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Die kontrollierte Abgabe von Medikamenten
erlaubt die Neubewertung von zahlreichen aktiven Molekülen, mit
deren Hilfe stabilere Blutwerte der aktiven Wirkstoffe bestimmt
werden können,
und damit eine verbesserte therapeutische Kontrolle verbunden mit
einer Reduzierung der Nebenwirkungen erreicht werden kann, die mit
fluktuierenden und unkontrollierten Blutwerten zusammenhängen. Außerdem erlaubt
sie es, die geplante Dosierung mit einer besseren Verträglichkeit
für den
Patienten und der angewendeten Therapie mit einer besseren klinischen
Wirksamkeit zu vereinfachen.
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Eine der am häufigsten eingesetzten Verabreichungsarten
von kontrollierten medikamentösen
Formulierungen ist die orale Verabreichung, für die monolithische Systeme
vorgeschlagen werden, welche durch Kompression erreicht werden.
Diese Systeme wirken oft als Matrix mit verschiedenen Abgabemechanismen, welche
durch die Erosion der Matrix oder durch ihre physikalische Umwandlung
aufgrund der Quellung einer hydrophilen Komponente, die üblicherweise
aus einem Polymer besteht, erreicht wird. Andere Formen der Abgabe
bestehen aus monolithischen Systemen, die mit einer polymeren Membran
beschichtet sind, bei denen der Abgabemechanismus durch die Diffusion
des Medikamentes durch die Membran bestimmt wird.
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In der letzten Zeit sind zahlreiche
Vorschläge
für monolithische
Systeme in der einschlägigen
Patentliteratur genannt worden, welche durch das Vorhandensein von
verschiedenen Schichten gekennzeichnet sind, die jeweils für die Abgabe
von einem oder mehreren Wirkstoffen in unterschiedlichen Mengen
vorgesehen werden. Zum Beispiel wird in dem Patent U.S. 4839177
ein kontrolliertes Abgabesystem beschrieben, das aus einem Kern
besteht, welcher das Medikament und ein quellendes Polymer in einer
zylindrischen Form enthält,
und das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine nicht lösliche Beschichtung
vorgesehen ist, die teilweise auf eine ihrer Flächen aufgetragen wird.
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Der Zweck der Beschichtung besteht
darin, die Quellung so zu modulieren, dass die Abgabe des Medikamentes
kontrolliert werden kann. In der Patentanmeldung WO 94/06416 ist
eine vielschichtige Tablette beschrieben, die aus einer ersten Schicht
besteht, die eine oder mehrere Medikamente mit einer sofortigen
oder kontrollierten Formulierung enthält, sowie eine zweite Schicht,
die ein oder mehrere Medikamente mit einer Formulierung mit einer
geringen Abgabe und eine dritte Schicht enthält, welche die Funktion einer
gering durchlässigen
Barriere erfüllt,
mit welcher die zweite Schicht beschichtet wird, oder die alternativ
zwischen den ersten beiden Schichten angeordnet wird. In der Patentanmeldung
WO 95/01781 ist ebenfalls eine vielschichtige Tablette beschrieben,
bei der die erste Schicht für
eine rasche Abgabe eines Teils des Medikamentes vorgesehen ist,
während
eine zweite und eventuell eine dritte Schicht dafür vorgesehen
sind, das Medikament graduell abzugeben. Schließlich ist dem Patent
EP 0 598 309 A2 eine
vielschichtige Tablette für
die kontrollierte Abgabe der aktiven Wirkstoffe beschrieben, die
mindestens aus einer quellenden Schicht besteht, die ein oder mehrere
aktive Wirkstoffe enthält,
und aus mindestens einer löslichen
Schicht besteht, die eine oder mehrere aktive Wirkstoffe enthält, die
mit der quellenden Schicht in Kontakt stehen.
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Eine Analyse der in den vorgenannten
Patenten beschriebenen Systeme zeigt, dass die Wirksamkeit der Abgabe
der einzelnen Schichten unabhängig
von der relativen Position der einzelnen Schichten ist, dass sie
jedoch vollkommen von ihrer Formulierung abhängen. In keiner früheren Veröffentlichung
wurde jedoch die Möglichkeit
des Einsatzes der Wechselwirkung zwischen zwei benachbarten Schichten
berücksichtigt,
die unterschiedliche Abgabemechanismen haben. In keiner der früheren Veröffentlichungen
wurde die Möglichkeit berücksichtigt,
in einem monolithischen System eine totale kinetische Abgabe der
aktiven Wirkstoffe in Abhängigkeit
von den relativen Positionen der Schichten zu gewährleisten,
die sich von der Summe der individuellen Beiträge der einzelnen Schichten
unterscheiden.
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Drei gut bekannte Mechanismen für die Abgabe
von Medikamenten aus pharmazeutischen Formulierungen für die orale
Verabreichung basieren auf den Prozessen der Zersetzung, der Erosion
und der Quellung.
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Insbesondere erlaubt:
- – der
Mechanismus der Zersetzung eine rasche Abgabe des sich zersetzenden
Medikamentes, das mit einer Kinetik ersten Grades adsorbiert wird;
- – der
Mechanismus der Erosion eine graduelle Abgabe des Medikamentes mit
einer Kinetik in der Nähe einer
konstanten Abgabe oder in der Größenordnung
von Null;
- – der
Mechanismus der Quellung eine langsame Abgabe des Medikamentes mit
einer Kinetik, die als anomales Ficksches Gesetz bezeichnet wird.
