DE69820268T2 - Implantierbare vorrichtung mit einer polymerbeschichtung zur freisetzung von biologisch wirksamen stoffen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat, das mit einem Polymer überzogen ist, das verschiedene Substanzen freisetzen kann, und insbesondere einen Stent, der mit einem Polymer überzogen ist, der biologisch aktive und zur Behandlung von Restenose geeignete Substanzen einkapseln und sie lokal freisetzen kann, sowie ein Verfahren zur Ablagerung eines Polymers auf einem Träger.
  • Auf verschiedenen medizinischen Gebieten wurden Techniken entwickelt, die darin bestehen, Implantate oder Prothesen in den menschlichen oder tierischen Körper einzusetzen, um bestimmte Mängel zu beheben oder einzudämmen.
  • Auf dem Gebiet der Kardiologie etwa wird die Technik der Ballon-Angioplastie arterieller Stenosen heute in großem Umfang eingesetzt, um koronare oder peripherere Gefäßläsionen zu behandeln, die für Angina pectoris, Myokardinfarkt und Arteritis der unteren Extremitäten verantwortlich sind. Diese Technik besteht darin, eine aufblasbare Ballonsonde unter angiographischer Steuerung im verengten Bereich in das zu behandelnde Gefäß einzuführen und die Durchblutung durch Zerstörung der atherosklerotischen Plaque in der Gefäßwand wieder in Gang zu setzen. Es ist daher im Allgemeinen möglich, auf die Zuhilfenahme klassischer chirurgischer Verfahren zu verzichten, um arterielle oder periphere Revaskularisierung zu erzielen.
  • Die Angioplastie ist jedoch mit dem Nachteil verbunden, dass sie häufig zu einer erneuten Verengung der Arterie führt – dieses Phänomen wird als Restenose bezeichnet. Bei etwa 30 bis 40% der Fälle tritt eine derartige Restenose innerhalb von sechs Monaten auf, wobei darauf zu verweisen ist, dass man sie nicht vorhersagen kann. Sie ist im Wesentlichen auf eine retraktile Narbenbildung der Arterie und eine Proliferation der Glattmuskelzellen der Arterienwand zurückzuführen (tritt als Reaktion auf die Belastung infolge der Einführung des Ballons auf). Diese beiden Phänomene bewirken eine neue Verengung des Arterienlumens.
  • Die Verabreichung von Medikamenten, wie z.B. von Hemmern des zu Umwandlung von Angiotensin verwendeten Enzyms, von entzündungshemmenden Mitteln, von Mitteln zur Verhinderung von Gefäßplaques, von Antikoagulanzien usw., hat es bislang nicht ermöglicht, wirksam gegen das Phänomen der Restenose anzukämpfen.
  • Um arterielle Stenose zu verhindern, verwendet man metallene endovaskuläre Prothesen in Form einer kleinen Feder, die als „Stents" bezeichnet werden; sie werden nach Vornahme einer Dilatation in die Arterie gesetzt. Der Stent verhindert das unmittelbare elastische Zurückschnellen der Arterienwand und kann langfristig die Arterienverengung verhindern. Die Gegenwart des Stents hat jedoch keinen günstigen Einfluss auf die Proliferation glatter Muskelzellen und kann sie in manchen Fällen sogar noch verschlimmern.
  • Es ist daher wünschenswert, das Setzen des Stents mit einer medizinisch wirksamen Vorgangsweise zu verbinden.
  • Es ist bekannt, dass bestimmte Antisense-Oligonucleotide in vitro und in vivo antiproliferative Aktivität aufweisen (M. R. Bennett et al., „Inhibition of vascular muscle cell accumulation in vitro and in vivo by c-myc antisense oligonucleotides", J. Clin. Invest 93, 820–828 (1994)). Es ist in dieser Veröffentlichung jedoch keine wirksame Verabreichungsmethode dieser Verbindungen beschrieben. Nucleotide Antisense-Derivate, die in den Alkylpolycyanoacrylat-Nanopartikeln adsobiert oder eingekapselt sind, werden in der FR-A-2.724.935 beschrieben. Dieses Patent schlägt eine Technik für ihre intratumorale Verabreichung zur Behandlung verschiedener Karzinome vor.
