DE69826132T2

DE69826132T2 - Pharmazeutisches kombinationspräparat aus parathormon und einem inhibitor der knochenresorption

Info

Publication number: DE69826132T2
Application number: DE69826132T
Authority: DE
Inventors: John Dietrich; Sverker Ljunghall; Sven SJÖGREN
Original assignee: NPS Allelix Corp Canada
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-06-19
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2018-06-09
Also published as: ATE447410T1; AU7945898A; DE69826132D1; US20090118192A1; CA2294101A1; PT1473040E; JP4989811B2; ES2335404T3; PT1001802E; EP1473040B1; CY1110287T1; US8765674B2; WO1998057656A1; US20110071081A1; DK1473040T3; US20060211613A1; HK1029738A1; CA2294101C; DE69841279D1; EP1001802B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Knochenbildung und Resorption
Im adulten Individuum (Männer wie auch Frauen) wird Knochen kontinuierlich umgebaut. Dies ist ein Prozess, bei dem die Knochenresorption eng mit der Knochenbildung durch die konzertierte Aktion der aktiven Knochenzellen, d. h. den knochenbildenden Osteoblasten und den knochenresorbierenden Osteoclasten, verknüpft ist. Diese Zellen bilden zusammen das, was man eine basale multizelluläre (metabolische) Einheit oder BME nennt. Der Umbauprozess beginnt mit der Aktivierung der „lining cells" (die Zellen, die den unmineralisierten Knochen bedecken). Die „lining cells" resorbieren den unmineralisierten Knochen, ziehen sich dann zurück und machen Platz für die Osteoclasten, die den alten, mineralisierten Knochen resorbieren und die ein Umfeld schaffen, das die Osteoblasten an dieselbe Stelle anzieht. Danach lagern die Osteoblasten die organische Matrix ab, die darauf folgend mineralisiert wird, um neuen Knochen zu bilden. Daher wird die erhaltene Knochenmasse durch das Gleichgewicht zwischen Resorption durch Osteoclasten und Bildung durch Osteoblasten bestimmt.
Folglich gibt es eine enge Beziehung zwischen den Tätigkeiten der zwei Zelltypen, die man als „Kopplung" bezeichnet; Knochenresorption geht der Knochenbildung immer voran. Das Kopplungsphänomen bedeutet, dass selbst, wenn es die Absicht ist, pro Zyklus ein positives Gleichgewicht herzustellen, es dennoch nötig ist, mit Knochenresorption zu beginnen. Typischerweise benötigt ein vollständiger BME-Zyklus 3 bis 6 Monate.
Die Rate, mit der die basalen metabolischen (multizellulären) Einheiten aktiviert werden, die Aktivierungsfrequenz, spielt auch eine Rolle. Eine hohe Aktivierungsfrequenz erhöht die Rate, mit der Knochen verloren geht, sofern ein negatives Gleichgewicht pro Remodellierungszyklus vorliegt. Wenn die Aktivierungsfrequenz erhöht ist, ist auch der Raum der durch die Remodellierung eingenommen wird, der Remodellierungsraum, erhöht. Dies wird eine erniedrigte Knochenmasse ergeben, da ein größerer Teil des Knochens als Teil des Remodellierungsprozesses der Resorption unterliegt.
Die oben dargestellte Sequenz der Ereignisse ist dem Fachmann wohlbekannt und hat die Grundlage für das Verständnis von metabolischen Knochenkrankheiten und möglichen Arten zu ihrer Behandlung gebildet.
