DE69834195T2

DE69834195T2 - Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE69834195T2
Application number: DE69834195T
Authority: DE
Inventors: Benjamin Boca Raton OSHLACK; Hua-Pin Englewood Cliffs HUANG; Mark Monroe CHASIN; Paul Wilton Goldenheim
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2007-03-29
Anticipated expiration: 2018-07-03
Also published as: PT1009387E; US6645527B2; EP1009387B1; WO1999001111A1; JP3739410B2; ATE322892T1; CY1106112T1; US20020102302A1; AU8293498A; CA2270975C; JP2000510487A; CA2270975A1; DK1009387T3; ES2263211T3; DE69834195D1; EP1009387A4; JP4576097B2; EP1009387A1; JP2004002419A; US6306438B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung trifft Matrixzubereitungen mit verzögerter Freisetzung, die Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als therapeutischen Wirkstoff enthalten.
Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung sind dem Fachmann bekannt, um eine langsame Freisetzung eines Wirkstoffs über einen verlängerten Zeitraum zu erzielen, wobei die Dauer der Wirksamkeit des Wirkstoffs gegenüber konventioneller Freisetzung verlängert wird. Bevorzugt hält eine solche Zubereitung die Wirkstoffkonzentration im Blut innerhalb des therapeutischen Fensters für 12 Stunden oder mehr aufrecht.
Ein wichtiger Aspekt in der Herstellung, behördlichen Überprüfung und Zulassung aller Darreichungsformen betrifft ihre Stabilität über längere Zeiträume. Die Stabilitätsdaten, die in Bezug auf eine spezielle Darreichungsform erhalten werden, betreffen direkt ihre Haltbarkeit. Die Stabilität einer pharmazeutischen Darreichungsform beruht darauf, ihre physikalischen, chemischen, mikrobiologischen, therapeutischen und toxikologischen Eigenschaften aufrecht zu erhalten, wenn sie gelagert wird, d.h., in einem speziellen Behälter und Umgebung. Anforderungen für Stabilitätsstudien sind z.B. in den Good Manufacturing Practices (GMPs), dem U.S.P. als auch durch die regulatorischen Anforderungen des Landes, wo die Marktzulassung einer Darreichungsform erhalten werden soll, abgedeckt. In den Vereinigten Staaten kann ein Antrag auf Testen und gegebenenfalls Vermarkten eines Wirkstoffs oder einer Wirkstoffformulierung durch eine New Drug Application (NDA), eine verkürzte New Drug Application ("abbreviated new drug application" (ANDA)) oder eine investigatorische New Drug Application (IND) gestellt werden.
Die Wirkstoffe, die in Darreichungsformulierungen mit verzögerter Freisetzung verwendet werden, weisen häufig besondere Probleme in Bezug auf ihre physikalische Stabilität während der Lagerung auf. Zum Beispiel ist bekannt, dass Wachse, welche in solchen Formulierungen verwendet werden, bei längerem Stehen physikalischen Veränderungen unterliegen. Vorsichtsmaßnahmen können unternommen werden, um Wachse während der Herstellung zu stabilisieren oder zu verhindern, dass die Veränderung geschieht. Fette und Wachs-artige Materialien sind dafür bekannt, in instabilen Formen zu kristallisieren, wenn sie in gereinigtem Zustand verwendet werden, welches unvorhersagbare Variationen in Verfügbarkeitsraten während der Stabilitätstests zu der Zeit der Herstellung und während der späteren Lagerung verursacht.
Es ist bekannt, dass bestimmte Strategien verfolgt werden können, um in vielen Fällen stabilisierte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, wie z.B. sicherzustellen, dass die individuellen Wirkstoffe in einer stabilen Form vorliegen, bevor sie in das Produkt eingebunden werden und dass die Verarbeitung diesen Zustand nicht ändert, Verzögerung der Instabilität durch Einschließen zusätzlicher Additive und Veranlassung der individuellen Wirkstoffe der Darreichungsform, einen stabilen Zustand zu erreichen, bevor das Produkt endgültig fertig gestellt ist.
Es ist ebenfalls erkannt worden, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Produkts ebenso die Stabilität des Produkts beeinflussen kann. Änderungen in dem Flüssigkeitsgehalt eines polymeren Films, wie z.B. der Ethylcellulose, kann die Geschwindigkeit der Wasserpermeation und der Wirkstoffverfügbarkeit verändern. Ebenso ist bekannt, dass Bindemittel wie Acacia weniger löslich sind, wenn sie Feuchtigkeit und Hitze ausgesetzt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt eines Produktes kann jedoch erfolgreich durch Steuerung der Verarbeitungsverfahren und ordentliche Verpackung des Produkts gesteuert werden.
Hydrophobe Polymere wie bestimmte Cellulosederivate, Zein, Acrylsäureharze, Wachse, höhere aliphatische Alkohole und Polymilchsäure und Polyglykolsäuren sind im Stand der Technik verwendet worden, um Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung zu entwickeln. Verfahren der Verwendung dieser Polymere, um Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung zu entwickeln wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Spheroide, Kügelchen oder Mikrospheren, sind, die einzelne Darreichungseinheit mit diesen hydrophoben Polymeren zu überziehen ("overcoat"). Es ist in der Technik bekannt, dass diese hydrophoben Beschichtungen entweder aus einer Lösung, Suspension oder trocken angewendet werden können. Da die meisten dieser Polymere eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweisen, werden sie normalerweise durch Lösen des Polymers in einem organischen Lösungsmittel und Sprühen der Lösung auf eine individuelle Wirkstoffform (wie Kügelchen oder Tabletten) und Verdampfen des Lösungsmittels angewendet.
Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln in der Herstellung von hydrophoben Beschichtungen wird als nicht wünschenswert betrachtet, da es inhärente Probleme in Bezug auf Brennbarkeit, Karzinogenität, Umweltbedenken und Sicherheit im Allgemeinen gibt. Es ist daher in der Technik sehr wünschenswert, eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, die aus einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Materials erhalten wird, bereitzustellen. Unglücklicherweise waren solche Formulierungen anfällig gegenüber Veränderungen in den Löslichkeitscharakteristika während der Lagerung, was solche Formulierungen als orale Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung ungeeignet macht, welche therapeutische Wirkstoffe enthalten. Stabilisierte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, welche Ethylcellulose als Beschichtung mit verzögerter Freisetzung verwenden, sind in den früheren U.S.-Patenten Nr. 5,273,760, 5,478,577 und 5,472,712 beschrieben.
Stabilisierte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, welche ein oder mehrere Acrylsäure-Polymere als Beschichtung mit verzögerter Freisetzung verwenden, sind beschrieben in den früheren U.S.-Patenten Nr. 5,286,493; 5,580,578 und 5,639,476 der Anmelderin.
Orale Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, in welchen der therapeutische Wirkstoff in eine Matrix eingebunden ist, die ein oder mehr hydrophobe und/oder hydrophile Materialien enthält, sind dem Fachmann ebenfalls wohl bekannt. In diesem Bezug wird auf U.S.-Patent Nr. 3,965,256 (Leslie) verwiesen, welche auf eine pharmazeutische Zusammen setzung mit langsamer Freisetzung gerichtet ist, die eine Kombination eines höheren aliphatischen Alkohols und einer hydratisierte Hydroxyalkylcellulose umfasst; und U.S.-Patente Nr. 4,861,598 und 4,970,075 (Oshlack et al.), worin die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs auf einer Basis verzögerter Freisetzung durch die Verwendung einer Kombination eines höheren aliphatischen Alkohols und eines Acrylsäureharzes als Basismaterial verlängert wird.
Schmelzgranulationstechniken sind ebenfalls vorgeschlagen worden, um Formulierung mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Schmelzgranulierung schließt normalerweise die mechanische Verarbeitung eines Wirkstoffs in partikulärer Form mit einem oder mehreren geeigneten Bindemitteln und/oder pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen in einem Mischer ein, bis eines oder mehrere von den Bindemitteln schmelzen und an der Oberfläche des Partikels kleben und schließlich Granulate ausbilden. Diese Technik ist angewendet worden in den Beispielen der oralen Tramadol-Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, welche im U.S.-Patent Nr. 5,591,452 der Anmelderin ausgeführt wird.
Die Internationale Veröffentlichung WO 92/06679 offenbart Schmelzgranulationsverfahren zur Herstellung von Pellets, die therapeutische aktive Substanzen enthalten. Das Verfahren schließt die mechanische Verarbeitung einer Mischung, die die aktive Substanz enthält, in kohäsiver Form mit einem Bindemittel ein, das einen Schmelzpunkt von 40–100 °C aufweist, während genügend Energie zum Schmelzen des Bindemittels zur Verfügung gestellt wird und mit Feuchtigkeit überzogene ("overmoist") spherische Pellets gebildet werden und dadurch eine zusätzliche kohäsive Substanz hinzugefügt wird, während die mechanische Verarbeitung fortgesetzt wird, um schließlich trockene Pellets zu erhalten.
Die Internationale Veröffentlichung WO 93/18753 offenbart ebenfalls weitere Schmelzextrusionsverfahren zur Herstellung von Pellets mit verzögerter Freisetzung. Dieses Verfahren schließt das Pelletisieren einer Mischung ein, die einen Wirkstoff in fein verteilter Form und ein Bindemittel enthält, welches ein oder mehr Wasser-unlösliche, Wachs-artige Bindemittelsubstanzen mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 40 °C unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft, einschließt.
Aufgabe und Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale feste Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung von Tramadol bereitzustellen, die für mindestens zwölfstündige (z.B. bis zu vierundzwanzigstündige) Verabreichung zur Behandlung von Schmerzen geeignet ist.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Tramadol-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, welche eine stabile Freisetzung bereitstellen, selbst nach der Aussetzung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen oder verlängerter Lagerung bei Raumtemperatur.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, welche Tramadol als Wirkstoff einschließt, wobei die Tablette ein stabiles Freisetzungsprofil des Wirkstoffs bereitstellt, wenn sie in eine Verwendungsumgebung platziert wird, trotz der Aussetzung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine stabilisierte Tramadol-Formulierung mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, wobei die verzögerte Freisetzung durch eine Matrix eines hydrophoben Materials bereitgestellt wird, umfassend eine Wachs-artige Substanz und den Wirkstoff, wobei die Wachs-artige Substanz während der Herstellung der Matrix erweicht oder geschmolzen wird und wobei die Formulierung eine stabile Freisetzung des Wirkstoffs, der in der Formulierung enthalten ist, aufweist, trotz dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen, so dass die Freisetzung durch die staatlichen Regulierungsbehörden wie in den U.S.A. der Food and Drug Administration ("FDA"), hinsichtlich Verfallsdaten als akzeptabel angesehen werden kann.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Tramadol-Tablette mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, die ein hydrophobes Material enthält, welches eine Wachs-artige Substanz umfasst, so dass es ein stabiles Freisetzungsprofil von Tramadol aufweist, wenn es in der Verwendungsumgebung platziert wird, trotz der Aussetzung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen.
