DE69829637T2

DE69829637T2 - Vorrichtung zur intraokularen Übertragung von aktiven Wirkstoffen durch Iontophorese

Info

Publication number: DE69829637T2
Application number: DE69829637T
Authority: DE
Inventors: Jean-Marie Miami Shores Parel; Francine Behar
Original assignee: Optis SA
Current assignee: EyeGate Pharma SAS
Priority date: 1998-01-05
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2018-12-18
Also published as: EP1452203A2; ES2327636T3; IL127711A0; CA2257749A1; ATE292493T1; ES2236880T3; FR2773320B1; IL127711A; EP1452203A3; US6154671A; JP4308353B2; EP0927560A1; DK0927560T3; CA2257749C; DE69829637D1; EP0927560B1; ATE437672T1; KR100551706B1; PT927560E; FR2773320A1

Description

Die vorliegende Erfindung hat eine Vorrichtung zur intraokularen Übertragung von aktiven Mitteln durch Iontophorese zum Gegenstand.
Iontophorese ist eine Technik, die schon 1741 von VERRATI vorgeschlagen wurde und die in der Verabreichung, insbesondere von Medikamenten im Körper durch die Gewebe mit Hilfe eines elektrischen Felds, das eine schwache Potentialdifferenz hervorruft, besteht. Die aktive Elektrode, die mit dem Medikament in Kontakt ist, wird an der zu behandelnden Stelle angeordnet, während eine zweite Elektrode, die den Stromkreis schließen soll, an einer anderen Stelle des Körpers plaziert wird.
Das elektrische Feld erleichtert die Wanderung von vorzugsweise ionisierten aktiven Mitteln. Diese Technik wird üblicherweise zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet, und es gibt für diesen Zweck verschiedene Vorrichtungen, die im Handel zur Verfügung stehen.
Iontophorese, die zur Behandlung des Auges angewendet wird, war Gegenstand zahlreicher Tierversuche und einiger klinischer Tests mit Hilfe verschiedener Vorrichtungen.
Bekannte Vorrichtungen bringen einen Tampon zum Einsatz, der mit einer ein Medikament enthaltenden Lösung getränkt ist und der mit der Oberfläche der Hornhaut und der Lederhaut in Kontakt ist. Andere Vorrichtungen verwenden eine Cupula oder eine Pipette. Eine Vorrichtung, die eine Cupula verwendet, ist zum Beispiel in dem US-Patent 4 564 016 (David M. MAURICE) beschrieben. In diesem vollzieht sich die Verabreichung des Medikaments quasi punktuell durch die Lederhaut.
Im Allgemeinen stellen die Autoren eine schlechte Reproduzierbarkeit ihrer Ergebnisse fest, die sie auf vorhandene Unterschiede zwischen den getesteten Tieren oder auf ungeklärte biologische Phänomene zurückführen. Zusätzlich beziehen gewisse Operationstechniken die Verwendung einer aktiven Elektrode mit sehr kleiner Fläche mit einer sehr hohen Stromdichte mit ein, die die Gefahr von an Geweben verursachten Schäden erhöht, wobei diese Schäden bis zu Verbrennungen führen können. Das ist insbesondere bei der in dem genannten Patent US 4 564 016 beschriebenen Vorrichtung der Fall, das eine Stromdichte von wenigstens 50 mA/cm², die sogar 2000 mA/cm² erreichen kann, empfiehlt.
Gewisse Versuche sind mit alkalischen Lösungen realisiert worden, deren hoher pH-Wert eine lokale Gewebeschädigung zur Folge hat. Zum Beispiel beschreibt der Artikel von T. T. LAM und Mitarbeiter "Intravitreal Delivery of Ganciclovir in Rabbits by Transscleral Ionophoresis", veröffentlicht im Journal of Ocular Pharmacology 10(3) S. 571–575 (1994), die punktuelle Verabreichung einer Lösung, deren pH-Wert von 10,8 außerhalb eines Labors nicht in Betracht zu ziehen ist.
Der Artikel von F. BEHAR-COHEN und Mitarbeiter mit dem Titel "Iontophoresis of Dexamethasone in the Treatment of Endotoxin-Induced-Uveitis in Rats", erschienen in der Revue Experimental Eye Research, 1997-65 S. 533–545 (Okt. 1997), betrifft eine an Ratten vollzogene transcorneosklerale Iontophorese, um Uveitis, das heißt eine Erkrankung, die die Traubenhaut betrifft, zu behandeln. Gemäß dieser Technik vollzieht sich die Diffusion des Medikaments durch die Hornhaut, dann diffundiert es ins Augeninnere.