Osteoporose ist eine Krankheit, die durch eine erniedrigte Menge an Knochengewebe, gewöhnlich mit normaler Zusammensetzung, das eine erniedrigte Stärke aufgrund einer Kombination von niedriger Knochenmasse und beeinträchtigter Architektur hat und daher ein erhöhtes Risiko an Knochenbrüchen mit sich trägt, gekennzeichnet ist. Hinsichtlich der Remodellierung ist Osteoporose das Ergebnis eines negativen Knochengleichgewichts pro Remodellierungzyklus, d. h. es wird weniger Knochen gebildet als resorbiert wird. Bei einem kleinen Anteil der Patienten ist es möglich, eine bestimmte Krankheit als für den Verlust an Knochen verantwortlich zu bestimmen (z. B. eine schlechte Absorption von Calcium und eine Hypersekretion von Corticosteroid-Hormonen), aber bei der Mehrzahl der Patienten wird keine derartige Störung identifiziert. Derartige Patienten werden so klassifiziert, dass sie eine „primäre" Osteoporose haben. Mit fortschreitendem Alter geht in beiden Geschlechtern Knochen verloren, aber bei Frauen gibt es im Allgemeinen während der ersten Jahre nach der Menopause eine erhöhte Verlustrate (daher der Begriff „postmenopausale" Osteoporose).
Inhibitoren der Knochenresorption
Eine Anzahl von Mitteln sind für die Vorsorge und Behandlung von Knochenverlust und Osteoporose verwendet worden, z. B. Östrogen, Vitamin D und Bisphosphonate, wie Alendronate (als Übersichtsartikel siehe: Osteoporose (Marcus, R., Feldman, D. und Kelsey, F., Hrsg.) Academic Press, San Diego, 1996). Derartige Mittel wirken hauptsächlich durch die Inhibition der Knochenresorption. Indem man in jedem Remodellierungszyklus die resorbierte Menge reduziert, während man die Bildung intakt lässt, ist es möglich, das negative Knochengleichgewicht zu verringern und den Knochenverlust zu verzögern. Gleichzeitig verringern sie die Aktivierungsfrequenz und da der Remodellierungsraum verringert wird, gibt es nur eine begrenzte Erhöhung der Knochenmasse.
Die meisten Studien mit Bisphosphonaten weisen darauf hin, dass diese die Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule abhängig von der Dosis und dem Bisphosphonat-Typus in den aktiv behandelten Patienten mit etwa 1 bis 5 % während des ersten Jahres der Behandlung im Vergleich zu Kontrollpatienten, denen Placebo gegeben wurde, erhöhen. Sowohl Patienten als auch Kontrollpatienten erhalten im Allgemeinen ergänzendes Calcium, um eine adäquate Ernährung mit Calcium sicherzustellen.
Die antiresorptiven Mittel können Knochenverlust verzögern, sie erhöhen aber definitionsgemäß die Knochenmasse innerhalb einer jeden Remodellierungseinheit nicht. Viele Patienten mit Knochenbrüchen haben zu der Zeit, wenn sie klinisch auffällig werden, einen starken Knochenverlust. Eine Inhibition der Knochenresorption könnte nicht genug sein, um das Wiederauftreten von Knochenbrüchen zu verhindern. Es ist daher dringlich, Therapien zu entwickeln, die die Knochenmasse erhöhen können, d. h. anabole Mittel.
Parathyroidhormon
Parathyroidhormon (PTH) ist ein Polypeptid aus 84 Aminosäuren, das normalerweise von den Parathyroiddrüsen sekretiert wird. PTH hat eine wichtige physiologische Rolle, das Serum-Calcium innerhalb eines engen Bereichs zu halten. Des Weiteren hat es anabole Eigenschaften, wenn es mit Unterbrechungen verabreicht wird. Dies ist ein einer Anzahl von Tierstudien und offenen klinischen Studien wohl dokumentiert worden, kürzlich in einem Übersichtsartikel dargestellt durch Dempster, D. W. et al. (Endocrine Reviews 1993, Band 14, 690-709). PTH hat eine Vielzahl von Wirkungen auf den Knochen. Ein Teil davon geschieht durch den Remodellierungszyklus. PTH bewirkt sowohl eine erhöhte Aktivierungsfrequenz als auch ein positives Gleichgewicht pro Zyklus.