  • Die DE-A-4.429.380 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Stents mit keramischem oder metallischem Träger, die mit einer Zwischenschicht aus amorphem Silicium und mit einer Schicht aus Halbleitermaterial überzogen sind, wobei diese beiden Schichten ineinander übergreifend sind.
  • Metallene Stents, die mit einer ersten Verbundschicht aus einem Polymer und einer therapeutisch wirksamen Substanz sowie mit einer zweiten Fibrinschicht überzogen sind, sind in der EP-A-701.802 beschrieben. Das verwendete Polymer ist aus Siliconen, Polyurethanen, Polyestern, Polyethern und Vinylderivaten ausgewählt. Gemäß EP-A-566.245 kann Fibrin zur Behandlung von Restenose herangezogen werden. Versuche an Schweine-Koronararterien mit verschiedenen biologisch abbaubaren Polymeren (z. B. Polyglykolsäure/Polymilchsäure, Polycaprolacton usw.) und biologisch nichtabbaubaren Polymeren (Polyurethan, Silicon, Polyethylenterephthalat) zeigten deutliche entzündliche Reaktionen bei gleichzeitiger fibrozellulärer Proliferation der Arterienwand auf (W. J. Van der Giessen et al., Circulation 94, 1690–1697 (1996)).
  • Es existiert demnach derzeit kein System, das einen Stent in wirkungsvoller Weise mit einer für Glattmuskelzellen antiproliferativen Substanz für die Behandlung von Restenose kombiniert.
  • Die vorliegende Erfindung verfolgt somit das Ziel, eine in den Organismus implantierbare Vorrichtung bzw. Endoprothese bereitzustellen, insbesondere einen Stent, der mit einem Polymer beschichtet ist, das biologisch aktive Substanzen anionischer oder kationischer Beschaffenheit einkapseln und sie lokal freisetzen kann, geeignet für die Behandlung verschiedener Störungen, vor allem für die Behandlung von endoprothetischer Thrombose sowie von Restenose im Bereich der Koronarangioplastie und der Angioplastie peripherer Arterien.
  • Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Ablagerung eines elektrisch leitenden Polymers, das eine biologisch aktive Substanz einschließt, auf einem elektrisch leitenden Träger wie z. B. einem metallischen Träger, insbesondere einem Stent.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die elektrochemische Ablagerung eines elektrisch leitenden Polymers, z. B. eines aus Pyrol, Naphthalin oder Thiophen abgeleiteten Polymers, das in wässriger Umgebung unter wenig rauen Bedingungen, d. h. bei Umgebungstemperatur und unter moderaten Salz-Bedingungen, von im Handel erhältlichen Monomeren erhalten werden kann. Außerdem ermöglicht die elektrochemische Ablagerung eine präzise Steuerung der Dicke der auf dem Träger abgelagerten Polymerschicht, wobei das verwendete Medium frei von chemischen Oxidantien oder organischem Lösungsmittel ist, die sich nachteilig auf die geplante Anwendung auswirken könnten. Falls sich die elektrochemische Polymerisation als schwierig herausstellt oder nicht durchgeführt werden kann, kann das Polymer in Lösung unter Anwendung klassischer Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt und durch Pulverisieren oder Einweichen und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels abgelagert werden.
