DE69831802T2 - Wirkstofffreisetzung mit hilfe von therapeutischen hydrogelen - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-part der U.S. Application Serial No. 08/843,342, eingereicht am 15. April 1997, die eine Continuation-in-part der U.S. Application Serial No. 08/631,326, eingereicht am 12. April 1996, ist.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf ein wirksames Arzneistoff-Zufuhrvehikel gerichtet, welches den Einschluss eines therapeutischen Mittels in einem Hydrogel beinhaltet, wobei das Hydrogel dann an ein Substrat gebunden wird. Die Substrate der vorliegenden Erfindung umfassen irgendeine) medizinisches) Dauervorrichtung oder -implantat, Wundverbände, Wundverschlüsse und dergleichen. Die vorliegende Erfindung stellt weiter Mittel zur Compoundierung derartiger Hydrogele und zum Anbringen derartiger Hydrogele an einem Substrat bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Bekämpfung von Infektion, die in einer klinischen Umgebung erworben wurde, ist ein großes und signifikantes Gesundheitfürsorgeproblem. Es ist geschätzt worden, dass Infektionen, die während einer Patientenbehandlung innerhalb von Gesundheitsfürsorgeeinrichtungen erworben wurden, zu neunzigtausend (90.000) Todesfällen beitragen und jährlich 12 Milliarden US$ Behandlung kosten.
  • Nosokomiale Bakteriurie ist die häufigste Infektion, die in Langzeit-Gesundheitseinrichtungen erworben wird, und ist gewöhnlich mit einer Katheterisierung verbunden. Der Zustand ist praktisch immer bei Patienten nach dreißigtägiger Katheterisierung vorhanden. Komplikationen schließen Fieber, akute und chronische Pyelonephritis, Bakteriämie und Nierensteine ein. Die außerhalb des Lumens liegende Oberfläche des Katheters kann mit Bakterien besiedelt werden und als Leitung für einen Bakterieneintritt in die Blase wirken. Die beste Verhütungsmaßnahme ist es, die Verwendung von Langzeit-Dauerkathetern zu beschränken; dies ist häufig nicht möglich. J. W. Ward, "Management of patients in long-term care facilities with catheter-associated bateriuria" Infect. Urol. 9, 147–152 (1996). Jedoch entwickeln alle Patienten eine Bakteriurie, wenn sie über eine genügend lange Zeitspanne katheterisiert werden.
  • Eine mit Katheter in Verbindung stehende Septikämie tritt bei etwa 400.000 der schätzungsweise fünf Millionen Amerikaner auf, die jedes Jahr katheterisiert werden. Die Behandlung für ein einziges Auftreten von mit Katheter in Beziehung stehender Septikämie bei einem kritisch kranken Patienten fügt etwa 6,5 Tage Aufenthalt in einer Intensivstation hinzu und kostet etwa $ 29.000. I. R. Raad und R. O. Darouchie, "Catheter-related septicemia: risk reduction." Infect. Med. 13: 807–812, 815–816, 823 (1996). In der Tat stellt die mit Katheter in Beziehung stehende Septikämie die üblichste lebensbedrohende Komplikation dar, die mit intravaskulären Kathetern verbunden ist. Es gibt eine starke Beziehung zwischen einer Entzündung am Katheter-Ort und der Gewinnung von Bakterien von der Oberfläche der Vorrichtung. In situ wird die Katheteroberfläche durch opportunistische mikrobielle Pathogene besiedelt, und diese Kolonien werden die Quelle von Infektionen.
  • Eine übliche Quelle für eine Katheter-Besiedelung und mit Katheter in Beziehung stehende Sepsis ist die Haut-Einführungsstelle. In der Tat ist die Hautoberfläche die üblichste Quelle für eine Kurzzelt-Katheter-Besiedelung und anschließende Infektion. Mit Katheter in Beziehung stehende Infektionen bleiben ein signifikantes Problem in Gesundheitsfürsorgeeinrichtungen. Es ist allgemein akzeptiert, dass bis jetzt kein Verfahren für eine ausreichende und zufriedenstellende Beherrschung der mit Katheter in Beziehung stehenden Infektion entwickelt wurde.
  • Die Anhaftung von Mikroorganismen an der Katheteroberfläche steht mit der Wechselwirkung des Wirts, der Mikroorganismen und des Kathetermaterials in Beziehung. Das Wirtsgewebe reagiert auf das Kathetermaterial als Fremdkörper und scheidet einen Thrombin-Überzug über dem Material ab, der mit Mikroben besiedelt wird, oft innerhalb von 24 Stunden; dieser Überzug aus Protein und Mikroorganismen wird als Biofilm bezeichnet. In dem Biofilm finden Mikroben eine geeignete Nische für eine fortgesetzte Vermehrung sowie für den Schutz vor Antibiotika, phagozytischen Neutrophilen, Makrophagen und Antikörpern.
  • Es gab zahllose Versuche, biomedizinische Produkte zu erzeugen, die eine Infektion behindern oder verhüten. Biomedizinische Produkte, die für eine Infektionsbekämpfung Silber-Verbindungen enthalten oder freisetzen, sind seit vielen Jahre untersucht worden. Jedoch haben klinische Studien dieser Produkte, einschließlich Kathetern, nur geringe Verbesserungen bei der Infektionsbekämpfung gezeigt. Es wurde beschrieben, dass die Vorrichtungen eine Resistenz gegen Infektion zeigen, aber in der praktischen Anwendung versagen, eine Infektion ausreichend zu hemmen.
  • Ciresi et al. 1996 (Am. Surg. 62: 641–646) verglichen das Auftreten von mit Katheter in Beziehung stehender Infektion und mit Katheter in Beziehung stehender Sepsis zwischen einem Standard-Katheter und dem kürzlich auf den Markt gekommenen ArrowgardTM-Katheter in einem klinischen Versuch mit 191 Patienten, die eine vollständige parenterale Ernährung erhielten. Der ArrowgardTM-Katheter enthält eine Kombination von Silbersulfadiazin und Chlorhexidin, von der man annimmt, dass sie die Katheter-Oberfläche gegen eine Bakterienbesiedelung und anschließende Sepsis resistent macht. Die Autoren schlossen, dass die Beschichtung der Zentralvenen-Katheter mit Sulfadiazin und Chlorhexidin die Rate der mit Katheter in Beziehung stehenden Infektion oder Katheter-Sepsis im Vergleich zum Standard-Zentralvenen-Katheter bei Patienten, die eine vollständige parenterale Ernährung erhalten, nicht verringert.
  • Hasaniya et al. 1996 (Chest 109: 1030–1032) fanden, dass die Verwendung einer anbringbaren subkutanen Silber-imprägnierten Manschette nicht das Auftreten von mit Zentralvenen-Katheter in Beziehung stehender Infektion und Sepsis verringerte.
  • Im U.S. Patent Nr. 4,442,133 ist ein Verfahren für vaskuläre Prothesen mit einem kationischen Tensid, z.B. Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) offenbart, um die Stellen für eine Antibiotika-Bindung zu vermehren. Bevor die Prothesen verwendet werden, werden sie in eine Lösung von TDMAC getaucht oder damit beschichtet, um das Antibiotikum zu adsorbieren.
  • Stickler et al. 1994 (Cells and Materials 4: 387–398) schlossen, dass die Vorbehandlung durch eine hinzukommende Beschichtung von Kathetern mit Ciprofloxacin (einem Antibiotikum) wahrscheinlich eine bakterielle Biofilmbildung auf Silicon- oder Silicon-beschichteten Langzeit-Latex-Dauerharnröhrenkathetern nicht verhindert.
  • Das U.S. Patent Nr. 4,749,585 stellt ein Verfahren zur Beschichtung einer Prothese mit einem ionisch geladenen Tensid und einer in Phospholipid-Vesikel eingekapselten Antibiotikum-Verbindung bereit, wobei die Vesikel eine Oberflächenladung aufweisen, die entgegengesetzt zu jener des Tensids ist. Der Nachteil dieses Systems ist, dass die Liposomenmenge, die auf der Oberfläche aufgetragen ist, im Allgemeinen gering ist, was nicht ermöglicht, dass eine therapeutische Arzneistoffdosis über Zeitspannen, die erforderlich sind, um die Infektion zu unterdrücken oder zu mildern, auf der Vorrichtung zurückgehalten wird. Zweitens erwartet man bei der Einführung der so behandelten Vorrichtung, wie eines Katheters, dass die Oberflächenbeschichtung von ionisch gebundenen Liposomen aus dem Bereich abgeschert wird, an dem die Liposomen vorliegen sollten.
  • Das U.S. Patent Nr. 5,575,815 betrifft ein Verfahren zur in-vivo-Bereitstellung einer synthetischen Barriere, die aus biokompatiblen polymeren Materialien hergestellt ist. Das Material kann auf mit Gewebe in Kontakt stehenden Oberflächen von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen aufgetragen werden und kann ein bioaktives Mittel enthalten, das in Zufuhreinrichtungen, wie Mikrokapseln, Mikrokügelchen und Liposomen, eingekapselt sein kann. Diese Druckschrift offenbart keine Liposomen-haltige Hydrogel-Matrix, die kovalent mit einem Polymer-Substrat verbunden ist.
  • Oloffs et al. 1994; Biomaterials 15: 753–758, beschreiben die Biokompatibilität von Silber-beschichteten Polyurethan-Kathetern und Silber-beschichtetem Dacron®-Material, um eine Infektion zu hemmen. Diese hemmen nicht eine mit Katheter in Beziehung stehende bakterielle Infektion an der Infektionsstelle (siehe oben).
  • Schierholz, J. et al. 1994; Biomaterials 15: 996–1000, offenbaren die Einverleibung von Antibiotikum in einen Silicon-Ventrikelkatheter, um eine Bypass-Infektion zu verhindern. Das Antibiotikum (Rifampicin) wurde zu der durch Quellung aktivierten Polydimethylsiloxan-Matrix gegeben und diffundierte aus der Matrix.
  • Wachol-Drewek et al. 1996, Biomaterials 17: 1733–1738, offenbaren die Verwendung von Kollagen-Implantaten verschiedener Strukturen und eines Gelatine-Schwammes, welche in Antibiotikum-Lösungen gegeben wurden, wobei man sie die Verbindungen absorbieren ließ. Sie schlossen: "Wenn ein Implantat, das eine Schutzwirkung gegen Wundinfektionen aufweist, über eine Zeitspanne von 24–48 h erforderlich ist, sind die hierin beschriebenen Materialien geeignet. Wenn jedoch die Behandlung in infizierten Bereichen eine Antibiotikumbedeckung für 5–10 d[Tage] sicherstellen sollte, sind weder Kollagenmaterialien, die in Antibiotika eingetaucht worden sind, noch Kollagen-Schwämme, die Gentamicin enthalten, geeignet".