Humanes PTH kann durch Peptidsynthese erhalten werden oder von gentechnisch veränderten Hefe-, Bakterien- oder Säuger-Zell-Wirten. Synthetisches humanes PTH ist im Handel erhältlich von Bachem Inc., Bubendorf, Schweiz. Die Herstellung von rekombinantem humanem Parathyroidhormon ist z. B. in EP-B-0383751 offenbart.
Wenn PTH einem Patienten mit Osteoporose allein verabreicht wird, wird es in jedem Remodellierungszyklus die Knochenbildung stimulieren und in jedem Zyklus ein positives Knochengleichgewicht bewirken. Gleichzeitig wird sich die Anzahl der Remodellierungseinheiten stark erhöhen, d. h. die Aktivierungsfrequenz wird gesteigert. Diese zwei Mechanismen wirken in verschiedene Richtungen auf die Knochenmasse.
Man hat berechnet, dass während einer Therapie mit PTH die Aktivierungsfrequenz verdoppelt ist. Obwohl das bedeuten wird, dass der Remodellierungsraum erhöht ist, erhöht sich die Knochenmasse (oder Knochendichte) in trabekulärem Knochen. Daher erhöht sich die Knochenmineraldichte um 5 bis 10 % pro Jahr in der Lendenwirbelsäule und ist im Schenkelhals, der einen höheren Bestandteil an kortikalem Knochen enthält, weitgehend unberührt. Es sind diese zwei Stellen, an denen sowohl bei Männern als auch Frauen die am weitesten verbreiteten und klinisch wichtigsten Knochenbrüche in der Bevölkerung auftreten.
Die zur Zeit bekannten Verfahren zur Behandlung von Osteoporose verwenden Knochenresorptionsinhibition des BME-Zyklus, haben aber die Nachteile, dass der Eintritt der Wirkung langsam und begrenzt ist und dass sie nur moderate Erhöhungen der Knochenmineraldichte (Knochenmasse) bewirken und daher nicht ausreichend für die Behandlung von Patienten mit Osteoporose in einem Stadium, bei dem ein hohes Risiko von wieder auftretenden Knochenbrüchen besteht, sein könnten. Des Weiteren ist nicht gezeigt worden, dass die gegenwärtigen Verfahren die veränderte Architektur, die ein Kennzeichen von fortgeschrittener Osteoporose ist, verbessern können.
Ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Knochenmetabolismus, das die Folge der Ereignisse im BME-Zyklus verwendet und das das Verabreichen eines knochenaktiven Phosphonats und darauf folgend Parathyroidhormon umfasst, wird in WO 96/07417 (The Procter & Gamble Company) offenbart. In diesem Verfahren wird das knochenaktive Phosphonat für einen Zeitraum von mehr als etwa 6 Monaten in verschiedenen Dosierungsanleitungen verabreicht, jedoch immer vor dem PTH.
Hodsman, A. et al. (J. Bone and Mineral Research, Band 10, Suppl. 1, Zusammenfassung Nr. P288, S. 5200, 1995) offenbart einer klinischen Studie beinhaltend eine Behandlung mit PTH für 28 Tage, mit oder ohne darauf folgendem Calcitonin für 42 Tage, wobei dieser Zyklus in 3-monatigen Intervallen 2 Jahre lang wiederholt wird. Dann wurden die Patienten auf Clodronat, 28 Tage pro 3 Monate, für 1 Jahr, umgestellt. Allerdings gab es hinsichtlich der Knochendichte durch dieses aufeinander folgende PTH-Bisphosphonat-Behandlungsanleitung keine günstige Wirkung.
WO 97/31640 ist nur Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) und offenbart die Behandlung von Osteoporose durch Verabreichung von anabolen Mitteln wie PTH in Kombination mit einem bestimmten Östrogen Agonisten/Antagonisten.
