DE69733649T2 - Calcylitische verbindungen - Google Patents

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G. Eric DEL MAR
Derek Sheehan
M. Robert BARMORE
M. Richard KEENAN
R. Nikesh Garden City KOTECHA
Mervyn The Pinnacles THOMPSON
F. James CALLAHAN
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft chemische Verbindungen, die in der Lage sind, die Calciumrezeptoraktivität zu verhindern, und die Verwendung von derartigen Verbindungen. Vorzugsweise werden die hier beschriebenen Verbindungen Patienten verabreicht, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
  • HINTERGRUND ZU DER ERFINDUNG
  • Einige Zellen im Körper antworten nicht nur auf chemische Signale, sondern auch auf Ionen, beispielsweise extrazelluläre Calciumionen (Ca2+). Extrazelluläres Ca2+ steht unter strenger homeostatischer Kontrolle und regelt vielfältige Prozesse, beispielsweise die Koagulation von Blut, die Erregbarkeit von Nerven und Muskeln sowie die korrekte Knochenbildung.
  • Calciumrezeptorproteine aktivieren gewisse spezialisierte Zellen, damit diese auf Änderungen der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ reagieren. Beispielsweise inhibiert extrazelluläres Ca2+ die Absonderung von Nebenschilddrüsenhormon (PTH = Parathyroid Hormone) aus den Nebenschilddrüsenzellen, inhibiert die durch Osteoklasten stattfindende Knochenresorption und stimuliert die Absonderung von Calcitonin aus C-Zellen.
  • PTH ist der endokrine Hauptfaktor, der die Homöostase von Ca2+ im Blut und in extrazellulären Fluiden regelt. PTH erhöht durch seine Wirkung auf Knochen und Nierenzellen den Spiegel von Ca2+ im Blut. Diese Erhöhung des extrazellulären Ca2+ wirkt dann als negatives Rückführungssignal, das die Absonderung von PTH unterdrückt. Die reziproke Beziehung zwischen extrazellulärem Ca2+ und der PTH-Absonderung bildet einen wichtigen Mechanismus, der die somatische Ca2+-Homöostase aufrecht erhält.
  • Extrazelluläres Ca2+ wirkt unmittelbar auf Nebenschilddrüsenzellen, um die PTH-Absonderung zu steuern. Die Existenz eines Nebenschilddrüsenzellenoberflächenproteins, das Änderungen des extrazellulären Ca2+ erfasst, wurde bestätigt (siehe Brown et al., Nature 366:574, 1993). In Nebenschilddrüsenzellen wirkt dieses Protein, nämlich der Calciumrezeptor, als Rezeptor für extrazelluläres Ca2+, erfasst Änderungen der Ionenkonzentration von extrazellulärem Ca2+ und initiiert eine funktionale zelluläre Antwort, in Gestalt der Absonderung von PTH.
  • Extrazelluläres Ca2+ ist in der Lage, wie in Nemeth et al., Cell Calcium 11:319, 1990 untersucht haben, auf unterschiedliche Zellfunktionen Wirkungen auszuüben. Die Rolle von extrazellulärem Ca2+ in parafollikulären (C-Zellen) und Nebenschilddrüsenzellen ist von Nemeth, Cell Calcium 11:323 erörtert. Es wurde nachgewiesen, dass diese Zellen ähnliche Calciumrezeptoren exprimieren. (Siehe, Brown et al., Nature 366:574, 1993; Mithal et al., J. Bone Miner. Res. 9, Suppl. 1, s282, 1994; Rogers et al., J. Bone Miner. Res., 9, Suppl. 1, s409, 1994; Garrett et al., Endocrinology 136:5202-5211, 1995). Die Rolle von extrazellulärem Ca2+ auf Knochenosteoklasten wird von Zaidi, in Bioscience Reports 10:493, 1990 erörtert.
  • Die Fähigkeit vielfältiger Moleküle, extrazelluläres Ca2+ in vitro nachzuahmen, ist in Quellen wie Nemeth et al., in "Calcium-Binding Proteins in Health and Disease," 1987, Academic Press, Inc., ff. 33-35; Brown et al., Endocrinology 128:3047, 1991; Chen et al., J. Bone Miner. Res. 5:581, 1990; und Zaidi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 167:807, 1990 erörtert.
  • Nemeth et al. behandeln in PCT/US92/07175, Internationale Veröffentlichung WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung WO 94/18959 und Nemeth et al., PCT/US94/12117, Internationale Veröffentlichung WO 95/11211, calciumrezeptoraktive Moleküle und beziehen sich auf Calzilyte als Verbindungen, die in der Lage sind Calciumrezeptoraktivität zu verhindern. Beispielsweise wird in WO 94/18959 auf Seite 8, Zeile 2-13 festgestellt:
    Der Erfinder ist auch der erste, der Verfahren beschreibt, durch die sich an diesen Ca2+-Rezeptoren angreifende Moleküle identifizieren lassen und als maßgebende Moleküle in der Entdeckung, der Entwicklung, dem Design, der Modifikation und/oder der Konstruktion nützlicher Kalziumnachahmer oder Calzilyte verwendet werden können, die an Ca2+-Rezeptoren angreifen.
  • Solche Kalziumnachahmer oder Calzilyte sind in der Behandlung vielfältiger Krankheitsbilder nützlich, die durch abnormale Pegel einer oder mehrerer Komponenten gekennzeichnet sind, z.B. Polypeptide wie Hormone, Enzyme oder Wachstumsfaktoren, deren Expression und/oder Absonderung durch eine Aktivität an einem oder mehreren Ca2+-Rezeptoren reguliert oder beeinflusst wird.
  • Die im Abschnitt "Hintergrund" angegebenen Quellen sind gegenüber den parallelen Ansprüchen nicht als Stand der Technik zu bewerten.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft calcilytische Verbindungen. "Calcilytische Verbindungen" beziehen sich auf Verbindungen, die in der Lage sind, Calciumrezeptoraktivität zu verhindern. Die Fähigkeit einer Verbindung "Calciumrezeptoraktivität zu verhindern" bedeutet, dass die Verbindung eine Verringerung einer oder mehrerer Calciumrezeptoraktivitäten herbeiführt, die durch extrazelluläre Ca2+ hervorgerufen werden.
  • Der Einsatz von calcilytischen Verbindungen, um Calciumrezeptoraktivität zu verhindern und/oder eine vorteilhafte Wirkung im Körper eines Patienten zu erreichen, ist weiter unten beschrieben. Ferner werden im folgenden Techniken beschrieben, die verwendet werden können, um zusätzliche calcilytische Verbindungen zu erhalten.
  • Dementsprechend schafft die Erfindung in einem ersten Aspekt eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00040001
    wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören:
    Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: 2,3-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Cyan-3-Chlorphenyl; optional substituiertes Benzothiopyranyl, optional substituiertes Carbazol, optional substituiertes Naphthyl oder optional substituiertes Tetrahydronaphthyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C7 Alkoxy, Methylendioxy, N(CH3)2, C(O)OCH3, Phenyl, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C4 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH;
    C1-C20 Alkyl, das optional unabhängig durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-4 Halogenalkyl, C1-C4 Halogenalkoxy, Methylendioxy, Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, C3-C15 Cycloalkyl, OH, SH, CN, NO, NO2, NH2, CH=NNHC(S)NH2, CH2O-C1-C4 Alkyl, C(O)C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)2, NHC(O)Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N=N-Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)NH2, N(C1-C4 Alkyl)C(O)C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)S(O)C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, OCH2(O)OH, OC(S)C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Halogenalkyl, SO2-C1-C4 Alkyl, SO2-C1-C4 Halogenalkyl, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C2-C4 Alkyl)2;
    C2-C20 Alkenyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann; wie sie oben für Alkyl definiert sind;
    C2-C20 Alkynyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind;
    zyklisches C3-C15 Alkyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann, und nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören:
    C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl, zyklisches C5-C12 Alkyl, nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, C1-C12 Alkoxy, H, OH, =O, C(O)OH, C(O)O-C1-C4, Alkyl, C(O)O-C2-C4 Alkenyl, C(O)O-C2-C4 Alkynyl, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)NH-C2-C4 Alkenyl, C(O)NH-C2-C4 Alkynyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)N(C2-C4 Alkenyl)2, C(O)N(C2-C4) Alkynyl, SH, S-C1-C4 Alkyl, S-C2-C4 Alkenyl, S-C2-C4 Alkynyl, NH2, NH-C1-C4 Alkyl, NH-C2-C4 Alkenyl, NH-C2-C4 Alkynyl, N(C1-C4 Alkyl)2, N(C2-C4 Alkenyl)2 und N(C2-C4 Alkynyl)2;
    R3 und R4 jeweils unabhängig C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl oder zusammen Cyclopropyl sind;
    R5 entweder ein optional substituiertes Naphthyl, das einen bis vier Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Methyl, Ethyl, Isopropyl, C1-C12 Alkoxy, Cl, F, Br und C1 Halogenalkoxy; oder ein substituiertes Phenyl ist, das einen bis vier Substituenten enthält, wobei sich mindestens ein Substituent in einer Meta- oder Paraposition befindet, die aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C4 Alkyl, Methoxy, Cl, F, Br und C1 Halogenalkoxy;
    R6, falls anwesend, entweder Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C2-C4 Alkenyl ist, wobei R6 nicht anwesend ist, falls R2 =O ist;
    Y1 eine kovalente Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette ist;
    Y2 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist;
    Y3 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: kovalente Bindung, O, S, NH, N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl, N-C2-C4 Alkynyl, gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette, gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkynylkette, mit der Voraussetzung, dass Y1 keine kovalente Bindung ist, falls Z entweder O, S, NH oder N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl oder N-C2-C4 Alkynyl ist; mit der weiteren Voraussetzung, dass Y1 und Z zusammen eine kovalente Bindung sein können; und pharmazeutisch verträgliche Salze (und) deren Komplexe.
  • Zu bevorzugten Gruppen für R1 gehören 2-CN-Phenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl und 2-Cyano-3-Chlorphenyl. Wenn R1 optional substituiertes Aryl ist, werden bevorzugte Substituenten unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, zu der gehören: nicht substituiertes C1-C7 Alkyl, C1-C7 Alkoxy, C1- C4 Halogenalkoxy, CF3, F, Cl, Br, CN und NO2.
  • Andere bevorzugte R1-Gruppen sind nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl;
    monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C7 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH;
    monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind;
    monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind;
    monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; oder
    ein optional substituiertes C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind.
  • Mehr bevorzugte R1-Gruppen sind nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl oder das optional substituierte C3-C15 Cycloalkyl. Für andere bevorzugte Gruppen gilt;
    Y1 ist Methylen,
    Y2 ist Methylen und
    Y3 ist Methylen.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel gilt:
    R2 ist OH oder Methoxy,
    R6 ist Wasserstoff,
    R3 und R4 ist unabhängig Methyl oder Ethyl; und
    Z ist O, S oder eine nicht substituierte C1-C3 Alkylkette, eher bevorzugt R2 ist OH und Z ist O.
  • Bei einer bevorzugten Verbindung handelt es sich um N-(2-Hydroxy-3-(3-Chlor-2-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Komplex davon.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel gilt:
    R2 ist Wasserstoff
    R6 ist Wasserstoff
    R3 und R4 sind unabhängig Methyl oder Ethyl; und Z ist O oder Methylen.
  • In einem zweiten Aspekt schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung enthält, wie sie oben definiert ist. In einem dritten Aspekt ermöglicht die Erfindung die Verwendung einer calcilytische Verbindung mit der Formel:
    Figure 00100001
    wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören:
    Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: optional substituiertes Phenyl, optional substituiertes Pyridyl, optional substituiertes Benzothiopyranyl, optional substituiertes Carbazol, optional substituiertes Naphthyl oder optional substituiertes Tetrahydronaphthyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören C1-C7 Alkoxy, Methylendioxy, N(CH3)2, C(O)OCH3, Phenyl, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C4 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH;
    C1-C20 Alkyl, das optional unabhängig durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Halogenalkoxy, Methylendioxy, Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, C3-C15 Cycloalkyl, OH, SH, CN, NO, NO2, NH2, CH=NNHC(S)NH2, CH2O-C1-C4 Alkyl, C(O)C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)2, NHC(O)Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N=N-Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)NH2, N(C1-C4 Alkyl)C(O)C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)S(O)C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, OCH2(O)OH, OC(S)C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Halogenalkyl, SO2-C1-C4 Alkyl, SO2-C1-C4 Halogenalkyl, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2;
    C2-C20 Alkenyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind;
    C2-C20 Alkynyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind;
    zyklisches C3-C15 Alkyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann, und nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören:
    C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl, zyklisches C5-C12 Alkyl, nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, C1-C12 Alkoxy, H, OH, =O, C(O)OH, C(O)O-C1-C4, Alkyl, C(O)O-C2-C4 Alkenyl, C(O)O-C2-C4 Alkynyl, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)NH-C2-C4 Alkenyl, C(O)NH-C2-C4 Alkynyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)N(C2-C4 Alkenyl)2, C(O)N(C2-C4) Alkynyl, SH, S-C1-C4 Alkyl, S-C2-C4 Alkenyl, S-C2-C4 Alkynyl, NH2, NH-C1-C4 Alkyl, NH-C2-C4 Alkenyl, NH-C2-C4 Alkynyl, N(C1-C4 Alkyl)2, N(C2-C4 Alkenyl)2 und N(C2-C4 Alkynyl)2;
    R3 und R4 jeweils unabhängig C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl oder zusammen Cyclopropyl sind;
    R5 Aryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören optional substituiertes Phenyl, optional substituiertes Pyridyl, optional substituiertes Benzothiopyranyl, optional substituiertes Carbazol, optional substituiertes Naphthyl oder optional substituiertes Tetrahydronaphthyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören Methoxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkoxy, CFH2, CHF2, CF3, OCH3CF3, F, Cl, Br, I OH, SH, CN, NO2, NH2, Methylendioxy, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, S(O)2C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, OC(S)C1-C4 Alkyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(O)C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)S(O)C1-C4 Alkyl, CO(O)OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, N(O)N(C1-C4 Alkyl)2, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2;
    R6, falls anwesend, entweder Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C2-C4 Alkenyl ist, wobei R6 nicht vorkommt, falls R2 =O ist;
    Y1 eine kovalente Bindung, gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette ist;
    Y2 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist;
    Y3 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: kovalente Bindung, O, S, NH, N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl, N-C2-C4 Alkynyl, gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette, gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkynylkette, mit der Voraussetzung, dass Y1 keine kovalente Bindung ist, falls Z entweder O, S, NH oder N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl oder N-C2-C4 Alkynyl ist; mit der weiteren Voraussetzung, dass Y1 und Z zusammen eine kovalente Bindung sein können; und
    pharmazeutisch verträgliche Salze (oder) deren Komplexe für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch einen die Calciumrezeptoraktivität betreffenden zellulären Defekt gekennzeichnet ist, oder zur Erhöhung eines Serum-PTH-Spiegels und/oder der Dauer von PTH.
  • Bevorzugte R5 Gruppen sind substituierte Phenyle, die einen bis vier Substituenten enthalten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Methoxy, C1-C4 Alkyl, OCF3, CFH2, CHF2, CF3, OCH2CF3, F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NO2, NH2, Methylendioxy, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl), C(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, S(O)2C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, OC(S)C1-C4 Alkyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(O)C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)S(O)C1-C4 Alkyl, C(O)OH, C(O)-C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2.
  • Bevorzugte R5-Substituente werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, S-C1-C20 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C20 Alkyl, C1-C20 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH.
  • Ein mehr bevorzugtes R5 ist ein substituiertes Phenyl, das mindestens einen Substituenten in einer Meta- oder Paraposition aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: C1-C4 Alkyl, Methoxy, Cl, F, Br und C1 Halogenalkoxy, wobei das durch R5 substituierte Phenyl ferner 2 bis 3 zusätzliche Substituenten aufweisen kann, wie sie oben definiert sind.
  • Eine weitere R5-Gruppe ist ein optional substituiertes Naphthyl, vorzugsweise ein bis vier Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C20 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH oder R5 ist Naphthyl.
  • Bevorzugte R1-Gruppen werden aus der Gruppe ausgewählt, zu der gehören: nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl;
    monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, S- C1-C7 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH;
    monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind;
    monosubstituiertes C1-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; oder
    ein optional substituiertes C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind.
  • Mehr bevorzugt ist, wenn R1 nicht substituiertes C1-C20 Alkyl ist; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl oder das optional substituierte C3-C15 Cycloalkyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte R1-Gruppe ist ein optional substituiertes Phenyl, ein optional substituiertes Pyridyl, ein optional substituiertes Benzothiopyranyl oder ein optional substituiertes Carbazol. Mehr bevorzugt ist für R1 ein substituiertes Phenyl, das einen bis vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewä^hlt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C20 Alkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH. Sogar eher bevorzugt ist für R1 entweder 2-CN-Phenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl oder 2-Cyano-3-Chlorphenyl.
  • Andere bevorzugte Ausführungsbeispiele sind solche; für die gilt:
    R2 ist OH oder C1-C12 Alkoxy,
    R6 ist Wasserstoff,
    R3 und R4 ist jeweils unabhängig ein C1-C4 Alkyl; und
    Z ist entweder O, S oder eine nicht substituierte C1-C4 Alkylkette, eher bevorzugt gilt: Z ist O oder Methylen; R2 ist OH oder Methoxy, am meisten vorzuziehen OH; Y1 ist Methylen; Y2 ist Methylen; und Y3 ist Methylen; R3 ist Methyl oder Ethyl; und R4 ist Methyl oder Ethyl; und R4 ist Methyl oder Ethyl.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist N-(2-Hydroxy-3-(3-Chlor-2-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)-Ethylamin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Komplex davon.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge ist die Menge einer Verbindung, die eine therapeutische Wirkung erzielt, indem sie im Körper eines erkrankten Patienten eine Erkrankung verzögert oder den Ausbruch einer Erkrankung prophylaktisch verzögert oder verhindert. Vorzugsweise ist dies eine Menge, die bei einem Patienten ein oder mehrere Symptome einer Erkrankung oder Störung bis zu einem gewissen Grad mildert; einen oder mehrere physiologische oder biochemische Parameter, die der Erkrankung oder Störung zugeordnet oder zugrunde liegen, teilweise oder völlig auf die normalen Werte zurückführt; und/oder die Wahrscheinlichkeit des Ausbrechens der Erkrankung oder Störung verringert.
  • Mit "Patient" ist ein Säuger bezeichnet, bei dem Verbindungen, die durch die Fähigkeit gekennzeichnet sind, dass sie in vivo oder in vitro Calciumrezeptoraktivität verhindern, eine vorteilhafte Wirkung aufweisen. Vorzugsweise ist der Patient ein Mensch.
  • Patienten, die Nutzen aus der Verabreichung einer therapeutischen Menge einer calcilytischen Verbindung ziehen, lassen sich anhand von herkömmlichen, dem medizinisch ausgebildeten Spezialisten bekannten Techniken identifizieren. Zu Erkrankungen oder Störungen, die mittels Inhibierung einer oder mehrerer Calciumrezeptoraktivitäten behandelbar sind, gehören eine oder mehrere der folgenden Typen: (1) solche, die durch eine abnormale Knochen- und Mineralhomöostase gekennzeichnet sind; (2) solche, die durch eine abnormale Spiegel eines extrazellulären oder intrazellulären Botenstoffs gekennzeichnet sind, dessen Produktion sich durch eine oder mehrere Calciumrezeptoraktivitäten beeinflussen lässt; (3) solche, die durch eine abnormale Wirkung (z.B. eine in Art oder Stärke abweichende Wirkung) eines intrazellulären oder extrazellulären Botenstoffs gekennzeichnet sind, der selbst durch eine oder mehrere Calciumrezeptoraktivitäten amelioriert werden kann; und (4) sonstige Erkrankungen oder Störungen, bei denen eine Inhibition eines oder mehrerer Calciumrezeptoraktivitäten eine vorteilhafte Wirkung beispielsweise auf Erkrankungen oder Störungen ausübt, bei denen die durch Rezeptoraktivität stimulierte Produktion eines intrazellulären oder extrazellulären Botenstoffs einen abnormalen Spiegel eines anderen Botenstoffs kompensiert. Es wird angenommen, dass zu Beispielen extrazellulärer Botenstoffe, deren Sezernierung und/oder Wirkung durch Inhibierung von Calciumrezeptorakti vität beeinflusst werden kann, anorganische Ionen, Hormone, Neurotransmitter, Wachstumsfaktoren und Chemokine gehören. Zu Beispiele intrazellulärer Botenstoffe zählen cAMP, cGMP, IP3, Calcium, Magnesium und Diacylglycerol.
  • Vorzugsweise ist ein Patient ein Mensch mit einer Erkrankung oder Störung, die durch ein oder mehrere der folgenden Symptome gekennzeichnet ist: (1) eine abnormale Knochen- oder Mineralhomöostase; (2) einen anbnormalen Spiegel eines extrazellulären oder intrazellulären Botenstoffs, der durch eine Verbindung amelioriert wird, die in der Lage ist, eine oder mehrere Calciumrezeptoraktivitäten zu bewirken; und (3) eine abnormale Wirkung eines intrazellulären oder extrazellulären Botenstoffs, der durch eine Verbindung amelioriert wird, die in der Lage ist eine oder mehrere Calciumrezeptoraktivitäten zu bewirken.
  • Vorzugsweise ist die Erkrankung oder Störung durch eine abnormale Knochen- und Mineralhomöostase, eher bevorzugt durch eine Kalziumhomöostase gekennzeichnet. Eine abnormale Kalziumhomöostase ist durch einen oder mehrere der folgenden Vorgänge gekennzeichnet: (1) eine abnormale Erhöhung oder Verringerung des Serumkalziums; (2) eine abnormale Erhöhung oder Verringerung der Ausscheidung von Kalzium im Urin; (3) eine abnormale Erhöhung oder Verringerung des Knochenkalziumspiegels, wie er beispielsweise durch Knochenmineraldichtemessungen erfasst wird; (4) eine abnormale Absorption von Nahrungskalzium; (5) eine abnormale Erhöhung oder Verringerung der Produktion und/oder Freigabe von Botenstoffen, die den Serumkalziumspiegel, beispielsweise PTH und Calcitonin, beeinflussen; und (6) eine abnormale Veränderung der Antwort, die durch Botenstoffe ausgelöst wird, die den Serumkalziumspiegel beeinflussen. Die abnormale Erhöhung oder Verringerung dieser unterschiedlichen Aspekte einer Kalziumhomöostase ist bezogen auf deren Auftreten in der Bevölkerung und wird im Allgemeinen mit einer Erkrankung oder Störung im Zusammenhang gesehen.
  • Vorzugsweise werden die calcilytischen Verbindungen verwendet, um Erkrankungen oder Störungen zu behandeln, die aus der Gruppe ausgewählt sind, zu der gehören: Hypoparathyreoidismus, Osteosarkom, Periodontiumerkrankung, Knochenbruchheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pagetsche Krankheit, humorale Hyperkalziämie-Malignität und Osteoporose.
  • Ein Erhöhen des Serum-PTH-Spiegels kann dafür eingesetzt werden eine therapeutische Wirkung zu erreichen, indem die Erkrankung im Körper eines erkrankten Patienten verzögert oder das Einsetzen einer Erkrankung prophylaktisch verzögert oder verhindert wird. Eine vorbeugende Behandlung kann beispielsweise an einer Person mit einem ungewöhnlich niedrigen Serum-PTH-Spiegel durchgeführt werden; oder an einer Person, deren Serum-PTH-Spiegel zwar nicht zu niedrig ist, für die eine Erhöhung des PTH allerdings eine vorteilhafte Wirkung erzielen würde. Ein abnormal niedriger Serum-PTH-Wert ist ein Serum-PTH-Spiegel, der unter dem in der allgemeinen Bevölkerung vorkommenden Werten liegt, und ist vorzugsweise ein Spiegel, dem eine Erkrankung oder der Beginn einer Erkrankung zugerechnet wird.
  • Ein Erhöhen des Serum-PTH-Spiegels kann verwendet werden, um unterschiedliche Arten von Erkrankungen, einschließlich Knochen- und den Mineralhaushalt betreffende Erkrankungen zu behandeln.
  • Erwägungen und Faktoren, die geeignete Dosierungsformen für eine Verabreichung betreffen, sind aus dem Stand der Technik bekannt und beinhalten potentielle toxische Wirkungen, Löslichkeit, Verabreichungsroute und Aufrechterhaltung der Aktivität. Beispielsweise sollten in den Blutstrom injizierte pharmazeutische Zusammensetzungen löslich sein.
  • Gemäß einem vierten Aspekt schafft die Erfindung ein Verfahren zum Ermitteln der calcilytischen Aktivität einer Verbindung, mit dem Schritt, die Fähigkeit einer Verbindung, eine oder mehrere Calciumrezeptoraktivitäten zu verhindern, in vitro zu messen, wobei die Verbindung die Formel aufweist:
    Figure 00200001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3 und Z wie in dem oben erwähnten dritten Aspekt definiert sind. Vorzugsweise wird das Verfahren unter Bedingungen durchgeführt, in denen Zufluss von extrazellulärem Ca2+ verhindert ist.
  • Das Screening-Verfahren kann in vitro durchgeführt werden und ist besonders geeignet, um jene α,α-disubstituierte Arylalkylaminderivate der Struktur-I zu identifizieren, die sich am besten dazu eignen, um als calcilytische Verbindungen zu wirken. Die in-vitro-Tests beinhalten ein Messen der Fähigkeit der calcilytischen Verbindung, die intrazelluläre Calciumkonzentration oder die zelluläre Hor monsezernierung zu beeinflussen. Zu Beispiele von Hormonspiegeln, die durch calcilytische Verbindungen beeinflusst werden können, zählen die Spiegel von PTH und Calcitonin.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung, durch Beispiele und die Ansprüche offenkundig.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Anmeldung zeigt die Fähigkeit calcilytischer Verbindungen auf, eine physiologisch maßgebende Wirkung auf eine Zelle auszuüben, indem die Fähigkeit derartiger Verbindungen veranschaulicht wird, eine PTH-Sezernierung zu steigern, und identifiziert darüber hinaus einen Zielgebiet für calcilytische Verbindungen. Es wird angenommen, dass die vorliegende Anmeldung die erste Anmeldung ist, die einen Nachweis darüber erbringt, das calcilytische Verbindungen in der Lage sind die Sezernierung von PTH zu steigern.
  • Calciumrezeptoren sind auf unterschiedlichen Zelltypen vorhanden und in der Lage, unterschiedliche Antworten in unterschiedlichen Zelltypen zu steuern. Während von den hier beschriebenen calcilytischen Verbindungen angenommen wird, dass diese ihre Wirkung an einem Calciumrezeptor über eine Calciumrezeptoraktivitätmodulationsstelle ausüben, ist nicht beabsichtigt, das angemeldete Verfahren oder die Verbindung auf die Voraussetzung einer Inhibition von Calciumrezeptoraktivität oder eine spezielle Vorgehensweise zu begrenzen, es sei denn, es ist in sonstiger Weise ausdrücklich in den Ansprüchen vermerkt, dass eine Verbindung dadurch eine Wirkung ausübt, dass sie über eine derartige Stelle an einen Calciumrezeptor angreift. Vielmehr führt die vorliegende Anmeldung vor, dass Verbindungen, die in der Lage sind, Calciumrezeptoraktivität zu verhindern, deren calcilytische Aktivität sich in vivo oder in vitro messen lässt, erhebliche physiologische Wirkungen erzielen. Beispielsweise weist die vorliegende Anmeldung die Fähigkeit unterschiedlicher calcilytischer Verbindungen nach, eine Ca2+ Inhibition von PTH zu verhindern und dadurch einen Anstieg der PTH-Freigabe zu bewirken.
  • Verbindungen, die an die Calciumrezeptoraktivitätmodulationsstelle binden, lassen sich mittels einer markierten Verbindung identifizieren, die in einem Format eines Konkurrenzbindungsversuchs an die Stelle bindet.
  • Hier beschriebene bevorzugte calcilytische Verbindungen sind α,α-disubstituierte Arylalkylaminderivate der Struktur I, die in der Lage sind, Calciumrezeptoraktivitäten zu verhindern. Andere Aspekte der vorliegenden Erfindung beinhalten: Tests, die verwendet werden können, um jene α,α-disubstituierten Arylalkylaminderivate der Struktur-I zu identifizieren, von denen erwartet wird, dass diese Calciumrezeptoraktivität wirkungsvoll inhibieren und/oder eine therapeutische Wirkung bei einem Patienten erzielen; bevorzugte Gruppen von α,α-disubstituierten Arylalkylaminderivaten der Struktur I; und der Einsatz der hier beschriebenen Verbindungen zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen oder Störungen.
  • I. Calciumrezeptoraktivität
  • Calciumrezeptoren sprechen auf Änderungen von extrazellulären Calciumspiegeln an. Die genauen Veränderungen, die sich aus einer Calciumrezeptoraktivität ergeben, hängen von dem speziellen Rezeptor und der Zelle ab, die den Rezeptor enthält. Beispielsweise beinhaltet die in vitro Wirkung von Calcium auf den Calciumrezeptor in einer Nebenschilddrüsenzelle folgendes:
    • 1. Eine Erhöhung des internen Calcium [Ca2+]1. Die Erhöhung ist auf den Zufluss von externem Calcium und/oder auf die Mobilisierung von internem Calcium zurückzuführen. Die Charakteristik der Erhöhung des internen Calcium ist durch folgendes gekennzeichnet: (a) Eine rasche (d.h. die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenwerts ist < 5 Sekunden) und vorübergehende Erhöhung von [Ca2+]1, die unempfindlich gegen eine Inhibition durch 1 μM La3+ oder 1 μM Gd3+ ist und durch eine Vorbehandlung mit Ionomycin (in der Abwesenheit von extrazellulärem Ca2+) beseitigt wird; (b) Die Steigerung wird nicht durch Dihydropyridine inhibiert; (c) Die vorübergehende Erhöhung wird beseitigt, indem für 10 Minuten mit 10 mM Natriumfluorid vorbehandelt wird; (d) Die vorübergehende Erhöhung wird durch eine Vorbehandlung mit einem Aktivator der Protein-Kinase C(PKC = Protein Kinase C), z.B. Phorbolmyristatacetat (PMA), Mezerin oder (-)-Indolaktam V vermindert. Die Gesamtwirkung des Protein-Kinase-C-Aktivators basiert darauf, die Kurve der Konzentrationsantwort von Calcium nach rechts zu verschieben ohne die maximale Antwort zu beeinträchtigen; und (e) Eine Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für mindestens 4 Stunden) beeinflusst die Erhöhung nicht;
    • 2. Eine rasche (< 30 Sekunden) Erhöhung der Bildung von Inositol-1,4,5-Triphosphat und/oder Diacylglycerol. Eine Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für mindestens 4 Stunden) beeinflusst diese Erhöhung nicht;
    • 3. Die Inhibition von Dopamin und Isoproterenol stimuliert die Bildung von zyklischem AMP. Diese Wirkung wird blockiert durch eine Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für mindestens 4 Stunden); und
    • 4. Die Inhibition der PTH-Sezernierung. Eine Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für mindestens 4 Stunden) beeinflusst die Inhibition der PTH-Sezernierung nicht.
  • Die calcilytische Aktivität einer Verbindung lässt sich beispielsweise mittels Techniken ermitteln, wie sie in den untenstehenden Beispielen beschrieben sind und wie sie in Veröffentlichungen wie z.B. Nemeth et al., PCT/US92/07175, Internationale Veröffentlichung WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung WO 94/18959 und Nemeth et al., PCT/US94/12117, Internationale Veröffentlichung WO 95/11211 erörtert sind (auf die hier insgesamt Bezug genommen ist).
  • Die calcilytische Aktivität variiert abhängig von dem Zelltypus, in dem die Aktivität gemessen wird. Beispielsweise weisen calcilytische Verbindungen in einem Test an Nebenschilddrüsenzellen in vitro eine oder mehrere, und vorzugsweise sämtliche der folgenden Eigenschaften auf:
    • 1. Die Verbindung blockiert teilweise oder völlig die Fähigkeit erhöhter Konzentrationen von extrazellulärem Ca2+, um: (a) [Ca2+]1 zu erhöhen, (b) intrazelluläres Ca2+ zu mobilisieren, (c) die Bildung von Inositol-1,4,5-Triphosphat zu steigern, (d) durch Dopamin oder Isoproterenol stimulierte zyklische AMP-Bildung zu verringern, und (e) die Sezernierung von PTH zu verhindern;
    • 2. Die Verbindung blockiert durch extrazelluläres Ca2+ ausgelöste Steigerungen des Cl–-Strom in Xenopus-Oozyten, denen Poly(A)+-mRNA aus Nebenschilddrüsenzellen vom Rind oder Menschen injiziert wurden, dies jedoch nicht im Falle von Xenopus-Oozyten, denen Wasser injiziert wurde; und
    • 3. In ähnlicher Weise blockiert die Verbindung eine durch extrazelluläres Ca2+ oder eine Kalziumnachahmerverbindung (d. h. eine Verbindung, die in der Lage ist, die Wirkung von extrazellulärem Ca2+ nachzuahmen, beispielsweise Verbindungen, die die Wirkung von extrazellulärem Ca2+ potenzieren) ausgelöste Antwort in Xenopus-Oozyten, denen geklonte Nucleinsäure injiziert wurde, die den Calciumrezeptor exprimiert.
  • Calciumrezeptoren kommen in unterschiedlichen Zellen vor. Die pharmakologischen Wirkungen der folgenden Zellen in Antwort auf extrazelluläres Ca2+ sind konsistent mit der Anwesenheit eines Calciumrezeptors: Nebenschilddrüsenzelle, Knochenosteoklast, juxtaglomeruläre Nierenzelle, proximale Tubulusnierenzelle, distale Tubulusnierenzelle, Zentralnervensystemzelle, Zelle des peripheren Nervensystems, Zelle des dicken aufsteigenden Schenkels der Henleschen Schleifen und/oder Sammelgefäß, Keratinozyt in der Epidermis, parafollikuläre Zelle in der Schilddrüse (C-Zelle), Darmzelle, Plazentatrophoblast, Plättchen, vaskuläre glatte Muskelzelle, Herzvorhofzelle, Gastrin absondernde Zelle, Glucagon absondernde Zelle, Nierenmesangiumzelle, Brustzelle, endokrine und exokrine Zellen im Pankreas, Fett-/adipöse Zelle, Immunzelle, Magen-Darmtrakt-Zelle, Hautzelle, Nebennierenzelle, Hypophysen-Zelle, Hypothalamuszelle und Zelle des Subfornicalorgans.
  • Die Anwesenheit eines Calciumrezeptors auf den folgenden Zellen wurden mittels physikalischer Daten bestätigt, z.B. Hybridisierung mit einer Nucleinsäure, die einen Calciumrezeptor kodiert: Nebenschilddrüsenzelle, Zentralnervensystemzelle, Zelle des peripheren Nervensystems, Zelle des dicken aufsteigenden Schenkels der Henleschen Schleife und/oder Sammelgefäß in der Niere, parafollikuläre Zelle in der Schilddrüse (C-Zelle), Darmzelle, Magen-Darmtrakt-Zelle, Hypophysen-Zelle, Hypothalamuszelle, Zelle des Subfornicalorgans und endokrine und exokrine Zellen im Pankreas.
  • Die Aktivität unterschiedlicher calcilytischer Verbindungen wurde mittels des unten beschriebenen Calciumrezeptortests gemessen. Zu Beispiele von Verbindungen mit einem IC50 = 50 μM gehören die Verbindungen 1, 9, 17, 25, 29, 42, 56, 79, 90, 101 und 164; Beispiele bevorzugter Verbindungen mit einem IC50 < 10 μM umfassen Verbindungen 2, 3, 7, 8, 26, 27, 32, 33, 35, 37, 39, 41, 45, 48, 49, 59, 61, 66, 68, 71, 75, 93, 98, 103, 104, 110, 111, 114, 123, 124, 125, 128, 132, 144, 147, 152, 155, 158, 161, 162, 169 und 170; und Beispiele von stärker bevorzugten Verbindungen mit einem IC50 < als 1 μM umfassen die Verbindungen 5, 6, 19, 20, 21, 28, 38, 40, 43, 44, 46, 47, 50, 51, 63, 64, 65, 67, 69, 72, 74, 96, 105, 106, 109, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142m 143, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 163, 166, 167 und 168.
  • Stereochemie der R2-Gruppe
  • Die hier beschriebenen unterschiedlichen calcilytischen Verbindungen können um unterschiedliche Gruppen eine unterschiedliche Stereochemie aufweisen. In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung weisen die Verbindungen der Struktur I die folgende absolute Konfiguration einer Struktur bezüglich R2 auf:
    Figure 00270001
  • III. Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Die hier beschriebenen calcilytischen Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert sein, um die Verabreichung der Verbindung an einen Patienten zu erleichtern. Bevorzugte Formulierungen enthalten einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eine calcily tische Verbindung, wie sie weiter oben in Abschnitt II beschrieben ist, einschließlich der unterschiedlichen Ausführungsbeispiele.
  • Beispiele geeigneter Trägerstoffe sind weiter unten in Abschnitt V "Verabreichung" beschrieben und schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Lactose, Glucose, Sacharose, Gelatine, Pflanzenöle, Polyethylenglykole und physiologisch kompatible Lösungsmittel ein.
  • IV. BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN ODER STÖRUNGEN
  • Verbindungen, die Calciumrezeptoraktivität inhibieren, lassen sich verwenden, um vorteilhafte Wirkungen bei Patienten zu erzielen, die an vielfältigen Erkrankungen oder Störungen leiden. Erkrankungen oder Störungen, die sich mittels einer calcilytischen Verbindung behandeln lassen, sind aus dem Stand der Technik bekannt und können mittels der vorliegenden Anmeldung als Anleitung identifiziert werden. Beispielsweise können Erkrankungen oder Störungen identifiziert werden, die auf den funktionellen Antworten von Zellen basieren, die durch Calciumrezeptoraktivität reguliert werden.
  • Zu Erkrankungen und Störungen, die durch die hier beschriebenen calcilytischen Verbindungen behandelt werden können, zählen solche, die auf unterschiedliche zelluläre Defekte im Zusammenhang mit Calciumrezeptoraktivität in unterschiedlichen Zellen zurückzuführen sind, beispielsweise ein defekter Calciumrezeptor oder eine abnormale Anzahl von Calciumrezeptoren, ein fehlerhaftes intrazelluläres Protein, auf das ein Calciumrezeptor wirkt, oder ein fehlerhaftes Protein oder eine abnormale Anzahl von Protei nen, die auf einen Calciumrezeptor wirken.
  • Aus dem Stand der Technik sind funktionelle Antworten von Zellen, die durch den Calciumrezeptor reguliert werden, bekannt, zu denen die PTH-Sezernierung durch Nebenschilddrüsenzellen, die Calcitoninsezernierung durch C-Zellen, die Knochenresorption durch Osteoklasten und die Ca2+ Sezernierung durch Nierenzellen gehören. Solche funktionellen Antworten sind unterschiedlichen Erkrankungen oder Störungen zugeordnet.
  • Beispielsweise sprechen isolierte Osteoklasten auf Steigerungen der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ mit einem teilweise auf die Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+ zurückzuführenden entsprechenden Anstieg von [Ca2+]1 an. Anstiege von [Ca2+]1 in Osteoklasten stehen in Zusammenhang mit der Inhibition von Knochenresorption.
  • Reninsezernierung aus juxtaglomerulären Zellen in der Niere werden durch erhöhte Konzentrationen von extrazellulärem Ca2+ unterdrückt. Extrazelluläres Ca2+ bewirkt die Mobilisierung von intrazellularem Ca2+ in diesen Zellen. Andere Nierenzellen sprechen auf extrazelluläres Ca2+ wie folgt an: erhöhtes Ca2+ inhibiert durch proximale Tubuluszellen die Bildung von 1,25(OH)2-Vitamin D, stimuliert die Produktion von Calciumbindungsprotein in distalen Tubuluszellen und inhibiert die tubuläre Reabsorption von Ca2+ und Mg2+ in dem dicken aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife (MTAL) und reduziert die Vaspressinaktivität in dem kortikalen Sammelgefäß.
  • Zu weiteren Beispielen funktioneller Antworten, die durch extrazelluläres Ca2+ beeinflusst sind, gehören ein Fördern der Differenzierung von Darmbecherzellen, Brustzellen und Hautzellen; ein Inhibieren der Sezernierung von natriuretischem Vorhofpeptid aus dem Herzvorhof; ein Vermindern der Anhäufung von cAMP in Plättchen; ein Verändern der Gastrin- und Glucagonsezernierung; ein Einwirken auf perivaskuläre Nerven, um Zellsezernierung vasoaktiver Faktoren zu modifizieren; und eine Beeinflussung von Zellen des zentralen- und peripheren Nervensystems.
  • Zu Erkrankungen und Störungen, die auf der Grundlage der betroffenen Zellen behandelt oder verhindert werden könnten, gehören Knochen und den Mineralhaushalt betreffende Erkrankungen oder Störungen; Hypoparathyreoidismus; Erkrankungen des Zentralnervensystems, beispielsweise Anfallerkrankungen, Schlaganfall, Schädeltrauma, Rückenmarkverletzung, durch Hypoxie ausgelöste Nervenzellenschädigung, wie sie bei einem Herzstillstand oder während des Geburtsstresses auftritt, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, Huntingtonsche und Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Muskelspannung, Depression, Angst, Panikanfall, obsessiv-kompulsive Störung, Störungen aufgrund posttraumatischer Belastung, Schizophrenie, neuroleptisches malignes Syndrom und Tourette-Syndrom; Erkrankungen, die mit Überschusswasserreabsorption durch die Niere verbunden sind, z.B. Syndrom einer unangemessenen ADH-Sezernierung (SIADH), Zirrhose, kongestive Herzinsuffizienz und Nephrose; Hypertension; ein Verhindern und/oder Verringern einer von kationischen Antibiotika (z.B. Aminoglykosid-Antibiotika) ausgehenden Nierentoxizität; Darmmotilitätsstörungen, beispielsweise Diarrhö und spastische Dickdarmkonstipation; Krebserkrankungen des Magen-Darmtrakts; Magen-Darm-Erkrankungen mit übermäßiger Calciumabsorption, beispielsweise Sarkoidose; Autoimmunkrankhei ten und Organtransplantatabstoßung; Plattenepithelkarzinom; und Pankreatitis.
  • Während calcilytische Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Regel dazu dienen werden, um menschliche Patienten zu behandeln, können diese ebenso verwendet werden, um ähnliche oder identische Erkrankungen oder Störungen bei anderen Warmblütern zu behandeln, z.B. bei Primaten, landwirtschaftlichen Nutztieren, wie Schweinen, Rindern und Geflügel; und für im Sport eingesetzte Tiere und Haustiere, beispielsweise Pferde, Hunde und Katzen.
  • Vorzugsweise werden calcilytische Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet, die die Knochen und den Mineralhaushalt betreffen. Die Knochen und den Mineralhaushalt betreffende Erkrankungen oder Störungen umfassen eine andere Klasse von Störungen, die nahezu jedes wichtige Organsystem im Körper beeinflussen. Zu Beispielen von Knochen und den Mineralhaushalt betreffenden Erkrankungen oder Störungen, die die Knochen oder den Mineralhaushalt betreffen, gehören Osteosarkom, Periodontiumerkrankung, Knochenbruchheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pagetsche Krankheit, humorale Hyperkalziämie-Malignität und Osteoporose. Mehr bevorzugt werden calcilytische Verbindungen verwendet, um Osteoporose zu behandeln, eine Erkrankung, die durch eine reduzierte Knochendichte und eine erhöhte Empfindlichkeit für Brüche gekennzeichnet ist. Osteoporose ist mit dem Alterungsprozess assoziiert, und zwar vorwiegend bei Frauen.
  • Eine Methode zur Behandlung von Osteoporose basiert auf einer Veränderung der PTH-Sezernierung. PTH kann eine katabolische oder eine anabolische Wirkung auf Knochen aus üben. Ob PTH eine katabolische Wirkung oder eine anabolische Wirkung hat, scheint davon abzuhängen, wie die Plasmaspiegel von PTH verändert werden. Wenn der PTH-Plasmaspiegel, wie es bei hyperparathyroiden Verfassungen der Fall ist, chronisch erhöht sind, kommt es zu einem Nettoverlust an Knochen. Im Gegensatz dazu haben intermittierende Anstiege von Plasma-PTH-Spiegeln, wie sie durch Verabreichung von exogenem Hormon erreicht werden, Knochenneubildung zur Folge. Die anabolische Aktivität von PTH auf Knochen wird beispielsweise von Dempster et al., Endocrin. Rev. 14:690-709, 1993 beschrieben.
  • Wie anhand der unten vorgesehenen Beispiele gezeigt wird, stimulieren calcilytische Verbindungen die Sezernierung von PTH. Solche calcilytischen Verbindungen können verwendet werden, um bei einem Patienten die Knochenbildung beispielsweise durch intermittierendes Dosieren zu steigern, und dadurch intermittierende Anstiege des zirkulierenden Spiegels von PTH zu erreichen.
  • V. VERABREICHUNG
  • Die durch die vorliegende Erfindung beschriebenen calcilytischen Verbindungen können für vielfältige Arten der Verabreichung formuliert werden, einschließlich systemischer und äußerlicher oder lokale Verabreichung. Techniken und Formulierungen lassen sich im Allgemeinen aus Reminaton's pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 entnehmen (hierdurch durch Bezugnahme hier aufgenommen).
  • Geeignete Dosierungsformen hängen zum Teil von der Verwendung oder der Route der Verabreichung ab, die bei spielsweise oral, transdermal, transmucosal oder durch Injektion (parenteral) erfolgt. Solche Dosierungsformen sollten es der Verbindung ermöglichen eine Zielzelle zu erreichen, unabhängig davon, ob es sich um eine Zielzelle in einem mehrzelligen Organismus oder in einer Kultur handelt. Beispielsweise sollten in den Blutstrom injizierte pharmakologische Verbindungen oder Zusammensetzungen löslich sein. Weitere Faktoren sind aus dem Stand der Technik bekannt und schließen beispielsweise Aspekte der Toxizität und der Dosierungsformen ein, die ein Entfalten der Wirkung der Verbindung oder Zusammensetzung verzögern.
  • Verbindungen können auch als pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Komplexe formuliert sein. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in den verabreichten Mengen und Konzentrationen nicht toxische Salze. Die Zubereitung derartiger Salze kann den pharmakologischen Einsatz erleichtern, indem sie die physikalischen Eigenschaften der Verbindung verändern, ohne diese an der Entfaltung ihrer physiologischen Wirkung zu hindern. Zu nützlichen Veränderungen der physikalischen Eigenschaften zählen ein Absenken des Schmelzpunktes, um eine Verabreichung über die Schleimhaut zu erleichtern, und ein Erhöhen der Löslichkeit, um die Verabreichung höhere Konzentrationen des Medikaments zu ermöglichen.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Salz der unterschiedlichen Verbindungen kann als ein Komplex vorliegen. Beispiele von Komplexen sind ein 8-Chlortheophyllinkomplex (analoge zu, z.B. Dimenhydrinat:Diphenhydramin 8-Chlortheophyllin (1:1) Komplex; Dramamin) und vielfältige Cyclodextrininklusionskomplexe.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Säurezusatzsalze, beispielsweise solche, die Sulfat, Hydrochlorid, Fumarat, Maleat, Phosphat, Sulfamat, Azetat, Citrat, Laktat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat, Cyclohexylsulfamat und Quinat enthalten. Pharmazeutisch verträgliche Salze lassen sich aus Säuren gewinnen, beispielsweise Salzsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfamidsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzensulfinsäure, p-Toluensulfonsäure, Cyclohexysulfamidsäure, Fumarsäure und Chinasäure.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten ferner basische Zusatzsalze wie solche, die Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Pocain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, Ammonium, Alkylamin und Zink enthalten, wenn säurehaltige funktionelle Gruppen, z.B. Carbonsäure oder Phenol anwesend sind. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co., Easton, PA, p. 1445, 1990. Solche Salze können unter Verwendung entsprechender geeigneter Basen zubereitet werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können durch herkömmliche Verfahren zubereitet werden. Beispielsweise wird die in Form einer freien Base vorliegende Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, z.B. in einer die geeignete Säure enthaltenden wässerigen Lösung oder Wasser-Alkohol, und anschließend durch Verdunsten der Lösung isoliert. In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird ein Salz durch Reagieren der freien Base und der Säure in einem organischen Lösungsmittel zubereitet. (Siehe beispielsweise PCT/US92/03736, die hierdurch durch Bezugnahme hier aufgenommen wird).
  • Ferner können Trägerstoffe oder Transportsubstanzen verwendet werden, um eine Verabreichung der Verbindung zu erleichtern. Zu Beispielen von Trägerstoffen zählen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, unterschiedliche Zucker, wie Lactose, Glucose, oder Sacharose, oder Arten von Stärke, Zellulosederivate, Gelatine, Pflanzenöle, Polyethylenglykole und physiologisch kompatible Lösungsmittel. Beispiele von physiologisch kompatiblen Lösungsmitteln beinhalten sterile Wasserlösungen zur Injektion (WFI = Water For Injection), physiologische Kochsalzlösung und Dextrose.
  • Die calcilytischen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, oral, äußerlich (transdermal) oder über die Schleimhaut. Für eine systemische Verabreichung wird eine orale Verabreichung bevorzugt. Im Falle einer oralen Verabreichung können die Verbindungen beispielsweise in herkömmlichen oralen Dosierungsformen formuliert sein, beispielsweise als Kapseln, Tabletten und flüssige Präparate, wie Sirupe, Elixiere und konzentrierte Tropfen.
  • Alternativ kann z.B. eine intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Injektion (parenterale Verabreichung) verwendet werden. Im Falle einer Injektion werden die Verbindungen der Erfindung in flüssigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern oder Lösungen formuliert sein, z.B. als physiologische Kochsalzlösung, Hanksche Lösung oder Ringersche Lösung. Darüber hinaus können die Verbindungen in festem Aggregatzustand for muliert sein und unmittelbar vor der Verwendung nochmals aufgelöst oder suspendiert werden. Ferner können lyophilisierte Formen hergestellt werden.
  • Eine systemische Verabreichung kann auch durch transmucosale oder transdermale Mittel erfolgen. Für transmucosale oder transdermale Verabreichung werden in der Formulierung für die zu durchdringende Barriere geeignete Durchdringungsstoffe verwendet. Solche Durchdringungsstoffe sind allgemein aus dem Stand der Technik bekannt und enthalten, beispielsweise für eine Verabreichung über die Schleimhaut, Gallensalze und Fusidinsäurederivate. Darüber hinaus können Detergenzien dafür eingesetzt werden, um das Durchdringen zu erleichtern. Ein transmucosale Verabreichung kann beispielsweise durch Nasalsprays, Rektalzäpfchen oder Vaginalzäpfchen erfolgen.
  • Für eine äußerliche Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung in Unguenta, Salben, Gelen oder Cremes formuliert sein, wie sie allgemein aus dem Stand der Technik bekannt sind.
  • Die Mengen zu verabreichender unterschiedlicher calcilytischer Verbindungen lässt sich durch Standardverfahren ermitteln, die Faktoren wie die Verbindung IC50, EC50, die biologische Halbwertszeit der Verbindung, das Alter, die Maße und das Gewicht des Patienten und die Erkrankung oder Störung, von der der Patient betroffen ist, berücksichtigen. Die Bedeutung dieser und anderer in Betracht zu ziehender Faktoren sind dem auf dem Gebiet durchschnittlich ausgebildeten Fachmann bekannt. Im Allgemeinen beträgt die Menge etwa zwischen 0,1 und 50 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg des zu behandelnden Lebewesens.
  • VI. Beispiele
  • Die im Folgenden vorgesehen Beispiele, wie die sonstigen hier unterbreiteten Beispiele, sind nicht als beschränkend für die vorliegende Erfindung zu bewerten, sondern dienen vielmehr einer Veranschaulichung unterschiedlicher Aspekte und Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIEL 1: Calciumrezeptorhemmstoffversuch
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung des Calciumrezeptorhemmstoffversuchs. Calcilytische Aktivität wurde gemessen durch Ermitteln des IC50 der Prüfverbindung für ein Blockieren von Anstiegen von intrazellulärem Ca2+, die durch extrazelluläres Ca2+ in HEK 293 4,0-7 Zellen ausgelöst werden, die den menschlichen Calciumrezeptor stabil exprimieren. HEK 293 4,0-7 Zellen wurden konstruiert, wie von Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 20 Suppl. 1:5483, 1995 (hierdurch durch Bezugnahme hier aufgenommen) beschrieben. Intrazelluläre Ca2+ Anstiege wurden durch ein Erhöhen extrazellulärer Ca2+ von 1 auf 1,75 mM auslöst. Intrazelluläres Ca2+ wurde mittels Fluo-3, einem fluoreszierenden Calciumindikator, gemessen.
  • Die Prozedur wurde wie folgt durchgeführt:
    • 1. In T-150-Glaskolben wurden in Selektionsmedium (DMEM, ergänzt mit 10 % fetalem Rinderserum und 200 μg/ml Hygromyzin B), unter einer Atmosphäre von 5 % CO2:95 % Luft bei 37 °C Zellen gehalten und bis zu 90 %-iger Konfluenz gezüchtet.
    • 2. Das Medium wurde dekantiert und die Zellenmonoschicht wurde zweifach mit phosphatgepufferter Salzsole (PBS) gewaschen, die auf einer Temperatur von 37 °C gehalten wurde. Nach dem zweiten Spülen wurde 6 ml 0,02 % EDTA in PBS zugefügt und 4 Minuten lang bei 37 °C inkubiert. Anschließend an die Inkubation wurden die Zellen durch sanftes Schütteln dispergiert.
    • 3. Zellen aus 2 oder 3 Glaskolben wurden in ein Sammelbecken überführt und pelletiert (100 × g). Das zelluläre Pellet wurde nochmals in 10-15 ml SPF-PCB+ suspendiert und nochmals durch Zentrifugieren pelletiert. Dieses Spülen wurde zweifach durchgeführt. Sulfat- und phosphatfreier Nebenschilddrüsenzellenpuffer (SPF-PCB) enthält 20 mM Na-Hepes, pH-Wert 7,4, 126 mM NaCl, 5 mM KCl und 1 mM MgCl2. SPF-PCB wurde zubereitet und bei 4 °C gelagert. Am Tag der Verwendung wurde SPF-PCB mit 1 mg/ml D-Glucose und 1 mM CaCl2 ergänzt und anschließend in zwei Fraktionen aufgeteilt. Der einen Fraktion wurde Rinderserumalbumin (BSA; Fraktion V, ICN) mit einem Anteil von 5 mg/ml (SPF-PCB+) zugefügt. Dieser Puffer wurde zum Spülen, Beladen und Erhalten der Zellen verwendet. Die BSA-freie Fraktion wurde zum Verdünnen der Zellen in der Küvette zum Messen der Fluoreszenz verwendet.
    • 4. Das Pellet wurde nochmals in 10 ml SPF-PCB+ suspendiert, der 2,2 μM Fluo-3 (Spacer) enthielt, und für 35 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
    • 5. Nach der Inkubationsperiode wurden die Zellen durch Zentrifugieren pelletiert. Das sich ergebende Pellet wurde mit SPF-PCB+ gewaschen. Nach diesem Spülen wurden die Zellen in SPF-PCB+ mit einer Dichte von 1-2 × 106 Zellen/ml nochmals suspendiert.
    • 6. Zum Aufzeichnen von Fluoreszenzsignalen wurde 300 μl Zellsuspension in 1,2 ml SPF-Puffer verdünnt, der 1 mM CaCl2 und 1 mg/ml D-Glucose enthielt. Mittels eines Fluoreszenzspektrometers wurden unter konstantem Rühren bei 37 °C Fluoreszenmessungen durchgeführt. Anregungs- und Emissionswellenlängen wurden bei 485 bzw. 535 nm gemessen. Um Fluoreszenzsignale zu kalibrieren, wurde Digitonin (5 mg/ml in Ethanol) zugefügt, um Fmax zu erhalten und das aufscheinende Fmin wurde durch Hinzufügen von Tris-EGTA (2,5 M Tris-Base, 0,3 M EGTA) bestimmt. Die Konzentration von intrazellulärem Calcium wurde anhand der folgenden Gleichung berechnet: Intrazelluläres Calcium = (F–Fmin/Fmax) × Kd; mit Kd = 400 nM.
    • 7. Um die potentielle calcilytische Aktivität von Prüfverbindungen zu ermitteln, wurden Zellen 90 Sekunden lang mit Prüfverbindung (oder einer Trägersubstanz als Kontrolle) inkubiert, bevor die Konzentration des extrazellulären Ca2+ von 1 auf 2 mM erhöht wurde. Calcilytische Verbindungen wurden nach deren Fähigkeit erfasst, in einer konzentrationsabhängigen Weise Steigerungen der Konzentration von intrazellulärem Ca2+ zu blockieren, das durch extrazelluläres Ca2+ ausgelöst worden war.
  • Im Allgemeinen sind jene Verbindungen, deren IC50-Werte in dem Calciumrezeptorhemmstoffversuch geringer waren, stärker bevorzugte Verbindungen. Verbindungen mit einem IC50 größer als 50 μM wurden als inaktiv erachtet. Bevorzugte Verbindungen sind jene, die ein IC50 von 10 bis 50 μM aufweisen, stärker bevorzugte Verbindungen weisen ein IC50 von 1 bis 10 μM auf und am meisten bevorzugte Verbindungen haben ein IC50 von weniger als 1 μM.
  • Zu Beispielen von Verbindungen mit einem IC50 größer als 50 μM gehören die Verbindungen 22, 24, 34, 36, 52, 53, 54, 55, 58, 60, 62, 70, 84, 92, 99 und 102.
  • BEISPIEL 2: Adrenergische Rezeptoraktivität
  • α,α-disubstituierte Arylalkylaminderivate der Struktur I beinhalten Verbindungen, die sowohl calcilytische Aktivität als auch β-adrenergische Rezeptoraktivität aufweisen. Falls gewünscht, kann die β-adrenergische Aktivität mittels geeigneter funktioneller Gruppen und struktureller Modifikationen reduziert werden. Modifikationen, die durchgeführt werden können, um β-adrenergische Rezeptoraktivität zu reduzieren, schließen eine Verwendung alternativer R2-Gruppen und den Einsatz einer absoluten Stereochemie ein, die sich zu jener entgegengesetzt verhält, die in aktiven β-adrenergischen Rezeptorantagonisten auftritt, was Verbindungen ermöglicht, die dem R-Enantiomer entsprechen, wenn R2 OH ist. β-adrenergische Rezeptoraktivität und ein Binden an den b-adrenergischen Rezeptor lassen sich mittels herkömmlicher Techniken messen. Siehe beispielsweise Riva et al., Mol. Pharmacol. 36:201-210., 1989.
  • In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung weisen die calcilytischen Verbindungen ein IC50 = 1,0 nM an dem β-adrenergischen Rezeptor auf, wie es mit dem unten beschriebenen "β-Adrenergischen Rezeptorbindungstest" gemessen wird. In weiteren Ausführungsbeispielen, die den β-adrenergischen Rezeptortest verwenden, weisen die calcilytischen Verbindungen ein IC50 = 1,0 μM und IC50 = 10,0 μM auf.
  • Der "β-adrenergische Rezeptorbindungstest" wird wie folgt durchgeführt: In Polypropylenreaktionsröhrchen werden in einem Wasserbad Inkubationen bei 37 °C durchgeführt. Jedem Röhrchen wird 50 μl Prüfprobe hinzugefügt, gefolgt von 300 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,5) und 50 μl 20 nM [3H]-Dihydroalprenolol. Die Bindungsreaktion wird initiiert, indem 100 μl von 3,75 mg/ml gründlich gewaschene Rattenkortexmembranen in Testpuffer hinzugefügt wird und für 30 Minuten bei 37 °C eine Inkubation zugelassen wird. Nicht spezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μM Alprenolol bestimmt. Die endgültige Konzentration von Reaktionspartnern beträgt 2 nM [3H]-Dihydroalprenolol und 75 mg/ml Rattenkortexmembran in einem Reaktionsvolumen von 0,5 ml.
  • Die Bindungsreaktion wird durch rasches Filtern mit eiskaltem Testpuffer auf GF/C-Filtern (Brandel, Gaithersburg, MD) beendet, die für 15 Minuten in Testpuffer getränkt worden sind. Die Reaktion wird zunächst mit 3 ml kaltem Testpuffer (4 °C) verdünnt, anschließend auf den Filter gesaugt, gefolgt von 3 × 3 ml Spülungen. Die Filterscheiben werden in 7-ml-Polypropylenszintillationsphiolen mit 5 ml ScintiSafe 50 % angeordnet (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) und über Nacht gezählt.
  • BEISPIEL 3: Stimulation der PTH-Sezernierung
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Fähigkeit unterschiedlicher calcilytischer Verbindungen, eine biologische Wirkung auf die Sezernierung von PTH auszuüben. Die PTH-Sezernierung wurde mittels dissoziierter Nebenschilddrüsenzellen vom Rind bestimmt, wie es nachstehend für die Verbindungen 32, 33 und 38 beschrieben ist. Die Verbindungen 32, 33 und 38 stimulierten sämtliche die PTH-Sezernierung mit einem EC50 von weniger als 10 μM.
  • Die Stimulation von PTH-Sezernierung wurde wie folgt getestet:
  • Zubereitung von dissoziierten Nebenschilddrüsenzellen vom Rind
  • Wie spezifiziert, enthielt der Nebenschilddrüsenzellenpuffer (PCB = Parathyroid Cell Buffer) (mM): NaCl, 126; KCl, 4; MgSO4, 1; K2HPO4/KH2PO4, 0,7; Na-Hepes, pH-Wert 7,45, und variable Anteile an CaCl2 (analysenrein). Der PCB wurde gewöhnlich, wie angezeigt, mit Rinderserumalbumin (BSA-Fraktion V; ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA; Artikelnr. #81-003) und 1 mg/ml D-Glucose (analysenrein) ergänzt. Unmittelbar vor Gebrauch wurde Percoll-Reinigungspuffer zubereitet, indem 8 ml Percoll (Pharmacia LKB, Alameda, CA; Artikelnr. 17-0891-01) mit 7 ml einer doppelt konzentrierten phosphatfreien PCB-Lösung, die 2 mM CaCl2 enthielt, gemischt wurde.
  • Nebenschilddrüsen wurden Kälbern innerhalb weniger Minuten nach dem Schlachten im Schlachthof entnommen und in PCB, das 1,25 mM CaCl2 enthielt, auf Eis per Nachtexpesslieferung versandt. Die Drüsen wurden getrimmt und in eiskaltem PCB zerhackt, das 1,25 mM CaCl2, 1 mg/ml D-Glucose und 2 % BSA enthielt. Dissoziierte Zellen wurden durch Kollagenaseaufschließung gewonnen, indem das zerhackte Gewebe bei 37 °C in PCB kräftig geschüttelt wurde, das 0,5 bis 1,0 Collagenase P (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN; Artikelnr. 1249 002), 2 bis 5 Einheiten von Desoxyribonuclease (Sigma, St. Louis, MO; Artikelnr. D-0876), 1 mg/ml D-Glucose und 1,25 mM CaCl2 (analysenrein) enthielt. Die Zellsuspension wurde in Intervallen von 30 Minuten unter Verwendung von 25- und 10-ml-Pipetten zerrieben, während das zerhackte Gewebe digestiert wurde und die Zellen dispergiert wurden.
  • Zellen wurden in einstündigen Intervallen in ein Sammelbecken überführt, indem die Zellsuspension durch ein 250-μm Nitex-Sieb in 15-ml-Polystyrol-Zentrifugengläser gefiltert und für 5 Minuten bei 22 °C mit 100 × g zentrifugiert wurden. Das in ein Sammelbecken überführte Zellpellet wurde nochmals in Percoll-Reinigungspuffer suspendiert und durch Zentrifugieren mit 14.500 × g für eine Zeitdauer von 20 Minuten bei 4 °C gereinigt. Dissoziierte Nebenschilddrüsenzellen äquilibrierten innerhalb einer Schwebedichte von 1,048 bis 1,062 oberhalb eines dichten Bandes roter Blutkörperchen und unterhalb eines diffusen Bandes, das Adipozyten, Stränge von Kollagen und beschädigte Zellen enthielt.
  • Die dissoziierten Nebenschilddrüsenzellen wurden mit einer sterilen Pipette entfernt und 3- bis 4-mal unter sterilen Bedingungen in einer 1:1-Mischung von Ham's F-12 und einem modifizierte Eagle's Medium (F-12/DMEM, Sigma, St. Louis, MO; Artikelnr. D 8900) von Dulbecco gewaschen, das mit 0,5 % BSA, 100 Einh./ml Penizillin, 100 μg/ml Streptomycin (Gibco BRL, Grand Island, NY; Artikelnr. 15140-031) und 20 μg/ml Gentamicin (Sigma, St. Louis, MO Artikelnr. G 1397) ergänzt war.
  • Die Zellen wurden schließlich nochmals in F-12/DMEM suspendiert, das mit geringeren Antibiotikakonzentrationen (10 Einh./ml Penizillin, 10 μg/ml Streptomycin und 4 μg/ml Gentamicin) ergänzt war. Diesem zuletzt genannten Medium mangelt es an Serum und es enthielt ITS+ (Insulin, Transferrin, Selensäure, BSR und Linolsäure; Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA; Artikelnr. 40352).
  • Zellen wurden in T-75-Glaskolben bei 37 °C in einer feuchten Atmosphäre von 5 % CO2 in Luft inkubiert. Nebenschilddrüsenzellen wurden für die Verwendung gesammelt, indem die Glaskolben nach 18 bis 24 Stunden in Primärkultur dekantiert wurden. Die hier verwendeten Konzentrationen von Gentamicin und Streptomycin liegen weit unterhalb des EC50 für eine Mobilisierung von intrazellulärem Calcium (150 bzw. 600 μM,).
  • Messung der Sezernierung von Nebenschilddrüsenhormon PTH
  • Der sulfat- und phosphatfreie Nebenschilddrüsenzellenpuffer (SPF-PCB) enthielt (mM): NaCl, 126; KCl, 5; MgCl2, 1; Na-Hepes, pH-Wert 7,45 und, wie (analysenrein) spezifiziert, variable Anteile an CaCl2. SPF-PCB wurde gewöhnlich mit Rinderserumalbumin (BSA-Fraktion V; ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA; Artikelnr. 81-003) und 1 mg/ml D-Glucose (analysenrein) wie angegeben ergänzt.
  • Inkubationen wurden in Dreiergruppen in 12 × 75 mm Polypropylen- oder Polystyrolröhrchen durchgeführt, in die 2,5 μl Prüfverbindung hinzugefügt wurde. Die Röhrchen wurden auf Eis gelagert, bis die Hinzufügungen von Medikamenten beendet waren, wurden anschließend in ein Wasserbad von 37 °C überführt, und die Reaktionen wurden eingeleitet, indem 0,2 ml einer Suspension von dissoziierten Zellen mit einer Dichte von 1 bis 2 Millionen Zellen/ml in SPF-PCB hinzugefügt wurde, der 0,5 mM Ca2+, 1 mg/ml D-Glucose und 0,1 % BSA enthielt. Es wurde für 30 Minuten inkubiert und die Reaktion wurde beendet, indem die Röhrchen auf Eis platziert wurden. Zellen wurden durch sanftes Zentrifugieren (500 × g für 10 Minuten bei 4 °C) pelletiert und 0,1 ml Überstand wurde entfernt und bei -20 °C gelagert.
  • Amino-terminale Rinder-PTH wurde mittels Radioimmunoassay (RIA) unter Verwendung von Standards von Ziegen-Anti-hPTH-Antiserum-H2, HPLC-gereinigtem 125I-hPTH (1-34) und Rinder-PTH (1-84) gemessen. Serielle Dilution von bPTH-Standards (1.000 pg/25 μl bis 3,8 pg/25 μl) wurden in 50 mM Tris, pH-Wert 7,4, durchgeführt, das 0,5 mM Na-Azid und 2 Rinderserumalbumin (Verdünnungsmittel) enthielt. Die Standards und Proben wurden für 2-3 Tage bei 4 °C in Anwesenheit von Antiserum inkubiert, und danach wurde 1.500-2.000 cpm Marker pro Röhrchen zugefügt. Nach einer zusätzlichen Inkubation für 1 bis 2 Tage bei 4 °C wurde mit Dextran beschichtete künstliche Kohle zugefügt, um gebundenen Marker von freiem Marker zu trennen. Der Inhalt jedes Röhrchens wurde vermischt, und die künstliche Kohle wurde durch Zentrifugieren pelletiert. Die Überstände wurden in 12 × 75 mm Polystyrolröhrchen dekantiert und in einem Packard-Cobra-Gammazähler gezählt.
  • Beispiel 4: Allgemeine Verfahren zum Zubereiten von calcilytischen Verbindungen
  • Die in der vorliegende Erfindung beschriebenen calcilytischen Verbindungen können mittels herkömmlicher Techni ken zubereitet werden. Beispielsweise kann eine Gesamtstrategie zum Zubereiten hier beschriebener bevorzugter Verbindungen wie in diesem Abschnitt beschrieben durchgeführt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Synthese spezieller Verbindungen. Mit Hilfe der hier beschriebenen Protokolle als Vorlage, ist ein durchschnittlich ausgebildeter Fachmann ohne weiteres in der Lage auch andere Verbindungen der Struktur I zu erhalten.
  • Sämtliche Reagenzien und Lösungsmittel wurden von kommerziellen Anbietern bezogen. Ausgangsmaterialien (z.B. Amine und Epoxide) wurden mittels herkömmlicher Techniken und Verfahren synthetisiert. GC/EI-MS(gaschromatogra-phische/elektronenstoßmassenspektroskopische) Analysen wurden auf P5-5890 Gaschromatographen der Serie II durchgeführt, die mit PS-Ultra-2 oder PS-SMS-Säulen (30 mm × 0,25 mm ID) ausgerüstet waren, und es wurden massenselektive Spektraldetektoren (MSD's) PS-5971 oder PS-5972 verwendet. MPLC (Mitteldruck- Flüssigchromatographie = Medium-Pressure Liquid Chromatography) verwendende Trennungen wurden auf Silikagel (400 Netzgewebe) mit Hilfe einer FMI-Pumpe, eines ISCO UV-6-Detektors (254 nm) und eines Fraktionssammlers FOXY 200 durchgeführt. HPLC(Hochleistungsflüssigchromatographie = High Performance Liquid Chromatography) wurde mittels RAININ PS-XL Pumpen und Dynamix UV-1-Detektoren (254 mm) durchgeführt.
  • Beispiele spezifischer Trennungsbedingungen und Einzelheiten sind in den einzelnen Testbeschreibungen angegeben, die in den untenstehenden Beispielen unterbreitet sind. Die Chirale HPLC-Trennungen wurden mittels eines Beckman System Gold HPLC und UV Detektor (254 nm) auf Diacel® ChiralCel OD Säulen (Chirale Technologien, Inc., Ex ton, PA 19341) durchgeführt.
  • NMR-(Magnetische Kernresonanz)-Spektroskopie wurde auf einem Varian Gemini 300 Spektrometer durchgeführt. Protonen- und Kohlenstoffspektren wurden bei 300 MHz bzw. 75 MHz aufgenommen. NMR-Resonanzen sind in ppm bezüglich Tetramethylsilan (TMS) mit den folgenden Deskriptoren für die beobachtete Multiplizitäten angegeben: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quadruplett), dd (Dublette von Dubletten) und m (Multiplett). JAB-Kuppelkonstanten sind in Hz angegeben. Elementare Analysen wurden durchgeführt und FT-IR-Daten wurden durch Oneida Research Services, Inc., Whitesboro, NY 13492, akquiriert.
  • Ein allgemeines Verfahren zum Synthetisieren vieler der Verbindungen wurde wie folgt durchgeführt: Eine auf Glycidylether (d. h. 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan, 1 mMol) und überschüssigem Amin (gewöhnlich 1-1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin, 1,5 mMol) in wasserfreiem Ethanol (2 ml) basierende Lösung wird über Nacht bei 50-60 °C gerührt. Das Produkt wird durch eines von drei allgemeinen Verfahren gereinigt: (1) Konvertierung in das Hydrochloridsalz, gefolgt von Hochdruck-Flüssigchromatographie mit umgekehrten Phasen (RP-HPLC, 0,1 % HCl/Acetonitril); (2) Konvertierung in das Hydrochloridsalz, gefolgt von Rekristallisation aus Wasser-Methanol oder Acetonitril; und (3) Reinigung durch Normalphasenchromatographie (Säulenchromatographie oder präparative Dünnschicht-Chromatographie (TLC)). Hydrochloridsalze wurden ebenfalls durch Behandlung der entsprechenden freien Base in Diethylether mit 1 M HCl (in Diethylether) zubereitet.
  • BEISPIEL 5: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-(1-Naphthoxy)Propyll-1,1-Dimethyl-2-(4-Fluorphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 2
    Figure 00480001
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (4,0 g von 60 % NaH in Mineralöl, 100 mMol) in Dimethylformamid (DMF, 100 ml) wurde mit 1-Naphthol (14,42 g, 100 mMol) behandelt. Nach einem Rühren für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur (Raumtemperatur) wurde die Reaktion mit Epichlorhydrin (10,18 g, 110 mMol) behandelt und eine Stunde bei 100 °C gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von Diethylether (500 ml) auf einen Trenntrichter übertragen. Die organische Phase wurde mit 10 % wässerigem NaHCO3 (3 × 200 ml) gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Eine Kugelrohr-Destillation (~100 μm) erbrachte 1-Naphthylglycidylether als klares, farbloses Öl: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 200 (M+, 61), 184 (1), 169 (5), 157 (12), 144 (79), 129 (16), 115 (100), 101 (3), 89 (16).
  • Eine gerührte Lösung von 1-Naphthylglycidylether (400 mg, 2 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Fluorphenyl)Ethylamin (334 mg, 2 mMol) in wasserfreiem Ethanol (2 ml) wurde bei 50-60 °C 16 Stunden lang erhitzt. Eine Chromatographie der sich ergebenden Reaktionsmischung durch Silika (5 × 30 cm) unter Anwendung eines Gradienten von Chloroform auf 5 Methanol in Chloroform erbrachte die freie Base der Verbindung gemäß Überschrift: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 368 (M+1, 1), 352 (2), 258 (100), 183 (5), 157 (4), 127 (5), 115 (18), 109 (23), 71 (30).
  • Die freie Base in Diethylether wurde mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) behandelt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus heißem Acetonitril rekristallisiert, um 300 mg der Verbindung gemäß Überschrift als einen kristallinen Feststoff zu erhalten: 1H-NMR (DMF-D7) δ 9,9 (1H, breites s), 9,5 (1H, breites s), 8,33 (1H, d, J=9), 7,91 (1H, d, J=9), 7,57-7,50 (3H, m), 7,48-7,41 (3H, m), 7,19 (2H, t, J=10), 7,03 (1H, d, J=7), 6,37 (1H, br d, J=5), 4,67 (1H, breites s), 4,31 (2H, br t, J=6), 3,61 (1H, br t), 3,42 (1H, br t), 3,31 (2H, s), 1,47 (3H, s), 1,46 (3H, s); 13C-NMR (DMF-D7) δ 161,5, 158,2, 152,2, 132,5, 130,8, 130,7, 129,7, 125,4, 124,4, 124,1, 124,5, 120,0, 118,3, 113,1, 112,8, 103,1, 68,1, 64,2, 57,9, 43,5, 40,3, 20,2.
  • BEISPIEL 6: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxvpropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 3
    Figure 00490001
  • Eine gekühlte (-78 °C) Lösung von Diisopropylamin (65 g, 642 mMol) in Tetrahydrofuran (THF, 800 ml) wurde mit 244 ml 2,5 M n-Butyl Lithium (610 mMol) in Hexan behandelt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf -78 °C abgekühlt und tropfenweise mit Isobuttersäure (26,8 g, 305 mMol) und Hexamethylphosphoramid (HMPA, 54,7 g, 305 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 4-Methoxybenzylchlorid (43,4 g, 277 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 10 % HU (200 ml) behandelt. Die Reaktion wurde zu 300 ml konzentriert und auf 600 ml mit Wasser verdünnt. Die sich ergebende Lösung wurde mit Diethylether extrahiert (2 × 300 ml) und die zusammengeführten Etherextrakte wurden mit 10 % HCl (2 × 200 ml) gewaschen. Das Etherextrakt wurde anschließend mit 1N NaOH (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten 1N-NaOH-Spülungen wurden durch Hinzufügen von konzentriertem HCl (pH-Wert 1) angesäuert, und die sich ergebende Lösung wurde mit Diethylether extrahiert (3 × 300 ml). Die zusammengeführten Etherextrakte wurden über anhydritischem Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 32,6 g 2,2-Dimethyl-3-(4-Methoxyphenyl)Propionsäure als Öl zu erhalten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 208 (M+, 7), 121 (100), 91 (5), 77 (6).
  • Triethylamin (16,8 g, 166 mMol) und 2,2-Dimethyl-3-(4-Methoxyphenyl)Propionsäure (32,6 g, 157 mMol) wurden in 30 ml Wasser und ausreichend Azeton aufgelöst, um eine Löslichkeit bei 0 °C aufrecht zu erhalten. Eine Lösung von Ethylchlorkohlensäureester (20,1 g, 185 mMol) in Azeton (100 ml) wurde anschließend tropfenweise hinzugefügt. Anschließend wurde eine wässerige Lösung (95 ml) von Natriumazid (12,9 g, 198 mMol) tropfenweise hinzugefügt und die sich ergebende Reaktionsmischung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das intermediäre Acylazid wurde anschließend in Toluol (200 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und bei 100 °C erhitzt, bis die Evolution von Stickstoff zum Stillstand kam (bis zu 45 Minuten). Das Toluol wurde unter Vakuum entfernt und durch Benzylalkohol ersetzt. Die Lösung wurde anschließend bei 100 °C 16 Stunden lang erhitzt. Der überschüssige Benzylalkohol wurde unter Vakuum entfernt. Das sich ergebende Benzylcarbamat wurde in wasserfreiem Ethanol (200 ml) aufgelöst und in Anwesenheit von Palladiumhydroxid (2 g) unter Wasserstoffatmosphäre mit 6,33 bar (90 p.s.i.) für 4 Stunden bei Raumtemperatur reduziert. Die Reaktion wurde gefiltert und zu einem gelben Öl konzentriert. Vakuumdestillation erbrachte 13,0 g 1,1-Dimethyl-2-(4 Methoxyphenyl)Ethylamin als ein klares, farbloses Öl: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 180 (M+1, 1), 164 (5), 121 (25), 91 (5), 78 (19), 58 (100).
  • 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (150 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (269 mg, 1,5 mMol) wurden verwendet, um mittels des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 die freie Base der Verbindung gemäß Überschrift zu erzeugen. Das Hydrochloridsalz wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit HCl (3 mMol) und Wasser zubereitet. Umgekehrphasen verwendende Hochdruck-Flüssigchromatographie (RP-HPLC, 0,1 %/HCl in Acetonitril) der sich ergebenden Lösung erbrachte 35 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 314 (M-15, 1), 209 (19), 208 (100), 163 (6), 120 (19), 114 (7), 106 (6), 77 (12), 70 (9), 69 (15), 58 (6).
  • BEISPIEL 7: Auflösung der Enantiomere (R)- oder (S)-N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindungen 32 und 33
    Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Die Enantiomere von (R)- und (S)-N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid (Verbindungen 32 und 33) wurden durch chirale HPLC der freien Base durch ChiralCel OD (20 × 2,5 cm) unter Verwendung einer 0,1 % Diethylamin (10 ml/Minuten) enthaltenden Kombination von Hexanisopropanol gewonnen, wobei die optische Dichte bei 260 nm gemessen wurde. GC/EI-MS jedes Enantiomers erbrachte m/z (rel. int.) 330 (M+1, 1), 314 (2), 208 (100), 183 (4), 163 (5), 121 (16), 77 (10), 70 (11). Das Hydrochlorid jedes Enantiomers wurde durch Behandlung der freien Base in Diethylether mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) zubereitet. Verdunstung des Lösungsmittels erbrachte das Hydrochloridprodukt als Festkörper.
  • BEISPIEL 8: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-(4-Chlorophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 5
    Figure 00520002
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 4-Chlorphenylglycidylether (185 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (269 mg, 1,5 mMol) verwendet, um 272 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 348 (M-15, 1), 244 (35), 243 (15), 242 (100), 163 (9), 121 (24), 114 (7), 71 (24), 70 (26), 58 (15), 42 (7).
  • BEISPIEL 9: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-t-Butylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 6
    Figure 00530001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 4-t-Butylphenylglycidylether (206 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (269 mg, 1,5 mMol) verwendet, um die freie Base der Verbindung gemäß Überschrift herzustellen. Das Hydrochlorid wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit HCl (3 mMol) und Wasser zubereitet, wodurch das Produkt ausfällte. Die Mischung wurde erhitzt, um ein Auflösen zu bewirken, und einer langsamen Abkühlung unterworfen, um das Produkt herauszukristallisieren. Die Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Wasser/MeOH gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 106 mg der Verbindung gemäß Überschrift als eine weiße feste Masse zu ergeben: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 370 (M-15, 0,1), 265 (19), 264 (100), 163 (8), 121 (20), 114 (9), 91 (7), 71 (20), 70 (21), 58 (10), 57 (12).
  • Beispiel 10: Auflösung der Enantiomere (R)- und (S)-N-[2-Hydroxy-3-(4-t-Butylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindungen 20 und 21
    Figure 00540001
  • Die Enantiomere von (R)- und (S)-N-[2-Hydroxy-3-(4-t-Butylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid wurden mittels des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 7 zubereitet. GC/EI-MS jedes Enantiomers erbrachte m/z (rel. int.) 386 (M+, 1), 370 (2), 264 (100), 163 (10), 135 (4), 121 (36), 91 (8), 70 (11). Das Hydrochloridsalz jedes Enantiomers wurde durch Behandlung der entsprechenden freien Base in Diethylether mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) zubereitet. Verdunstung des Lösungsmittels erbrachte das entsprechende Hydrochloridprodukt als Festkörper.
  • BEISPIEL 11: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-Methoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 7
    Figure 00540002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 8 wurden 4-Methoxyphenylglycidylether (180 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (269 mg, 1,5 mMol) verwendet, um 231 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 344 (M-15, 0,1), 239 (17), 238 (100), 163 (9), 123 (7), 120 (17), 114 (6), 77 (5), 70 (13), 70 (11), 58 (6).
  • BEISPIEL 12: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Methylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 8
    Figure 00550001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 9 wurden 2-Methylphenylglycidylether (164 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (269 mg, 1,5 mMol) verwendet, um 257 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 328 (M-15, 0,1), 223 (17), 222 (100), 163 (8), 121 (23), 114 (11), 91 (13) 77 (6), 71 (19), 70 (21), 58 (11).
  • BEISPIEL 13: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-(2-Carboxamido)Indoloxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 9
    Figure 00550002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 4-Glycidyloxy-2-Indolcarboxamid (232 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (269 mg, 1,5 mMol) verwendet, um 222 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 396 (M-15, 0,1), 291 (17), 290 (100), 207 (10), 158 (7), 130 (7), 121 (28), 114 (19), 71 (18), 70 (15).
  • BEISPIEL 14: Zubereitung von N-(3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 17
    Figure 00560001
  • Einer gerührten Suspension von 50 % KF-Celite (0,35 g, 3 mMol) in Acetonitrilanhydrid (10 ml) wurden 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,27 g, 1,5 mMol) und 3-Phenoxypropylbromid (0,484 g, 2,25 mMol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre rückgeführt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 62 Stunden. Die Mischung wurde gefiltert und das Filtrat wurde abgedunstet. Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstands in HCl/Methanol zubereitet. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert und in einem Gefriertrockner getrocknet. Der Rückstand wurde nochmals in trockenem Methanol aufgelöst und mit Diethylether verdünnt, was einen Niederschlag von 210 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse erbrachte: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 298 (M-15, 2), 193 (15), 192 (100), 120 (13), 107 (5), 98 (9), 77 (8), 72 (7), 71 (8), 70 (6), 41 (4).
  • BEISPIEL 15: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(1-Naphthoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 19
    Figure 00570001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1-Naphthylglycidylether (1,0 g, 5 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,0 mg, 5,6 mMol) verwendet, um die freie Base der Verbindung gemäß Überschrift herzustellen. Silikagelchromatographie der Reaktionsmischung unter Verwendung von 5 % Methanol in Chloroform erbrachte 1,66 g (88 %) des gereinigten Produkts: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 364 (M-15, 1), 258 (100), 183 (3), 163 (4), 144 (4), 121 (23), 115 (18), 71 (19): 1H-NMR (C6D6) δ 8,50 (1H, d, J=8,0), 7,65 (1H, d, J=7,2), 7,36-7,31 (3H, m), 7,21 (1H, t, J=7,9), 6,98 (2H, d, J=8,6), 6,71 (2H, d, J=8,6), 6,62 (1H, d, J=7,7), 4,08 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,32 (3H, s), 2,80 (1H, dd, J=11,6 und 3,7), 2,71 (1H, dd, J=11,4 und 6,4), 2,47 (2H, dd, J=13,3 und 6,2), 0,94 (3H, s), 0,92 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,0, 154,3, 134,4, 131,2 (2 Kohlenstoffe), 129,9, 127,4, 126,3, 125,8, 125,2, 121,8, 120,5, 113,3 (2 Kohlenstoffe), 104,8, 70,4, 68,5, 55,0, 53,2, 46,4, 44,5, 26,9, 26,8. Ein Teil der freien Base in Diethylether wurde mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) behandelt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus heißem Acetonitril rekristallisiert, um die Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zu erhalten.
  • BEISPIEL 16: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-t-Butoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 25
    Figure 00580001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 15 wurden t-Butylglycidylether (142 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 106 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 310 (M+1, 0,3), 294 (0,5), 222 (1,8), 188 (67,9), 163 (14,6), 132 (100), 121 (19,1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,09 (2H, d, J=8,6), 6,82 (2H, d, J=8,6), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,37 (2H, m), 2,27 (1H, dd, J=11,5 und 4,2), 2,63 (3H, m), 1,19 (9H, s) 1,05 (3H, s), 1,03 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 156,0, 131,3, 130,3, 113,3, 72,9, 69,7, 64,5, 55,1, 52,9, 46,6, 44,7, 27,4, 26,9, 26,8.
  • BEISPIEL 17: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Butoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 26
    Figure 00580002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 15 wurden n-Butylglycidylether (143 μl, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 81 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 310 (M+1, 0,01), 174 (100), 163 (19), 132, (1B), 121 (31), 70 (20); 1H-NMR (CDCl3,) δ 7,03 (2H, d, J=8,6), 6,87 (2H, d, J=8,6), 3,74 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,40 (4H, m), 2,73 (3H, m), 2,59 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,01 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0,87 (3H, t, J=7,4); 13C-NMR (CDCl3) δ 157,9, 131,2, 129,9, 113,2, 73,5, 71,2, 69,0, 54,9, 53,1, 46,2, 44,5, 31,5, 26,6, 26,4, 19,1, 13,8.
  • BEISPIEL 18: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Isopropoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 27
    Figure 00590001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 15 wurden Isopropylglycidylether (126 μl, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 53 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 296 (M+1, 0,2), 280 (1,4), 222 (1,5), 174 (100), 132 (12), 121 (24); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,03 (2H, d, J=8,4), 6,77 (2H, d, J=8,4), 3,72 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,38 (2H, m), 2,80 (1H, breites s), 2,73 (2H, m), 2,58 (4H, m) 1,09 (6H, m), 1,01 (3H, s), 0,99 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 157,9, 131,2, 129,9, 113,2, 73,4, 71,2, 69,0, 54,9, 53,1, 46,2, 44,5, 31,5, 26,6, 26,4, 19,1, 13,8.
  • BEISPIEL 19: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Ethyl)Hexanoxypropyl]-1,1-dimetyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 28
    Figure 00600001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 15 wurden 2-Ethylhexylglycidylether (209 μl, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 55 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 366 (M+1, 0,2), 350 (1,1), 244 (100), 222 (2,5), 163 (8,7); 121 (15); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,06 (2H, d, J=8,5), 6,80 (2H, d, J=8,6), 3,75 (3H, s), 3,4 (2H, d, J=5,3), 3,31 (2H, d, J=6,0), 2,88 (1H, breit), 2,78 (1H dd, J=11,6 und 4,0), 2,62 (2H, m), 1,46 (1H, q, J=5,7), 1,24 (6H, m), 1,03 (4H, m), 0,84 (4H, m); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,0, 131,3, 130,0, 113,3, 74,4, 73, 7,69,0, 55,1, 53,3, 46,3, 44,6, 39,5, 30,5, 29,0, 26,6, 26,4, 23,8, 23,0, 14,0, 11,0; Anal. für C22H39NO3 berechnet: C, 72,3, H, 10,8, N, 3,8. Gefunden: C, 72,2, H, 9,9, N, 3,6.
  • BEISPIEL 20: Auflösung der Enantiomere (R)- und (S)-N-[2-Hydroxy-3-(2-Ethyl)Hexanoxypropyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindungen 63 und 64
    Figure 00600002
  • Die Enantiomere (R)- und (S)-N-[2-Hydroxy-3-(2-Ethyl)Hexanoxypropyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid wurden mittels des weiter oben be schriebenen Verfahrens von Beispiel 7 zubereitet. GC/EI-MS jedes Enantiomers erbrachte m/z (rel. int.) 366 (M+1, 1), 350 (2), 244 (100), 222 (3), 163 (12), 133 (9), 121 (21), 115 (11), 100 (4), 71 (21). Das Hydrochloridsalz jedes Enantiomers wurde durch Behandlung des freien Amins in Diethylether mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) zubereitet. Verdunstung des Lösungsmittels erbrachte das Hydrochloridprodukt als einen Festkörper.
  • BEISPIEL 21: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Allyloxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 29
    Figure 00610001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 15 wurden Allylglycidylether (119 /μl, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 79 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 294 (M+1, 0,1), 278 (0,9), 222 (1,5), 172 (100), 163 (11), 121 (20); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,04 (2H, d, J=8,6), 6,79 (2H, d, J=8,6), 5,85 (1H, ddd, J=22,2, 10,5 und 5,7), 5,23 (1H, dd, J=17,3 und 1,5), 5,14 (1H, dd, J=10,3 und 1,5), 3,96 (2H, d, J=5,7), 3,74 (4H, m), 3,43 (2H, d, J=5,7), 2,83 (1H, breites s), 2,77 (1H, dd, J=11,7 und 4,1), 2,62 (5H, m), 1,02 (3H, s), 1,01 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,0, 134,5, 131,3, 129,9, 117,0, 113,3, 72,8, 72, 2, 69,0, 55,0, 53,3, 46,3, 44,5, 26,6, 26,4.
  • BEISPIEL 22: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Naphthoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 35
    Figure 00620001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 4 wurden 2-Naphthylglycidylether (400 mg, 2 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (358 mg, 2 mMol) verwendet, um die freie Base der Verbindung gemäß Überschrift herzustellen: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 364 (M-15, 1), 258 (100), 183 (2), 163 (3), 144 (4), 127 (10), 121 (22), 115 (20), 71 (11). Die freie Base in Diethylether wurde mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) behandelt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus heißem Acetonitril rekristallisiert, um 496 mg des Hydrochloridprodukts als weiße feste Masse zu erhalten.
  • BEISPIEL 23: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenylpropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 37
    Figure 00620002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 lieferten 2,3-Epoxypropylbenzol (1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,25 mMol) 179 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 298 (M-15, 1), 193 (16), 192 (100), 163 (7), 121 (18), 117 (12), 91 (32), 77 (5), 76 (5), 70 (16), 58 (9).
  • BEISPIEL 24: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-Methoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 38
    Figure 00630001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 lieferten 3-Methoxyphenylglycidylether (1,5 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,9 mMol) 403 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 344 (M-15, 1), 239 (21), 238 (100), 163, (10), 121 (16), 114 (9), 106 (3), 77 (5), 71 (7), 70 (10), 58 (4).
  • BEISPIEL 25: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-Fluorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 39
    Figure 00630002
  • Eine Lösung von 3-Fluorphenol (1,8 g, 16,1 mMol) in Azeton (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (6,65 g, 48,2 mMol) behandelt und für 15 Minuten in Stickstoffatmosphäre rückgeführt. Epibromhydrin (4,4 g, 32,1 mMol) wurde anschließend mittels einer Spritze zugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden rückgeführt. Die Mischung wurde gekühlt und gefiltert, und das Filtrat wurde getrocknet. Der Rückstand wurde auf Ether/Wasser aufgeteilt und die Schichten wurden getrennt. Die Etherschicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedunstet. Das sich ergebende Öl wurde unter Vakuum destilliert, um 1,2 g 3-Fluorphenylglycidylether zu erbringen.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 lieferten 3-Fluorphenylglycidylether (1,5 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,9 mMol) 398 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 332 (M-15, 1), 227 (22), 226 (100), 163 (7), 151 (6), 120 (22), 114 (6), 94 (7), 71 (11), 70 (16), 57 (8).
  • BEISPIEL 26: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Chlorophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 40
    Figure 00640001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 2-Chlorphenylglycidylether (1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,25 mMol) 279 mg der Verbindung gemäß Überschrift als eine weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 348 (M-15, 5), 245 (21), 244 (100), 242 (100), 163 (29), 121 (82), 114 (24), 77 (21), 71 (44), 70 (56), 58 (24).
  • BEISPIEL 27: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Fluorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 41
    Figure 00650001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 2-Fluorphenylglycidylether (1,5 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,9 mMol) 385 mg der Verbindung gemäß Überschrift als eine weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 332 (M-15, 2), 227 (20), 226 (100), 163 (4), 125 (3), 121 (15), 78 (4), 77 (4), 71 (7), 70 (9), 58 (3).
  • BEISPIEL 28: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-Chlorophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 43
    Figure 00650002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 3-Chlorphenylglycidylether (1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,25 mMol) 168 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 348 (M-15, 0,9) 245 (7), 244 (35), 243 (25), 242 (100), 163 (7), 121 (22), 71 (11), 70 (16).
  • BEISPIEL 29: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-Fluorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 44
    Figure 00660001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 4-Fluorphenylglycidylether (1,5 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,9 mMol) 398 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 332 (M-15, 1), 227 (20), 226 (100), 163 (5), 125 (4), 121 (15), 114 (3), 95 (4), 71 (8), 70 (10), 58 (5).
  • BEISPIEL 30: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-Methylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 45
    Figure 00660002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 3-Methylphenylglycidylether (2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (2,5 mMol) 400 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 328 (M-15,1), 223 (16), 222 (100), 163 (5), 147 (5), 121 (18), 114 (6), 91 (8), 76 (4), 71 (6), 70 (11).
  • BEISPIEL 31: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-Trifluormethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 46
    Figure 00670001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 3-Trifluormethylphenylglycidylether (2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (2,5 mMol) 600 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 1), 277 (16), 276 (100), 163 (7), 126 (4), 121 (18), 114 (5), 96 (6), 71 (8), 70 (15), 57 (4).
  • BEISPIEL 32: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Trifluormethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid Verbindung 47
    Figure 00670002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 2-Trifluormethylphenylglycidylether (2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (2,5 mMol) 690 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 1), 277 (16), 276 (100), 163 (10), 121 (22), 114 (8), 96 (11), 71 (17), 70 (33), 58 (9),42 (6).
  • BEISPIEL 33: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-t-Butylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 48
    Figure 00680001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 2-t-Butylphenylglycidylether (2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (2,5 mMol) 540 mg der Verbindung gemäß Überschrift als eine weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 370 (M-15, 1), 265 (19), 264 (100), 163 (5), 121 (17), 114 (6), 91 (8), 77 (3), 71 (9), 70 (8), 58 (3).
  • BEISPIEL 34: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-t-Methoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 49
    Figure 00680002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 2-Methoxyphenylglycidylether (2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4 Methoxyphenyl)Ethylamin (2,5 mMol) 60 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 344 (M-15, 0,1), 239 (15), 238 (100), 163 (9), 122 (7), 121 (20), 114 (13), 77 (10), 71 (19), 70 (21), 58 (7). 121 (20), 114 (13), 77 (10), 71 (19), 70 (21), 58 (7)
  • BEISPIEL 35: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-t- Butylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 50
    Figure 00690001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 3-t-Butylphenylglycidylether (2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (2,5 mMol) 400 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 370 (M-15, 1), 265 (19), 264 (100), 163 (5), 121 (15), 114 (5), 110 (3), 91 (4), 71 (6), 70 (9), 57 (3).
  • BEISPIEL 36: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-Trifluormethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 51
    Figure 00690002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten 4-Trifluormethylphenylglycidylether (1,43 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl) Ethylamin (1,8 mMol) 270 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 3), 277 (35), 276 (100), 175 (8), 163 (8), 145 (16), 121 (34), 78 (9), 71 (15), 70 (19), 58 (8).
  • BEISPIEL 37: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl-1,1-Dimethyl-2-Phenylethylaminhydrochlorid. Verbindung 56
    Figure 00700001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 lieferten 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (600 mg, 4 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-Phenylethylamin (596 mg, 4 mMol) der Verbindung gemäß Überschrift: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 284 (M+1, 1), 208 (100), 162 (1), 133 (7), 91 (27), 77 (15), 70 (22). Die freie Base in Diethylether wurde mit überschüssigem 1 M HCl (Diethylether) behandelt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus heißem Acetonitril rekristallisiert, um 596 mg des Hydrochloridprodukts als weiße feste Masse zu erhalten.
  • BEISPIEL 38: Zubereitung von N-(2-Methoxy-3-Phenoxypropyl-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 59
    Figure 00700002
  • Allylphenylether (1,34 g, 10 mMol) und N-Bromsuccinimid (1,78 g, 10 mMol) wurden in 50 ml Methanol aufgelöst und bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Das Produkt, eine 1:1-Mischung von 2-Brom-1-Methoxy-3-Phenoxypropan und 1-Brom-2-Methoxy-3-Phenoxypropan, wurde durch Verdunsten des Methanols und Auflösen des Rückstands in Heptan/Ether/Wasser isoliert. Die organische Schicht wurde zunächst mit Wasser, anschließend mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdunstung völlig getrocknet. Die Rohmischung (1,47 g, 6 mMol) wurde in 6 ml Acetonitril aufgelöst, dem 50 % KF-Celite (0,7 g, 12 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,54 g, 3 mMol) hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde für 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre rückgeführt und anschließend gekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde durch Verdunstung völlig getrocknet und der Rückstand wurde in Wasser und Ether aufgenommen. Die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und trockenkonzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Diethylether aufgelöst und durch Hinzufügen von 10 ml 1 M HCl (Diethylether) als HCl-Salz ausgefällt. Der gesammelte Festkörper wurde durch RP-HPLC gereinigt, um 330 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zu ergeben: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 328 (M-15, 5), 223 (43), 222 (100), 163 (9), 133 (13), 121 (42), 107 (13), 78 (11), 77 (23), 71 (12), 70 (32).
  • BEISPIEL 39: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Octanoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 65
    Figure 00710001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1-Octylglycidylether (187 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 105 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 366 (M+1, 0,08), 350 (0,08), 244 (100), 222 (5,8), 163 (12), 121 (18) : 1H-NMR (CDCl3) δ 7,08 (2H, d, J=8,6), 6,82 (2H, d, J=8,6), 3,79 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,45 (4H, m), 2,92 (1H, breites s), 2,79 (1H, dd, J=11,6 und 4,1), 2,65 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,27 (8H, m), 1,06 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=6,7); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,0, 131,2, 129,9, 113,2, 73,4, 71,6, 68,9, 55,0, 53,3, 46,2, 44,6, 31,7, 29,5, 29,3, 29,1, 26,5, 26,4, 26,0, 22,5, 14,0; FT-IR (Film) cm–1 3409 (breit), 1611, 1512, 1245, 1120.
  • BEISPIEL 40: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Hexanoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 66
    Figure 00720001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1-Hexylglycidylether (175 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 95 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 216 (M-121), 163 (11), 121 (22), 114 (14); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,05 (2H, d, J=8,7), 6,79 (2H, d, J=8,7), 3,77 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,41 (4H, m), 2,97 (2H, breit), 2,79 (1H, dd, J=11,7 und 4,1), 2,64, (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,26 (6H, m), 1,04 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,85 (3H, t, J=6,7); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,1, 131,3, 129,9, 113,4, 73,4, 71,7, 68,9, 55,1, 53,6, 46,3, 44,6, 31,6, 29,5, 26,5, 26,4, 25,7, 22,6, 14,0; FT-IR, cm–1 3405 (breit), 1611, 1512, 1245, 1116, 824.
  • BEISPIEL 41: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Decanoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 67
    Figure 00730001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1-Decylglycidylether (235 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin 197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 175 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 394 (M+1, 1), 378 (6), 273 (97), 272 (100), 222 (9), 163 (37), 121 (61); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,49 (2H, d, J=8,5), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,45 (4H, m), 2,80 (1H, dd, J=11,7 und 4,0), 2,77 (1H, breites s), 2,64 (4H, m), 1,56 (2H, m), 1,26 (16H, m), 1,06 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=6,1); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,1, 131,3, 130,0, 113,4, 73,5, 71,7, 69,1, 55,1, 53,3, 46,4, 44,6, 31,8, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,7, 26,6, 26,1, 22,6, 14,1; FT-IR (Film) cm–1 3115 (breites s), 1612, 1512, 1245, 1121, 824.
  • BEISPIEL 42: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Thiophenylpropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 68
    Figure 00730002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 25 lieferten Phenylglycidylsulfid (3,9 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (4,9 mMol) 194 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 330 (M-15, 4), 2,26 (21), 225 (58), 224 (100), 163 (25), 149 (25), 123 (100), 121 (75), 77 (18), 71 (22), 70 (26).
  • BEISPIEL 43: Zubereitung von N-(2-Hydroxydecanyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 69
    Figure 00740001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1,2-Epoxydecan (204 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 73 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 214 (M-121, 100), 196 (27,8), 163 (10), 121 (2,2); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,08 (2H, d, J=8,6), 6,83 (2H, d, J=8,6), 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J=11,7 und 2,9), 2,67 (2H, s), 2,42 (1H, dd, J=12,6 und 9,6), 1,26 (18H, m), 1,08 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=6,6); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,2, 131,4, 129,8, 113,5, 77,2, 69,8, 55,2, 53,8, 47,8, 46,5, 35,1, 31,9, 29,8 29,7, 29,6, 29,3, 26,6, 26,4, 25,7, 22,7, 14,1; FT-IR (Film) cm–1 3399 (breites s), 1612, 1512, 1246, 1039, 823.
  • BEISPIEL 44: Zubereitung von N-(2-Hydroxydodecanyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxphenyl)Ethylamin. Verbindung 70
    Figure 00740002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1,2-Epoxydodecan (240 μl, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 68 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 363 (M+1, 0,2), 348 (2), 242 (100), 224 (8), 163 (7), 121 (20); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,08 (2H, d, J=8,4), 6,83 (2H, d, J=8,4), 3,79 (3H, s), 3,50 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J=11,8 und 3,1), 2,66 (2H, s), 2,41 (1H, dd, J=11,5 und 9,3), 1,26 (18H, m), 1,07 (6H, s), 0,88 (3H, t, J=6,5); 13C-NMR (CDCl3) δ 158,2, 131,4, 129,9, 113,4, 76,9, 70,0, 55,2, 53,6, 47,8, 46,6, 35,1, 31,9, 29,7, 29,6, 29,3, 26,7, 26,5, 25,7, 22,7, 14,1; FT-IR (Film) cm–1 3386, 1612, 1512, 1246, 1039, 824.
  • BEISPIEL 45: Zubereitung von N-(2-Hydroxydec-9-enyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 71
    Figure 00750001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden 1,2-Epoxy-9-decen (202 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 80 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 334 (M+1, 0,02), 318 (0,7), 212 (100), 194 (13), 163 (11), 121 (23); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,06 (2H, d, J=8,6), 6,80 (2H, d, J=8,6), 5,79 (1H, dddd, J=23,1, 10,2, 6,6 und 6,6), 4,95 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,52 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J=11,7 und 3,0), 2,64 (1H, s), 2,39 (1H, dd, J=11,6 und 9,4), 2,03 (2H, m), 1,33 (10H, m), 1,05 (6H, s) 13C-NMR (CDCl3) δ 158,1, 139,1, 131,4, 129,8, 114,1, 113,4, 69,8, 55,2, 53,7, 47,8, 46,5, 35,1, 33,8, 29,6, 29,0, 28,8, 26,6, 26,4, 25,7; FT-IR (Film) cm–1 3387 (breit, s), 1612, 1512, 1246, 1038, 910, 760.
  • BEISPIEL 46: Zubereitung von N-(3-Dodecanoxy-2-Hydroxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 72
    Figure 00760001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 wurden Dodecylglycidylether (242 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 121 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 422 (M+1, 1), 406 (4), 300 (100), 222 (11), 163 (23), 121 (34); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,09 (2H, d, J=8,6), 6,83 (2H, d, J=8,6), 3,79 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,45 (4H, m), 2,81 (1H, dd, J=7,6 und 4,0), 2,65 (4H, m), 1,53 (2H, m), 1,26 (20H, m), 1,06 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=6,4),; 13C-NMR (CDCl3) δ 158,1, 131,3, 130,0, 113,4, 73,5, 71,7, 69,0, 55,1, 53,4, 46,4, 44,6, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 26,7, 26,6, 26,1, 22,7, 14,1; FT-IR (Film) cm–1 3415 (breit, s), 1612, 1512, 1246, 1121, 825.
  • BEISPIEL 47: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(1-Adamantylmethoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 74
    Figure 00770001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 9 wurden 1,2-Epoxy-3-(1-Adamantylmethoxy)Propan (410 mg, 1,8 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (403 mg, 2,25 mMol) verwendet, um 625 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 386 (M-15, 5), 281 (97), 280 (100), 163 (26), 149 (77), 135 (23), 121 (63), 107 (18) 93 (29), 79 (20), 71 (26).
  • BEISPIEL 48: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Cyclohexylmethoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 75
    Figure 00770002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Cyclohexylmethoxypropan (212 mg, 1,2 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (279 mg, 1,6 mMol) verwendet, um 200 mg der Verbindung im Titel als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 334 (M-15, 0,1), 229 (15), 228 (100), 163 (9), 132 (5), 121 (16), 114 (9), 97 (7), 71 (8), 70 (9), 55 (16).
  • BEISPIEL 49: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-4-Phenylbutyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 79
    Figure 00780001
  • Eine Lösung von m-Chlorbenzoesäure (43,5 g, 151 mMol) in Chloroform (250 ml) wurde mit 4-Phenyl-1-Buten (20 g, 151 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Natriumbicarbonat, Natriumsulfit und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdunstung völlig getrocknet, um 3,4-Epoxybutylbenzen (100 %) zu erhalten.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 3,4-Epoxybutylbenzen (1,4 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,7 mMol) verwendet, um 235 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 312 (M-15, 0,1), 207 (16), 206 (100), 163 (7), 131 (28), 121 (19), 91 (28), 77 (7), 71 (7), 70 (10), 58 (10).
  • BEISPIEL 50: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-3-(4-Methoxyphenyl)Propylaminehydrochlorid. Verbindung 90
    Figure 00780002
  • 4-Methoxycinnamonitril wurde in Ethanol mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff hydriert, um 3-(4-Methoxyphenyl) Propionitril zu ergeben. Eine Mischung von anhydrischem Cer-(III))-Chlorid (1,99 g, 8,1 mMol) in trockenem THF (12 ml) wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 78 °C abgekühlt und mit MeLi (5,8 ml, 8,1 mMol) behandelt. Nach einem Rühren für 1 Stunde bei 78 °C wurde die Reaktionsmischung mit 3-(4-Methoxyphenyl)Propionitril (0,45 g, 2,8 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei -78 °C gerührt und anschließend mit Ammoniumhydroxid abgeschreckt. Nach einem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung gefiltert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und verdunstet. Das rohe Öl wurde durch Normalphasenchromatographie gereinigt, um 150 mg 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin als hellgelbes Öl zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,62 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,78 mMol) verwendet, um 105 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 343 (M+, 4), 209 (14), 208 (99), 161 (13), 122 (9), 121 (100), 77 (17), 72 (25), 71 (12), 70 (18), 58 (13).
  • BEISPIEL 51: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-(1-Adamantanoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 96
    Figure 00790001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 16 wurden 1-Adamantylglycidylether (350 mg, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1,1 mMol) verwendet, um 207 mg der Verbindung gemäß Überschrift als klares, farbloses Öl zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 338 (M+1, 0,1), 372 (0,3), 266 (65), 163 (1), 135 (100), 121 (16); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,02 (2H, d, J=8,3), 6,74 (2H, d, J=8,6), 3,70 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,38 (4H, m), 2,71 (1H, dd, J=11,5 und 4,0), 2,57 (3H, m), 2,06 (3H, breites s), 1,64 (6H, breites s), 1,53 (6H, m), 1,13 (4H, aufscheinendes t, J=6,9), 0,98 (3H, s), 0,97 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 157,8, 131,2, 130,0, 113,1, 77,8, 70,5, 69,4, 54,9, 52,8, 46,3, 44,6, 32,0, 26,7, 26,6, 25,6, 23,9.
  • BEISPIEL 52: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methylphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 98
    Figure 00800001
  • Eine Lösung von 2,4,6-Triphenylpyryliumtetrafluorborat (2,97 g, 7,5 mMol) in Ethanol (15 ml) wurde mit 4-Methylbenzylamin (1 g, 8,25 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Diethylether verdünnt, um das Produkt auszufällen. Das Produkt wurde aus Ethanol/Diethylether rekristallisiert, um 3,15 g N-(4-Methylbenzyl)-2,4,6-Triphenylpyridintetrafluorborat als gelbbraunen Festkörper zu ergeben.
  • Natriumhydrid (0,92 g, 60 % Öldispersion, 22,9 mMol) wurde bei 0 °C zu Methanol (10 ml) zugefügt, gefolgt von dem Hinzufügen von 2-Nitropropan (2,04 g, 22,9 mMol). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol wurde unter reduziertem Druck verdunstet. Eine Lösung des N-(4-Methylbenzyl)-2,4,6-Triphe nylpyridintetrafluorborats (3,15 g, 7,6 mMol) in DMSO (25 ml) wurde anschließend dem trockenen Natriumsalz von 2-Nitropropan hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60 °C über Nacht in Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt in Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Etherlösung wurde mit Amberlyst 15 Ionenaustauscherharz behandelt, um das 2,4,6-Triphenylpyridin zu absorbieren. Das Harz wurde gefiltert und das Filtrat verdunstet, um 1,3 g reines 1-(4-Methylphenyl)-2-Methyl-2-Nitropropan zu ergeben.
  • Das 1-(4-Methylphenyl)-2-Methyl-2-Nitropropan (1,3 g) wurde für 5 Stunden unter Wasserstoff bei 4,57 bar (65 p.s.i) in Ethanol (30 ml) unter Verwendung von 1,4 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Ein Entfernen des Katalysators durch Filtrierung und Verdunstung des Lösungsmittels erbrachte 1,15 g 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin als klares Öl.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (1,3 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,6 mMol) verwendet, um 85 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 298 (M-15, 7), 209 (47), 208 (100), 114 (14), 107 (13), 105 (46), 79 (12), 77 (28), 71 (18), 70 (31), 58 (13).
  • BEISPIEL 53: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(3-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 99
    Figure 00820001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (200 mg, 1,3 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(3-Methoxyphenyl)Ethylamin (263 mg, 1,5 mMol) verwendet, um 340 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 209 (14), 208 (100), 206 (6), 121 (11), 114 (5), 107 (5), 91 (6), 77 (12), 71 (8), 70 (16).
  • BEISPIEL 54: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-2-Methyl-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 101
    Figure 00820002
  • Einer Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (70 % rein, 4,2 g, 17 mMol) in 40 ml Chloroform wurde Methallylphenylether (2,5 g, 16,87 mMol) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und anschließend durch Gießen in Ether und Natriumbicarbonat aufbereitet. Die organische Phase wurde mit Natriumbisulfit, Natriumbicarbonat und Natriumchlorid gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfatanhydrid getrocknet und verdunstet, um 2,3 g 1,2-Epoxy-2-Methyl-3-Phenoxypropan zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-2-Methyl-3-Phenoxypropan (0,092 g, 0,56 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,10 g, 0,56 mMol) verwendet, um 120 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 328 (M-15, 1), 223 (15), 222 (100), 163 (13), 147 (13), 121 (21), 107 (11), 91 (9), 77 (13) 71 (12), 70 (49).
  • BEISPIEL 55: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Chlorphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 103
    Figure 00830001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (950 mg, 6,3 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Chlorphenyl)Ethylamin (1,45 g, 7,9 mMol) verwendet, um 150 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 318 (M-15, 7), 209 (47), 208 (100), 127 (11), 125 (33), 114 (13), 107 (12), 77 (23), 71 (16), 70 (29), 58 (13).
  • BEISPIEL 56: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(3-Chlorphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 104
    Figure 00830002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (1,3 g, 8,8 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Chlorphenyl)Ethylamin (2,0 g, 11 mMol) verwendet, um 338 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 318 (M-15, 1), 209 (14), 208 (100), 133 (4), 125 (12), 114 (6), 107 (6), 77 (10), 71 (8), 70 (15), 58 (5).
  • BEISPIEL 57: Auflösung der Enantiomere von (R)- und (S)-N-[2-Hydroxy-3-(1-Naphthoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 105 und 106
    Figure 00840001
  • Die freie Base (1,5 g) von Verbindung 19 wurde durch ChiralCel OD (20 × 2,5 cm) mittels Ethanol-Hexan (1:4, plus 0,1 % Diethylamin) mit 10 ml/Minuten (270 nm) chromatographiert. Chromatographie jedes Enantiomers durch Vydac C-18 (5 × 25 cm) mittels eines Gradienten von 0,1 % HCl gegenüber Acetonitril (50 ml/Minute, 264 nm) erbrachte das Hydrochloridsalz von Verbindung 105 (464 mg) [a]D 26 = 15,3° (c = 0,928, CHCl3), m.p. 113-115 °C und Verbindung 106 (463 mg) [a]p 26 = -13,8° (c = 0,926, CHCl3).
  • BEISPIEL 58: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-Methoxy-(1-Naphthoxy))Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 107
    Figure 00850001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 lieferten 1,2-Epoxy-3-[4-Methoxy-(1-Naphthoxy)]Propan (462 mg, 2 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (120 mg, 0,67 mMol), nach präparativer TLC und RP-HPLC 116 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 394 (M-15,2), 288 (100), 731 (11), 121 (15), 71 (22).
  • BEISPIEL 59: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-Chlor-(1-Naphthoxy))Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 108
    Figure 00850002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 5 lieferten 1,2-Epoxy-3-[4-Chlor-(1-Naphthoxy)]Propan (469 mg, 2 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (120 mg, 0,67 mMol) nach präparativer TLC und RP-HPLC 131 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 414 (M+, 0,5), 398 (1), 292 (100), 121 (33), 71 (43).
  • BEISPIEL 60: Zubereitung von (R)-N-[2-Hydroxy-3-(3 Chlor-2-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 109
    Figure 00860001
  • Einer Lösung von 18-Crown-6 (3,96 g, 15 mMol) in 30 ml Acetonitril wurde trockenes Kaliumacetat (1,47 g, 15 mMol) und 2-Chlor-6-Fluorbenzonitril (1,56 g, 10 mMol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre für 25 Stunden rückgeführt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Natriumhydroxid (2 ml einer 10 M Lösung, 20 mMol) und Wasser (5 ml) wurden hinzugefügt und die Reaktion bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Das Acetonitril wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in Ether und Wasser aufgenommen. Die alkalische wässerige Schicht wurde dreimal mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde anschließend mit HCl angesäuert und das Produkt in Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Wasser/Methanol herauskristallisiert, um 1,11 g 3-Chlor-2-Cyanophenol zu ergeben.
  • 3-Chlor-2-Cyanophenol (0,55 g, 3,58 mMol) wurde in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst und die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt. Mit Hexan und Dimethylformamid gewaschenes Natriumhydrid (0,158 g, 3,94 mMol 60 % in Öl) wurde der gekühlten Lösung über eine Zeitdauer einer Minute zugefügt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde (2R)-(-)-Glycidyl-3-Nitrobenzensulfonat zugefügt und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Ether und verdünntes Natriumhydroxid gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht nochmals mit Ether extrahiert. Die zusammengeführten Etherextrakte wurden mit Wasser und ge sättigter Salzsole gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 0,7 g (R)-3-Chlor-2-Cyanophenylglycidylether zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden (R)-3-Chlor-2-Cyanophenylglycidylether (0,7 g, 3,34 mMol) und 1,1-Dimethyl-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,72 g, 4,0 mMol) verwendet, um 570 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: 1H-NMR (CDCl3) 9,65 (1H, breites s), 8,2 (1H, breites s), 7,4 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,03 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,8 (2H, d), 4,8 (1H, m), 4,3 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,13 (2H, dd), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s); 13C-NMR 161,9, 159,4, 138,2, 135,1, 132,4, 126,8, 122,8, 114,4, 114,2, 111,6, 104,0, 71,8, 66,0, 61,9, 55,8, 45,4, 43,9, 23,5, 23,3.
  • BEISPIEL 61: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Ethylphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 110
    Figure 00870001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 52 wurde 4-Ethylbenzylamin (4,0 g, 29,6 mMol) verwendet, um 3,6 g 1,1-Dimethyl-2-(4-Ethylphenyl)Ethylamin herzustellen. Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,43 g, 2,9 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Ethylphenyl)Ethylamin (0,5 g, 2,8 mMol) verwendet, um 600 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 313 (M-15, 0,1), 209 (23), 208 (100), 133 (5), 119 (12), 114 (6), 107 (5), 104 (7), 91 (6), 77 (10), 71 (8), 70 (12).
  • BEISPIEL 62: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Trifluormethoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 111
    Figure 00880001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 52 wurde 4-Trifluormethoxybenzylamin (2,0 g, 10,5 mMol) verwendet, um 2,2 g 1,1-Dimethyl-2-(4-Trifluormethoxyphenyl)Ethylamin herzustellen.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,12 g, 0,8 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Trifluormethoxy-phenyl) Ethylamin (0,175 g, 0,8 mMol) verwendet, um 15 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 368 (M-15, 2), 209 (39), 208 (100), 175 (20), 133 (5), 114 (5), 107 (6), 77 (11), 71 (7), 70 (12), 58 (5).
  • BEISPIEL 63: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Isopropylphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 112
    Figure 00890001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 52 wurde 4-Isopropylbenzylamin (4,89 g, 32,8 mMol) verwendet, um 4,1 g 1,1-Dimethyl-2-(4-Isopropylphenyl)Ethylamin herzustellen. Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1, 2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,173 g, 1,15 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Isopropylphenyl)Ethylamin (0,275 g, 1,44 mMol) verwendet, um 89 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 326 (M-15, 1), 209 (14), 208 (100), 133 (9), 117 (5), 114 (5), 105 (5), 91 (6), 77 (8), 71 (8), 70 (13), 58 (5).
  • BEISPIEL 64: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 113
    Figure 00890002
  • 4-Hydroxybenzylalkohol (0,35 g, 2,82 mMol) und Tetrabutylammoniumfluorid (0,147 g, 0,56 mMol) wurden in 3 ml 2-Nitrobutan aufgelöst und für 20 Stunden auf 130-145 °C unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf Wasser und Ether aufgeteilt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Material wurde durch präparative TLC unter Verwendung von Ethylazetat/Hexan als dem Elutionsmittel gereinigt. Die Ausbeute an 1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Hydroxyphenyl)Nitroethan betrug 0,21 Gramm.
  • Einer Suspension von 40 % (Gew.-%) Kalium Fluorid auf Tonerde (0,73 g, 5 mMol) in 3 ml Acetonitril wurde 1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Hydroxyphenyl)Nitroethan (0,21 g, 1,0 mMol) und Iodmethan (0,21 g, 1,5 mMol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend gefiltert und mit Acetonitril gespült. Das Acetonitril wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde auf Ether und Wasser aufgeteilt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Natriumbisulfit, Natriumcarbonat und gesättigter Salzsole gewaschen, anschließend über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Ausbeute an 1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Methoxyphenyl)Nitroethan betrug 0,183 g.
  • Nickelchloridmonohydrat (0,107 g, 0,404 mMol) wurde in 5 ml Methanol aufgelöst, gefolgt von dem Hinzufügen von Natriumborhydrid (0,05 g, 1,2 mMol). Nach einem Rühren für 5 Minuten wurde 1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Methoxyphenyl) Nitroethan (0,18 g, 0,807 mMol) in 3 ml Methanol zugefügt und für 5 Minuten gerührt. Natriumborhydrid (0,11 g, 2,83 mMol) wurde anschließend portionsweise über 5 Minuten hinweg hinzugefügt. Die Reaktion wurde anschließend über Nacht unter einem Wasserstoffballon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Methanol wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Ether und verdünntem Natriumhydroxid aufgenommen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Ausbeute an 1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Methoxy-Phenyl)Ethylamin betrug 0,127 Gramm.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,086 g, 0,57 mMol) und 1-Ethyl-1-Methyl-2-(4-Methoxyphenyl) Ethylamin (0,11 g, 0,57 mMol) verwendet, um 90 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 314 (M-29, 2), 223 (15), 222 (100), 128 (6), 121 (20), 107 (5), 84 (10), 78 (5), 77 (12), 72 (5), 56 (7).
  • BEISPIEL 65: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Diethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 114
    Figure 00910001
  • Anhydrisches Cer-(III)-Chlorid (13,6 g, 55,2 mMol) wurde in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und für 16 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt. Diese Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und Ethylmagnesiumchlorid (27,6 ml, 55,18 mMol, 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde über 5 Minuten zugefügt. Nach einem Rühren für 1 Stunde wurde der Suspension Methyl-4-Methoxyphenylacetat (3,98 g, 22,07 mMol) zugefügt und für weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde anschließend auf Ether und gesättigtem Ammoniumchlorid aufgeteilt. Die Etherschicht wurde getrennt, mit verdünntem HCl, Wasser und gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Ausbeute an 1,1-Diethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethanol betrug 4,65 g.
  • Pulverisiertes Natriumcyanid (1,18 g, 24 mMol) wurde in einen Glaskolben eingebracht und mit 5,5 ml Essigsäure bedeckt. Eine Mischung von Schwefelsäure (3 ml) und Essigsäure (2,75 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und anschließend der Cyanidsuspension über eine Zeitdauer von 3 Minuten hinweg hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von dem Hinzufügen von 1,1-Diethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethanol (4,6 g, 22 mMol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt und anschließend in Eis und Natriumhydroxid gegossen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und die Etherschicht über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 % Natriumhydroxid suspendiert und über Nacht in Stickstoffatmosphäre rückgeführt.
  • Die Reaktion wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC mit umgekehrter Phase (C-18 unter Verwendung von 0,1 % HCl/Acetonitril als das Elutionsmittel) gereinigt, um 1,91 g 1,1-Diethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,15 g, 1,0 mMol) und 1,1-Diethyl 2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,249 g, 1,2 mMol) verwendet, um 244 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 328 (M-29,6), 237 (17), 236 (100), 121 (22), 106 (5), 98 (7), 78 (5), 77 (11), 70 (7), 56 (5).
  • BEISPIEL 66: Zubereitung von (R)-N-[2-Hydroxy-3-(2,3-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 115
    Figure 00930001
  • 2,3-Dichlorphenol (0,69 g, 4,24 mMol) wurde in 15 ml Azeton aufgelöst, gefolgt von dem Hinzufügen von pulverisiertem Kaliumcarbonat (1,6 g, 11,57 mMol). Diese Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, anschließend wurde (2R)-(-)-Glycidyl-3-Nitrobenzensulfonat zugefügt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Gießen in Wasser und Ether aufgearbeitet. Die Etherschicht wurde getrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Ausbeute an (R)-2,3-Dichlorphenylglycidylether betrug 0,837 g.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden (R)-2,3-Dichlorphenylglycidylether (0,837 g, 3,82 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,75 g, 4,18 mMol) verwendet, um 860 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 382 (M-15, 0,1), 280 (11), 278 (64), 277 (16), 276 (100), 163 (10), 121 (35), 77 (10), 71 (24), 70 (27), 58 (12).
  • BEISPIEL 67: Zubereitung von (S)-N-[2-Hydroxy-3-(2,3-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 116
    Figure 00940001
  • 2,3-Dichlorphenol (0,69 g, 4,24 mMol) wurde in 15 ml Azeton aufgelöst, gefolgt von dem Hinzufügen von pulverisiertem Kaliumcarbonat (1,6 g, 11,57 mMol). Diese Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, anschließend wurde (2S)-(+)-Glycidyl-3-Nitrobenzensulfonat zugefügt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Gießen in Wasser und Ether aufgearbeitet. Die Etherschicht wurde getrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Ausbeute an (S)-2,3-Dichlorphenylglycidylether betrug 0,84 g.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden (S)-2,3-Dichlorphenylglycidylether (0,84 g, 3,82 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,75 g, 4,18 mMol) verwendet, um 860 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 382 (M-15, 0,1), 280 (10), 279 (9), 278 (63), 276 (100), 163 (11), 121 (28), 77 (7), 71 (21), 70 (23), 58 (10).
