DE69812983T2

DE69812983T2 - Verfahren zur herstellung von phosphodiestern

Info

Publication number: DE69812983T2
Application number: DE69812983T
Authority: DE
Inventors: C. John AMEDIO; J. Paul BERNARD; Mark Fountain
Original assignee: Epix Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Epix Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2004-01-08
Anticipated expiration: 2018-01-28
Also published as: US5919967A; PL188258B1; CZ355999A3; PT1021452E; DE69812983D1; HU224257B1; SK138299A3; IL131964A; EP1021452B1; BR9809084A; KR20010006177A; AU6042598A; HUP0004239A2; HUP0004239A3; AU728902B2; CZ294469B6; WO1998046612A1; NO994919L; CA2285417C; ATE236171T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen. Im Speziellen betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen, die als Kontrastmittel in der diagnostischen Bildgebung nützlich sind, und noch spezieller zur Herstellung von Diethylentriaminpentaessigsäure-("DTPA")-Verbindungen, umfassend Phosphodiester.
Viele wichtige biologische Stoffe einschließlich Phospholipide, Oligonucleotide, Desoxynucleoside, Nucleotide und Nucleoside existieren als symmetrische und asymmetrische Phosphodiester. Die Nützlichkeit solcher Phosphodiesterverbindungen in medizinischen Anwendungen ist wohl bekannt. Vgl. z. B. Desseaux et al., "Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivatives of AZT with Tethered N-Methyl Piperazine and N,N,N'-trimethylethylenediamine", Bioorg. & Med. Chem. Letters, Bd. 3, Nr. 8, S. 1547–50 (1993); PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 96/27379. Kürzlich wurden in der PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 96/23526 Phosphodiesterverbindungen beschrieben, die als Kontrastmittel in der diagnostischen Bildgebung nützlich sind.
Es sind einige auf P(III)-Chemie basierende Verfahren zu Herstellung von Phosphodiesterverbindungen bekannt. Im Allgemeinen spielt die Phosphorylierung eine wichtige Rolle in der Synthese von Phosphodiesterverbindungen. Aber die bekannten Phosphodiester-Synthesemethoden leiden alle unter einigen Problemen einschließlich des Problems, wie die Phosphorylierung bewerkstelligt wird.
Ein Verfahren zur Herstellung von Phosphodiestern beinhaltet die Verwendung der Phosphoramidit-Chemie. Vgl. z. B. Bannwarth et al., "A Simple and Effective Chemical Phosphorylation Procedure for Biomolecules", Helvetica Chimica Acta, Bd. 70, S. 175-186 (1987); Bannwarth et al., "Bis(allyloxy)(diisopropylamino)phosphine as a New Phosphinlation Reagant of the Phosphorylation of Hydroxy Functions", Tetrahedron Letters, Bd. 30, Nr. 32, S. 4219–22 (1989); Moore et al., "Conceptual Basis of the Selective Activation of Bis(dialkylamino)methoxyphosphines by Weak Acids and Its Application toward the Preparation of Deoxynucleoside Phosphoramidites in Situ", J. Org. Chem., Bd. 50, S. 2019–2025 (1985); Hebert et al., "A New Reagant for the Removal of the 4-Methoxybenzyl Ether: Application to the Synthesis of Unusual Macrocyclic and Bolaform Phosphatidycholines", J. Org. Chem., Bd. 57, S. 1777–83 (1992); Desseaux et al., "Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivatives of AZT with Tethered N-Methyl Piperazine and N,N,N'-trimethylethylenediamine", Bioorg. & Med. Chem. Letters, Bd. 3, Nr. 8, S. 1547–50 (1993); Pirrung et al., "Inverse Phosphotriester DNA Synthesis Using Photochemically-Removable Dimethoxybenzoin Phosphate Protecting Groups", J. Org. Chem., Bd. 61, S. 2129–36 (1996).
