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Pharmazeutische
Tablette, die durch eine starke Volumenzunahme bei Kontakt mit biologischen
Flüssigkeiten
gekennzeichnet ist.
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Stand der
Technik
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Die
Entwicklung immer perfekterer Systeme zur Freisetzung von Wirkstoffen,
die in der Lage sind, dieselben nach Freisetzungskinetik und -verfahren
freizusetzen, welche so ausgelegt sind, dass optimale medizinische
Ergebnisse erreicht werden, hat in der letzten Zeit beträchtliche
Fortschritte in der pharmazeutischen Technologie gemacht.
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Verglichen
mit herkömmlichen
pharmazeutischen Formen enthalten fast alle kontrollierten Freisetzungssysteme
(oder Depotformen) eine viele größere Medikamentenmenge.
Daraus folgt, dass die Anzahl der täglichen Verabreichungen drastisch
verringert und das Dosierungsschema vereinfacht werden kann, d.
h. statt zwei, drei oder sogar noch mehr Verabreichungen pro Tag
kann eine einzige tägliche
Verabreichung einer pharmazeutischen Form (oder eines pharmazeutischen
Systems), die eine viel größere Dosis
des Wirkstoffs enthält,
den Tagesbedarf an dem Medikament decken.
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Zubereitungen
dieser Art werden seit langem verwendet und sind leicht im kommerziellen
Bereich zu finden: Erwähnen
kann man dabei "Chronoids", Mikrokapseln, Tabletten,
die allgemein als „Tabletten
mit verzögerter
Freisetzung" bezeichnet
werden, enterisch beschichtete Tabletten und komplexere Zubereitungen, wie
z. B. erodierbare und/oder quellfähige hydrophile Trägermatrizen.
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Kürzlich wurden
technisch ausgereiftere therapeutische Systeme entwickelt, wie z.
B. so genannte "Speichersysteme", die "Pendelsysteme", osmotische Pumpen
(„OROS"), wie im US-Patent
Nr. 4.160.020 (1979) geoffenbart, Geomatrixsysteme, wie in den US-Patenten
Nr. 4.839.177 (1989) und Nr. 5.422.123 (1995) geoffenbart. Die vorerwähnten therapeutischen
Systeme sind gründlich
untersucht und auf pharmazeutischem Gebiet reichlich verwendet worden.
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GB-A-2203338
beschreibt ein geschichtetes Arzneimittel freisetzendes System,
das mindestens 30 Gew.-% Celluloseether in einer ersten und zweiten
Schicht enthält.
EP-A-0598309 beschreibt
ein mehrschichtiges Arzneimittel freisetzendes System, das mindestens
eine quellende und mindestens eine erodierbare und/oder lösliche Schicht
enthält.
WO-A-9406416 beschreibt
eine pharmazeutische Tablette, die Medikamente mit unterschiedlichen
Raten freisetzen kann.
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Nun
können
die meisten der vorerwähnten
neuen Systeme den darin enthaltenen Wirkstoff mit einer konstanten
Rate (d. h. nach einer Kinetik nullter Ordnung) freisetzen, bis
derselbe vollständig
freigesetzt ist, unabhängig
vom pH-Wert des Verdauungstraktes. Daraus folgt, dass die vorerwähnten Systeme
eine breite Anwendung nur dann finden können, wenn die Medikamente
gleichmäßig im Verdauungstrakt
aufgenommen werden können.
Es können
jedoch ernsthafte Probleme entstehen, wenn die in den vorerwähnten Systemen enthaltenen
Wirkstoffe ein kleines Absorptionsfenster im vorerwähnten Trakt
besitzen. In diesem Fall kann nur eine äußerst kleine Menge des Wirkstoffs
absorbiert werden und daher die gewünschte medizinische Wirkung entfalten,
während
der größte Teil
des freigesetzten Medikamentes nicht absorbiert werden kann, da
in einigen Teilen des Verdauungstraktes das Substrat, das allgemein
die Aufgabe der Absorption übernommen
hat, nicht in der Lage ist, das Medikament durch die biologischen
Sperrschichten passieren zu lassen.
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Im
Allgemeinen muß für eine normale
und verlängerte
Medikamentenabsorption eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung
den Wirkstoff gleichmäßig in den
verschiedenen Teilen des Verdauungstraktes, einschließlich Dünndarm und
Dickdarm, freisetzen. Das Wissen über die biopharmazeutischen
Eigenschaften des Wirkstoffs und die Zeit für die Passage der pharmazeutischen
Form durch den Verdauungstrakt ist von großer Bedeutung für die Bereitstellung
von Formulierungen, die die gewünschten
medizinischen Wirkungen in vivo sichern.
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Tatsächlich ruft
die kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe, die ein kleines Absorptionsfenster
im ersten Teil des Verdauungstraktes besitzen, d. h. Substanzen,
die wirksamer nur in Magen, Duodenum und im ersten Teil des Dünndarms
absorbiert werden können,
große
Schwierigkeiten hervor, da ja die vorerwähnten Wirkstoffe nur in dem
Teil freigesetzt werden sollen, der sie absorbieren kann.