  • Das Verfahren der Erfindung umfasst im Wesentlichen zwei Schritte. Im ersten Schritt wird direkt Elektropolymerisation auf dem metallischen Träger durchgeführt, oder es wird alternativ dazu das Polymer in Lösung gebildet, das auf dem metallischen Träger abgelagert wird, wie dies oben veranschaulicht ist. In einem zweiten Schritt wird eine Oxidation (falls das Polymer kationisch ist) oder eine Reduktion (falls das Polymer anionisch ist) vorgenommen und gleichzeitig die biologisch aktive Substanz auf dem Polymer fixiert. Die Oxidation und die Reduktion werden elektrochemisch in bekannter Weise durch Schaffung einer Potenzialdifferenz zwischen dem elektrisch leitenden Träger und dem Polymer durchgeführt, um positive bzw. negative Ladungen zu erzeugen, was die Fixierung der aktiven Substanz fördert. Beispielsweise unterstützt die Bildung einer Polymermatrix die Fixierung einer aktiven Substanz, die aus einer positiv geladenen phosphorylierten Nucleinbase besteht; hingegen erleichtert die Bildung positiver Ladungen im Polymer die Fixierung einer aktiven Substanz, umfassend z. B. ein Oligonucleotid oder ein Protein, das negative Stellen wie z. B. ATP trägt, oder im Allgemeinen jedes negativ geladenes Teilchen wie etwa Heparin, ein Vektor von Plasmidgenen, oder ein lineares oder zirkuläres DNA-Fragment der Plasmin-Art.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Ablagerung von elektrisch leitendem Polymer erfolgt die elektrochemische Polymerisation in Gegenwart eines wasserlöslichen Polymers, das aus einem Polyethylenglykol, einem Polyvinylpyrrolidon, einem Polyethylenoxid, einem Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymer vom Polyoxamer-Typ, einem Polyethylenacetat, einem Polyvinylalkohol, einem Polyacrylamid sowie hydrolysierbaren Polyurethanderivaten ausgewählt ist. Aufgrund der Gegenwart eines solchen wasserlöslichen Poylmers in der Polymermatrix kann die Durchlässigkeit des Polymers gegenüber anionischen Spezies wie z. B. Oligonucleotiden, die als aktive Substanz verwendet werden, verbessert werden; außerdem wird die kontrollierte Freisetzung dieser Moleküle in Kontakt mit Lösungen kompetitiver Ionen (die z. B. aufgrund der Zugabe von Natriumchlorid entstehen) erleichtert. Es wird vorzugsweise eine Polymermenge verwendet, die zwischen 4 und 10% der Gesamtzusammensetzung ausmacht.
  • Insbesondere kann der Polymerfilm vorzugsweise in zwei Schritten gebildet werden, wobei im ersten das Monomer bei einer Konzentration zwischen etwa 0,01 und 0,1 M polymerisiert wird, um eine Bindungsschicht mit einer Dicke von unter etwa 1 μm zu bilden, und im zweiten die Polymerisationsreaktion in Gegenwart von wasserlöslichem Polymer verlängert wird, um eine Schicht mit einer Dicke von mehr als 1 μm zu bilden (z. B. etwa 2 bis 10 μm).
  • Es ist vorteilhaft, einen metallischen Träger aus Stahl, einer Stahllegierung oder einem biologisch verträglichen Metall zu verwenden, insbesondere bestehend aus Edelstahl, Tantal, Platin, Gold, einer Nickel-Titan-Legierung oder einer Platin-Indium-Legierung. Ein Träger aus Edelstahl kann günstigerweise dann verwendet werden, wenn das elektrolytische Medium kein Chlorid enthält. Man kann ebenso einen nichtmetallischen Träger verwenden, z. B. ein elektrisch leitendes, geladenes und biologisch verträgliches Polymer.