Solche Phosphoramidit-Verfahren leiden jedoch unter der Tatsache, dass die Phosphoramidite üblicherweise instabile Verbindungen sind (sowohl chemisch als auch kinetisch) und sich bei der Reinigung durch Destillation entzünden oder eine Explosion verursachen können. Des Weiteren sind Phosphoramidit-Verfahren im Allgemeinen nicht zur Produktion von Phosphodiesterverbindungen auf kommerzieller Basis geeignet. Der Grund ist, dass die Phosphoramidit-Ausgangsmaterialien sehr teuer und nicht leicht erhältlich sind und die Phosphoramidite verwendenden Verfahren dazu neigen, sowohl zusätzliche Verfahrensschritte (z. B. zusätzlicher Schritt der Abspaltung von Schutzgruppen nach der Phosphorylierung) als auch mehrfache Isolierungs- und/oder Reinigungsschritte der Zwischenprodukte zu beinhalten.
Verfahren, die die Verwendung von Phosphodichloridaten als Phosphorylierungsmittel beinhalten, leiden unter ähnlichen Problemen. Vgl. z. B. Martin et al., "General Method for the Synthesis of Phospholipid Derivatives of 1,2-0-Diacyl-sn-glycerols", J. Org. Chem., Bd. 59, S. 4805-20 (1994); Martin et al., "A General Protocol for the Preparation of Phospholipids via Phosphate Coupling", Tetrahedron Letters, Bd. 29, Nr. 30, S. 3631-34 (1988); Lammers et al., "Synthesis of Phospholipids via Phosphotriester Intermediates", J. Roya Netherlands Chem. Soc'y, 98/4, S. 243–250 (April 1979); Martin et al., "Synthesis and Kinetic Evaluation of Inhibitors of the Phosphatidylinositol-Specific Phospholipase C from Bacillus cereus", J. Org. Chem., Bd. 61, S. 8016-23 (1996).
Ein anderes Verfahren, das zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen verwendet wird, beinhaltet die Verwendung von PCl₃, um Hydrogenphosphonat-Zwischenprodukte zu erzeugen. Vgl. z. B. Lindh et al., "A General Method for the Synthesis of Glycerophospholipids and Their Analogues via H-Phosphonate Intermediates", J. Org. Chem., Bd. 54, S. 1338–42 (1989); Garcia et al., "Synthesis of New Ether Glycerophospholipids Structurally Related to Modulator", Tetrahedron, Bd. 47, Nr. 48, S. 10023–34 (1991); Garigapati et al., "Synthesis of Short Chain Phosphatidylinositols", Tetrahedron Letters, Bd. 34, Nr. 5, S. 769–72 (1993). Dieses Verfahren erfordert jedoch die Verwendung eines Kupplungsreagenzes, das entweder käuflich erworben oder unabhängig synthetisiert werden kann und damit solche Verfahren teuer oder komplizierter macht. Außerdem sind mehrfache Isolierungs- und Reinigungsschritte der Zwischenprodukte erforderlich, oft unter aufwändigen Trocknungsbedingungen für das H-Phosphonat-Zwischenprodukt.
Lu Y. et al., Synth. Comm. 23(14), 1943–1946 (1993) beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von Phosphodiestern, das die Behandlung von Alkoholen mit Chlor-N,N'-diisopropylaminoalkyloxyphosphinen beinhaltet.
Folglich bleibt ein Bedarf an einem sicheren, effizienten und kostengünstigen Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen in hohen Ausbeuten mit der Möglichkeit einer weit gefächerten Auswahl an Substituenten, welches weder die Verwendung einer Schutzgruppe noch eines Kupplungsmittels erfordert. Insbesondere bleibt ein Bedarf an einem Verfahren, welches in nur einem Reaktionsgefäß durchgeführt werden könnte und keine mehrfachen Isolierungs- und Reinigungsschritte aufgrund der Bildung mehrerer Zwischenprodukte erfordert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein sichereres, effizienteres und kostengünstigeres Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen und im Spezielleren von Phosphodiestern mit der Formel:
In Übereinstimmung mit vorliegender Erfindung findet das Verfahren in einem Reaktionsgefäß statt und umfasst die Schritte:

(a) Kupplung von PCl₃ mit einem Alkohol, um eine substituierte Dichlorphosphinverbindung zu erhalten;
(b) Kupplung der Dichlorphosphinverbindung mit einer Aminbase, um eine Bis(amino)phosphinverbindung zu erhalten;
(c) Kupplung der Bis(amino)phosphinverbindung mit einem zweiten Alkohol, der gleich oder verschieden von dem in Schritt (a) verwendeten Alkohol sein kann, um eine disubstituierte Aminophosphinverbindung zu erhalten;
(d) und Umsetzen der Aminophosphinverbindung mit Wasser und einem Oxidationsmittel, um die gewünschte Phosphodiesterverbindung zu erhalten.