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Jetzt wurde herausgefunden, dass
in einem dreischichtigen monolithischen System, in dem eine Schicht
(die Schicht D) auf der Zersetzung basiert, und eine Schicht (die
Schicht E) auf der Erosion basiert und eine Schicht (die Schicht
R) auf der Quellung basiert, entsprechend dem Mechanismus der Abgabe
und der relativen Position der einzelnen Schichten, die drei Mechanismen
eine Wechselwirkung eingehen, um eine vollkommene Abgabe des Medikamentes
zu bewirken, die sich deutlich von der einfachen Summe der einzelnen
Beiträge
unterscheidet. Die Abgabe des Medikamentes ändert sich nach dem Abgabemechanismus
einer bestimmten Schicht und hängt
von der relativen Position der einzelnen Schichten ab, welche das
monolithische System bilden. Nach einem ersten Ziel der vorliegenden
Erfindung wird eine kontrollierte Form der Abgabe für die orale
Verabreichung vorgeschlagen, die aus einem monolithischen System
besteht, das eine sich zersetzende Schicht, eine erodierbare Schicht
und eine quellende Schicht enthält,
die aus zwei äußeren Schichten
und einer dazwischen liegenden Schicht bestehen, wobei jede der
Schichten wahlweise ein Medikament oder mehrere Medikamente enthalten
kann.
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Wenn nach einer besonders bevorzugten
Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung die sich zersetzende Schicht (die Schicht
D) zwischen der erodierbaren Schicht (der Schicht E) und der quellenden
Schicht (der Schicht R) angeordnet ist, kann sie sich durch Kontakt
mit Wasser rasch zersetzen und dadurch eine sofortige Abgabe des
oder der Medikamente und gleichzeitig die Entfernung der beiden äußeren Schichten
bewirken. Daher erfolgt die Zersetzung des oder der Medikamente,
die in den äußeren Schichten
enthalten sind, durch die Wirkung der Mechanismen der Erosion und
der Quellung in einer langsamen und kontrollierten Weise.
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Der Nutzen des dreischichtigen monolithischen
Systems zeigt sich insbesondere im Falle einer zeitlich begrenzten
Verabreichung der beiden aktiven Wirkstoffe, die unterschiedliche
chemische, physikalische und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Zum Beispiel werden Levodopa und Carbipoda üblicherweise in Verbindung
mit der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt, da Carbipoda
einen peripheren Hemmstoff für
das enzymatische System darstellt, welches an der Umwandlung des
Stoffwechsels von Levodopa in Dopamin beteiligt ist. Der Methylester
des Levodopa ist ein Promedikament des Levodopa, das durch eine
hohe Wasserlöslichkeit
und eine rasche Adsorption nach der oralen Verabreichung gekennzeichnet
ist. Der Methylester des Levodopa wird rasch adsorbiert und bereits
in einem Vorstadium des Systems vollkommen in Levodopa hydrolysiert.
Es ist von besonderer therapeutischer Wichtigkeit, dass die Transformation
von Levodopa in Dopamin eher auf der zerebralen Ebene statt auf
der peripheren Ebene stattfindet, da die Aktivität des biogenen Amins im zentralen
Nervensystem erwünscht
ist, während
sie auf der peripheren Ebene nicht erwünscht ist, da sie Nebenwirkungen
verursachen kann. Die gleichzeitige und bevorzugt sequentielle Verabreichung
des Hemmstoffes verlängert
die Permanenz der systemischen Zirkulierung des aktiven Wirkstoffes Levodopa
und begrenzt seine Umwandlung in Dopamin in der peripheren Ebene
mit einer anschließenden
Erhöhung
der Wirksamkeit in der zentralen Ebene.
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Die Kontrolle der Rate der Abgabe
dieser beiden aktiven Wirkstoffe ist von hoher therapeutischer Bedeutung,
verursacht jedoch immer dann technische Probleme, wenn sie in einem
einzigen System mit einer unterschiedlichen Kinetik der Abgabe verabreicht
werden sollen, da die beiden Medikamente eine sehr unterschiedliche
Wasserlöslichkeit
aufweisen (500 mg/ml für
den Methylester des Levodopa bei 20°C; 2,5 mg/ml für Carbipoda
bei 37°C).
Außerdem
erfordert die Behandlung mit Levodopa verschiedene Schemata der
Dosierung, die jeweils von den Symptomen der Parkinsonschen Krankheit
abhängen.
In manchen Fällen
der raschen Behandlung von Tremor oder geistiger Verwirrung aufgrund
von niedrigen Blutmengen des Medikamentes ist eine rasche Wirkung
erforderlich, während
unter anderen Umständen
die Erhaltung des effektiven Plasmawertes des Levodopa über einen
langen Zeitraum notwendig ist. Diese doppelte Erfordernis in bezug
auf denselben aktiven Wirkstoff erfordert die Verfügbarkeit
von pharmazeutischen Präparaten,
welche das Medikament in unterschiedlichen Raten abgeben können. Das
Problem der kontrollierten Abgabe macht sich daher insbesondere
in Fällen
von Formulierungen aus Levodopa und Carbipoda für die Behandlung der Parkinsonschen
Krankheit bemerkbar, wie dies zum Beispiel in dem Artikel deutlich
gemacht worden ist, der in Neurology, 42 (1-Suppl.1) im Januar 1992 veröffentlicht
worden ist. In diesem Artikel wird angegeben, dass die Formulierungen
für die
kontrollierte Abgabe des Levodopa, die auf dem Markt erhältlich sind,
eine Latenzzeit ihrer Aktivität
aufweisen, die normalerweise ausgeschaltet wird, wenn eine unmittelbar
abgegebene Dosis zusammen mit der kontrolliert abgegebenen Dosis
verabreicht wird. Es ist daher im Hinblick auf die Verträglichkeit
für den
Patienten von sehr hohem Interesse, über eine Formulierung mit einer
modifizierten Abgabe zu verfügen, mit
deren Hilfe das kombinierte Profil einer kontrollierten Abgabe mit
einer Formulierung für
die sofortige Abgabe reproduziert werden kann.