  • Mehrere Studien haben eine photoaktivierte Oberflächenmodifikation in Versuchen verwendet, die Biokompatibilität von biomedizinischen Vorrichtungen zu verbessern. Die Synthese von Phenylazido-derivatisierten Substanzen und die photochemische Oberflächenimmobilisierung von funktionellen Gruppen wird von Sugawara und Matsuda (J. Biomed. Mater. Res. 32: 157–164) dargelegt.
  • Die Oberflächenmodifikation von Silicon durch Korona-Entladung für die Immobilisierung von verschiedenen Proteinen wird von Okada et al. 1987 (Biomaterials and Clinical Applications, S. 465–470, Pizzoferrato, A., Marchetti, P. G., Ravglioli, A. und Lee, A. J. C. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam) offenbart.
  • Eine photoreaktive Oberflächenmodifikation von gefertigten Vorrichtungen wird in Matsuda und Inoue 1990 (Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, Poster Session 1, Biomaterials, S. M161–M164) beschrieben. Nakayama und Matsuda 1992 (ASA/O Journal 38: M421–424) beschreiben die Einverleibung von Heparin, das als thromboresistentes Molekül nützlich ist, in ein hydrophiles Copolymer von Poly-(N,N-dimethylacrylamid)poly(2-cinnamoylethylmethylacrylat), das unter Verwendung eines photochemischen Verfahrens an eine Polyethylenterephthalat-Oberfläche geknüpft wird; Poly(m-azidostyrol) wurde anfänglich auf die Polyethylenterephthalat-Oberfläche aufgetragen, um eine reaktive Grenzfläche bereitzustellen. Das Verfahren erzeugt eine vernetzte Matrix, in der Heparin zurückgehalten wird. Sigrist et al. (Optical Eng. (1995) 34: 2339–2347) beschreiben die Oberflächenimmobilisierung von Biomolekülen mittels Licht. Aldenhoff und Koole (J. Biomed. Mater. Res. (1995) 29: 917–928) beschreiben ein Verfahren für die Photoimmobilisierung von Protein an Polyurethan-Oberflächen.
  • Es verbleibt das klinische Problem, dass die mit Katheter in Beziehung stehende, Biofilm-vermittelte Infektion nur durch einen chirurgischen Eingriff und eine Entfernung der bakterienbeladenen Vorrichtung, gefolgt von einer Antibiotikum-Therapie und chirurgischen Wiedereinführung einer neuen medizinischen Vorrichtung zu einem späteren Zeitpunkt, ausreichend behandelt werden kann. Die Unannehmlichkeit für Patienten und die hohen Kosten dieser Verfahren sind offensichtlich.
  • Die Behandlung von Biofilm-vermittelter Infektion auf der Oberfläche von medizinischen Vorrichtungen ist derzeit äußerst schwierig, und weder eine medizinische Vorrichtung noch ein Arzneimittel, die derzeit verfügbar sind, beherrschen ausreichend eine Infektion, die mit einer Flüssigkeitsstrom-Leitung in Beziehung steht. Deshalb gibt es einen dringenden Bedarf an einem Verfahren zur ununterbrochenen Bereitstellung von ausreichenden Antibiotikum-Dosen auf der Oberfläche von medizinischen Dauervorrichtungen auf gezielte Weise, so dass Bakterien nicht in der Lage sind, während der ersten fünf bis zehn oder mehr Tage nach Einführung der medizinischen Vorrichtung oder Anbringung von Verbänden, Nahtmaterial, Nadeln, Klammern und anderen medizinischen Vorrichtungen einen Biofilm zu bilden. Es bleibt ein Bedarf an der Entwicklung eines brauchbaren Verfahrens zur Verhinderung einer mikrobiellen Biofilmentwicklung auf der Oberfläche von Kathetern und anderen medizinischen Dauervorrichtungen, die in Kontakt mit Gewebe stehen, so dass die mit der Vorrichtung in Beziehung stehenden Infektionen signifikant verringert werden.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine biokompatible Hydrogel-Matrix bereitzustellen, die ein liposomales Antibiotikum enthält, das auf der Oberfläche von biomedizinischen Dauervorrichtungen aufgetragen werden kann. Es ist ein weiteres Ziel, Verfahren zur Formulierung derartiger Hydrogel-Matrix-Zusammensetzungen bereitzustellen; und es ist noch ein weiteres Ziel, Verfahren bereitzustellen, um das Hydrogel kovalent an der Oberfläche von Substraten, wie Kathetern, anzubringen. Die Art von Arzneistoff, die der Hydrogel-Formulierung einverleibt wird, ist nicht auf irgendein einziges Antibiotikum oder eine einzige Kombination von einem oder mehreren derselben beschränkt. Ähnlich könnte die Hydrogel-Zusammensetzung eine Vielfalt von Wirkstoffen umfassen, einschließlich Antibiotika, Hormonen, Wachstumsfaktoren und anderer Faktoren, die für den zu behandelnden Zustand gemäß einer vernünftigen medizinischen Beurteilung vorteilhaft sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bedient sich der Verwendung von Antibiotikumbeladenen Liposomen, die in ein biokompatiblen Hydrogels eingeschlossen sind, das auf der Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung, z.B. eines Katheters, festgehalten wird. Liposomen, Mikrokügelchen, Nanokügelchen, bioabbaubare Polymere und andere Systeme sind ausgezeichnete Arzneistoff-Zufuhrvehikel; und die Verfahren zur Herstellung und die Arzneistoff-Beladungsverfahren für Liposomen und die anderen sind in der Technik wohlbekannt. Liposomen können sowohl unpolare als auch polare Verbindungen über Wechselwirkungen mit der biokompatiblen und bioabbaubaren Lipid-Doppelschicht bzw. durch Kompartimentierung innerhalb des wässrigen Kerns speichern.
  • Ein Verfahren zur Erzeugung einer Biofilm-resistenten Oberfläche könnte das Binden von Antibiotikum-haltigen Liposomen direkt an der Oberfläche beinhalten. Theoretische Berechnungen zeigen jedoch, dass, wenn eine Oberfläche mit Arzneistoff-tragenden Liposomen gesättigt würde, nur etwa 150 ng des Antibiotikums Ciprofloxacin pro Quadratzentimeter Oberfläche angeordnet werden könnten. Es ist unwahrscheinlich, dass Nanogramm-Mengen von Ciprofloxacin einen Schutz vor Mikroben über wesentliche Zeitspannen, z.B. mehrere Tage oder mehr, bereitstellen. Wir haben ein Mittel ersonnen, um den Raum über der Oberfläche des Katheters wirksam auszunutzen, um die Oberflächenkonzentration von gebundenem liposomalem Antibiotikum signifikant zu erhöhen. Eine spezielle Formulierung der Liposomen-Doppelschicht ermöglicht die Arzneistoff-Freisetzung über eine Zeitspanne im Bereich von Tagen bis Wochen. Siehe z.B. R. Nicholov, V. DiTizio und F. DiCosmo, "Interactions of paclitaxel with phospholipid bilayers", J. Lipo. Res., 5, 503–522 (1995). M. S. Webb, T. O. Harasym, D. Masin, M. B. Bally und L. D. Mayer, "Sphingomyelin-cholesterol liposomes significantly enhance the pharmacokinetic and therapeutic properties of vincristine in murine and human tumour models", Br. J. Cancer, 72, 896–904 (1995). Weiter stellt die Biokompatibilität von Liposomen sicher, dass sie sicher abgebaut und vom Wirt assimiliert werden, nachdem ihr Arzneistoffvorrat nach sechs Tagen oder mehr erschöpft ist.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt die kovalente Bindung von Liposomen an ein Substrat, wie ein Katheter oder eine andere Flüssigkeitssstrom-Leitung oder andere Vorrichtung, wie einen Wundverband, bereit. Das Verfahren nutzt die Oberfläche der Vorrichtung sowie das Volumen aus, das von der an die Oberfläche gebundenen Hydrogel-Matrix eingenommen wird. Das Volumen der Gel-Matrix kann große Mengen an Arzneistoff-beladenen Liposomen, Mikrokügelchen, Nanokügelchen oder einem anderen Arzneistoff-Träger unterbringen, und dementsprechend können relativ hohe Dosen eines therapeutischen Arzneistoffs an spezifischen Orten abgeschieden werden. Die Hydrogel-Matrix ist biokompatibel und bioabbaubar (d.h. setzt nicht potentiell toxische Abbauprodukte frei) und stellt einen Schutz der Liposomen vor Membran-zerstörenden Scherkräften, auf die man bei der Handhabung und Einführung der Vorrichtung trifft, und vor dem raschen Abbau der Liposomen in vivo bereit. Der Einschluss der Liposomen in die Gel-Matrix schafft auch eine Möglichkeit, Arzneistoff-Diffusionsgeschwindigkeiten zu steuern, wodurch ein Langzeit-Arzneistoffausstrom gewährleistet wird.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst demgemäß ein Verfahren zum Laden wirksamer Mengen eines liposomalen therapeutischen Mittels auf eine medizinische Vorrichtung, indem man das liposomale therapeutische Mittel mit einem Hydrogel mischt und das Hydrogel kovalent an eine vorgebildete polymere Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung bindet. Mit vorgeformter polymerer Oberfläche ist gemeint, dass das polymere Material, das bei der Herstellung der medizinischen Vorrichtung verwendet wird, vor dem kovalenten Anknüpfen des Hydrogels gebildet oder hergestellt wird. Wie nachstehend vollständiger erörtert, kann das kovalente Verknüpfen des Hydrogels mit dem polymeren Material durch die Verwendung eines bifunktionellen Linker-Moleküls bewirkt werden, das bevorzugt eine funktionelle Azid-Gruppe umfasst. Bevorzugt ist die vorgebildete polymere Oberfläche ein Siliconkautschuk.
  • Eine derartige Ausführungsform ist ein Silicon-Katheter, das mit einer kovalent gebundenen Polyethylenglycol-Gelatine-Matrix beladen ist, die eine liposomale Antibiotikum-Trägerbeschichtung enthält, um mit Katheter in Beziehung stehende Infektionen, wie Bakteriurie und Septikämie, zu bekämpfen. Medizinische Vorrichtungen, bei denen die Beschichtung verwendet werden kann, umfassen Katheter, Wundverbände, chirurgische Verbände, vorübergehende orthopädische Implantate und andere.
