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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft osmotische Verabreichungssysteme
zur Verabreichung nützlicher Wirkstoffe
und insbesondere ein osmotisches Verabreichungssystem mit einem
osmotischen Motor und einem Membranstöpsel, der ermöglicht,
daß Fluid
in den osmotischen Motor fließt.
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Beschreibung
des Standes der Technik
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Die
gesteuerte Verabreichung von nützlichen
Wirkstoffen, wie z. B. Arzneimitteln, im medizinischen und veterinären Bereich
erfolgt bisher durch eine Vielzahl von Verfahren. Eines der Verfahren
für eine
gesteuerte, längerandauernde
Verabreichung von nützlichen
Wirkstoffen besteht in der Verwendung von osmotischen Verabreichungssystemen.
Diese Systeme können
in den Körper
eines Menschen oder Tieres implantiert werden, um nützliche
Wirkstoffe auf gesteuerte Weise über
einen vorausgewählten
Zeitraum bzw. einen Verabreichungszeitraum freizusetzen. Im allgemeinen
arbeiten osmotische Verabreichungssysteme durch Aufsaugen von Flüssigkeit
aus der äußeren Umgebung
und durch Freisetzen von entsprechenden Mengen an nützlichem
Wirkstoff.
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Ein
bekanntes osmotisches Verabreichungssystem, üblicherweise als "osmotische Pumpe" bezeichnet, enthält im allgemeinen
eine Art von Kapsel oder Umhüllung
mit einem halbdurchlässigen
Abschnitt, der selektiv Wasser ins Innere der Kapsel passieren läßt, die
einen wasseranziehenden osmotischen Wirkstoff enthält. Bei
einem der bekannten osmotischen Verabreichungssysteme sind die Wände der
Kapsel im wesentlichen gegenüber
Produkten innerhalb und außerhalb
der Kapsel undurchlässig.
Ein Membranstöpsel
wird in ein Ende der Kapsel eingesetzt und dient als halbdurchlässiger Abschnitt,
um zu ermöglichen,
daß Wasser
ins Innere der Kapsel fließt.
Der Unterschied der Osmolarität
zwischen dem wasseranziehenden osmotischen Wirkstoff und der Umgebung,
die die Kapsel umgibt, bewirkt, daß Wasser durch den Membranstöpsel in
die Kapsel fließt,
was wiederum bewirkt, daß der
nützliche
Wirkstoff in der Kapsel durch eine Verabreichungsöffnung abgegeben
wird. Der wasseranziehende osmotische Wirkstoff kann der nützliche
Wirkstoff sein, der an den Patienten verabreicht wird; in den meisten
Fällen
wird jedoch ein gesonderter osmotischer Wirkstoff spezifisch für seine
Fähigkeit,
Wasser in die Kapsel zu ziehen, verwendet.
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Wenn
ein gesonderter osmotischer Wirkstoff verwendet wird, kann der osmotische
Wirkstoff von dem nützlichen
Wirkstoff in der Kapsel durch ein bewegliches Trennelement bzw.
einen beweglichen Kolben abgetrennt werden. Die Struktur der Kapsel
ist derart, daß sich
die Kapsel nicht ausdehnt, wenn der osmotische Wirkstoff Wasser
aufnimmt und sich ausdehnt. Wenn sich der osmotische Wirkstoff ausdehnt,
bewirkt er, daß sich
der Kolben bewegt und der nützliche
Wirkstoff durch die Verabreichungsöffnung freigesetzt wird, und
zwar mit der gleichen Rate, mit der die Flüssigkeit, die üblicherweise
Wasser ist, in den osmotischen Wirkstoff durch Osmose eintritt.
Osmotische Verabreichungssysteme können dafür ausgelegt sein, einen nützlichen
Wirkstoff mit einer gesteuerten konstanten Rate, einer variierenden
Rate oder auf pulsierende Weise abzugeben.
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Bei
den bekannten osmotischen Verabreichungssystemen wird im allgemeinen
eine osmotische Tablette als osmotischer Motor verwendet und in
der Kapsel angrenzend an den Kolben angeordnet. Der Membranstöpsel wird
in einer Öffnung
in der Kapsel plaziert, durch die die Tablette und der Kolben eingeführt wurden. Bekannte
Membranstöpsel
sind üblicherweise
zylindrische Elemente, die das Innere der Kapsel gegenüber der äußeren Umgebung
abdichten, wobei sie nur zulassen, daß bestimmte Flüssigkeitsmoleküle aus der
Anwendungsumgebung durch den Membranstöpsel in das Innere der Kapsel
eindringen. Die Rate, mit der die Flüssigkeit den Membranstöpsel durchdringt,
steuert die Rate, mit der sich der osmotische Wirkstoff ausdehnt und
den nützlichen
Wirkstoff aus dem Verabreichungssystem durch die Verabreichungsöffnung austreibt.
Die Verabreichungsrate des nützlichen
Wirkstoffes aus dem osmotischen Verabreichungssystem kann dadurch gesteuert
werden, daß man
die Größe der Öffnung für die Verabreichung
des nützlichen
Wirkstoffes, das osmotische Material, die Größe und Form des Membranstöpsels oder
den Permeabilitätskoeffizienten
des Membranstöpsels
variiert.
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Der
Permeabilitätskoeffizient
eines Membranstöpsels
hängt von
dem besonderen Material bzw. der Kombination von Materialien ab,
die in dem Stöpsel
verwendet werden. Somit kann die Verabreichungsrate des nützlichen
Wirkstoffes dadurch gesteuert werden, daß man einen Membranstöpsel gleicher
Konfiguration aus unterschiedlichen halbdurchlässigen Materialien herstellt,
die Permeabilitäts koeftizienten
haben, die zu einer Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes mit einer
gewünschten
Verabreichungsrate führen.
Ein Problem im Zusammenhang mit einem derartigen Erhalt unterschiedlicher
Permeationsraten besteht darin, daß für jedes System, das eine unterschiedliche
gewünschte
Rate der Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes hat, ein unterschiedliches Membranmaterial verwendet
werden muß,
und dies macht den Kauf vieler unterschiedlicher Membranmaterialien
und die Herstellung vieler unterschiedlicher Membranstöpsel erforderlich.
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Viele
osmotische Verabreichungssysteme, die Membranstöpsel einsetzen, haben Probleme
hinsichtlich der Austreibung des Membranstöpsels aus der Kapsel. Eine
Austreibung kann auftreten, nachdem der nützliche Wirkstoff vollständig verabreicht
wurde und der osmotische Wirkstoff weiterhin Wasser in die Kapsel zieht
und den Membranstöpsel
aus der Kapsel drückt.