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Das dreischichtige monolithische
System nach der vorliegenden Erfindung reproduziert durch die Verabreichung
einer einzigen Dosis die doppelte und zeitweilige Verabreichung
einer kontrollierten Abgabe, sowie eine Formulierung für die sofortige
Abgabe. Nach einer bevorzugten Ausführungsart der vorliegenden
Erfindung werden dreischichtige monolithische Systeme vorgeschlagen,
welche die beiden aktiven Wirkstoffe, das heißt, den Methylester des Levodopa
und Carbidopa in Form von Tabletten enthält, die durch die Kompression von
granularen Gemischen erhalten werden. Jedes dieser Gemische besitzt
eine Zusammensetzung, die durch unterschiedliche Abgabemechanismen
gekennzeichnet ist, und die in einer einzigen Schicht eines vielschichtigen
Systems enthalten ist, um ein monolithisches System mit einer kombinierten
Kinetik der Abgabe herzustellen. Die gesamte Dosis des zu verabreichenden
Medikamentes ist in den drei Schichten je nach dem Abgabemechanismus
der einzelnen Schichten in Abhängigkeit
von den therapeutischen Zielen und je nach den chemischen und physikalischen
Eigenschaften des abzugebenden Medikamentes verteilt.
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Die sich zersetzende Schicht basiert
auf einem Arzneistoffträger,
der sich bei einem Kontakt mit Wasser sehr rasch zersetzen kann, und
der mit einem Teil der aktiven Wirkstoffe und anderen Arzneistoffträgern vermischt
wird, welche die Herstellung des Granulats und die Kompression des
Gemisches fördern.
Insbesondere werden die sich zersetzenden Substanzen aus den sogenannten
superlöslichen
Substanzen ausgewählt, die
im allgemeinen aus polymeren Substanzen bestehen, die zu der Klasse
der vernetzten Derivate der Carboxymethylzellulose, der Carboxymethylstärke, des
vernetzten Polyvinylpyrrolidon und des Divinylbenzen des Kaliummethacrylat
gehören.
Die sich zersetzenden Stoffe, die zu der Klasse der Stärken oder
Cyclodextrine und deren Derivate gehören, können ebenfalls nützlich sein.
Diese superlöslichen
Stoffe können
in einer Menge zwischen 3 Gew.-% und 10 Gew.-%, und die sich zersetzenden
Substanzen können
in einer Menge zwischen 3 Gew.-% und 30 Gew.-% vorhanden sein.
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Die erodierbare Schicht basiert auf
Arzneimittelträgern,
die zu der Klasse der lipiden Substanzen und/oder löslichen
Polymere gehören,
welche den Schichten die Eigenschaften verleihen, die sie für eine graduelle
Erosion geeignet machen. Im Falle von lipiden Substanzen bestehen
diese Beigaben aus halbsynthetischen Glyzeriden, und im Falle von
löslichen
Polymeren bestehen sie aus Polivynilpirrolidon, Zellulosederivaten,
Polyvinylalkoholen, Cyclodextrinen und ihren Derivaten. Besonders
wichtig für
die Funktion der erodierbaren Schicht ist der Prozess der Zubereitung
des granularen Gemisches, das komprimiert wird, um die erodierbare
Schicht des monolithischen Systems herzustellen. Die besten Ergebnisse
wurden durch die Granulierung eines Gemisches mit einer Alkohollösung des
Polyvinylpyrrolidon erzielt, das einen Teil der Medikamente, die halbsynthetischen
Glyzeride, die Hälfte
der Menge der Laktose und die anderen Arzneimittelträger enthielt.
Für die
Erreichung der Kompression des Systems und die optimale Abgabe des
aktiven Wirkstoffes wird dieses Granulat mit einem zweiten Granulat
vermischt, das mit der restlichen Menge der Laktose erreicht wird,
die mit einer Alkohollösung
des Polyvinylpyrrolidon granuliert worden ist. Der Gehalt der lipiden
Substanzen in der erodierbaren Schicht kann zwischen 1-Gew.-% und
5-Gew.-% variieren.
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Die quellende Schicht basiert auf
einem Polymer, das im Wasser aufquillt, und das zu derselben Klasse
der Zellulosederivate gehört,
wie die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht
(Mw) zwischen 10.000 und 1.000.000 Da, der Carboxymethylzellulose
mit einer mittleren oder hohen Viskosität, und dem Polyethylenoxid
mit einem Molekulargewicht zwischen 100.000 und 8.000.000. Besonders
wichtig für
die Funktion der quellenden Schicht ist die Zubereitung der granularen
Mischung aus dem aktiven Wirkstoff mit dem quellenden Polymer und
anderen Arzneimittelträgern
für die
Granulierung und die Kompression, die mit Hilfe einer Lösung des
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat in Azeton und Wasser (95 :
5) hergestellt wird, in der Triacetin als Weichmacheragens in einer
Menge gelöst
wird, die einer Menge von 20% des bindenden Polymers entspricht.