Den nächstliegenden Stand der Technik bildet der Artikel von Kisler et al., "Procedure for the administration of drugs in gels to ocular tissues through the use of electrophoresis", veröffentlicht vom Gesundheitsministerium der RSFRS, 1984.
In der Praxis hatte die geringe Reproduzierbarkeit der Versuchsergebnisse, die man im Allgemeinen erhielt, und vor allem die Beschreibung von Verbrennungen und Nekrosen von Gewebe an der Stelle der Aufbringung der Ionophoresevorrichtungen zur Folge, dass die transokulare Iontophorese im Laborstaduium geblieben ist und immer noch nicht als Behandlungsmethode von Patienten anerkannt ist.
Die vorliegende Erfindung hat eine Vorrichtung zur Übertragung wenigstens eines aktiven Mittels in den Augapfel durch Iontophorese zum Gegenstand, die es erlaubt, ambulante Behandlungen reproduzierbar zu realisieren.
Die Erfindung betrifft ebenso eine Vorrichtung zur Übertragung wenigstens eines aktiven Mittels in den menschlichen Augapfel durch Iontophorese, wie in Anspruch 1 definiert ist. Die Bereiche des Augapfels gegenüber der Elektrode sind der corneosklerole Limbus, die Bindehaut und/oder die Lederhaut und/oder der Glaskörper und/oder die Wurzel der Iris und/oder der blinde Fleck und/oder der vordere Glaskörper und/oder die nicht ablösbare, nicht funktionelle Netzhaut.
Da sich die Übertragung durch ein oder mehrere Augengewebe an der Peripherie der Hornhaut auf einer weiten Aufbringungsfläche vollzieht, werden Reproduzierbarkeit, Homogenität der Übertragung und Wirkungskraft verbessert. Diese Gewebe werden mit dem Medikament (oder aktiven Mittel) getränkt, das sich dort sogar konzentrieren kann, während die Konzentrationen im Auginnern geringfügig erhöht bleiben. Diese Konzentrationen spiegeln nicht die Konzentrationen des Medikaments im Innern der Gewebe wieder. So wird das Medikament durch die Erneuerung der Augenflüssigkeiten (Augenkammerwasser AH und der Glaskörper V) nicht schnell beseitigt.
Andererseits, da das aktive Mittel nicht in Kontakt mit der Hornhaut ist, vermeidet man die Nachteile der transcornealen Iontophorese und das Risiko von endothelialen Verletzungen, und zwar nach dem Eingriff das Auftreten von damit verbundenen Sehstörungen, seien es endotheliale Verletzungen, seien es vorübergehende epitheliale Verletzungen, seien es vorübergehende Ablagerungen des aktiven Mittels, die sich durch eine verschwommene Sicht äußern. Deshalb ist die Behandlung wirklich ambulant.
Schließlich, da sich die Behandlung auf einem, zur Hornhaut peripheren Kranz vollzieht, kann ein zentraler zylindrischer Bereich der Vorrichtung vollständig freigelassen werden, wodurch der Arzt die zentrierte Positionierung der Vorrichtung im Lauf der Iontophorese visuell kontrollieren kann.
Alle Augengewebe können behandelt werden: Bindehaut, Hornhaut, Lederhaut, Iris, Linse, Glaskörper, Zilarkörper, Aderhaut, Netzhaut, Sehnerv.
In Abhängigkeit der für den Strom gewählten Parameter (Stromstärke, Dauer der Behandlung) kann man spezifischer auf gewisse Gewebe abzielen.
Für einen Erwachsenen (Nenndurchmesser der Hornhaut: 12 mm), kann (können) die ringförmige(n) Elektrode oder Elektroden in Form von Ringsegmenten, die zum Beispiel durch elektrische Abscheidung hergestellt wurde(n), einen Innendurchmesser zwischen 12,5 mm und 14 mm und einen Außendurchmesser zwischen 17 mm und 22 mm haben, der mit einer Fläche zwischen ungefähr 75 mm² und 250 mm² korrespondiert und vorzugsweise zwischen 17 mm und 20 mm liegt. Der maximale Durchmesser wird derart gewählt, dass er die funktionelle Netzhaut nicht berührt. Für ein Kind, dessen Auge nicht die Größe eines Erwachsenen erreicht hat, müssen die Dimensionen im Verhältnis angepasst werden. Mit anderen Worten und im allgemeinen Fall ist der innere Durchmesser di der ringförmigen Elektrode oder Elektroden größer als der Durchmesser D der Hornhaut und kleiner oder gleich 1,2D, und der Außendurchmesser der ringförmigen Elektrode oder Elektroden ist größer oder gleich 1,4D und kleiner oder gleich 1,8D, und vorzugsweise kleiner oder gleich 1,7D.