Einige osmotische Verabreichungssysteme verwenden Klebstoffe oder
Haftmittel, um zu verhindern, daß die Kapsel ausläuft, und
um sicherzustellen, daß der
Membranstöpsel
am Platz bleibt, um so zu verhindern, daß schädliche Materialien aus dem
Inneren der Kapsel in die Umgebung austreten. Außer einem zusätzlichen
Herstellungsschritt und steigenden Kosten kann das Aufbringen eines
Klebstoffes auf den Membranstöpsel
die Permeationsrate beeinflussen.
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Gemäß dem Dokument
WO 9639987A wird das Problem durch einen mittels Wasser quellfähigen Stöpsel gelöst, der
Leisten hat, die dazu dienen, mittels Reibung mit dem Speicher in
Eingriff zu kommen. Darüber
hinaus kann der Speicher mit Rillen und Gewinden versehen sein,
die mit Rippen oder Gewinden am Stöpsel in Eingriff kommen.
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Membranstöpsel, die
in Systemen eingesetzt werden, die dafür ausgelegt sind, einen nützlichen
Wirkstoff mit Verabreichungsraten zu verabreichen, die die gesamte
Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes in Zeiträumen
zwischen etwa 1 Tag und 2 Wochen ermöglichen, sind besonders anfällig für Membranaustreibungsprobleme.
Diese Membranen zur Schnellverabreichung quellen aufgrund der Wasseraufnahme
innerhalb von Stunden nach der Implantierung an und werden glitschig
und schwammartig. Das schnelle Quellen solcher Membranen neigt dazu,
das Austreiben der Membranen aus der Kapsel zu bewirken.
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Aufgrund
der oben genannten Probleme im Zusammenhang mit derzeitigen Membranstöpsel für osmotische
Verabreichungssysteme ist es schwierig und kostspielig, osmotische
Verabreichungssysteme vorzusehen, die nützliche Wirkstoffe mit unterschiedlichen
gewünschten
Verabreichungsraten abgeben und eine Austreibung des Membranstöpsels verhindern.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung enthält
ein osmotisches Implantat einen Membranstöpsel, der in Löcher in
der Seitenwand der Kapsel hineinquillt, um die Membran an ihrem
Platz zu halten.
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Gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine osmotische Verabreichungsvorrichtung eine
Verabreichungsvorrichtungskapsel mit einer im wesentlichen zylindrischen
Seitenwand, einem ersten Ende mit einer Öffnung zur Verabreichung eines
nützlichen
Wirkstoffes und einem zweiten, offenen Ende. Ein Trennelement ist
in der Verabreichungsvorrichtungskapsel angeordnet und in Längsrichtung
in derselben bewegbar, um den nützlichen
Wirkstoff abzugeben. Ein osmotischer Motor ist angrenzend an eine
Seite des Trennelements angeordnet. Eine Vielzahl von Öffnungen
sind in der im wesentlichen zylindrischen Seitenwand angrenzend
an das zweite, offene Ende der Verabreichungsvorrichtungskapsel
ausgebildet. Ein Membranstöpsel
ist in dem zweiten, offenen Ende der Verabreichungsvorrichtungskapsel
angeordnet und deckt jede der Vielzahl von Öffnungen in der im wesentlichen
zylindrischen Seitenwand ab. Der Membranstöpsel ist ausdehnbar, um sich
in die Vielzahl von Öffnungen
hinein zu erstrecken, und wird durch die Vielzahl von Öffnungen
in der Kapsel gehalten.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung ist der Membranstöpsel aus einem Material gebildet,
das quellfähig
ist und dadurch bewirkt, daß sich
ein Teil des Membranstöpsels
in die Öffnungen
in der Seitenwand hinein erstreckt, wodurch die Reibung zwischen
dem Membranstöpsel
und der Verabreichungsvorrichtungskapsel erhöht und die Austreibung des
Membranstöpsels
aus der Verabreichungsvorrichtungskapsel verhindert wird.
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Gemäß noch einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine osmotische Verabreichungsvorrichtung
ein Verabreichungsvorrichtungsgehäuse, das einen durch eine Verabreichungsöffnung des Verabreichungsvorrichtungsgehäuses zu
verabreichenden nützlichen
Wirkstoff und einen osmotischen Wirkstoff zum Ziehen von externen
Flüssigkeiten
in das Verabreichungsvorrichtungs gehäuse enthält, um die Verabreichung des
nützlichen
Wirkstoffes zu bewirken. Ein Membranstöpsel ist in einem offenen Ende
des Verabreichungsvorrichtungsgehäuses befestigt und ermöglicht,
daß die
externen Flüssigkeiten
durch den Membranstöpsel
in das Verabreichungsvorrichtungsgehäuse fließen. Der Membranstöpsel wird
in dem offenen Ende des Verabreichungsvorrichtungsgehäuse durch
eine Vielzahl von Löchern
gehalten, die in dem Verabreichungsvorrichtungsgehäuse um dessen
offenes Ende herum ausgebildet sind. Der Membranstöpsel ist
ausdehnbar, um sich in die Vielzahl von Löchern hinein zu erstrecken
und dadurch seine Austreibung aus dem Verabreichungsvorrichtungsgehäuse zu verhindern.
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Gemäß einem
zusätzlichen
Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt eine implantierbare osmotische Verabreichungsvorrichtung
zur Verabreichung eines nützlichen
Wirkstoffes mit einer steuerbaren Rate der Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes ein im wesentlichen zylindrisches Gehäuse mit
einer Öffnung
zur Verabreichung eines nützlichen
Wirkstoffes und einem offenen Ende. Eine Vielzahl von Öffnungen
ist in einer Seitenwand des im wesentlichen zylindrischen Gehäuses an
dem offenen Ende ausgebildet. Die Größe und die Anzahl der Vielzahl
von Öffnungen
ist festgelegt, um eine vorgegebene Rate der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes
zu erzielen. Ein Membranstöpsel
ist in dem offenen Ende des Gehäuses
aufgenommen und deckt die Vielzahl von Öffnungen ab. Der Membranstöpsel ist
ausdehnbar, um sich in die Vielzahl von Öffnungen hinein zu erstrecken.
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Gemäß einem
weiteren zusätzlichen
Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Halten
eines Membranstöpsels
in einer implantierbaren osmotischen Vorrichtung die Schritte des
Ausbildens eines im wesentlichen zylindrischen Membranstöpsels, des
Ausbildens von Löchern
in einer Seitenwand einer Kapsel angrenzend an ein offenes Ende
der Kapsel, des Einsetzens des im wesentlichen zylindrischen Membranstöpsels in
das offene Ende der Kapsel, derart, daß der Membranstöpsel die
in der Seitenwand ausgebildeten Löcher abdeckt, und des Bewirkens,
daß der
Membranstöpsel
in die Löcher
in der Seitenwand hineinquillt, um den Membranstöpsel in der Kapsel zu halten.
