DE69732760T2

DE69732760T2 - Intravaginal-ringe mit einsetzbarem medikamentenenthaltenden kern

Info

Publication number: DE69732760T2
Application number: DE69732760T
Authority: DE
Inventors: Saleh Ismail in front of Villa George SALEH; Harold Nash; Wayne C. Bardin; Troy Harmon
Original assignee: Population Council Inc
Current assignee: Population Council Inc
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-22
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2017-07-23
Also published as: US5972372A; DK0862396T3; CN1198091A; MX9802349A; WO1998004220A1; AU4043197A; CN1154455C; CA2232635C; DE69732760D1; ES2239363T3; JPH11512965A; BR9706802A; PT862396E; JP3970936B2; EP0862396A4; US6126958A; EP0862396A1; ATE290836T1; EP0862396B1; CA2232635A1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf intravaginale Arzneistoff-Zufuhrvorrichtungen und Verfahren zur Herstellung derartiger Vorrichtungen und spezieller auf Vorrichtungen zur intravaginalen Verabreichung von Kontrazeptiva und Mitteln zur Hormonersatztherapie gerichtet.
STAND DER TECHNIK
Vaginalringe sind torusförmige Vorrichtungen, die so ausgelegt sind, dass sie der Vagina gewöhnlich über eine Zeitspanne von Wochen bis Monaten eine relativ konstante Arzneistoffdosis zuführen. Typisch bestehen sie aus einem Silicon-Elastomer und enthalten einen Arzneistoff, der mittels Diffusion durch das Elastomer freigesetzt wird. Die üblichsten kommerziellen Anwendungen waren, niedrige Dosen an Steroiden für postmenopausale Vaginalzustände zuzuführen. Sie sind auch in der Entwicklung zur Verwendung bei der Empfängnisverhütungs- und Hormonersatztherapie. Vaginalringe sind auch verwendet worden, um Spermizide sowie eine Vielfalt von lokal oder systemisch aktiven Medikamenten zu verabreichen. Vaginalringe haben mehrere Vorteile bereitgestellt, indem ihre Verwendung durch die Frau gesteuert wird; sie ermöglichen eine besser regulierte Arzneistoffdosis ohne Aufmerksamkeit durch die Benutzerin; und sie vermeiden die Zerstörung eines beträchtlichen Teils der täglichen Dosis von einigen Steroiden (durch den Darm und durch die erste Passage durch die Leber) im Vergleich zu ihren oral zugeführten Gegenstücken.
Die Verwendung eines Vaginalrings, um Arzneistoffe zuzuführen, erfordert einen Ringaufbau, der die Freisetzungsgeschwindigkeit reguliert, um die Benutzerin mit der geeigneten täglichen Dosis zu versorgen. Unter den wichtigen Faktoren, welche die Freisetzung regieren, sind die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Ringelastomer, die Oberfläche des Arzneistoffreservoirs, die Entfernung, über welche der Arzneistoff durch den Ring-Körper diffundieren muss, um dessen Oberfläche zu erreichen, und das Molekulargewicht des Arzneistoffs. Wenn sehr hohe Freisetzungsgeschwindigkeiten gewünscht werden, können sie durch eine Arzneistoffbeladung an der Ringoberfläche erzielt werden, wie es für den homogenen Matrixringaufbau charakteristisch ist. Dieser Aufbau leidet jedoch an rasch abnehmenden Freisetzungsgeschwindigkeiten, da die Entfernung, über welche der Arzneistoff wandern muss, um die Ringoberfläche zu erreichen, zunimmt, wenn die Arzneistoffbeladung nahe der Oberfläche abgereichert ist. Wenn mäßig hohe Freisetzungsgeschwindigkeiten benötigt werden, um die geeignete Dosis zu liefern, ist ein Aufbau geeignet, der die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Einführung einer Schicht aus Arzneistoff-freiem Elastomer zwischen dem Arzneistoffreservoir und dem Ringäußeren moduliert. Dies kann durch Beschichtung eines homogenen Rings, oder, um Arzneistoff einzusparen, durch Einverleibung eines Arzneistoff-freien Kerns erzielt werden, ein Schalenaufbau kann verwendet werden. Wenn eine sogar noch niedrigere Freisetzungsgeschwindigkeit gewünscht wird, kann der Arzneistoff auf einen kleinen Durchmesser am Zentrum des Rings ("Kern-Ring") begrenzt werden. Schließlich kann der Arzneistoff-beladene Kern den Ring nicht umschlingen, sondern statt dessen von kurzer Länge sein. Zahlreiche Arten von Vaginalringen sind in der Patent- und ebenfalls Nicht-Patentliteratur beschrieben worden. Siehe z.B. die U.S. Patente Nr. 4,012,496 und 4,155,991 (beide an Schopflin et al.), 4,292,965 (Nash), 3,545,439 (Duncan), 3,920,805 (Roseman), 3,991,760 und 3,995,634 (beide an Drobish et al.), 3,995,633 (Gougen), 4,250,611 und 4,286,587 (beide an Wong), 4,596,576 (de Nijs); WO 95/00199 (Lehtinen et al.), NL 8500-470-A; und Apter et al., Contraception 42: 285–295 (1990), Burton et al., Contraception 17: 221–230 (1978), Burton et al., Contraception 19: 507–516 (1979), Jackanicz, Contraception, 24: 323–339 (1981), Sivin et al., Contraception 24: 341–358 (1981), Timmer et al., Contraception 43: 629–642 (1990) und Toivonen, Contraception 20: 511–518 (1979).
Das U.S. Patent 4,888,074 ist auf einen Vaginalring vom Kern-Typ gerichtet, der auf einer vulkanisierbaren Siliconkautschuk-Zusammensetzung beruht und der die gesteuerte Freisetzung von therapeutischen Mitteln in einem menschlichen oder tierischen Körper zum Ergebnis hat. Die Ringe werden hergestellt, indem man eine erste Zusammensetzung, die ein therapeutisches Mittel enthält, und eine erste Elastomer-bildende Silicon-Zusammensetzung extrudiert, um einen Kern bereitzustellen; eine zweite Zusammensetzung, die eine zweite Elastomer-bildende Silicon-Zusammensetzung enthält, extrudiert, um einen Mantel bereitzustellen, der den Kern einschließt; Endteile eines Stückes von extrudiertem Kern und Mantel zusammenbringt, um einen Ring zu bilden; wirksam den extrudierten Kern vernetzt; und wirksam den extrudierten Mantel vernetzt.
Vaginalringe sind experimentell verwendet worden, um das Kontrazeptivum Ethinylestradiol zuzuführen. Jedoch hat ein unerwünschter Prozentsatz von Frauen, welche die Vaginaringe für diesen Zweck verwendet haben, sich über Übelkeit und Erbrechen aufgrund eines anfänglichen Ausbruchs der Steroidfreisetzung beklagt, insbesondere beim ersten Zyklus der Verwendung der Ringe. Die Herstellung der sogenannten „Kern"-Ringe bereitet zusätzliche Probleme. Ein Problem ist das physikalische Problem der Anordnung der Kerne in dem Ringkörper durch Techniken, die an eine leichte Herstellung angepasst sind. Ein weiteres ist, dass Arzneistoffe mit reaktiven Gruppen, wie Ethinyl-, Aminogruppen oder Sulfhydrylgruppen, eine Vulkanisation von bevorzugten Silicon-Polymeren verhindern können. Ein Verfahren der Einführung von Arzneistoff-beladenen Kernen mit kurzen Längen besteht darin, einen Halbring mit einer zentralen Nut zu formen, den Kern in die Nut zu geben, die Formen zu wechseln und die zweite Hälfte des Rings zu injizieren. Diese Technik erfordert, obwohl sie machbar ist, zwei Formungsschritte für die Herstellung des Ring-Körpers. Sie beschränkt auch die Elastomerwahl, wenn man es mit reaktiven Arzneistoffen, wie Ethinylestradiol, zu tun hat.