Diese weiteren Aufgaben sind durch die vorliegende Erfindung gelöst worden, welche u.a. eine stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung oder Formulierungen betrifft, die Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen Komplex davon in einer Matrix enthalten, die ein hydrophobes Material umfasst, welches während der Herstellung der Darreichungsform erweicht oder schmilzt, wobei die Darreichungsform nach der Herstellung der Matrix, die Tramadol enthält, bei einer geeigneten Temperatur (z.B. einer Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur des hydrophoben Materials (im Falle des Polymers)), bis ein Endpunkt erreicht ist, bei dem die gehärtete Darreichungsform, wenn sie einer in-vitro Freisetzung unterworfen wird, das Tramadol in Mengen freisetzt, welche sich zu keinem gegebenen Zeitpunkt entlang der Freisetzungskurve um mehr als etwa 20 % von der Menge des Tramadols unterscheidet, das freigesetzt wird, wenn es mit der in-vitro Freisetzung der Formulierung vor dem Härten verglichen wird.
Die Erfindung ist ferner gerichtet auf eine stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung enthaltend Tramadol als Wirkstoff, umfassend eine effektive Menge Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, dispergiert in einer Matrix eines hydrophoben Materials, umfassend eine Wachs-artige Substanz, welche während der Herstellung der Matrix geschmolzen oder erweicht wurde. Die feste Darreichungsform wird bei einer ausreichenden Temperatur gehärtet und für eine ausreichende Zeit, so dass ein Endpunkt erreicht wird, bei dem die feste Darreichungsform ein stabiles Freisetzungsprofil bereitstellt. Der Endpunkt wird bestimmt durch Vergleichen des Freisetzungsprofils der festen Darreichungsform direkt nach dem Härten, mit dem Freisetzungsprofil der festen Darreichungsform nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen für mindestens einen Monat bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit. Das Härten wird bevorzugt bei einer Temperatur von 35 °C bis 65 °C, bevorzugt von 40 °C bis 60 °C, bevorzugt für einen Zeitraum von 4 bis 72 Stunden durchgeführt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Härten bevorzugt für einen Zeitraum von etwa 24 Stunden oder mehr, durchgeführt, bis der Endpunkt erreicht ist. In bestimmten Ausführungsformen wird das Härten durchgeführt bei einer Temperatur von 45 °C bis 55 °C für einen Zeitraum von 4 bis 72 Stunden, bevorzugt für einen Zeitraum von 24 Stunden, bis der Endpunkt erreicht ist. Die Wachs-artige Substanz kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus hydriertem pflanzlichen Öl, hydriertem Castoröl, Paraffin, höheren aliphatischen Alkoholen, höheren aliphatischen Säuren, langkettigen Fettsäuren, Fettsäureestern und Mischungen davon. Das hydrophobe Material kann weiterhin ein hydrophobes Polymer umfassen – ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylsäurepolymeren, Alkylcellulosen und Mischungen davon. Ferner kann die Matrix ein hydrophiles Polymer, z.B. einen Celluloseether oder weiteres hydrophiles Material enthalten. Die Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung kann in Form einer Dosiseinheit ("unit dose") von Multipartikeln ("multiparticulates") oder einer Tablette vorliegen.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Matrix der stabilisierten oralen festen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung Tramadol, einen höheren aliphatischen Alkohol und ein hydrophobes Polymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylsäure-Polymeren, Alkylcellulosen und Mischungen davon. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Matrix der stabilisierten oralen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung Tramadol und hydriertes pflanzliches Öl.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer oralen festen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, enthaltend Tramadol als Wirkstoff bereit. Dieses Verfahren schließt das Mischen von Tramadol zusammen mit einem hydrophoben Material und einem optionalen Bindemittel ein, um eine homogene Mischung zu bilden, sodann Erhitzen der Mischung und danach Extrudieren und Granulieren der Mischung. Danach wird das Granulat bevorzugt in Tabletten gepresst (nach dem Mischen mit optionalen pharmazeutischen Hilfsstoffen wie z.B. Talk und einem Schmiermittel wie Magnesiumstearat) und die Tablette wird, wie hierin beschrieben, gehärtet. In alternativen Ausführungsformen wird das Granulat (oder das Extrudat, welches in Partikel geeigneter Größe geschnitten ist) gehärtet, wie hierin beschrieben, und dann wird das Granulat in geeignete Dosiseinheiten von Tramadol (z.B. in pharmazeutisch akzeptable Gelatinekapseln gefüllt) aufgeteilt. In bevorzugten Ausführungsformen wird das Härten bei einer Temperatur von 35 °C bis 65 °C, bevorzugt von 40 °C bis 60°C für einen Zeitraum von 4 bis 72 Stunden, bevorzugt mindestens 24 Stunden durchgeführt. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen wird das Härten bei einer Temperatur von 45 °C bis 55 °C für einen Zeitraum von 4 bis 72 Stunden, bevorzugt mindestens 24 Stunden durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten festen oralen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, die Tramadol als Wirkstoff enthält, umfassend das Herstellen einer Matrix, umfassend Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, dispergiert in einer Matrix eines hydrophoben Materials, umfassend eine Wachs-artige Substanz, wobei die Wachs-artige Substanz während der Herstellung der Matrix geschmolzen oder erweicht wird und danach die Matrix bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeit gehärtet wird, so dass ein Endpunkt erreicht wird, bei dem die Matrix ein stabiles Freisetzungsprofil bereitstellt. Der Endpunkt wird durch Vergleichen des Freisetzungsprofils der Matrix unmittelbar nach dem Härten mit dem Freisetzungsprofil der Matrix nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen von mindestens einem Monat bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit bestimmt. Die Matrix kann eine Vielzahl von pharmazeutisch akzeptablen Partikeln (wie z.B. Granalien ("granules")) oder eine Tablette umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Matrix zu einer Tablette gepresst. Das Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten festen oralen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, enthaltend Tramadol gemäß der vorliegenden Erfindung, kann jedes Verfahren sein, welches ein Wachs oder ein Wachs-artiges Material in der Matrix einschließt und wobei das Wachs oder das Wachs-artige Material während der Herstellung der Darreichungsform erweicht oder geschmolzen wird. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die Formulierung hergestellt durch Zuführen von Tramadol und hydrophobem Material zusammen mit weiteren optionalen pharmazeutischen Hilfsstoffen in einen Extruder bei erhöhter Temperatur, die ausreichend ist, um das Wachs-artige Material zu erweichen oder zu schmelzen; Extrudieren der Mischung; Granulieren der Mischung; Schmieren ("lubricating") des Granulats und optionales anschließendes Pressen des Granulats zu Tabletten. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen wird die Formulierung hergestellt durch Sprühen einer hydrophoben Polymerdispersion auf eine Mischung von Tramadol und einem inerten Verdünnungsmittel in einem Wirbelschichttrockner ("fluid bed dryer"), um Granulate zu erhalten; Mischen der geschmolzenen Wachs-artigen Substanz in die Granulate mit einem Mischer mit hoher Scherkraft; Passieren der Mischung durch ein Sieb und Mischen mit Talk; Schmieren ("lubricating") des resultierenden Materials und optional Pressen der geschmierten Granulate zu Tabletten. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird die Formulierung hergestellt durch Gießen der geschmolzenen Wachs-artigen Substanz auf das Tramadol in einem pharmazeutisch geeigneten Mischer; Abkühlen lassen und Erstarren lassen der Mischung und anschließendes Mahlen der Mischung; Schmieren ("lubricating") der Mischung und Pressen der geschmierten Granulate zu Tabletten. In einem weiteren alternativen bevorzugten Verfahren werden Formulierungen der Erfindung durch Schmelzen und Granulieren einer Wachs-artigen Substanz; Hydratisieren ("hydrating") eines Celluloseethers und Granulieren der gleichen; Vermischen des Tramadols mit einem der granulierten Schmelze, des granulierten Celluloseethers oder einer Mischung davon; Trocknen der Granulate und anschließendem optionalen Mischen mit einer geeigneten Menge eines inerten pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittels und Pressen der Mischungstabletten hergestellt.
In Ausführungsformen, wo das hydrophobe Material ein hydrophiles oder hydrophobes Polymer zusätzlich zu der Wachs-artigen Substanz umfasst, kann die Formulierung hergestellt werden durch (a) Nassgranulieren des hydrophoben oder hydrophilen Polymers und optionalen Verdünnungsmitteln mit oder ohne Tramadol; (b) Trocknen und Klassieren ("sizing") des resultierenden Granulats; (c) Kombinieren des Tramadols mit dem Granulat, falls dies nicht zuvor in Schritt (a) durchgeführt wurde; Einschließen der Wachs-artigen Substanz in einen geschmolzenen Zustand in die Granulate unter Verwendung eines geeigneten Mischers; (d) Abkühlen und Klassieren ("sizing") der Granulate; und danach (e) optional Schmieren der Granalien und Pressen der geschmierten Granalien zu Tabletten.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten durch Verabreichen einer festen oralen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung von Tramadol bereitgestellt, welche stabile Freisetzung, wie hierin beschrieben, bereitstellt.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung verlangsamt das Härten der festen Darreichungsform, die Tramadol enthält, graduell die Freisetzung des Wirkstoffs, wenn sie Umgebungsflüssigkeit ausgesetzt wird, so dass die gehärtete Formulierung eine stabilisierte Freisetzung von Tramadol bereitstellt, welche unverändert ist nach der Aussetzung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen, wobei die stabilisierte Freisetzung von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten, dem Komitee von Proprietary Medicinal Products ("CPMP") in Europa und weiteren ähnlichen staatlichen Regulierungsbehörden hinsichtlich des Verfallsdatums der Formulierung als geeignet angesehen wird. Das Härten kann z.B. für einen ausreichenden Zeitraum fortgesetzt werden, bis ein Härtungsendpunkt erreicht ist, um eine stabilisierte Freisetzung von Tramadol der Darreichungsform bereitzustellen, welche unverändert ist nach dem Aussetzen gegenüber den beschleunigten Lagerungsbedingungen. Der Endpunkt kann durch Vergleich des Freisetzungsprofils der Formulierung unmittelbar nach dem Härten mit dem Freisetzungsprofil der Formulierung nach dem Aus setzen gegenüber den beschleunigten Lagerungsbedingungen bestimmt werden, z.B. von ein bis drei Monaten bei einer Temperatur von 37 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 80 %.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen wird das Härten der oralen festen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen von mindestens einem Monat bei 40 °C/75 % relativer Feuchtigkeit, eine Menge von Tramadol freisetzen, welche zu keinem vorgegebenen Freisetzungszeitpunkt um mehr als etwa 20 % der Gesamtmenge des eingesetzten Tramadols variiert, wenn sie mit der in-vitro-Freisetzung verglichen wird, die vor der Lagerung erhalten wird.
In weiteren Ausführungsformen stellt die orale feste Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung von Tramadol während des in-vitro-Freisetzungstestens, eine Bandbreite nach der Aussetzung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen bereit, welche um nicht mehr als etwa 20 % zu jedem Zeitpunkt anders ist, verglichen mit dem Freisetzungsprofil vor der Aussetzung gegenüber den beschleunigten Lagerungsbedingungen.
Die Begriffe "stabiles Freisetzungsprofil" und "Härtungsendpunkt" sind definiert für den Zweck der vorliegenden Erfindung, so dass die gehärtete feste Darreichungsform (z.B. eine Tablette) reproduzierbar eine Freisetzung des Wirkstoffs (z.B. Tramadol) bereitstellt, wenn sie in eine Verwendungsumgebung platziert wird, welche unverändert ist, selbst nach dem Aussetzen der gehärteten Formulierung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen. Der Fachmann wird erkennen, dass mit "unverändert" gemeint ist, dass jede Änderung in der Freisetzung des Wirkstoffs von der gehärteten Formulierung als insignifikant in Bezug auf den gewünschten Effekt angesehen wird. Für pharmazeutische Formulierungen wird die Stabilität z.B. durch eine Regulierungsbehörde wie die Food & Drug Administration (FDA) in den U.S.A. oder durch das Committee on Proprietary Medicinal Products ("CPMP") in Europa bestimmt, zum Zweck des Bemessens des Verfallsdatums für die Formulierung.