  • Die Oxidation findet nach der oben erläuterten Ablagerung des Polymers statt, indem über einen bestimmten Zeitraum ein Oxidationspotential an den Träger angelegt wird. Auf diese Weise kann je nach dem jeweils verwendeten Polymer und in Abhängigkeit von den jeweils erwünschten Eigenschaften ein Potential von etwa 0,3 bis 1 V, relativ zu einer Wasserstoff Bezugselektrode, über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 3 Stunden angelegt werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist es dank des Oxidationsschritts möglich, die Fixierbarkeit der aktiven Substanz, insbesondere die Oligonucleotide, am Polymer einzustellen oder anschließend ihre lokale Freisetzung an der Behandlungsstelle zu kontrollieren, sobald sich der Stent im Organismus befindet. Das Aufbringen der aktiven Substanz auf das Polymer findet günstigerweise gleichzeitig mit dem Oxidationsschritt statt, indem die Konzentration der aktiven Substanz in der Oxidationslösung auf einen geeigneten Wert eingestellt wird, der z. B. zwischen 1 und 200 μM betragen kann (dies hängt von der verwendeten Substanz und dem gewünschten Fixierungsgrad ab). Es ist auf diese Weise möglich, zu einem Fixierungsgrad von über mehreren Nanomol/mg Polymer zu gelangen – dieser ist mit einer langsamen Freisetzungskinetik verbunden, was eine langfristige Wirkung der aktiven Substanz gewährleistet. Dank dieser Technik kann z. B. eine Freisetzungskinetik in der Größenordnung einer weniger Picomol der aktiven Substanz pro mg Träger und Tag erzielt werden.
  • Die unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens beobachtete Freisetzungskinetik hängt mit der Dicke des Polymerfilms ab. Es ist gemäß der Erfindung möglich, die Freisetzungskinetik der aktiven Substanz einzustellen, indem die geeignete Dicke des Polymers auf dem Träger ausgewählt wird (z. B. zwischen etwa 2 und 10 μm).
  • Die aktive Substanz wird je nach beabsichtigtem Anwendungszweck für das Implantat ausgewählt. Im Fall eines mit Polymer beschichteten Stents zur Behandlung von Restenose nach der Antioplastie etwa ist die aktive Substanz vorzugsweise ein Antisense-Oligonucleotid, das die Expression von Genen selektiv blockieren kann, die die Proliferation glatter Muskelzellen der Arterienwand steuern. Beispielsweise eignen sich Oligonucleotide, insbesondere Antisense-Oligodesoxyribonucleotide (ODN) mit Phosphodiester- oder Thiophosphat-Struktur, gerichtet gegen den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGFR) (siehe P. Delafontaine et al., „Regulation of vascular smooth muscle cell Insuline-like Growth Factor I Receptors by phosphorothioat oligonucleotides", J. Biol. Chem. 270, 14383–14388 (1995) und WO 96/10401), oder auch Oligodesoxynucleotide mit n benachbarten Guaninen, wobei n von 2 bis 5 betragen kann (siehe Burgess et al., „The antiproliferative activity of c-myb and c-myc antisense oligonucleotides in smooth muscle cells is caused by a non-antisense mechanism", Proc. Nat. Acad. Sci, USA 92, 4051–4055 (1995)).
  • Diese Oligodesoxyribonucleotide besitzen im freien Zustand im Organismus im Allgemeinen eine sehr kurze Lebensdauer, da sie rasch von den Nucleasen verdaut werden, was ihre Wirksamkeit einschränkt. Die vorliegende Erfindung ist demnach besonders vorteilhaft, da sie den Schutz dieser Oligodesoxyribonucleotide in der Polymermatrix und ihre allmähliche Zufuhr zur Behandlungsstelle selbst ermöglicht, wo sie effizient ihre Wirkung entfalten können.
  • Gemäß der Erfindung kann außerdem das Oligonucleotid radioaktiv markiert sein. Das radioaktive Isotop ermöglicht die Überwachung der Bindung an das Polymer und kann somit eine antiproliferative Wirkung auf die Glattmuskelzellen ausüben. Das Markieren kann in klassischer Weise erfolgen, z. B. mittels Schwefel 35S oder Phosphor 32P, deren Halbwertszeit 87 bzw. 15 Tage beträgt, und passt sich an den zeitlichen Verlauf der Restenose an.