Das Verfahren gemäß dieser Erfindung vermeidet die Verwendung instabiler Phosphorylierungsmittel ebenso wie die Notwendigkeit, eine Schutzgruppe oder ein Kupplungsmittel zu verwenden. Somit vermeidet das vorliegende Verfahren unnötige Verfahrensschritte wie die Entfernung von Schutzgruppen und Synthesen von Kupplungsreagenzien. Das Phosphodiester-Syntheseverfahren findet in einem Reaktionsgefäß statt, was die Notwendigkeit von mehrfachen Isolierungs- und/oder Reinigungsschritten vermeidet.
Damit die hier beschriebene Erfindung vollständiger verstanden werden kann, wird die folgende detaillierte Beschreibung dargelegt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Verfügung zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen der allgemeinen Formel:
wobei R und R¹ gleich oder verschieden sein können und aus einem linearen, verzweigten oder cyclischen aliphatischen Rest, Arylrest, heterocyclischen Rest, Peptid-, Peptoidrest, Desoxyribo-oder Ribonucleotidrest oder Nucleosidrest oder einem cyclischen oder acyclischen organischen Chelatbildner ausgewählt sind, wovon alle Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Halogenatomen, aliphatischen Resten, Amid-, Ester-, Sulfonamid-, Aryl-, Acyl-, Sulfonat-, Phosphatresten, Hydroxylgruppen oder organometallischen Substituenten substituiert sind.
Alle Syntheseschritte werden in einem Reaktionsgefäß durchgeführt, was die Notwendigkeit von mehrfachen Isolierungs- und/oder Reinigungsschritten ausschließt. Die vorliegende Erfindung zeigt ein effizientes und hochergiebiges Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen, das nicht auf teuren oder instabilen Ausgangsmaterialien beruht und weder die Verwendung von Schutzgruppen noch von Kupplungsmitteln erfordert. Überdies ist das Verfahren effizient in der Erzeugung von Phosphodiesterverknüpfungen zwischen einer weit gefächerten Auswahl an Substituenten.
Schema des Verfahrens
Gemäß dieser Erfindung wird ein Alkohol ROH, wobei R dieselbe Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, mit PCl₃ umgesetzt, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1, um ein Dichlorphosphin-Reaktionsprodukt (I) zu bilden:
Diese Reaktion findet in Gegenwart eines Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittels statt und wird bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 15°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa –5°C für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 1,5 Stunden durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittel sein und kann bevorzugt ausgewählt sein aus Heptanen, Methylt-butylethern, Dioxanen, Tetrahydrofuranen, Diethylethern und Ethylenglykoldialkylethern. Stärker bevorzugt ist Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.
Das Dichlorphosphin (I) wird dann mit etwa 5 bis etwa 6 Äquivalenten einer Aminbase umgesetzt, um ein Bis(amino)phosphin-Reaktionsprodukt (II) zu bilden:
Diese Reaktion findet ebenfalls, wie vorstehend beschrieben, in Gegenwart eines Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittels statt und wird bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 15°C, vorzugsweise von etwa -10°C bis etwa -5°C für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 bis etwa 30 Minuten durchgeführt. Die zur Bildung des Reaktionsproduktes (II) verwendete Base kann eine beliebige Aminbase sein, bevorzugt eine Base, die einen pKa-Wert von etwa 5 bis etwa 11 aufweist, und kann stärker bevorzugt ausgewählt sein aus Imidazol, 2,4-Dimethylimidazol, 1H-Tetrazol, Dialkylaminen (Methyl-, Ethyl-, Butyl-), Pyridin, Piperazin, Piperidin, Pyrrol, 1H-1,2,3-Triazol und 1H-1,2,4-Triazol. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist die Base Imidazol.