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Die
vorliegende Erfindung bietet die Vorteile einer verbesserten Membranrückhaltung
und die Fähigkeit,
eine gewünschte
Rate der Verabreichung des nütz lichen
Wirkstoffes zu erzielen, indem die Anzahl und die Größe der Membranrückhalteöffnungen
variiert werden.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die
Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher beschrieben,
in denen gleiche Elemente die gleichen Bezugszeichen haben. In den
Figuren zeigen:
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1 einen seitlichen Querschnitt
durch eine osmotische Arzneimittelverabreichungsvorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung,
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2 eine Seitenansicht der
osmotischen Arzneimittelverabreichungsvorrichtung der 1,
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3 einen seitlichen Querschnitt
durch eine osmotische Arzneimittelverabreichungsvorrichtung mit einer
alternativen Ausführungsform
eines Membranstöpsels,
und
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4 einen Graphen, der die
Rate der Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes der osmotischen Arzneimittelverabreichungsvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung mit einer osmotischen Arzneimittelverabreichungsvorrichtung
mit einer herkömmlichen
Kapsel vergleicht.
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BESCHREIBUNG
DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELS
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein osmotisches Verabreichungssystem
für die
gesteuerte Verabreichung eines nützlichen
Wirkstoffes. Die osmotische Arzneimittelverabreichungsvorrichtung 10,
wie sie in 1 gezeigt
ist, enthält
eine längliche,
im wesentlichen zylindrische Umhüllung
oder Kapsel 12 mit einem offenen Ende 14. Ein
dem offenen Ende 14 entgegengesetztes Ende der Kapsel 12 hat
einen oder mehr Verabreichungskanäle 16, um einen in
einer ersten Kammer 18 der osmotischen Verabreichungsvorrichtung 10 enthaltenen
nützlichen
Wirkstoff zu verabreichen. Die längliche
Kapsel 12 ist aus einem Material gebildet, das ausreichend
steif ist, um sich einer Ausdehnung eines in einer zweiten Kammer 20 der
Verabreichungsvorrichtung 10 enthaltenen osmotischen Wirkstoffes
zu widersetzen, ohne dabei die Größe oder die Form zu verändern. Die
längliche
Kap sel 12 ist vorzugsweise im wesentlichen undurchlässig gegenüber Fluiden
in der Umgebung sowie gegenüber
Bestandteilen, die in der osmotischen Verabreichungsvorrichtung 10 enthalten
sind, so daß die
Migration solcher Materialien hinein in die Vorrichtung oder aus
derselben heraus durch das undurchlässige Material der Kapsel so
niedrig ist, daß sie
im wesentlichen keinen nachteiligen Einfluß auf die Funktion der osmotischen
Verabreichungsvorrichtung hat.
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Der
osmotische Wirkstoff in der zweiten Kammer 20 der Kapsel 12 ist
von dem nützlichen
Wirkstoff in der ersten Kammer 18 durch ein bewegliches
Trennelement bzw. einen beweglichen 22 abgetrennt. Das
bewegliche Trennelement bzw. der bewegliche Kolben 22 ist
ein im wesentlichen zylindrisches Element, das so konfiguriert ist,
daß es
auf dichtende Weise in die Kapsel 12 paßt, wodurch es dem Kolben möglich ist,
in Längsrichtung
in der Kapsel zu gleiten. Der Kolben 22 ist vorzugsweise
aus einem elastischen Material gebildet, das gegenüber den
Zusammensetzungen in der Kapsel undurchlässig ist, und enthält ringförmige Vorsprünge 24,
die zusammen mit der Innenfläche
der Kapsel 12 eine Dichtung bilden.
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Wie
dies in 1 gezeigt ist,
enthält
die Arzneimittelverabreichungsvorrichtung 10 eines Ausführungsbeispiels
der vorliegenden Erfindung einen Membranstöpsel 26, der in das
offene Ende 14 der Kapsel 12 eingesetzt wird,
nachdem der osmotische Wirkstoff in der zweiten Kammer 20 der
Kapsel plaziert wurde. Der Membranstöpsel 26 ermöglicht,
daß Flüssigkeit
aus einer Anwendungsumgebung in die Kapsel 12 fließt, um das
Quellen des osmotischen Wirkstoffes zu bewirken. Das den halbdurchlässigen Membranstöpsel 26 bildende
Material ist jedoch weitgehend undurchlässig gegenüber den Materialien in der
Kapsel 12 und gegenüber anderen
Bestandteilen in der Anwendungsumgebung.
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Die
Konfiguration des Membranstöpsels 26 des
osmotischen Verabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung
gibt die Flüssigkeitspermeationsrate
durch den Membranstöpsel
vor, die wiederum die Verabreichungsrate eines nützlichen Wirkstoffes aus dem
osmotischen Verabreichungssystem steuert. Die Flüssigkeitspermeationsrate eines
bestimmten Membranstöpsels
hängt sowohl
vom Membranmaterial als auch von der Membranform ab.
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Die 2 zeigt eine Seitenansicht
eines osmotischen Verabreichungssystems 10 gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung mit einem Membranstöpsel 26 und einer
Vielzahl von Löchern 30 in
der Kapsel 12 zum Halten des Membranstöpsels und zum Steuern der Verabreichungsrate
des nützlichen Wirkstoffes.
Der halbdurchlässige
Membranstöpsel 26 ist
zylindrisch geformt und hat einen formschlüssigen Sitz zwischen einer äußeren Dichtungsfläche des
Membranstöpsels
und der Kapsel 12. Gemäß alternativen Ausführungsformen
der Erfindung kann der Membranstöpsel 26 auch
Rippen enthalten, die sich von einer Außenseite des Membranstöpsels ab
erstrecken, oder er kann andere Konfigurationen umfassen, wie z.
B. Gewinde, Klebstoff, Haftstoffe, Leisten, Lippen oder andere Vorrichtungen,
die den Membranstöpsel
mit den Innenwänden
der Kapsel 12 abdichten, um ein Austreten zu vermeiden.
Die Rippen können
in entsprechend geformte Rillen in den Innenwänden der Kapsel 12 eingreifen.
Der Sitz zwischen dem Membranstöpsel 26 und der
Kapsel 12 ist vorzugsweise ein formschlüssiger Sitz, der einen bedeutenden
Salzaustritt verhindert.