  • Das liposomale Hydrogel der vorliegenden Erfindung umfasst eine Vielfalt von Hydrogel-Arzneistoff-Kombinationen. Im Allgemeinen wird die Auswahl der Paarung des Hydrogels und des Arzneistoffs lediglich durch die gewünschte Anwendung und die jeweilige Indikation festgelegt. Das heißt, jedes aktive Mittel kann in Liposomen, Mikrokügelchen, Nanokügelchen oder andere geeignete Einkapselungsvehikel compoundiert werden, kann in die Hydrogel-Matrizes der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden, um die therapeutischen Hydrogele der vorliegenden Erfindung zu schaffen. Diese Hydrogele können an einem Substrat, wie der Oberfläche eines Katheters oder einer anderen Dauerflüssigkeitsleitung, oder dem Substrat oder der Matrix eines Wundverschlusses oder eines Wundverbandmaterials angebracht werden.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Abscheidung und kovalente Verknüpfung einer Polyethylenglycol-Gelatine-Matrixschicht auf bzw. mit der Oberfläche von biomedizinischen Dauer-Implantaten (z.B. Kathetern, Stents, intravenösen Rohren, Dialyserohren, orthopädischen Implantaten, chirurgischen Schwämmen und Wundverbänden usw.) und den Einschluss oder die kovalente Anbringung von Liposomen an den Bestandteilen der Matrix. Die Liposomen enthalten ein Therapeutikum. Die Matrix stellt so ein Vehikel für den Einschluss von hohen Konzentrationen von therapeutischem Mittel, wie einem oder mehreren Antibiotika, Hormonen, Steroiden, Wachstumsfaktoren, Antihistaminen, Koloniestimulierenden Faktoren, Interleukinen und dergleichen und/oder Kombinationen derselben, dar. Die therapeutischen Hydrogele der vorliegenden Erfindung können bei der Bekämpfung von Gewebe- und mit Biomaterial in Verbindung stehender Infektion verwendet werden. Bei der Matrix kann es sich um ein Hydrogel (z.B. Gelatine, Pektin usw.), ein Protein (z.B. Kollagen, Hämoglobin usw.) oder ein anderes Hilfsmittel handeln. Bevorzugt weist die Matrix einen gewissen strukturellen Zusammenhalt, wie durch Vernetzung oder eine ähnliche strukturelle Stütze, auf, um eine Beständigkeit gegen Scherkräfte zu verleihen, welche die Folge der Einführung der Vorrichtung sind.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung eine medizinische Vorrichtung mit einem polymeren Substrat; einem Matrix-Material, das kovalent an das Substrat gebunden ist; und einem liposomalem therapeutischem Mittel, das in dem Matrix-Material eingeschlossen ist, bereit. Das Matrix-Material kann ein Hydrogel, ein Protein oder ein anderes geeignetes Hilfsmittel sein. Das Matrix-Material ist bevorzugt ein vernetztes Material. Ein Beispiel ist Gelatine, die mit Polyethylenglycol vernetzt ist, wie durch Umsetzung von Gelatine mit Bis(amin)-PEG.
  • Das Matrix-Material kann durch eine Anzahl von Mitteln kovalent an ein Substrat gebunden werden. Zum Beispiel kann ein Protein, wie Gelatine, mit einem bifunktionellen Linker-Molekül, wie 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure, derivatisiert werden. Das heißt, der Carbonyl-Kohlenstoff der Benzoesäure-Gruppe kann dazu gebracht werden, mit einem freien Amin eines Proteins unter Bildung eines Amids zu reagieren; die Azido-Funktionalität kann dazu gebracht werden, mit einem Methylen-Kohlenstoff des Silicon-Kautschuks zu reagieren. Auf diese Weise ist das Matrix-Material kovalent an das Substrat gebunden.
  • Die therapeutischen Hydrogele der vorliegenden Erfindung dienen als Stützmaterial für eine Vielfalt von liposomalen Therapeutika. Jedes therapeutische Mittel, das für eine Einkapselung in ein Liposom, Mikrokügelchen, Nanokügelchen oder dergleichen geeignet ist, kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel umfassen in der vorliegenden Erfindung nützliche therapeutische Mittel Antibiotika, Antihistamine, Hormone, Steroide, therapeutische Proteine und dergleichen.
  • Der Fachmann wird anerkennen, dass die gewünschte Konzentration des aktiven Mittels in einem Hydrogel, das auf ein Substrat geladen ist, abhängig von den Merkmalen des gewählten Wirkstoffs variieren wird. Beispielsweise wird, wie zwischen einem Antibiotikum und einem therapeutischen Protein, die erforderliche Konzentration an Antibiotikum, das im Allgemeinen im Mikrogramm-Bereich aktiv ist, höher sein als die Konzentration eines therapeutischen Proteins, von denen viele im Nanogramm-Bereich aktiv sind. Andere Standard-Dosierungskriterien werden ebenfalls bei der Auswahl der Konzentrationsbereiche des Wirkstoffs, der auf das Substrat geladen wird, gemäß der Standard-Praxis auf diesem Gebiet berücksichtigt werden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Gelatine-Hydrogel, das mit Polyethylenglycol (PEG) vernetzt ist; und in dem Hydrogel ist ein liposomales Antibiotikum, wie Ciprofloxacin, dispergiert. Es wurde gezeigt, dass Ciprofloxacin eine gute Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterien zeigt, insbesondere jene, die mit Harntrakt-Infektionen verbunden sind.
  • Derartige Ausführungsformen stellen dramatisch verbesserte medizinische Dauervorrichtungen bereit. Medizinische Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können mit so viel wie 1000 μg/cm2 Ciprofloxacin beladen werden. Bevorzugte Ausführungsformen weisen etwa 10–300 μg/cm2 auf; und noch bevorzugter Ausführungsformen weisen etwa 25–200 μg/cm2 auf. So bedient sich die vorliegende Erfindung der langsamen Langzeit-Freisetzung eines Anti-Infektions-Wirkstoffs aus einer medizinischen Dauervorrichtung und verringert dramatisch die Häufigkeit, mit der derartige medizinische Dauervorrichtungen entfernt und ersetzt werden müssen.
  • Die PEG-Gelatine-Liposomen-Mischung kann wirksam auf die Oberfläche eines Silicon-Foley-Katheters aufgebracht werden, das mit Phenylazido-modifizierter Gelatine vorbehandelt worden ist. Verfahren zur Immobilisierung von photoreaktiver Gelatine auf der Oberfläche des Katheters werden hierin angegeben. Die Verwendung von Silicon-Vorrichtungen ist kein beschränkendes Merkmal, da jede derartige polymere Vorrichtung behandelt werden kann, um ein Hydrogel unterzubringen, in dem die Liposomen oder andere Arzneistoff-Träger eingeschlossen sind.
  • Spezieller stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Assoziierung beträchtlicher Mengen an Antibiotikum-freisetzenden Liposomen mit einem Silicon-Foley-Katheter durch deren Einschluss in eine Oberflächen-Beschichtung aus PEG-Gelatine-Hydrogel bereit, welches kovalent an die Silicon-Oberfläche gebunden ist, und das Antibiotikum wurde aus dem umgebenen Bereich über eine Zeitspanne von mehr als fünf Tagen freigesetzt. Modifikationen der Technik sollten ermöglichen, dass es auch auf andere medizinische Vorrichtungen aufgebracht wird, wie intraperitoneale Katheter, Gelenk- und Gefäß-Prothesen und rekonstruktive Implantate. Ein attraktives Merkmal dieses Systems ist die Möglichkeit einer verlängerten Freisetzung von Verbindungen mit einem Bereich von chemischen Eigenschaften, wie Antibiotika, Enzymen, Wachstumsfaktoren, Human-Hormonen, Antikoagulantien usw. Die Oberflächenmerkmale des PEG-Gelatine-Hydrogels verbessern auch die Biokompatibilität der Vorrichtung, da Hydrogel-beschichtete Katheter dazu tendieren, die Entzündung zu minimieren, die mit der Anwesenheit jedes Fremdköpers im Körper verbunden ist. J. N. Nacey und B. Delahunt, "Toxicity study of first and second generation hydrogel-coated latex urinary catheters", Br. J. Urol., 67: 314–316 (1991). Der Einschluss von Gelatine in unser Hydrogel-System führt zu einem letztendlichen Abbau in vivo, was eine kovalent gebundene Oberflächenschicht aus AFB-Gelatine zurücklässt, die gegen einen weiteren Protease-Verdau relativ beständig sein sollte. T. Okada und Y Ikada, "In vitro and in vivo digestion of collagen covalently immobilized onto the silicone surface", J. Biomed. Mater. Res., 26: 1569–1581 (1992). Es ist möglich, dass die verbleibenden Gelatineschichten eine bessere Integration des Katheters in das umgebende Gewebe erleichtern.
  • Die liposomalen Matrix-Materialien der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Patienten zu schützen oder zu behandeln, die ein Risiko für eine Biofilm-vermittelte Infektion oder andere Formen von Infektion aufweisen, welche mit medizinischen Dauervorrichtungen, Wundverschlüssen und dergleichen verbunden sind, oder daran leiden. Das Verfahren umfasst das Einführen einer medizinischen Vorrichtung der vorliegenden Erfindung in den Patienten, wobei die medizinische Vorrichtung ein Substrat, wie zum Beispiel ein Siliconkautschuk-Substrat, umfasst, und an das Substrat kovalent ein Hydrogel gebunden ist, in dem ein liposomales therapeutisches Material, wie ein Antibiotikum, dispergiert ist. Gleichermaßen umfasst das Verfahren den Ersatz von infizierten medizinischen Vorrichtungen durch die medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung.
  • Definitionen:
  • Mit Hydrogel oder Gel ist jedes Material gemeint, dass zu variierenden Graden ein gelartiges Produkt bildet, wenn es in einem Lösungsmittel, typisch Wasser oder polaren Lösungsmitteln, suspendiert wird. Bei diesen Gelen kann es sich um Proteine, wie Kollagen oder Hämoglobin, herkömmlichere Gele, wie Gelatine, Pektin, und Fraktionen und Derivate derselben handeln.
  • Mit liposomalen therapeutischen Mitteln ist jede physikalische Struktur gemeint, die ein therapeutisches Mittel, wie einen Arzneistoff, umgibt oder einkapselt. So schließen liposomale therapeutische Mittel verschiedene Arzneistoffe oder biologisch aktive Mittel, wie Antibiotika, Antihistamine, Hormone, Steroide, Wachstumsfaktoren, Kolonie-stimulierende Faktoren, Interleukine und dergleichen, ein, welche in einer Struktur wie einem Liposom, entweder mit unilamellarer oder Doppelschicht-Struktur, oder Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder dergleichen eingeschlossen oder eingekapselt sind.