EP 0792639 ist nur Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) und offenbart ebenso die Behandlung von Osteoporose durch Verabreichung von anabolen Mitteln wir PTH in Kombination mit einem bestimmten Östrogen-Agonisten/Antagonisten.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Zur Behandlung von Osteoporose mit Inhibitoren der Resorption und anabolen Mitteln sind verschiedene Kombinationen denkbar. Der Ausgangspunkt der Behandlung, d. h., wenn der Patient klinisch auffällig wird, ist eine sich verringernde KMD (Knochenmineraldichte), weil die Nettobildungsrate unter der Nettoresorptionsrate ist. Eine anfängliche Verabreichung eines Inhibitors der Resorption wird die Resorptionsrate verringern, indem er den Remodellierungsraum und die Aktivierungsfrequenz verringert. Eine darauf folgende Verabreichung eines anabolen Mittels wird dann die Aktivierungsfrequenz erhöhen und einen erhöhten Remodellierungsraum schaffen. Diese Kopplung zwischen Resorption und erneuter Bildung erlaubt es der Bildungsrate, über die Resorptionsrate anzusteigen und zu Steigerungen der KMD zu führen. Die Resorptionsaktivität ist eine Voraussetzung für darauf folgende Knochenbildung innerhalb der BME.
Allerdings fand man überraschenderweise, dass, wenn anfänglich das anabole Mittel verabreicht wurde, d. h. als der Startpunkt, und dann von einer Verabreichung des Inhibitors der Resorption gefolgt wird, die Gesamtsteigerung der KMD nicht nur beibehalten wird, sondern sogar viel weiter erhöht wird. Es scheint, dass die anfängliche Erhöhung der Aktivierungsfrequenz durch das anabole Mittel nicht nur die Bildung von neuem Knochen bewirkt, sondern auch einen großen Remodellierungsraum. Eine darauf folgende Verabreichung mit dem Inhibitor der Resorption inhibiert weitere Steigerungen im Remodellierungsraum, indem die Aktivierungsfrequenz erniedrigt wird. Nach dem Abschließen oder Vermindern des existierenden Remodellierungsraums wird es der KMD dann ermöglicht, sich mehr zu steigern, als es während der Behandlung mit dem anabolen Mittel alleine während des ersten Zeitraums erreicht wurde.
Die vorliegende Erfindung basiert daher auf dem Konzept der Remodellierung. Indem sie sich über mehrere aufeinander folgende Zyklen hinweg über die resorptive Phase der BME hinweg setzt, verstärkt sie die anabole Wirkung von PTH. Zusätzlich nützt sie, indem sie die Behandlung über mehrere BME-Zyklen hinweg verlängert, die entgegengesetzten Einflüsse auf die Aktivierungsfrequenz, die durch PTH erhöht wird und später durch Bisphosphonate verringert wird, aus.
Wie oben beschrieben offenbart WO 96/07417 ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Knochenmetabolismus, umfassend das Verabreichen eines knochenaktiven Phosphonates und darauf folgend Parathyroidhormon. Daher wurde das knochenaktive Phosphonat vor dem PTH verabreicht. Die Reihenfolge der Behandlungsanleitungen stellt grundsätzlich unterschiedliche Behandlungsantworten bereit. Ein Bremsen des Remodellierungszykluses mit einem Inhibitor der Resorption würde den maximalen anabolen Effekt, der mit PTH erhalten werden kann, begrenzen. Auf der anderen Seite wird, wenn PTH über mehrere BME-Zyklen hinweg zuerst verabreicht wird, es nicht nur das positive BME-Knochengleichgewicht signifikant verstärken, es wird auch die Aktivierungsfrequenz in einem solchen Ausmaß erhöhen, dass die Wirkungen einer darauf folgenden antiresorptiven Therapie verstärkt sein werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Bisphosphonat nach einer PTH-Behandlung verabreicht, um nicht nur durch seine antiresorptive Wirkung die Knochenmasse auf dem höheren Niveau zu halten, sondern auch um die KMD durch Auffüllen des erhöhten Remodellierungsraum durch die Reduktion der Aktivierungsfrequenz zu erhöhen.