  • Das für die Beschichtung des Stents verwendete Polymer ist gemäß der Erfindung aus elektrisch leitenden Polymeren ausgewählt, die zufrieden stellende biologische Verträglichkeit aufweisen. Vorzugsweise wird ein Polypyrrol, ein Poly(diaminonaph thalin) oder ein Poly(3,4-ethylendioxythiophen) oder Poly(EDT) verwendet, die geeignete elektrische Leitfähigkeit und mechanische Festigkeit aufweisen, ohne die mechanische Qualität des verwendeten Trägers zu beeinträchtigen.
  • Es kann gemäß der vorliegenden Erfindung günstig sein, auf dem das Oligonucleotid tragenden Polymer eine Schicht aus einer Substanz wie etwa Fibrin aufzutragen, das für seine antithrombotische Aktivität bekannt ist.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf einen Stent, der mit einem Polymer überzogen ist, das eine für die Behandlung von Restenose geeignete aktive Substanz enthält. Sie umfasst allgemeiner jedes Implantat, das mit einer Schicht aus kationischem (oder kationisierbarem) oder anionischem (oder anionisierbarem) Polymer überzogen ist, die als Speicher für eine aktive Substanz mit positiven oder negativen Ladungen dienen kann, welche Substanz lokal freigesetzt werden soll, z. B. Substanzen, die für die Behandlung von Leukämien, festen Tumoren und abgestoßenen Organen nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Nachstehende Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne jedoch ihren Schutzbereich einzuschränken.
  • Beispiel 1
  • Es wird Elektropolymerisation von 3,4-Ethylendioxythiophen mittels einer herkömmlichen elektrochemischen Zelle mit drei Elektroden durchgeführt – einer Gegenelektrode aus Platin, einem mit Silberchlorid beschichteten Silberdraht, der als ein konstantes Potential bereitstellende Bezugselektrode dient, und einer Arbeitselektrode aus pulverisiertem Platin auf einer 0,6 cm2 großen Glasfläche, die ein Potential gegenüber der Gegenelektrode bereitstellt.
  • Die Zellwanne enthält die zu polymerisierende Monomerlösung und das die elektrische Leitfähigkeit gewährleistende Salz.
  • Das Monomer ist 3,4-Ethylendioxythiophen, dem Polyethylenglykol (3·10–2 M) oder ein Polyvinylpyrrolidon (2·10–3 M) zugesetzt ist. Die Elektrolytlösung ist PBS (Phosphat-Salz-Puffer), pH 7, umfassend die folgenden Salze: KCl (2,7 mM), NaCl (0,14 M), KH2PO4 (1,4 mM) und Na2HPO4 (6,4 mM).
  • Das Monomer wird der 15fach verdünnten PBS-Lösung zugesetzt. Es wird das potentiodynamische Verfahren (zyklische Voltametrie) angesendet, wobei das Potential während 10 bis 30 Zyklen in Bezug auf Ag/AgCl von –0,1 V bis +1,3 V reicht. Die Oxidation des Monomers beginnt bei etwa 0,9 V. Der letzte Zyklus wird am oberen Potential angehalten, um einen homogenen oxidierten Film zu erhalten. Die mittels eines Rasterelektronenmikroskops gemessene Filmdicke beträgt 2,5 μm (10 Zyklen) oder 5,4 μm (20 Zyklen). Man kann die Filmdicke durch Steigerung der Anzahl an Zyklen entsprechend erhöhen. Nach 30 Zyklen jedoch besteht. die Gefahr, dass die mechanischen Eigenschaften des Films abnehmen.
  • Anschließend wird eines der nachstehend angeführten Oligonucleotide als aktive Substanz inkorporiert, indem das Polymer mit einem Potential von +0,7 V relativ zur Bezugselektrode Ag/AgCl in einer PBS-Lösung oxidiert wird, die eine 1 μM große Menge an Oligonucleotid enthält. Das Potential wird etwa 1,5 Stunden lang beibehalten.
  • Der mit Oligonucleotid versehene Polymerfilm wird rasch auf den beiden Flächen der Arbeitselektrode mit Wasser abgespült.