  • BEISPIEL 68: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxvpropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxy-3-Methylphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 117
    Figure 00940002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 64 wurden 4-Hydroxy-3-Methylbenzylalkohol (1,0 g, 7,25 mMol), 2-Nitropropan (5 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (0,38 g, 0,145 mMol) verwendet, um 0,8 g 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxy-3-Methylphenyl)Ethylamin zuzubereiten.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,151 g, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxy-3-Methylphenyl)Ethylamin (0,2 g, 1,0 mMol) verwendet, um 130 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 328 (M-15, 0,1), 209 (14), 208 (100), 177 (5), 135 (14), 114 (5), 91 (6), 76 (9), 71 (8), 70 (13), 58 (5).
  • BEISPIEL 69: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Cyano-3-Methoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4- Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 118
    Figure 00950001
  • Pulverisiertes Natriumcyanid (9,0 g, 184 mMol) und 2,6-Dimethoxybenzonitril wurden zu 50 ml Dimethylsulfoxid hinzugefügt und unter Stickstoff auf 145 °C für 110 Minuten erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und in Ether und verdünntes HCl gegossen. Die Etherschicht wurde getrennt, zweimal mit verdünnter Säure gewaschen, einmal mit gesättigter Salzsole gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und konzentriert. Die Ausbeute an 2-Cyano-3-Methoxyphenol betrug 8,1 g.
  • 2-Cyan-3-Methoxyphenol (1 g, 6,7 mMol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (2,78 g, 20,1 mMol) wurden in 15 ml Azeton für 5 Minuten gerührt, gefolgt von einem Hinzufügen von Epibromhydrin (1,38 g, 10,1 mMol). Die Mischung wurde für 72 Stunden gerührt und anschließend in Wasser/Ether gegossen. Die Etherschicht wurde getrennt, mit Natriumcarbonat und gesättigter Salzsole gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende rohe Festkörper wurde mit Ether/Hexan verrieben, gefiltert und unter Vakuum getrocknet, um 0,44 g 2-Cyano-3-Methoxyphenylglycidylether zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 2-Cyano-3-Methoxyphenylglycidylether (0,205 g, 1,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,215 g, 1,2 mMol) verwendet, um 265 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: 1H-NMR (CDCl3) δ 9,6 (1H, breites s), 8,2. (1H, breites s), 7,4 (1H, t), 7,15 (2H, d), 6,8 (2H, d), 6,6 (1H, d), 6,53 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,12 (2H, dd), 1,45 (3H, s), 1,41 (3H, s). 13C-NMR δ 162,9, 162, 159,3, 135,5, 132,4, 127, 114,7, 114,4, 105,6, 104,6, 92,2, 71,4, 66,1, 61,9, 56,8, 55,8, 45,4, 43,8, 23,5, 23,3.
  • BEISPIEL 70: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3-Chlor-2-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 119
    Figure 00960001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 69 wurden 3-Chlor-2-Cyanophenol (zubereitet mittels des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 60) (0,48 g, 3,13 mMol), Kaliumcarbonat (1,3 g, 9,38 mMol) und Epibromhydrin (0,86 g, 6,25 mMol) verwendet, um 93 mg 3-Chlor-2-Cyanophenylglycidylether zuzubereiten.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 3-Chlor-2-Cyanophenylglycidylether (0,093 g, 0,44 mMol) und 1,1-Dimethyl-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (0,095 g, 0,53 mMol) verwendet, um 134 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: 1H-NMR (CDCl3) δ 9,68 (1H, breites s), 8,2 (1H, breites s), 7,4 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,03 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,8 (2H, d), 5,7 (1H, breites s), 4,8 (1H, m), 4,3 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,13 (2H, dd), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s).
  • BEISPIEL 71: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(2-Naphthyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 120
    Figure 00970001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 52 wurde 2-Aminomethylnaphthalen (2,51 g, 16 mMol) verwendet, um 1,9 g 1,1-Dimethyl-2-(2-Naphthyl)Ethylamin herzustellen.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,163 g, 1,1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(2-Naphthyl)Ethylamin (0,26 g, 1,3 mMol) verwendet, um 243 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 334 (M-15, 0,1), 209 (14), 208 (100), 141 (16), 115 (7), 76 (5), 70 (7).
  • BEISPIEL 72: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-phenoxy)Propyl)-1,1-Dimethyl-2-(3,4-Dimethylphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 121
    Figure 00980001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 52 wurde 3,4-Dimethylbenzylamin (5 g, 37 mMol) verwendet, um 2,29 g 1,1-Dimethyl-2-(3,4-Dimethylphenyl)Ethylamin herzustellen.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden 1,2-Epoxy-3-Phenoxypropan (0,165 g, 1,1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(3,4-Dimethylphenyl) Ethylamin (0,22 g, 1,2 mMol) verwendet, um 268 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: GC/EI-MS, m/z, (rel. int.) 312 (M-15, 1), 209 (14), 208 (100), 133 (5), 119 (13), 114 (5), 107 (5), 91 (5), 76 (10), 71 (8), 70 (14), 58 (6).
  • BEISPIEL 73: Zubereitung von (R)-N-[2-Hydroxy-3-(2-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 122
    Figure 00990001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 60 wurden 2-Cyanophenol (0,54 g, 4,5 mMol), Natriumhydrid (0,188 g, 4,7 mMol) und (2R)-(-)-Glycidyl 3-Nitrobenzensulfonat (1,06 g, 4,1 mMol) verwendet, um 350 mg (R)-2-Cyanophenylglycidylether zuzubereiten.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden (R)-2-Cyanophenylglycidylether (0,35 g, 2,0 mMol) und 1,1-Dimethyl-(4-Methoxyphenyl) Ethylamin (0,35 g, 1,96 mMol) verwendet, um 600 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse zuzubereiten: 1H-NMR (CDCl3) δ 9,7 (1H, breites s), 8,2 (1H, breites s), 7,5 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,0 (2H, m), 6,8 (2H, d), 4,8 (1H, breites m), 4,25 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,22 (2H, dd), 1,45 (3H, s), 1,41 (3H, s).
  • BEISPIEL 74: Zubereitung von N-(2,10-Dihydroxydecyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 123
    Figure 00990002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 9 wurden 1,2-Epoxy-10-Hydroxydecan (172 mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (230 mg, 1,5 mMol) verwendet, um das Hydrochloridsalz der Verbindung gemäß Überschrift zuzubereiten. MPLC des freien Amins (Silikagel, 1 % MeOH/CHCl3) gefolgt von einer Behandlung mit einem Überschuss von 1 M HCl/Ether erbrachte 130 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weißes Pulver: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 336 (M+ – 15, 0,1), 231 (14), 230 (100), 212 (9), 163 (10), 122 (5), 121 (42), 91 (8), 78 (6), 77 (5), 71 (13), 70 (11), 58 (8), 55 (8), 41 (6).
  • BEISPIEL 75: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3,4-Methylen-Dioxyphenyl)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 124
    Figure 01000001
  • Safroloxid wurde durch Rühren einer Lösung von Safrol (1,48 ml, 10 mMol) und m-Chlorperoxybenzoesäure (2,70 g, 11 mMol) in Methylendichlorid (25 ml) über Nacht zubereitet. Die Reaktion wurde durch Gießen in Wasser (50 ml) abgeschreckt. Das Wasser wurde mit Ether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengeführt und mit 10 % wässerigem Natriumsulfat (2 × 25 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (3 × 25 ml) und Salzsole (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das sich ergebende gelbe Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Einer Lösung von Safroloxid (196 mg, 1,1 mMol) in Acetonitril (1,0 ml) wurde Lithiumperchlorat (107 mg) zugefügt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, um sämtliches festes Lithiumperchlorat aufzulösen. Dieser Lösung wurde 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (180 mg, 1,0 mMol) zugefügt, und die Reaktion wurde bei 50 °C über Nacht gerührt. Der gekühlten Reaktionsmischung wurde Wasser (5 ml) zugefügt und wurde anschließend mit Methylendichlorid (3 × 1 ml) extrahiert. Die zusammengeführten organischen Phasen wurden mit Wasser (1 ml) und Salzsole (1 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe orangefarbene Öl wurde gereinigt (MPLC, Silikagel, 1 % MeOH/CHCl3) und in Methylendichlorid (5 ml) aufgelöst. Das Hydrochloridsalz wurde durch Hinzufügen eines Überschusses von 1 M HCl/Ether zubereitet. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um 139 mg zähflüssiges Öl zu ergeben: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 342 (M+, 0,1), 237 (15), 236 (100), 163 (5), 136 (6), 135 (61), 121 (23), 78 (7), 77 (13), 70 (15), 58 (7).
  • BEISPIEL 76: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(3,4-Methylen-Dioxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 125
    Figure 01010001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 9 wurden 1,2-Epoxy-3-(3,4-Methylendioxyphenoxy)Propan (194 Mg, 1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (180 mg, 1 mMol) verwendet, um das Hydrochloridsalz der Verbindung gemäß Überschrift zuzubereiten. MPLC des freien Amins (Silikagel, 1 % MeOH/CHCl3) gefolgt von einer Behandlung mit einem Überschuss von 1 M HCl/Ether erbrachte 88 mg weißes Pulver: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 374 (M+, 0,0), 253 (15), 252 (100), 137 (8), 121 (16), 114 (8), 71 (12), 70 (8).
  • BEISPIEL 77: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(6-Phenyl-Hexanoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 126.
    Figure 01020001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 9 wurden 6-Phenylhexylglycidylether (337 mg, 1,44 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl) Ethylamin (180 mg, 1 mMol) verwendet, um die Verbindung gemäß Überschrift zuzubereiten. Präparative TLC(20 cm × 20 cm × 2 mm Silika, ausgewaschen mit 1 % MeOH/CHCl3) wurde verwendet, um das Material zu reinigen, und erbrachte 275 mg freie Base: GC/EI-MS, m/z-(rel. int.) 398 (M+ – 15, 0,1), 293 (21), 292 (100), 163 (10), 121 (19), 114 (9), 91 (5), 90 (45), 71 (13), 70 (14), 58 (9).
  • BEISPIEL 78: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(4-Phenyl-Butanoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 127
    Figure 01020002
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 9 wurden 4-Phenylbutylglycidylether (348 mg, 1,5 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4 Methoxyphenyl)Ethylamin (268 mg, 1,5 mMol) verwendet, um die Verbindung gemäß Überschrift zuzubereiten. Präparative TLC (20 cm × 20 cm × 2 mm Silika, das mit 5 % MeOH/CHCl3 ausgewaschen war) wurde verwendet, um das Material zu reinigen, und erbrachte 275 mg freie Base: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 370 (M+ – 15, 0,1), 265 (19), 264 (100), 163 (11), 121 (19), 114 (9), 90 (43), 71 (10), 70 (12), 58 (7).
  • BEISPIEL 79: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(3-Fluor-4-Methoxyphenyl)Ethylamin. Verbindung 128
    Figure 01030001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden Phenylglycidylether (150 mg, 1,1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(3-Fluor-4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1 mMol) verwendet, um die Verbindung gemäß Überschrift zuzubereiten. Die Verbindung gemäß Überschrift kristallisierte während des Setzens, um 169 mg kleine Kristalle zu erbringen: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 332 (M+ – 15, 0,1), 209 (16), 208 (100), 139 (13), 133 (5), 114 (7) 107 (6), 77 (11), 71 (12), 70 (20), 58 (9).
  • BEISPIEL 80: Zubereitung von N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(2-Fluor-4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 129
    Figure 01040001
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 wurden Phenylglycidylether (150 mg, 1,1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(2-Fluor-4-Methoxyphenyl)Ethylamin (197 mg, 1 mMol) verwendet, um die Verbindung gemäß Überschrift zuzubereiten. Präparative HPLC(C18 mit umgekehrter Phase, ausgewaschen mit 1 % HCl/CH3CN Gradient) wurde verwendet, um die Verbindung zu reinigen, wobei 301 mg weißes Pulver entstanden: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 332 (M+-15, 1), 209 (15), 208 (100), 139 (14), 114 (5), 107 (5), 77 (6), 71 (7) 70 (13), 58 (5).
  • BEISPIEL 81: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(5-Methoxy-1-Naphthoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 130
    Figure 01040002
  • Kaliumcarbonat (13 mMol) wurde einer Lösung von 1,5-Dihydroxynapthalen (6,2 mMol) in Azeton in einem abgedichteten Vakuumröhrchen hinzugefügt. Das Röhrchen wurde 30 Minuten lang auf 70 °C erhitzt. Iodmethan (9,4 mMol) wurde zugefügt, und das Röhrchen wurde über Nacht auf 70 °C erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf Ether und 10 % wässeriges HCl aufgeteilt. Die Etherschicht wurde getrennt und mit 0,5 M KOH extrahiert. Die Wasserschicht wurde getrennt und mit 10 % wässerigem HCl angesäuert und in Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Festkörper verdunstet. Der Festkörper wurde mittels HPLC mit umgekehrter Phase mittels eines Acetonitril/0,1 % HCl-Gradienten gereinigt, um 179 mg 1-Hydroxy-5-Methoxynapthalen zu erbringen.
  • Natriumhydrid (60 % Suspension in Mineralöl, 1 mMol) wurde einer Lösung von 1-Hydroxy-5-Methoxynapthalen (1 mMol) hinzugefügt und 10 Minuten gerührt. Epichlorhydrin (1 mMol) wurde zugefügt, und die Reaktion wurde bei 70 °C für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 Liter gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und in Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen, getrennt und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und verdunstet, um 5-Methoxynapthalenglycidylether zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 lieferten 5-Methoxynapthalenglycidylether (1 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1 mMol) 161 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 360 (M+, 1), 289 (18), 288 (100), 173 (8), 121 (20), 71 (18), 70 (12).
  • BEISPIEL 82: Zubereitung von N-[2-Hydroxy-3-(2-Cvanocyclohexyloxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid. Verbindung 131
    Figure 01060001
  • Natriumhydrid (60 % Suspension in Mineralöl, 60 mg, 1,59 mMol) wurde einer Lösung von trans-2-Cyanocyclohexanol in N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) hinzugefügt und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Epibromhydrin (0,22 g, 1,59 mMol) wurde anschließend hinzugefügt und die Reaktion weitere 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Diethylether/Wasser aufgeteilt und die Schichten wurden getrennt. Die Etherschicht wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und verdunstet, um 0,17 g 2-Cyanocyclohexylglycidylether zu ergeben.
  • Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens von Beispiel 6 lieferten 2-Cyanocyclohexylglycidylether (0,94 mMol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (1,17 mMol) 55 mg der Verbindung gemäß Überschrift als weiße feste Masse: GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 360 (M+, 1), 239 (100), 121 (22), 240 (14), 70 (11), 163 (8), 71 (8), 81 (7).
  • BEISPIEL 83: Synthese von (R/S)-1-[[2,2-Dimethyl(4'Methoxy)Phenethyl]]Amino-2-Hydroxy-4(1'-Naphthyl)-Butan. Verbindung 162
    Figure 01060002
  • Eine Lösung von 1-Chlormethylnaphthalin (750 μl, 5 mMol, Aldrich) in wasserfreiem Ether (10 ml) wurde über 30 Minuten hinweg tropfenweise zu 25 ml Allylmagnesiumbromid (1 M in Ether) zugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rücklauf für 14 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktion auf Raumtemperatur wurde diese mit 25 ml gesättigtem (wässerigem) NH4Cl abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzsole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und verdunstet was ohne weitere Reinigung ausgeführt wurde, um 1 g 1-But-3-enyl-Naphthalin zu ergeben.
  • Obiges 1-But-3-enyl-Naphthalin (1 g) wurde einer Lösung von 50 % mCPBA (2,1 g) in CH2Cl2 (50 ml) hinzugefügt, und die Reaktion bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Substanz wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit (wässerigem) Natriumsulfit und (wässerigem) NaHCO3 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdunstet was ohne weitere Reinigung ausgeführt wurde, um 1-[(2-Oxoaryl)Ethyl]Naphthalin (1 g) zu ergeben.
  • Eine Lösung von 1-[(2-Oxoaryl)Ethyl]-Naphthalin (1 g) und 1,1-Dimethyl-2(4-Methoxyphenyl)Ethylamin (985 mg, 5,5 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde unter Rücklauf für 12 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde verdunstet und der Rückstand in 4 N HCl/Dioxan aufgelöst. Auf ein Hinzufügen von Ether hin bildeten sich Kristalle, die anschließend gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet wurden, um 1,4 g (R/S)-1-[[2,2-Dimethyl-(4'Methoxy)Phenethyl]]Amino-2-Hydroxy-4(1'-Naphthyl)-Butan zu ergeben. ESMS [(M+H]+ = 378, 1H NMR (CDCl3, 360MHz) @300 °K δ 8,06 (1H, d von d), 7,83 (1H, d von d), 7,78-7,61 (2H, m), 7,49-7,35 (3H, m), 7,09-7,02 (2H, m), 6,84-6,79 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,33-3,09 (2H, m), 2,77-2,72 (1H, d von d), 2,62 (2H, s), 2,47-2,42 (1H, m), 1,85-1,82 (2H, m), 1,04 (6H, s).
  • BEISPIEL 84: Synthese von (R/S)-1-[[2,2-Dimethyl(4'Methoxy)Phenethyl]]Amino-2-Hydroxy-4[1'-(2,3-Dichlorphenyl)]-Butan. Verbindung 163
    Figure 01080001
  • Indem von 2,3-Dichlorbenzylchlorid (1 g, 5 mMol) ausgegangen wurde und das in Beispiel 83 beschriebene, auf drei Schritten basierende Verfahren verfolgt wurde, wurde 660 mg (R/S)-1-[[2,2-Dimethyl-(4'Methoxy)Phenethyl]]Amino-2-Hydroxy-4[1'-(2,3-Dichlorphenyl)]-Butan synthetisiert und als weiße Kristalle isoliert. ESMS [M+H]+ = 396, 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) @300 °K δ 7,3 (1H, d von d), 7,18 (1H, d von d), 7,10-7,03 (3H, m), 6,82-6,80 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,47 (1H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,74 (1H, m) 2,60 (2H, s), 2,43-2,37 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,04 (6H, s).
  • BEISPIEL 85: Synthese von (R/S)-1-Nitro-5-Hydroxy-6-[1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)]Hexan. Verbindung 164
    Figure 01090001
  • Indem von 6-Nitro-1-Hexen (1 g, 7,75 mMol) ausgegangen wurde und anschließend die in Beispiel 83 beschriebenen beiden letzten Schritte ausgeführt wurden, wurde 1 g (R/S)-1-Nitro-5-Hydroxy-6-[1,1-Dimethyl-2(4-Methoxyphenyl)]Hexan synthetisiert und als gelbbraune Kristalle isolierte. ESMS [M+H]+ =325, 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) @300 °K δ 7,00 (4H, d von d), 4,37 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,49 (1H, m), 2,74 (1H, d von d), 2,61 (2H, s), 2,35 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,60-1,43 (4H, m) 1,08 (6H, s).
  • BEISPIEL 86: Zusätzliche Verbindungen
  • Zusätzliche Verbindungen wurden mittels Techniken nach den oben beschriebenen Richtlinien synthetisiert. Zu Beispielen solcher Verbindungen gehören:
    Verbindung 1: N-[2-Hydroxy-3-(2-Hydroxybenzimidazol-4-Oxyl)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 14: (R)-N-[2-Hydroxy-3-(1-Naphthoxy)Propyl]-1-Methyl-3-Methoxybenzylamin.
    Verbindung 22: N-(3-Phenylpropyl)-1,1-Dimethyl-2(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 24: N-(4-Phenylbutyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 34: N-(Benzyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 36: N-(4-Phenoxybutyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 42: N-(3-(1-Naphthoxy)Propyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl).
    Verbindung 52: N-[2-Hydroxy-3-(2-Acetamido-phenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 53: N-(2-Phenoxyethyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 54: N-2-Hydroxy-3-(4-tert-Butylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-Phenylethylamin.
    Verbindung 55 N-[2-Hydroxy-3-(1-Naphthoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-Phenylethylamin.
    Verbindung 58: N-[2-Hydroxy-3-(4-Acetamidophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 60: N-[2-Hydroxy-3-(2-Phenylphenoxy)Propyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 61: N-[2-Hydroxy-3-(3-Phenylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 62: N-[2-Hydroxy-3-(4-Phenylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 84: N-(2-Phenylethyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 92: N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(1-Naphthyl)Ethylamin.
    Verbindung 93: N-(2-Hydroxy-3-Cyclohexoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 102: N-(2-Hydroxy-3-Phenoxypropyl)-1,1-Dimethyl-2-(4-Ethoxyphenyl)Ethylamin.
    Verbindung 132: N-[2-Hydroxy-3-(3,4-Dimethoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 390 (M+, 0,0), 269 (17), 268 (100), 163 (6), 153 (5), 121 (21), 114 (17), 77 (5), 71 (19), 70 (17), 58 (7).