Die Bis(amino)phosphinverbindung (II) wird dann mit etwa 0,75 bis etwa 1,0 Äquivalent eines zweiten Alkohols R¹OH umgesetzt, wobei R¹ dieselbe Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, um ein Aminophosphin-Reaktionsprodukt (III) zu bilden:
Diese Reaktion findet in Gegenwart eines Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittels statt und wird bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 15°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa –5°C für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise von etwa 1,0 bis etwa 1,5 Stunden durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittel sein und kann bevorzugt ausgewählt sein aus Heptanen, Methylt-butylethern, Dioxanen, Tetrahydrofuranen, 1,3-Dioxolanen, Diethylenglykoldimethylethern, Diethylethern, Dialkylethern und Ethylenglykoldialkylethern. Stärker bevorzugt ist Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.
Schließlich wird die Aminophosphinverbindung (III) mit etwa einem Äquivalent saurem Wasser vorzugsweise mit einem pH-Wert von etwa 2,5 bis etwa 5 und etwa 1 oder mehreren Äquivalenten eines Oxidationsmittels umgesetzt, um die gewünschte Phosphodiesterverbindung (IV) zu bilden:
Das Oxidationsmittel kann ein beliebiges Oxidationsmittel vom Peroxid-Typ sein und ist bevorzugt ausgewählt aus Periodaten. Stärker bevorzugt ist Natriumperiodat als Oxidationsmittel.
Vorstehende Hydrolyse und Oxidation werden in einem Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur von etwa –15°C bis etwa 25°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 2°C, für eine Dauer von etwa 10 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 15 Stunden durchgeführt. Das Lösungsmittelgemisch umfasst jede beliebige Kombination von Lösungsmitteln, ausgewählt aus Ether- und Kohlenwasserstofflösungsmitteln. Vorzugsweise umfasst das Lösungsmittelgemisch Tetrahydrofuran, Heptan und Toluol im Volumenverhältnis 10 : 10 : 1.
Verwendung der Produkte des Verfahrens
Es wurde herausgefunden, dass vorstehendes Verfahren insbesondere in der Herstellung von Kontrastmitteln für diagnostische Bildgebung von Nutzen ist. Beispiele für Phosphodiester-Kontrastmittel, die mit diesem verbesserten Verfahren hergestellt werden können, schließen die nachstehend gezeigten Verbindungen ebenso ein wie andere, die in der PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 96/23 526 beschrieben sind.
In solchen Fällen wird beabsichtigt, dass mindestens einer der zwei hier definierten Alkohole (ROH, R¹OH) des Weiteren einen cyclischen oder acyclischen organischen chelatierenden Ligand umfasst, wobei alle empfindlichen funktionellen Reste (z. B. Carboxylate) an einem solchen Chelat mit entsprechenden Resten (z. B. t-Butylresten) geschützt sind. Geeignete chelatierende Liganden sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt. Wenn die Phosphodiesterverbindung zum Beispiel als Kontrastmittel für Magnetresonanz-Bildgebung verwendet werden soll, schließen bevorzugte chelatierende Liganden ein:
Magnevist
Gadopentetatdimeglumin
DTPA
Dotarem
Gadoteratmeglumin
DOTA
Omniscan
Gadodiamid
DTPA-BMA
ProHance
Gadoteridol
HP-DO3A
Sowohl die Entfernung einer beliebigen Schutzgruppe an dem Chelat als auch die Komplexierung des Chelats mit dem gewünschten Metall kann mit auf dem Fachgebiet wohl bekannten Verfahren vollzogen werden, nachdem das Phosphodiester-Syntheseverfahren dieser Erfindung durchgeführt wurde. Vgl. z. B. Grote et al., "Stereocontrolled Synthesis of DTPA Analogues Branged in the Ethylene Unit", J. Org. Chem., 60: 6987–97 (1995); Kang et al., "Synthesis, Characterization, and Crystal Structure of the Gadolinium (III) Chelate of (1R,4R,7R)-α,α',α"-Trimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic Acid (D03MA)", Inorg. Chem., 32: 2912–18 (1993) und dort zitierte Literaturangaben.