Der Stromerzeuger kann ein Konstantstromerzeuger mit einer Nenndichte kleiner als 10 mA/cm²sein, der eine Steuervorrichtung umfasst, die es erlaubt, den Konstantstrom während einer Dauer von zum Beispiel zwischen 30 Sekunden und 10 Minuten, und insbesondere zwischen 1 Minute und 10 Minuten, aufzubringen.
Die Dichte des Konstantstroms ist vorteilhaft zwischen 0,1 mA/cm² und 5 mA/cm², zum Beispiel zwischen 0,2 mA/cm² und 5 mA/cm², oder auch zwischen 0,8 mA/cm² und 5 mA/cm² regelbar.
Die Aufbringung des Stroms kann sich auf progressive Art und Weise vollziehen, zum Beispiel während der ersten Sekunden, was die Reaktion muskulärer Reflexe des Patienten verhindert.
Der Strom wird vorteilhaft mit einer Spannung zwischen 1,5 V und 9 V, und vorzugsweise zwischen 2 V und 8 V, geliefert.
Die Konzentration des aktiven Mittels kann beliebig sein. Sie ist insbesondere kleiner oder gleich der Sättigungskonzentration des aktiven Mittels in Wasser. Sie ist vorzugsweise größer oder gleich einer Ausgangskonzentration, von der ab sich in gewissen Augengeweben eine Anreicherung vollzieht, die von einer Abgabe an andere Gewebe gefolgt wird.
Das aktive Mittel, das in dem Behälter angeordnet ist, weist einen pH-Wert auf, der vorteilhaft zwischen 6 und 8, und vorzugsweise zwischen 7 und 7,6, liegt. Es sei bemerkt, dass, wenn das aktive Mittel nicht in Kontakt mit der Hornhaut ist, der gewählte pH-Wert wesentlich höher sein kann als oben angegeben, weil Bindehaut und Lederhaut weniger empfindlich, sowohl weniger sensibel als auch verletzlich, bei ein wenig sauren oder basischen pH-Werten, sind. Die Hornhaut muss transparent bleiben. Jede Änderung der physiologischen Bedingungen bringt ein Risiko einer Änderung ihre Gewebscharakteristika, folglich ihrer Transparenz. Die Bindehaut ist eine Schleimhaut, die Lederhaut ist ein Bindegewebe. Es sind zwei sehr widerstandsfähige Gewebe, und ihre Funktion ist im Aufbringungsbereich der Behandlung nicht unmittelbar in die Transmission der Photonen zur Netzhaut mit einbezogen. Es sind Stützgewebe.
Die Vorrichtung weist vorzugsweise eine Pumpvorrichtung auf, die es erlaubt, in dem Behälter die Zirkulation einer Lösung des aktiven Mittels, zum Beispiel einer medikamentösen Lösung, sicherzustellen. Das erlaubt einerseits, die Gasblasen, die sich im Lauf der Iontophorese bilden können, zu entfernen und andererseits, die Zusammensetzung und den pH-Wert der Lösung während der Dauer der Behandlung annähernd konstant zu halten, und folglich die Reproduzierbarkeit zu verbessern.
Gemäß einer ersten Ausführungform weist die Vorrichtung einen ringförmgen Behälter auf, der eine ringförmige Elektrode aufweist, die den Boden des Behälters begrenzen kann.
Gemäß einer zweiten Ausführungform weist die Vorrichtung einen ringförmigen Behälter auf, der eine Vielzahl von Abteilungen von Ringsegmenten und Elektroden in Ringsegment-Form aufweist, die den Boden des Ringsegments begrenzen können.
Gemäß einer dritten Ausführungsform wird die Vorrichtung durch eine Kontaktlinse gebildet, deren Innenfläche mit einer flächigen Elektrode versehen ist, in welcher ein wenigstens ein aktives Mittel enthaltendes Gel angeordnet ist, oder die selbst eine schwammartige Struktur hat und das aktive Mittel enthält (zum Beispiel eine netzförmige Matrix).