Mit dem Begriff "beschleunigte Lagerungsbedingungen" ist gemeint, z.B. Lagerungsbedingungen bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhter relativer Feuchtigkeit. Bevorzugt bezieht sich der Begriff "beschleunigte Lagerungsbedingung" auf Lagerungsbedingungen, denen die Wirkstoffformulierung zum Zweck des Erhaltens der regulatorischen Zulassung (z.B. der FDA-Zulassung in den U.S.A) und der Festlegung eines Verfallsdatums ausgesetzt wird.
Der Begriff "Verfallsdatum" ist definiert zum Zweck der vorliegenden Erfindung, als das Datum, welches die Zeit angibt, während derer von einer Charge des Produkts (z.B. des gehärteten, beschichteten Substrats) erwartet wird, innerhalb der Spezifikationen zu bleiben, wenn sie unter definierten Bedingungen gelagert wird, und nach welchem sie nicht mehr verwendet werden sollte.
Der Begriff "Bandbreite" ist zum Zweck dieser Erfindung definiert als die Differenz der in-vitro-Freisetzungsmessungen der Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, beim Vergleich des Freisetzungsprofils (Kurve), die erhalten wird durch die Formulierung nach der Beendigung der Herstellung des beschichteten Produkts (vor der Lagerung) mit dem Freisetzungsprofil, welches erhalten wird, nachdem das beschichtete Produkt beschleunigten Lagerungsbedingungen ausgesetzt ist, ausgedrückt als die Änderung in Prozent des Wirkstoffs, welcher von dem beschichteten Produkt zu jedem Freisetzungszeitpunkt entlang der Freisetzungskurve freigesetzt wird.
Der Begriff "verzögerte Freisetzung" ist definiert für den Zweck dieser Erfindung als die Freisetzung des Wirkstoffs (d.h. Tramadol) bei einer solchen Rate, dass Blut- (z.B. Plasma-) Gehalte innerhalb des therapeutischen Bereichs, aber unterhalb des toxischen Gehalts gehalten werden, über einen Zeitraum von größer als 6 Stunden, mehr bevorzugt für einen Zeitraum von etwa 12 Stunden (d.h. zweimal täglich) oder etwa 24 Stunden (d.h. einmal täglich) oder länger. Der Begriff „verzögerte Freisetzung" soll den Begriff "verlängerte Freisetzung" ("prolonged release") wie er durch das CPMP verwendet wird, umfassen.
Der Begriff "Härten" ist für den Zweck dieser Erfindung definiert, als das die Wärmebehandlung der Darreichungsform (oder des Zwischenprodukts) zum Zweck des Erhaltens einer fertigen stabilisierten oralen pharmazeutischen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung wie zuvor definiert. Wenn die Formulierungen der Erfindungen ein Polymer als Teil oder Gesamtmenge des hydrophoben Verzögerungsmittels einschließen, wird der Fachmann verstehen, dass eine Wärmebehandlung einen Härtungseffekt verursacht und dass das Polymer möglicherweise sich mit sich selbst in einen stabileren Zustand quervernetzt. Wenn die Formulierungen der Erfindung kein Polymer, sondern eher ein hydrophobes Material wie z.B. hydriertes Pflanzenöl oder Stearylalkohol einschließen, wird der Fachmann erkennen, dass die Wärmebehandlung mehr einem Anlassen ("annealing") der Formulierung als einem Härten des Polymers ähnlich ist. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung des Begriffs "Härten" ("curing"), beides Härten ("curing") und/oder Anlassen ("annealing") einschließen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die folgenden Zeichnungen veranschaulichen Ausführungsbeispiele der Erfindung und sollen den Bereich der Erfindung, der durch die Ansprüche umfasst wird, nicht limitieren.
1 ist eine graphische Darstellung der mittleren Tramadol-Plasmakonzentration (ng/ml) über 24 Stunden an dem fünften Tag nach mehrfacher Dosierung von Beispiel 7 und Ultram^TM.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Tramadol, welches den chemischen Namen (±)-trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol trägt, ist ein oral aktives opoides Schmerzmittel. Präparate mit herkömmlicher Freisetzung in der Form von Kapseln, Tropfen und Suppositorien, die Tramadol oder mehr bevorzugt sein Hydrochloridsalz enthalten, sind seit einigen Jahren für die Verwendung in der Behandlung von moderaten bis starken Schmerzen kommerziell erhältlich. Solche Präparate erzielen jedoch keine verzögerte Freisetzung des Tramadols. Trotz der langjährigen Verwendung von Tramadol sind bislang keine Präparate mit verzögerter Freisetzung für die orale Verabreichung, die Tramadol als Wirkstoff enthalten, in der Literatur beschrieben worden.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze von Tramadol für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, die herkömmlich als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze in der Technik bekannt sind. Das Hydrochloridsalz ist besonders bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird, um eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten, der therapeutische Wirkstoff homogen mit einer ausreichenden Menge eines hydrophoben (Freisetzung verzögernden) Materials vermischt, welches ein Wachs oder ein Wachs artiges Material umfasst. Das hydrophobe Material kann ebenfalls ein hydrophobes Polymer, z.B. ein Wasser-unlösliches Acrylsäure-Polymer oder Alkylcellulose einschließen.