Es ist auch beabsichtigt, dass der Alkohol (ROH oder R¹OH) für solche Phosphodiester-Kontrastmittel eine Komponente umfassen kann, die dazu bestimmt ist, die Lokalisierung des resultierenden Mittels zu dem Gewebe, der Zelle, dem Protein, Rezeptor oder Bereich zu ermöglichen, das/die abgebildet werden soll. Beispiele für solche Komponenten schließen lipophile oder amphiphile Stoffe, Rezeptorliganden, Antikörper oder Antikörperfragmente, Peptide oder andere Biomoleküle ein, die dafür bekannt sind, sich in dem spezifischen biologischen Bestandteil anzureichern, der abgebildet werden soll.
Damit diese Erfindung besser verstanden werden kann, wird das folgende Beispiel dargelegt. Dieses Beispiel dient nur zu Anschauungszwecken und ist nicht dazu beabsichtigt, den Umfang dieser Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel
Die Herstellung von [(4,4-Diphenylcyclohexyl)phosphonooxymethyl]-diethylentriaminpentaessigsäure ist nachstehend in Schema I gezeigt:
Schema I
In ein einziges Reaktionsgefäß, das eine Lösung von Phosphortrichlorid (13,2 ml, 0,151 Mol) in Tetrahydrofuran (202 ml) enthielt, wurde eine Lösung von 4,4-Diphenylcyclohexanol (1) (38,34 g, 0,152 Mol) in Tetrahydrofuran (243 ml) zugegeben, während gerührt und eine interne Temperatur von -6,2°C bis -5,3°C über 1,5 Stunden aufrechterhalten wurde. Das Gemisch wurde dann für zusätzliche 34 Minuten gerührt, was ein Dichlorphosphin-Reaktionsprodukt (2) mit einer chemischen Verschiebung von 174,28 ppm bei der ³¹P-NMR hervorbrachte.
Zu dieser Lösung wurde Imidazol (51,34 g, 0,753 Mol) in Tetrahydrofuran (243 ml) gegeben, während gerührt und eine interne Temperatur von –7,8°C bis –3,6°C über 37 Minuten aufrechterhalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann für zusätzliche 20 Minuten gerührt, was eine Lösung eines Bis(amino)phosphin-Reaktionsproduktes (3) mit einer chemischen Verschiebung von 106,36 ppm bei der ³¹P-NMR hervorbrachte.
Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung, bestehend aus 2-(R)-Hydroxymethyldiethylentriaminpentaessigsäure, penta-t-butylester (4) (160,0 g, 0,128 Mol, Reinheit: 56,32 Gewichts-%) in Heptan (114 ml) gegeben, während gerührt und eine interne Temperatur von -6,8°C bis -4,8°C über 1 Stunde und 6 Minuten aufrechterhalten wurde. Dieses Gemisch wurde dann für zusätzliche 23 Minuten gerührt, was eine Lösung (5) mit einer chemischen Verschiebung von 123,8 ppm bei der ³¹P-NMR hervorbrachte.
Schließlich wurde Wasser (202 ml) über einen Zeitraum von etwa 1 Minute zugegeben, während eine interne Temperatur von –6,5°C bis 6,5°C aufrechterhalten wurde. Das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Heptan (620 ml), Toluol (70 ml) und 5N wässriger Salzsäure (202 ml) über 5 Minuten, während eine interne Temperatur von 1,0°C bis 12,1°C aufrechterhalten wurde. Natriumperiodat (22,6 g, 0,106 Mol) wurde dann über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben, während eine interne Temperatur von 10,5°C aufrechterhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über 35 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und zusätzliche 2,5 Stunden gerührt, was eine Lösung (6) mit einer chemischen Verschiebung von 4,27 ppm bei der ³¹P-NMR hervorbrachte. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 10%igem wässrigen Natriumthiosulfat (2 × 809 ml) gewaschen.
Zur vorstehenden organischen Phase wurde Tetraoctylammoniumbromid (8,21 g, 0,015 Mol) gegeben. Konzentrierte Salzsäure (11,51 M, 405 ml) wurde dann über einen Zeitraum von 22 Minuten zugegeben, während eine interne Temperatur von 22,8°C bis 25,0°C aufrechterhalten wurde. Dieses Gemisch wurde für 16,0 Stunden gerührt, was eine Verbindung (7) mit einer chemischen Verschiebung von 7,78 ppm bei der ³¹P-NMR hervorbrachte. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde verworfen.