  • Ein bifunktionelles Linker-Molekül ist jedes Molekül, das mindestens zwei funktionelle Gruppen besitzt, die chemisch mit kovalenten Bindungen reagieren können und diese mit anderen funktionellen Gruppen oder chemischen Substituenten, wie den freien Aminen von Proteinen und dergleichen, ausbilden können. Bevorzugt weist der bifunktionelle Linker eine Arylamin-Funktionalität, wie eine Aroylazid-Gruppe, und eine Carbonyl-Funktionalität, wie in einer Carbonsäure-Gruppe, auf.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • AFB-Gelatine-Herstellung und Substitutionsgrad
  • NHS-AFB wurde unter Verwendung des Kupplungsmittels DCC hergestellt, wie in J. F. W. Keana und S. X. Cai, "New reagents for photoaffinity labeling and photolysis of functionalized perfluorophenyl azides", J. Org. Chem., 55: 3640–3647 (1990) beschrieben. AFB-Gelatine mit variierenden Substitutionsgraden wurde durch Zugabe von NHS-AFB in Methanol zu einer Lösung von Gelatine (0,5–1,0%-ig) in 50 mM Borat-Puffer (pH 8,6) synthetisiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren inkubiert. Nach Filtration durch 0,22 μm-Millex GS-Spritzenfilter (Millipore, Bedford, MA) wurde die Lösung 24 Stunden bei 4°C mit drei Auswechslungen von Wasser (pH = 4,6, wenn die Dialyse beendet ist) dialysiert. Die benzoylierte Gelatine fiel unter diesen Bedingungen aus und wurde durch Zentrifugation (10.000 × g über 10 Minuten) gesammelt. Der Niederschlag wurde 2 Stunden im Vakuum getrocknet. Alle Verfahren, an denen AFB beteiligt war, wurden im Dunkeln oder unter gedämpften Lichtbedingungen durchgeführt.
  • Der Ausmaß, zu dem die Aminogruppen der Gelatine mit NHS-AFB reagiert hatten, wurde bestimmt. Kurz gesagt, wurden 20 μg Gelatine oder AFB-Gelatine in 1,5 ml 50 mM Na2PO4-Puffer (pH 8,0) verwendet. Während des Mischens der Proteinlösung unter Verwendung eines Vortex-Mischers wurden 0,5 ml Fluorescamin in Dioxan (1,1 mM) dazugegeben, und das Mischen wurde 15 Sekunden fortgesetzt. Die Fluoreszenzintensität bei 475 nm wurde gemessen (390 nm Anregungswellenlänge und 8 nm Schlitzbreiten) und verwendet, um den Substitutionsgrad α gemäß der Gleichung α = Fp – Fs/(Fp + 0,078·Fs) zu berechnen, worin Fp = Fluoreszenz von Gelatine, Fs = Fluoreszenz von AFB-modifizierter Gelatine und 0,078·Fs den Korrekturfaktor darstellt, der der Zunahme des Molekulargewichts von Gelatine Rechnung trägt, die vollständig mit AFB substituiert ist.
  • Bestimmung der Menge von Gelatine, die an eine Silicon-Oberfläche gebunden ist
  • Gelatine wurde unter Verwendung von Iodo Beads (Pierce, Rockford, IL) gemäß den Anwendungen des Lieferanten iodiert. Kurz gesagt, wurden 100 μg Gelatine (500 μl Gelatine, 0,2 mg/ml, in Hepes-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4 (HBS)) in ein Fläschchen gegeben, das 4 Iodo Beads in 2 ml HBS enthielt. Na125I (1 mCi von Amersham Canada, Oakville, ON) wurde in das Reaktionsfläschchen gegeben und 15 Minuten reagieren gelassen. Die Überführung des Proteins in ein zweites Fläschchen beendete die Reaktion. Das Reaktionsfläschchen wurde mit drei 0,5 ml-Aliquoten (200 μg/ml) von markierter Gelatine gewaschen. Die Protein-Lösung (etwa 400 μg in 2,1 ml HBS) wurde in 200 ml Puffer dialysiert, bis das Dialysat minimal radioaktiv war (etwa 48 h mit 5 Auswechslungen des Mediums).
  • Die spezifische Aktivität der iodierten Gelatine wurde durch eine Technik bestimmt, welche die Unlöslichkeit des zwischen Gelatine und dem Farbstoff Siriusrot gebildeten Komplexes in Essigsäure ausnützt. Vier 50 μl-Aliquoten wurden aus der iodierten Protein-Lösung entfernt und in 1,5 ml-Polypropylen-Zentrifugenröhrchen gegeben, gefolgt von der Zugabe von 50 μl HBS und 1 ml Siriusrot (50 μM) in 0,5 M Essigsäure. Die Röhrchen wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend 30 Minuten bei 12.000 × g zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt, und eine Portion (0,5 ml) wurde für die quantitative Protein-Bestimmung über die Abnahme der Extinktion (540 nm) des in Lösung verbleibenden Farbstoffes verwendet. Das Protein/Farbstoff-Pellet wurde in drei 150 μl-Waschlösungen aus 0,2 N NaOH resuspendiert, welches 2 mg/ml Gelatine enthielt. Die Radioaktivität des Eluats wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Kontrollexperimente zeigten an, dass die Anwesenheit von Siriusrot in der Szintillationsflüssigkeit die Bestimmung der 125I-Radioaktivität nicht störte. Verbleibendes adsorbiertes Protein wurde gemessen, indem man die Zentrifugenröhrchen in Viertel schnitt und sie zum Zählen in Szintillationsfläschchen gab. Die spezifische Aktivität wurde zu 0,12 ± 0,01 μCi/μg berechnet. Dieser Markierungsgrad steht mit der geringen Zahl an Tyrosin- und Histidin-Resten in Gelatine in Einklang.
  • Photoimmobilisierungs-Wirkungsgrad von AFB-(125I)Gelatine
  • Radioiodierte Gelatine wurde mit ABF modifiziert, wie oben beschrieben, jedoch bestanden die Kupplungslösung und das Dialysemedium aus HBS (pH 8,0 bzw. 7,4). Das Verhältnis von NHS-AFB zu Gelatine in der Kupplungslösung betrug 1:4 (Gew./Gew.). Nach Dialyse wurde das Volumen der AFB-(125I)Gelatine-Lösung auf 5 ml eingestellt, und die Proteinkonzentration wurde zu 3,9 ± 0,6 mg/μl bestimmt. Aliquoten (jeweils 10 μl) von radioiodierter AFB-Gelatine wurden auf der Seite von Silicon-Rechtecken aufgetragen, welche der Außenoberfläche des Original-Katheters entsprachen. Alle Abschnitte (insgesamt 12) wurden 90 Minuten unter Vakuum getrocknet. Ein Satz von vier Katheterstücken wurde dann sofort zum Zählen in Szintillationsflüssigkeit gegeben (äußere Oberfläche nach oben weisend). Ein weiterer Satz wurde 3 Minuten kurzwelligem (254 nm) UV-Licht (Minerallight Lamp, UVP, San Gabriel, CA) bei einer Entfernung von 2 cm ausgesetzt. Dieser Satz von vier Abschnitten plus die verbleibenden vier Abschnitte wurden anschließend 30 Minuten bei 80°C in 1%-iger SDS-Lösung mit einem Austausch des Mediums nach 15 Minuten gewaschen. Die Abschnitte wurden in destilliertem Wasser gespült und zum Zählen in Szintillationsfläschchen gegeben.
  • Liposomen- und PEG-Gelatine-Gel-Herstellung
  • Die Liposomen waren aus DPPC/Cholesterol/PEG-DSPE/Rhodamin-DPPE im Verhältnis 1:1:0,05:0,001 zusammengesetzt. Die zu verwendende Formulierung ist nicht beschränkend, und irgendein Zahl von Verhältnissen von Lipid zu anderen Bestandteilen kann verwendet werden, um wirksam die Ausführungsformen dieser Erfindung zu erzielen. Die Lipide wurden in 4 ml Chloroform gelöst, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Lipid-Film wurde zwei Stunden unter Vakuum gegeben und anschließend mit 1 ml 250 mM Ammoniumsulfat (pH 2,5) bei 45°C hydratisiert. Die Liposomen wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und in einem Wasserbad bei 45°C aufgetaut (5 ×), gefolgt von Hochdruck-Extrusion durch 100 nm-Poren-Membranen (10 ×). Es war gezeigt worden, dass dieses Verfahren unilamellare Liposomen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 100 nm und einer gleichen Verteilung an gelösten Stoffen zwischen dem Äußeren und dem Inneren der Liposomen-Membran erzeugte. M. J. Hope, M. B. Bally, G. Webb und P. R. Cullis, "Production of large unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure. Characterization of size distribution, trapped volume and ability to maintain a membrane potential", Biochim. Biophys. Acta, 812: 55–65 (1985); L. D. Mayer, M. J. Hope, P. R. Cullis und A. S. Janoff, "Solute distributions and trapping efficiencies observed in freezedthawed multilamellar vesicles", Biochim. Biophys. Acta, 817: 193–196 (1986). Äußeres Ammoniumsulfat wurde entfernt, indem man die Suspension durch eine G-50-Säule (1 × 10 cm) leitete und mit einer 10%-igen Saccharose-Lösung (pH 4,0) eluierte.
  • Die PEG-Gelatine-Lösungen bestanden aus 10% Gelatine, 6% NP-PEG und 10% Saccharose bei pH 4,0. Falls Liposomen erforderlich waren, wurden sie aus einer reinen Liposomen-Suspension zugesetzt. Die Liposomen-Konzentration in den PEG-Gelatine-Lösungen betrug 15 mM bezüglich DPPC. Alle Lösungen wurden 15 min bei 45°C erwärmt, um die Gelatine zu lösen.
  • Vernetzung der Gelatine-Matrix
  • Die PEG-Gelatine-Matrix wurde durch die Bildung von Amid-Bindungen zwischen Bis(amin)-PEG und den freien Carboxylgruppen von Gelatine auch vernetzt. In diesem Verfahren wird die Silicon-Katheteroberfläche in eine Lösung von wässrigem löslichem Carbodiimid (2 mg/ml) eingetaucht und 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion der aktivierten Carboxylgruppen mit PEG und Gelatine-Aminoeinheiten wird durch Eintauchen des Silicon-Materials in Borat-Puffer (200 mM, pH 8,5) initiiert. Die Inkubation in dem alkalischen Puffer verläuft über 2 h. Anschließend wird die Silicon-Oberfläche 6 h in eine 10%-ige Saccharose-Lösung gegeben, mit dreimaligen Austausch des Mediums, um nicht vernetztes Material zu entfernen. Diese Behandlung hat ein vernetztes PEG-Gelatine-Gel zum Ergebnis, das seinen Zusammenhalt beibehält und mindestens sieben Tage an dem Katheter befestigt bleibt, wenn es in eine Lösung von 10% Saccharose bei 37°C gegeben wird. Die Vernetzungschemie ist in 4 umrissen.