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Das dreischichtige monolithische
System in Form einer Tablette nach der vorliegenden Erfindung wird durch
die Kompression in einer rotierenden Presse hergestellt, die mit
drei Einfülltrichtern
ausgerüstet
sind, die jeweils mit einem der drei Granulate befüllt werden,
welche den drei Schichten mit unterschiedlichen Abgabemechanismen
entsprechen. Mit Hilfe der Presse wird die entsprechende Menge der
Granulate übereinanderliegend
je nach dem Gewicht der einzelnen Schichten in einer bestimmten
Reihenfolge aufgetragen, um ein dreischichtiges monolithisches System
mit dem gewünschten
Abgabeprofil herzustellen. Das Pulverbett, das aus den drei verschiedenen
granularen Mischungen besteht, wird unter einem Druck komprimiert,
der es ermöglicht,
ein kohärentes
monolithisches System mit einer geeigneten mechanischen Festigkeit
herzustellen. Das vielschichtige monolithische System nach der vorliegenden
Erfindung kann mit einer Bruchstelle versehen werden, um dadurch
die Verwendung von halben Tabletten zu ermöglichen.
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Die bevorzugte Form des monolithischen
Systems nach der vorliegenden Erfindung hat die Form eines Zylinders,
sie kann jedoch auch verschiedene geometrische Formen haben, wie
zum Beispiel die Form eines Ovals, einer eirunden Form, die Form
einer Ellipse, oder aber eine asymmetrische Form.
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Lösungstest
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Um die Abgabe in vitro der aktiven
Wirkstoffe aus dem monolithischen System zu beurteilen, wurde das
Zersetzungsgerät
vom Typ 2 (beschrieben in dem USP XXII <771>,
Seiten 1578–1579)
mit einer Rührgeschwindigkeit
von 100 U/min verwendet. Ein rechteckiges Sieb (L = 33 m, Öffnung 1,25
mm) wurde auf den Boden des Zersetzungskessels aufgesetzt, um dadurch
zu verhindern, dass die vielschichtigen Tabletten daran festkleben
können.
Während
der ersten Stunde der Zersetzung wurden künstliche gastrische Flüssigkeiten ohne
Enzyme, wie sie in dem USP XXII beschrieben werden, als Lösungsmittel
eingesetzt. In den nachfolgenden vier Stunden wurde die Lösungsflüssigkeit
durch einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 ersetzt, der
in British Pharmacopoeia 1993 beschrieben ist. Alle Lösungsflüssigkeiten
wurden auf eine Temperatur von 37°C
kontrolliert. Die Abgabe der aktiven Wirkstoffe wurde mit Hilfe
der unter Hochdruck stehenden flüssigen Chromatographie
(HPLC) bestimmt, wobei in bestimmten Intervallen Proben entnommen
wurden, die folgenden Zeitintervallen entsprachen: 30, 60, 120,
180, 240 und 300 Minuten. Die erzielten Resultate sind in den Tabellen
1, 2 und 3 wiedergegeben.
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Diese Ergebnisse zeigen, dass die
Wechselwirkung zwischen den Abgabemechanismen des dreischichtigen
monolithischen Systems im Falle eines RED-Systems, in dem die erodierbare
Schicht die zentrale Schicht bildet (siehe Tabelle 1), für eine rasche
anfängliche
Abgabe der aktiven Wirkstoffe in den ersten 60 Minuten der Zersetzung
sorgt, gefolgt von einer langsameren und fast linearen Abgabe insbesondere
des LDME, des Methylesters des Levodopa, die innerhalb von 300 Minuten
nach dem Beginn des Lösungstests
abgeschlossen wird. Im Falle eines DRE-Systems, in dem die quellende
Schicht die zentrale Schicht ist (siehe Tabelle 2, wird das anomale
Ficksche kinetische Gesetz bei beiden aktiven Wirkstoffen entsprechend
N.A. festgestellt. Die Peppa-Analyse der Abgabe der Medikamente
nach dem Fickschen Gesetz oder dem nicht Fickschen Gesetz der Polymere,
siehe Pharm. Acta, Helv., 1985, 60, 4110–4111 während dem gesamten Prozess der
Abgabe, ohne dass ein Beweis einer biphasischen Abgabe erbracht
wird. Letztendlich wird im Falle eines RDE-Systems, in dem die sich
zersetzende Schicht die zentrale Schicht bildet (siehe Tabelle 3),
eine lineare Abgabe innerhalb der ersten 180 Minuten der Zersetzung
festgestellt.
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Die Tabellen 4, 5 und 6 zeigen die
Prozentsätze
der Medikamente, welche durch die einzelnen Schichten abgegeben
werden, welche die Eigenschaften der Abgabekinetik der Abgabemechanismen
der einzelnen Schichten darstellen. In der Tabelle 4 ist die rasche
Abgabe der beiden aktiven Wirkstoffe aus der Schicht nach der Zersetzung
dargestellt. In der Tabelle 5 wird die fast lineare Kinetik der
beiden Wirkstoffen aus der Schicht auf der Grundlage des Erosionsmechanismus
abgegeben, und schließlich
zeigt die Tabelle 6 die typische Kinetik, die als anomales Ficksches
Gesetz bekannt ist, die sich auf das Medikament bezieht, das in
der quellenden Schicht enthalten ist.
