heparin und Chitosan sind.
Prothese nach Anspruch 1, in der die Polysaccharide vernetzt sind.
Biologisch resorbierbare Abdichtungsmittel-Zusammensetzung, die umfasst ein Hydrogel, das mindestens zwei Polysaccharide umfasst, die, wenn sie in einem wässrigen Medium miteinander gemischt werden, das Hydrogel bilden, das nach dem Aufbringen als Abdichtungsmittel eine flüssigkeitsdichte Dichtung bildet.
Biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel nach Anspruch 15, worin die Polysaccharide ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Algin; Carboxymethylcellulose, Carrageenan, Furcellaran, Agarose, Guargummi, Johannisbrotgummi, Gummiarabicum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulose, Pectin, teilweise deacetyliertem Chitosan; Stärke und Stärke-Derivaten, z.B. Amylose und Amylopectin; Hyaluronsäure und ihren Derivaten; Heparin, Xanthan, ihren Salzen und Mischungen davon.
Biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel nach Anspruch 15, worin die Kombination von mindestens zwei Polysacchariden ausgewählt ist aus der Gruppe der Hydrogel-Polysaccharid-Paare, die besteht aus Alginsäure/Pectin, Alginsäure/-Chitosan, Carrageenan vom Typ I/Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ I/-Pectin, Carrageenan vom Typ II/Johannisbrotgummi, Carrageenan vom Typ II/Pectin, Carrageenan vom Typ II/Guargummi, Carrageenan vom Typ IV/Johannisbrotgummi, Johannisbrotgummi/Xanthan, Guargummi/Johannisbrotgummi, Guargummi/Xanthan, Chitosan/Heparin und Agar/Guargummi.
Biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel nach Anspruch 15, worin die mindestens zwei Polysaccharide Carrageenan vom Typ II, Ca⁺²-Ionen und Johannisbrotgummi umfassen.
Biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel nach Anspruch 15, worin die mindestens zwei Polysaccharide gereinigte Agarose und Guargummi umfassen.
Biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel nach Anspruch 15, worin die mindestens zwei Polysaccharide Chitosan und Guargummi umfassen.
Biologisch resorbierbares Abdichtungsmittel nach Anspruch 15, worin die mindestens zwei Polysaccharide Heparin und Chitosan umfassen.
Kontrolliert freisetzbare biologisch resorbierbare Abdichtungsmittel-Zusammensetzung für die Verwendung in Weichteil-Prothesen, die umfasst: eine Hydrogel-Matrix, ein dieser einverleibtes biologisch aktives Agens, wobei das Hydrogel in Kombination mindestens zwei Polysaccharide umfasst, die, wenn sie in einem wässrigen Medium miteinander kombiniert werden, das Hydrogel bilden, das, wenn eine poröse Weichteil-Prothese damit imprägniert wird, eine flüssigkeitsdichte Dichtung ergibt.
Implantierbare Weichteil-Prothese, die umfasst: ein schlauchförmiges Element mit inneren und äußeren porösen Wänden zum Einwachsen von Gewebe, wobei die Prothese imprägniert ist mit einem biologisch resorbierbaren Hydrogel-Abdichtungsmittel, das in Kombination ein Samen-Gummi-Polysaccharid und ein Seetangextrakt-Polysaccharid, dispergiert in einer Glycerin-Wasser-Lösung, umfasst.
Implantierbare flüssigkeitsdichte Weichteil-Prothese, die umfasst: ein schlauchförmiges Element mit inneren und äußeren porösen Wänden zum Einwachsen von Gewebe, wobei das Element mit einem biologisch resorbierbaren Hy drogel-Abdichtungsmittel imprägniert ist, das durch eine Kombination aus einer linearen Polysaccharid-Komponente und einer verzweigten Polysaccharid-Komponente, dispergiert in einer Glycerin-Wasser-Lösung, definiert ist, die innerhalb des gesamten schlauchförmigen Elements ein flüssigkeitsdichtes Abdichtungsmittel bildet.
Verfahren, um ein implantierbares poröses Weichteil-Substrat flüssigkeitsdicht zu machen, das umfasst: a. die Bereitstellung des implantierbaren porösen Weichteil-Substrats, das innere und äußere Oberflächen und eine durch Poren in den Oberflächen definierte Porosität aufweist; b. das Imprägnieren dieser Oberflächen mit einem Hydrogel, das durch mindestens zwei Polysaccharide definiert ist, zum Füllen der Poren mit dem Hydrogel; c. das Entstehenlassen einer Dichtung in den Poren durch das Hydrogel, die das Substrat flüssigkeitsdicht macht.
Verfahren, um ein implantierbares poröses Weichteil-Substrat flüssigkeitsdicht zu machen, das umfasst: a. die Bereitstellung des implantierbaren porösen Weichteil-Substrats, das innere und äußere Oberflächen und eine durch Poren in den Oberflächen definierte Porosität aufweist; b. das Imprägnieren dieser Oberflächen mit einem Sol-Gel, das durch mindestens zwei Polysaccharide definiert ist, zum Füllen der Poren mit dem Sol-Gel; c. das Entstehenlassen einer Dichtung in den Poren durch das Sol-Gel, die das Substrat flüssigkeitsdicht macht.
Verfahren zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines therapeutischen Agens, das in einem Abdichtungsmittel dispergiert ist, aus einem porösen Substrat, das umfasst: a. die Bereitstellung eines biologisch abbaubaren therapeutischen Hydrogels, das eine Matrix aufweist, die durch mindestens zwei Polysaccharide und ein therapeutisches Agens definiert ist, das innerhalb der Hydrogel-Matrix dispergiert ist; b. das Imprägnieren eines zwischen einer inneren und einer äußeren Oberfläche des porösen Substrats angeordneten interstitiellen Hohlraums mit dem biologisch abbaubaren therapeutischen Hydrogel; c. das Entstehenlassen einer blutdichten Dichtung um das Substrat herum durch das biologisch abbaubare therapeutische Hydrogel.