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung auf einer Außenseite eine passive Elektrode, die mit dem teilweise geschlossenen Lid des Patienten in Kontakt kommt, welches die Vorrichtung während der Dauer der Behandlung am Ort Ort hält. Das verschafft gleichermaßen den Vorteil eines verbesserten elektrischen Kontakts, weil in einem wässrigen Milieu.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden beim Lesen der folgenden Beschreibung, die kein beschränkendes Beispiel ist, klarer in Verbindung mit den angefügten Zeichnungen, in denen:
1 im Schnitt ein Beispiel einer in dem genannten Artikel von F. BEHAR-COHEN et al beschriebenen Vorrichtung darstellt,
2a bis 2c jeweils im Schnitt, in Draufsicht und als Perspektive ein Beispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung darstellen,
3a, 3b und 3c jeweils im Schnitt, in Draufsicht und als Perspektive eine erfindungsgemäße Vorrichtung darstellen, die die Verabreichung von drei aktiven Mitteln, zum Beispiel drei Medikamenten, erlaubt,
4 im Schnitt eine Variante der Vorrichtung gemäß 3a bis 3c darstellt,
5a und 5b eine erfindungsgemäße Vorrichtung in Form eines Meniskus zur Verabreichung von drei aktiven Mitteln, zum Beispiel drei Medikamenten, in Form von Gel darstellen,
6a bis 6c jeweils als Perspektive, im Schnitt und im Teilschnitt eine erfmdungsgemäße Vorrichtung vom Typ Meniskus darstellen,
7 eine bevorzugte Ausführungsform einer Vorrichtung zur Verabreichung von mehreren aktiven Mitteln, zum Beispiel Medikamenten, darstellt,
8a und 8b Ergebnisse eines Tests an Hasen sind, mit der Konzentration in μg/g trockenen Gewebes und in μg/ml für das Augeninnere an der Koordinate und der Zeit in Stunden an der Abszisse,
9 eine erfindungsgemäße Vorrichtung, die auf einem zu behandelnden Auge platziert ist, darstellt,
und 10 in Draufsicht eine bevorzugte Variante der Erfindung in Anwendung.
1 stellt schematisch das Iontophorese-System dar, wie es im Rahmen des genannten Artikels von F. BEHAR-COHEN und Mitarbeiter angewendet wird. Es umfasst einen Behälter 8 aus Polymethylmethacrylat (PMMA), der von einer zylindrischen Wand 2 begrenzt wird, und einen Boden 3, in dessen Nähe eine kreisförmige Elektrode 4 aus Platin angeordnet ist. Der Behälter 8 mit Durchmesser 6 mm deckt die Hornhaut, den Rand und den ersten Millimeter der Lederhaut einer Ratte ab. Ein Zuleitungsrohr 5 erlaubt es, den Behälter 8 mit einer Lösung, die mit 1 mg Dexamethason pro ml einer sterilen Salzlösung mit pH-Wert 7 dosiert ist, zu füllen, und ein Ableitungsrohr 6 erlaubt es, die Luftblasen, die sich im Lauf der Iontiphorese bilden, zu extrahieren. Eine kontinuierliche Zirkulation der Lösung erlaubt es, den pH-Wert der Lösung, die mit der Hornhaut in Kontakt ist, konstant zu halten.
Eine Rück-Elektrode 7 ist in Kontakt mit einer Pfote der Ratte platziert.
Das System umfasst gleichermaßen eine Spannungsquelle VS und einen Stromregler I. Eine Vorrichtung IMM zur Impedanz-Messung erlaubt es, jede elektrische Diskontinuität zu entdekken und einen Alarm A auszulösen. Die ausgegebene Ladungsmenge wird zum Ende der Behandlung auf dem Stromerzeuger angezeigt, und die Reproduzierbarkeit einer verabfolgten Behandlung kann sichergestellt werden.
Die Versuche sind mit einem Strom von 400 μA während 4 Minuten mit einer Stromdichte entweder von 1,2 mA/cm² und einer Gesamtladung von 0,12 Coulomb, oder mit 0,4 C/cm², durchgeführt worden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung, von der eine Ausführungsform in 2a und 2b dargestellt ist, erlaubt eine Übertragung des aktiven Mittels zum Beispiel eines Medikaments, im Wesentlichen durch wenigstens ein Augengewebe.
Die aktive Elektrode wird vorteilhaft in einem Abstand a von der Augenfläche des Patienten platziert, der genügt, einen Kurzschluss zu vermeiden oder zu vermeiden, dass sie sich zufällig in Kontakt mit dem Auge befindet. Dieser Abstand a ist bevorzugt wenigstens gleich 4 mm.
Die Vorrichtung kann aus PMMA ausgeführt werden oder bevorzugt aus Silicon, zum Beispiel aus PDMS mit einer Härte von Shore 20, für eine bessere Dichtigkeit auf dem Augenniveau. Ein anderes verwendbares, biokompatibles Material ist Polyurethan, insbesondere ein hydrophyles Polyurethan, um die Haftung und die Entfernung der Blasen zu verbessern.