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Tabelle
6: durchschnittliche Prozentsätze
(± Standardfehler)
(n = 6) des Methylesters des Levodopa (LDME), das aus der Schicht
R abgegeben wird.
| Dauer
(min.) | Methylester
des Levodopa (%) |
| 30 | 27,66 ± 0,70 |
| 45 | 41,59 ± 0,84 |
| 60 | 59,41 ± 1,19 |
| 120 | 84,20 ± 1,36 |
| 180 | 95,63 ± 1,37 |
| 240 | 99,96 ± 1,05 |
| 300 | 100,86 ± 0,54 |
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Ein Vergleich zwischen dem Abgabeprofil
der einzelnen Schichten mit der Abgabe, die mit Hilfe des dreischichtigen
Systems erreicht wird, das in den Beispielen 1, 2 und 3 dargestellt
wird, zeigt deutlich die Wechselwirkung, welche durch die Kombination
der drei Schichten in einem monolithischen System erreicht wird.
Dieser Vergleich zeigt, dass drei verschiedene Mechanismen, die
in der Lage sind, das Medikament aus einer einschichtigen Matrix
entsprechend der unterschiedlichen Kinetik abzugeben, wenn es in
einem dreischichtigen monolithischen System kombiniert wird, und
aufgrund ihrer Wechselwirkung eine Kinetik für die gesamte Abgabe entwickelt
wird, die sich vollkommen von der Kinetik der einzelnen Schichten
unterscheidet, wobei sich diese Kinetik außerdem je nach den relativen
Positionen der Schichten in dem dreischichtigen monolithischen System
unterscheiden.
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Die Wechselwirkung zwischen den Abgabemechanismen
der drei Schichten in dem monolithischen System ist noch deutlicher
in der Darstellung der 7 gezeigt,
in welcher der gesamte Prozentsatz der aktiven Wirkstoffe angegeben
ist, die aus dem aus drei Schichten bestehenden System abgeben und
gemeinsam in das Lösungsmittel
eingegeben werden. Bei diesem Versuch hat jedes einschichtige System
die gleiche Zusammensetzung der einzelnen Schichten, aus denen das
erfindungsgemäße monolithische
System besteht, und wurden durch die individuelle Kompression des
granularen Gemisches hergestellt, welches für die Zubereitung der sich
zersetzenden, der erodierbaren und der quellenden Schichten des
dreischichtigen monolithischen Systems verwendet wurde.
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Dieselben Abgabeprofile, die in den
Tabellen 1, 2 und 3 beschrieben worden sind, wurden mit Zusammensetzungen
der dreischichtigen monolithischen Systeme RED, DRE und RDE erreicht,
in denen die Menge der Bestandteile (sowohl der aktiven Wirkstoffe,
als auch der Arzneimittelträger)
um ein Drittel reduziert worden ist.
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Die Abgabe in vitro von modifizierten
Abgabeformulierungen stimmt nicht immer mit dem Verhalten in vivo überein.
Der mangelnde Zusammenhang zwischen den Ergebnissen, die in vitro
und in vivo erreicht werden, beruhen im allgemeinen auf den Grenzen
der Technologie für
die Herstellung von Abgabesystemen, die für die Abgabemechanismen des
aktiven Wirkstoffes verantwortlich sind, die bei den Tests in vitro
auftreten. Die Profile in vitro sind nicht immer repräsentativ
für die
Kinetik der modifizierten Abgabeformulierungen in vivo.
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Um die Übereinstimmung zwischen dem
Verhalten in vivo und in vitro des dreischichtigen monolithischen
Systems zu überprüfen, wurde
eine Untersuchung der biologischen Verfügbarkeit bei gesunden Probanden
(n = 6) nach einem beliebigen Kreuzmuster durchgeführt. In
den Zeiträumen
der Untersuchungen, die durch einen siebentägigen Auswaschzeitraum voneinander
getrennt waren, erhielt jeder der Probanden auf leeren Magen eine
einzige Dosis der Formulierungen. Die experimentellen Formulierungen
wurden auf der Grundlage der Abgabeprofile in vitro ausgewählt, die
für therapeutische
Anwendungen interessanter sind. Es wurden die Systeme RDE und DRE
getestet, die Schichten aus einer gleichartigen Zusammensetzung
enthalten, die jedoch in einer unterschiedlichen Reihenfolge angeordnet
sind.
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Als Vergleichsbehandlung wurde eine
extemporäre
Kombination eingesetzt, die üblicherweise
für die Therapie
verwendet wird. Eine Dosis des kommerziellen Produktes Sinemet®CR:
(200 mg Levodopa, 50 mg wasserfreies Carbipoda) (kontrollierte Form
der Abgabe) zusammen mit der halben Dosis des unmittelbaren Abgabeproduktes
Sinemet®:
(250 mg Levodopa, 25 mg wasserfreies Carbipoda) verabreicht. Obwohl
diese Art der Dosierung als besonders geeignet für die Vermeidung von latenten
Wirkungen angesehen wird, die bei den derzeit verfügbaren kontrollierten
Abgabeformulierungen auftreten können,
ist es besonders wichtig festzustellen, ob unter der unterschiedlichen
Kinetik, die durch die Modifizierung der relativen Position der
Schichten in dem dreischichtigen monolithischen System erreicht
wird, und ob eine Schicht vorhanden ist, mit deren Hilfe das pharmakokinetische
Profil der Referenzverabreichung reproduziert werden kann, deren
Anwendung jedoch für
den Patienten ziemlich kompliziert ist.