  • Herstellung von Katheterabschnitten
  • In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Katheter-Material, das mit PEG-Gelatine-Gel zu beschichten ist, zuerst mit 10 μl AFB-Gelatine (5 mg/ml; α = 55%) schleuderbeschichtet und 1 Stunde unter Vakuum getrocknet. Alle Abschnitte, einschließlich unbehandelter Kontrollen, wurden 3 Minuten UV-Licht (254 nm) ausgesetzt und mit Wasser gespült. Anschließend wurden Katheterstücke mit 60 μl fluider PEG-Gelatine oder einer fluiden PEG-Gelatine-Liposomen-Mischung schleuderbeschichtet und 15 Minuten bei 4°C inkubiert. Die Inkubation kann bei Temperaturen von 4–10°C stattfinden. Die Gele wurden durch 1-stündiges Eintauchen der Katheter-Abschnitte in 200 mM Borat-Puffer (pH 8,5) polymerisiert. Rückständiges p-Nitrophenol wurde durch 12-stündige Inkubation bei Raumtemperatur in 10%-iger Saccharose (pH 4,0) mit viermaligem Austausch des Mediums aus den Gelen ausgelaugt. Die Abwesenheit von p-Nitrophenol wurde durch eine vernachlässigbare Extinktion des Dialysats bei 410 nm bestätigt.
  • Liposomen in Suspension und jene, die innerhalb PEG-Gelatine-Gelen eingeschlossen waren, wurden mit Ciprofloxacin (Bayer, Leverkusen, Deutschland) gemäß dem Remote-Loading-Verfahren beladen, das in Y. K. Oh, D. E. Nix und R. M. Straubinger, "Formulation and efficiacy of liposomeencapsulated antibiotics for therapy of intracellular Mycobacterium avium infection", Antimicrob. Agents Chemother., 39: 2104–2111 (1995) beschrieben wird. Die Katheterstücke wurden in 10%-iger Saccharose-Lösung (pH 7,5) gegeben, die 2 mM Ciprofloxacin enthielt, während bei Liposomen in Suspension eine geeignete Arzneistoffmenge zugesetzt wurde, um die Suspension bezüglich Ciprofloxacin 2 mM zu machen. Die Inkubation fand in beiden Fällen 1 Stunde lang bei 45°C statt. Die Liposomen-Suspension wurde 5 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert, um Arzneistoff-Kristalle zu pelletieren, und der Überstand wurde dann auf eine G-50-Säule (1 × 10 cm) aufgetragen, um nicht eingeschlossenes Ciprofloxacin zu entfernen.
  • Dehydratisierte Hydrogele wurden durch 2,5-stündiges Trocknen von beschichteten Katheter-Abschnitten in einem Ofen bei 35°C hergestellt. Die getrockneten Gele wurden dann in Tris-Puffer (10 mM Tris, 110 mM NaCl, pH 7,4) oder in konzentrierter Ciprofloxacin-HCl-Lösung (25 mg/ml), wie erforderlich, rehydratisiert. Die Temperatur während des Rehydratisierungsprozesses wurde bei 45°C aufrechterhalten. TABELLE I Laden von Ciprofloxacin in Liposomen und PEG-Gelatine-Gel
    Figure 00200001
    • a Auf der Grundlage der Auftragung von 60 μl PEG (6%)-Gelatine (10%)-Gel auf einen 1 cm-Abschnitt eines Silicon-Katheters mit einem Durchmesser von 0,3 cm. Liposomen-haltige Gele waren bezüglich Dipalmitoylphosphatidylcholin 15 mM, n = 4.
    • b Da 1 cm3 = 1 ml, würden 1000 μl Gel 1 cm3 einnehmen, und diese Menge an PEG-Gelatine-Liposomen-Gel würde 185 ± 16 μg·(1000 μl/60 μl) = 3083 ± 267 μg Ciprofloxacin einschließen.
    • c Diese Proben wurden getrocknet, bevor sie in einer konzentrierten Ciprofloxacin-Lösung (25 mg/ml) rehydratisiert wurden.
  • Die Menge an therapeutischem Mittel, die auf das Substrat geladen wird, kann über größere Bereiche als die in Tabelle I gezeigten erhöht oder verringert werden. Größere Konzentrationen an therapeutischem Mittel können durch Erhöhen der Menge an eingekapseltem und in das Hydrogel eingemischtem Arzneistoff aufgeladen werden. Zum Beispiel erwarten wir, dass Konzentrationen bis zu etwa 1.000 μg (1,0 mg) pro cm2 oder mehr eines antibiotischen Wirkstoffs mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung auf Substrate geladen werden können; und dass Konzentrationen bis zu etwa 10.000 μg/cm3 oder mehr auf Substrate geladen werden können. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich von auf derartige Substrate geladenem Antibiotikum beträgt etwa 10–1.000 μg/cm2. Ein bevorzugter Bereich für Ciprofloxacin beträgt etwa 10–200 μg/cm2.
  • Ähnlich können die Mengen des therapeutischen Mittels durch Erhöhen der Menge an auf der Oberfläche des Substrats immobilisiertem Gel erhöht werden. Im Allgemeinen können Hydrogel-Schichten mit einer Dicke von etwa 0,5–10 mm auf Substrate geladen werden, um die gewünschte Arzneistoffzufuhr und die gewünschten therapeutischen Ergebnisse zu bewirken; bevorzugte Schichten liegen im Bereich von etwa 1–5 mm; und besonders bevorzugte Schichten betragen etwa 2–4 mm.
  • So erkennt ein Fachmann, dass die vorliegenden Verfahren und Vorrichtungen ein äußerst vielseitiges Mittel zum Laden von hohen Konzentrationen an Antiinfektionsmitteln und zum Variieren der Konzentration derartiger Mittel auf einem) Substrat oder auf einen bzw. einem spezifischen Bereich eines Substrats liefern.
  • Bestimmung der Arzneistoff-Ausströmungskinetik
  • Das Freisetzungsexperiment wurde initiiert, indem man jeden Katheterabschnitt oder jede Dialysemembran (der bzw. die eine Liposomen-Suspension enthielt, die 2,7 mM bezüglich DPPC war) in getrennte Flüssigkeitsszintillationsfläschchen gab, die mit 15 ml Tris-Puffer gefüllt waren. Zu ausgewählten Zeitintervallen wurden 3 ml aus jedem Fläschchen für die Ciprofloxacin-Quantifizierung über einen Fluoreszenz-Assay unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 324 nm, einer Emissionswellenlänge von 450 nm und Schlitzbreiten von 5 nm entfernt. Die Menge an vorhandenem Ciprofloxacin wurde durch Vergleich mit einer Standardkurve bestimmt. Die verbleibende Lösung in den Fläschchen wurde ausgeleert und durch 15 ml Puffer ersetzt. Die Proben wurden im ganzen Experiment bei 37°C inkubiert.
  • Bakterien-Biofilmbildungs-Assay
  • Ein klinisches Isolat von Pseudomonas aeruginosa, das von einem Patienten mit Peritonitis erhalten wurde, wurde für alle Bakterientest-Assays verwendet. Eine 18-stündige Nährbrühenkultur wurde aus einem primären Isolat hergestellt, das bei –70°C in einer Lösung aus 50% (Vol./Vol.) Glycerol-Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gehalten wurde.
  • Katheterabschnitte wurden aseptisch in 100 ml sterile Nährbrühe (Difco, Detroit, MI) gegeben, die in einem 250 ml-Becherglas enthalten war. Zwölf Katheterabschnitte von jeder Beschichtungsformulierung wurden zu einzelnen Bechergläsern gegeben. Die P. aeruginosa-Kultur wurde 3-mal in PBS-Lösung, pH 7,1, gewaschen, dann in jeden der Becher eingeimpft. Die Inokulum-Größe war ausreichend, um 1,5 ± 0,5 × 107 CFU/ml in dem 100 ml-Volumen zu liefern. Die geimpften Katheter-Suspensionen wurden in einen bei 37°C gehaltenen Inkubator gegeben und mit einer Geschwindigkeit von 100 U/min gerührt. Eine Hälfte des 100 ml-Volumens wurde täglich aseptisch aus jedem Becherglas entfernt und durch ein gleiches Volumen an steriler Nährbrühe ersetzt. In 1-, 3-, 5- und 7-tägigen Zeitabständen wurden drei Katheterabschnitte aus jedem der Bechergläser entfernt, und die lebensfähigen Bakterien wurden von den Katheteroberflächen gewonnen, wie nachstehend beschrieben. Die Zahl der lebensfähigen Bakterien in Nährbrühe-Proben wurde ebenfalls bestimmt.
  • Die Katheterabschnitte wurden aus den Bakterien-Suspensionen entfernt und einzeln mit einem 10 ml-Volumen steriler PBS gespült, die über eine Gravitationszufuhr aus einer 10 ml-Pipette zugeführt wurde. Die gespülten Abschnitte wurden in 20 ml-Kunststoff-Reagenzgläser gegeben, die 5 ml-Volumina sterile PBS und Glasperlen von 3 mm Durchmesser enthielten. Nach 30-sekündiger Beschallung in einem eiskalten Beschallungsbad (Bransonic, Danbury, CT) wurden die Katheterabschnitte 1 Minute mit hoher Geschwindigkeit gevortext. Das Beschallungs- und Vortex-Verfahren wurde dreimal wiederholt. Aliquoten wurden dann aus jeder der Suspensionen entfernt und auf Nähragar plattiert. Die Platten wurden 48 h bei 37°C inkubiert.