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Ferner
kann eine nach innen gerichtete ringförmige Lippe an der Innenwand
der Kapsel 12 an dem offenen Ende 14 vorgesehen
sein, um einen zusätzlichen
Halt der Membran vorzusehen. Der Membranstöpsel 26 soll wenigstens
zum Teil in das offene Ende 14 der Kapsel 12 eingesetzt
werden, und der formschlüssige Sitz
verhindert, daß Flüssigkeit
und andere Substanzen in der Anwendungsumgebung, außer der
Permeationsflüssigkeit,
in das osmotische Verabreichungssystem 10 eintreten, während er
ebenso verhindert, daß Materialien
aus dem Inneren des Verabreichungssystems in die Anwendungsumgebung
austreten oder entweichen.
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Der
Membranstöpsel 26 enthält eine
Anschlagfläche 32,
die sich radial ab dem Stöpsel
erstreckt und an der Stirnwand der Kapsel anstößt, wenn der Membranstöpsel vollständig eingesetzt
ist. Alternativ dazu muß der
Membranstöpsel 26 keine
Anschlagfläche 32 aufweisen
und der Stöpsel
kann insgesamt in das offene Ende 14 der Kapsel 12 eines
osmotischen Verabreichungssystems eingesetzt werden. Ebenso kann
der Membranstöpsel 26 zum
Teil in das offene Ende 14 der Kapsel 12 des osmotischen
Verabreichungssystems eingesetzt werden.
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Da
sich wenigstens ein Teil des Membranstöpsels 26 in der Kapsel
befindet, ist nur ein Teil des Membranstöpsels Flüssigkeiten in der Anwendungsumgebung
ausgesetzt. In dem Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung, das in den 1 und 2 gezeigt
ist, ist eine Stirnfläche 34 der
halbdurchlässigen
Membran Flüssigkeiten
in der Anwendungsumgebung ausgesetzt. Darüber hinaus sind die Abschnitte
der Membran, die an die Löcher 30 in
der Seitenwand der Kapsel 12 angrenzen, Flüssigkeiten
in der Anwendungsumgebung ausgesetzt. Die Stirnfläche 34 hat
vorzugsweise geglättete
oder gebogene Ecken, die sich eher für eine Implantierung eignen
als scharfe Kanten. Der Außendurchmesser
der Stirnfläche 34,
gemessen senkrecht zur Längsmittelachse
der Verabreichungsvorrichtung 10, ist ungefähr gleich
dem Außendurchmesser
der osmotischen Verabreichungsvorrichtung, so daß die Grenzfläche zwischen
der Kapsel und der Flüssigkeitsfläche des Gehäuses 32 keine
scharfen Kanten, Leisten oder scharte Ecken aufweist.
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Wie
in 2 gezeigt, sind die
Vielzahl von Löchern 30 um
das offene Ende 14 der Kapsel 12 herum mit Abstand
zueinander angeordnet. Die Löcher 30 ermöglichen,
daß der
Membranstöpsel 26 in
die Löcher hineinquillt
und dadurch eine große
Reibungskraft zwischen dem Membranstöpsel und den inneren Kapselwänden erzeugt
wird, durch die eine Austreibung des Membranstöpsels verhindert wird. Die
Reibungskraft zwischen der Kapsel 12 und dem Membranstöpsel 26 steht
direkt mit der Anzahl, der Anordnung und der Formen der Löcher 30 in
der Kapselwand und der Menge an Stöpselmaterial, das sich in die
Löcher
ausdehnt, in Zusammenhang. Die Vielzahl von Löchern 30 kann so bemessen
und angeordnet werden, daß eine
gewünschte
Reibungskraft erzielt wird, jedoch sollte jedes der Löcher vollständig von
dem Membranstöpsel 26 abgedeckt
werden, so daß es
zu keinem Austritt des osmotischen Wirkstoffes kommt. Beispielsweise
können zwischen
zwei und zwanzig Löchern
unterschiedlicher Durchmesser vorgesehen werden. Die Anzahl der
Löcher 30 kann
bei Kapseln 12 mit großem
Durchmesser auch über
20 liegen, solange die Integrität
der Kapsel erhalten bleibt.
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Die
Vielzahl der Löcher 30 in
der Kapselwand erhöht
ferner die freigelegte Membranstöpsel-Oberfläche, die
die Flüssigkeitspermeationsrate
durch den Membranstöpsel
erhöht.
Die vergrößerte freigelegte
Fläche
des Membranstöpsels
wird die Anlaufzeit zum Einleiten der Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes gegenüber
einem identischen System ohne die Löcher 30 verkürzen.
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Die
Flüssigkeitspermeationsrate
dV/dt durch eine halbdurchlässige
Membran in einem osmotischen Verabreichungssystem hängt von
der Flüssigkeitspermeabilität und der
Form der Membran ab. Die Flüssigkeitspermeationsrate
dV/dt für
eine herkömmliche
Kapsel ohne Löcher
wird durch die Formel bestimmt:
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Dm
ist der Durchmesser der freigelegten Stirnfläche 34 des Membranstöpsels und
k ist eine Konstante, die die Flüssigkeitspermeationsrate
und die Dicke einer Membranwand in einem hohlen Membranstöpsel bzw.
die Länge
im Falle eines massiven Membranstöpsels berücksichtigt.
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Im
Falle einer osmotischen Verabreichungsvorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung mit einer Vielzahl von kreisförmigen Löchern 30 wird die
Flüssigkeitspermeationsrate
dV/dt durch die Formel bestimmt:
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Dm
ist der Durchmesser der freigelegten Stirnfläche 34 des Membranstöpsels, Dh
ist der Durchmesser der Löcher 30 und
k ist die Konstante, die das Membranstöpselmaterial und die Dicke
bzw. Länge
berücksichtigt.
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Bei
dem Ausführungsbeispiel
der 1 wird die Flüssigkeitspermeationsrate
dV/dt auch von der Längsposition
der Löcher 30 an
der Kapsel beeinflußt.
Je kürzer
der Abstand ist, den die Flüssigkeit
durch die Membran zurücklegen
muß, um
so schneller wird die Flüssigkeit
die Membran durchdringen. Demzufolge wird je näher die Löcher 30 zu dem Ende
des Membranstöpsels
sind, das an die zweite Kammer 20 angrenzt, um so höher die
Freisetzungsrate sein.
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Daraus
geht hervor, daß die
Flüssigkeitspermeationsrate
und somit die Verabreichungsrate des nützlichen Wirkstoffes dadurch
gesteuert werden können,
daß man
den Durchmesser und/oder die Anzahl der Löcher 30 ändert, ohne
daß man
die gesamte Geometrie der osmotischen Verabreichungsvorrichtung 10 oder des Membranstöpsels 26 ändern muß. Die Verabreichungsrate
kann ebenso gesteuert werden, indem man die Längsposition der Löcher verändert.