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In einem Zeitraum 8 Stunden nach
der Behandlung wurden Blutproben entnommen. Die Plasmawerte von
Levodopa und Carbipoda wurden nach der zugelassenen Methode HPLC/EC
bestimmt. Die Plasmawerte von Levodopa und Carbipoda sind in den
Tabellen 2 und 3 dargestellt. In den Tabellen 8 und 9 sind die hauptsächlichen
pharmakokinetischen Parameter dargestellt, welche nach der Verabreichung
der Testformulierungen und der Referenzbehandlung erreicht worden
sind.
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In vivo unterscheidet sich das DRE-System
von dem monolithischen RDE-System in bezug auf die biologische Verfügbarkeit
während
der ersten Stunde nach der Verabreichung (AUC1h) aufgrund der raschen Abgabe
des Methylesters des Levodopa. Dieses Ergebnis zeigt die Bedeutung
der außen
liegenden Position der unmittelbaren Abgabe der erodierbaren und
der sich zersetzenden Schicht in den Schichten des dreischichtigen
monolithischen Systems, Tatsächlich
geben diese Schichten 100% der Dosis des Hemmstoffes und 47% der
Dosis des Methylesters ab. Die langsame Abgabe der quellenden Schicht,
welche die restliche Menge des Methylesters des Levodopa (53% der
Dosis) enthält,
bestimmt die Erhaltung der Plasmawerte des Levodopa während den
folgenden 4 bis 5 Stunden. Die gesamte biologische Verfügbarkeit
des Levodopa und des Carbipoda (AUC1) ist in diesen beiden monolithischen
Systemen vergleichbar.
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Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen,
dass mit Hilfe des dreischichtigen monolithischen Systems DRE ein
Profil der Plasmawerte des Levodopa erreicht werden kann, das sich
nicht wesentlich von dem Profil der Plasmawerte unterscheidet, das
durch die extemporäre
Kombination der beiden kommerziellen Formulierungen des Levodopa
erreicht werden kann. Außerdem
wurde überprüft, ob ein
Zusammenhang vom Typ B zwischen den Daten der Zersetzung in vitro
des Methylesters des Levodopa und den in vivo erreichten Daten festgestellt
werden kann, die in vivo für
Levodopa erreicht werden. Die erreichten Resultate zeigen ebenfalls, dass
die Wechselwirkung der Abgabemechanismen aufgrund der unterschiedlichen
Positionen der Schichten in der dreischichtigen monolithischen Schicht
eine in vivo reproduzierbare Wirkung erzeugt, die eine vorteilhafte
Wirkung des Abgabesystems bewirken.
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In vivo unterscheidet sich das DRE-System
von dem monolithischen System in Bezug auf die Bioverfügbarkeit
des Levodopa in der ersten Stunde nach der Verabreichung (AUC1h)
aufgrund der raschen Abgabe des Methylesters des Levopoda. Dieses
Ergebnis zeigt die Wichtigkeit der äußeren Anordnung der erodierbaren
und sich zersetzenden sofortigen Abgabeschichten in dem dreischichtigen
Monolith. Tatsächlich
geben diese drei Schichten 100% der Dosis des Hemmstoffes und 47%
der Dosis des Methylesters des Levodopa ab. Die geringe Abgabe der
Quellschicht, welche die restliche Menge des Methylesters des Levodopa
(53% der Dosis) enthält,
bestimmt die Erhaltung der Plasmawerte des Levodopa während den
folgenden 4 bis 5 Stunden. Die gesamte Bioverfügbarkeit des Levodopa und des
Carbidopa (AUCt) ist in den beiden monolithischen Systemen vergleichbar.
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Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen,
dass das dreischichtige monolithische System – DRE – ein Plasmaprofil des Levodopa
gewährleistet,
das sich nicht wesentlich von dem unterscheidet, das mit der extemporären Kombination
der beiden kommerziellen Formulierungen des Levodopa erreicht wird.
Außerdem
konnte nachgewiesen werden, dass eine Übereinstimmung vom Typ B zwischen
den Lösungswerten
in vitro des Methylesters des Levodopa und den Lösungswerten des Methylesters
des Levodopa besteht, die in vivo erreicht worden sind. Die erzielten
Resultate zeigen ebenfalls, dass die Wechselwirkung des Abgabemechanismus
aufgrund der unterschiedlichen Lage der Schichten in dem dreischichtigen
Monolith in vivo eine reproduzierbare Wirkung bei interessanten
therapeutischen Einsätzen
des Abgabesystems herstellt.
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Dadurch wird eine Behandlung der
Parkinsonschen Krankheit mit therapeutischen Mitteln ermöglicht, die
den verschiedenen Anforderungen der Verschreibung entsprechen.
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Kurze Beschreibungen der
Zeichnungen:
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Die 1 zeigt
ein dreischichtiges monolithisches System durch Veränderung
der Position der sich zersetzenden Schicht D, der erodierbaren Schicht
E und der quellenden Schicht R, und a) ein monolithisches System
RED; und b) ein monolithisches System DRE, sowie c) ein monolithische
System RDE;
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Die 2 zeigt
die Plasmawerte des Levodopa, die nach der. Verabreichung von Sinemet® +
Sinemet®CR
und des dreischichtigen monolithischen Systems DRE und RDE erreicht
worden sind. Die Striche kennzeichnen den durchschnittlichen Standardfehler
(n = 6);
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Die 3 zeigt
die Plasmawerte des Carbipoda, die nach der Verabreichung von Sinemet® +
Sinemet®CR
und der dreischichtigen monolithischen Systeme DRE und RDE erreicht
worden sind. Die Striche bezeichnen den durchschnittlichen Standardfehler
(n = 6).