  • Die hintereinander in diesem Beispiel verwendeten Antisense-Oligodesoxyribonucleotide (ODNs) sind die folgenden:
    5'-CTC-TCG-CAC-CCA-TCT-CTC-TCC-TTC-T (Thiophosphat)
    IGFR TCC-GGA-GCC-AGA-CTT-CAT-TC (Thiophosphat)
    C-Myc (5'-AAC-GTT-GAG-GGG-CAT (Phosphodiester)
  • Diese ODNs werden durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) auf C18-Umkehrphasensäulen gereinigt, indem Tetraethylammonium/Acetonitril-Elutionspuffer verwendet werden.
  • Um die Einkapselung der ODN im Polymerfilm zu steuern, wird in herkömmlicher Weise unter Verwendung des 32P als Isotopen-Marker radioaktive Markierung vorgenommen.
  • Die Markierung erfolgt durch Übertragen einer radioaktiven Phosphatgruppe (32P) von ATP auf die 5'-Position des ODN mittels Polynucleotid-Kinase bei 37°C in Acetatpuffermedium.
  • Beispiel 2
  • Es wird die Elektropolymerisation eines Naphthalinderivats (5-Amino-1,4-naphthochinon (ANQ, Konzentration 10–2 M)) in einer LiClO4 enthaltenden Acetonitrillösung (10–1 M) durchgeführt. Man bedient sich des potentiodynamischen Verfahrens (zyklische Voltametrie), indem das Potential relativ zu einer Kalomel-Bezugselektrode (ECS) 40 Minuten lang zwischen 0,5 V und 1,45 V variiert wird.
  • Die mittels eines Rasterelektronenmikroskops gemessene Filmdicke beträgt 1 μm.
  • Die positiv geladene aktive Substanz wird anschließend inkorporiert, indem das Polymer auf ein Potential von –0,3 V relativ zu einer ECS in einer die positiv geladene Substanz enthaltenden wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 7 reduziert wird. Das Potential wird etwa 20 Minuten lang beibehalten.
  • Beispiel 3
  • Es wird die gleiche Vorgangsweise wie in Beispiel 1 gewählt, wobei als Monomer 3,4-Ethylendioxythiophen verwendet, jedoch der Polymerfilm in zwei aufeinander folgenden Schritten gebildet wird.
  • In einem ersten Schritt wird das Monomer im gleichen 15fach verdünnten PBS-Medium polymerisiert wie in Beispiel 1. Die Konzentration des Monomers beträgt 3·10–2 M. Das angewendete Verfahren entspricht jenem aus Beispiel 1, doch es werden nur zwei Abtast/Mess-Zyklen mit dem Rasterelektronenmikroskop durchgeführt, um einen Film mit einer Dicke von etwa 0,5 μm zu bilden, der eine Bindungsschicht darstellt.
  • In einem zweiten Schritt wird dem Medium Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 40.000 und einer Konzentration von 2·10–3 M zugesetzt und die Polymerisation fortgesetzt, bis ein Film aus Poly(3,4-ethylendioxythiophen) mit einer Dicke von etwa 6 μm entsteht.
  • Die unter Verwendung eines Platinstents als Träger durchgeführten Versuche zeigten die hervorragenden mechanischen Eigenschaften des gut haftenden Polymerüberzugs auf.
  • Beispiel 4
  • Die mit den erfindungsgemäßen Stents durchgeführten Versuche bestätigten eine sehr gute Verträglichkeit nach In-vivo-Implantation, so dass ihre Verwendung zur Behandlung von Restenose möglich ist.
  • Es wurde ein Platinstent mit ineinandergreifender Struktur und Polymerüberzug (hergestellt wie in Beispiel 1) in die Abdominalaorta von zwei jeweils 3,5 kg schweren New-Zealand-Kaninchen implantiert. Ein identischer Stent – allerdings ohne Polymerbeschichtung – wurde in das gleiche Tier ebenfalls in die Abdominalaorta implantiert, jedoch 2 cm weiter oben (dient als Vergleichsstent). Einen Tag vor dem Eingriff wurde mit Aspirinbehandlung begonnen (0,07 mg/ml Trinkwasser), die dann über die gesamte Implantationsdauer fortgesetzt wurde. Die beiden Arterien wurden drei und fünfzehn Tage nach dem Einsetzen des Stents entnommen und einer histologischen Standarduntersuchung nach der Fixierung unterzogen.