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Ein
alternatives Ausführungsbeispiel
der Erfindung, das in 3 gezeigt
ist, enthält
einen Membranstöpsel 26a mit
einem hohlen Inneren und einer zylindrischen Seitenwand 40 mit
im wesentlichen konstanter Dicke sowie einer Stirnwand 42.
Der hohle Membranstöpsel 26a ist
besonders nützlich
in Schnellverabreichungssystemen zur Verabreichung eines nützlichen
Wirkstoffes über
einen kurzen Zeitraum wie z. B. 1 bis 42 Tage. In diesem Ausführungsbeispiel
kann die Verabreichungsrate des nützlichen Wirkstoffes dadurch
gesteuert werden, daß man
den Durchmesser und/oder die Anzahl der Löcher verändert. Im allgemeinen wird
die Verabreichungsrate jedoch nicht verändert, wenn die Längsposition
der Löcher
verändert
wird, da die Strecke, die die eindringende Flüssigkeit durch die Seitenwand 40 konstanter
Stärke
zurücklegt,
die gleiche ist.
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Auf
die oben beschriebene Weise kann die Flüssigkeitspermeationsrate dV/dt
durch den Membranstöpsel 26 einfach
und wirksam dadurch gesteuert werden, daß Löcher 30 in den Seitenwänden der
Kapsel ausgebildet werden. Dies ist vorteilhaft, da der gleiche
Membranstöpsel 26 verwendet
werden kann, um osmotische Verabreichungssysteme mit unterschiedlichen
Flüssigkeitspermeationsraten
auszubilden. Es ist nicht erforderlich, für jedes System, das eine andere
gewünschte
Verabreichungsrate des nützlichen
Wirkstoffes hat, ein unterschiedliches Membranmaterial zu verwenden,
und Tests hinsichtlich der Biokompatibilität und der Toxität müssen nur
an einer einzigen halbdurchlässigen
Membran durchgeführt
werden.
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Der
halbdurchlässige
Membranstöpsel 26 ist
vorzugsweise spritzgegossen. Das halbdurchlässige Gehäuse kann jedoch durch ein anderes
Verfahren ausgebildet werden. Beispielsweise kann das halbdurchlässige Gehäuse auch
durch Extrusion, Spritzgießen,
Rotationsformen, Warmformen, Formpressen und andere bekannte Gießverfahren
hergestellt werden.
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Die 1 bis 3 zeigen zwei Beispiele von osmotischen
Verabreichungsvorrichtungen 10 gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die in den Figuren gezeigten Konfigurationen sind Beispiele für osmotische
Verabreichungsvorrichtungen und sind nicht als die vorliegende Erfindung
einschränkend
anzusehen. Die vorliegende Erfindung ist grundsätzlich bei allen osmotischen
Verabreichungs vorrichtungen gleich welcher Form anwendbar, sowie
bei all diesen Vorrichtungen, die in Menschen und Tieren auf irgendeine
Methode, wie z. B. orale, ruminale und implantierbare osmotische
Verabreichungsmethoden, verabreicht werden.
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Die 4 zeigt die Freisetzungsrate
des nützlichen
Wirkstoffes für
osmotische Verabreichungsvorrichtungen mit einem herkömmlichen
Gehäuse
ohne Löcher
im Vergleich zur Freisetzungsrate für die osmotischen Verabreichungsvorrichtungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung. Wie dies in 4 gezeigt
ist, wird die Freisetzungsrate um zwischen etwa 1 und 10 μl/h durch
das Hinzufügen
von 10 kreisförmigen
Löchern
erhöht, die
um den Umfang des offenen Endes der Kapsel herum verteilt sind.
Die Durchmesser der Löcher 30 in
der getesteten Verabreichungsvorrichtung machten ungefähr 14 Prozent
des Durchmessers der Membran aus. Der Grad des Anstiegs der Freisetzungsrate
hängt zum
Teil von dem Durchmesser der Membranrückhaltelöcher ab.
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Halbdurchlässige Zusammensetzungen,
die für
den halbdurchlässigen
Membranstöpsel 26 geeignet sind,
sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt, und Beispiele
derselben sind in dem US-Patent Nr. 4,874,388 offenbart. Derartige
mögliche
halbdurchlässige
Materialien, aus denen der Membranstöpsel 26 hergestellt
werden kann, umfassen, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind,
beispielsweise Hytrel Polyester-Elastomere (DuPont), Celluloseester,
Celluloseether und Cellulose-Ester-Ether, den Wasserfluß verbessernde
Ethylenvinylacetat-Copolymere, halbdurchlässige Membranen, die durch
Vermischen eines steifen Polymers mit wasserlöslichen Verbindungen mit niedrigem
Molekulargewicht hergestellt wurden, und andere halbdurchlässige Materialien,
die auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind. Die vorstehenden Cellulosepolymere
haben einen Substitutionsgrad, DS, an der Anhydroglucoseeinheit
von größer 0 bis
einschließlich
3. Unter "Substitutionsgrad" oder "DS" versteht man die
durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen, die ursprünglich an
der Anhydroglycoseeinheit, die das Cellulosepolymer umfaßt, vorhanden
sind und von einer Substitutionsgruppe ersetzt werden. Beispielhafte
Materialien umfassen, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind,
ein Material, das aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Acylat,
Cellulose-Diacylat, Cellulose-Triacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat,
Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tri-Cellulose-Alkanylaten, Mono-,
Di- und Tri-Cellulose-Aroylaten und dergleichen ausgewählt wird.
Beispielhafte Cellulosepolymere umfassen Celluloseacetat mit einem
DS von bis zu 1 und einem Acetyl-Gehalt von bis zu 21 %, Celluloseacetat
mit einem DS zwischen 1 und 2 und einem Acetyl- Gehalt zwischen 21 % und 35%, Celluloseacetat
mit einem DS zwischen 2 und 3 und einem Acetyl-Gehalt zwischen 35%
und 44.8% und dergleichen. Spezifischere Cellulosepolymere umfassen
Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8 und einem Propionyl-Gehalt
zwischen 39,2% und 45% und einem Hydroxyl-Gehalt zwischen 2,8% und
5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von 1,8 und einem Acetyl-Gehalt
zwischen 13% und 15% und einem Butyryl-Gehalt zwischen 34% und 39%,
Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetyl-Gehalt zwischen 2% und 29%,
einem Butyryl-Gehalt zwischen 17% und 53% und einem Hydroxyl-Gehalt
zwischen 0,5% und 4,7%, Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von
1,8, einem Acetyl-Gehalt von 4% Durchschnitts-Gewichtsprozent und
einem Butyryl-Gehalt von 51 %, Cellulose-Triacylate mit einem DS
zwischen 2,9 und 3, wie z. B. Cellulose-Trivalerat, Cellulose-Trilaurat, Cellulose-Tripalmitat, Cellulose-Trisuccinat
und Cellulose-Trioctanoat, Cellulose-Diacylate mit einem DS zwischen
2,2 und 2,6, wie z. B. Cellulose-Disuccinat, Cellulose-Dipalmitat,
Cellulose-Dioctanoat, Cellulose-Dipentat, Co-Ester von Cellulose
wie z. B. Celluloseacetatbutyrat und Cellulose, Celluloseacetatpropionat
und dergleichen.