  • Substitutionsgrad von AFB-Gelatine
  • Die Modifikation der Silicon-Katheter-Oberfläche in diesem Beispiel verwendete das photoreaktive Molekül 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure (AFB). Diese kann über eine N-Hydroxysuccinimid(NHS)-Chemie an die Aminogruppen von Gelatine geknüpft werden. Auf der Grundlage der Aminosäure-Zusammensetzung von Rinderhaut-Gelatine (J. E. Eastoe und A. A. Leach, "Chemical constitution of gelatin", in Science and Technology of Gelatin, A. G. Ward und A. Courts (Hg.), Academic Press, New York, 1977, S. 73–107) enthält das typische Gelatine-Molekül (MG 75.000) etwa 25 ε-Aminogruppen, die von Lysin und Hydroxylysin abstammen. Die Reaktivität dieser Gruppen gegenüber NHS-AFB wurde durch Variieren des Verhältnisses von Gelatine zu NHS-AFB bestimmt. Tabelle 1 zeigt, dass ein 1:9-Verhältnis von ε-Aminogruppen zu NHS-AFB zu einer nahezu vollständigen (99%-igen) Substitution von verfügbaren Aminogruppen führt. Ein 1:0,75-Verhältnis hat eine etwa 55%-ige Substitution zum Ergebnis. 55 Substitution stellen den optimalen Wert für die Modifikation von Gelatine mit AFB dar, da sie sowohl die Bindung an die Oberfläche über die Azid-Einheit als auch das Anbringen an die PEG-Gelatine-Beschichtung durch Bindung an die Carbonatgruppe von NP-PEG ermöglicht. Jedoch können niedrigere und höhere Substitutionen verwendet werden, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • Bindung von AFB-Gelatine an Silicon
  • Die hohe Reaktivität von Arylaziden wird in der Biochemie seit einiger Zeit mittels der Verwendung von Photoaffinitäts-Liganden ausgenützt. Derartiger Azide liefern aufgrund von konkurrierenden Nebenreaktionen, zum Beispiel einer Ringerweiterung, typisch schlechte Kohlenstoff-Wasserstoff(C-H)-Insertionswirkungsgrade. A. K. Shrock und G. B. Schuster, "Photochemistry of phenyl azide: chemical properties of the transient intermediates", J. Am. Chem. Soc., 106: 5228-(1984). Die Fluorierung des Benzolrings fördert die Stabilität des angeregten Zustands und hat verbesserte Insertionswirkungsgrade zum Ergebnis. E. Leyva, M. J. T. Young und M. S. Platz, "High yields of formal CH insertion products in the reactions of polyfluorinated aromatic nitrenes", J. Am. Chem. Soc., 108: 8307 (1996). Es wurde gezeigt, dass das für die vorliegende Erfindung verwendete fluorierte Arylazid (AFB) in der Lage ist, an verschiedene Atome in gewöhnlich inerten chemischen Gruppen zu binden, wie den Kohlenstoff in Methylgruppen. Ein mögliches Reaktionsschema für die AFB-Gelatine-Verknüpfung mit Polydimethylsiloxan (PDMS) über C-H-Insertion ist in 1B dargestellt.
  • Es sind mit Bezug auf die Fähigkeit von AFB, in ein Netzwerk auf PDMS-Basis (Siliconkautschuk) zu inserieren, keine Daten veröffentlicht worden.
  • Um zu verifizieren, dass sich AFB-Gelatine kovalent an die Oberfläche eines Silicon-Katheters bindet, wurde ein kleines Volumen einer verdünnten Lösung von radioiodierter AFB-Gelatine auf Katheterabschnitte gegeben, unter Vakuum getrocknet, UV-Licht ausgesetzt und bei hoher Temperatur heftig in Detergens-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität, die in den UV-Licht ausgesetzten Proben gemessen wurde, minus der Radioaktivität, die in nicht ausgesetzten Proben nachgewiesen wurde, wurde als Maß der Menge an Gelatine genommen, die kovalent an das Silicon gebunden war. Es wurde gefunden, dass UV-bestrahlte Proben etwa 32 mal mehr AFB-Gelatine banden als nicht bestrahlte Proben (etwa 5,1 ng gegenüber 0,16 ng). Eine Schätzung des Bindungswirkungsgrads wurde aus der Division der Radioaktivität, die mit UV ausgesetzten Proben nachgewiesen wurde, durch die Radioaktivität, die in Proben gemessen wurde, die sofort nach dem anfänglichen Trocknungsschritt in Szintillationsflüssigkeit gegeben worden waren, erhalten. Der Bindungswirkungsgrad wurde als 27 ± 5 gemessen. Dieser Wert ist eine ungefähr obere Grenze, da die verwendete AFB-Gelatine einen α-Wert von 93% aufwies. Die Daten legen nahe, dass AFB-Gelatine kovalente Bindungen zur Oberfläche des Silicon-Katheters ausbildet.
  • Ciprofloxacin-Ausströmungs-Studien
  • Ciprofloxacin-Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden bei den folgenden Proben bestimmt: nur Liposomen, nur PEG-Gelatine-Hydrogel, einem liposomalen PEG-Gelatine-Hydrogel und einem Arzneistoff-haltigen liposomalen Hydrogel, das luftgetrocknet und dann mit Tris-Puffer, pH 7,4, rehydratisiert wurde. Alle in dieser Studie verwendeten Liposomen enthielten DPPC und Cholesterol. PEG-Lipid wurde ebenfalls eingeschlossen, um eine Gelatine-induzierte Destablisierung der Doppelschicht zu vermeiden und die Immobilisierung der Liposomen innerhalb der Hydrogel-Matrix über sterische Wechselwirkungen zu erhöhen. Die Ergebnisse des Experiments sind in 2 zusammengefasst. Die Menge an Ciprofloxacin, die zu einem gegebenen Zeitpunkt freigesetzt war, ist als Prozentsatz der in dem ganzen Experiment freigesetzten Gesamtmenge ausgedrückt. Es gibt zwei bemerkenswerte Trends. Die Behandlung mit Hydrogel allein und rehydratisiertem liposomalem Hydrogel war nicht erfolgreich, Ciprofloxacin über eine verlängerte Zeitspanne zurückzuhalten; nahezu der ganze anfänglich einverleibte Arzneistoff wurde innerhalb der ersten zwei Stunden freigesetzt.
  • Überraschend dauerte es länger als 6,8 Tage (oder 163 h), damit mehr als 99 des anfänglich einverleibten Arzneistoffs aus Liposomen und dem liposomalen Hydrogel, das nicht dehydratisiert wurde, freigesetzt wurden. Die Ähnlichkeit der Ergebnisse der letzten zwei Behandlungen zeigt, dass in Hydrogel eingebettete Liposomen ihre Unversehrtheit während des Auftragungsverfahrens und während der ganzen experimentellen Zeitspanne beibehalten. Es sollte bemerkt werden, dass alle Hydrogele mindestens sieben Tage an der Katheter-Oberfläche fixiert blieben. Dies ist eine brauchbare Lösung bei der Zufuhr von Antibiotikum oder einem anderen Arzneistoff an die Infektionsstelle bzw. einen anderen Gewebebereich, die bzw. der einer Behandlung für eine Zeit von mehr als fünf oder mehr Tagen bedarf.
  • Die Anwesenheit von Rhodamin-DPPE in der Membran von Liposomen versah liposomale Hydrogele mit einer rosaroten Farbe, deren Intensität ebenfalls im ganzen Verlauf des Experiments nicht merklich abnahm, was anzeigt, dass die Liposomen in dem Hydrogel eingebettet blieben und nicht aus den vorgesehenen Stellen herauswanderten.
  • Es wurde gefunden, dass das getrocknete liposomale Hydrogel, d.h., vor dem Beladen mit Antibiotikum getrocknet, nach Rehydratisierung seine Eigenschaften der verzögerten Freisetzung beibehielt, was eine wichtige Überlegung für die klinische Anwendung des Systems ist. Ein wirksames Trocknungs- und Rehydratisierungsverfahren verwendet das getrocknete liposomale Hydrogel, das in einer 25 mg Ciprofloxacin enthaltenden Lösung rehydratisiert wird. Als Kontrolle wurde ein getrocknetes Hydrogel, das keine Liposomen enthielt, in einer 25 mg/ml Ciprofloxacin-Lösung hydratisiert. Die durchschnittliche Gesamtmenge an Antibiotikum, die in diesen Hydrogelen eingeschlossen wurde, ist in Tabelle 2 aufgeführt, und für die gleichen Zwecke ist auch der gesamte eingeschlossene Arzneistoff eingeschlossen. Die Hydrogele, die in einer konzentrierten Ciprofloxacin-Lösung (25 mg/ml) rehydratisiert wurden, hielten eine sehr große Antibiotikummenge (etwa 1,4 mg/1 cm Katheterabschnitt) zurück. Nahezu alles (> 99%) Hydrogel-assoziierte Ciprofloxacin wurde nach den ersten vier Stunden Inkubation freigesetzt, wie aus einer Analyse des Standes der Technik erwartet.
  • Die Freisetzungskinetik von Ciprofloxacin aus ausgewählten Hydrogel-Behandlungen kann durch Analyse der Daten in Tabelle 3 verfolgt werden. Trotz der großen anfänglichen Antibiotikum-Freisetzung ist es offensichtlich, dass es immer nur eine kleine, aber anhaltende Freisetzung von Ciprofloxacin aus den getrockneten liposomalen Hydrogelen gab, die in konzentrierter Ciprofloxacin-Lösung rehydratisiert worden waren. Im Vergleich war die Freisetzung von Ciprofloxacin aus der Behandlung mit getrocknetem Hydrogel allein nach 20,5 Stunden und länger vernachlässigbar.
  • Ciprofloxacin wurde getrockneten liposomalen Hydrogelen während des Rehydratisierungsschrittes einverleibt, da unsere Daten anzeigten, dass vorbeladene Liposomen, die in einem Hydrogel eingebettet waren, durch Dehydratisierung destabilisiert wurden. In der Tat wurde Antibiotikum in die Liposomen eingekapselt, als sie sich während der Rehydratisierung des PEG-Gelatine-Films wieder bildeten. Unsere Berechnungen zeigen, dass der Einkapselungswirkungsgrad für Ciprofloxacin in Liposomen, die in situ erzeugt wurden, 7% relativ zu der Menge an Ciprofloxacin in vorgebildeten Liposomen war. Der Abweichung kann durch die verschiedenen verwendeten Beladungstechniken Rechnung getragen werden. Im Allgemeinen werden Verbindungen wirksamer innerhalb von Liposomen konzentriert, wenn ein Remote-Loading-Verfahren verwendet wird, das den pH- und Ammoniumsulfat-Gradienten ausnutzt, als wenn ein Lipidfilm-Hydratisierungsverfahren verwendet wird.