  • Am dritten Tag wird kein parietaler Thrombus beobachtet. Eine die Maschen des Stents nicht bedeckende, moderate Proliferation der glatten Muskelzellen in den Kontaktbereichen zwischen dem Stent und der Arterienwand sind festzustellen. Ferner ist die Gegenwart einiger zirkulierender Zellen (Hämatin- und polynukleare Zellen) sowie einiger Kollagenfasern festzustellen. Das Aussehen der beiden Stents, d. h. des Vergleichsstents und des mit Polymer beschichteten Stents, ist identisch.
  • Am 15. Tag ist kein parietaler Thrombus festzustellen. Die Proliferation der Glattmuskelzellen ist ein bisschen ausgeprägter und besteht aus den gleichen Elementen wie oben. Die proliferative Schicht ist organisierter, deckt die Maschen des mit Polymer beschichteten Stents ab und stellt eine Endothelialzellen-Oberflächenschicht dar, was zur Stabilisierung des Prozesses beiträgt.
  • Diese Versuche bestätigen die Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten Polymers Poly(EDT), d. h. seine biologische und hämodynamische Verträglichkeit.

Claims (12)

  1. In den Organismus implantierbare Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen elektrisch leitenden Träger umfasst, der mit einer Schicht aus elektrisch leitendem Polymer beschichtet ist, auf/in der zumindest eine anionische oder kationische biologisch aktive Substanz eingekapselt ist.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein von Pyrol, Naphthalin oder Thiophen abgeleitetes Polymer ist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Poly(3,4-ethylendioxythiophen) ist.
  4. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz eine phosphorylierte Nucleinsäurebase, ein Antisense-Oligonucleotid oder ein Plasmid-Gen-Vektor ist.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz ein Antisense-Oligodesoxyribonucleotid (ODN) mit Phosphodiester- oder Thiophosphatstruktur ist.
  6. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der elektrisch leitende Träger ein aus Edelstahl, Tantal, Platin, Gold, einer Nickel-Titan-Legierung oder einer Platin-Indium-Legierung ausgewähltes Metall ist.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Stent besteht.
  8. Verfahren zur Ablagerung eines Polymers auf einem elektrisch leitenden Träger als in den Organismus implantierbare Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass in einem ersten Schritt direkt auf dem elektrisch leitenden Träger eine Elektropolymerisation durchgeführt wird oder gemäß einer Ausführungsform das Polymer in einer Lösung hergestellt wird, die auf dem elektrisch leitenden Träger aufgetragen wird, wonach in einem zweiten Schritt eine Oxidation oder eine Reduktion durchgeführt wird und die anionische oder kationische biologisch aktive Substanz auf dem Polymer fixiert wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektropolymerisation in Gegenwart eines wasserlöslichen Polymers durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Polymer aus einem Polyethylenglykol, einem Polyvinylpyrrolidon, einem Polyethylenoxid, einem Ethylenoxid-Proyplenoxid-Copolymer vom Polyoxamer-Typ, einem Polyethylenacetat, einem Polyvinylalkohol, einem Polyacrylamid sowie hydrolysierbaren Polyurethanderivaten ausgewählt ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation auf elektrochemischem Weg erfolgt.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Beladen des Polymers mit der aktiven Substanz gleichzeitig mit dem Oxidations- oder Reduktionsschritt durchgeführt wird.
DE69820268T 1997-07-16 1998-07-15 Implantierbare vorrichtung mit einer polymerbeschichtung zur freisetzung von biologisch wirksamen stoffen Expired - Lifetime DE69820268T2 (de)

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