Die Vorrichtung 10 weist eine ringförmige Wand 17 und zwei innere 19 und äußere zylindrische Seitenwände 18 auf, die einen ringförmigen Bereich 15 begrenzen, der einen Behälter bildet für eine aktive, zum Beispiel medikamentöse Lösung, zum Verabreichen durch Iontophorese an der Peripherie der Hornhaut C eines zu behandelnden Auges 20. Das Ende der an die Wand 17 grenzenden Wand 18, liegt über einen kegelstumpfförmigen Rand 16 auf der Lederhaut S, und das Ende der an die Wand 17 grenzenden Wand 19 liegt über eine kegelstumpfförmige Zone 19' auf dem Umfang der Hornhaut C, und zwar nur auf einem peripheren Bereich der Hornhaut C, die ein oder mehrere Augengewebe aufweist, die von der mekikamentösen Lösung, die der Behälter 15 enthält, benetzt werden. Eine ringförmige aktive Elektrode 11 liegt an der Wand 17. Zwei leitende Verbindungen 11' und 12' erlauben es, die aktive Elektrode 11 und die Rück-Elektrode 12, die vorteilhaft auf der Au ßenfläche eines Kranzes 16 angeordnet ist, elektrisch derart zu verbinden, dass das teilweise geschlossene Lid des Patienten mit der Elektrode 12 in Kontakt kommen und so den Stromkreis schließen kann.
Alternativ kann die Rück-Elektrode gesondert sein und auf der Stirn des Patienten in der Nähe des zu behandelnden Auges angeordnet werden. In diesem Fall kann das Lid des Patienten gleichermaßen auf dem Kranz 16 liegen, um die Vorrichtung am Ort zu halten.
Öffnungen 13 und 14, die in der Wand 17 ausgebildet sind, erlauben ein Füllen des Behälters 15 und/oder eine Zirkulation der medikamentösen Lösung.
Die ebene ringförmige Elektrode 11 bedeckt vorzugsweise die gesamte Fläche der Wand 17, die den Boden des ringförmigen Behälters 15 bildet. Eine nur teilweise Bedeckung ist zwar denkbar, aber sie kann die Wirksamkeit der Behandlung nur ungünstig beeinflussen. Jedenfalls darf der Behälter 15 den Bereich der Hornhaut C nicht abdecken.
Die in 3a, 3b und 3c dargestellte Vorrichtung erlaubt die Verabreichung von mehreren aktiven Mitteln, zum Beispiel von Medikamenten, hier 3, in flüssiger oder Gel-Form, das jedes in einem von drei Hohlräumen in Form eines Ringsegments 45, 46 und 47 angeordnet ist, wobei jeder mit einer entsprechenden aktiven Elektrode 42, 42 und 43 versehen ist. Die Vorrichtung umfasst eine ringförmige Wand 27 und zwei innere 49 und äußere zylindrische Wände 48, wobei die Segmente von Trennwänden 40 begrenzt sind. Sie wird auf dieselbe Art und Weise auf das Auge des Patienten gesetzt, wie die in 2a und 2b dargestellte Vorrichtung. Die leitenden Verbindungen 41', 42' und 43' durchqueren die Wand 27, um die aktiven Elektroden 41, 42 und 43 elektrisch zu versorgen.
Die in 4 dargestellte Vorrichtung unterscheidet sich durch das Vorhandensein von Rohren für die Zirkulation von Flüssigkeit, die für jeden Hohlraum 45, 46 und 47 vorhanden sind. Auf der Zeichnung sieht man die mit den Hohlräumen 45 und 46 korespondierenden Rohre 84, 85 und 86, 87.
Die in 5a und 5b dargestellte Vorrichtung ist ein Meniskus in Form eines Kranzes. Sie weist drei Behälter 55, 56 und 57 auf, von denen jeder ein medikamentöses Gel oder ein poröses Material wie einen Schwamm, der mit einem aktiven Mittel, zum Beispiel einem Medikament getränkt ist, aufzunehmen hat. Mit jedem Behälter ist eine aktive Elektrode, jeweils 51, 52 und 53, verbunden. Die segmentförmigen Behälter 55 werden von Trennwänden 50 begrenzt.
Die in 6a bis 6c dargestellte Vorrichtung ist ein flacher Meniskus in Form eines Kranzes, der aus dem Material einer Haftschale hergestellt sein kann. Der zentrale zylindrische Raum 63 ist freigelassen und erlaubt, wie bei den anderen Ausführungsformen, eine visuelle Kontrolle der zentrierten Positionierung der Vorrichtung. Eine zum Beispiel durch Elektrodeposition gebildete Elektrode 61 deckt die leicht konkave Innenseite 63 des Bodens des ringförmigen Hohlraums 62 ab. Eine zum Beispiel durch Elektrodeposition gebildete Rück-Elektrode 64 deckt den Umfang der konvexen Außenseite 66 des Bodens des ringförmigen Hohlraums 62, derart ab, dass sie einen elektrischen Rückkontakt durch wenigstens eines der geschlossenen Lider 22, 24 des Patienten erlaubt. Der Durchgang der Leitungen des elektrischen Kontakts 67, 68 ist derart angeordnet, dass er ihren Ausgang in den Lidern erlaubt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist im Allgemeinen für einfache Moleküle oder für molekulare Verbindungen geeignet die als aktives Mittel (zum Beispiel Medikamente und/oder Peptide und/oder Proteine und/oder Gen-Fragmente) verwendet werden und deren molekulare Masse kleiner als 100 Kilodalton ist.