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In den nachstehenden Beispielen wird
die vorliegende Erfindung in größeren Einzelheiten
beschrieben.
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Beispiel 1: Dreischichtiges
monolithisches System RED.
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Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems, in dem die Schichten in der folgender Reihenfolge angeordnet
sind: die quellende Schicht R; die erodierbare Schicht E, und die
sich zersetzende Schicht D.
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a) Herstellung des granularen
Gemisches für
die quellende Schicht R
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100 Gramm des Gemisches enthalten
(die Menge in mg der einzelnen Bestandteile pro Einheitsdosis ist
in Klammern angegeben):
| Methylhydrochlorid
des Levodopa | 70,80
g (201 mg) |
| Hydroxypropylmethylcellulose
(Methocel® K15M, Coircon,
Orpington (UK) | 20,10
g (57,00 mg) |
| Eudrolack® red
(Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland | 0,01
g (0,03 mg) |
| Hydroxypropylmethylcellusosephthalat
(HMCP 50, Eastman, TN, USA) | 3,29
g (9,47 mg) |
| Triacetin
(Eastman, TN, USA) | 0,70
g (2,00 mg) |
| Talk | 4,10
g (11,6 mg) |
| Magnesiumstearat | 1,00
g (2,90 mg) |
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Das Gewicht des Methylesters des
Levodopa, des Carbipoda, des Eudrolack® und
der Hydroxypropylmethylzellulose wird auf einer technischen Wage
gewogen. Das Gemisch aus diesen Pulvern wird in einem Mörser über einen
Zeitraum von 15 Minuten unter einer Befeuchtung mit einer Lösung des
Hb).
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Herstellung
des granularen Gemisches für
die erodierbare Schicht E
| Methylchlorid
des Levodopa | 21,6
g (50,20 mg) |
| Hydrat
des Carbipoda | 23,0
g (54,00 mg) |
| Kaliummetabisulfit | 0,5
g (1,20 mg) |
| Blue
lake (E 132) (Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland) | 0,1
g (0,20 mg) |
| Glycerylpalmitostearat
(Precirol® Ato) | 5,0
g (11,60 mg) |
| Laktose | 43,0
g (100,10 mg) |
| Polyvinylpyrrolidon
(Plasdone® K29-32,
GAF Corp., Wayne, NY, USA) | 1,8
g (4,10 mg) |
| Talk | 4,0
g (9,30 mg) |
| Magnesiumstearat | 1,0
g (2,30 mg) |
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Die Bestandteile des Methylesters
des Levodopa, des Carbipoda, des Kaliumbisulfits, des Blue lake, Precirol® und
eine halbe Portion der Laktose werden auf einer technischen Wage
gewogen. Die Pulver werden in einem Mörser 15 Minuten lang vermischt,
und dann wird das Gemisch mit einer Lösung aus 1,3 g Polyvinylpyrrolidon
in 17 ml eines 95 prozentigen Ethanol befeuchtet und die erhaltene
Paste wird durch ein Sieb mit einer Sieböffnung von 710 μm abgesiebt.
Anschließend
werden die restlichen 21,35 g der Laktose mit einer Lösung aus
0,4 g Polyvinylpyrrolidon in 0,4 ml eines 95 prozentigen Ethanol
granuliert. Die Granulate werden anschließend 12 Stunden lang in einem
Ofen bei einer Temperatur von 30°C
getrocknet und dann werden die Granulate mit Hilfe eines Siebes
mit einer Sieböffnung von
710 μm kalandert.
Anschließend
werden die beiden Granulate 15 Minuten lang in einem Mixer der Marke
Turbula® mit
Talk und Magnesiumstearat vermischt. Anschließend ist das Granulat bereit
für die
Kompression.
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c)
Herstellung des granularen Gemisches der sich zersetzenden Schicht
D
| Methylhydrochlorid
des Levodopa | 65,1
g (125,6 mg) |
| Hydrat
des Carbipoda | 14,0
g (27,0 mg) |
| Eudrolack® yellow | 0,5
g (1,00 mg) |
| Polyvinylpyrrolidon
(Pasdone® K29-32,
GAF Corp., Wayne, NY, USA) | 1,0
g (0,20 mg) |
| Mikrokristalline
Zellulose (Avicel® PH102, FMC Corp., PA, USA) | 10,2
g (19,6 mg) |
| Talk | 4,1
g (7,9 mg) |
| Magnesiumstearat | 1,0
g (2,0 mg) |
| Croscarmellose
Natrium (Ac-Di-Sol®,
FMC Corp., PA, USA) | 4,1
g (7,9 mg) |
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Die Bestandteile des Methylesters
des Levodopa, des Carbipoda, des Eudrolack® yellow und der mikrokristallinen
Zellulose werden gewogen. Die hergestellten Pulver werden in einem
Mörser
15 Minuten lang miteinander vermischt, und anschließend wird
das erhaltene Gemisch mit einer Lösung aus 1 g Polyvinylpyrrolidon
in 10 ml eines 95 prozentigen Ethanol befeuchtet. Die erhaltene
Paste wird dann durch ein Sieb mit einer Sieböffnung von 710 μm gesiebt.