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Zusammenfassung
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Die
pharmazeutische Form gemäß der vorliegenden
Patentanmeldung ist für
eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe bestimmt, die ein
kleines Absorptionsfenster im ersten Teil des Verdauungstraktes
besitzen, d. h. Substanzen, die wirksamer in Magen, Duodenum und
im ersten Teil des Dünndarms
absorbiert werden können,
oder Wirkstoffe, die ihre Wirkung hauptsächlich im Bereich des Magens
entfalten.
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Die
Tablette, die hier beansprucht wird, besteht im Grunde aus zwei
oder drei oder mehr Schichten, d. h.
- a) eine
durch Verdichten hergestellte Schicht, die gegebenenfalls einen
Wirkstoff enthalten kann und allgemein aus erodierbaren und/oder
gelatinierbaren und/oder quellfähigen
hydrophilen Polymeren besteht. Neben der Wirkung als Sperrschicht
zur Regelung der Freisetzung des Medikamentes ist diese Schicht
dadurch gekennzeichnet, dass sie schnell quellen kann, d. h., dass
sie deutlich und schnell an Volumen zunehmen kann. Weiters kann
die vorerwähnte
Schicht spezielle bioadhäsive
Eigenschaften besitzen, die das Anhaften der pharmazeutischen Form
an der Schleimhaut des Verdauungstraktes oder durch Quellen auch das
Schwimmen der pharmazeutischen Form auf dem Magensaft hervorrufen
kann.
- b) eine Schicht, die den zu verabreichenden Wirkstoff enthält. Diese
Schicht, die durch Verdichten mit der Schicht a) verbunden wird,
ist aus den biologisch abbaubaren und biokompatiblen Polymermaterialien
und anderen Hilfsstoffen hergestellt, wobei die Formulierung durch
Verdichten in ihre Form gebracht werden und der Wirkstoff innerhalb
eines Zeitintervalls freigesetzt werden kann, das durch geeignete
in vitro-Tests vorher festgelegt werden kann.
- c) eine dritte Schicht, falls vorhanden, die durch Verdichten
mit einer der vorerwähnten
Schichten verbunden wird. Die genannte dritte Schicht, die gegebenenfalls
Wirkstoffe enthalten kann, besteht allgemein aus erodierbaren und/oder
gelatinierbaren und/oder quellfähigen
hydrophilen Polymeren und wirkt als Sperre, d. h., sie ist teilweise
für den
in Schicht b) enthaltenen Wirkstoff undurchlässig. Wie im Detail in den
unten angeführten
Beispielen erläutert
wird, können
Schicht a) und c) dieselbe Zusammensetzung und identische Funktionsmerkmale
besitzen, d. h., sie können
die unter a) beschriebenen Quelleigenschaften besitzen und gleichzeitig
die unter c) beschriebenen Eigenschaften der Modulation der Medikamentenfreisetzung.
Das schnelle Quellen der quellfähigen
Schicht (a) wird durch die Verwendung von Hilfsstoffen unterstützt, die als
anionische, kationische und nichtionische oberflächenaktive Substanzen klassifiziert
und aus folgender Gruppe gewählt
werden können:
Natriumlaurylsulfat, Natrium-Ricinoleat, Natriumtetradecylsulfat,
Dioctylsulfosuccinat, Cetomacrogol Poloxamer, Glycerolmonostearat,
Polysorbate, Sorbitanmonolaureat und Lecithine.
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Ein
charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin,
dass die pharmazeutische Form auf Grund des schnellen und beträchtlichen
Quellens von Schicht a) und gegebenenfalls auch von Schicht c) und
b) beim Kontakt mit dem Magensaft ihr Volumen vergrößert, was
zu einer längeren
Verweilzeit derselben im Magenbereich führt. Daraus folgt, dass der
größte Teil
des darin enthaltenen Wirkstoffs mit einer kontrollierten Rate in
diesem Teil des Verdauungstraktes, wo die Absorption am höchsten ist,
freigesetzt werden kann.
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Die
beanspruchte pharmazeutische Form, die für die kontrollierte Freisetzung
der Wirkstoffe bestimmt ist, ist vorzugsweise zylindrisch oder linsenförmig und
besteht aus 2, 3 oder mehr Schichten, von denen mindestens eine
den Wirkstoff enthält,
während
die andere(n) im Allgemeinen keine(n) Wirkstoff(e) enthalten, sondern
aus erodierbaren und/oder gelatinierbaren und/oder quellfähigen hydrophilen
Polymeren besteht/bestehen, entweder allein oder in Verbindung mit
anderen Hilfsstoffen, wodurch die vorerwähnte pharmazeutische Form schnell
aufquellen kann.
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Die
Formulierung der vorerwähnten
Schichten kann auch Polymersubstanzen enthalten, die entweder das
biologische Anhaften der pharmazeutischen Form am Magen oder oberen
Verdauungstrakt oder das Schwimmen der Tablette auf dem Magensaft
ermöglicht,
was eine Verlängerung
der Verweilzeit der Tablette im Magen bewirkt.