Daher verbleibt ein Bedarf an einem Vaginalring, der keine Übelkeit und kein Erbrechen und keine anderen Probleme verursacht, die mit einigen Vorrichtungen verbunden sind, während er immer noch die anderen Vorteile bereitstellt, die Vaginalringe geboten haben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf den Vaginalring gemäß Anspruch 1 gerichtet.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das erste und/oder zweite Polymer-Material ein Silicon-Elastomer wie Polydimethylsiloxan oder ein Copolymer von Dimethylsiloxan und Methylvinylsiloxan oder ein Polyurethan. Der Vaginalring-Körper kann auch ein teilchenförmiges Füllstoffmaterial und/oder eine pharmazeutisch wirksame Menge eines vaginal verabreichbaren Arzneistoffs enthalten, bei dem es sich um den gleichen oder einen anderen Arzneistoff handeln kann, der in dem Kern enthalten ist. Bevorzugte Arzneistoffe umfassen Kontrazeptiva, wie Gestagen-Verbindungen (z.B. Norethindronacetat und NESTORONE^TM (d.h. 16-Methylen-17-α-acetoxy-19-norpregnen-3,20-dion) und Estrogen-Substanzen (z.B. Ethinylestradiol), und andere steroidale Verbindungen, die in Hormonersatz-Behandlungsschemata nützlich sind. In einer bevorzugteren Ausführungsform enthält der Kern zwei Arzneistoffe, bevorzugter zwei Kontrazeptiva, wobei z.B. das erste das Gestagen NESTORONE^TM oder Norethindronacetat ist und das zweite Ethinylestradiol ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der Vaginalring-Körper Estradiol und enthält der Kern ein Gestagen, wie das Gestagen NESTORONE^TM, und wird in der Hormonersatztherapie verwendet. In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen enthält der Vaginalring eine Mehrzahl (z.B. zwei oder drei) Arzneistoff-haltige Kerne, wobei jeder Kern den gleichen oder einen anderen Arzneistoff oder mehr als eine Arzneistoff enthalten kann.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen liegt der Arzneistoff in dem Kern in einer Menge von etwa 1% bis etwa 65% des Gewichts des Kerns vor. Der Vaginalring hat einen Gesamt-Durchmesser von etwa 4 mm bis etwa 10 mm. Der Kern hat einen Querschnitts-Durchmesser von etwa 1,5 mm bis etwa 5 mm und eine Länge von etwa 5 mm bis etwa 40 mm und ist in dem Vaginalring-Körper derart angeordnet, dass der Querschnitts-Durchmesser des Ring-Körpers den Querschnitts-Durchmesser des Kerns um durchschnittlich 1 mm in allen Richtungen überschreitet. Der hohle Kanal des Vaginalrings kann auch ein Dichtungsmittel, wie einen Silicon-Klebstoff medizinischer Güte (z.B. ein Polymethylsiloxan mit Methyldiacetoxysilyl-Endgruppen) zur Befestigung des Kerns in dem hohlen Kanal des Ring-Körpers und/oder zur Trennung des Kerns von der äußeren Umgebung enthalten, um einen Durchtritt oder eine Diffusion des Arzneistoffs zu der äußeren Umgebung direkt aus dem Kern zu verhindern.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf die Verwendung eines Vaginalrings bei der Herstellung eines Medikaments zur Arzneistoffverabreichung gemäß Anspruch 34 gerichtet.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf einen Bausatz gerichtet, der einen geeignet geformten Vaginalring-Körper, welcher ein erstes Polymer-Material umfasst, mindestens einen hohlen inneren Kanal aufweist, der eine Öffnung zum Äußeren des Körpers begrenzt und so angepasst ist, dass er einen einen intravaginal verabreichbaren Arzneistoff enthaltenden Kern durch die Öffnung aufnimmt, und mindestens einen Kern enthält, der in dem Kanal anzuordnen ist, wobei der Kern eine pharmazeutisch wirksame Menge eines intravaginal verabreichbaren Arzneistoffs enthält, der in einem zweiten Polymer-Material dispergiert ist, wobei das erste und das zweite Polymer-Material gleich oder verschieden sein können, wobei der Kanal verschlossen wird. In bevorzugten Ausführungsformen enthält der Bausatz auch ein Dichtungsmittel zum Abdichten des Ringkanals nach Anordnung des Arzneistoff-haltigen Kerns darin und/oder Instrumente zum Anordnen des Kerns in dem Kanal und zum Aufbringen des Dichtungsmittels auf den Kanal. Das Dichtungsmittel ist bevorzugt ein Klebstoff medizinischer Güte, wie Polymethylsiloxan mit Methyldiacetoxysilyl-Endgruppen. Das Instrument ist bevorzugt eine Spritze.
Die Vaginalringe und die Verfahren der vorliegenden Erfindung bieten mehrere zusätzliche Vorteile gegenüber Arzneistoff-Zufuhrmechanismen des Standes der Technik. Sie sorgen für eine im Wesentlichen konstante Freisetzung des Arzneistoffs im Vergleich zu oralen oder injizierbaren Weisen der Arzneistoffverabreichung und sie halten die Potenz von Arzneistoffen aufrecht, die für eine Zerstörung empfänglich sind, wenn sie vom Darm durch die Leber unmittelbar nach Absorption aus den Eingeweiden treten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf die Verfahren zur Herstellung des Vaginalrings durch die relativ einfachen Verfahren der Ansprüche 29 und 30 gerichtet. Der Kern wird durch Mischen des Arzneistoffs mit einem Elastomer-Material, gefolgt von Formen und dann Vulkanisieren, gebildet.
Der Kern kann in situ in dem Ring-Körper vulkanisiert werden, abhängig davon, ob bei dem Arzneistoff der anfängliche Ausbruch zu vermeiden ist. Zum Beispiel werden in Fällen, in denen anfängliche Arzneistoffausbrüche zu vermeiden sind, der Ring-Körper und der Kern getrennt vulkanisiert, und die Kerne werden vor der Verwendung geeignet in die Kanäle eingeführt. In Ausführungsformen, bei denen ein anfänglicher Arzneistoffausbruch kein Problem ist, kann der Kern in situ in dem Ring-Körper nach dessen Einführung in den Kanal vulkanisiert werden. In diesen Ausführungsformen kann der Arzneistoff-haltige Kern wirksam durch Einspritzen einer Mischung des Arzneistoffs, des zweiten Polymer-Materials und eines geeigneten Katalysators in den hohlen inneren Kanal des Vaginalring-Körpers eingeführt werden, so dass der Arzneistoff-haltige Kern in situ gebildet wird.
In bevorzugten Ausführungsformen kann der Durchmesser des Kerns relativ zum Kanal leicht variieren; er kann im Wesentlichen gleich oder leicht größer oder kleiner als der Kanal-Durchmesser sein. In bevorzugen Ausführungsformen ist der Kerndurchmesser im Wesentlichen gleich oder sogar leicht größer als derjenige des Kanals, so dass nach Einführung oder Bildung des Kerns in den bzw. dem Kanal ein Oberflächenkontakt zwischen den äußeren Längsflächen des Kerns und der Oberfläche des Kanals aufrechterhalten wird. Das Verfahren ist weniger zeitaufwändig und wird leichter mechanisiert als derzeitige Verfahren. Deshalb kann gemäß weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung der Kern während des Herstellungsverfahrens in den Ring-Körper eingeführt oder getrennt verpackt und geeignet vor der Verwendung eingeführt werden.
Die Erfindung und bevorzugte Merkmale derselben sind in den beigefügten Ansprüchen 1–34 definiert.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A ist eine weggeschnittene Ansicht eines „Schalen"-Vaginalrings des Standes der Technik.
1B ist eine Schnittansicht eines Vaginalrings mit "Schalen"-Aufbau des Standes der Technik.
2A ist eine Schnittansicht eines "homogenen" Vaginalrings des Standes der Technik.