Ein vollständiger BME-Zyklus, der Aktivierung, Resorption und Bildung beinhaltet, dauert typischerweise 3 bis 6 Monate. Die Anzahl der gleichzeitig wirkenden BME-Zyklen bestimmt den Remodellierungsraum. Um einen erhöhten und nachhaltigen Remodellierungsraum zu schaffen, muss eine Behandlung mit einem Mittel, das die Aktivierungsfrequenz erhöht, von genügender Dauer sein, d. h. sie muss mehrere BME-Zyklen abdecken (z. B. 6 bis 12 Monate). Nur dann kann sich das volle Potenzial der Behandlung hinsichtlich der Erhöhungen der KMD entwickeln.
Man hat daher überraschenderweise gefunden, dass das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren das vorteilhafte Ergebnis, dass während der PTH-Behandlung zuerst die Knochenmasse rasch erhöht wird und dass danach weiters Knochenmineraldichte gewonnen wird, erzielt, im Vergleich zu den Ergebnissen, die mit Bisphosphonaten alleine ohne eine vorherige Aktivierung durch PTH erreicht werden. Diese Ergebnisse sind in einem Gegensatz zu bisherigen Studien an Menschen.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt die Verwendung eines pharmazeutischen Kombinationspräparats umfassend Parathyroidhormon und einen Inhibitor der Knochenresorption, wobei die Zubereitung angepasst ist für (a) die Verabreichung von Parathyroidhormon während eines Zeitraums von etwa 6 bis 24 Monaten, vorzugsweise etwa 12 (oder mehr als 12) Monaten bis 24 Monaten oder etwa 12 (oder über 12) Monaten bis 18 Monaten, oder stärker bevorzugt etwa 18 Monaten; und (b) nachdem die Verabreichung von Parathyroidhormon beendet worden ist, die Verabreichung eines Inhibitors der Knochenresorption während eines Zeitraums von etwa 12 bis 36 Monaten oder etwa 12 bis 18 Monaten, oder stärker bevorzugt etwa 12 Monaten, wie in den Ansprüchen festgelegt.
Diese Reihenfolge der Behandlungen kann zu Intervallen von 1 bis 5 Jahren wiederholt werden, bis die KMD einen Wert erreicht hat, der dem Mittelwert junger, normaler Erwachsenen (engl. „young normal mean") entspricht. Vorzugsweise stimmt das Intervall zwischen Behandlungen mit dem Zeitraum für einen Behandlungszyklus überein, d. h. 12 bis 60 Monate, vorzugsweise 24 bis 60 Monate oder 24 bis 42 Monate, oder stärker bevorzugt 30 bis 36 Monate.
Der Begriff „Parathyroidhormon" (PTH) schließt natürlich vorkommendes humanes PTH sowie synthetisches oder rekombinantes PTH (rPTH) ein.
Des Weiteren schließt der Begriff „Parathyroidhormon" Vollängen-PTH (1 – 84) sowie PTH-Fragmente ein. Man wird daher verstehen, dass Fragmente von PTH-Varianten in Mengen, die eine PTH (1-84)-äquivalente biologische Aktivität ergeben, falls gewünscht in den erfindungsgemäßen Formulierungen inkorporiert werden können. PTH-Fragmente schließen zumindest die Aminosäurereste von PTH, die für eine biologische Aktivität, die ähnlich zu der von intaktem PTH nötig sind, ein. Beispiele von derartigen Fragmenten sind PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41), PTH (28-48) und PTH (25-39).
Der Begriff „Parathyroidhormon" schließt auch Varianten und funktionelle Analoga von PTH ein. Die vorliegende Erfindung schließt daher pharmazeutische Formulierungen, die derartige PTH-Varianten und funktionelle Analoga, die Modifikationen wie Substitutionen, Deletionen, Insertionen, Inversionen oder Zyklisierungen, tragen, aber dennoch im Wesentlichen die biologischen Aktivitäten von Parathyroidhormon haben, ein. Varianten von PTH mit erhöhter Stabilität sind im Stand der Technik aus z. B. WO 92/11286 und WO 93/20203 bekannt. Varianten von PTH können z. B. Aminosäure-Substitutionen einschließen, die die Stabilität von PTH und seine Halbwertszeit verbessern, wie das Austauschen von Methioninresten an Positionen 8 und/oder 18 und das Austauschen von Asparagin an der Position 16. Zyklisierte PTH-Analoga sind z. B. in WO 98/05683 offenbart.