    Verbindung 133: N-[2-Hydroxy-3-(3,5-Dimethoxyphenoxy)Propyl-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 390 (M+, 0,0), 269 (16), 268 (100), 193 (9), 163 (8), 154 (7), 121 (24), 114 (46), 76 (6), 71 (11), 70 (18).
    Verbindung 134: N-[2-Hydroxy-3-(2-Carbomethoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; 1H NMR (CDCl3) δ 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,2 (dd, 2H), 3,3-3,6 (bm, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1-4,4 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,8 (m, 1H), 9,3 (m, 1H).
    Verbindung 135: N-[2-Hydroxy-3-(4-Methylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 328 (M-15, 0,1), 223 (15), 222 (100), 163 (6), 147 (6), 121 (23), 114 (9).
    Verbindung 136: N-[2-Hydroxy-3-(2,3-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 0,1), 280 (10), 279 (9), 278 (62), 276 (100), 163 (11), 121 (28).
    Verbindung 137: N-[2-Hydroxy-3-(3,5-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 1), 280 (11), 279 (9), 278 (65), 277 (16), 276 (100), 163 (8), 146 (5), 144 (5).
    Verbindung 138: N-[2-Hydroxy-3-(2,4-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 1), 280 (11), 279 (9), 278 (65), 277 (5), 276 (100), 163 (10), 161 (6), 132 (5).
    Verbindung 139: N-[2-Hydroxy-3-(3,4-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 0,1), 279 (10), 279 (9), 278 (63), 276 (100), 163 (9), 146 (5), 121 (29).
    Verbindung 140: N-[2-Hydroxy-3-(2,5-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 0,1), 280 (11), 279 (9), 278 (64), 276 (100), 163 (9), 161 (5), 121 (29), 113 (8).
    Verbindung 141: N-[2-Hydroxy-3-(4-Ethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 342 (M-15, 0,1), 237 (15), 236 (100), 163 (5), 121 (19), 114 (7).
    Verbindung 142: N-[2-Hydroxy-3-(2-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 339 (M-15, 1), 234 (15), 233 (100), 163 (5), 121 (14).
    Verbindung 143: N-[2-Hydroxy-3-(3-Nitrophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 359 (M-15, 0,1), 254 (15), 253 (100), 163 (5), 121 (15).
    Verbindung 144: N-[2-Hydroxy-3-(4-Ethoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 358 (M-15, 0,1), 253 (17), 252 (100), 163 (6), 121 (21), 114 (8), 108 (8).
    Verbindung 145: N-[2-Hydroxy-3-(4-Iso-Propylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 356 (M-15, 0,1), 251 (18), 250 (100), 163 (7), 121 (23), 117 (7), 114 (8).
    Verbindung 146: N-[2-Hydroxy-3-(3-Iso-Propylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl) Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 356 (M-15, 0,1), 251 (18), 250 (100), 163 (6), 121 (21), 117 (5), 114 (10), 91 (9).
    Verbindung 147: N-[2-Hydroxy-3-(3-Ethoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 358 (M-15, 1), 253 (16), 252 (100), 163 (5), 121,(20), 114 (12), 77 (5).
    Verbindung 148: N-[2-Hydroxy-3-(2-n-Propylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 356 (M-15, 1), 251 (17), 250 (100), 163 (6), 121 (34), 114 (9), 107 (6), 90 (17), 78 (9), 77 (10), 71 (17).
    Verbindung 149: N-[2-Hydroxy-3-(4-n-Propylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 356 (M-15, 0,8), 251 (18), 250 (100), 163 (5), 121 (19), 114 (7), 110 (5), 107 (7), 91 (6).
    Verbindung 150: N-[2-Hydroxy-3-(3-Ethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 342 (M-15, 0,6), 237 (16), 236 (100), 163 (5), 121 (21), 114 (6), 105 (5), 90 (6).
    Verbindung 151: N-[2-Hydroxy-3-(2-Ethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 342 (M-15, 1), 237 (16), 236 (100), 163 (5), 121 (17), 114 (7), 91 (6), 77 (7).
    Verbindung 152: N-[2-Hydroxy-3-(4-Trifluormethoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 398 (M-15, 2), 293 (15), 292 (100), 121 (20), 77 (5).
    Verbindung 153: N-[2-Hydroxy-3-(2-Iso-Propylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 356 (M-15, 1), 251 (19), 250 (100), 163 (5), 122 (5), 121 (53), 114 (8), 104 (6), 103 (6), 91 (24), 77 (14).
    Verbindung 154: N-[2-Hydroxy-3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 398 (M-15, 0,1), 293 (15), 292 (100), 163 (7), 121 (18).
    Verbindung 155: N-[2-Hydroxy-3-(2,6-Dichlorphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 382 (M-15, 1), 279 (11), 279 (9), 277 (64), 275 (100), 163 (11), 163 (5), 161 (6), 121 (33), 114 (12).
    Verbindung 156: N-[2-Hydroxy-3-(3,5-Bistrifluormethylphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 450 (M-15, 0,1), 345 (16), 344 (100), 213 (5), 163 (8), 121 (20).
    Verbindung 157: N-[2-Hydroxy-3-(3-Chlor-5-Methoxyphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 378 (M-15, 0,1), 275 (5), 274 (34), 273 (16), 272 (100), 163 (5), 121 (17), 114 (8).
    Verbindung 158: N-[2-Hydroxy-3-(4-Nitrophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 359 (M-15, 1), 254 (14), 253 (100), 121 (12).
    Verbindung 159: N-[2-Hydroxy-3-(2-Nitrophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 359 (M-15, 0,1), 254 (15), 253 (100), 163 (6), 121 (17), 114 (10), 96 (5), 78 (5).
    Verbindung 160: N-[2-Hydroxy-3-(3-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 339 (M-15, 0,1), 234 (15), 233 (100), 121 (21), 102 (7), 90 (6).
    Verbindung 161: N-[2-Hydroxy-3-(4-Cyanophenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminhydrochlorid; GC/EI-MS, m/z (rel. int.) 339 (M-15, 1), 234 (16), 233 (100), 163 (5), 121 (15), 102 (5).
    Verbindung 166: N-[2R-Hydroxy-3-[(2-Cyanobenzthien-3-Yloxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(3,4,Dichlorphenyl)Ethylamin. Zubereitet als ein Hydrochloridsalz, MS(ES) m/e 449 [M+H]+.
    Verbindung 167: R-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylaminol-3-(2'-carbazoloxy)pran-2-ol. Zubereitet als ein Trifluoracetatsalz, MS(ES) m/e 419,2 [M+H]+.
    Verbindung 168: N-[2R-Hydroxy-3-[(2-Brompyridinyloxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxy)Ethylamin. Zubereitet als ein Hydrochloridsalz, MS(ES) m/e 411, 409 [M+H]+.
    Verbindung 169: N-(2-Hydroxy-3-(3-N,N-Dimethylphenoxy)Propyl)-1,1-Dimethyl-2-(-4-Methoxyphenyl)Ethylamin, GC/MS 251(100), 176(9), 163(5), 138(11), 137(6), (8), 125(10), 121 (23), 114 (46), 108 (6), 77 (6), 76 (7), (10), 70 (14), 42 (8).
    Verbindung 170: N-(2-Hydroxy-3-(3-Phenylphenoxy)Propyl)-1,1-Dimethyl-2-(-4-Methoxyphenyl)Ethylamin. GC/MS (mt, 0,1), 284(100), 121(28), 285 (27), 152(13), 70(13), 71(11), 153(10).
  • Andere Ausführungsbeispiele werden von den folgenden Ansprüchen abgedeckt. Während einige Ausführungsbeispiele gezeigt und beschrieben wurden, können vielfältige Modifikationen vorgenommen werden, ohne dass dabei von dem Schutzumfang und Gegenstand der Erfindung abgewichen wird.

Claims (34)

  1. Verbindung, mit der Formel:
    Figure 01180001
    wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: 2,3-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Cyan-3-Chlorphenyl; optional substituiertes Benzothiopyranyl, optional substituiertes Carbazol, optional substituiertes Naphthyl oder optional substituiertes Tetrahydronaphthyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C7 Alkoxy, Methylendioxy, N(CH3)2, C(O)OCH3, Phenyl, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C4 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH; C1-C20 Alkyl, das optional unabhängig durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Halogenalkoxy, Methylendioxy, Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, C3-C15 Cycloalkyl, OH, SH, CN, NO, NO2, NH2, CH=NNHC(O)NH2, CH=NNHC(S)NH2, CH20-C1-C4 Alkyl, C(O)C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O) NH-C1-C4 Alkyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O) OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)2, NHC(O)Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N=N-Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)NH2, N(C1-C4 Alkyl)C(O) C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)S(O)C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, OCH2C(O)OH, OC(S)C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Halogenalkyl, SO2-C1-C4 Alkyl, SO2-C1-C4 Halogenalkyl, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2; C2-C20 Alkenyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind; C2-C20 Alkynyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind; zyklisches C3-C15 Alkyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann, und nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl, zyklisches C5-C12 Alkyl, nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, C1-C12 Alkoxy, H, OH, =O, C(O)OH, C(O)O-C1-C4, Alkyl, C(O)O-C2-C4 Alkenyl, C(O)O-C2-C4 Alkynyl, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)NH-C2-C4 Alkenyl, C(O)NH-C2-C4 Alkynyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)N(C2-C4 Alkenyl)2, C(O)N(C2-C4) Alkynyl, SH, S-C1-C4 Alkyl, S-C2-C4 Alkenyl, S-C2-C4 Alkynyl, NH2, NH-C1-C4 Alkyl, NH-C2-C4 Alkenyl, NH-C2-C4 Alkynyl, N(C1-C4 Alkyl)2, N(C2-C4 Alkenyl)2 und N(C2-C4 Alkynyl)2; R3 und R4 jeweils unabhängig C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl oder zusammen Cyclopropyl sind; R5 entweder ein optional substituiertes Naphthyl, das einen bis vier Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Methyl, Ethyl, Isopropyl, C1-C12 Alkoxy, Cl, F, Br und C1 Halogenalkoxy; oder ein substituiertes Phenyl ist, das einen bis vier Substituenten enthält, wobei sich mindestens ein Substituent in einer Meta- oder Paraposition befindet, die aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C4 Alkyl, Methoxy, Cl, F, Br und C1 Halogenalkoxy; R6, falls anwesend, entweder Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C2-C4 Alkenyl ist, wobei R6 nicht anwesend ist, falls R2 =O ist; Y1 eine kovalente Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette ist; Y2 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist; Y3 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: kovalente Bindung, O, S, NH, N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl, N-C2-C4 Alkynyl, gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette, gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette oder gerade oder ver zweigte C2-C3 Alkynylkette, mit der Voraussetzung, dass Y1 keine kovalente Bindung ist, falls Z entweder O, S, NH oder N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl oder N-C2-C4 Alkynyl ist; mit der weiteren Voraussetzung, dass Y1 und Z zusammen eine kovalente Bindung sein können; und pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Komplexe.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y1 Methylen ist, Y2 Methylen ist und Y3 Methylen ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der R1 entweder 2,3-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl oder 2-Cyan-3-Chlorophenyl ist.
  4. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, bei der R1 das optional substituierte Aryl ist, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden: nicht substituiertes C1-C4 Alkyl, C1-C7 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkoxy, CF3, F, Cl, Br, CN und NO2.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl; monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, S- C1-C7 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH; monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; oder ein optional substituiertes C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R1 entweder nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl; oder das optional substituierte C3-C15 Cycloalkyl ist.
  7. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6, bei der R2 OH oder Methoxy ist, R6 Wasserstoff ist, R3 und R4 unabhängig Methyl oder Ethyl ist; und Z O, S oder eine nicht substituierte C1-C3 Alkylkette ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der gilt R2 ist OH ist und Z ist O.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, bei der es sich bei der Verbindung um N-(2-Hydroxy-3-(3-Chlor-2-Cyanphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Komplex davon handelt.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, bei der gilt R2 ist Wasserstoff, R6 ist Wasserstoff, R3 und R4 sind unabhängig Methyl oder Ethyl; und Z ist O oder Methylen.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung eines beliebigen der Ansprüche 1-10 aufweist.
  12. Verwendung einer kalzilytischen Verbindung nach folgender Formel:
    Figure 01230001
    wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: optional substituiertes Phenyl, optional substituiertes Pyridyl, optional substituiertes Benzothiopyranyl, optional substituiertes Carbazol, optional substituiertes Naphthyl oder optional substituiertes Tetrahydronaphthyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C7 Alkoxy, Methylendioxy, N(CH3)2, C(O)OCH3, Phenyl, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C4 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH; C1-C20 Alkyl, das optional unabhängig durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, C1 Halogenalkoxy, Methylendioxy, Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, C3-C15 Cycloalkyl, OH, SH, CN, NO, NO2, NH2, CH=NNHC(O)NH2, CH=NNHC(S)NH2, CH2O-C1-C4 Alkyl, C(O)C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)2, NHC(O)Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N=N-Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: Phenyl, Pyridyl, Benzothiopyranyl, Carbazol, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, NHC(O)NH2, N(C1-C4 Alkyl)C(O)C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)S(O)C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, OCH2C(O)OH, OC(S)C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Halogenalkyl, SO2-C1-C4 Alkyl, SO2- C1-C4 Halogenalkyl, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2; C2-C20 Alkenyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind; C2-C20 Alkynyl, das optional durch 0 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben für Alkyl definiert sind; zyklisches C3-C15 Alkyl, das optional, wie oben für Alkyl definiert, substituiert sein kann, und nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, das optional substituiert sein kann, wie oben für Alkyl definiert; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl, zyklisches C5-C12 Alkyl, nichtaromatisches zyklisches C5-C12 Alkenyl, C1-C12 Alkoxy, H, OH, =O, C(O)OH, C(O)O-C1-C4, Alkyl, C(O)O-C2-C4 Alkenyl, C(O)O-C2-C4 Alkynyl, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)NH-C2-C4 Alkenyl, C(O)NH-C2-C4 Alkynyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)N(C2-C4 Alkenyl)2, C(O)N(C2-C4) Alkynyl, SH, S-C1-C4 Alkyl, S-C2-C4 Alkenyl, S-C2-C4 Alkynyl, NH2, NH-C1-C12 Alkyl, NH-C2-C4 Alkenyl, NH-C2-C4 Alkynyl, N(C1-C4 Alkyl)2, N(C2-C4 Alkenyl)2 und N(C2-C4 Alkynyl)2; R3 und R4 jeweils unabhängig C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl oder zusammen Cyclopropyl sind; R5 Aryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: optional substituiertes Phenyl, optional substituiertes Pyridyl, optional substituiertes Benzothiopyranyl, optional substituiertes Carbazol, optional substituiertes Naphthyl oder optional substituiertes Tetrahydronaphthyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören Methoxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkoxy, CFH2, CHF2, CF3, OCH2CF3, F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NO2, NH2, Methylendioxy, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)2, C(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, S(O)2C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, OC(S)C1-C4 Alkyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(O)C1-C4 Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S)C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl) S(O)C1-C4 Alkyl, CO(O)OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, N(O)N(C1-C4 Alkyl)2, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2; R6, falls anwesend, entweder Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C2-C4 Alkenyl ist, wobei R6 nicht vorkommt, falls R2 =O ist; Y1 eine kovalente Bindung, gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette ist; Y2 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist; Y3 eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette ist; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: kovalente Bindung, O, S, NH, N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl, N-C2-C4 Alkynyl, gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylkette, gerade oder verzweigte C2-C3 Alkenylkette oder gerade oder verzweigte C2-C3 Alkynylkette, mit der Voraussetzung, dass Y1 keine kovalente Bindung ist, falls Z entweder O, S, NH oder N-C1-C4 Alkyl, N-C2-C4 Alkenyl oder N-C2-C4 Alkynyl ist; mit der weiteren Voraussetzung, dass Y1 und Z zusammen eine kovalente Bindung sein können; und pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Komplexe; bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch einen die Calciumrezeptoraktivität betreffenden zellulären Defekt gekennzeichnet ist.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, bei der die Erkrankung oder Störung durch abnorme Knochen- oder Mineralhomeostatik gekennzeichnet ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13, bei der die Knochen- oder Mineralerkrankung bzw. Störung aus der Gruppe ausgewählt ist, zu der gehören: Osteosarkom, Periodontiumerkrankung, Knochenbruchheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pagetsche Krankheit, humorale Hyperkalziämie-Malignität und Osteoporose.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, bei der die Knochen- oder Mineralerkrankung bzw. Störung Osteoporose ist.
  16. Verwendung einer Verbindung, die folgende Formel aufweist:
    Figure 01270001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 R6, Y1, Y2, Y3 und Z, wie sie in Anspruch 12 definiert sind, bei der Herstellung eines Medikaments verwendet werden, um den PTH-Spiegel eines Serums und/oder die Verweildauer von PTH zu steigern.
  17. Verwendung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 16, bei der R5 ein substituiertes Phenyl ist, das einen bis vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: Methoxy, C1-C4 Alkyl, OCF3 CFH2, CHF2, CF3 OCH2CF3, F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NO2, NH2, Methylendioxy, NH-C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl), C(O)C1-C4 Alkyl, S-C1-C4 Alkyl, S(O)C1-C4 Alkyl, S(O)2 C1-C4 Alkyl, OC(O)C1-C4 Alkyl, SC(O)C1-C4 Alkyl, OC(S)C1-C4 Alkyl, NHC(O)C1-C4 Alkyl, niedrigeres N(C1-C4 Alkyl)C(O) Alkyl, NHC(S)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl)C(S) C1-C4 Alkyl, NHS(O)C1-C4 Alkyl, N(C1-C4 Alkyl) S(O)C1-C4 Alkyl, C(O)OH, C(O)O-C1-C4 Alkyl, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4 Alkyl, C(O)N(C1-C4 Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-C4 Alkyl und S(O)2N(C1-C4 Alkyl)2.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, bei der jeder R5-Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, S-C1-C20 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, bei der R5 ein substituiertes Phenyl ist, das mindestens einen Substituenten in einer Meta- oder Paraposition aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: C1-C4 Alkyl, Methoxy, Cl, F, Br und C, Halogenalkoxy, unter der Voraussetzung, dass das substituierte Phenyl R5 ebenfalls 2 bis 3 zusätzliche Substituenten aufweisen kann.
  20. Verwendung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 16, bei der R5 ein optional substituiertes Naphthyl ist.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der R5 ein substituiertes Naphthyl ist, das einen bis vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, S-C1-C20 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der R5 Naphthyl ist.
  23. Verwendung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 22, bei der R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, zu der gehören: nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl; monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C12 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, S-C1-C7 Alkyl, C1 Halogenalkoxy, C1-C7 Alkyl, C2-C7 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH; monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; monosubstituiertes C1-C20 Alkyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; monosubstituiertes C2-C20 Alkenyl mit einem optional substituierten Phenyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind; oder ein optional substituiertes C3-C15 Cycloalkyl, das bis zu vier unabhängige Substituenten aufweist, wie sie oben für monosubstituiertes Alkyl definiert sind.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, bei der R1 nicht substituiertes C1-C20 Alkyl; nicht substituiertes C2-C20 Alkenyl; oder das optional substituierte C3-C15 Cycloalkyl ist.
  25. Verwendung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 22, bei dem R1 ein optional substituiertes Phenyl, ein optional substituiertes Pyridyl, ein optional substituiertes Benzothiopyranyl oder ein optional substituiertes Carbazol ist.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 25, bei der R1 ein substituiertes Phenyl ist, das einen bis vier Substituenten enthält, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, zu der gehören: C1-C22 Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, S-C1-C20 Alkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl, Halogen, SH, CN, NO2, NH2 und OH.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 26, bei der R1 entweder 2-CN-Phenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl oder 2-Cyan-3-Chlorphenyl ist.
  28. Verwendung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 27, bei der gilt R2 ist OH oder C1-C12 Alkoxy, R6 ist Wasserstoff, R3 und R4 ist jeweils unabhängig ein C1-C4 Alkyl; und Z ist entweder O, S oder eine nicht substituierte C1-C3 Alkylkette.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 28, bei der gilt R2 ist OH oder Methoxy; Y1 ist Methylen; Y2 ist Methylen; und Y3 ist Methylen ist.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 29, bei der R3 Methyl oder Ethyl ist; und R4 Methyl oder Ethyl ist.
  31. Verwendung gemäß Anspruch 29, bei der gilt, Z ist O oder Methylen, und R2 ist OH.
  32. Verwendung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 16, bei der es sich bei der Verbindung um N-(2-Hydroxy-3-(3-Chlor-2-Cyanphenoxy)Propyl]-1,1-Dimethyl-2-(4-Methoxyphenyl)Ethylamin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Komplex davon handelt.
  33. Verfahren zum Ermitteln einer kalzilytischen Aktivität einer Verbindung, mit dem Schritt, die Fähigkeit einer Verbindung, eine oder mehrere Calciumrezeptoraktivitäten zu verhindern, in vitro zu messen, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 01310001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2 Y3 und Z wie in Anspruch 12 definiert sind.
  34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei das Verfahren unter Bedingungen durchgeführt wird, in denen ein Zufließen von extrazellulärem Ca2+ verhindert wird.
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