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Mindestens
eine der beiden Schichten a) und c) wirkt als Sperre, d. h., sie
ist für
eine vorher bestimmbare Zeit teilweise undurchlässig für den in Schicht b) enthaltenen
Wirkstoff, und mindestens eine der beiden Schichten a) und c) ist
dadurch gekennzeichnet, dass sie schnell quellen kann, d. h., sie
kann schnell ihr Volumen vergrößern, und
spezielle bioadhäsive
Eigenschaften besitzt, die es der pharmazeutischen Form ermöglichen,
sich an der Mukosa des ersten Teils des Verdauungstraktes zu positionieren
und daran zu haften.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung besteht die dreischichtige Tablette aus
Schicht b), die eine Dosis des Wirkstoffs enthält, aus Schicht a) wie oben
beschrieben und aus Schicht c), die eine Dosis des Wirkstoffs enthält, welche
für die
sofortige Freisetzung durch Kontakt mit dem Magensaft formuliert
ist.
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Ein
Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die vorerwähnten zwei- oder dreischichtige Tablette
durch bestehende Verdichtungsverfahren gewonnen wird, die den Fachleuten
auf diesem Gebiet wohl bekannt sind.
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Beschreibung
der Abbildungen
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1 stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen dreischichtigen Tablette und eine perspektivische Ansicht
einer konvexen dreischichtigen Tablette dar, wobei die Schichten
a) und c) stark quellfähige
Polymer enthalten;
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1A stellt eine Vorderansicht
der zylindrischen dreischichtigen Tablette und eine perspektivische Ansicht
der konvexen dreischichtigen Tablette von 1 nach dem Quellen dar;
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2 stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen dreischichtigen Tablette und eine perspektivische Ansicht
der konvexen Tablette dar, wobei Schicht a) stark quellfähige Polymere
und Schicht b) quellfähige
Polymere enthält;
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2A stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen Tablette und perspektivische Ansicht der konvexen
dreischichtigen Tablette von 2 nach
dem Quellen dar;
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3 stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht einer
konvexen Tablette dar, wobei Schicht a) stark quellfähige Polymere
enthält
und Schicht b) und c) im wesentlichen erodierbare Polymere enthalten;
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3A stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht der
konvexen Tablette von 3 nach
dem Quellen dar;
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4 stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht einer
konvexen Tablette dar, wobei Schicht a) stark quellfähige Polymere,
Schicht b) erodierbare und quellfähige Polymere, Schicht c) den
Wirkstoff und hydrophile Verdünnungsmittel
enthält,
die das Zerfallen dieser Schicht begünstigen;
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4A stellt eine Vorderansicht
einer zylindrischen Tablette und eine perspektivische Ansicht der
konvexen Tablette von 4 nach
dem Quellen dar.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine spezielle Art von
Presstablette bereitzustellen, die durch Kontakt mit biologischen
Flüssigkeiten
ihr Volumen beträchtlich
vergrößert und
eine lange Verweilzeit im Magen und/oder im ersten Teil des Verdauungstraktes
aufweist, wie in Anspruch 1 definiert. Die beanspruchte Tablette,
die zur oralen Verabreichung an Menschen und Tiere bestimmt ist,
besteht aus zwei oder drei oder mehr Schichten, von denen mindestens
eine einen Wirkstoff enthält,
der ein kleines Absorptionsfenster im Verdauungstrakt aufweist oder
seine Wirkung hauptsächlich
im Bereich des Magens ausüben
muss.
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Eine
grundlegende Eigenschaft des Systems ist es, dass mindestens eine
Schichten solch eine Zusammensetzung besitzt, dass bei Kontakt der
pharmazeutischen Form mit dem Magensaft eine beträchtliche Vergrößerung des
Tablettenvolumens auftritt.
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Die
Struktur der neuen pharmazeutischen Form wird schematisch in 1–4 dargestellt
und kann folgendermaßen
beschrieben werden:
- a) eine erste Schicht,
die allgemein aus erodierbaren und/oder gelatinierfähigen und
zumindest teilweise quellfähigen
hydrophilen Polymeren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Hilfsstoffen, besteht. Diese Schicht, die durch Verdichten der Bestandteile
in pulveriger oder granulierter Form erzeugt wird, kann sehr schnell
aufquellen, d. h. ihr Volumen schnell vergrößern, und kann bioadhäsive Eigenschaften
besitzen, die ein längeres
Haften an der Mukosa des ersten Teils des Verdauungstraktes sichern.
Anderenfalls kann diese Schicht durch Aufquellen gegebenenfalls
das Schwimmen der pharmazeutischen Form auf dem Magensaft bewirken
oder den Transport der pharmazeutischen Form in das Duodenum durch
den Pylorus verzögern,
bis das vergrößern Volumen
der Schicht zumindest teilweise durch die Teilauflösung und/oder Erosion
der Tablette kompensiert wird.
- b) eine an die erste anschließende zweite Schicht, die den
Wirkstoff enthält
und aus biologisch abbaubaren und biokompatiblen Polymermaterialien
und anderen Hilfsstoffen hergestellt wird, wobei die Formulierung durch
Verdichten gebildet werden und der Wirkstoff innerhalb eines Zeitintervalls
freigesetzt kann, das durch vorbereitende in vitro-Tests vorher
festgelegt werden kann.
- c) eine gegebenenfalls dritte Schicht, die durch Verdichten
hergestellt wird und sich anschließend an der zweiten Schicht
b) befindet. Diese Schicht besteht im allgemeinen aus erodierbaren
und/oder gelatinierfähigen
und/oder quellfähigen
hydrophilen Polymeren, und wirkt dadurch, dass sie zu Anfang undurchlässig für den Wirkstoff
ist, als Sperrschicht, die die Freisetzung des in der benachbarten
Schicht b) enthaltenen Wirkstoffs moduliert.
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Schicht
c) kann in Zusammensetzung und Funktionseigenschaften identisch
mit Schicht a) sein, d. h., sie kann durch Kontakt mit dem Magensaft
quellen und daher zum Volumenanstieg der pharmazeutischen Form beitragen.
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Schicht
c) kann auch den Wirkstoff enthalten, dessen Freisetzung sich von
der der Hauptschicht b) unterscheidet, zu der die Schicht c) daher
komplementär
ist.
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Eine
Eigenschaft aller möglichen
Ausführungsformen
der Erfindung ist, dass die pharmazeutische Form durch den Kontakt
mit dem Magensaft beträchtlich
an Volumen zunimmt, was auf das schnelle und beträchtliche
Anschwellen von mindestens einer der vorerwähnten Schichten a) und c) und
auf das gegebenenfalls erfolgende Anschwellen von Schicht b) zurückzuführen ist.
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Dies
führt zu
einer stark verlängerten
Verweilzeit der Tablette im Magen und zur Optimierung der Absorption
des Wirkstoffs.
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Die
beanspruchte pharmazeutische Form, die für eine kontrollierte Freisetzung
der Wirkstoffe bestimmt ist, ist vorzugsweise zylindrisch oder linsenförmig und
besteht aus 2 oder 3 oder mehr Schichten, von denen mindestens eine
den Wirkstoff enthält,
während
die anderen Schichten die Wirkstoffe im allgemeinen nicht enthalten,
sondern aus erodierbaren und/oder gelatinierbaren und/oder quellfähigen hydrophilen
Polymeren bestehen, entweder allein oder in Verbindung mit anderen
Hilfsstoffen, wodurch die vorerwähnte
pharmazeutische Form schnell um mindestens 50% und vorzugsweise
100% ihres anfänglichen
Volumens anschwellen kann. Die Formulierung der vorerwähnten Schichten
kann auch polymere Substanzen enthalten, die entweder das Anhaften
der Tablette am Magen oder ihr Schwimmen auf dem Magensaft ermöglichen,
was zu einer verlängerten
Verweilzeit im Magen und daher zu einer verbesserten Freisetzung
des Wirkstoffs im Magenbereich führt.
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Mindestens
eine der beiden Schichten a) und c) kann als Sperrschicht wirken,
d. h., sie kann zu Anfang für
den in Schicht b) enthaltenen Wirkstoff undurchlässig sein, und mindestens eine
der beiden Schichten a) und c) kann schnell aufquellen, d. h. schnell
und beträchtlich
ihr Volumen erhöhen,
und kann bioadhäsive
Eigenschaften besitzen, die eine verlängerte Haftung an der Mukosa
des ersten Teils des Verdauungstraktes sicherstellen.
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Ein
schnellerer medizinischer Effekt kann durch eine andere Ausführungsform
der Erfindung begünstigt
werden, die aus folgendem besteht: Schicht b), die eine Dosis des
innerhalb eines Zeitintervalls, das durch vorbereitende in vitro-Tests
vorher festgelegt werden kann, freizusetzenden Wirkstoffs enthält, Schicht
a), wie oben beschrieben, die die Funktion besitzt, schnell das
Volumen der pharmazeutischen Form zu erhöhen, und eine dritte Schicht,
die eine Dosis des Wirkstoffs, kombiniert mit geeigneten Trägerstoffen,
für dessen
sofortige Freisetzung bei Kontakt mit dem Magensaft enthält.
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Die
zwei- oder dreischichtige Tablette gemäß der Erfindung erhält man durch
bestehende Verdichtungsverfahren, die den Fachleuten auf diesem
Gebiet bekannt sind. In jedem Fall erhöht die oben beschriebene pharmazeutische
Form, wenn sie in Kontakt mit Magensaft und/oder den Flüssigkeiten
des Verdauungstraktes kommt, schnell ihr Volumen und ist so aufgebaut,
wie in 1A–4A gezeigt.
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Diese
Volumenzunahme kann eine oder mehr Schichten der Tablette betreffen.
Die Vergrößerung in den
Abmessungen und die Rate derselben kann man durch direkte Messungen
oder mit einem an einen Personal Computer angeschlossenen Videomikroskop
verfolgen oder genau abschätzen.
Das Bild wird durch eine geeignetes spezielles Videobildanalyseprogramm
verarbeitet.
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Tatsächlich macht
es das vorerwähnte
Verfahren möglich,
das in vitro-Verhalten der Formulierungen zu untersuchen und folglich
pharmazeutische Formen exakt zu gestalten, die in der Lage sind,
die morphologischen Anforderungen zu erfüllen sowie die Formulierung
jeder Schicht so zu optimieren, dass man ein morphologisches Verhalten
erhält,
das das gestellte Ziel erreicht. Mit dem vorerwähnten Verfahren ist es daher möglich, genau
vorher festzulegen, welches das Verhalten in vivo der pharmazeutischen
Form ist, die in Kontakt mit organischen Flüssigkeiten kommt. Außerdem ist
es möglich,
auf der Basis geeigneter Tests in vitro die Freisetzung des in der
vorerwähnten
pharmazeutischen Form enthaltenen Wirkstoffs innerhalb eines vorher bestimmten
Zeitintervalls festzulegen.
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Tatsächlich ermöglicht die
Bestimmung der morphologischen Variationen und des Freisetzungsprofils des
Wirkstoffs (welches man z. B. durch die in Arzneibüchern vorgestellten
Tests erhalten kann) eine sehr genaue Vorhersage des in vivo-Verhaltens
der pharmazeutischen Form.
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Die
polymeren Substanzen, die zur Herstellung von Schicht a) und c)
verwendet werden, die jedoch auch in Schicht b) enthalten sein können, sind
hydrophil und in wässrigen
Flüssigkeiten,
entweder schnell oder mit unterschiedlichen Raten, langsam löslich und/oder
langsam gelatinierbar und/oder erodierbar und/oder zumindest teilweise
quellfähig
und werden aus folgender Gruppe ausgewählt bestehend aus: Hydroxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht
von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht
von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylalkohole,
Glucane, Scleroglucane, Chitosane, Mannane, Galactomannane, Xanthan-Gummi,
Carrageen und Carrageenane, Amylose, Alginsäure und Salze und Derivate
derselben, Acrylate, Methacrylate, Acryl/Methacryl-Copolymere, Polyanhydride,
Polyaminosäuren,
Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Carboxymethylcellulose
und Derivate derselben, Ethylcellulose, Methylcellulose und Cellulosederivate allgemein.
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Die
Menge der genannten polymeren Substanzen in Bezug auf das Gesamtgewicht
der Schicht reicht von 5 Gew.-% bis 90 Gew.-% und beträgt vorzugsweise
von 20 Gew.-% bis 85 Gew.-%.
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Schicht
a) und manchmal, aber nicht notwendigerweise, Schicht c) enthalten
hydrophile polymere Substanzen, die die Wechselwirkung zwischen
den Komponenten der Schicht und den biologischen Flüssigkeiten
erleichtern, mit denen die vorerwähnte Schicht in Kontakt kommt,
was eine schnelle und beträchtliche Volumenvergrößerung der
pharmazeutischen Form begünstigt.
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Diese
hydrophilen polymeren Substanzen werden aus der Gruppe gewählt, die
die so genannten „Superlösungsvermittelnden
Polymere" enthält, d. h.
vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose
mit einem Molekulargewicht von bis zu 150.000, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Kaliummethacrylat-Divinylbenzen-Copolymere, Polyvinylalkohole,
Amylose, vernetzte Amylose, Stärkederivate,
mikrokristalline Cellulose und Cellulosederivate, Alpha-, Beta-
und Gamma-Cyclodextrin und Dextrinderivate allgemein.
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Die
vorerwähnten
Substanzen machen 1 Gew.-% bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 5 Gew.-%
bis 70 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Schicht aus.
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Wie
in Anspruch 1 definiert, werden Substanzen aus der Gruppe der oberflächenaktiven
Stoffe (anionisch, kationisch und nichtionisch) aus der Gruppe ausgewählt, die
aus folgenden besteht: Natriumlaurylsulfat, Natrium-Ricineolat,
Natrumtetradecylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, Cetomacrogol, Poloxamer,
Glycerylmonostearat, Polysorbate, Sorbitanmonolaureat und Lecithine.
Durch Verbesserung der Benetzbarkeit ermöglichen die vorerwähnten Substanzen
eine schnellere Wechselwirkung zwischen dem Auflösungsmedium (oder Magensaft)
und der Tablette, d. h., sie verursachen eine schnellere Benetzbarkeit
und Quellung der pharmazeutischen Form und besonders der Schicht,
die sie enthält.
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Die
Formulierung der vorerwähnten
Schichten kann folgendes enthalten:
absorbierende hydrophile
Substanzen, wie z. B. kolloidale Kieselerde, Stärke, usw., die auf Grund ihrer
Affinität zu
Wasser oder Flüssigkeit
die Benetzbarkeit und das schnelle Quellen der sie enthaltenden
Struktur verstärken.
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Es
ist auch möglich,
die sogenannten Brausemischungen zu verwenden, die eine schnelle
Wechselwirkung der Tablette oder im speziellen Fall der Schicht
mit wässrigen
Flüssigkeiten
und vorzugsweise mit dem Magensaft, mit dem sie in Kontakt kommen,
zu erzeugen.