Es ist überraschend gefunden worden, dass, wenn eine Matrixformulierung des Tramadols mit verzögerter Freisetzung hergestellt wird, in welcher das Wachs oder Wachs-artige Material durch ein Verfahren eingebunden wird, in welchem es erweicht oder geschmolzen wird, die endgültige Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung (z.B. eine Tablette) kein stabiles Freisetzungsprofil nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigtem Lagerungsbedingungen, wie dieser Begriff hier definiert ist, aufweist. Es wird angenommen, dass Tramadol selbst physikalische Eigenschaften aufweist, welche solche Formulierungen "weicher" machen. Mit anderen Worten, es wird angenommen, dass Tramadol selbst einen weichmachenden Effekt auf solche Matrixformulierungen hat, welche ein erweichtes oder geschmolzenes Wachs oder Wachs-artiges Material einschließen und dass diese physikalischen Eigenschaften des Tramadols zu dem Mangel an Stabilität in solchen Produkten beiträgt. Es wird darauf hingewiesen, dass diese Hypothesen lediglich zu Erklärungszwecken aufgestellt werden; die Erfinder wollen nicht durch diese Hypothesen begrenzt werden und die angefügten Ansprüche sollen keinesfalls auf eine solche Art und Weise interpretiert werden.
Aufgrund der vorliegenden Erfindung kann jedoch eine Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung, enthaltend Tramadol, in einer Matrix, welcher ein Wachs oder ein Wachs-artiges Material einschließt, hergestellt werden in einer Art und Weise, die den Formulierungen Stabilität verleiht (wie Stabilität hier definiert ist).
In der vorliegenden Erfindung wird insbesondere das Endprodukt, wie z.B. eine Tablette, bis zu einem Endpunkt gehärtet, bei welchem die Tablette ein reproduzierbares, stabiles Freisetzungsprofil aufweist, selbst nach der Aussetzung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen oder nach verlängerter Lagerung bei Raumtemperatur.
Es können pharmazeutische Dosierungsformen entwickelt werden, in welchen die Freisetzungsrate des Wirkstoffs/der Wirkstoffe irgendwie modifiziert sind, verglichen mit herkömmlichen Formulierungen. Solche Veränderung in der Freisetzung der aktiven Substanz kann eine Reihe von Zielen haben, aber die Intention dieser Aussage ist es, solche Formulierungen abzudecken, in welchen die Freisetzung der aktiven Substanz irgendwie verlängert wird, um die therapeutische Aktivität zur Reduktion von toxischen Effekten oder andere therapeutische Zwecke zu erhalten.
Wie in den "Notes for Guidance on Prolonged Release Oral Dosage Forms", Formular 3A115A (Januar 1996) von dem European Committee on Proprietary Medicinal Products ("CPMP") ausgeführt, werden die Details, die in dem Antrag für die Zulassung benötigt werden, im allgemeinen beinhalten: Den therapeutischen Zweck; die Natur der aktiven Substanz; die Natur der Formulierung, den Weg der Verabreichung und es müssen in vielen Abschnitten des Dossiers Daten bereitgestellt werden, um die Anmeldung zu unterstützen, die diese zahlreichen Erfordernisse in Betracht ziehen. Bereiche, die in dem Antrag auf Marktzulassung berücksichtigt werden müssen, schließen in-vitro-Tests von oralen festen Darreichungsformen ein, in welchem die Freisetzung des Wirkstoffs den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Absorption bildet.
Die oben erwähnte CPMP-Richtlinie zeigt, dass die Freisetzungsrate durch ein Freisetzungstestverfahren in-vitro getestet werden sollte, welches gezeigt hat, dass zwischen Chargen mit akzeptabler und inakzeptabler in-vivo-Leistung unterschieden werden kann. Testbedingungen, die die am besten geeignete Abgrenzung zeigen, sollten gewählt werden. Die Freisetzungsapparate sollten bevorzugt solche sein, die durch die Behörde, die die Anmeldung prüft, akzeptiert sind. Zum Beispiel ist in Europa der Freisetzungsapparat bevorzugt beschrieben in der U.S. oder European Pharmacopoia. In solchen Testverfahren sollte das Testmedium bevorzugt Wasser-basiert sein; organische oder wässrig-organische Medien sollten bevorzugt vermieden werden. Für schwer lösliche Substanzen kann ein minimaler Gehalt eines geeigneten Tensids zugegeben werden. Pufferlösungen bei einem pH-Wert, die über den physiologischen Bereich reichen (pH 0,8–2, Magen; pH 5–6,5 Leerdarm ("jejunum"); pH 6–7,5, Ileum; Davis et al 1989) können verwendet werden, um die Beziehung zwischen Freisetzung und pH zu bestimmen. Die erhaltenen Daten könnten unter Verwendung von dreidimensionalen Freisetzungsprofilen (d.h. % freigesetzt als eine Funktion von Zeit und pH) geeignet dargestellt werden.
Um eine adäquate Unterscheidung zu erzielen, zeigen die CPMP-Richtlinien, dass es notwendig sein kann, die Löslichkeit des medizinischen Produktes (therapeutischer Wirkstoff) zu begrenzen und dennoch Speicherbedingungen ("sink conditions") in dem Freisetzungsmedium zu erzielen. Es kann ebenfalls notwendig sein, die Ionenstärke und Oberflächenspannung des Mediums zu betrachten. Das Volumen des verwendeten Mediums sollte bevorzugt Speicherbedingungen ("sink conditions") sicherstellen, welche angenommen werden können, wenn die Menge an Substanz in Lösung nicht 30 % der Sättigungskonzentration übersteigt. Die Löslichkeit der Substanz in dem gewählten Freisetzungsmedium sollte angegeben sein. Identische Testbedingungen sollten für verschiedene Stärken des gleichen Produktes verwendet werden. Die Robustheit des Freisetzungstests sollte durch Untersuchung des Effektes der Freisetzungsrate bei Veränderungen von Temperatur, pH und Rotationsgeschwindigkeit bestimmt werden.