2B ist eine Schnittansicht eines Vaginal-"Kern"-Rings des Standes der Technik.
3 ist eine Schnittansicht eines modifizierten "Kern"-Rings des Standes der Technik.
4A ist eine schematische Ansicht eines Vaginalring-Körpers gemäß der Erfindung.
4B ist eine schematische Ansicht eines Arzneistoff-haltigen Kerns gemäß der vorliegenden Erfindung.
4C ist ein schematische Ansicht eines zusammengebauten Vaginalrings gemäß der vorliegenden Erfindung.
5 ist eine weitere Ansicht eines weiteren zusammengebauten Rings gemäß der vorliegenden Erfindung.
6 veranschaulicht grafisch die In-vitro-Freisetzung von Ethinylestradiol aus den in 3 veranschaulichten Vaginalringen.
7 veranschaulicht grafisch die In-vitro-Freisetzung von Ethinylestradiol aus Vaginalringen der vorliegenden Erfindung.
8 veranschaulicht grafisch die Freisetzung des Gestagens NESTORONE^TM aus Vaginalringen der vorliegenden Erfindung.
Die 9 und 10 veranschaulichen grafisch die Freisetzung von Ethinylestradiol bzw. NESTORONE^TM aus verschiedenen Vaginalringen der vorliegenden Erfindung, die 17 Stunden vor Messung der In-vitro-Freisetzung zusammengebaut wurden.
11 veranschaulicht grafisch die Auswirkung der Lagerungszeit auf die Größe der anfänglichen Ethinylestradiol-Freisetzung aus Vaginalringen der vorliegenden Erfindung.
Die 12 und 13 veranschaulichen grafisch die Freisetzung von Ethinylestradiol und NESTORONE^TM aus denselben Kernen bzw. nur Ethinylestradiol aus Vaginalringen der vorliegenden Erfindung, die 6 Tage vor Beginn der Messungen der Freisetzungsgeschwindigkeit zusammengebaut wurden.
Die 14 und 15 veranschaulichen grafisch die Freisetzung von Ethinylestradiol und NESTORONE^TM aus demselben Kern bzw. NESTORONE^TM allein aus Vaginalringen der vorliegenden Erfindung.
BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Repräsentative Vaginalringe des Standes der Technik sind in den 1A, 1B, 2A, 2B und 3 veranschaulicht. Ein Schalenring 10, der in den 1A und 1B veranschaulicht ist, enthält einen inerten Kern 12, der von einer einen Arzneistoff (z.B. ein Steroid) enthaltenden Schicht 14 umgeben ist, welche wiederum durch eine die Arzneistoff-Freisetzung steuernde Schicht 16 umgeben ist. So liegt die Steroid-Beladung in einer Zone unterhalb der Ringoberfläche vor, erstreckt sich aber nicht bis zum Zentrum des Rings. Schalenringe wurden entwickelt, um eine geringere Dosis zuzuführen als jene, die anfänglich von einem homogenen Ring 20 zugeführt würde, der in 2A veranschaulicht ist. In dem homogenen Ring ist der Arzneistoff im Wesentlichen gleichförmig in dem ganzen Volumen des Vaginalrings dispergiert. Wenn sogar niedrigere Dosen gewünscht werden, kann die Arzneistoff- oder Steroid-Beladung über einen sogenannten Kern-Ring zugeführt werden, wie in 2B veranschaulicht. Die Arzneistoffbeladung ist vollständig in einem Kern 24 eines Rings 26 enthalten.
Eine Modifikation des Kern-Rings ist in 3 veranschaulicht. Ein Vaginal-Kern-Ring 30 mit einem Gesamt-Durchmesser von 58 mm und einem Querschnitts-Durchmesser von 7,6 mm enthält einen ersten, nicht-umfassenden Kern 32, der eine Gestagen-Verbindung, Norethindronacetat, enthält, und einen zweiten, nicht-umfassenden Kern 34, der eine Estrogen-Verbindung, Ethinylestradiol, enthält. Jeder der Kerne 32 und 34 weist einen Querschnitts-Durchmesser von 2 mm auf. Die Anmelder haben unerwartet gefunden, dass die Übelkeit und das Erbrechen, die typisch bei einigen Frauen kurz nach Beginn der Verwendung eines Vaginalrings mit einem Ethinylestradiol-haltigen Kern 30 aufgetreten sind, auf dem anfänglichen Ausbruch von Arzneistoff aus dem Ring beruhen, der durch die Akkumulation des Arzneistoffs im Ring-Körper zwischen dem Kern und der Außenoberfläche des Rings bei der Lagerung nach der Herstellung verursacht wird. Diese experimentellen Ergebnisse sind in Einzelheit in Beispiel 1 beschrieben. Andererseits beseitigen die Vaginalringe der vorliegenden Erfindung unerwünschte Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, die häufig mit der Verwendung von Estrogen-haltigen vaginalen Arzneistoff-Zufuhrsysteme verbunden sind, oder mildern diese wesentlich.
Die 4A, 4B und 4C veranschaulichen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Wie aus 4A hervorgeht, ist ein Vaginalring-Körper 40 in Form eines kontinuierlichen kreisförmigen Rings geformt und ist aus einem ersten Polymer-Material zusammengesetzt, das mindestens einen hohlen inneren Kanal 42 enthält, der sich zur äußeren Umgebung hin öffnet oder geöffnet ist, und der so ausgelegt ist, dass er mindestens einen Arzneistoff-haltigen Kern 44 (4B) durch die Öffnung aufnimmt. Wie in 4A veranschaulicht, steht der hohle Kanal durch eine Öffnung im Ring-Körper mit dem Äußeren des Ring-Körpers in Kommunikation. Mit dem Ausdruck „Ring" ist eine kontinuierliche gekrümmte oder Torusform gemeint, welche nicht die Leichtigkeit der Verabreichung (Einführung), die Bequemheit, das ästhetische Ansprechen oder die Wirksamkeit beeinträchtigt. Mit dem Ausdruck „innerer" ist gemeint, dass es keinen Abschnitt des Kerns gibt, welcher der Außenoberfläche des Ring-Körpers ausgesetzt ist oder damit in Kontakt steht, wenn der Vaginalring vollständig zusammengebaut ist (und die Öffnung verschlossen ist), so dass, wenn er verabreicht wird, der Arzneistoff aus dem Kern direkt in das Gewebe des Subjekts diffundieren würde.
In bevorzugten Ausführungsformen wird der Kern geeignet vor der Verwendung (d.h. der Verabreichung oder Einführung des Vaginalrings durch die Patientin) in den Kanal eingeführt. Mit den Worten „geeignet vor der Verwendung" ist gemeint, dass der Arzneistoff-haltige Kern zu einem solchen Zeitpunkt in dem hohlen Kanal angeordnet wird, dass die Akkumulation des Arzneistoffs im Ring-Körper 40 (d.h. im Körper des Rings zwischen dem Kern und der Außenoberfläche) und der resultierende anfängliche Ausbruch des Arzneistoffs bei subdermaler Verabreichung vernachlässigbar sind (d.h., Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, die bei einigen Steroiden auftreten, sind minimiert). In bevorzugten Ausführungsformen wird der Kern nicht später als etwa 4 Tage vor der Verwendung, bevorzugter innerhalb von 24 Stunden vor der Verwendung und am bevorzugtesten im Wesentlichen unmittelbar vor der Verwendung angeordnet. In einigen ungewöhnlichen Situationen kann jedoch die Kerneinführung sogar mehr als eine Woche vor der Verabreichung des Vaginalrings der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden. Zum Beispiel verursachen Vaginalringe, die mindestens 10 Tage vor der Verwendung vollständig zusammengebaut worden sind und die bei Temperaturen wesentlich unter Raumtemperatur, z.B. etwa 5°C aufbewahrt werden, keinen anfänglichen Ausbruch oder die begleitenden Nebenwirkungen. Der Vaginalring kann auch eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines vaginal verabreichbaren Arzneistoffs bevorzugt gleichförmig in dem ersten Polymer-Material dispergiert enthalten.