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Die
genannten Substanzen fallen in mehrere Gruppen, einschließlich folgender:
Carbonate und Bicarbonate von Natrium und von anderen Alkali- oder
Erdalkalimetallen, Glycocoll-Natriumcarbonat und andere Salze, entweder
allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie
z. B. Zitronen-, Wein-, Adipin-, Ascorbinsäure, die ein Aufbrausen hervorrufen
können,
wenn die vorerwähnten
Mischungen in Kontakt mit wässrigen
Flüssigkeiten
oder einem sauren Medium kommen. Durch Kontakt mit dem Magensaft
und je nach prozentualem Gehalt des Auflösungsmittels (oder eines anderen
Hilfsstoffs) und nach prozentualem Gehalt des in der Schichtzusammensetzungen
vorhandenen gelatinierbaren und/oder erodierbaren hydrophilen Polymers,
verursacht das vorerwähnte
Aufbrausen eine schnelle und beträchtliche Erhöhung des
Schichtvolumens.
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Es
ist auch möglich,
andere Hilfsstoffe zu verwenden, die aus der folgenden Gruppe gewählt werden: Klassen
von Substanzen, die gegenwärtig
auf pharmazeutischem Gebiet verwendet werden, wie z. B. Verdünnungsmittel,
Gleitsubstanzen, Puffer, Bindemittel, Adsorbenzien usw., und insbesondere
Stärke,
vorgequollener Stärke,
Calciumphosphat, Mannitol, Lactose, Xylitol, Saccharose, Glucose,
Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, wie z. B. Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Stärkelösung, Ethylcellulose, Gummiarabikum
und Tragant, Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum,
kolloidale Kieselerde, Glycerolmonostearat, Polyoxyethylenglycole
mit einem Molekulargewicht von 400 bis 60.000, hydriertes Ricinusöl, Glycerolbehenat,
Wachse und mono-, bi- und trisubstituierte Glyceride.
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Zum
Beispiel werden hydrophobe Verdünnungsmittel,
wie z. B. Glycerolmonostearat, Glycerolbehenat, hydrierees Ricinusöl, Wachse
und mono-, bi- und trisubstituierte Glyceride verwendet, wenn das
Eindringen von Wasser und/oder wässrigen
Flüssigkeiten
in die mit Medikamenten versehenen Schichten oder Sperrschichten
verzögert
werden muss; alternativ können
die dreischichtigen Tabletten der vorliegenden Erfindung hydrophile
Verdünnungsmittel
enthalten, die das Eindringen von Wasser begünstigen, wie z. B. Mannitol,
Lactose, Stärke
verschiedener Herkunft, Sorbitol, Xylitol, mikrokristalline Cellulose,
kolloidale Kieselerde.
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Die
Sperrschicht kann z. B. Hilfsstoffe enthalten, die aus folgender
Gruppe gewählt
werden: Glycerolmonostearat und Derivate desselben, halbsynthetische
Triglyceride, halbsynthetische Glyceride, hydrierees Ricinusöl, Glycerolpalmitostearat,
Glycerolbehenat, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Ethylcellulose, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum,
Natriumbenzoat, Borsäure,
Polyoxyethylenglycole, kolloidale Kieselerde und Plastifikatoren,
die dazu verwendet werden, die vorerwähnte Sperrschichten mit der
benötigten
Elastizität
zu versehen und Kompressibilität,
Haftung und Kohäsion
der Tablette zu verbessern, wie z. B. hydriertes Ricinusöl, Cetylalkohol,
Cetylstearylalkohol, Fettsäuren, Glyceride
und Triglyceride, im Naturzustand oder mit verschiedenen Substitutionen,
Polyoxyethylenglycole und Derivate derselben mit einem Molekulargewicht
im Bereich von 400 bis 60.000.
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Die
zweite Schicht b) der pharmazeutischen Tablette gemäß der vorliegenden
Erfindung kann hydrophile und lösliche
und/oder gelatinierbare und/oder erodierbare und/oder quellfähige Polymere
in unterschiedlichen Anteilen enthalten, wie z. B. Hydroxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht
von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von
2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymere, Chitosane, Mannane, Galactomannane,
Xanthan-Gummi, Carrageen und Carrageenane, Amylose, Alginsäure, Salze
und Derivate derselben, Pektine, Acrylate, Methacrylate, Acryl/Methacryl-Copolymere,
Polyanhydride, Polyaminosäuren,
Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere,
Polyvinylalkohole, Glucane, Scleroglucane, Carboxymethylcellulose
und Derivate derselben, Ethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
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Diese
Substanzen sind in der zweiten Schicht in Mengen vorhanden, die
im allgemeinen zwischen 5% und 90%, vorzugsweise zwischen 20% und
85% liegen.
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Unter
den Wirkbestandteilen, die vorteilhafterweise mit der pharmazeutischen
Form der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, können alle
Bestandteile genannt werden, die ein kleines Absorptionsfenster,
vorzugsweise im ersten Teil des Verdauungstraktes, besitzen, wie
z. B. die Calciumblocker: Prazosin, Ketanserin, Guanabenzacetat,
Captopril, Captoprilhydrochlorid, Enalapril, Enalaprilmaleat, Lisinopril,
Hydralazid, Methyldopa, Methyldopahydrochlorid, Levodopa, Carbidopa,
Benserazid, Amlodipin, Nitrendipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil,
oder Substanzen, die eine antivirale Wirkung besitzen, wie z. B.