Folglich schließt die Erfindung eine wie oben beschriebene Zubereitung ein, wobei das Parathyroidhormon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(a) Volllängen-Parathyroidhormon;
(b) biologisch aktive Varianten des Volllängen-Parathyroidhormons;
(c) biologisch aktive Parathyroidhormon-Fragmente; und
(d) biologische aktive Varianten von Parathyroidhormon-Fragmenten.

In diesem Zusammenhang sollte man den Begriff „biologisch aktiv" so verstehen, dass eine ausreichende Antwort in einem Bioassay für die PTH-Aktivität ausgelöst wird, wie dem auf Ratten-Osteosarkomzellen basierenden Assay für die von PTH-stimulierte Adenylatcyclase-Produktion (siehe Rodan et al. (1983) J. Clin. Invest. 72, 1511: und Rabbani et al. (1988) Endocrinol. 123, 2709).
Das PTH, das in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden kann, ist vorzugsweise rekombinantes humanes PTH, wie Volllängen-rekombinantes humanes PTH. Parathyroidhormon kann subkutan verabreicht werden in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 bis 3 μg/kg, oder stärker bevorzugt 1 bis 2,5 μg/kg Körpergewicht. Oral, nasal oder pulmonal kann PTH in einer Menge von 0,1 μg bis 15 mg/kg verabreicht werden.
Der Inhibitor der Knochenresorption kann ein Bisphosphonat, z. B. Alendronat sein; oder eine Substanz mit einer Östrogen-artigen Wirkung, z. B. Östrogen; oder ein selektiver Modulator des Östrogen-Rezeptors, z. B. Toremifen oder eine Calcitonin-artige Substanz, z. B. Calcitonin; oder ein Vitamin-D-Analog; oder ein Calciumsalz.
Der Inhibitor der Knochenresorption wird vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 500 mg, vorzugsweise um etwa 10 mg verabreicht.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung von Parathyroidhormon in Kombination mit einem Inhibitor der Knochenresorption bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von knochenbezogenen Krankheiten, insbesondere Osteoporose, bereit, wobei das Medikament angepasst ist für (a) die Verabreichung von Parathyroidhormon während eines Zeitraums von etwa 6 bis 24 Monaten; (b) nachdem die Verabreichung von Parathyroidhormon beendet worden ist, die Verabreichung eines Inhibitors der Knochenresorption während eines Zeitraums von etwa 12 bis 36 Monaten. Das Parathyroidhormon und der Inhibitor der Knochenresorption sind wie vorstehend definiert.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder zur Vorbeugung von knochenbezogenen Krankheiten, insbesondere Osteoporose, bereit, umfassend das Verabreichen an einen Säuger, einschließlich dem Menschen, der eine derartige Behandlung benötigt, einer wirksamen Menge einer wie voranstehend definierten pharmazeutischen Zubereitung. Folglich umfasst ein derartiges Verfahren das Verabreichen an einen Säuger, einschließlich den Menschen, der eine derartige Behandlung benötigt, (a) einer wirksamen Menge Parathyroidhormon während eines Zeitraums von etwa 6 bis 24 Monaten; und (b) nachdem die Verabreichung von Parathyroidhormon beendet worden ist, eine wirksame Menge eines Inhibitors der Knochenresorption während eines Zeitraums von etwa 12 bis 36 Monaten.
Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung oder zur Vorbeugung von knochenbezogenen Krankheiten ein, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Inhibitors der Knochenresorption während eines Zeitraums von etwa 12 bis 36 Monaten, nachdem die Verabreichung von Parathyroidhormon beendet worden ist, an einen Patienten, der sich bereits einer Behandlung mit Parathyroidhormon während eines Zeitraums von etwa 6 bis 24 Monaten unterzogen hat.
BEISPIEL DER ERFINDUNG
Postmenopausalen Frauen (n = 172) mit Osteoporose wurde intaktes humanes PTH (1 – 84) als subkutane Injektion ein Jahr lang in Dosen von 50 bis 100 Mikrogramm täglich verabreicht. Es wurde gezeigt, dass die Knochenmineraldichte der Wirbelsäule im Lendenwirbelbereich durchschnittlich um 8 % erhöht war. In einzelnen Patienten waren die Erhöhungen deutlich mehr als 10 %. Die Änderungen des Schenkelhalses waren kleiner und reichten von 1 bis 3 %.
Als die Verabreichung von PTH unterbrochen wurde, wurde einigen Patienten (etwa 60) das Bisphosphonat Alendronat in einer Standarddosis von 10 mg ein Jahr lang verabreicht. Nach der kombinierten Behandlung war die Knochenmineraldichte in dieser Gruppe von Patienten weiter erhöht. Der durchschnittliche Gewinn im Schenkelhals über die zwei Jahre hinweg war 6 % und der der Lendenwirbelsäule 15 %. Wiederum waren einige individuelle Antworten deutlich größer und beliefen sich auf mehr als 25 % in der Wirbelsäule.
Diese neuen Beobachtungen zeigen, dass es möglich ist, eine verstärkte Wirkung auf die Knochenmineraldichte durch die aufeinander folgende Verabreichung von PTH und Bisphosphonaten zu erreichen.

Claims

Verwendung eines Parathyroidhormons in Kombination mit einem Inhibitor der Knochenresorption bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von knochenbezogenen Krankheiten, wobei (a) eine wirksame Menge Parathyroidhormon als Startpunkt der Behandlung für einen Zeitraum von etwa 6 bis 24 Monaten verabreicht werden soll; und (b) nachdem die Verabreichung von Parathyroidhormon beendet worden ist, eine wirksame Menge eines Inhibitors der Knochenresorption für einen Zeitraum von 12-36 Monaten verabreicht werden soll, wobei der Inhibitor der Knochenresorption ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Bisphosphonat, Östrogen, Toremifen, einer Calcitonin-artigen Substanz, einem Vitamin-D-Analog und einem Calciumsalz.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Parathyroidhormon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Volllängen-Parathyroidhormon; (b) biologisch aktive Variante des Volllängen-Parathyroidhormons; (c) biologisch aktive Parathyroidhormonfragmente; und (d) biologisch aktive Varianten von Parathyroidhormonfragmenten.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das biologisch aktive Parathyroidhormonfragment PTH(1-34) ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das Parathyroidhormon Volllängen-Parathyroidhormon ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das Parathyroidhormon etwa 18 Monate lang verabreicht werden soll.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der Inhibitor der Knochenresorption etwa 12 bis 18 Monate lang verabreicht werden soll.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der Inhibitor der Knochenresorption etwa 12 Monate lang verabreicht werden soll.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Inhibitor der Knochenresorption ein Bisphosphonat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das Bisphosphonat Alendronat ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Calcitonin-artige Substanz Calcitonin ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die knochenbezogene Krankheit Osteoporose ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei, nachdem die Verabreichung des Inhibitors der Knochenresorption beendet worden ist, weder Parathyroidhormon noch ein Inhibitor der Knochenresorption für eine Ruhephase von mindestens 12 Monaten, aber weniger als 60 Monaten, weiter verabreicht werden soll.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Ruhephase mindestens 24 Monate, aber weniger als 60 Monate ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Ruhephase mindestens 24 Monate, aber weniger als 42 Monate ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Ruhephase mindestens 30 Monate, aber weniger als 36 Monate ist.