Der Kern 44, der in 4B veranschaulicht ist, enthält eine pharmazeutisch wirksame Menge eines intravaginal verabreichbaren Arzneistoffs, der bevorzugt in Form einer im Wesentlichen gleichförmigen Dispersion in einem zweiten Polymer-Material dispergiert ist. Das erste und das zweite Polymer-Material können das gleiche oder ein verschiedenes sein. 4C veranschaulicht einen zusammengebauten Vaginalring 48, in dem der Kern 44 in dem hohlen Kanal 42 vorgesehen oder angeordnet ist und durch ein Dichtungsmittel in dem Kanal befestigt ist, welches in einer bevorzugten Ausführungsform ein Silicon-Klebstoff medizinischer Güte 49 ist.
Geeignete erste und zweite Polymer-Materialien zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind miteinander und dem Arzneistoff kompatibel (z.B. kann das Polymer den Arzneistoff nicht inaktivieren); sie sind nicht-toxisch und nicht in dem Subjekt absorbierbar; sie können geeignet für die intravaginale Verabreichung geformt werden; und sie ermöglichen eine gesteuerte Diffusion des Arzneistoffs aus dem Kern durch den Ring-Körper und in die Gewebe des Subjekts. Beispiele umfassen Elastomere, wie Polysiloxane, Polyurethane, Ethylen/Vinylacetat-Copolymer und Copolymere von Dimethylsiloxanen und Methylvinylsiloxanen. Bevorzugte Polymer-Materialien sind Silicon-Elastomere, insbesondere Polydimethylsiloxane und deren Derivate (z.B. Fluor- oder Phenylgruppen enthaltend). Der strukturelle Zusammenhalt des Ring-Körpers kann durch den Zusatz eines teilchenförmigen Materials, wie Quarzstaub oder Diatomeenerde, erhöht werden.
Das Dichtungsmittel verschließt den Kanal nach der Kernanordnung und kann auch verwendet werden, um eine feste Bindung zwischen dem Ring-Körper und dem Kern zu bilden und als Schmiermittel während der Kerneinführung zu dienen. Es minimiert auch die Diffusion des Arzneistoffs durch die axialen Enden des Kerns. Bevorzugte Dichtungsmittel umfassen Klebstoffe medizinischer Güte, wie Polydimethylsiloxane und insbesondere diejenigen mit Methyldiacetoxysilyl-Endgruppen, welche bei Einwirkung von befeuchteter Luft vulkanisieren.
Der oder die intravaginal verabreichte(n) Arzneistoff(e), der bzw. die in dem oder den Kern(en) enthalten ist/sind, und gegebenenfalls der Vaginalring schließen jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz ein, die wegen ihrer Potenz und Löslichkeit in dem Ringelastomer in ausreichenden Dosen aus Ring-Körpern mit zentralen Arzneistoff-tragenden Kernen, insbesondere Kernen mit einer kumulativen Länge von weniger als 60 mm, freigesetzt werden können. Unter den Arzneistoffen, welche diese Kriterien erfüllen, befinden sich jene, die chronisch verwendet werden, und jene mit einem niedrigen annehmbaren Dosisbereich sind besonders geeignete Kandidaten. Beispiele umfassen empfängnisverhütenden Steroide und gewisse Steroide für die Hormonersatztherapie. Repräsentative Steroide umfassen Progesteron, NESTORONE^TM (d.h. 16-Methylen-17-α-acetoxy-19-norpregnen-3,20-dion), NESTORONE^TM-Acetat, Norethindronacetat, 3-Ketodesogestrel, Desogestrel, Lynestrenol, Norgestrienon, Nomegestrolacetat, Medroxprogesteronacetat, Gestoden, Ethynodioldiacetat, Norethindron, Ethinylestradiol, Mestranol, Estradiolbenzoat, Estradiolcypionat, Estron und Estradiolvalerat.
Mit dem Ausdruck „pharmazeutisch wirksam" ist eine Menge gemeint, die ausreicht, um die gewünschte physiologische oder pharmakologische Änderung bei dem Subjekt zu bewirken. Diese Menge variiert abhängig von solchen Faktoren wie der Potenz des speziellen Arzneistoffs, der gewünschten physiologischen oder pharmakologischen Wirkung und der Zeitspanne der beabsichtigten Behandlung. Der Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet ist in der Lage, eine derartige Menge für jeden gegebenen Arzneistoff gemäß Standardverfahren zu bestimmen. Siehe z.B. Chien et al., J. Pharm. Sci. 63, 365 (1974), und das U.S. Patent Nr. 3,710,795. In einer bevorzugten Ausführungsform, in der der Arzneistoff ein Kontrazeptivum ist, ist die „pharmazeutisch wirksame" Menge eine Menge, die ausreicht, um eine Empfängnisverhütung über eine vorbestimmte Zeitspanne zu ergeben, welche im Allgemeinen etwa 3 Monate bis etwa 1 Jahr beträgt. Im Allgemeinen liegt diese Menge im Bereich von etwa 0,5 μg bis etwa 200 μg/Tag. Die Menge des Arzneistoffs im Kern liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 2–65 Gew.-% des Kerns, abhängig von der täglichen Dosis und der gewünschten Dauer der Behandlung. Größere Arzneistoffmengen können vorteilhaft durch Weglassen von teilchenförmigen Füllstoffmaterialien in dem polymeren Kernmaterial erzielt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Vaginalring in einer Hormonersatztherapie verwendet, und der Vaginalring-Körper enthält Estradiol oder Estron, und der Kern enthält ein Gestagen, wie NESTORONE^TM.
Der Ring-Körper kann eine Mehrzahl von Arzneistoff-haltigen Kernen enthalten. 5 veranschaulicht eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, in der ein Intravaginalring einen Ring-Körper 52 mit Kernen 54, 56 und 58 enthält, die in hohlen Kanälen 53, 55 bzw. 57 angeordnet sind und darin mit einem Silicon-Klebstoff 59 medizinischer Güte verschlossen sind. Der Arzneistoff, der in jedem der Kerne 54, 56 und 58 enthalten ist, kann der gleiche oder ein anderer sein. Zusätzlich können ein oder zwei der Kerne einen Arzneistoff enthalten, dessen anfänglicher Ausbruch keine unerwünschten Nebenwirkungen bei einer Patientin verursachen würde, so dass der oder die Kern(e), der bzw. die einen derartigen Arzneistoff enthält/enthalten, nach Formen des Ring-Körpers und vor der Verpackung und Lagerung in den Ring-Körper (wie durch Einspritzen) eingefügt werden können.
Die Vaginalring-Körper der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung eines einzigen Formungsschrittes hergestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erste Polymer-Material in eine Form gegossen, in die sich entfernbare, stabähnliche Einschübe erstrecken, welche, wenn sie entfernt werden, Kanäle bilden, in die der Arzneistoff-haltige Kern eingesetzt wird. Der so geformte Ringkörper wird dann gemäß Standardtechniken vulkanisiert. Die Vulkanisation kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen und, falls erforderlich, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Schwermetallen (z.B. Platin), Peroxiden (z.B. 2,4-Dichlorbenzoylperoxid), Zinn(II)-octoat und Dibutlyzinn, durchgeführt werden. Der Arzneistoff-haltige Kern wird ebenfalls gemäß Standardtechniken, wie Extrusion und Spritzguss, hergestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Arzneistoff mit dem zweiten Polymer-Material gemischt, und die Mischung wird in eine geeignet geformte Form eingespritzt und dann vulkanisiert. Der Vulkanisationskatalysator wird so gewählt, dass er in Anwesenheit des Arzneistoffs wirksam ist und nicht chemisch mit dem Arzneistoff wechselwirkt. Der Vulkanisation der Ring-Körper und des Kerns kann gegebenenfalls ein Nachhärtungsschritt folgen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Vulkanisation der Kerne nach der Einführung des Arzneistoffs in den hohlen Kanal des Ring-Körpers durchgeführt. Diese Ausführungsform wird verwendet, wenn ein anfänglicher Ausbruch des Arzneistoffs keine unerwünschten Nebenwirkungen verursacht. In den Fällen, in denen ein anfänglicher Ausbruch eines Arzneistoffs keine unannehmbaren Nebenwirkungen verursacht, kann der Ringkörper-Hohlkanal selbst als Form dienen – er „nimmt" den Arzneistoff-haltigen Kern „auf", indem er die Einspritzung einer Mischung aus dem Arzneistoff, dem zweiten Polymer-Material und einem Katalysator ermöglicht, welche dann in situ einen Kern bildet. Der Kern wird dann vulkanisiert.