Das definitive Freisetzungsprofil und die korrespondierende Spezifikation (für die Marktzulassung) wird bevorzugt auf in-vitro-Ergebnisse von Chargen gestützt, die auf in-vivo-Tests basiert sind und stellt bevorzugt eine Absicherung bereit, dass die Chargen routinemäßig das gewünschte in-vivo-Verhalten zeigen.
Um die Spezifikationsgrenzen in dem in-vitro-Freisetzungstest zu rechtfertigen, fordern die CPMP-Richtlinien, dass ein Versuch unternommen wird, um eine sinnvolle Korrelation zwischen in-vitro-Freisetzungseigenschaften und in-vivo-Bioverfügbarkeitsparametern zu etablieren. Um dies zu erreichen, können eine Reihe von Techniken angewendet werden. Diese schließen in der Reihe mit abnehmender Vorhersagekraft ein:

a) Vergleich der in-vitro-Freisetzungskurven des Produktes mit den in-vivo-Freisetzungskurven, erzeugt durch Dekonvolution der Plasmagehaltsdaten oder durch andere geeignete Verfahren;
b) Vergleich der mittleren in-vitro-Freisetzungszeit des Produktes mit entweder der mittleren in-vivo-Verweilzeit oder der mittleren in-vivo-Freisetzungszeit des Produktes, erhalten unter Verwendung der Prinzipien der statistischen Zeitpunktanalyse ("statistical moment analysis");
c) Vergleich von mittleren in-vitro-Freisetzungszeit mit einem mittleren pharmakokinetischen Parameter, z.B. den Zeitpunkt bis zur maximalen Plasmakonzentration ("Tmax").

Weitere Ansätze werden als akzeptabel betrachtet, besonders wenn die oben genannten Methoden keine Korrelation zeigen. Beispiele für weitere Ansätze schließen das Zeigen der Bioäquivalenz der vorgeschlagenen Formulierungen mit Formulierungen mit Freisetzungsprofilen an oberen und unteren Grenzen der Spezifikation ein oder alternativ können die Spezifikationsgrenzen von der Spanne der in-vitro-Freisetzungsergebnisse von Chargen, die in Bioverfügbarkeitstests verwendet wurden, erhalten werden. Die Zulassungsbehörden wünschen im allgemeinen, dass die Auswahl des Ansatzes durch den Anmelder der Marktzulassung gerechtfertigt wird.
Die endgültige Produktspezifikation in der Anmeldung für die Marktzulassung schließt im allgemeinen einen Freisetzungstest ein. Die Freisetzungsspezifikation ist nicht nur wichtig für die Sicherstellung einer konsistenten Substanzfreisetzung von Charge zu Charge zum Zeitpunkt der Herstellung, sondern auch um Akzeptanzgrenzen für die Freisetzung des Produktes während seiner Haltbarkeit zu setzen. Die Freisetzungsspezifikationen sollten aus dem Profil/den Profilen, die während der Entwicklung des Produktes erhalten wurden abgeleitet und mit Pilotchargen der Produktionsmengen revalidiert werden. Die Auswahl der Spezifikationen sollte Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und in-vitro-Assaypräzision berücksichtigen. Im allgemeinen (und insbesondere in Bezug auf die zuvor genannte CPMP-Richtlinie) sollte ein Minimum von drei Punkten eingeschlossen sein: ein früher Zeitpunkt, um Dose Dumping auszuschließen, mindestens ein Punkt, um die Übereinstimmung der Form des Freisetzungsprofils sicherzustellen und einer, um sicherzustellen, dass die Mehrheit der Substanz freigesetzt wurde. Wo beide, die untere und obere Grenze zu jedem Zeitpunkt spezifiziert werden, sollte die Differenz zwischen diesen normalerweise nicht 20 % der angegebenen Menge der aktiven Substanz in der Formulierung überschreiten, wenn nicht in weiteren Grenzen gezeigt sind, dass sie ein reproduzierbares und akzeptables in-vivo-Verhalten erzielen.
Vorgaben der entsprechenden Behörden, z.B. der U.S. FDA oder der CPMP erfordern die Demonstration, dass das Freisetzungsprofil der aktiven Substanz während der vorgeschlagenen Haltbarkeit des Produktes innerhalb der Spezifikation erhalten bleibt.
Wo die Freisetzungsspezifikationen mit in-vivo-Ergebnissen korreliert wurden, können geringe Änderungen der Daten auf der Basis von in-vitro-Tests akzeptabel sein. Geringe Änderungen schließen Änderungen der Zusammensetzung (z.B. der Natur und/oder Quantität von Hilfsstoffen, welche die Freisetzungscharakteristika nicht beeinflussen), Verfahren oder Ort der Herstellung oder Herstellungsausrüstung ein. Größere Änderungen erfordern jedoch weitere in-vitro/in-vivo-Korrelationsstudien oder in-vivo-Bioverfügbarkeitsstudien.
Hydrophobes Material
Das hydrophobe Material umfasst ein Wachs oder ein Wachs-artiges Material (nachfolgend als "Wachs-artige Substanz" bezeichnet). Das hydrophobe Material, das in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Material wie z.B. ein natürliches oder ein synthetisches Wachs oder Öl, zum Beispiel hydrierte Fette wie z.B. hydriertes pflanzliches Öl, hydriertes Castoröl, mikrokristallines Wachs, normale Wachse, Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffin oder Glycerylmonostearat und hat geeigneter Weise einen Schmelzpunkt von 35 bis 140 °C, bevorzugt 45 bis 110 °C. Hydriertes Pflanzenöl ist besonders bevorzugt. Alternativ oder zusätzlich zu den obigen Materialien kann das Wachs oder die Wachsartige Substanz, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, Fettalkohole, Fettsäureester, Fettsäureglyceride (Mono-, Di- und Tri-glyceride), höhere aliphatische (z.B. C₁₀-C₂₀)Säuren, Alkohole, langkettige Fettsäuren und Mischungen davon umfassen. Geeignete Wasser-unlösliche Wachs-artige Substanzen können solche sein mit einer Wasserlöslichkeit, die geringer ist als etwa 1: 5.000 (w/w) ist.