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Weitere
Materialien für
den Membranstöpsel 26 sind
Polyurethan, Polyetherblockamid (PEBAX, im Handel erhältlich bei
ELF ATOCHEM, Inc.) und spritzgießbare, thermoplastische Polymere
mit gewisser Hydrophilizität,
wie z. B. Ethylenvinylacetat (EVA). Im allgemeinen wird der Membranstöpsel 26 aus
halbdurchlässigen
Materialien hergestellt, die eine Wasseraufnahme im Bereich zwischen
1 % und 80% haben, vorzugsweise jedoch unter 50%. Die Zusammensetzung
des halbdurchlässigen
Membranstöpsels 26 ist
gegenüber dem
Durchtritt von externen Flüssigkeiten,
wie z. B. Wasser und biologischen Flüssigkeiten, durchlässig und ist
im wesentlichen undurchlässig
gegenüber
dem Durchtritt von nützlichen
Wirkstoffen, osmotischen Polymeren (engl.: osmopolymers), osmotischen
Agenzien (engt.: osmagents) und dergleichen.
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Materialien,
die für
die Kapsel 12 verwendet werden können, sollten ausreichend stark
sein, um sicherzustellen, daß die
Kapsel unter den Belastungen, denen sie während der Implantation ausgesetzt
ist, oder unter Belastungen aufgrund der während des Gebrauchs erzeugten
Drücke
weder auslaufen, reißen,
aufbrechen oder sich verformen wird. Die Kapsel 12 kann
aus chemisch trägen
und biokompatiblen, natürlichen
oder synthetischen Materialien hergestellt sein, die auf diesem
Gebiet bekannt sind. Das Material der Kapsel ist vorzugsweise ein
nichtbioerodierbares Material, das nach dem Gebrauch im Patienten
verbleibt, wie z. B. Titan oder eine Titanlegierung, und ist weitgehend
gegenüber
Materialien innerhalb und außerhalb
der Kapsel undurchlässig.
Das Material der Kapsel 12 kann alternativ dazu jedoch
auch ein bioerodierbares Material sein, das in der Umgebung nach
Abgabe des nützlichen
Wirkstoffes erodiert. Im allgemeinen sind für die Kapsel 12 bevorzugte
Materialien solche, die für
tierische und menschliche Implantate zulässig sind.
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Im
allgemeinen umfassen typische Herstellungsmaterialien, die für die Kapsel 12 gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, nicht-reaktive Polymere oder biokompatible
Metalle oder Legierungen. Die Polymere umfassen Acrylnitril-Polymere,
wie z. B. Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen;
halogenierte Polymere, wie z. B. Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen,
Copolymer von Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid;
Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer;
Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol und dergleichen.
Metallene Materialien, die für
die Kapsel 12 von Nutzen sind, umfassen rostfreien Stahl,
Titan, Platin, Tantal, Gold und deren Legierungen, sowie goldplatierte
Eisenlegierungen, platinplatierte Eisenlegierungen, Cobalt-Chromlegierungen
und mit Titannitrid beschichteten rostfreien Stahl.
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Die
Kapsel 12 kann aus jedem der oben offenbarten Materialien
zur Wandbildung unter Verwendung einer Gußform gebildet werden, wobei
die Materialien je nach Konfiguration der Gußform entweder auf die Form
aufgebracht oder in die Form eingebracht werden. Jedes aus der großen Vielzahl
von Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind,
kann verwendet werden, um die Kapsel 12 auszubilden.
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Im
allgemeinen sind Materialien, die zur Verwendung in dem beweglichen
Trennelement bzw. dem beweglichen Kolben 22 geeignet sind,
elastomere Materialien, einschließlich der oben aufgeführten nicht-reaktiven
Polymere, sowie Elastomere im allgemeinen, wie z. B. Polyurethane
und Polyamide, chlorhaltiger Gummi, Styrol-Butadien-Gummi und Chloroprengummi.
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Der
osmotische Wirkstoff ist ein flüssigkeitsanziehender
Wirkstoff, der verwendet wird, den Fluß des nützlichen Wirkstoffes anzutreiben.
Der osmotische Wirkstoff kann ein osmotisches Agens, ein osmotisches Polymer
oder eine Mischung aus beiden sein. Spezies, die unter die Kategorie
osmotisches Agens fallen, d.h. die nicht-flüchtigen Spezies, die in Wasser
löslich
sind und den osmotischen Gradienten erzeugen, der den osmotischen
Einfluß von
Wasser antreibt, variieren stark. Beispiele sind auf diesem Gebiet
allgemein bekannt und umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat,
Kaliumphosphat, D-Mannitol, Sorbitol, Inositol, Urea, Magnesiumsuccinat,
Tartarsäure,
Raffinose und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide,
wie z. B. Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran, sowie
Mischungen dieser verschiedenen Arten.
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Spezies,
die in die Kategorie osmotische Polymere fallen, sind hydrophile
Polymere, die bei Kontakt mit Wasser quellen, und auch diese variieren
stark. Osmotische Polymere können
pflanzlichen oder tierischen oder auch synthetischen Ursprungs sein,
und Beispiele für
osmotische Polymere sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die
Beispiele umfassen: Poly(Hydroxy-Alkylmethacylate) mit einem Molekulargewicht
zwischen 30.000 und 5.000.000, Poly(Vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht
zwischen 10.000 und 360.000, anionische und kationische Hydrogele,
Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinylalkohol) mit niedrigen Rückständen von
Acetat, optional vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd
und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000, eine Mischung
aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose,
eine Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose,
Polymere von N-Vinyllactam, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gele,
Polyoxybutylen-Polyethylen-Blockcopolymer-Gele, Johannisbrotgummi,
Polyacryl-Gele, Polyester-Gele,
Polyurea-Gele, Polyether-Gele, Polyamid-Gele, Polypeptid-Gele, Polyaminosäure-Gele,
Polycellulose-Gele, Carbopolsäure-Carboxy-Polymere
mit Molekulargewichten zwischen 250.000 und 4.000.000, Cyanamer-Polyacrylamide,
vernetzte Inden-Malein-Anhydrid-Polymere, Good-Rite Polyacrylsäuren mit
Molekulargewichten zwischen 80.000 und 200.000, Polyox-Polyethlyenoxid-Polymere
mit Molekulargewichten zwischen 100.000 und 5.000.000, Stärke-Pfropfcopolymere
und Aqua-Keeps Acrylatpolymer-Polysaccharide.