  • Das optimale Ausströmungsprofil bezüglich einer verlängerten Freisetzung von wesentlichen Antibiotikum-Mengen wurde aus liposomalen Hydrogel-Proben erhalten, die nicht dehydratisiert wurden. Es wurde gezeigt, dass das Hydrogel-System wesentliche Arzneistoffmengen bis zu 7 Tage freisetzen konnte. Es ist möglich, die Menge und Dauer der Freisetzung durch Erhöhung der Liposomen-Konzentration in dem Hydrogel zu verbessern; dieser Aspekt ist nicht beschränkend. Zum Beispiel kann die Konzentration verdoppelt werden, ohne die Hydrogel-Stabilität zu beeinflussen. Die Erhöhung der Liposomen-Konzentration gestattet, dass das luftgetrocknete liposomale Hydrogel-System eine brauchbare Alternative wird, da dies die Verringerung des Arzneistoff-Einkapselungswirkungsgrades ausgleicht, der mit der in-situ-Erzeugung von Liposomen verbunden ist. Alternativ kann ein getrocknetes liposomales Hydrogel mit geeigneten Eigenschaften der verzögerten Freisetzung, wie hier dargestellt, durch die Entwicklung eines Lyophilisierungsprotokolls erhalten werden. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass Liposomen, die in Anwesenheit von Zuckern, wie Saccharose oder Trehalose, gefriergetrocknet werden, ohne wesentlichen Verlust ihres Inhalts rehydratisiert werden können. L. M. Crowe, J. H. Crowe, A. Rudolph, C. Womersley und L. Appel, "Preservation of freeze-dried liposomes by trehalose", Arch. Biochem. Biophys., 242: 240–247 (1985); W. Q. Sun, A. C. Leopold, L. M. Crowe, J. H. Crowe, "Stability of dry liposomes in sugar glasses", Biophys. J., 70: 1769–1776 (1996).
  • Bakterien-Biofilmbildungs-Assay
  • Ein praktisches Ziel dieser Erfindung ist auf ein Katheter oder irgendeine polymere biomedizinische Vorrichtung gerichtet, die einer Besiedelung durch Bakterien und einer anschließenden Infektion in vivo und während der Anwendung widerstehen kann. Zu diesem Zweck wurden unbehandelte, mit PEG-Gelatine beschichtete und Ciprofloxacin-haltige liposomale Hydrogel-Katheterabschnitte mit einem klinischen Stamm von P. aeruginosa infiziert, von dem bekannt ist, dass er auf Silicon-Kathetern Biofilme bildet. Die Hydrogel-Beschichtung, die Antibiotikum-Liposomen enthielt, war wirksam, um zu verhindern, dass Zellen anhaften und lebensfähig bleiben. Die Zahl von lebensfähigen Bakterien in der Brühe, welche diese Abschnitte enthielt, betrug am Ende des Experiments etwa 6,7 × 102 CFU/ml. Dies legt nahe, dass die Abwesenheit von lebensfähigen Zellen auf der Katheter-Oberfläche nicht einfach auf der Gesamtbeseitigung des anfänglichen Inokulums beruhte, welche die Folge der Freisetzung des Arzneistoffs während der ersten wenigen Stunden war. Es ist wahrscheinlich, dass die fortgesetzte Freisetzung von Ciprofloxacin über eine Zeitspanne von mehr als fünf Tagen signifikant zu der nahezu vollständigen Verhütung der Anhaftung von lebensfähigen Bakterien und der Eliminierung des potentiellen Biofilms beitrug. Ein weiterer beitragender Faktor kann die Anwesenheit von PEG im Hydrogel gewesen sein. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Polymere, die mit Polyoxyethylen-Ketten beschichtet sind, eine Bakterienzellen-Anhaftung verhindern oder verlangsamen können. Es waren im Vergleich zu unbehandelten Proben weniger Bakterien in der Lage, an Katheterabschnitten anzuhaften, die mit PEG-Gelatine-Gel beschichtet waren. Die Abnahme der Bakterienzellen-Anhaftung von etwa zwei Größenordnungen kann weiter durch Erhöhen der PEG-Konzentration im Hydrogel verbessert werden.
  • Allgemeines
  • Die Phospholipide Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und PEG-Distearoylphosphatidylethanolamin (PEG-DSPE) wurden von Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) erhalten. Rhodamindipalmitoylphosphatidylethanolamin (Rhodamin-DPPE) und 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure (AFB) wurden von Molecular Probes (Eugene, OR) erworben. Schweine-Gelatine-a (MG 50.000–100.000), Polyoxyethylenbis(p-nitrophenylcarbonat) (NP-PEG) und Cholesterol wurden von Sigma (St. Louis, MO) erhalten. Fluorescamin, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-Hydroxysuccinimid (NHS) und Siriusrot wurden von Aldrich (Milwaukee, WI) erworben. Alle Reagenzien und Lösungsmittel waren von analytischer Güte und wurden ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Deionisiertes Wasser (Milli-Q, Millipore, Bedford, MA), das durch eine 0,22 μm-Membran filtriert wurde, wurde in allen Experimenten verwendet. Ciprofloxacin (Bayer, Deutschland) wurde in einem Perkin Elmer LS-50-Fluorimeter analysiert. Siriusrot und p-Nitrophenol wurden unter Verwendung eines Hewlett-Packard 8450-Spektrophotometers quantitativ bestimmt.
  • Silicon-Foley-Katheter (Sherwood Medical, St. Louis, MO) wurden für den Gebrauch präpariert, indem man sie in Zylinder (3 mm Durchmesser und 10 mm Länge) zerschnitt. Die offenen Enden der Abschnitte wurden mit Siliconkautschuk (RTV 108, GE, Pickering, ON) verschlossen. Gelegentlich wurden zylindrische Abschnitte weiter in rechteckige Stücke (5 mm × 3 mm) unterteilt. Die Silicon-Abschnitte wurden vor jedem Experiment durch sechsstündiges Refluxieren in Methanol gereinigt.
  • Zwei pädiatrische Silicon-Foley-Katheter wurden unter aseptischen Bedingungen mit einer PEG-Gelatine-Liposomen-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wie hierin beschrieben, beschichtet. Die Katheter wurden in die Harnröhre von zwei männlichen weißen Neuseeland-Kaninchen eingeführt. Nach zehn Minuten wurden die Katheter entfernt; und die Katheter und die ausgeschnittene Harnröhre wurden überprüft. Es wurde keine Zerstörung des Gels auf dem Katheter beobachtet, und in der Harnröhre wurden keine Gelfragmente nachgewiesen. Tabelle 2. Der Substitutionsgrad von Gelatine mit AFB als Funktion des anfänglichen Verhältnisses von ε-Aminogruppen zu NHS-AFB.
    ε-NH2/NHS-AFB Substitutionsgrad (%)
    9 99 ± 4
    2 93 ± 4
    1 71 ± 5
    0,75 55 ± 2
  • Tabelle 3. Freisetzung von Ciprofloxacin aus Liposomen allein, konstant hydratisiertem liposomalem PEG-Gelatine-Hydrogel (LipoGel), getrocknetem liposomalem PEG-Gelatine-Gel, das mit 25 mg/ml Ciprofloxacin-Lösung rehydratisiert wurde (DryLipoGel) (25 mg)) und getrocknetem PEG-Gelatine-Gel, das in 25 mg/ml Ciprofloxacin-Lösung rehydratisiert wurde (DryGel (25 mg)).
    Figure 00300001
  • Bindung von Polyacrylsäure an Polydimethylsiloxan
  • Swanson und Opperman (M. J. Swanson und G. W. Opperman, "Photochemical surface modification of polymers for improved adhesion", J. Adhesion Sci. Technol. 9: 385–391 (1995)) lehren, dass die Oberflächen von organischen Polymeren für eine verbesserte Bindung durch Photoaktivierung eines Benzophenon-Derivats mit geeigneter Bestrahlung modifiziert werden können.
  • Weiter mit Bezug auf die obige Erfindung kann die Oberfläche von Polydimethylsiloxan(PDMS)-Polymeren und Polymeren wie Isobutylen, cis-1,4-Isopren, trans-1,4-Isopren, Polyethylen und dergleichen photochemisch modifiziert werden. Das Verfahren verwendet das photoreaktive Molekül Benzoylbenzoesäure (BBA), Acrylsäure und PDMS. In Anwesenheit von langwelligem Ultraviolettlicht, 320–380 nm, wird BBA in ein hoch reaktives freies Radikal überführt. Das freie Radikal kann, wenn es in Nachbarschaft zu einem Polymer, wie PDMS, vorliegt, ein Wasserstoffatom aus der Methylengruppe von PDMS abstrahieren, ohne die Volumeneigenschaften des Polymers zu ändern, und ein Methylenradikal unter Umbildung von BBA erzeugen. In Anwesenheit von Acrylsäure (AA) induziert das Methylenradikal des Pfropfen von AA auf das PDMS und die Polymerisation von AA-Einheiten, was so PDMS liefert, das mit Polyacrylsäure gepfropft ist (PDMS-g-AA). Die Technik kann auf Vinyl-Monomere angewendet werden; so kann Polyvinylacetat auf PDMS oder ein anderes Material gepfropft werden, das einen Methylen-Wasserstoff enthält. Siehe Beispiel 1.
  • Gelatine-Gele könne mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAC) vernetzt werden, was ein Gel produziert, das bis zu mindestens 50°C stabil ist. Vor der Vernetzung können diese Gelatine-Gele homogen mit einer Liposomen-Suspension gemischt werden, um als Arzneistoff-Reservoirs zu wirken. Die Vernetzungschemie beinhaltet die Aktivierung der Gelatine-Carboxylgruppen durch EDAC. Die EDAC-Gelatine-Bindung ist für eine Aminolyse durch die ε-Amino-Einheiten der Gelatine-Lysin-Reste empfänglich, was eine Vernetzung der Gelatine-Moleküle zum Ergebnis hat. Diese Reaktion ist auf alle Moleküle anwendbar, die Carboxyl- und Aminogruppen enthalten. So können Gelatine-Gele mit Poly-AA und/oder Polyethylenglycol vernetzt werden, die bzw. das mit Amino- oder Carboxyl-Einheiten als Endgruppen versehen ist. Siehe Beispiel 2.
  • Beispiel 1.
  • Pfropfen von Acrylsäure auf das Polydimethylsiloxan
  • Eine Portion PDMS wird in einer Methanol-Lösung von 100 mM BBA 1 Stunde inkubiert. Die PDMS-Probe wird aus der Lösung entfernt und 1 Stunde bei 40°C luftgetrocknet. Das BBA-beschichtete Polymer wird anschließend in eine gesättigte wässrige BBA-Lösung gegeben, die 50 mg/ml frisch destilliertes AA enthält; Stickstoffgas wird 20 Minuten lang durch die Lösung geleitet, und dann wird diese 2 Stunden mit langwelligem Ultraviolettlicht bei 350 nm bestrahlt, aber 320–380 nm können verwendet werden, um die Ausführungsform des Verfahrens zu erzielen. Die bestrahlte Probe wird erschöpfend mit einer 50:50 (Vol./Vol.) Wasser:Ethanol-Lösung gewaschen und mit destilliertem Wasser gespült. Die Behandlung erzeugt PDMS, das mit AA gepfropft ist (PDMS-g-AA).
  • Beispiel 2.