Acyclovir, Inosin, Pranobex, Ribavirin, Vidarabin, Zidovudin oder
AZT.
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Außerdem kann
die pharmazeutische Form der Erfindung auch Wirkstoffe enthalten,
die eine medizinische Wirkung im Bereich des Magens ausüben, wie
z. B. Antazida (Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid),
Sucralfat, Natriumcarbenoxolon, Pirenzepin, Loperamid, Cimetidin,
Ranitidin, Famotidin, Misoprostol, Omeprazol.
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Die
Tabletten der Erfindung können
aus Pulver- und/oder Granulatmischungen mit herkömmlichen Verfahren gewonnen
werden, daher ist ihre Produktion im industriellen Maßstab leicht
zu erreichen.
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Zum
Beispiel können
Sie durch Rotationspressen gewonnen werden, die für die Herstellung
von mehrschichtigen Tabletten geeignet sind, z. B. Schicht-Press,
Manesty, Liverpool, GB.
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Die
Dicke der Tabletten kann von 0,2 mm bis 8 mm und vorzugsweise von
1 mm bis 4 mm reichen, je nach der Menge des darin enthaltenen Wirkstoffs.
Die vorerwähnten
Pressen arbeiten normalerweise bei einem Druck von 1.000 bis 5.000
kg/cm2 und produzieren, je nach dem übernommenen
Verfahren, welches im Detail in den unten angeführten Beispielen erläutert wird,
zylindrische, linsenförmige,
kugelförmige,
eiförmige dreischichtige
Tabletten, die sich zur leichten Verabreichung und zum leichten
Schlucken eignen.
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Weiters
kann die pharmazeutische Form mit einem Polymerfilm überzogen
werden, um lediglich Schutz zu bieten oder um die Startphase der
Freisetzung des Wirkstoffs zu verlangsamen. Der vorerwähnte Überzug kann
in einem sauren Medium entweder löslich oder durchlässig sein,
um so die Aktivierung des Systems (Freisetzung des Wirkstoffs) erst
nach einem Zeitintervall zu erlauben, das durch in vitro-Tests vorher festgelegt
werden kann.
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Beispiel 1 – Herstellung
eines Satzes von 5.000 verdichteten Tabletten (nach 3), die Zidovudin (oder AZT) als Wirkstoff
(100 mg) enthalten
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1.a – Herstellung der Granulatmasse
für die
quellfähige
Schicht (Schicht a))
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Es
wurde so viel Granulatmasse hergestellt, wie für die Produktion von 5.000
quellfähigen
Sperrschichten (Schicht a) von 3)
benötigt
wird, die die folgende Zusammensetzung besitzen:
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Die
granulierte Masse wurde durch Vermischen von Scleroglucan, vernetzter
Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat in einem Sigma-Mischer,
Mod. Erweka K5, Frankfurt a. M., hergestellt. Die homogene Pulvermischung
wurde mit einer 10 Gew.-%-Vol-%igen alkoholischen Lösung von
Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die gleichmäßig feuchte
Masse wurde durch ein 710 μm-Gitter
gedrückt
und ergab so ein Granulat gleichförmiger Korngröße. Die
granulierte Masse wurde in einem Lufttrocknungsofen bei 40–45°C auf konstantes
Gewicht getrocknet, in einen Mischer für Pulver gefüllt (Turbula,
Mod. T2A), durch Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde ergänzt und
20 Minuten lang gemischt. Die granulierte Masse wurde verdichtet,
wie unten beschrieben.
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1.b – Herstellung der granulierten
Masse, die den Wirkstoff enthält
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Eine
granulierte Masse für
Schicht b) von 3) wurde
gemäß dem hier
beschriebenen Verfahren hergestellt. Jede Schicht enthielt 100 mg
des Wirkstoffs und hatte die folgende einheitliche Zusammensetzung:
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Die
granulierte Masse wurde durch Vermischen geeigneter Mengen des Wirkstoffs,
von Mannitol und Hydroxypropylmethylcellulose in einem Sigma-Mischer,
Typ K5 (Frankfurt a. M.) hergestellt. Die homogene Pulvermischung
wurde mit einer 10 Gew.-%-Vol-%igen
alkoholischen Lösung
von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die gleichmäßig feuchte
Masse wurde durch ein 710 μm-Gitter
gedrückt
und ergab so ein Granulat gleichförmiger Korngröße. Die
granulierte Masse wurde in einem Lufttrocknungsofen bei 40–45°C auf konstantes
Gewicht getrocknet, in einen Mischer für Pulver gefüllt (Turbula,
Mod. T2A, Bachofen, Basel, CH), durch Magnesiumstearat und kolloidale
Kieselerde ergänzt
und 20 Minuten lang gemischt. Die granulierte Masse wurde analysiert,
um den Wirkstoffgehalt zu bestimmen, und verdichtet, wie unten beschrieben
wird.
