DE69728710T2

DE69728710T2 - Eine pharmazeutische Tablette charakterisiert durch hohen Volumenzuwachs bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten

Info

Publication number: DE69728710T2
Application number: DE69728710T
Authority: DE
Inventors: Ubaldo Conte; Lauretta Maggi
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2017-02-19
Also published as: DK0795324T3; ATE264670T1; ES2376199T3; JP3251190B2; EP0795324A3; AU1477697A; EP0795324B1; ATE530173T1; ITMI960311A1; AU719170B2; EP1382331B1; ITMI960311A0; CA2197941C; NZ314265A; PT795324E; US5780057A; EP0795324A2; ES2219709T3; DE69728710D1; ES2376199T8

Description

Pharmazeutische Tablette, die durch eine starke Volumenzunahme bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten gekennzeichnet ist.
Stand der Technik
Die Entwicklung immer perfekterer Systeme zur Freisetzung von Wirkstoffen, die in der Lage sind, dieselben nach Freisetzungskinetik und -verfahren freizusetzen, welche so ausgelegt sind, dass optimale medizinische Ergebnisse erreicht werden, hat in der letzten Zeit beträchtliche Fortschritte in der pharmazeutischen Technologie gemacht.
Verglichen mit herkömmlichen pharmazeutischen Formen enthalten fast alle kontrollierten Freisetzungssysteme (oder Depotformen) eine viele größere Medikamentenmenge. Daraus folgt, dass die Anzahl der täglichen Verabreichungen drastisch verringert und das Dosierungsschema vereinfacht werden kann, d. h. statt zwei, drei oder sogar noch mehr Verabreichungen pro Tag kann eine einzige tägliche Verabreichung einer pharmazeutischen Form (oder eines pharmazeutischen Systems), die eine viel größere Dosis des Wirkstoffs enthält, den Tagesbedarf an dem Medikament decken.
Zubereitungen dieser Art werden seit langem verwendet und sind leicht im kommerziellen Bereich zu finden: Erwähnen kann man dabei "Chronoids", Mikrokapseln, Tabletten, die allgemein als „Tabletten mit verzögerter Freisetzung" bezeichnet werden, enterisch beschichtete Tabletten und komplexere Zubereitungen, wie z. B. erodierbare und/oder quellfähige hydrophile Trägermatrizen.
Kürzlich wurden technisch ausgereiftere therapeutische Systeme entwickelt, wie z. B. so genannte "Speichersysteme", die "Pendelsysteme", osmotische Pumpen („OROS"), wie im US-Patent Nr. 4.160.020 (1979) geoffenbart, Geomatrixsysteme, wie in den US-Patenten Nr. 4.839.177 (1989) und Nr. 5.422.123 (1995) geoffenbart. Die vorerwähnten therapeutischen Systeme sind gründlich untersucht und auf pharmazeutischem Gebiet reichlich verwendet worden.
GB-A-2203338 beschreibt ein geschichtetes Arzneimittel freisetzendes System, das mindestens 30 Gew.-% Celluloseether in einer ersten und zweiten Schicht enthält. EP-A-0598309 beschreibt ein mehrschichtiges Arzneimittel freisetzendes System, das mindestens eine quellende und mindestens eine erodierbare und/oder lösliche Schicht enthält. WO-A-9406416 beschreibt eine pharmazeutische Tablette, die Medikamente mit unterschiedlichen Raten freisetzen kann.
Nun können die meisten der vorerwähnten neuen Systeme den darin enthaltenen Wirkstoff mit einer konstanten Rate (d. h. nach einer Kinetik nullter Ordnung) freisetzen, bis derselbe vollständig freigesetzt ist, unabhängig vom pH-Wert des Verdauungstraktes. Daraus folgt, dass die vorerwähnten Systeme eine breite Anwendung nur dann finden können, wenn die Medikamente gleichmäßig im Verdauungstrakt aufgenommen werden können. Es können jedoch ernsthafte Probleme entstehen, wenn die in den vorerwähnten Systemen enthaltenen Wirkstoffe ein kleines Absorptionsfenster im vorerwähnten Trakt besitzen. In diesem Fall kann nur eine äußerst kleine Menge des Wirkstoffs absorbiert werden und daher die gewünschte medizinische Wirkung entfalten, während der größte Teil des freigesetzten Medikamentes nicht absorbiert werden kann, da in einigen Teilen des Verdauungstraktes das Substrat, das allgemein die Aufgabe der Absorption übernommen hat, nicht in der Lage ist, das Medikament durch die biologischen Sperrschichten passieren zu lassen.
Im Allgemeinen muß für eine normale und verlängerte Medikamentenabsorption eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung den Wirkstoff gleichmäßig in den verschiedenen Teilen des Verdauungstraktes, einschließlich Dünndarm und Dickdarm, freisetzen. Das Wissen über die biopharmazeutischen Eigenschaften des Wirkstoffs und die Zeit für die Passage der pharmazeutischen Form durch den Verdauungstrakt ist von großer Bedeutung für die Bereitstellung von Formulierungen, die die gewünschten medizinischen Wirkungen in vivo sichern.
Tatsächlich ruft die kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe, die ein kleines Absorptionsfenster im ersten Teil des Verdauungstraktes besitzen, d. h. Substanzen, die wirksamer nur in Magen, Duodenum und im ersten Teil des Dünndarms absorbiert werden können, große Schwierigkeiten hervor, da ja die vorerwähnten Wirkstoffe nur in dem Teil freigesetzt werden sollen, der sie absorbieren kann.