Die Granulate werden anschließend
12 Stunden lang in einem Ofen bei einer Temperatur von 30°C getrocknet
und dann mit demselben Sieb kalandert. Anschließend wird das Granulat 15 Minuten
lang in einem Mixer der Marke Turbula® mit
Talk, Magnesiumstearat und Natrium Croscarmellose vermischt. Danach
ist das granulare Gemisch bereit für die Kompression.
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d) Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems
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Die dreischichtigen monolithischen
Systeme, die in diesem Beispiel verwendet werden, werden nach dem
folgenden Verfahren mit Hilfe einer Maschine für die individuelle Ausstanzung
einzelner Tabletten hergestellt (Modell EKO, Korsch, Berlin, Deutschland),
die mit runden konkaven Matrizen mit einem Durchmesser von 12 mm
ausgerüstet
ist: die Pulvergemische, welche die einzelnen Schichten in einer
Menge von 284 mg in der Schicht R, 233 mg in der Schicht E und 193
mg in der Schicht D bilden, werden gewogen. Die gewogenen Gemische
werden in die Matrize in der Reihenfolge RED eingelegt, nachdem
eine leichte Vorkompression nach jeder Platzierung durchgeführt worden
ist, um das Volumen des Pulverbettes zu reduzieren, und sie werden
dann unter einem Druck zwischen 2.000 und 4.000 kg/cm2 verpresst,
um ein dreischichtiges monolithisches System mit einer guten mechanischen
Festigkeit herzustellen, das ein theoretisches Gewicht von 710 mg
und eine Dicke von etwa 6,3 mm hat.
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Beispiel 2: dreischichtiges
monolithisches System DRE
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Herstellung eines dreischichtigen
monolithischen Systems, in dem die Reihenfolge der Schichten wie
folgt ist: die sich zersetzende Schicht D, die quellende Schicht
R, die erodierbare Schicht E;
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a) Herstellung des granularen
Gemisches der sich zersetzenden Schicht D
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Das Gemisch wird so hergestellt,
wie dies unter Punkt c) im Beispiel 1 beschrieben ist.
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b) Herstellung des granularen
Gemisches der sich zersetzenden Schicht D
-
Das Gemisch wird so hergestellt,
wie dies unter Punkt a) im Beispiel 1 beschrieben ist.
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c) Herstellung des granularen
Gemisches der erodierbaren Schicht E
-
Das Gemisch wird so hergestellt,
wie dies unter Punkt b) im Beispiel 1 beschrieben wird.
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d) Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems
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Die dreischichtigen monolithischen
Systeme wurden mit Hilfe einer Maschine für die individuelle Ausstanzung
einzelner Tabletten hergestellt (Modell EKO, Korsch, Berlin, Deutschland),
die mit runden konkaven Matrizen mit einem Durchmesser von 12 mm
ausgerüstet
war, nach dem folgenden Verfahren durchgeführt; die Pulvergemische, welche
die einzelnen Schichten in einer Menge von 284 mg für die Schicht
R, 233 mg für die
Schicht E und 193 mg für
die Schicht D bilden, werden gewogen. Die gewogenen Gemische werden
in die Matrize in der Reihenfolge DRE eingelegt, nachdem eine leichte
Vorkompression nach jeder Platzierung durchgeführt worden ist, um das Volumen
des Pulverbettes zu reduzieren, und sie werden dann unter einem Druck
zwischen 2.000 und 4.000 kg/cm2 verpresst,
um ein dreischichtiges monolithisches System mit einer guten mechanischen
Festigkeit herzustellen, das ein theoretisches Gewicht von 710 mg
und eine Dicke von etwa 6,3 mm hat.
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Beispiel 3:
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Herstellung eines dreischichtigen
monolithischen Systems, in dem die Reihenfolge der Schichten wie
folgt ist: die quellende Schicht R, die sich zersetzende Schicht
D, die erodierbare Schicht E:
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a) Herstellung des granularen
Gemisches der quellenden Schicht R
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Das Gemisch wird so hergestellt,
wie dies unter Punkt a) im Beispiel 1 beschrieben ist.
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b) Herstellung des granularen
Gemisches der sich zersetzenden Schicht D
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Das Gemisch wird so hergestellt,
wie dies unter Punkt c) im Beispiel 1 beschrieben ist.
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c) Herstellung des granularen
Gemisches der erodierbaren Schicht E
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Das Gemisch wird so hergestellt,
wie dies unter Punkt b) im Beispiel 1 beschrieben wird.
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d) Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems
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Die dreischichtigen monolithischen
Systeme nach diesem Beispiel wurden mit Hilfe einer Maschine für die individuelle
Ausstanzung einzelner Tabletten hergestellt (Modell EKO, Korsch,
Berlin, Deutschland), die mit runden konkaven Matrizen mit einem
Durchmesser von 12 mm ausgerüstet
war nach dem folgenden Verfahren hergestellt: die Pulvergemische,
welche die einzelnen Schichten in einer Menge von 284 mg für die Schicht
R, 233 mg für
die Schicht E und 193 mg für
die Schicht D bilden, werden gewogen. Die gewogenen Gemische werden
in die Matrize in der Reihenfolge RDE eingelegt, nachdem eine leichte
Vorkompression nach jeder Platzierung durchgeführt worden ist, um das Volumen
des Pulverbettes zu reduzieren, und sie werden dann unter einem
Druck zwischen 2.000 und 4.000 kg/cm2 verpresst,
um ein dreischichtiges monolithisches System mit einer guten mechanischen
Festigkeit herzustellen, das ein theoretisches Gewicht von 710 mg
und eine Dicke von etwa 6,3 mm hat.