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1.c – Herstellung der granulierten
Masse für
die Sperrschicht (Schicht c)
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Es
wurde so viel Granulatmasse hergestellt, wie für die Produktion von 5.000
quellfähigen
Sperrschichten (Schicht c) von 3)
benötigt
wird, die die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzen:
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Die
granulierte Masse wurde durch Vermischen von Hydroxypropylmethylcellulose
(Methocel® E
5, scheinbare Viskosität
5 cps), Lactose, Glycerolbehenat und gelbem Lack in einem Sigma-Mischer,
Mod. Erweka K5, Frankfurt a. M., D, hergestellt. Die homogene Pulvermischung
wurde mit einer 10 Gew-/Vol-%igen alkoholischen Lösung von
Polyvinylpyrrolidon in einer 1 : 1 Wasser-Ethanol-Mischung angefeuchtet,
und die homogen feuchte Masse wurde durch ein 710 μm-Gitter
gedrückt
und ergab so ein blassgelbes Granulat gleichförmiger Größe. Die granulierte Masse wurde
in einem Lufttrocknungsofen bei 40–45°C auf konstantes Gewicht getrocknet,
in einen Mischer für
Pulver gefüllt
(Turbula Mod. T2A), durch Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde
ergänzt
und 20 Minuten lang gemischt. Die granulierte Masse wurde verdichtet,
wie unten beschrieben.
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1.d – Herstellung der dreischichtigen
Tablette (durch Verdichtung)
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Die
granulierten Massen, die wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben
und entsprechend den Ablaufplänen
gewonnen wurden, welche den Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt
sind, wurden in drei Aufgabetrichter einer Rotationspresse gefüllt, die
zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (z. B. Schicht-Press,
Manesty, Liverpool, GB). Im Speziellen wurde der erste Aufgabetrichter
mit der granulierten Masse nach Punkt 1.a gefüllt, der zweite Aufgabetrichter
mit der granulierten Masse nach Punkt 1.b gefüllt und 1 der dritte Aufgabetrichter
mit der granulierten Masse nach Punkt 1.c gefüllt.
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Die
Presse wurde mit runden flachen Stempeln, 10 mm im Durchmesser,
ausgestattet und für
die Herstellung der dreischichtigen Tabletten eingestellt, d. h.
eine erste 150 mg-Schicht
als Sperrschicht (wobei dies die Menge ist, die zum Erreichen einer
Dicke von ca. 1,3 mm benötigt
wird), eine zweite Schicht, die aus 268 mg granulierter Masse besteht,
welche den Wirkstoff (entsprechend 100 mg AZT) enthält, und
eine dritte 100 mg-Schicht als Sperrschicht (wobei dies die Menge
ist, die zum Erreichen einer Dicke von ca. 1,0 mm benötigt wird).
Die dreischichtigen Tabletten, die bei einem Druck von 2.000 kg/cm2 durch die Handlungen wie oben beschrieben
gewonnen wurden, wogen durchschnittlich 518 mg und enthielten 100
mg Wirkstoff.
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1.e – Auflösungstest
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Die
Freisetzungskennwerte der Tablette wurden durch Apparat 2 (Schaufel),
wie in USP XXIII beschrieben, beim Betrieb mit 100 U/min bewertet.
Die Auflösungsflüssigkeit
war deionisiertes Wasser bei 37°C. Die
Freisetzung des Medikamentes wurde durch ein auf 266 nm eingestelltes
UV-Spektrophotometer überwacht,
wobei ein automatisches Probenahme- und Ablesesystem (Spectrocomp
602, Advanced Products, Mailand, Italien) verwendet wurde.
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Die
erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 1 angeführt.
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Die
obigen Daten liefern einen Beweis für die kontrollierte Freisetzung
des Medikamentes aus den so hergestellten Systemen über einen
Zeitraum von ca. 9–10
Stunden.
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1.f – Quelltest
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Der
Test wurde unter denselben experimentellen Bedingungen wie für den Auflösungstest
durchgeführt.
In angemessenen Zeitintervallen wurden die Tabletten aus dem Auflösungsmedium
genommen. Das Tablettenvolumen und die Abmessungen der verschiedenen
Schichten wurden mit einem Videomikroskop (VS-90, angeschlossen
an ein spezielles Videobildanalysesystem, CV 9000, FKV, Sorisole,
Bergamo, I), gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle
2 angeführt.
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Wie
bei den hergestellten Systemen zu erkennen ist, erhöht sich
das Volumen der quellfähigen
Schicht beträchtlich,
d. h. bis zum Fünffachen
des Anfangsvolumens. Dieses Phänomen
wird besonders deutlich bei einem Vergleich mit der Volumenzunahme
der anderen beiden Schichten: Die Gesamtvergrößerung von Kern und Sperrschicht
erreicht das Zweieinhalbfache des Anfangsvolumens. Weiters erhöht sich
das Volumen der quellfähigen
Schicht im Vergleich mit den anderen beiden Schichten mit einer
viel höheren
Geschwindigkeit. Das genannte Verhalten entspricht voll den Zielen
der vorliegenden Erfindung.