Man arbeitet mit konstantem und reguliertem Gleichstrom mit einer Stromdichte, die 10 mA/cm² nicht überschreitet. Diese Stromdichte ist vorteilhaft zwischen 0,1 mA/cm² und 5 mA/cm², und zum Beispiel zwischen 0,2 mA/cm² und 5 mA/cm², regelbar. Die bevorzugte Wertspanne liegt zwischen 0,8 mA/cm² und 5 mA/cm². Die Dauer der Behandlung kann zwischen 30 Sekunden und 10 Minuten liegen. Sie kann insbesondere zwischen 1 Minute und 10 Minuten liegen.
Beim Menschen ist der Durchmesser der Hornhaut (mit Rand) ungefähr 12 bis 13 mm mit einem Maximalwert von ungefähr 18 mm Durchmesser.
Zum Beispiel kann man für die Behandlung von Erwachsenen eine ringförmige Elektrode oder mehrere Elektroden in Form von Ringsegmenten mit einem Innendurchmesser zwischen 12,5 mm und 14 mm und einem Außendurchmesser zwischen 17 mm und 22 mm, der mit einer Fläche zwischen 75 mm² und 250 mm² korrespondiert, und vorzugsweise zwischen 17 mm und 20 mm, verwenden. Der Strom kann in diesem Fall zum Beispiel 400 μA betragen und während 4 Minuten aufgebracht werden.
Es sei bemerkt, dass die Anordnung der aktiven Elektroden, und zwar der gegenüber dem oder den Behandlungsbereiche angeordneten flächigen Elektroden, es erlaubt, mit einem Konstantstrom eine Stromdichte zu verbinden, die ihrerseits auf der ganzen Fläche des Behandlungsbereichs konstant und homogen ist.
Das hat mehrere Vorteile.
Als erstes vermeidet man, dass die Stromdichte in gewissen Zonen des Behandlungsbereichs lokal hohe Werte erreichen kann, und folglich der Ursprung von unerwünschten Nebeneffekten sein kann.
Andererseits bewirkt die Homogenität der Stromdichte im Behandlungsbereich, dass das Eindringen des oder der aktiven Mittel, zum Beispiel der Medikamente, auf dem Behandlungsbereich gleichermaßen homogen ist.
In keinem Fall ist die Elektrode gegenüber der funktionellen Netzhaut.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung vollzieht sich die Verabreichung wenigstens eines aktiven Mittels, zum Beispiel eines Medikaments, unter Vermittlung der Gewebe, die ein besseres Eindringen des aktiven Mittels erlauben, im vorderen und hinteren Segment: Der corneosklerale Rand, die Bindehaut, die Lederhaut, der Zilarkörper, die Wurzel der Iris, der blinde Fleck, der vordere Glaskörper, die Aderhaut und die nicht ablösbare nicht funktionelle Netzhaut.
Das Nichtvorhandensein eines Kontakts mit der Netzhaut vermeidet jedes Risiko einer physischen oder chemischen Verletzung und insbesondere vorübergehender Augenstörungen oder dauerhafter Folgen der Behandlung, und es erlaubt gleichermaßen, einen zentralen Raum 23 freizulas sen, der es dem Arzt erlaubt, die Positionierung des Geräts während der ganzen Behandlung zu kontrollieren.
Des Weiteren stellt man fest, dass ab einer gewissen Konzentration des aktiven Mittels, die in Folge der Natur des aktiven Mittels variiert, das aktive Mittel in gewissen Geweben des Auges (Raum des Zapfengrunds, Lederhaut, Raum der oberen Aderhaut und in einem geringeren Maß Iris I und Zilarkörper CC) akkumuliert, bevor es an andere Gewebe (Aderhaut CH, Netzhaut RET) fortschreitend wieder abgegeben wird und so die Wirkungsdauer erhöht (um die halbe Zeit vor dem Entfernen des aktiven Mittels).
Dieses Phänomen wird durch die beigefügten Kurven (8a und 8b) illustriert, die man durch an Hasen vollzogenen Versuche mit dem Hemisuccinat von Methylprednisolon (150 mg/ml, 2 mA) erhalten hat. Mit einer Lösung von 62,5 mg/ml wird der Effekt der Wiederabgabe nicht beobachtet. Die Ausgangskonzentration, die eine Wiederabgabe erlaubt, ist ungefähr 100 mg/ml.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann ein Rotationskörper sein, vorzugsweise aber ist sie annähernd oval, um einerseits dem Vorhandensein der Lider und andererseits dem leicht ovalen Profil der Hornhaut Rechnung zu tragen.
Die in 7 dargestellte Vorrichtung weist einen Hohlraum mit einem äußeren elliptischen Profil mit 20 mm fokaler Achse parallel zur Linie des Liderverschlusses, und mit 18 mm kleiner Achse auf.
Ein inneres elliptisches Profil des Behandlungshohlraums kann zum Beispiel eine große Achse aufweisen, parallel zur Linie des Lidverschlusses und gleich 13,5 mm, und eine kleine Achse, senkrecht zu dieser Linie und gleich 12,5 mm.
Die in 7 dargestellte Vorrichtung weist vier Hohlräume 71 bis 74 auf, von denen jeder eine aktive Elektrode 75 bis 78 aufweist, die von einer individuellen elektronischen Schaltung 79 bis 82 gespeist wird, analog zu der in 1 dargestellten, und die in der Vorrichtung integriert ist. Die elektronischen Schaltungen werden durch eine Batterie 84 gespeist, die die Spannungsquelle VS bildet, und umfassen eine auf einen gewählten Wert geregelte Konstantstromquelle I und einen Zeitgeber T, der es erlaubt, die gewünschte Behandlungszeit festzulegen. Alternativ kann die Gesamtheit der Schaltungen einer einzigen integrierten Schaltung angeordnet sein, oder es können die Funktionen auch auf mehrere intern durch einen Bus 85 verbundene Schaltungen aufgeteilt sein.
Es sei bemerkt, dass der Behälter oval sein kann oder besser gesagt eine längliche, zum Beispiel elliptische Form, aufweisen kann.
Der Behälter und/oder die aktive Elektrode können ringförmig sein.
Es liegt gleichermaßen im Rahmen der Erfindung, dass der Behälter einen Innendurchmesser di mit D < di ≤ 1,2D aufweist, wobei D den Durchmesser der Hornhaut bezeichnet, und einen Außendurchmesser de mit 1,4D < de ≤ 1,8D, und vorzugsweise 1,4D < de ≤ 1,7D.
Die Vorrichtung kann mit Hilfe einer Saugvorrichtung am Ort gehalten werden, die einen Unterdruck zwischen 35 mm Hg und 100 mm Hg, und vorzugsweise in der Größenordnung von 50 mm Hg, erzeugt. Dieser Unterdruck kann insbesondere mit Hilfe einer vorzugsweise transparenten Membran 95 (9) erzeugt werden, die die Außenseite des zentralen Raums 23 abschließt, was es erlaubt, dort einen Unterdruck durch Absaugen zu erzeugen. Dieser Unterdruck kann gleichermaßen durch den Arzt erzeugt werden, indem er auf die Membran 95 drückt, um die Luft aus dem zentralen Raum zu entfernen, welcher nach Lockerlassen einen Unterdruck erzeugt. Da die unter Unterdruck gesetzte Membran 95 transparent ist, kann der Arzt die Positionierung des Geräts während der Behandlung dank des zentralen Raums 23 kontrollieren.
Das aktive Mittel kann mit einer Spritze oder auch von einem der Vorrichtung benachbarten Behälter des aktiven Mittels aus injiziert werden.
Wenn die Vorrichtung aus einem biegsamen Material ist, was günstig ist für das Halten am Ort und für die Dichtigkeit, streben die äußeren 18 und inneren zylindrischen Wände 19 danach, miteinander in Kontakt zu kommen.
Um dem abzuhelfen, ordnet man Flügel 90 an, zum Beispiel ebene radiale Flügel, die sich vorzugsweise von einer der zylindrischen Wände (18 oder 19) erstrecken, damit sie von der anderen Wand (19 oder 18) ganz entfernt bleiben, wenn die Vorrichtung in Ruhestellung ist. Um das Entfernen der Luftblasen zu erleichtern, injiziert man die aktive Lösung in den Behälter 15 durch einen Eingang 13' (siehe 10), der am unteren Teil ("Position 6 Uhr") der auf das Auge eines Patienten gesetzten Vorrichtung, dessen Kopf nach hinten geneigt ist, angeordnet ist. Eine Öffnung 14' zur Entfernung der Blasen ist am oberen Teil ("Position 12 Uhr") vorgesehen. Um die Entfernung der Blasen zu unterstützen, sind die Flügel 90, die sich im dargestellten Beispiel von der Wand 18 aus erstrecken, gekrümmt und sind konvex in Richtung der Eingangsöffnung 13'.

Claims

Vorrichtung zur Übertragung wenigstens eines aktiven Mittels in den Augapfel durch Iontophorese, die Folgendes umfasst: einen Behälter des aktiven Mittels, der auf das Auge eines Patienten aufgesetzt werden kann, wobei der Behälter in Form eines Ringes oder von Ringsegmenten ist, wenigstens eine in dem Behälter angeordnete aktive Elektrode, eine passive Elektrode und einen Stromerzeuger, wobei eine besagte aktive Elektrode eine Oberflächenelektrode (11, 41, 42, 43, 51, 53, 61) in Form eines Ringes oder von Ringsegmenten ist, die im Betrieb gegenüber wenigstens einem Augengewebe an der Peripherie der Hornhaut angeordnet wird, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mittel zum Füllen (13, 14, 81, 83, 84, 85, 86, 87) des Behälters mit einem aktiven Mittel hat, wenn die Vorrichtung einmal auf dem Auge plaziert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Füllen des Behälters Öffnungen umfassen, die in einer Wand des Behälters (17) ausgebildet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Füllen des Behälters Röhren umfassen, die sich vom Innern zum Äußern des Behälters erstrecken.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Stromerzeuger ein Konstantstromerzeuger mit einer Nenndichte kleiner als 10 mA/cm² ist und dass er eine Steuervorrichtung umfasst, die es erlaubt, den Konstantstrom während einer Dauer aufzubringen, die zwischen 30 Sekunden und 10 Minuten, und insbesondere zwischen 1 Minute und 10 Minuten liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Stromdichte zwischen 0,1 mA/cm² und 5 mA/cm² liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stromdichte zwischen 0,2 mA/cm² und 5 mA/cm² und insbesondere zwischen 0,8 mA/cm² und 5 mA/cm² liegt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (15, 45, 46, 47, 55, 56, 57, 71, 72, 73, 74, 62) einen Innendurchmesser di mit D < di ≤ 1,2D, wobei D den Durchmesser der Hornhaut bezeichnet und einen Außendurchmesser de mit 1,4 < de ≤ 1,8D, und vorzugsweise 1,4D < de ≤ 1,7D, aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Innendurchmesser di zwischen 12,5 mm und 14 mm und dass der Außendurchmesser de zwischen 17 mm und 22 mm, und vorzugsweise zwischen 17 mm und 20 mm, liegt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Strom mit einer Spannung ausgestattet ist, die zwischen 1,5 V und 9 V und insbesondere zwischen 2 V und 8 V liegt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte, in dem Behälter (15, 45, 46, 47, 55, 56, 57, 71, 72, 73, 74, 62) angeordnete aktive Mittel einen pH-Wert zwischen 6 und 8 und vorzugsweise zwischen 7 und 7,6 aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Pumpvorrichtung umfasst, die es erlaubt, in dem Behälter die Zirkulation einer Lösung, die das aktive Mittel enthält, durch Mittel zum Füllen mit aktivem Wirkstoff sicherzustellen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen ringförmigen Behälter aufweist, der eine Vielzahl von Abteilungen (45, 46, 47, 55, 56, 57, 71, 72, 73, 74) in Form von Ringsegmenten und Elektroden (41, 42, 43, 51, 52, 53, 75, 76, 77, 78) in Form von Ringsegmenten aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen ringförmigen Behälter aufweist, der eine Abteilung (15, 16) und eine ringförmige Elektrode (11, 61) aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (15, 45, 46, 47, 55, 56, 57) eine längliche, zum Beispiel elliptische Form aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (45, 46, 47, 55, 56, 57, 62) wenigstens ein Gel oder einen porösen Stoff wie einen Schwamm, die mit einem aktiven Mittel getränkt sind, enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein flacher Menistus ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf einer Außenseite eine passive Elektrode (12, 44, 64) umfasst, die mit der Innenseite des we nigstens teilweise geschlossenen Lids des Patienten in Kontakt kommt, welches die Vorrichtung während der Dauer der Behandlung am Ort hält.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter ringförmig ist und Flügel (90) aufweist, die sich zwischen seiner Innenwand (19) und seiner Außenwand (18) erstrecken, wobei diese Flügel radial oder gegenüber einem Eintritt (13') des aktiven Wirkstoffs konvex gekrümmt sind.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen zentralen Raum (23) aufweist, der es dem Arzt ermöglicht, die Positionierung der Vorrichtung in Bezug auf das Auge eines Patienten zu verifizieren.
Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass dieser zentrale Raum (23) auf seiner Außenseite mit einer transparenten Membran (95) zur Unterdruckerzeugung im zentralen Raum (23) abgeschlossen ist.