Die offenbarten Verfahren zur Herstellung der Vaginalringe der vorliegenden Erfindung bieten mehrere Vorteile zusätzlich zur Vermeidung von Ausbruchseffekten. Sie ermöglichen die Produktion des Ring-Körpers in einem einzigen Schritt. Die Kern-Anordnung wird erleichtert, da er einfach in einen länglichen Kanal gestoßen wird oder in alternativen Ausführungsformen sich in situ bilden gelassen wird. Zusätzlich ist das Verfahren weniger zeitaufwändig und wird leichter mechanisiert. Natürlich werden diese Vorteile erzielt, selbst wenn die Kerne unmittelbar nach der Formung des Ring-Körpers vor der Verpackung und/oder Lagerung eingeführt werden. Zusätzlich wird in denjenigen Ausführungsformen, bei denen die Härtung des Ring-Körpers in Abwesenheit des Arzneistoffs durchgeführt wird, eine störende Wechselwirkung mit der Vulkanisation aufgrund der Anwesenheit von Arzneistoff, die im Stand der Technik einige Arzneistoff/Polymer-Kombinationen ausgeschlossen hat, vermieden. Zusätzlich ermöglicht die Abwesenheit von Arzneistoff während der Ring-Körper-Herstellung die Verwendung von höheren Temperaturen und kürzeren Formungszeiten.
In einer bevorzugteren Ausführungsform werden der Ring-Körper und der Arzneistoff-haltige Kern geeignet zusammen verpackt, so dass die Vorrichtung durch einen Arzt, Apotheker oder selbst das Subjekt geeignet vor der Verwendung zusammengebaut werden kann. In bevorzugten Ausführungsformen wird der Vaginalring nicht später als etwa 4 Tage vor der Verabreichung, in einer bevorzugteren Ausführungsform innerhalb etwa 24 Stunden vor der Verwendung und in einer am meisten bevorzugten Ausführungsform im Wesentlichen unmittelbar vor der Verwendung zusammengebaut. Die Bausätze enthalten bevorzugt ein Dichtungsmittel zum Befestigen des Arzneistoff-haltigen Kerns in dem hohlen Kanal des Ring-Körpers. Bevorzugte Dichtungsmittel sind Klebstoffe medizinischer Güte, wie oben offenbart. Der Bausatz kann weiter ein Instrument wie eine Spritze zur Zufuhr oder Einführung des Dichtungsmittels in den hohlen Kanal enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform des Zusammenbaus der Vorrichtung wird eine kleine Öffnung in dem Träger am geschlossenen Ende des hohlen Kanals gemacht, um das Entweichen von Luft zu ermöglichen, wenn der Kern eingeführt wird. Der Kanal wird dann etwa zur Hälfte mit dem Dichtungsmittel gefüllt, gefolgt von der Einführung des Kerns, was einen festen, gleichförmigen Kontakt zwischen dem Arzneistoff-haltigen Kern und der Innenoberfläche des hohlen Kanals sicherstellt. Zusätzliches Dichtungsmittel wird hinzugefügt, und der Überschuss, der auch aus dem offenen Ende des Kanals ausgequetscht wird, wird entfernt, während das offene Ende des Kanals bündig mit der Außenoberfläche des Trägers verschlossen wird.
In einer bevorzugteren Ausführungsform wird ein sogar noch einfacheres Verfahren verwendet, um den Vaginalring zusammenzubauen. Die Parameter, welche den optimalen Unterschied zwischen dem Kern- und dem Kanaldurchmesser definieren, sind: (1) Voraussage des Schrumpfungsgrads des Kerndurchmessers, der auftreten wird, wenn Arzneistoff beider Verwendung aus dem Kern verloren geht; (2) Leichtigkeit der Einführung des Kerns; (3) Vermeiden von Verformung des Vaginalrings bis zum Punkt der Beeinträchtigung des ästhetischen Ansprechens; und (4) Beeinträchtigung der Arzneistoff-Freisetzung aufgrund eines Kontaktverlustes zwischen Kern und Ring-Körper. Demgemäß ist in dieser Ausführungsform der Durchmesser des Kerns im Wesentlichen gleich demjenigen oder sogar leicht größer als derjenige des Kanals, so dass der Kontakt zwischen dem Kern und dem Ring-Körper aufgrund der Elastizität des Ring-Körpers aufrechterhalten wird. Anders als in der obigen Ausführungsform gibt es keine Notwendigkeit, vor der Einführung des Kerns einen Klebstoff an dem Kanal anzubringen. Vielmehr wird ein geeigneter Klebstoff medizinischer Güte nach der Einführung des Kerns aufgebracht, um den Kanal zu verschließen. Der Kern kann mit einem geeigneten Instrument, wie einem dünnwandigen Trokar, in den Kanal eingeführt werden.
Die Vaginalringe der vorliegenden Erfindung weisen einen Gesamt-Durchmesser von etwa 48 bis etwa 60 mm und einen Querschnitts-Durchmesser von etwa 4 bis etwa 10 mm auf, wobei die Abmessungen teilweise von den Abmessungen des Kerns abhängen. Vorzugsweise werden die betreffenden Abmessungen des Rings und des Kerns auf solche Weise festgelegt, dass beim Zusammenbau der Vorrichtung der Querschnitts-Durchmesser des Trägers den Querschnitts- Durchmesser des Kerns um durchschnittlich mindestens 1 mm in allen Richtungen überschreitet. Die Abmessungen des Kerns werden auf der Grundlage von Faktoren wie der dem Subjekt zuzuführenden Arzneistoffmenge, der Zeitspanne, über welche der Arzneistoff zuzuführen ist, den Diffusionseigenschaften des Arzneistoffs und durch die relative Leichtigkeit, mit welcher Kanäle komplementärer Größe in dem Träger gebildet werden können, festgelegt. Im Allgemeinen weist der Kern eine Länge von etwa 15 mm bis etwa 40 mm auf. Beispielsweise wird es, um einen Kern mit einer Länge von etwa 26 mm unterzubringen, bevorzugt, dass der Ring-Körper einen Durchmesser von etwa 60 mm und einen Querschnitts-Durchmesser von etwa 9 mm aufweist. Um einen Kern mit einer Länge von etwa 40 mm unterzubringen, kann der entsprechende hohle Kanal leicht gekrümmt sein. Der Arzneistoff-haltige Kern weist einen Durchmesser von etwa 1,5 bis etwa 5 mm auf und variiert relativ zu dem Durchmesser des hohlen Kanals des Ring-Körpers abhängig von dem Verfahren, mit dem der Vaginalring zusammenzubauen ist. Die gegenwärtigen Erfinder haben gefunden, dass Kerndurchmesser von etwa 3 mm besonders gut für die Zufuhr von Arzneistoff über etwa 1 Jahr geeignet sind und so den zusätzlichen Vorteil einer Kostenverringerung pro Verwendungszyklus des Vaginalrings bieten. In der obigen Ausführungsform, in der ein Dichtungsmittel sowohl vor als auch nach Einführen des Kerns in den hohlen Kanal eingeführt wird, ist der Durchmesser des Kerns typisch geringer als derjenige des Kanals, z.B. bringt ein Kanaldurchmesser von 3,18 mm leicht einen 3 mm-Kern unter. In der bevorzugtesten Ausführungsform übertrifft der Kerndurchmesser etwas denjenigen des Kanals, z.B. bringt ein 2,8 mm-Kanal einen 3,0 mm-Kern unter. Im Allgemeinen kann der Kerndurchmesser um plus oder minus 10 des Kanaldurchmessers variieren.