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Der
osmotische Wirkstoff kann eine feste osmotische Tablette oder ein
osmotischer Wirkstoff in fluider Form sein. Es sind viele unterschiedliche
denkbare Formen, Texturen, Dichten und Konsistenzen bei der Ausbildung
der osmotischen Tablette möglich,
die alle noch im Schutzumfang der Erfindung liegen. Der osmotische
Wirkstoff kann durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden,
von denen auf diesem Gebiet viele bekannt sind. Bei einem dieser
Verfahren wird der osmotisch aktive Wirkstoff als feste oder halbfeste
Formulierung hergestellt und zu Kügelchen oder Tabletten gepreßt, deren
Abmessungen leicht geringer als die Innenabmessungen der entsprechenden
Kammern sind, die sie im Inneren der Kapsel einnehmen werden. Je nach
Art der verwendeten Materialien können der Wirkstoff und andere
feste Bestandteile, die aufgenommen werden können, vor der Ausbildung der
Kügelchen
durch Verfahren unter Einsatz von beispielsweise einer Kugelmühle, eines
Kalanders, einer Rührvorrichtung
oder einer Walzenmühle
bearbeitet werden, um eine feine Partikelgröße und folglich ziemlich gleichmäßige Mischungen
von jedem zu erhalten.
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Beim
Zusammensetzen der osmotischen Verabreichungsvorrichtung 10 gemäß einem
bevorzugten Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung wird die Kapsel 12 durch Ausbilden
der Vielzahl von Löchern 30 um
das offene Ende 14 der Kapsel herum hergestellt. Die Löcher 30 können durch
mechanisches Bohren, Laserbohren, Formpressen oder jedes andere
bekannte Verfahren ausgebildet werden. Sobald die Kapsel 12 mit
einer Vielzahl von Löchern 30 in
einer solchen Anzahl und Größe ausgebildet
wurde, daß eine
gewünschte Verabreichungsrate
des nützlichen
Wirkstoffes erreicht wird, wird der Kolben 22 in die Kapsel 12 eingesetzt. Sobald
das/die Kügelchen
bzw. die Tablette/n ausgebildet wurden, werden sie in die vorgeformte
Kapsel in der zweiten Kammer 20 oberhalb des Kolbens 22 plaziert.
Daraufhin wird der Membranstöpsel 26,
gemäß einem Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung, in das offene Ende 14 der Kapsel 12 eingebracht,
um dieses zu verschließen
und ein Ende des osmotischen Verabreichungssystems abzudichten.
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Der
Verabreichungskanal 16 ist eine Öffnung, die durch herkömmliche
Verfahren, die auf diesem Gebiet bekannt sind, ausgebildet wird.
Zu diesen Verfahren zählen
mechanisches Bohren, Laserbohren und Formpressen. Die Kapsel 12 enthält mindestens
einen solchen Verabreichungskanal 16, und bei den meisten Konfigurationen
wird ein Verabreichungskanal auch ausreichen. Es können jedoch
auch zwei oder mehr Verabreichungskanäle 16 vorhanden sein,
ohne daß der
Schutzumfang der Erfindung verlassen wird. Die Abmessungen des Kanals 16 sowohl
hinsichtlich des Durchmessers als auch der Länge werden mit der Art des
nützlichen
Wirkstoffes, der Rate, mit der der nützliche Wirkstoff verabreicht
werden soll, und der Umgebung, in die er verabreicht werden soll,
variieren. Die Überlegungen,
die bei der Festlegung der optimalen Abmessungen des Verabreichungskanals
für irgendeine
bestimmte Kapsel 12 oder einen bestimmten nütz lichen
Wirkstoff anzustellen sind, und die Auswahl der geeigneten Abmessungen
werden für
einen Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres offensichtlich sein.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung ist der nützliche Wirkstoff, der in der ersten
Kammer 18 der Kapsel 12 enthalten ist, eine fließfähige Zusammensetzung,
wie z. B. eine Flüssigkeit, eine
Suspension oder eine Aufschlämmung,
und wird üblicherweise
in die erste Kammer 18 der Kapsel gefüllt, nachdem der osmotische
Wirkstoff und der Kolben 22 eingesetzt worden sind. die
erste Kammer 18 kann jedoch auch vor dem Einsetzen des
Kolbens durch das offene Ende befüllt werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung von nützlichen
Wirkstoffen im allgemeinen, die jegliche physiologisch oder pharmakologisch
aktive Substanz umfassen. Arzneimittelwirkstoffe, die durch die vorliegende
Erfindung verabreicht werden können,
umfassen Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen
Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, die Skelettmuskeln,
das kardiovaskuläre
System, die glatten unwillkürlichen
Muskeln, das Blutkreislaufsystem, die synoptischen Stellen, die
Neuroeffektor-Verbindungsstellen, das endokrine System und das Hormonsystem,
das immunologische System, das reproduktive System, das Skelettsystem,
das autakoide System, das Verdauungs- und Ausscheidungssystem, das
Histaminsystem und das Zentralnervensystem wirken. Geeignete Wirkstoffe
können
beispielsweise ausgewählt
werden aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynukleotiden, Nukleoproteinen,
Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden,
Analgesika, Lokalanästhetika,
Antibiotika, entzündungshemmenden
Corticosteroiden, Augenmedikamenten und synthetischen Analoga dieser
Arten.