Zu der vorstehenden wässrigen Phase wurde 8M wässrige Natronlauge (630 ml) gegeben, bis ein pH-Wert von 6,56 registriert wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck (50°C bis 55°C, Vakuum 11332 Pa (85 mm Hg)) eingeengt, bis 400 ml Lösungsmittel aufgefangen waren (ungefähr 1 Stunde). Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und Amberlite XAD-4 Harz (92,0 g) wurde zugegeben. Die Suspension wurde für 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, um eine hellgelbe wässrige Lösung (1,1 l) zu ergeben.
Vorstehende Lösung wurde auf C-18 Umkehrphasen-Silikagel aufgetragen (271 g, nass in Methanol gepackt und dann mit 800 ml Methanol, 800 ml Methanol/Wasser, 1 : 1 und 800 ml Wasser gewaschen) und mit Wasser eluiert. Die ersten 1,0 1 des aufgefangenen Eluats wurden verworfen, und die nächsten aufgefangenen 1,3 1 wurden zurückbehalten. Zur zurückbehaltenen Lösung wurde 6N wässrige Salzsäure (60 ml bis zu einem pH=2,15) und 3N wässrige Salzsäure (30 ml bis zu einem pH = 1,63) gegeben. Die Aufschlämmung wurde für 1,25 Stunden gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit wässriger Lösung von pH 1,67 (500 ml) gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz (18,0 Stunden) getrocknet (48-50°C, 533-800 Pa (4-6 mm Hg)), um eine gebrochen weiße, feste Verbindung folgender Formel zu erhalten:
(65,5 g, Ausbeute: 68,89 %, Reinheit: 99,45 Gewichtsprozent, 98,95 Flächenprozent, 3,02 Wasser und 97,81 % Chelatbildner).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen der Formel:
wobei R und R¹ gleich oder verschieden sein können und aus einem linearen, verzweigten oder cyclischen aliphatischen Rest, Arylrest, heterocyclischen Rest, Peptid-, Peptoidrest, Desoxyribo- oder Ribonucleotidrest oder Nucleosidrest oder einem cyclischen oder acyclischen organischen Chelatbildner ausgewählt sind, und alle Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Halogenatomen, aliphatischen Resten, Amid-, Ester-, Sulfonamid-, Acyl-, Sulfonat-, Phosphatresten, Hydroxylgruppen oder organometallischen Substituenten substituiert sind, das Verfahren in einem Reaktionsgefäß stattfindet und die Schritte umfasst: (a) Reaktion eines Alkohols ROH mit PCl₃ in Gegenwart eines Lösungsmittels, um eine Dichlorphosphinverbindung zu erzeugen, welche die Formel aufweist:
(b) Kupplung der im Schritt (a) gebildeten Dichlorphosphinverbindung mit einer Aminbase in Gegenwart eines Lösungsmittels, um eine Bis(amino)phosphinverbindung zu erzeugen, welche die Formel aufweist:
(c) Kupplung der im Schritt (b) erzeugten Bis(amino)phosphinverbindung mit einem zweiten Alkohol R¹OH in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei der zweite Alkohol gleich oder verschieden von dem aus Schritt (a) sein kann, um eine Aminophosphinverbindung zu erzeugen, welche die Formel aufweist:
(d) und Durchführen einer Hydrolyse und Oxidation mit der im Schritt (c) erzeugten Aminophosphinverbindung.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die im Schritt (a) erzeugte Alkoxydichlorphosphinverbindung mit etwa 5 bis 6 Äquivalenten der Aminbase zur Reaktion gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Aminbase einen pKa-Wert von etwa 5,0 bis etwa 11,0 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Base aus Imidazol, 2,4-Dimethylimidazol, 1H-Tetrazol, Dialkylaminen (Methyl-, Ethyl-, Butyl-), Pyridin, Piperazin, Piperidin, Pyrrol, 1H-1,2,3-Triazol und 1H-1,2,4-Triazol ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Base Imidazol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei etwa 1 Äquivalent ROH mit etwa einem Äquivalent PCl₃ reagiert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in den Schritten (a), (b) und (c) verwendete Lösungsmittel gleich oder verschieden sein kann und aus Ether- und Kohlenwasserstofflösungsmitteln ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Lösungsmittel aus Heptanen, Methyl-t-butylethern, Dioxanen, Tetrahydrofuranen, 1,3-Dioxolan, Diethylenglykoldimethylethern, Diethylethern, Dialkylethern und Ethylenglykoldialkylethern ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die im Schritt (b) erzeugte Alkoxyaminophosphinverbindung mit etwa 1 Äquivalent R¹OH gekuppelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrolyse und Oxidation der im Schritt (c) erzeugten Dialkoxyaminophosphinverbindung mit Wasser und einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -15°C bis etwa 25°C für eine Dauer von 10 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Oxidationsmittel Natriumperiodat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch von Tetrahydrofuran, Heptan und Toluol umfasst.