Die Erfindung wird weiter mit Bezug auf die folgenden detaillierten Beispiele beschrieben. Diese Beispiele sind lediglich erläuternd und auf keinerlei Weise für die Erfindung der Anmelder beschränkend. Falls nicht anders angegeben, sind alle Prozentsätze auf Gewicht bezogen, und die Lagertemperatur der Vaginalringe nach dem Zusammenbau und vor der Messung der Freisetzungsgeschwindigkeiten war bei Umgebungstemperatur.
BEISPIEL 1
Erläuterung des Ausbruchseffekts und der Auswirkungen der Lagerungsbedingungen auf denselben Vaginalringe, wie sie in 3 veranschaulicht sind, aber lediglich einen einzigen Kern enthaltend, wurden unter Verwendung von Raumtemperatur-vulkanisierbarem Polydimethylsiloxan hergestellt. Zinn(II)-octoat (Zinn(II)-ethylhexanoat) wurde als Katalysator verwendet, um eine Härtung zu bewirken. Die Abmessungen des Ring-Körpers betrugen 56 mm Gesamt-Durchmesser und 9 mm Querschnitts-Durchmesser. Der Kern bestand aus dem gleichen Polymer, so mit Ethinylestradiol gemischt, dass sich eine Konzentration von 7% Steroid in dem Kern ergab. Die Kernabmessungen waren 2,2 × 20 mm.
Der Ring-Körper wurde in zwei Schritten hergestellt, wobei der Kern in dem ersten Halbring zentriert wurde, der dann mit Polydimethylsiloxan überdeckt wurde, um den Ring-Körper zu vervollständigen. In-vitro-Messungen der Freisetzungsgeschwindigkeit wurden nach Lagerung vorgenommen, wie in Tabelle 1 angegeben und grafisch in 6 veranschaulicht. Die Messungen wurden bei 4 Ringen zu jedem Zeitpunkt und jeder Temperaturkombination vorgenommen.
Tabelle 1 In-vitro-Freisetzung von Ethinylestradiol nach Zeitspannen der Lagerung nach Ringherstellung
Die Freisetzungsergebnisse zeigen, dass die Größe des Ausbruchs am ersten Tag mit der Lagerungszeit zunimmt, wobei sich noch größere und raschere Zunahmen bei höheren Lagertemperaturen zeigen. Wie in 6 veranschaulicht, ist der Ausbruch im Großen und Ganzen auf den ersten Tag nach der Einführung des Vaginalrings begrenzt.
BEISPIEL 2
Erläuterung der Verwendung der intravaginalen Arzneistoff-Zufuhrvorrichtungen der vorliegenden Erfindung, um einen Ausbruch der Steroid-Freisetzung zu vermeiden
Es wurden Vaginalringe der vorliegenden Erfindung mit zwei Kanälen hergestellt. Der Ring-Körper wies einen Gesamt-Durchmesser von 56 mm und einen Querschnitts-Durchmesser von 8,4 mm auf. Das bei der Formung der Ringe verwendete Elastomer war ein Platin-katalysiertes Dimethylsiloxan/Methylvinylsiloxan-Copolymer, das von Applied Silicone Corp., Ventura, CA, hergestellt wird. Das Elastomer ist als LSR 25-10:1 identifiziert. Es ist in zwei Teilen abgepackt, die im Verhältnis 10:1 zusammengemischt werden, um eine Vulkanisation zu bewirken.
Die Mischung wurde in eine Form mit einem entfernbaren Stahlstab eingespritzt, um Kanäle für die Kerneinführung zu erzeugen. Das Härten wurde 30 min bei 105°C durchgeführt. Kerne wurden durch Mischen von Steroid mit einem Raumtemperatur-vulkanisierbaren Polydimethylsiloxan (MED 6382, erhalten von NuSil Silicone Technology, Carpinteria, CA) hergestellt. Zwei Kerne wurden hergestellt und in jeden Ring eingefügt. Jeder war 3 × 15 mm. Einer enthielt 15% NESTORONE^TΜ und einer enthielt 40% NESTORONE^TΜ und 12% Ethinylestradiol. Die Kanäle in dem Ring-Körper wurden teilweise mit medizinischem Polydimethylsiloxan-Klebstoff gefüllt, und die Kerne wurden 17 h vor Beginn der Ιn-vitro-Freisetzungsmessungen eingeführt. Die Freisetzungsmuster sind in den 7 und 8 gezeigt. Sie zeigen nur einen vernachlässigbaren Ausbruch der Ethinylestradiol-Freisetzung und keinen Ausbruch der NESTERONE^TΜ-Freisetzung.
BEISPIEL 3
Erläuterung der Verwendung der vorliegenden Erfindung, um einen Ausbruch der Steroid-Freisetzung zu vermeiden
Vaginalringe der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung eines Platin-katalysierten Dimethylsiloxan/Methylvinylsiloxan-Copolymers, hergestellt von Applied Silicone Corp., Ventura, CA, identifiziert als LSR 25-10:1, hergestellt. Die Ring-Körper wiesen einen Gesamt-Durchmesser von 56 mm und einen Querschnitts-Durchmesser von 8,4 mm auf. Die zwei Teile der Elastomer-Zusammensetzung wurden in einem Verhältnis 10:1 zusammengemischt und in eine Form mit einem entfernbaren Stahlstab eingespritzt, um einen Kanal für die Kerneinführung zu erzeugen. Die Härtung wurde durch 30-minütiges Erwärmen bei 105°C bewirkt. Die Kerne wurden durch Mischen von Ethinylestradiol und NESTORONE^TM mit einem Zinn(II)-octoat-katalysierten Polydimethylsiloxan (R-2602, hergestellt von NuSil Silicone Technology, Carpinteria, CA) hergestellt. Die Kerne enthielten 12% Ethinylestradiol und 40% NESTORONE^TM. Die Kerne wiesen einen Durchmesser von 3 mm und eine Länge von 15 mm oder 20 mm auf. Die Kanäle in den Ringen wurden teilweise mit medizinischem Polydimethylsiloxan-Klebstoff gefüllt, und die Kerne wurden 17 h vor Beginn der In-vitro-Messungen eingeführt. Die Freisetzungsmuster sind in den 9 und 10 veranschaulicht. Die Daten zeigen, dass es keinen anfänglichen Ausbruch von Ethinylestradiol oder NESTORONE^TM gibt, wenn die Kernplatzierung 17 Stunden vor der Freisetzungs-Geschwindigkeitsmessung vorgenommen wird. Diese Ergebnisse erläutern auch die Auswirkung der Kernlänge auf die Freisetzungsgeschwindigkeit.
BEISPIEL 4
Die Ring-Körper waren von der gleichen Abmessung, Zusammensetzung und dem gleichen Herstellungsverfahren wie in Beispiel 3. Die Kerne wiesen eine Länge von 20 mm, einen Durchmesser von 3 mm auf und wurden hergestellt, indem man Steroid mit einem Zinn(II)-octoat-katalysierten Polydimethylsiloxan (MED 6382, hergestellt von NuSil Silicone Technology, Carpinteria, CA) mischte. Die Kerne in den Ringen, die als 818 und 848 bezeichnet wurden, enthielten 12% Ethinylestradiol. Diejenigen in den Ringen, die als 846, 847, 816 und 817 bezeichnet wurden, enthielten 12% Ethinylestradiol und 40% NESTORONE^TM. Die Kerne wurden entweder 3 Stunden oder 24 Stunden vor In-vitro-Messungen der Freisetzung angeordnet. Ein Ring aus jeder Gruppe (818 und 846) wurde 2 Monate lang bei Raumtemperatur nach den anfänglichen 10 Tagen der In-vitro-Freisetzung gelagert, bevor die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit wiederum gemessen wurde. Die Ergebnisse sind grafisch in 11 gezeigt. Sie veranschaulichen das Muster der Ethinylestradiol-Freisetzung nach kurzen Zeitspannen zwischen der Einführung von Kernen und dem Messen der Freisetzung und den Aufbau eines potentiellen Freisetzungsausbruchs nach zweimonatiger Lagerung bei Raumtemperatur.