Zusammenfassung
Die pharmazeutische Form gemäß der vorliegenden Patentanmeldung ist für eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe bestimmt, die ein kleines Absorptionsfenster im ersten Teil des Verdauungstraktes besitzen, d. h. Substanzen, die wirksamer in Magen, Duodenum und im ersten Teil des Dünndarms absorbiert werden können, oder Wirkstoffe, die ihre Wirkung hauptsächlich im Bereich des Magens entfalten.
Die Tablette, die hier beansprucht wird, besteht im Grunde aus zwei oder drei oder mehr Schichten, d. h.

a) eine durch Verdichten hergestellte Schicht, die gegebenenfalls einen Wirkstoff enthalten kann und allgemein aus erodierbaren und/oder gelatinierbaren und/oder quellfähigen hydrophilen Polymeren besteht. Neben der Wirkung als Sperrschicht zur Regelung der Freisetzung des Medikamentes ist diese Schicht dadurch gekennzeichnet, dass sie schnell quellen kann, d. h., dass sie deutlich und schnell an Volumen zunehmen kann. Weiters kann die vorerwähnte Schicht spezielle bioadhäsive Eigenschaften besitzen, die das Anhaften der pharmazeutischen Form an der Schleimhaut des Verdauungstraktes oder durch Quellen auch das Schwimmen der pharmazeutischen Form auf dem Magensaft hervorrufen kann.
b) eine Schicht, die den zu verabreichenden Wirkstoff enthält. Diese Schicht, die durch Verdichten mit der Schicht a) verbunden wird, ist aus den biologisch abbaubaren und biokompatiblen Polymermaterialien und anderen Hilfsstoffen hergestellt, wobei die Formulierung durch Verdichten in ihre Form gebracht werden und der Wirkstoff innerhalb eines Zeitintervalls freigesetzt werden kann, das durch geeignete in vitro-Tests vorher festgelegt werden kann.
c) eine dritte Schicht, falls vorhanden, die durch Verdichten mit einer der vorerwähnten Schichten verbunden wird. Die genannte dritte Schicht, die gegebenenfalls Wirkstoffe enthalten kann, besteht allgemein aus erodierbaren und/oder gelatinierbaren und/oder quellfähigen hydrophilen Polymeren und wirkt als Sperre, d. h., sie ist teilweise für den in Schicht b) enthaltenen Wirkstoff undurchlässig. Wie im Detail in den unten angeführten Beispielen erläutert wird, können Schicht a) und c) dieselbe Zusammensetzung und identische Funktionsmerkmale besitzen, d. h., sie können die unter a) beschriebenen Quelleigenschaften besitzen und gleichzeitig die unter c) beschriebenen Eigenschaften der Modulation der Medikamentenfreisetzung. Das schnelle Quellen der quellfähigen Schicht (a) wird durch die Verwendung von Hilfsstoffen unterstützt, die als anionische, kationische und nichtionische oberflächenaktive Substanzen klassifiziert und aus folgender Gruppe gewählt werden können: Natriumlaurylsulfat, Natrium-Ricinoleat, Natriumtetradecylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, Cetomacrogol Poloxamer, Glycerolmonostearat, Polysorbate, Sorbitanmonolaureat und Lecithine.

Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die pharmazeutische Form auf Grund des schnellen und beträchtlichen Quellens von Schicht a) und gegebenenfalls auch von Schicht c) und b) beim Kontakt mit dem Magensaft ihr Volumen vergrößert, was zu einer längeren Verweilzeit derselben im Magenbereich führt. Daraus folgt, dass der größte Teil des darin enthaltenen Wirkstoffs mit einer kontrollierten Rate in diesem Teil des Verdauungstraktes, wo die Absorption am höchsten ist, freigesetzt werden kann.
Die beanspruchte pharmazeutische Form, die für die kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe bestimmt ist, ist vorzugsweise zylindrisch oder linsenförmig und besteht aus 2, 3 oder mehr Schichten, von denen mindestens eine den Wirkstoff enthält, während die andere(n) im Allgemeinen keine(n) Wirkstoff(e) enthalten, sondern aus erodierbaren und/oder gelatinierbaren und/oder quellfähigen hydrophilen Polymeren besteht/bestehen, entweder allein oder in Verbindung mit anderen Hilfsstoffen, wodurch die vorerwähnte pharmazeutische Form schnell aufquellen kann.
Die Formulierung der vorerwähnten Schichten kann auch Polymersubstanzen enthalten, die entweder das biologische Anhaften der pharmazeutischen Form am Magen oder oberen Verdauungstrakt oder das Schwimmen der Tablette auf dem Magensaft ermöglicht, was eine Verlängerung der Verweilzeit der Tablette im Magen bewirkt.
Mindestens eine der beiden Schichten a) und c) wirkt als Sperre, d. h., sie ist für eine vorher bestimmbare Zeit teilweise undurchlässig für den in Schicht b) enthaltenen Wirkstoff, und mindestens eine der beiden Schichten a) und c) ist dadurch gekennzeichnet, dass sie schnell quellen kann, d. h., sie kann schnell ihr Volumen vergrößern, und spezielle bioadhäsive Eigenschaften besitzt, die es der pharmazeutischen Form ermöglichen, sich an der Mukosa des ersten Teils des Verdauungstraktes zu positionieren und daran zu haften.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die dreischichtige Tablette aus Schicht b), die eine Dosis des Wirkstoffs enthält, aus Schicht a) wie oben beschrieben und aus Schicht c), die eine Dosis des Wirkstoffs enthält, welche für die sofortige Freisetzung durch Kontakt mit dem Magensaft formuliert ist.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die vorerwähnten zwei- oder dreischichtige Tablette durch bestehende Verdichtungsverfahren gewonnen wird, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohl bekannt sind.