Verfahren zur Herstellung von Phosphodiesterverbindungen, umfassend die Schritte: (a) Reaktion einer 4,4-Diphenylcyclohexanolverbindung mit PCl₃, um 4,4-Diphenylcyclohexyloxydichlorphosphin zu erhalten, das die Formel aufweist:
(b) Kupplung des im Schritt (a) erzeugten 4,4-Diphenylcyclohexyloxydichlor phosphins mit einer Aminbase, um 4,4-Diphenylcyclohexyloxydiaminophosphin zu erhalten, das die Formel aufweist:
(c) Kupplung des im Schritt (b) erzeugten 4,4-Diphenylcyclohexyloxydiaminophosphins mit Hydroxymethyl-DTPA-penta-tert-butylester, um 4,4-Diphenylcyclohexyloxy(hydroxymethyl-DTPA-oxy-penta-tert-butylester)aminophosphin zu erhalten, das die Formel aufweist:
(d) Hydrolyse und Oxidation des im Schritt (c) erzeugten 4,4-Diphenylcyclohexyloxy(hydroxymethyl-DTPA-oxy-penta-tert-butylester)aminophosphins mit verdünnter HCl und einem Oxidationsmittel, um [(4,4-Diphenylcyclohexyl)phosphonooxymethyl]diethylentriaminpenta-tert-butylester zu erhalten, das die Formel aufweist:
Verfahren zur Herstellung von [(4,4-Diphenylcyclohexyl)phosphonooxymethyl]diethylentriaminpentaessigsäure,umfassend die Schritte: (a) Phosphorylierung von 1,0 Äquivalent 4,4-Diphenylcyclohexanol mit etwa einem Äquivalent Phosphortrichlorid, um 4,4-Diphenylcyclohexyloxydichlorphosphin zu erhalten, das die Formel aufweist:
(b) Kupplung des im Schritt (a) erzeugten 4,4-Diphenylcyclohexyloxydichlorphosphins mit etwa 5 bis etwa 6 Äquivalenten Imidazol, um 4,4-Diphenylcyclohexyloxydiimidophosphin zu erhalten, das die Formel aufweist:
(c) Kupplung des im Schritt (b) erzeugten 4,4-Diphenylcyclohexyloxydiimidophosphins mit etwa 0,75 bis etwa 1,0 Äquivalenten Hydroxymethyl-DTPA-penta-tert-butylester, um 4,4-Diphenylcyclohexyloxy(hydroxymethyl-DTPA-oxy-penta-tert-butylester)imidophosphin zu erhalten, das die Formel aufweist:
(d) Hydrolyse und Oxidation des im Schritt (c) erzeugten 4,4-Diphenylcyclohexyloxy(hydroxymethyl-DTPA-oxy-penta-tert-butylester)imidophosphins mit verdünnter HCl und mit etwa 0,5 bis 2,0 Äquivalenten Natriumperiodat, um [(4,4-Diphenylcyclohexyl)phosphonooxymethyl]-diethylentriaminpenta-tert-butylester zu erhalten, der die Formel aufweist:
Verfahren nach Anspruch 15, ferner umfassend den Schritt der Hydrolyse des im Schritt (d) erzeugten [(4,4-Diphenylcyclohexyl)phosphonooxymethyl]diethylentriaminpenta-tert-butylesters in HCl, um [(4,4-Diphenylcyclohexyl)phosphonooxymethyl]-diethylentriaminpentaessigsäure zu erzeugen, das die Formel aufweist: