DE69830072T2

DE69830072T2 - Radioaktive zusammensetzungen zur behandlung von prostatatumoren

Info

Publication number: DE69830072T2
Application number: DE69830072T
Authority: DE
Inventors: J. Richard GREFF; George Wallace
Original assignee: Micro Therapeutics Inc
Current assignee: Micro Therapeutics Inc
Priority date: 1997-11-03
Filing date: 1998-11-03
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2018-11-04
Also published as: EP1028757B1; AU1378499A; DE69830072D1; US6214315B1; JP4416942B2; DE69828436T2; CA2307191A1; ATE294595T1; EP1028758A4; EP1028757A1; DE69828436D1; USRE39456E1; JP2001521912A; CA2307190A1; ES2234166T3; WO1999022774A1; WO1999022775A1; US6168777B1; AU1270599A; EP1028757A4

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Verwendungen von radiaktiven Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Prostatatumoren. Diese Verwendungen führen insbesondere zur in vivo-Zufuhr von radiaktiven Zusammensetzungen, die als Flüssigkeit einer oder mehrerer Stellen in der Prostata eines männlichen Säugetiers, umfassend den (die) auf oder in der Prostata befindlichen festen Tumor(e), zugeführt werden. Das nachfolgende Festwerden dieser Zusammensetzung in der Prostata führt zur Abgabe einer kontrollierten Strahlenmenge in die Prostata.
In einer Ausführungsform umfassen die in den erfindungsgemäßen Verwendungen verwendeten flüssigen radioaktiven Zusammensetzungen ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein radioaktives Agens, das therapeutische Strahlendosen bereitstellt. In einer weiteren Ausführungsform umfassen die in den erfindungsgemäßen Verwendungen verwendeten flüssigen radioaktiven Zusammensetzungen ein biokompatibles Präpolymer, ein radioaktives Agens, das therapeutische Strahlendosen in der Prostata bereitstellt, und gegebenenfalls ein biokompatibles Lösungsmittel.
Literaturstellen
Die folgenden Veröffentlichungen werden in dieser Anmeldung mittels hochgestellter Zahlen zitiert:

¹ Dunn et al., U.S. Patent Nr. 4,938,763, für "Biodegradable In-Situ Forming Implants and Methods of Producing Same", erteilt am 3. Juli 1990
² Kinugasa et al., "Direct Thrombois of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J. Neurosurog. 77:501–507 (1992)
³ "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4. Aufl., Band 1, "Cancer Treatment", S. 545–548 (1993)
⁴ Greff, et al., U.S. Patent Nr. 5,667,767, für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", erteilt am 16. September 1997
⁵ Greff et al., U.S. Patent Nr. 5,580,568, für "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", erteilt am 3. Dezember 1996
⁶ Kinugasa et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm", J. Neurosurg. 83:34–41 (1995)
⁷ Kinugasa et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery", Neurosurg. 36:661 (1995)
⁸ Taki et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms", J. Neurosurg. 77:37–24 (1992)
⁹ Evans et al., U.S. Patentanmeldung Nr. 08/802,252, für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", eingereicht am 19. Februar 1997
¹⁰ Castaneda-Zuniga et al., Interventional Radiology, in Vascular Embolotherapy, Teil 1, 1:9–32, Williams & Wilkins, Herausgeber (1992)
¹¹ Rabinowitz et al., U.S. Patent Nr. 3,527,224, für "Method of Surgically Bonding Tissue Together", erteilt am 8. September 1970
¹² Hawkins et al., U.S. Patent Nr. 3,591,676, für "Surgical Adhesive Compositions", erteilt am 6. Juli 1971
¹³ Nori et al., Current Issues in Techniques of Prostate Brachytherapy, Seminars in Surgical Oncology 13:444–453 (1997)
¹⁴ Anderson et al., Spacing Nomograph for Interstitial Implants of 125-1 Seeds, Med. Phys. 3:48–51 (1976)

Stand der Technik
Das Adenokarzinom der Prostata ist der bei Männern in den Vereinigten Staaten am häufigsten diagnostizierte bösartige Tumor. Aktuelle therapeutische Regime zur Behandlung von Prostatatumoren umfassen die äußerliche Strahlentherapie, die Brachytherapie, die Operation, die radikale Prostataektomie und dgl. als auch Kombinationen aus zwei oder mehreren der oben genannten.
Die Brachytherapie, oder die innere Deposition von radioaktiven Partikeln in der Prostata, zeigt verglichen mit der äußerlichen Strahlentherapie oder der Operation verbesserte Potenzerhaltungsraten. Die Brachytherapie kann temporär (d.h. radioaktive Kleinstpartikel (Seeds) werden der Prostata für eine kurze Zeitdauer beispielsweise mittels eines Katheters zugeführt und dann wieder entfernt) oder dauerhaft (d.h. radioaktive Kleinstpartikel werden der Prostata zugeführt und nicht wieder entfernt) sein. Die dauerhafte Brachtytherapie ist üblicherweise mit einer Injektion der radioaktiven Kleinstpartikel mittels einer Spritze in die Prostata verbunden¹³. Die radioaktiven Kleinstpartikel umfassen ein radioaktives Agens, z.B. ¹⁹²Iridium, und weisen üblicherweise eine Länge von 2–4 mm auf. Solche Kleinstpartikel werden üblicherweise mit Hilfe einer Kanüle Nr. 17 oder Nr. 18 und stereotaktischer Darstellung durch Ultraschall oder Fluoroskopie in die Prostata injiziert, was üblicherweise zur Zufuhr von bis zu 20 oder mehr Kleinstpartikeln führt. Die stereotaktische Darstellung ermöglicht es dem Krankenhausarzt, diese Kleinstpartikel genau der gewünschten Stelle in der Prostata zuzuführen und die von diesen Kleinstpartikeln emittierte Strahlung verursacht mit der Zeit wenigstens in einem Teil des Tumors wirksam eine Nekrose.
Ein Nachteil der dauerhaften Brachytherapie besteht darin, dass die an die Prostata abgegebene Gesamtstrahlendosis durch die Größe und die Anzahl der zugeführten Kleinstpartikel als auch den radioaktiven Gehalt der Kleinstpartikel bestimmt wird. Üblicherweise werden die Größe und der radioaktive Gehalt der verwendeten Kleinstpartikel durch die kommerzielle Verfügbarkeit der Kleinstpartikel bestimmt und demzufolge hat der Krankenhausarzt üblicherweise lediglich einen Einfluss auf die Anzahl der zugeführten Kleinstpartikel, um die Gesamtstrahlendosis zu beeinflussen. In einigen Fällen, in denen eine Zufuhr einer hohen lokalen Strahlendosis an eine bestimmte Stelle der Prostata durch den Krankenhausarzt gewünscht wird, sind mehrere Kleinstpartikelinjektionen in diesem Bereich erforderlich.
Es ist jedoch einleuchtend, dass die Möglichkeit einer besseren Kontrolle der an die Prostata abgegebenen Strahlendosis das Protokoll für den Krankenhausarzt vereinfachen wird und zu einer größeren Flexibilität in Bezug auf das durch den Krankenhausarzt ausgewählte Behandlungsregime führen wird.
US-A-4,795,741 offenbart wasserbasierte pharmazeutische Embolisationszusammensetzungen, um eine Embolisation in Blutgefäßen zu bewirken. Die Zusammensetzungen umfassen biokompatible quervernetzte biologisch abbaubare Polymere, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein wasserunlösliches Füllmaterial, das ein Metallpulver oder ein unlösliches Salz sein kann.
US-A-4,268,495 offenbart die Verwendung von Prolamin als biokompatibles Polymer und einer Wasser/Alkohol-Lösung als biokompatibles Lösungsmittel für die Herstellung einer pharmazeutischen Embolisationszusammensetzung zur Embolisation von Blutgefäßen für die Behandlung eines Tumors. Prolamin ist biologisch durch endogene Proteasen abbaubar, wobei der Abbau mit der Zeit den systemischen Blutfluss in den Aneurysmasack wieder anregen kann.
US-A-5,667,767 offenbart eine pharmazeutische Embolisationszusammensetzung, die zur Embolisation von Blutgefäßen, beispielsweise um Tumore zu entfernen, geeignet ist, wobei die Zusammensetzungen ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein wasserlösliches Kontrastmittel zur Embolisation von innerhalb eines festen Tumors befindlichen oder zu einem festen Tumor führenden Blutgefäßen umfassen. In der offenbarten Zusammensetzung wird kein Radioisotop verwendet. Ferner wird eine in situ-Behandlung eines Tumors nicht offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verwendungen von radioaktiven Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Prostatatumoren. Diese Zusammensetzungen werden der Prostata als flüssige Zusammensetzungen zugeführt, die in vivo fest werden, um eine feste zusammenhängende radioaktive Masse zu erzeugen. Die erfindungsgemäßen Verwendungen ermöglichen es dem Krankenhausarzt, die der Prostata zugeführte Gesamtstrahlenmenge während jeder Injektion zu steuern, indem lediglich die Menge der zugeführten Flüssigkeit und die Strahlenmenge pro verabreichtes Volumen der Flüssigkeit eingestellt werden. Auf jeden Fall werden ausreichende Strahlenmengen an die Prostata abgegeben, um eine Nekrose wenigstens eines Teils des darauf oder darin befindlichen festen Tumors zu verursachen.
In einem der Verwendungsaspekte kann diese Erfindung demzufolge in einem Verfahren zur Erzeugung einer Nekrose in einem Teil eines festen Prostatatumors verwendet werden, wobei das Verfahren umfasst:

(a) Auswählen einer flüssigen Zusammensetzung, umfassend ein biokompatibles Polymer, wie in Anspruch 1 definiert; und
(b) Injizieren einer ausreichenden Menge dieser Zusammensetzung in die Prostata eines männlichen Säugetiers unter Bedingungen, unter denen eine feste Masse gebildet wird.

Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäß verwendete flüssige radioaktive Zusammensetzung:
0,1 bis 35 Gew.-% eines wasserunlöslichen Radioisotops mit einem radioaktiven Gehalt von 0,50 Mikrocurie bis 200 Millicurie.
Das gemäß vorliegender Erfindung verwendete biokompatible Polymer ist ein nicht biologisch abbaubares Polymer.
In einem andren Aspekt dieser Erfindung kann das biokompatible Polymer durch ein biokompatibles Präpolymer ersetzt werden und, wenn ein solches verwendet wird, ist die Anwesenheit des biokompatiblen Lösungsmittels optional. In dieser Ausführungsform kann diese Erfindung in einem Verfahren verwendet werden, das umfasst:

(a) Auswählen einer flüssigen Zusammensetzung, umfassend ein biokompatibles Präpolymer, ein wasserunlösliches Radioisotop und gegebenenfalls ein biokompatibles Lösungsmittel, wie in Anspruch 13 definiert; und
(b) Injizieren einer ausreichenden Menge dieser Zusammensetzung in die Prostata eines männlichen Säugetiers unter Bedingungen, unter denen eine feste Masse gebildet wird;

Vorzugsweise umfasst die gemäß diesem erfindungsgemäßen Verwendungsaspekt verwendete radioaktive flüssige Zusammensetzung:

(a) ein biokompatibles Präpolymer;
(b) gegebenenfalls ein biokompatibles Lösungsmittel; und
(c) 0,1 bis 35 Gew.-% eines wasserunlöslichen Radioisotops mit einem radioaktiven Gehalt von 0,5 Mikrocurie bis 200 Millicurie.

In einer gemäß jeglichem Verwendungsaspekt bevorzugten Ausführungsform ist die Menge und der radioaktive Gehalt des Radioisotops ausreichend, um eine zunehmende ionisierende Strahlendosis von 1.000 bis 20.000 Rad [10–200 Gray (Gy)] an der Implantationsstelle eines Säugetiers bereitzustellen.
Es ist gewiss einzusehen, dass sowohl die Aktivität des radioaktiven Elements als auch die an die Prostata abgegebene Strahlendosis aufgrund der Anforderungen unterschiedlicher Tumore, Gewebe, zu behandelnder Gewebsvolumen, vorhandener Tumormengen, etc. stark variiert. Die Bestimmung solcher Faktoren, um die geeignete Aktivität des radioaktiven Isotops und die zugeführte Strahlendosis zu bestimmen, ist dem Fachmann gut bekannt.
In einer weiteren gemäß jeglichem Verwendungsaspekt bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol oder Aceton.
In einer Ausführungsform wirkt das Radioisotop als Kontrastmittel, um die Zusammensetzung während der Katheterzufuhr sichtbar zu machen. Alternativ dazu wird ein nicht radioaktives Kontrastmittel in Verbindung mit dem Radioisotop verwendet, um eine Sichtbarmachung zu ermöglichen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verwendungen von radioaktiven Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Prostatatumoren in männlichen Säugetieren, wobei die Verwendungen die in vivo-Zufuhr von radioaktiven Zusammensetzungen zur Folge haben, die als Flüssigkeit einer oder mehreren Stellen der Prostata zugeführt werden. Das nachfolgende Festwerden dieser Zusammensetzung in dem Gewebe führt zur Abgabe einer kontrollierten Strahlenmenge an die Prostata.
Vor einer detaillierten Diskussion dieser Erfindung werden zunächst die folgenden Begriffe definiert:
Die Bezeichnung "fester Tumor" bezeichnet krebsartige und nicht-krebsartige Bedingungen, die sich in einem festen Massenwachstum äußern, im Gegensatz zu Bedingungen, denen ein solches festes Massenwachstum fehlt, wie beispielsweise Leukämie. Die Bezeichnung "feste Prostatatumore" bezeichnet auf oder in der Prostata eines männlichen Säugetiers befindliche feste Tumore.
Die Bezeichnung "biokompatibles Polymer" bezeichnet Polymere, die in den verwendeten Mengen nicht toxisch und im Wesentlichen nicht immunogen sind, wenn sie im Innern des Patienten verwendet werden, und die im Wesentlichen in der Körperflüssigkeit des Säugetieres unlöslich sind. Das biokompatible Polymer ist nicht biologisch abbaubar.
Geeignete nicht biologisch abbaubare biokompatible Polymere umfassen beispielsweise Celluloseacetate^2,6-7 (umfassend Cellulosediacetat⁵), Ethylenvinylalkoholcopolymere^4,8, Hydrogele (z.B. Acrylharzderivate), Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Copolymere aus Urethan/Carbonat, Copolymere aus Styrol/Maleinsäure und Mischungen davon⁹.
Vorzugsweise verursacht das verwendete biokompatible Polymer keine nachteiligen entzündlichen Reaktionen, wenn es in vivo verwendet wird. Das verwendete spezielle biokompatible Polymer wird in Bezug auf die Viskosität der resultierenden Polymerlösung und die Löslichkeit des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel ausgewählt. Beispielsweise sollte das ausgewählte biokompatible Polymer in den verwendeten Mengen in dem ausgewählten biokompatiblen Lösungsmittel löslich sein und die resultierende Zusammensetzung sollte eine für eine in vivo-Zufuhr, beispielsweise durch eine Injektion, geeignete Viskosität aufweisen. Solche Faktoren sind dem Fachmann gut bekannt.
Bevorzugte biokompatible Polymere umfassen Cellulosediacetat und Ethylenvinylalkoholcopolymer. Cellulosediacetatpolymere sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das durch Gelpermeationschromatographie bestimmte Molekulargewicht-Zahlenmittel der Cellulosediacetatzusammensetzung von 25.000 bis 100.000, mehr bevorzugt von 50.000 bis 75.000 und noch mehr bevorzugt von 58.000 bis 64.000. Die durch Gelpermeationschromatographie bestimmte massegemittelte Molekülmasse der Cellulosediacetatzusammensetzung beträgt vorzugsweise von 50.000 bis 200.000 und mehr bevorzugt von 100.000 bis 180.000. Es ist für einen Fachmann unabhängig von allen Faktoren offensichtlich, dass die Cellulosediacetatpolymere mit einem geringeren Molekulargewicht verglichen mit Polymeren mit höheren Molekulargewichten zu einer geringeren Viskosität der Zusammensetzung beitragen. Demzufolge kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung lediglich durch Einstellen des Molekulargewichts der Polymerzusammensetzung erreicht werden.
Ethylenvinylalkoholcopolymere umfassen Reste aus Ethylen- als auch Vinylalkoholmonomeren. Geringe Mengen (z.B. weniger als 5 Mol-%) zusätzlicher Monomere können in der Polymerstruktur eingebaut oder auf die Polymerstruktur aufgepfropft sein, mit der Maßgabe, dass die zusätzlichen Monomere die Eigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Solche zusätzlichen Monomere umfassen beispielsweise Maleinsäureanhydrid, Styrol, Propylen, Acrylsäure und Vinylacetat.
Ethylenvinylalkoholcopolymere sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Ethylenvinylalkoholcopolymerzusammensetzung so ausgewählt, dass eine Lösung aus 5 Gew.-% des Ethylenvinylalkoholcopolymers, 20 Gew.-% eines Tantalkontrastmittels in DMSO bei 20 °C eine Viskosität von oder weniger als 60 Centipoise aufweist. Es ist für den Fachmann unabhängig von allen anderen Faktoren offensichtlich, dass Copolymere mit einem geringeren Molekulargewicht verglichen mit Copolymeren mit höheren Molekulargewichten zu einer geringeren Viskosität der Zusammensetzung beitragen. Demzufolge kann die für eine Katheterzufuhr erforderliche Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung leicht durch einfaches Einstellen des Molekulargewichts der Copolymerzusammensetzung erreicht werden.
Es ist ebenfalls offensichtlich, dass das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die Gesamthydrophobizität/Gesamthydrophilie der Zusammensetzung beeinflusst, was wiederum die relative Wasserlöslichkeit/Wasserunlöslichkeit der Zusammensetzung als auch die Präzipitationsrate des Copolymers in einer wässrigen Umgebung (z.B. Blut oder Gewebe) beeinflusst. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die hierin verwendeten Copolymere 25 bis 60 Mol-% Ethylen und 40 bis 75 Mol-% Vinylalkohol. Diese Zusammensetzungen führen zu den erforderlichen Präzipitationsraten, die für die Verwendung in den hierin beschriebenen Verfahren geeignet sind.
Die Bezeichnung "Kontrastmittel" bezeichnet ein biokompatibles radiopaques Material, das während einer Injektion in einem Säugetier, beispielsweise durch Radiographie, abgebildet werden kann. Das Kontrastmittel kann entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein und enthält vorzugsweise keine Radioaktivitätsmenge, die größer ist als die natürlich in den verwendeten Elementen vorkommenden nativen oder endogenen Mengen (d.h. "nicht radioaktiv" sind).
Beispiele von wasserlöslichen Kontrastmitteln umfassen Metrizamid, Iopamidol, Natrium-Iothalamat, Natrium-Iodomid und Meglumin. Beispiele von wasserunlöslichen Kontrastmitteln umfassen Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, von denen jedes in einer für eine in vivo-Verwendung geeigneten Form, was eine bevorzugte Partikelgröße von etwa 10 μm oder weniger einschließt, kommerziell erhältlich ist. Andere wasserunlösliche Kontrastmittel umfassen Gold-, Wolfram- und Platinpulver.
Vorzugsweise ist das Kontrastmittel wasserunlöslich (d.h. weist bei 20 °C eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml auf).
Die Bezeichnung "biokompatibles Lösungsmittel" bezeichnet ein organisches Material, das wenigstens bei Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist und in dem das biokompatible Polymer löslich ist und das in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch ist. Geeignete biokompatible Lösungsmittel umfassen beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und dgl. Wässrige Mischungen des biokompatiblen Lösungsmittels können ebenfalls verwendet werden, mit der Maßgabe, dass die verwendete Wassermenge ausreichend klein ist, so dass das aufgelöste Polymer durch den Kontakt mit Blut präzipitiert. Vorzugsweise ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid.
Die Bezeichnung "Verkapselung", wie hierin in Bezug auf das Kontrastmittel, das in dem Polymerpräzipitat eingekapselt wird, verwendet wird, soll nicht bedeuten, dass das Kontrastmittel innerhalb des Präzipitats physikalisch stärker eingeschlossen ist als eine Kapsel ein Medikament verkapselt. Vielmehr wird diese Bezeichnung verwendet, um auszudrücken, dass sich ein ganzheitlich zusammenhängendes Präzipitat bildet, das sich nicht in einzelne Bestandteile auftrennt.
Die Bezeichnung "Radioisotop" betrifft natürlich oder nicht natürlich auftretende wasserunlösliche Radioisotope, die üblicherweise in der Nuklearmedizin verwendet werden, umfassend beispielsweise ⁹⁰Yttrium, ¹⁹²Iridium, ¹⁹⁸Gold, ¹²⁵Iod, ¹³⁷Cäsium, ⁶⁰Kobalt, ⁵⁵Kobalt, ⁵⁶Kobalt, ⁵⁷Kobalt, ⁵²Magnesium, ⁵⁵Eisen, ³²Phosphor und ⁹⁰Strontium. Andere derzeit für die Nuklearmedizin hergestellten Radionuklide umfassen beispielsweise ⁸¹Rubidium, ²⁰⁶Bismut, ⁶⁷Gallium, ⁷⁷Brom, ¹²⁹Cäsium, ⁷³Selen, ⁷²Selen, ⁷²Arsen, ¹⁰³Palladium, ²⁰³Blei, ¹¹¹Indium, ⁵²Eisen, ¹⁶⁷Thulium, ⁵⁷Nickel, ⁶²Zink, ⁶¹Kupfer, ²⁰¹Thallium und ¹²³Iod. Jedes dieser Isotope kann durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt werden¹³. Zusätzlich werden wasserlösliche oder mit Wasser umsetzbare Radioisotope üblicherweise als wasserunlösliche Salze verwendet.
In einer Ausführungsform können Radioisotope mit einer ausreichend hohen Atomnummer, so dass sie radiopaque sind, als Strahlenquelle und als wasserunlösliches Kontrastmittel für einen Nachweis durch Fluoroskopie verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform wird ein zusätzliches nicht radioaktives Kontrastmittel in Verbindung mit dem Radioisotop verwendet.
Die Bezeichnung "Energiedosis" oder "Strahlendosis" bezeichnet die üblicherweise durch den behandelnden Onkologen bei der Behandlung von festen Tumoren verwendete Strahlendosis. Die Strahlendosis ist definiert als die pro Masseneinheit deponierte Energie und weist die folgenden Einheiten auf: 1 Gray (Gy) = 1 Joule pro Kilogramm. In der Vergangenheit war die Standardeinheit der Strahlentherapie 1 Rad und 1 Gy = 100 Rad.
Zusammensetzungen
Die in den erfindungsgemäßen Verwendungen verwendeten Polymerzusammensetzungen werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei jede der Komponenten zugegeben wird und die resultierende Zusammensetzung vermischt wird bis die Gesamtzusammensetzung im Wesentlichen homogen ist.
Die Polymerzusammensetzungen können beispielsweise durch Zugabe von ausreichenden Mengen des biokompatiblen Polymers zu dem biokompatiblen Lösungsmittel, um eine wirkungsvolle Konzentration für die Polymerzusammensetzung zu erreichen, hergestellt werden. Vorzugsweise umfasst die Polymerzusammensetzung 2,5 bis 8,0 Gew.-% der biokompatiblen Polymerzusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, und mehr bevorzugt etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Gegebenenfalls kann ein schonendes Erwärmen und Rühren angewandt werden, um die Auflösung des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise 12 h bei 50 °C.
Wird ein zusätzliches nicht radioaktives Kontrastmittel verwendet, so werden ausreichende Mengen dieses Kontrastmittels zu dem biokompatiblen Lösungsmittel gegeben, um eine wirkungsvolle Konzentration für die Gesamtzusammensetzung zu erreichen. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 7 bis 40 Gew.-% Gesamtkontrastmittel (nicht radioaktives Kontrastmittel plus jegliches radiopaques Radioisotop) und mehr bevorzugt 14 bis 30 Gew.-% und noch mehr bevorzugt 22 Gew.-%.
Das biokompatible Lösungsmittel umfasst vorzugsweise 40 bis 90 Gew.% der Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und mehr bevorzugt 50 bis 90 Gew.-%.
Wird ein wasserlösliches nicht radioaktives Kontrastmittel verwendet, so ist das Mittel üblicherweise in der Lösung, umfassend das nicht wässrige Lösungsmittel, löslich und die Zusammensetzung wird gerührt, um diese homogen zu halten.
Wird ein wasserunlösliches nicht radioaktives Kontrastmittel verwendet, so ist das Mittel üblicherweise in dem biokompatiblen Lösungsmittel unlöslich und die resultierende Suspension wird gerührt, um deren Homogenität zu bewirken. Um die Bildung der Suspension zu beschleunigen, wird die Partikelgröße des wasserunlöslichen nicht radioaktiven Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa 10 μm oder weniger und mehr bevorzugt bei 1 bis 5 μm (z.B. eine durchschnittliche Größe von etwa 2 μm) gehalten.
In einer Ausführungsform wird ein nicht radioaktives Kontrastmittel mit einer Partikelgröße von weniger als 10 μm beispielsweise durch Fraktionierung hergestellt. Bei solch einer Ausführungsform wird ein nicht radioaktives wasserunlösliches Kontrastmittel, wie Tantal, mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 20 μm zu einer organischen Flüssigkeit, wie Ethanol (absolut), vorzugsweise in einer sauberen Umgebung, gegeben. Durch Schütteln der resultierenden Suspension, gefolgt vom Absitzenlassen für etwa 40 Sekunden, können die größeren Partikel schneller sedimentieren. Durch Entfernung des oberen Bereichs der organischen Flüssigkeit, gefolgt von der Abtrennung der Flüssigkeit von den Partikeln, wird eine Verringerung der Partikelgröße erreicht, die unter einem Lichtmikroskop bestätigt wird. Das Verfahren wird gegebenenfalls so lange wiederholt, bis die gewünschte durchschnittliche Partikelgröße erreicht ist.
Eine bestimmte Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht entscheidend und, falls erforderlich, wird die resultierende Suspension gerührt, um die Homogenität der Zusammensetzung zu erreichen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung kann hitzesterilisiert werden und wird dann vorzugsweise in verschlossenen Flaschen oder Vials bis zu deren Verwendung gelagert.
Jedes der hierin genannten Polymere ist kommerziell erhältlich oder kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden die Polymere üblicherweise durch herkömmliche Verfahren, wie radikalische, thermische, UV-, γ-strahleninduzierte oder elektronenstrahlinduzierte Polymerisation, die, falls erforderlich, einen Polymerisationskatalysator oder Polymerisationsinitiator verwendet, um die Polymerzusammensetzung bereitzustellen, hergestellt. Eine bestimmte Polymerisationsart ist nicht entscheidend und die verwendeten Polymerisationsverfahren stellen keinen Teil dieser Erfindung dar.
Um die Löslichkeit in dem biokompatiblen Lösungsmittel beizubehalten, sind die hierin beschriebenen Polymere vorzugsweise nicht quervernetzt.
Das Radioisotop wird vorzugsweise unmittelbar vor der Verabreichung der Zusammensetzung an den Patienten zu der ansonsten vollständigen Zusammensetzung gegeben, um die Strahlenaussetzung des Krankenhausarztes zu verringern. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radioisotop ¹⁹²Iridium, ¹⁹⁸Gold, ¹²⁵Iod, ¹³⁷Cäsium oder ⁶⁰Kobalt. Das Radioisotop wird vorzugsweise in Bezug auf die Art und die Größe des festen Tumors und dessen Lage in dem Patienten ausgewählt. Dieses Material kann als Teil des Kontrastmittels oder als das gesamte Kontrastmittel verwendet werden, um das Einbringen der Zusammensetzung zur Verursachung der Nekrose in wenigstens einem Teil des Tumors zu erleichtern.
Die verwendeten Behandlungsstrahlendosen bei einem bestimmten Patienten sind selbstverständlich von der Beurteilung des behandelnden Krankenhausarztes und dem Nuklearmedizinfachmann abhängig und hängen von Faktoren, wie die Art und Schwere des festen Prostatatumors in dem Patienten, das Alter, Gewicht und der Allgemeinzustand des Patienten, die Toxizität und/oder die Nebenwirkungen aufgrund der Strahlenbehandlung und dergleichen ab. Solche Faktoren sind dem Fachmann gut bekannt.
Obwohl es keine Übereinstimmung bezüglich der idealen Strahlentherapieverordnung für eine bestimmte Tumorart gibt, basieren etliche der momentan verwendeten Verordnungen auf dem Prinzip der Verabreichung der Strahlendosis entweder über einen relativ langen Behandlungszeitraum in relativ kleinen Mengen oder über einen kurzen Behandlungszeitraum in relativ großen Mengen. Beispielsweise 64 Gy in 32 Teilmengen über 6,5 Wochen oder 53 Gy in 15 Teilmengen über 3 Wochen. Eine angemessene Verordnung basiert auf der Beurteilung des einzelnen Tumors.
In jedem Fall werden in dieser Ausführungsform ausreichende Strahlenmengen verwendet, um eine Nekrose in wenigstens einem Teil des Tumors zu bewirken.
In Anbetracht den oben Gesagten umfassen die hierin beschriebenen Zusammensetzungen vorzugsweise 0,1 bis 35 Gew.-% eines wasserunlöslichen Radioisotops mit einem radioaktiven Gehalt von 0,5 Mikrocurie bis 200 Millicurie. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge und der radioaktive Gehalt des Radioisotops ausreichend, um eine zunehmende ionisierende Strahlendosis von 1.000 bis 20.000 Rad [10 bis 200 Gray (Gy)] an der Implantationsstelle in einem Säugetier bereitzustellen.
Die durch die erfindungsgemäßen Medikamente erzeugte feste Masse wird dauerhaft in dem Patienten platziert.
Verfahren
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können bei der Behandlung von festen Prostatatumoren verwendet werden. Vor der Behandlung ist eine Vorausplanung des therapeutischen Protokolls notwendig, um das Prostatavolumen abzuschätzen, die benötigte Gesamtstrahlenaktivität, um die Prostata zu umfassen und die erforderliche minimale periphere Dosis abzugeben, zu bestimmen und das Muster der Platzierung der radioaktiven Zusammensetzung in der Prostata zu bestimmen. Jeder dieser Vorausplanungsschritte ist im Stand der Technik gut bekannt und dokumentiert¹³. Beispielsweise kann die Bestimmung des Prostatavolumens unter Verwendung von transrektalem Ultraschall, Computertomographie und dergleichen durchgeführt werden. Ebenfalls kann die Bestimmung der Gesamtradioaktivität und die Positionierung der Kleinstpartikel mithilfe von im Stand der Technik beschriebenen Softwareprogrammen durchgeführt werden¹⁴.
Nach Fertigstellung des Vorausplanungsprotokolls kann die Injektion der radioaktiven Zusammensetzung intraoperativ oder perkutan unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen durchgeführt werden¹³. In jedem Fall wird eine ausreichenden Menge dieser Zusammensetzung an einer oder mehreren Stellen der Prostata eingebracht, beispielsweise durch Verwendung einer Nadelzufuhr unter Fluoroskopie, so dass die Präzipitation des Polymers oder die Polymerisation des Präpolymers in der Prostata bildlich dargestellt werden kann.
Wird die Polymerzusammensetzung in vivo eingebracht, so breitet sich das biokompatible Lösungsmittel schnell in der Körperflüssigkeit aus und ein festes, nicht wanderndes Präzipitat oder eine feste Masse bildet sich, wobei das Präzipitat oder die Masse das wasserunlösliche Polymer und das darin verkapselte Radioisotop als auch jegliches nicht radioaktives wasserunlösliches Kontrastmittel ist. Ohne auf irgendeine Theorie eingeschränkt zu werden, wird davon ausgegangen, dass infolge eines Kontaktes mit der Körperflüssigkeit anfänglich ein weiches gelartiges bis schwammig festes Präzipitat oder eine feste Masse gebildet wird.
In jedem Fall bildet sich eine feste nicht wandernde radioaktive Masse in der Prostata, die wenigstens einen Teil des (der) darin befindlichen Tumors (Tumore) entfernt.
Nutzen
Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen sind zur Entfernung von festen Prostatatumoren geeignet. Wenn diese verwendet werden, ist die in der Zusammensetzung verwendete Strahlenmenge ausreichend, um wenigstens einen Teil solcher fester Prostatatumore zu entfernen. Demzufolge finden diese Zusammensetzungen bei männlichen Menschen und anderen männlichen Säugetieren, die einer Behandlung bedürfen, Anwendung. Es wird darüber nachgedacht, die in den erfindungsgemäßen Verwendungen verwendeten Zusammensetzungen auch als Träger für ein chemotherapeutisches Mittel zu verwenden, wobei das Mittel in vivo für eine anschließende Abgabe an den festen Prostatatumor zugeführt wird. Solche chemotherapeutischen Mittel sind im Stand der Technik gut bekannt und umfassen beispielsweise Fluoruracil, Methotrexat, Cis-Platin und dergleichen. Ein pharmazeutisches Mittel, wie ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antibiotikum und dergleichen, kann entweder zusammen mit dem chemotherapeutischen Mittel oder als Alternative dazu verwendet werden.
Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der beanspruchten Erfindung und sollen nicht als Beschränkung derselben ausgelegt werden.
BEISPIELE
Sofern nicht anders angegeben, werden alle Temperaturen in °C angegeben. Ferner haben die folgenden Abkürzungen in diesen Beispielen und anderswo die folgende Bedeutung:

cm³: = Kubikzentimeter
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EVOH: = Ethylenvinylalkoholcopolymer
g: = Gramm
Gy: = Gray (Strahlendosiseinheit; 1 Gy = 1 J pro kg = 100 Rad)
kg: = Kilogramm
mg: = Milligramm
ml: = Milliliter
OD: = Außendurchmesser
ppm: = Teilchen pro Million
μCi: = Mikrocurie
μm: = Mikrometer

Beispiel 1
Das Ziel dieses Beispiels ist es, die Herstellung von gemäß dieser Erfindung verwendbaren Polymerzusammensetzungen aufzuzeigen. Diese Zusammensetzungen wurden unter Verwendung von "kalten" Isotopen hergestellt, um die Verträglichkeit der Zusammensetzungen und die Eignung für eine Zufuhr in vivo aufzuzeigen. Es wird davon ausgegangen, dass "heiße" Zusammensetzungen auf die gleiche Weise hergestellt werden können.
Insbesondere wird eine EVOH-Polymerzusammensetzung wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung

0,396 g EVOH (48 Mol-% Ethylen);
1,485 g mikronisiertes Tantal; und
4,95 ml DMSO.

Nach der Auflösung des Polymers bei 50 °C wurden 3 cm³ dieser Zusammensetzung dann zu 0,03 g Iridiumpulver (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA, Katalog-Nr. 20968-6, 99,9% Reinheit, gescreent auf <25 μm) gegeben, um eine Suspension umfassend 0,4 Gew.-% Iridium bereitzustellen. Die resultierende Zusammensetzung wurde für 4 Minuten geschüttelt, um die unlöslichen Materialien zu dispergieren. Sofort wurden 0,8 cm³ der Suspension über eine 1 cm³-Spritze mit einer Kanüle Nr. 21 entnommen. Drei 0,1 cm³ Aliquots wurden dann in einen Überschuss normale Kochsalzlösung, die bei etwa 37 °C gehalten wurde, injiziert, um das Präzipitat zu erzeugen. Die Kochsalzlösung wurde dann für etwa 10 Minuten gerührt, woraufhin das Präzipitat auf seine innere und äußere Beschaffenheit hin untersucht wurde. In jedem Fall bildete sich in der Kochsalzlösung ein festes zusammenhängendes Präzipitat.
Das oben aufgezeigte Verfahren wurde zweimal wiederholt. Im ersten Fall wurde die Menge an Tantalpulver auf 14 Gew.-% geändert und die Menge an Iridiumpulver wurde auf 6 Gew.-% erhöht. Im zweiten Fall wurde das Tantalpulver aus der Zusammensetzung entfernt und die Menge an Iridium wurde auf 20 Gew.-% eingestellt. In jedem Fall betrug die Gesamtmenge an Tantal/Iridium etwa 20 Gew.-%.
Beide Zusammensetzungen führten infolge einer Injektion in Kochsalzlösung zu einem festen zusammenhängenden Präzipitat.
Beispiel 2
Der Zweck dieses Beispiels ist es, die Art und Weise der Zufuhr der Zusammensetzung aus Beispiel 1 in die Prostata eines männlichen Säugetiers zu veranschaulichen. Dieses Beispiel verwendet einen Hund mit einem festen Tumor.
Insbesondere wird ein männlicher Hund (25 kg) mit einem Tumor in der Prostata für die Verwendung in diesem Beispiel ausgewählt. Zu diesem Zeitpunkt werden 0,10 ml einer oben in Beispiel 1 beschriebenen 0,4% Iridiumzusammensetzung (mit Ausnahme, dass das Iridium einen radioaktiven Gehalt von 150 μCi aufweist) geschüttelt, um die Homogenität sicherzustellen und dann in eine 1 cm³-Spritze mit einer Kanüle Nr. 26 aufgezogen. Die Spitze der Spritze wird mit der Hilfe von Ultraschall oder Fluoroskopie, um ein genaues Positionieren sicherzustellen, positioniert und etwa 0,05 ml dieser Zusammensetzung werden injiziert. Nach dem Einbringen in die Prostata bildet sich ein festes zusammenhängendes Präzipitat, das das Polymer, das Kontrastmittel und das Iridium umfasst und sich in der Prostata verfestigt.
Nach der Injektion wird die Nadel an einer zweiten Stelle innerhalb der Prostata wiederum mit der Hilfe von Ultraschall oder Fluoroskopie erneut positioniert und die verbleibenden 0,05 ml der radioaktiven Zusammensetzung werden zugeführt.
Über einen Zeitraum von 30 Tagen beträgt die im Innern der Prostata des Hundes abgegebene Strahlenmenge etwa 25 Gray.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine flüssige Zusammensetzung aufweist, die aufweist: – ein biokompatibles, nicht biologisch abbaubares und wasserunlösliches Polymer, – ein biokompatibles Lösungsmittel, welches ein organisches Material darstellt, das zumindest bei der Körpertemperatur des Säugetiers, in dem das biokompatible Polymer lösbar ist, flüssig ist und in der verwendeten Menge im Wesentlichen nicht toxisch ist und – ein wasserunlösliches Radioisotop zur Herstellung eines Medikaments, um Nekrose bei einem Teil eines festen Prostatatumors zu verursachen, wobei die Zusammensetzung unter Bedingungen injizierbar ist, bei denen eine feste Masse gebildet wird, wenn eine ausreichende Menge der Zusammensetzung in die Prostata eines männlichen Säugetiers injiziert wird, und – wobei das Radioisotop in einer Menge verwendet wird, die bewirkt, dass zumindest bei einem Teil des Tumors Nekrose verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das biokompatible Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton besteht.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das nicht biologisch abbaubare biokompatible Polymer aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Celluloseacetaten, Ethylen-Vinyl-Alkoholcopolymeren, Hydrogelen, Polyacryl-Nitril, Polyviny lacetat, Celluloseacetat-Butyrat, Nitrocellulose, Copolymeren von Urethan/Karbonat, Copolymeren von Styren/Maleinsäure und Mischungen daraus.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das nicht biologisch abbaubare biokompatible Polymer ein Copolymer aus Ethylen und Vinylalkohol ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Radioisotop aus einer Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Yttrium, Iridium¹⁹², Gold¹⁹⁸, Jod¹²⁵, Cäsium¹³⁷, Kobalt⁶⁰, Kobalt⁵⁵, Kobalt⁵⁶, Kobalt⁵⁷, Magnesium⁵⁷, Eisen⁵⁵, Phosphor³², Strontium³⁰, Rubidium⁸¹, Bismuth²⁰⁶, Gallium⁶⁷, Brom⁷⁷, Cäsium¹²⁹, Selen⁷³, Selen⁷², Arsen⁷², Palladium¹⁰³, Blei²⁰³, Indium¹¹¹, Eisen⁵², Thulium¹⁶⁷, Nickel⁵⁷, Zink⁶², Kupfer⁶¹, Thallium²⁰¹, Jod¹²³.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ferner ein nicht-radioaktives Kontrastmittel aufweist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei das nicht-radioaktive Kontrastmittel wasserlöslich ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das wasserlösliche, nicht-radioaktive Kontrastmittel ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Metrizamid, Iopamidol, Natrium-Iothalamat, Jodnatrium und Meglumin.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei das nicht-radioaktive Kontrastmittel wasserunlöslich ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das wasserunlösliche Kontrastmittel Tantal, Tantaloxid, Bariumsulfat, Wolfram, Gold und Platin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Zusammensetzung 0,1 bis 35 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen Radioisotops aufweist, welches einen radioaktiven Gehalt von 0,5 Mikrocurie bis 200 Millicurie aufweist.