Beschreibung der Abbildungen
1 stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen dreischichtigen Tablette und eine perspektivische Ansicht einer konvexen dreischichtigen Tablette dar, wobei die Schichten a) und c) stark quellfähige Polymer enthalten;
1A stellt eine Vorderansicht der zylindrischen dreischichtigen Tablette und eine perspektivische Ansicht der konvexen dreischichtigen Tablette von 1 nach dem Quellen dar;
2 stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen dreischichtigen Tablette und eine perspektivische Ansicht der konvexen Tablette dar, wobei Schicht a) stark quellfähige Polymere und Schicht b) quellfähige Polymere enthält;
2A stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen Tablette und perspektivische Ansicht der konvexen dreischichtigen Tablette von 2 nach dem Quellen dar;
3 stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht einer konvexen Tablette dar, wobei Schicht a) stark quellfähige Polymere enthält und Schicht b) und c) im wesentlichen erodierbare Polymere enthalten;
3A stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht der konvexen Tablette von 3 nach dem Quellen dar;
4 stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht einer konvexen Tablette dar, wobei Schicht a) stark quellfähige Polymere, Schicht b) erodierbare und quellfähige Polymere, Schicht c) den Wirkstoff und hydrophile Verdünnungsmittel enthält, die das Zerfallen dieser Schicht begünstigen;
4A stellt eine Vorderansicht einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht der konvexen Tablette von 4 nach dem Quellen dar.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine spezielle Art von Presstablette bereitzustellen, die durch Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten ihr Volumen beträchtlich vergrößert und eine lange Verweilzeit im Magen und/oder im ersten Teil des Verdauungstraktes aufweist, wie in Anspruch 1 definiert. Die beanspruchte Tablette, die zur oralen Verabreichung an Menschen und Tiere bestimmt ist, besteht aus zwei oder drei oder mehr Schichten, von denen mindestens eine einen Wirkstoff enthält, der ein kleines Absorptionsfenster im Verdauungstrakt aufweist oder seine Wirkung hauptsächlich im Bereich des Magens ausüben muss.
Eine grundlegende Eigenschaft des Systems ist es, dass mindestens eine Schichten solch eine Zusammensetzung besitzt, dass bei Kontakt der pharmazeutischen Form mit dem Magensaft eine beträchtliche Vergrößerung des Tablettenvolumens auftritt.
Die Struktur der neuen pharmazeutischen Form wird schematisch in 1–4 dargestellt und kann folgendermaßen beschrieben werden:

a) eine erste Schicht, die allgemein aus erodierbaren und/oder gelatinierfähigen und zumindest teilweise quellfähigen hydrophilen Polymeren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Hilfsstoffen, besteht. Diese Schicht, die durch Verdichten der Bestandteile in pulveriger oder granulierter Form erzeugt wird, kann sehr schnell aufquellen, d. h. ihr Volumen schnell vergrößern, und kann bioadhäsive Eigenschaften besitzen, die ein längeres Haften an der Mukosa des ersten Teils des Verdauungstraktes sichern. Anderenfalls kann diese Schicht durch Aufquellen gegebenenfalls das Schwimmen der pharmazeutischen Form auf dem Magensaft bewirken oder den Transport der pharmazeutischen Form in das Duodenum durch den Pylorus verzögern, bis das vergrößern Volumen der Schicht zumindest teilweise durch die Teilauflösung und/oder Erosion der Tablette kompensiert wird.
b) eine an die erste anschließende zweite Schicht, die den Wirkstoff enthält und aus biologisch abbaubaren und biokompatiblen Polymermaterialien und anderen Hilfsstoffen hergestellt wird, wobei die Formulierung durch Verdichten gebildet werden und der Wirkstoff innerhalb eines Zeitintervalls freigesetzt kann, das durch vorbereitende in vitro-Tests vorher festgelegt werden kann.
c) eine gegebenenfalls dritte Schicht, die durch Verdichten hergestellt wird und sich anschließend an der zweiten Schicht b) befindet. Diese Schicht besteht im allgemeinen aus erodierbaren und/oder gelatinierfähigen und/oder quellfähigen hydrophilen Polymeren, und wirkt dadurch, dass sie zu Anfang undurchlässig für den Wirkstoff ist, als Sperrschicht, die die Freisetzung des in der benachbarten Schicht b) enthaltenen Wirkstoffs moduliert.

Schicht c) kann in Zusammensetzung und Funktionseigenschaften identisch mit Schicht a) sein, d. h., sie kann durch Kontakt mit dem Magensaft quellen und daher zum Volumenanstieg der pharmazeutischen Form beitragen.
Schicht c) kann auch den Wirkstoff enthalten, dessen Freisetzung sich von der der Hauptschicht b) unterscheidet, zu der die Schicht c) daher komplementär ist.
Eine Eigenschaft aller möglichen Ausführungsformen der Erfindung ist, dass die pharmazeutische Form durch den Kontakt mit dem Magensaft beträchtlich an Volumen zunimmt, was auf das schnelle und beträchtliche Anschwellen von mindestens einer der vorerwähnten Schichten a) und c) und auf das gegebenenfalls erfolgende Anschwellen von Schicht b) zurückzuführen ist.
Dies führt zu einer stark verlängerten Verweilzeit der Tablette im Magen und zur Optimierung der Absorption des Wirkstoffs.
Die beanspruchte pharmazeutische Form, die für eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe bestimmt ist, ist vorzugsweise zylindrisch oder linsenförmig und besteht aus 2 oder 3 oder mehr Schichten, von denen mindestens eine den Wirkstoff enthält, während die anderen Schichten die Wirkstoffe im allgemeinen nicht enthalten, sondern aus erodierbaren und/oder gelatinierbaren und/oder quellfähigen hydrophilen Polymeren bestehen, entweder allein oder in Verbindung mit anderen Hilfsstoffen, wodurch die vorerwähnte pharmazeutische Form schnell um mindestens 50% und vorzugsweise 100% ihres anfänglichen Volumens anschwellen kann. Die Formulierung der vorerwähnten Schichten kann auch polymere Substanzen enthalten, die entweder das Anhaften der Tablette am Magen oder ihr Schwimmen auf dem Magensaft ermöglichen, was zu einer verlängerten Verweilzeit im Magen und daher zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs im Magenbereich führt.
Mindestens eine der beiden Schichten a) und c) kann als Sperrschicht wirken, d. h., sie kann zu Anfang für den in Schicht b) enthaltenen Wirkstoff undurchlässig sein, und mindestens eine der beiden Schichten a) und c) kann schnell aufquellen, d. h. schnell und beträchtlich ihr Volumen erhöhen, und kann bioadhäsive Eigenschaften besitzen, die eine verlängerte Haftung an der Mukosa des ersten Teils des Verdauungstraktes sicherstellen.
Ein schnellerer medizinischer Effekt kann durch eine andere Ausführungsform der Erfindung begünstigt werden, die aus folgendem besteht: Schicht b), die eine Dosis des innerhalb eines Zeitintervalls, das durch vorbereitende in vitro-Tests vorher festgelegt werden kann, freizusetzenden Wirkstoffs enthält, Schicht a), wie oben beschrieben, die die Funktion besitzt, schnell das Volumen der pharmazeutischen Form zu erhöhen, und eine dritte Schicht, die eine Dosis des Wirkstoffs, kombiniert mit geeigneten Trägerstoffen, für dessen sofortige Freisetzung bei Kontakt mit dem Magensaft enthält.
Die zwei- oder dreischichtige Tablette gemäß der Erfindung erhält man durch bestehende Verdichtungsverfahren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. In jedem Fall erhöht die oben beschriebene pharmazeutische Form, wenn sie in Kontakt mit Magensaft und/oder den Flüssigkeiten des Verdauungstraktes kommt, schnell ihr Volumen und ist so aufgebaut, wie in 1A–4A gezeigt.
Diese Volumenzunahme kann eine oder mehr Schichten der Tablette betreffen. Die Vergrößerung in den Abmessungen und die Rate derselben kann man durch direkte Messungen oder mit einem an einen Personal Computer angeschlossenen Videomikroskop verfolgen oder genau abschätzen. Das Bild wird durch eine geeignetes spezielles Videobildanalyseprogramm verarbeitet.
Tatsächlich macht es das vorerwähnte Verfahren möglich, das in vitro-Verhalten der Formulierungen zu untersuchen und folglich pharmazeutische Formen exakt zu gestalten, die in der Lage sind, die morphologischen Anforderungen zu erfüllen sowie die Formulierung jeder Schicht so zu optimieren, dass man ein morphologisches Verhalten erhält, das das gestellte Ziel erreicht. Mit dem vorerwähnten Verfahren ist es daher möglich, genau vorher festzulegen, welches das Verhalten in vivo der pharmazeutischen Form ist, die in Kontakt mit organischen Flüssigkeiten kommt. Außerdem ist es möglich, auf der Basis geeigneter Tests in vitro die Freisetzung des in der vorerwähnten pharmazeutischen Form enthaltenen Wirkstoffs innerhalb eines vorher bestimmten Zeitintervalls festzulegen.
Tatsächlich ermöglicht die Bestimmung der morphologischen Variationen und des Freisetzungsprofils des Wirkstoffs (welches man z. B. durch die in Arzneibüchern vorgestellten Tests erhalten kann) eine sehr genaue Vorhersage des in vivo-Verhaltens der pharmazeutischen Form.
Die polymeren Substanzen, die zur Herstellung von Schicht a) und c) verwendet werden, die jedoch auch in Schicht b) enthalten sein können, sind hydrophil und in wässrigen Flüssigkeiten, entweder schnell oder mit unterschiedlichen Raten, langsam löslich und/oder langsam gelatinierbar und/oder erodierbar und/oder zumindest teilweise quellfähig und werden aus folgender Gruppe ausgewählt bestehend aus: Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylalkohole, Glucane, Scleroglucane, Chitosane, Mannane, Galactomannane, Xanthan-Gummi, Carrageen und Carrageenane, Amylose, Alginsäure und Salze und Derivate derselben, Acrylate, Methacrylate, Acryl/Methacryl-Copolymere, Polyanhydride, Polyaminosäuren, Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Carboxymethylcellulose und Derivate derselben, Ethylcellulose, Methylcellulose und Cellulosederivate allgemein.
Die Menge der genannten polymeren Substanzen in Bezug auf das Gesamtgewicht der Schicht reicht von 5 Gew.-% bis 90 Gew.-% und beträgt vorzugsweise von 20 Gew.-% bis 85 Gew.-%.
Schicht a) und manchmal, aber nicht notwendigerweise, Schicht c) enthalten hydrophile polymere Substanzen, die die Wechselwirkung zwischen den Komponenten der Schicht und den biologischen Flüssigkeiten erleichtern, mit denen die vorerwähnte Schicht in Kontakt kommt, was eine schnelle und beträchtliche Volumenvergrößerung der pharmazeutischen Form begünstigt.
Diese hydrophilen polymeren Substanzen werden aus der Gruppe gewählt, die die so genannten „Superlösungsvermittelnden Polymere" enthält, d. h. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von bis zu 150.000, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Kaliummethacrylat-Divinylbenzen-Copolymere, Polyvinylalkohole, Amylose, vernetzte Amylose, Stärkederivate, mikrokristalline Cellulose und Cellulosederivate, Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclodextrin und Dextrinderivate allgemein.
Die vorerwähnten Substanzen machen 1 Gew.-% bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 5 Gew.-% bis 70 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Schicht aus.
Wie in Anspruch 1 definiert, werden Substanzen aus der Gruppe der oberflächenaktiven Stoffe (anionisch, kationisch und nichtionisch) aus der Gruppe ausgewählt, die aus folgenden besteht: Natriumlaurylsulfat, Natrium-Ricineolat, Natrumtetradecylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, Cetomacrogol, Poloxamer, Glycerylmonostearat, Polysorbate, Sorbitanmonolaureat und Lecithine. Durch Verbesserung der Benetzbarkeit ermöglichen die vorerwähnten Substanzen eine schnellere Wechselwirkung zwischen dem Auflösungsmedium (oder Magensaft) und der Tablette, d. h., sie verursachen eine schnellere Benetzbarkeit und Quellung der pharmazeutischen Form und besonders der Schicht, die sie enthält.
Die Formulierung der vorerwähnten Schichten kann folgendes enthalten:
absorbierende hydrophile Substanzen, wie z. B. kolloidale Kieselerde, Stärke, usw., die auf Grund ihrer Affinität zu Wasser oder Flüssigkeit die Benetzbarkeit und das schnelle Quellen der sie enthaltenden Struktur verstärken.
Es ist auch möglich, die sogenannten Brausemischungen zu verwenden, die eine schnelle Wechselwirkung der Tablette oder im speziellen Fall der Schicht mit wässrigen Flüssigkeiten und vorzugsweise mit dem Magensaft, mit dem sie in Kontakt kommen, zu erzeugen.
Die genannten Substanzen fallen in mehrere Gruppen, einschließlich folgender: Carbonate und Bicarbonate von Natrium und von anderen Alkali- oder Erdalkalimetallen, Glycocoll-Natriumcarbonat und andere Salze, entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie z. B. Zitronen-, Wein-, Adipin-, Ascorbinsäure, die ein Aufbrausen hervorrufen können, wenn die vorerwähnten Mischungen in Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten oder einem sauren Medium kommen. Durch Kontakt mit dem Magensaft und je nach prozentualem Gehalt des Auflösungsmittels (oder eines anderen Hilfsstoffs) und nach prozentualem Gehalt des in der Schichtzusammensetzungen vorhandenen gelatinierbaren und/oder erodierbaren hydrophilen Polymers, verursacht das vorerwähnte Aufbrausen eine schnelle und beträchtliche Erhöhung des Schichtvolumens.
Es ist auch möglich, andere Hilfsstoffe zu verwenden, die aus der folgenden Gruppe gewählt werden: Klassen von Substanzen, die gegenwärtig auf pharmazeutischem Gebiet verwendet werden, wie z. B. Verdünnungsmittel, Gleitsubstanzen, Puffer, Bindemittel, Adsorbenzien usw., und insbesondere Stärke, vorgequollener Stärke, Calciumphosphat, Mannitol, Lactose, Xylitol, Saccharose, Glucose, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, wie z. B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Stärkelösung, Ethylcellulose, Gummiarabikum und Tragant, Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, kolloidale Kieselerde, Glycerolmonostearat, Polyoxyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von 400 bis 60.000, hydriertes Ricinusöl, Glycerolbehenat, Wachse und mono-, bi- und trisubstituierte Glyceride.
Zum Beispiel werden hydrophobe Verdünnungsmittel, wie z. B. Glycerolmonostearat, Glycerolbehenat, hydrierees Ricinusöl, Wachse und mono-, bi- und trisubstituierte Glyceride verwendet, wenn das Eindringen von Wasser und/oder wässrigen Flüssigkeiten in die mit Medikamenten versehenen Schichten oder Sperrschichten verzögert werden muss; alternativ können die dreischichtigen Tabletten der vorliegenden Erfindung hydrophile Verdünnungsmittel enthalten, die das Eindringen von Wasser begünstigen, wie z. B. Mannitol, Lactose, Stärke verschiedener Herkunft, Sorbitol, Xylitol, mikrokristalline Cellulose, kolloidale Kieselerde.
Die Sperrschicht kann z. B. Hilfsstoffe enthalten, die aus folgender Gruppe gewählt werden: Glycerolmonostearat und Derivate desselben, halbsynthetische Triglyceride, halbsynthetische Glyceride, hydrierees Ricinusöl, Glycerolpalmitostearat, Glycerolbehenat, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Ethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure, Polyoxyethylenglycole, kolloidale Kieselerde und Plastifikatoren, die dazu verwendet werden, die vorerwähnte Sperrschichten mit der benötigten Elastizität zu versehen und Kompressibilität, Haftung und Kohäsion der Tablette zu verbessern, wie z. B. hydriertes Ricinusöl, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Fettsäuren, Glyceride und Triglyceride, im Naturzustand oder mit verschiedenen Substitutionen, Polyoxyethylenglycole und Derivate derselben mit einem Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 60.000.
Die zweite Schicht b) der pharmazeutischen Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung kann hydrophile und lösliche und/oder gelatinierbare und/oder erodierbare und/oder quellfähige Polymere in unterschiedlichen Anteilen enthalten, wie z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymere, Chitosane, Mannane, Galactomannane, Xanthan-Gummi, Carrageen und Carrageenane, Amylose, Alginsäure, Salze und Derivate derselben, Pektine, Acrylate, Methacrylate, Acryl/Methacryl-Copolymere, Polyanhydride, Polyaminosäuren, Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Polyvinylalkohole, Glucane, Scleroglucane, Carboxymethylcellulose und Derivate derselben, Ethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Diese Substanzen sind in der zweiten Schicht in Mengen vorhanden, die im allgemeinen zwischen 5% und 90%, vorzugsweise zwischen 20% und 85% liegen.
Unter den Wirkbestandteilen, die vorteilhafterweise mit der pharmazeutischen Form der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, können alle Bestandteile genannt werden, die ein kleines Absorptionsfenster, vorzugsweise im ersten Teil des Verdauungstraktes, besitzen, wie z. B. die Calciumblocker: Prazosin, Ketanserin, Guanabenzacetat, Captopril, Captoprilhydrochlorid, Enalapril, Enalaprilmaleat, Lisinopril, Hydralazid, Methyldopa, Methyldopahydrochlorid, Levodopa, Carbidopa, Benserazid, Amlodipin, Nitrendipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, oder Substanzen, die eine antivirale Wirkung besitzen, wie z. B. Acyclovir, Inosin, Pranobex, Ribavirin, Vidarabin, Zidovudin oder AZT.
Außerdem kann die pharmazeutische Form der Erfindung auch Wirkstoffe enthalten, die eine medizinische Wirkung im Bereich des Magens ausüben, wie z. B. Antazida (Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid), Sucralfat, Natriumcarbenoxolon, Pirenzepin, Loperamid, Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Misoprostol, Omeprazol.
Die Tabletten der Erfindung können aus Pulver- und/oder Granulatmischungen mit herkömmlichen Verfahren gewonnen werden, daher ist ihre Produktion im industriellen Maßstab leicht zu erreichen.
Zum Beispiel können Sie durch Rotationspressen gewonnen werden, die für die Herstellung von mehrschichtigen Tabletten geeignet sind, z. B. Schicht-Press, Manesty, Liverpool, GB.
Die Dicke der Tabletten kann von 0,2 mm bis 8 mm und vorzugsweise von 1 mm bis 4 mm reichen, je nach der Menge des darin enthaltenen Wirkstoffs. Die vorerwähnten Pressen arbeiten normalerweise bei einem Druck von 1.000 bis 5.000 kg/cm² und produzieren, je nach dem übernommenen Verfahren, welches im Detail in den unten angeführten Beispielen erläutert wird, zylindrische, linsenförmige, kugelförmige, eiförmige dreischichtige Tabletten, die sich zur leichten Verabreichung und zum leichten Schlucken eignen.
Weiters kann die pharmazeutische Form mit einem Polymerfilm überzogen werden, um lediglich Schutz zu bieten oder um die Startphase der Freisetzung des Wirkstoffs zu verlangsamen. Der vorerwähnte Überzug kann in einem sauren Medium entweder löslich oder durchlässig sein, um so die Aktivierung des Systems (Freisetzung des Wirkstoffs) erst nach einem Zeitintervall zu erlauben, das durch in vitro-Tests vorher festgelegt werden kann.
Beispiel 1 – Herstellung eines Satzes von 5.000 verdichteten Tabletten (nach 3), die Zidovudin (oder AZT) als Wirkstoff (100 mg) enthalten
1.a – Herstellung der Granulatmasse für die quellfähige Schicht (Schicht a))
Es wurde so viel Granulatmasse hergestellt, wie für die Produktion von 5.000 quellfähigen Sperrschichten (Schicht a) von 3) benötigt wird, die die folgende Zusammensetzung besitzen:
Die granulierte Masse wurde durch Vermischen von Scleroglucan, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat in einem Sigma-Mischer, Mod. Erweka K5, Frankfurt a. M., hergestellt. Die homogene Pulvermischung wurde mit einer 10 Gew.-%-Vol-%igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die gleichmäßig feuchte Masse wurde durch ein 710 μm-Gitter gedrückt und ergab so ein Granulat gleichförmiger Korngröße. Die granulierte Masse wurde in einem Lufttrocknungsofen bei 40–45°C auf konstantes Gewicht getrocknet, in einen Mischer für Pulver gefüllt (Turbula, Mod. T2A), durch Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde ergänzt und 20 Minuten lang gemischt. Die granulierte Masse wurde verdichtet, wie unten beschrieben.
1.b – Herstellung der granulierten Masse, die den Wirkstoff enthält
Eine granulierte Masse für Schicht b) von 3) wurde gemäß dem hier beschriebenen Verfahren hergestellt. Jede Schicht enthielt 100 mg des Wirkstoffs und hatte die folgende einheitliche Zusammensetzung:
Die granulierte Masse wurde durch Vermischen geeigneter Mengen des Wirkstoffs, von Mannitol und Hydroxypropylmethylcellulose in einem Sigma-Mischer, Typ K5 (Frankfurt a. M.) hergestellt. Die homogene Pulvermischung wurde mit einer 10 Gew.-%-Vol-%igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die gleichmäßig feuchte Masse wurde durch ein 710 μm-Gitter gedrückt und ergab so ein Granulat gleichförmiger Korngröße. Die granulierte Masse wurde in einem Lufttrocknungsofen bei 40–45°C auf konstantes Gewicht getrocknet, in einen Mischer für Pulver gefüllt (Turbula, Mod. T2A, Bachofen, Basel, CH), durch Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde ergänzt und 20 Minuten lang gemischt. Die granulierte Masse wurde analysiert, um den Wirkstoffgehalt zu bestimmen, und verdichtet, wie unten beschrieben wird.
1.c – Herstellung der granulierten Masse für die Sperrschicht (Schicht c)
Es wurde so viel Granulatmasse hergestellt, wie für die Produktion von 5.000 quellfähigen Sperrschichten (Schicht c) von 3) benötigt wird, die die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzen:
Die granulierte Masse wurde durch Vermischen von Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E 5, scheinbare Viskosität 5 cps), Lactose, Glycerolbehenat und gelbem Lack in einem Sigma-Mischer, Mod. Erweka K5, Frankfurt a. M., D, hergestellt. Die homogene Pulvermischung wurde mit einer 10 Gew-/Vol-%igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in einer 1 : 1 Wasser-Ethanol-Mischung angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wurde durch ein 710 μm-Gitter gedrückt und ergab so ein blassgelbes Granulat gleichförmiger Größe. Die granulierte Masse wurde in einem Lufttrocknungsofen bei 40–45°C auf konstantes Gewicht getrocknet, in einen Mischer für Pulver gefüllt (Turbula Mod. T2A), durch Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde ergänzt und 20 Minuten lang gemischt. Die granulierte Masse wurde verdichtet, wie unten beschrieben.
1.d – Herstellung der dreischichtigen Tablette (durch Verdichtung)
Die granulierten Massen, die wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben und entsprechend den Ablaufplänen gewonnen wurden, welche den Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, wurden in drei Aufgabetrichter einer Rotationspresse gefüllt, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (z. B. Schicht-Press, Manesty, Liverpool, GB). Im Speziellen wurde der erste Aufgabetrichter mit der granulierten Masse nach Punkt 1.a gefüllt, der zweite Aufgabetrichter mit der granulierten Masse nach Punkt 1.b gefüllt und 1 der dritte Aufgabetrichter mit der granulierten Masse nach Punkt 1.c gefüllt.
Die Presse wurde mit runden flachen Stempeln, 10 mm im Durchmesser, ausgestattet und für die Herstellung der dreischichtigen Tabletten eingestellt, d. h. eine erste 150 mg-Schicht als Sperrschicht (wobei dies die Menge ist, die zum Erreichen einer Dicke von ca. 1,3 mm benötigt wird), eine zweite Schicht, die aus 268 mg granulierter Masse besteht, welche den Wirkstoff (entsprechend 100 mg AZT) enthält, und eine dritte 100 mg-Schicht als Sperrschicht (wobei dies die Menge ist, die zum Erreichen einer Dicke von ca. 1,0 mm benötigt wird). Die dreischichtigen Tabletten, die bei einem Druck von 2.000 kg/cm² durch die Handlungen wie oben beschrieben gewonnen wurden, wogen durchschnittlich 518 mg und enthielten 100 mg Wirkstoff.
1.e – Auflösungstest
Die Freisetzungskennwerte der Tablette wurden durch Apparat 2 (Schaufel), wie in USP XXIII beschrieben, beim Betrieb mit 100 U/min bewertet. Die Auflösungsflüssigkeit war deionisiertes Wasser bei 37°C. Die Freisetzung des Medikamentes wurde durch ein auf 266 nm eingestelltes UV-Spektrophotometer überwacht, wobei ein automatisches Probenahme- und Ablesesystem (Spectrocomp 602, Advanced Products, Mailand, Italien) verwendet wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Die obigen Daten liefern einen Beweis für die kontrollierte Freisetzung des Medikamentes aus den so hergestellten Systemen über einen Zeitraum von ca. 9–10 Stunden.
1.f – Quelltest
Der Test wurde unter denselben experimentellen Bedingungen wie für den Auflösungstest durchgeführt. In angemessenen Zeitintervallen wurden die Tabletten aus dem Auflösungsmedium genommen. Das Tablettenvolumen und die Abmessungen der verschiedenen Schichten wurden mit einem Videomikroskop (VS-90, angeschlossen an ein spezielles Videobildanalysesystem, CV 9000, FKV, Sorisole, Bergamo, I), gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2
Wie bei den hergestellten Systemen zu erkennen ist, erhöht sich das Volumen der quellfähigen Schicht beträchtlich, d. h. bis zum Fünffachen des Anfangsvolumens. Dieses Phänomen wird besonders deutlich bei einem Vergleich mit der Volumenzunahme der anderen beiden Schichten: Die Gesamtvergrößerung von Kern und Sperrschicht erreicht das Zweieinhalbfache des Anfangsvolumens. Weiters erhöht sich das Volumen der quellfähigen Schicht im Vergleich mit den anderen beiden Schichten mit einer viel höheren Geschwindigkeit. Das genannte Verhalten entspricht voll den Zielen der vorliegenden Erfindung.

Claims

Pharmazeutische Tablette, bei welcher die aktiven Inhaltsstoffe mit einer kontrollierten Geschwindigkeit selektiv im ersten Abschnitt des Magendarmtrakts freigesetzt werden, wobei die Tablette eine mehrschichtige Struktur aufweist und enthält: (a) eine erste Schicht, welche in Gegenwart von biologischen, wässerigen Flüssigkeiten beträchtlich und schnell quillt, wobei das Quellen zu einem Anstieg des Gesamtvolumens der Tablette um mindestens 50% führt, wenn die Tablette mit dem Magensaft in Kontakt kommt, wobei die Schicht durch ein komprimiertes, granulares Gemisch aus biokompatiblen, hydrophilen Polymeren und mindestens einem stark quellbaren Polymer gebildet wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht bis zu 150.000, quervernetzter Natriumcarboxymethylzellulose, Carboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Kaliummethacrylatdivinylbenzolcopolymer, Polyvinylalkoholen, Amylose, quervernetzter Amylose, Stärkederivaten, mikrokristalliner Zellulose und Zellulosederivaten, Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclodextrin und Dextrinderivaten im Allgemeinen besteht, wobei die Substanzen 1 bis 90% des Gewichts der Schicht ausmachen; (b) eine zweite Schicht, die zur ersten Schicht benachbart ist und den aktiven Inhaltsstoff enthält und aus biologisch abbaubaren und biokompatiblen polymeren Materialien und anderen Hilfsstoffen hergestellt ist, wobei die Formulierung durch Kompression gebildet und der aktive Inhaltsstoff innerhalb eines Zeitintervalls freigesetzt werden kann, das durch vorherige Tests in vitro vorbestimmt werden kann; (c) eine optionale dritte Schicht, die durch Kompression gebildet und auf die zweite Schicht aufgetragen ist und die erodierbare und/oder gelierbare und/oder quellbare, hydrophile Polymere aufweist und die anfänglich dem aktiven Inhaltsstoff gegenüber undurchlässig ist, wobei sie als eine Barriere wirkt, welche die Freigabe des aktiven Inhaltsstoffes, der in der benachbarten zweiten Schicht enthalten ist, moduliert, wobei die dritte Schicht optional mit der ersten Schicht in Bezug auf Aufbau und funktionelle Eigenschaften identisch ist; wobei das schnelle Quellen der quellbaren Schicht (a) durch die Verwendung von Hilfsstoffen unterstützt wird, die als anionische, kationische und nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe klassifizierbar sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natriumlaurylsulfat, Natriumricinoleat, Natriumtetradecylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, Cetomacrogol, Poloxamer, Glycerylmonostearat, Polysorbaten, Sorbitanmonolaurat und Lecithinen besteht.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die erste Schicht zusätzlich zum schnellen Volumenzuwachs Bioadhesionseigenschaften aufweist, wo durch die pharmazeutische Tablette mit dem Epithelium des ersten Abschnitts des Magen-Duodenum-Trakts lange Zeit in Kontakt gehalten wird.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die aktiven Inhaltsstoffe nicht nur in der Schicht (b), sondern auch in den Schichten (a) und/oder (c) enthalten sein können, so dass die aktiven Inhaltsstoffe zu unterschiedlichen Zeiten freigesetzt werden können.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die aktiven Inhaltsstoffe ein kleines Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweisen, d. h. im Magen, Duodenum und im ersten Abschnitt des Dünndarms effektiver absorbiert werden.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die aktiven Inhaltsstoffe, die im System enthalten sind, ihre Wirkung großteils auf gastroduodenaler Ebene und im ersten Abschnitt des Dünndarms ausüben.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die aktiven Inhaltsstoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Prazosin, Ketanserin, Guanabenzacetat, Captopril, Captoprilhydrochlorid, Enalapril, Enalaprilmaleat, Lysinopril, Hydralazid, Methyldopa, Methyldopahydrochlorid, Levodopa, Carbidopa, Benserazid, Amlodipin, Nitrendipin, Nefedipin, Nicardipin, Verapamil, Acyclovir, Inosin, Pranobex, Tribavirin, Vidarabin, Zidovudin oder AZT besteht.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die aktiven Inhaltsstoffe, die in den Systemen enthalten sind, jene Inhaltsstoffe sind, die eine medizinische Wirkung auf Gastroebene ausüben, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Sucralfat, Natriumcarbenoxolon, Pirenzepin, Loperamid, Cimetidin, Rantitidin, Famotidin, Misoprostol, Omeprazol besteht.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die polymeren Substanzen, die zur Herstellung der zweiten Schicht verwendet werden, welche den aktiven Inhaltsstoff enthält, in wässerigen Flüssigkeiten mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten hydrophil und löslich und/oder gelierbar und/oder erodierbar und/oder quellbar sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxymethylzellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylzellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymeren, Chitosanen, Mannanen, Galactomannanen, Xantangummis, Carrageenin und Carrageenanen, Amylose, Alginsäure, Salzen und Derivaten davon, Pectinen, Acrylaten, Methacrylaten, Acryl-/Methacryl-Copolymeren, Polyanhydriden, Polyaminosäuren, Methylvinylethern/Maleinanhydrid-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Glucanscleroglucanen, Carboxymethylzellulose und Derivaten davon, Ethylzellulose, Methylzellulose und Polyvinylpyrrolidon besteht.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 8, wobei die polymeren Substanzen 5 bis 90 Gewichtsprozent und vorzugsweise 20 bis 85 Gewichtsprozent ausmachen.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die Dicke der Schichten der Tablette von 0,2 mm bis 8 mm reichen kann.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die Schicht, welche den aktiven Inhaltsstoff enthält, und die barriere-artigen Schichten ferner Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Aufbrechmittel, Färbemittel oder Schmiermittel enthalten.
Pharmazeutische, komprimierte Tablette nach Anspruch 1, wobei das Eindringen von Wasser und/oder wässerigen Flüssigkeiten in die verschiedenen Schichten dadurch begünstigt ist, dass in die Formulierung hydrophile Verdünnungsmittel aufgenommen sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mannitol, Lactose, Stärke verschiedenen Ursprungs, Sorbitol, Xylitol, mikrokristalliner Zellulose, kolloidaler Kieselsäure besteht.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei hydrophobe Verdünnungsmittel wie Glycerylmonostearat, Glycerylbehenat, hydriertes Rizinusöl, Wachse und einfach, zweifach und dreifach substituierte Glyceride verwendet werden, wenn das Eindringen von Wasser und/oder wässerigen Flüssigkeiten in die mit Arzneistoffen versehenen oder barriere-artigen Schichten verlangsamt werden muss.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die Hilfsstoffe, die für die Herstellung der barriere-artigen Schichten verwendet werden, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Glycerylmonostearat und Derivaten davon, semisynthetischen Triglyceriden, semisynthetischen Glyceriden, hydriertem Rizinusöl, Glycerylpalmitostearat, Glycerylbehenat, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Ethylzellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Natriumbenzoat, Borsäure, Polyoxyethylenglycolen, kolloidaler Kieselsäure besteht.
Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei die Weichmacher, die verwendet werden, um den barriere-artigen Schichten die erforderliche Elastizität zu verleihen und um ihre Komprimierbarkeit, Haftung und Kohäsion zu verbessern, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus hydriertem Rizinusöl, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Fettsäuren, Glyceriden und Triglyceriden in unverändertem Zustand oder unterschiedlich substituiert, Polyoxyethylenglycolen und Derivaten davon mit einem Molekulargewicht von 400 bis 60.000 besteht.