  • Vernetzung von Liposomen-Gelatine-Gel mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDAC)
  • Gelatine-Gele werden hergestellt, wie in der CIP beschrieben. Gelatine-Gele, die Liposomen, 40 mg CPPC/ml 10%-ige Gelatine-Lösung, enthalten, werden 15 Minuten bei 4°C verfestigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur (20–25°C) in eine EDAC-Lösung (10 mg/ml), pH 4,5, gegeben, welche eine geringe Menge (1/15 Molenbruch der EDAC-Lösung, um den Wirkungsgrad der Carboxylgruppen-Aktivierung zu erhöhen) N-Hydroxysuccinimid enthält. Die Gele werden dann in einer Borat-Puffer-Lösung, pH 9,0, 1 Stunde vernetzt.

Claims (44)

  1. Medizinische Vorrichtung, umfassend: a) ein polymeres Substrat, b) ein Hydrogel-Matrixmaterial, das kovalent an das Substrat gebunden ist, und d) ein liposomales therapeutisches Mittel, das in dem Matrixmaterial eingeschlossen ist.
  2. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in der das polymere Substrat Siliconkautschuk umfasst.
  3. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2, in der der Siliconkautschuk Polydimethylsiloxan umfasst.
  4. Medizinische Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in der das Hydrogel-Matrixmaterial eine Polyethylenglycol-Protein-Matrix umfasst.
  5. Medizinische Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in der das Hydrogel-Matrixmaterial eine Polyethylenglycol-Gelatine-Matrix umfasst.
  6. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 5, umfassend ein bifunktionelles Linker-Molekül, das zwischen dem Siliconkautschuk-Substrat und dem Polyethylenglycol-Gelatine-Matrixmaterial angeordnet ist.
  7. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 6, in der das Linker-Molekül einen 4-Amino-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-Rest umfasst.
  8. Medizinische Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, in der das liposomale therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Antibiotika, Antihistaminika, entzündungshemmenden Mitteln, Hormonen, Steroiden, Wachstumsfaktoren, Kolonien-stimulierenden Faktoren, Interleukinen und deren Kombinationen.
  9. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 8, in der das liposomale therapeutische Mittel ein Antibiotikum umfasst.
  10. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9, in der das liposomale therapeutische Mittel ein Fluorchinolon-Antibiotikum umfasst.
  11. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 10, in der das Fluorchinolon-Antibiotikum ausgewählt ist aus Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Rosoxacin, Amifloxacin, Fleroxacin, Temafloxacin und Lomefloxacin.
  12. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 11, in der das Fluorchinolon-Antibiotikum Ciprofloxacin umfasst.
  13. Medizinische Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, in der die Liposomen, welche das liposomale therapeutische Mittel bilden, aus einem Material gebildet sind, das ausgewählt ist aus Dipalmitoylphosphatidylcholin und Polyethylenglycoldistearoylphosphatidylethanolamin.
  14. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, umfassend a) ein polymeres Substrat, das kovalent an einer funktionellen Gruppe eines bifunktionellen Linker-Moleküls angebracht ist; b) ein Hydrogel-Matrixmaterial, das kovalent an der verbleibenden funktionellen Gruppe des bifunktionellen Linker-Moleküls angebracht ist, und c) ein liposomales therapeutisches Mittel, das in dem Matrixmaterial eingeschlossen ist.
  15. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 14, umfassend: a) ein Siliconkautschuk-Substrat; b) eine fluorierte Aroylazido-Gruppe, die kovalent an das Substrat gebunden ist; c) ein Polyethylenglycol-Gelatine-Matrixmaterial, das kovalent an das fluorierte Aroylazido gebunden ist; und d) liposomales Ciprofloxacin, das in dem ganzen Matrixmaterial dispergiert ist.
  16. Medizinische Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend: a) eine polymere Flüssigkeitsstromleitung mit einer Außenoberfläche; b) eine Schicht aus einem Gelatine-Hydrogel-Matrixmaterial mit einer Mehrzahl von kovalenten Bindungen zwischen einer Oberfläche der Schicht aus Hydrogel-Matrix-Material und der Außenoberfläche der Flüssigkeitsleitung; und c) ein liposomales therapeutisches Mittel, das in der Schicht aus dem Matrixmaterial eingeschlossen ist.
  17. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 16, in der die Flüssigkeitsstromleitung ein Katheter ist.
  18. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, in der das Gelatine-Hydrogel-Matrixmaterial Gelatine umfasst, die mit Poylethylenglycol vernetzt ist.
  19. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, in der die Mehrzahl von kovalenten Bindungen zwischen der Außenoberfläche des Katheters und einer Oberfläche der Schicht aus Gelatine-Hydrogel-Matrixmaterial weiter ein Linker-Molekül umfasst, das kovalent zwischen der Außenoberfläche des Katheters und der Schicht aus dem Gelatine-Hydrogel-Marixmaterial gebunden ist.
  20. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 19, in der die Außenoberfläche des polymeren Katheters Siliconkautschuk umfasst und das Linker-Molekül eine bifunktionelle aromatische Verbindung ist, die Carbonyl- und Azid-Funktionalitäten umfasst; und in der die Carbonyl-Funktionalität des Linker-Moleküls kovalent an eine freie Amin-Funktionalität der Gelatine gebunden ist und die Azid-Funktionalität des Linker-Moleküls kovalent an eine Methylen-Funktionalität des Siliconkautschuks gebunden ist.
  21. Medizinische Vorrichtung, umfassend ein Siliconkautschuk-Substrat und ein therapeutisches Hydrogel, das kovalent an das Substrat gebunden ist und ein liposomales aktives Mittel umfasst, wobei die Oberfläche der Vorrichtung mit 10 bis 1000 μg aktivem Mittel pro cm2 Substrat beladen ist.
  22. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 21, in der das aktive Mittel Ciprofloxazin ist.
  23. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, in der die Oberfläche der Vorrichtung mit 50–200 μg Ciprofloxazin pro cm2 Substrat beladen ist.
  24. Therapeutische Hydrogel-Zusammensetzung, umfassend ein liposomales therapeutisches Mittel, das in einem Hydrogel dispergiert ist, wobei das Hydrogel 100–10000 μg des liposomalen therapeutischen Mittels pro cm3 Hydrogel enthält, wobei das Hydrogel ein Polyethylenglycol-Gelatine-Hydrogel umfasst und mit 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure oder einem Derivat derselben derivatisiert ist.
  25. Therapeutisches Hydrogel nach Anspruch 24, in dem das liposomale therapeutische Mittel ein Fluorchinolon-Antibiotikum umfasst.
  26. Therapeutisches Hydrogel nach Anspruch 25, in dem das liposomale therapeutische Mittel Ciprofloxazin umfasst.
  27. Verfahren zum Laden eines liposomalen therapeutischen Mittels auf eine medizinische Vorrichtung, umfassend das Mischen des liposomalen therapeutischen Mittels mit einem Hydrogel und das kovalente Binden des Hydrogels an eine vorgebildete polymere Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, in dem die polymere Oberfläche einen Siliconkautschuk umfasst.
  29. Verfahren nach Anspruch 27 oder Anspruch 28, in dem das liposomale therapeutische Mittel ein Antibiotikum umfasst.
  30. Verfahren zum kovalenten Anbringen eines therapeutischen Hydrogels, das ein liposomales aktives Mittel umfasst, an einem polymeren Substrat, umfassend: a) Derivatisieren des Hydrogels durch kovalentes Binden eines Proteins innerhalb des Hydrogels an eine funktionelle Gruppe eines bifunktionellen Linker-Moleküls; und b) kovalentes Anbringen der verbleibenden funktionellen Gruppe des bifunktionellen Linker-Moleküls an dem Substrat.
  31. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 27 bis 30, in dem das Hydrogel Gelatine umfasst.
  32. Verfahren nach Anspruch 30 oder Anspruch 31, in dem das bifunktionelle Linker-Molekül ein fluoriertes Aroylazid ist.
  33. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 32, in dem das bifunktionelle Linker-Molekül eine Carbonyl-Einheit umfasst.
  34. Verfahren nach Anspruch 32, in dem das bifunktionelle Linker-Molekül 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure oder ein Derivat derselben ist.
  35. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 34, in dem das polymere Substrat Siliconkautschuk umfasst.
  36. Verfahren nach Anspruch 30 zum kovalenten Anbringen eines therapeutischen Gelatine-Hydrogels, das ein liposomales aktives Mittel umfasst, an einem Siliconkautschuk-Substrat, umfassend: a) Derivatisieren der Gelatine eines therapeutischen Gelatine-Hydrogels durch Bilden einer Amid-Verknüpfung von freien Aminogruppen der Gelatine und einem Carbonyl-Kohlenstoff eines fluorierten Aroylazids, und b) kovalentes Binden eines Aryl-Stickstoffs der Azid-Gruppe des fluorierten Aroylazids an das Siliconkautschuk-Substrat.
  37. Verfahren nach Anspruch 36, in dem der Schritt der Bindens der Azid-Einheit an das Siliconkautschuk-Substrat durch Einwirken von UV-Licht auf die Reaktanten bewirkt wird.
  38. Mittel, umfassend ein polymeres Substrat, ein Hydrogel-Matrixmaterial, das kovalent an das Substrat gebunden ist, und ein liposomales therapeutisches Mittel, das in dem Matrixmaterial eingeschlossen ist, zur Verwendung in der Medizin.
  39. Verwendung eines polymeren Substrats, eines Hydrogel-Matrixmaterials, das kovalent an das Substrat gebunden ist, und eines liposomalen therapeutischen Mittels bei der Herstellung eines medizinischen Mittels, das bei der Verhütung oder Behandlung von durch Biofilm vermittelte Infektion wirksam ist.
  40. Verwendung oder Mittel nach Anspruch 38 oder Anspruch 39, bei der bzw. dem die Hydrogel-Matrix ein liposomales Fluorchinolon-Antibiotikum umfasst, das in der ganzen Matrix dispergiert ist.
  41. Verwendung oder Mittel nach Anspruch 40, bei der bzw. dem das Fluorchinolon-Antibiotikum Ciprofloxacin umfasst.
  42. Verwendung oder Mittel nach irgendeinem der Ansprüche 38 bis 41, bei der bzw. dem das polymere Substrat Siliconkautschuk umfasst.
  43. Verwendung oder Mittel nach irgendeinem der Ansprüche 38 bis 42, bei der bzw. dem das Hydrogel eine Polyethylenglycol-Gelatine-Marix umfasst.
  44. Verwendung oder Mittel nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 43, bei der bzw. dem die durch Biofilm vermittelte Infektion eine Infektion ist, die mit einer medizinischen Dauervorrichtung verbunden ist.
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