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Beispiele
für Arzneimittel,
die durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen
verabreicht werden können,
umfassen, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind, Prochlorperazin-Edisylat,
Ferrosulfat, Aminocapronsäure,
Mecamylamin-Hydrochlorid, Procainamid-Hydrochlorid, Amphetamin-Sulfat,
Methamphetamin-Hydrochlorid, Benzamphetamin-Hydrochlorid, Isoproterenol-Sulfat,
Phenmetrazin-Hydrochlorid, Betanechol-Chlorid, Methacholin-Chlorid,
Pilocarpin-Hydrochlorid, Atropin-Sulfat, Scopolaminbromid, Isopropamidiodid,
Tridihexethylchlorid, Phenformin-Hydrochlorid, Methylphenidat-Hydrochlorid,
Theophyllincholinat, Cephalexin-Hydrochlorid, Diphenidol, Meclizin-Hydrochlorid,
Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazinmaleat, Anisindion,
Diphenadion-Erythrityl-Te tranitrat, Digoxin, Düsopropylfluorphosphat, Acetazolamid,
Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chloropropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat,
Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-Aspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol,
Erythromycin, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-Acetat, Cortisonacetat,
Dexamethason und seine Derivate, wie z. B. Betamethason, Triamcinolon,
Methyltestosteron, 17-S-Estradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-Methylether,
Prednisolon, 17-α-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Nor-Progesteron,
Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron,
Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen,
Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol,
Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa,
Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Theophyllin, Calciumgluconat,
Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac,
Ferrolactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon,
Capropril, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Flurbiprofen,
Fenbufen, Fluprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefenamin, Flufenamin,
Difuinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin,
Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Lisinolpril,
Enalapril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril, Famotidin, Nizatidin,
Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam,
Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und
Peptide, die, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind, Insulin, Colchicin,
Glucagon, Thyrotropin, Parathormone und Hypophysenhormone, Calcitonin,
Renin, Prolactin, Corticotrophin, Thyrotropin, Follitropin, Choriongonadotropin,
Gonadoliberin, Rindersomatotropin, Schweinesomatotropin, Oxytocin,
Vasopressin, GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin, Pancreozymin,
Luteinisierungshormon, LHRH, LHRH-Agonisten und Antagonisten, Leuprolid,
Interferone, Interleukine, Wachstumshormone, wie z. B. menschliche
Wachstumshormone, Rinderwachstumshormone und Schweinewachstumshormone,
Fertilitätsinhibitoren,
wie z. B. die Prostaglandine, Fertilitätspromotoren, Wachstumsfaktoren,
Blutgerinnungsfaktoren und Human-Pancreashormon-Ausschüttungsfaktoren,
analoge Substanzen und Derivate dieser Verbindungen und pharmazeutisch
zulässige
Salze dieser Verbindungen oder deren Analoga und Derivate einschließen.
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Auf
molekularer Ebene können
die verschiedenen Formen des nützlichen
Wirkstoffes ungeladene Moleküle,
Molekularkomplexe und pharmazeutisch zulässige Salze mit Säurezugaben
und Basenzugaben, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Acetat,
Sulfat, Laurylat, Oleat und Salicylat, einschließen. Für Säureverbindungen können Metallsalze,
Amine oder organische Kationen verwendet werden. Derivate, wie z.
B. Ester, Ether und Amide können
ebenso verwendet werden. Ein nützlicher
Wirkstoff kann für
sich oder mit anderen Wirkstoffen vermischt verwendet werden. Optional
kann der nützliche
Wirkstoff pharmazeutisch zulässige
Träger
und/oder zusätzliche
Bestandteile, wie z. B. Antioxidationsmittel, Stabilisierungsmittel,
Permeationsförderer
usw. enthalten.
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Gemäß weiteren
Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung kann die Kapsel 12 verschiedene Formen
annehmen. Beispielsweise kann die Verabreichungsöffnung 16 in einem
Verabreichungsstöpsel
aus weichem und undurchlässigem
Material ausgebildet sein, der in die Kapsel 12 eingesetzt
wird. Darüber
hinaus kann das bewegliche Trennelement bzw. der bewegliche Kolben 22 ein
flexibles Element wie z. B. eine Membran, eine Trennwand, eine Einlage,
ein Flachmaterial, eine Kugel oder eine steife Metallegierung sein,
und kann aus einer beliebigen Anzahl von reaktionsträgen Materialien
hergestellt werden. Außerdem
kann die osmotische Vorrichtung ohne den Kolben 22 funktionieren,
wobei dann einfach eine Grenzfläche
zwischen dem osmotischen Wirkstoff und dem nützlichen Wirkstoff vorhanden
ist.
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Lebewesen,
denen nützliche
Wirkstoffe unter Verwendung der erfindungsgemäßen Systeme verabreicht werden
können,
schließen
Menschen und andere Lebewesen ein. Die Erfindung ist von besonderem
Interesse für
die Anwendung bei Menschen und Haus-, Sport- und Nutztieren, und
insbesondere Säugetieren. Für die Verabreichung
von nützlichen
Wirkstoffen an Tiere können
die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung subkutan oder intraperitoneal
implantiert werden, an Stellen, an denen wäßrige Körperflüssigkeiten vorhanden sind,
um den osmotischen Wirkstoff zu aktivieren. Die Vorrichtungen der
Erfindung können
auch an den Pansen von Wiederkäuern
verabreicht werden, wobei die Vorrichtungen bei diesem Ausführungsbeispiel ferner
ein Beschwerungselement enthalten können, um die Vorrichtung über längere Zeiträume von
bis zu 120 Tagen oder länger
im Pansen zu halten. Beschwerungselemente sind auf dem Gebiet der
Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen allgemein bekannt.
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Die
Verabreichungsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind auch
in Umgebungen außerhalb der
physiologischen oder wäßrigen Umgebungen
von Nutzen. Beispielsweise können
die Verabreichungsvorrichtungen in intravenösen Systemen (beispielsweise
angebracht an einer IV-Pumpe bzw. einem Beutel oder an einer IV-Flasche)
verwendet werden, um nützliche
Wirkstoffe an Lebewesen, ins besondere an Menschen, zu verabreichen.
Ebenso können
sie u.a. in Blut-Oxygenatoren, zur Nierendialyse und zur Elektrophorese
eingesetzt werden. Darüber
hinaus können
Verabreichungsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung im Bereich der
Biotechnologie eingesetzt werden, beispielsweise zum Verabreichen
von Nährstoffen
und Wachstumsregulatoren an Zellkulturen. In diesen Fällen sind
Aktivierungsmechanismen wie z. B. mechanische Mechanismen besonders
nützlich.
Der nützliche
Wirkstoff kann jeder beliebige Wirkstoff sein, der dafür bekannt
ist, an einen Menschen oder an ein Tier verabreicht zu werden, wie
z. B. Medikamente, Vitamine, Nährstoffe
oder dergleichen. Der nützliche
Wirkstoff kann auch ein Wirkstoff sein, der an andere Arten von
wäßrigen Umgebungen verabreicht
wird, wie z. B. Becken, Tanks, Speicher und dergleichen. Unter den
Arten von Wirkstoffen, die auf diese Beschreibung zutreffen, sind
Biocide, Sterilisationsmittel, Nährstoffe,
Vitamine, Nahrungsmittelzusätze, Sterilantien,
Fertilitätshemmer
und Fertilitätsförderer.
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Obgleich
die Erfindung im Detail unter Bezugnahme auf ihre bevorzugten Ausführungsbeispiele
beschrieben wurde, wird es für
einen Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sein, daß verschiedene Änderungen
vorgenommen und Äquivalente
verwendet werden können,
ohne daß der
Schutzumfang der Erfindung verlassen wird.