BEISPIEL 5
Es wurden Ring-Körper mit einem Querschnitts-Durchmesser von 8,4 mm und 56 mm insgesamt mit Zinn(II)-octoat-katalysiertem Polydimethylsiloxan MED 6382 hergestellt. Die Ring-Körper wurden in einer Form geformt, die entfernbare Stäbe enthielt, um Kanäle für die Kerneinführung auszubilden. Die Kerne wiesen Abmessungen von 3 × 20 mm auf. Die Kerne in den Ringen, die als 641 und 642 bezeichnet wurden, enthielten sowohl Ethinylestradiol als auch NESTORONE^TM; diejenigen Kerne in den Ringen, die als 643 und 644 bezeichnet wurden, enthielten nur Ethinylestradiol. Die Steroid- Konzentrationen in den Kernen betrugen 12% Ethinylestradiol und 40% NESTORONE^TM. Das in allen Kernen verwendete Elastomer war MED 6382. Die Kerne wurden 6 Tage, bevor mit den Freisetzungsgeschwindigkeits-Messungen begonnen wurde, in die Ringe eingeführt. Die Ergebnisse sind in den 12 und 13 gezeigt. Sie zeigen einen kleinen Ausbruch, gefolgt von einer nahezu konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit über die 8 Monate, in denen Messungen vorgenommen wurden.
Die kleinen Standardabweichungen innerhalb der Gruppen, die sowohl Ringe mit Ethinylestradiol-Kernen als auch Ringe mit Kernen enthielten, welche beide Steroide enthielten, veranschaulichen, dass die Anwesenheit von NESTORONE^TM keine signifikante Auswirkung auf die Ethinylestradiol-Freisetzung aufwies.
BEISPIEL 6
Unter Verwendung des Elastomers LSR 25:10 wurden Ring-Körper durch Formen des Elastomers um Metallstäbe herum hergestellt. Die Entfernung der Metallstäbe erzeugte 2 Kanäle, jeder mit einem Durchmesser von 2,8 mm. Kerne mit einem Durchmesser von 3,0 mm, die entweder 12 Gew.-% Ethinylestradiol und 40 Gew.-% NESTORONE^TM oder nur 50% NESTORONE^TM enthielten, wurden durch Spritzgießen unter Verwendung des Silicon-Elastomers R-2602 hergestellt. Nach Mischen des R-2602 und von Steroid wurden 4 Tropfen Zinn(II)-octoat-Katalysator mit jeweils 6 g Mischung Steroid/Elastomer umgesetzt, die dann in die Form eingespritzt wurde. Kerne, die beide Steroide enthielten, wurden zu 18 mm Längen geschnitten, und diejenigen, die nur NESTORONE^TM enthielten, wurden zu 20 mm Längen geschnitten. Ein Kanal jedes Ring-Körpers wurde mit einem Kern mit nur NESTORONE^TM beladen, und der zweite Kanal wurde mit einem Kern der Kombinationsart beladen, jeweils durch Einführen des Kerns in den Kanal unter Verwendung eines Trokars und dann Verschließen des offenen Endes des Kanals durch Auftragen eines medizinischen Klebstoffs. Das In-vitro-Freisetzungsmuster der zusammengebauten Vaginalringe war mit der Freisetzungsgeschwindigkeit von ähnlichen Ringen vergleichbar, die Kerne mit Durchmessern enthielten, die etwas kleiner als diejenige der entsprechenden Kanäle waren und in denen Klebstoff vor und nach dem Einführen der Kanäle aufgebracht wurde (Daten nicht gezeigt).
BEISPIEL 7
Ring-Körper wurden aus Applied Silicone-Elastomer LSR 25:10 durch dreiminütiges Spritzgießen bei 120°C hergestellt. Die Entfernung der zwei metallischen Stäbe erzeugte zwei Kanäle (Durchmesser von etwa 3,8 mm) in jedem Ring. Ein Kanal jedes der drei Ringe wurde mit einer Paste gefüllt, die aus Nusil-Elastomer R-2602 zusammengesetzt war, welches 50% NESTORONE^TM und 0,5% Zinn(II)-octoat als Härtungsmittel enthielt. Der zweite Kanal jeder der drei Ringe wurde mit einer Paste gefüllt, die aus Nusil-Elastomer R-2602 zusammengesetzt war, welches 40% NESTORONE^TM, 14% Ethinylestradiol (EE) und 0,5% Zinn(II)-octoat als Härtungsmittel enthielt. Die Länge der Paste in jedem Kanal betrug etwa 18 mm. Nachdem die Paste injiziert war, wurde die Öffnung des Kanals mit MED-1137-Silicon-Klebstoff verschlossen. Die 14 und 15 zeigen die In-vitro-Freisetzung von NESTORONE^TM bzw. EE aus diesen Ringen. Das Muster ist eines mit einem anfänglichen Ausbruch, der ein oder zwei Tage dauert, gefolgt von einer nahezu konstanten Freisetzung
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Vaginalringe der vorliegenden Erfindung weisen zahlreiche industrielle Verwendungen auf. Sie können verwendet werden, um niedrige Dosen an Steroiden für postmenopausale Vaginalzustände zuzuführen. Sie können auch zur Verwendung bei der Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie verwendet werden. Sie können weiter verwendet werden, um Spermizide sowie eine Vielfalt von lokal und systemisch aktiven Medikamenten zur Behandlung von Vaginalinfektionen usw. zu verabreichen.
Alle Veröffentlichungen, die in der Beschreibung zitiert sind, geben das Niveau des Fachmanns an, an den sich diese Erfindung richtet.
Obwohl die Erfindung hierin mit Bezug auf spezielle Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte verstanden werden, dass diese Ausführungsformen lediglich erläuternd für die Prinzipien und Anwendungen der vorliegenden Erfindung sind. Es versteht sich deshalb, dass zahlreiche Abwandlungen bei den erläuternden Ausführungsformen vorgenommen werden können und dass andere Anordnungen ersonnen werden können, ohne vom Bereich der vorliegenden Erfindung abzuweichen, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.

Claims

Vaginalring (50), der mindestens einen Arzneistoff-haltigen Kern (44, 54, 56, 58) enthält, wobei der Ring einen Vaginalring-Körper enthält, der ein erstes polymeres Material umfasst und darin enthalten einen Kern (44, 54, 56, 58) aufweist, welcher eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines intravaginal verabreichbaren Arzneistoffes enthält, der in einem zweiten polymeren Material dispergiert ist, wobei das erste und das zweite polymere Material gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass der Vaginalring-Körper mindestens einen hohlen inneren Kanal (42) aufweist, der eine Öffnung zu dem Äußeren des Vaginalring-Körpers begrenzt, und wobei der hohle innere Kanal (42) so angepasst ist, dass er den einen intravaginal verabreichbaren Arzneistoff enthaltenden Kern (44, 54, 56, 58) durch die Öffnung aufnimmt, und wobei der Arzneistoff-haltige Kern (44, 54, 56, 58) in dem hohlen inneren Kanal (42) angeordnet ist, wobei die Öffnung des inneren Kanals (42, 53, 55, 57) verschlossen ist, so dass kein Teil der Kerns (44, 54, 56, 58) zum Äußeren des Vaginalring-Körpers freigelegt ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem das erste polymere Material, das zweite polymere Material oder sowohl das erste als auch das zweite polymere Material ein Silicon-Elastomer umfassen.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem das erste polymere Material, das zweite polymere Material oder sowohl das erste als auch das zweite polymere Material ein Polyurethan umfassen.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Arzneistoff ein Hormonersatz-Steroid ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Arzneistoff ein Kontrazeptivum ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 4, in dem das Steroid eine Östrogen-Verbindung ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 5, in dem das Kontrazeptivum eine Gestagen-Verbindung ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Kern (44, 54, 56, 58) einen ersten Arzneistoff und einen zweiten Arzneistoff enthält.
Vaginalring (50) nach Anspruch 8, in dem der erste und der zweite Arzneistoff Kontrazeptiva sind.
Vaginalring (50) nach Anspruch 9, in dem das erste Kontrazeptivum eine Östrogen-Verbindung ist und das zweite Kontrazeptivum eine Gestagen-Verbindung ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 10, in dem die Östrogen-Verbindung Ethinylestradiol ist und die Gestagen-Verbindung 16-Methylen-17-alpha-acetoxy-19-norpregnen-3,20-dion ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 10, in dem die Östrogen-Verbindung Ethinylestradiol ist und die Gestagen-Verbindung Norethindronacetat ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, umfassend einen ersten und einen zweiten hohlen Kanal (42, 53, 55, 57) und einen ersten und zweiten Kern (44, 54, 56, 58), die in dem ersten bzw. zweiten Kanal (42, 53, 55, 57) angeordnet sind.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, umfassend einen ersten, zweiten und dritten hohlen Kanal (42, 53, 55, 57) und einen ersten, zweiten und dritten Kern (44, 54, 56, 58), die in dem ersten, zweiten bzw. dritten Kanal (42, 53, 55, 57) angeordnet sind.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem die pharmazeutisch wirksame Menge des Arzneistoffes etwa 1% bis etwa 65% des Gewichts des Kerns (44, 54, 56, 58) ausmacht.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1 mit einem Gesamt-Durchmesser von etwa 48 mm bis etwa 60 mm.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1 mit einem Querschnittsdurchmesser von etwa 4 mm bis etwa 10 mm.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Kern (44, 54, 56, 58) einen Querschnittsdurchmesser von etwa 1,5 mm bis etwa 5 mm aufweist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Kern (44, 54, 56, 58) eine Länge von etwa 5 mm bis etwa 40 mm aufweist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Kern (44, 54, 56, 58) in dem Vaginalring-Körper (40, 52) derart angeordnet ist, dass der Querschnittsdurchmesser des Vaginalring-Körpers (40, 52) den Querschnittsdurchmesser des Kerns (44, 54, 56, 58) durchschnittlich um etwa 1 mm in allen Richtungen überschreitet.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem die Öffnung des inneren Kanals (42, 53, 55, 57) verschlossen ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, weiter umfassend ein Dichtungsmittel (49, 59).
Vaginalring (50) nach Anspruch 22, in dem das Dichtungsmittel (49, 59) einen Silicon-Klebstoff von medizinischer Güte umfasst.
Vaginalring (50) nach Anspruch 23, in dem der Klebstoff ein Polydimethylsiloxan mit Methyldiacetoxysilyl-Endgruppen umfasst.
Vaginalring (50) nach Anspruch 1, in dem der Vaginalring-Körper (42, 53, 55, 57) weiter einen intravaginal verabreichbaren Arzneistoff umfasst.
Vaginalring (50) nach Anspruch 25, in dem der vaginal verabreichbare Arzneistoff in dem Vaginalring-Körper (42, 53, 55, 57) Estradiol ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 25, in dem der vaginal verabreichbare Arzneistoff in dem Kern (44, 54, 56, 58) ein Gestagen ist.
Vaginalring (50) nach Anspruch 27, in dem das Gestagen 16-Methylen-17-alpha-acetoxy-19-norpregnen-3,20-dion ist.
Verfahren zur Herstellung des Vaginalrings (50) nach Anspruch 1, umfassend: Formen des ersten polymeren Materials in Form des Vaginalring-Körpers (42, 53, 55, 57) in einem einzigen Schritt; Vulkanisieren des Vaginalring-Körpers (42, 53, 55, 57); Einführen des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) in den hohlen inneren Kanal und Verschließen desselben.
Verfahren zur Herstellung des Vaginalrings (50) nach Anspruch 1, umfassend: Formen des ersten polymeren Materials in einem einzigen Schritt, um den Vaginalring-Körper (42, 53, 55, 57) zu bilden; Bereitstellen des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) in dem hohlen inneren Kanal, wodurch der Vaginalring (50) zusammengebaut wird; und Verschließen des Kanals auf solche Weise, dass es keinen Teil des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) gibt, der zum Äußeren des Vaginalring-Körpers (40, 52) freigelegt ist.
Vaginalring-Körper (40, 52) zur Herstellung eines Vaginalrings (50) nach Anspruch 1, welcher ein geeignet geformtes, inertes polymeres Material enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Vaginalring-Körper (40) mindestens einen hohlen inneren Kanal (42) aufweist, der eine Öffnung zum Äußeren des Körpers begrenzt, und wobei der Kanal (42) so angepasst ist, dass er einen einen intravaginal verabreichbaren Arzneistoff enthaltenden Kern (44, 54, 56, 58) durch die Öffnung aufnimmt, so dass beim Zusammenbau des Vaginalrings durch Anordnung des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) in dem hohlen inneren Kanal (42) und Verschließen des Kanals (42) kein Teil des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) zum Äußeren des Ring-Körpers freigelegt ist.
Bausatz, umfassend: einen Vaginalring-Körper (40, 52) nach Anspruch 31, der ein erstes polymeres Material mit mindestens einem hohlen inneren Kanal (42) umfasst, welcher eine Öffnung zum Äußeren des Körpers begrenzt, und wobei der Kanal (42) so angepasst ist, dass er einen einen intravaginal verabreichbaren Arzneistoff enthaltenden Kern (44, 54, 56, 58) durch die Öffnung aufnimmt; und mindestens einen Arzneistoff-haltigen Kern (44, 54, 56, 58), der in dem hohlen Kanal anzuordnen ist, wobei der Arzneistoff-haltige Kern (44, 54, 56, 58) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines intravaginal verabreichbaren Arzneistoffes umfasst, der in einem zweiten polymeren Material dispergiert ist, wobei das erste und das zweite polymere Material gleich oder verschieden sein können; so dass beim Zusammenbau des Vaginalrings (50) durch Anordnen des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) in dem hohlen inneren Kanal (42) und Verschließen des Kanals (42) kein Teil des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) zum Äußeren des Ring-Körpers freigelegt ist.
Bausatz nach Anspruch 32, weiter umfassend ein Dichtungsmittel.
Verwendung eines Vaginalrings (50) nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung eines Arzneistoffes an eine Frau über eine festgelegte Zeitspanne, wobei das Medikament hergestellt wird durch: Bereitstellen eines Vaginalring-Körpers (40, 52), der ein erstes polymeres Material mit mindestens einem hohlen inneren Kanal umfasst, welcher eine Öffnung zum Äußeren des Körpers begrenzt, und wobei der Kanal (42) so angepasst ist, dass er den Arzneistoff-haltigen Kern (44, 54, 56, 58) durch die Öffnung aufnimmt; Bereitstellen eines Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58), der eine pharmazeutisch wirksame Menge eines intravaginal verabreichbaren Arzneistoffes umfasst, welcher in einem zweiten polymeren Material dispergiert ist, wobei das erste und das zweite polymere Material gleich oder verschieden sein können; Anordnen des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) in dem Kanal (42), wodurch der Vaginalring (50) geeignet vor der Verwendung des Vaginalrings zusammengebaut wird; und Verschließen des Kanals (42) auf solche Weise, dass es keinen Teil des Arzneistoff-haltigen Kerns (44, 54, 56, 58) gibt, der zum Äußeren des Vaginalring-Körpers (40, 52) freigelegt ist.