Der aliphatische Alkohol kann geeigneterweise Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist aber bevorzugt Cetylalkohol oder mehr bevorzugt Cetostearylalkohol.
Zusätzlich zu der Wachs-artigen Substanz schließen bestimmte bevorzugte Ausführungsformen ein weiteres hydrophobes Polymer als Teil des hydrophoben Materials ein.
Eine besonders geeignete Matrix mit verzögerter Freisetzung schließt ein hydrophobes Polymer ein, welches ein oder mehrere Alkylcellulosen und ein oder mehr C₁₂-C₃₆ aliphatische Alkohole umfasst. Die Alkylcellulose ist bevorzugt eine C₁-C₆ Alkylcellulose, besonders Ethylcellulose.
In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Polymer ein pharmazeutisch akzeptables Acrylsäure-Polymer, einschließlich, aber nicht limitiert auf Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure)(anhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Acrylsäurepolymer ein oder mehrere Amminomethacrylat-Copolymere. Amminomethacrylat-Copolymere sind in der Technik wohl bekannt und beschrieben in NF XVII als vollständig polymerisierte Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quatären Ammoniumgruppen. Solch ein Acrylsäure-Polymer ist ein Acrylharzlack, kommerziell erhältlich von Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit^®.
Weitere hydrophobe Polymere, welche in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen Cellulosepolymere einschließlich weiterer Alkylcellulosepolymere wie z.B. Ethylcellulose ein.
Die Freisetzung des Wirkstoffs der Formulierung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann ferner beeinflusst werden, d.h. angepasst auf eine gewünschte Rate, durch die Zugabe von einem oder mehreren Freisetzungs-modifizierenden Mitteln in die Matrix. Die Freisetzungs-modifizierenden Mittel können ein oder mehr Wasser-lösliche hydrophile Polymere umfassen, um die Freisetzungscharakteristika der Formulierungen zu verändern. Beispiel für geeignete hydrophile Polymere schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseether, Acrylsäureharze und Materialien, die von Proteinen abgeleitet sind, ein. Von diesen Polymeren sind Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyalkylcellulosen, bevorzugt. Es können ebenfalls synthetische Wasser-lösliche Polymere wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, quer-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, etc. und Polysaccharide wie z.B. Pullulan, Dextran, Saccharose, Glucose, Fructose, Mannitol, Lactose, Mannose, Galactose, Sorbitol und Mischungen davon verwendet werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst das hydrophile Polymer Hydroxypropylmethylcellulose.
Semipermeable Polymere können ebenfalls in die Matrix eingebunden werden, um die Freisetzungscharakteristika der Formulierung zu ändern. Solche semipermeablen Polymere schließen zum Beispiel Celluloseacylate, Acetate und weitere semipermeable Polymere wie solche beschrieben in U.S.-Patent Nr. 4,285,987 als auch wahlweise permeable Polymere, gebildet durch die Co-Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie offenbart in U.S.-Patenten Nr. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,142 ein.
Das hydrophobe Polymer umfasst normalerweise einen Weichmacher. Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylcellulose schließen Wasser-unlösliche Weichmacher wie z.B. Dibutylcitrat, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin ein, obwohl es möglich ist, dass weitere Wasser-unlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Castoröl, etc.) verwendet werden können. Beispiele für geeignete Weichmacher für Acrylsäurepolymere der vorliegenden Erfindung schließen Zitronensäureester wie z.B. Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibuylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykole, Propylenglykol, Diethylphthalat, Castoröl und Triacetin ein, obwohl es möglich ist, dass weitere Wasser-unlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglylceride, Phthalatester, Castoröl, etc.) verwendet werden können.
Überraschenderweise können Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung jedoch ohne die Anwesenheit von Weichmachern hergestellt werden. Solche Ausführungsformen werden normalerweise durch Schmelzextrusionsverfahren, wie hierin beschrieben, hergestellt und sind im Hinblick auf den Stand der Technik unerwartet.
Zusätzlich zu dem Vorangegangenen können die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der Erfindung pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe einschließen. Es versteht sich, dass diese Materialien zum Beispiel ebenfalls nach der Extrusion mit Partikeln gemischt werden können. Spezifische Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die verwendet werden können, um orale Darreichungsformen zu formulieren, sind in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von festen, oralen Darrei chungsformen sind beschrieben in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman und Schwartz, Editoren) zweite Auflage, veröffentlich von Marcel Dekker, Inc. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (gepresst und geschmolzen), Kapseln (hart und weich Gelatine) und Pillen sind ebenfalls beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, Editor), 1553-1593 (1980). Pharmazeutisch akzeptable Bestandteile, welche häufig in der pharmazeutischen Technik sind, schließen Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfen, Farbmittel, Geruchsmittel ("flavorants"), Tenside, pH-Einsteller, Antihaftmittel und Gleitmittel ("glidants"), z.B. Dibutylsebacat, Ammoniumhydroxid, Oleinsäure und kolloidale Kieselsäure ein.
Die Präparate mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung können z.B. als Granulate, Multipartikel, Kapseln oder Tabletten vorliegen. Tabletten sind bevorzugt. Die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung können geeigneter Weise filmbeschichtet werden unter Verwendung jeglichen Filmbeschichtungsmaterials, das in der pharmazeutischen Technik geeignet ist. Bevorzugt wird eine wässrige Filmbeschichtung verwendet.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung werden die Granalien oder Tabletten filmbeschichtet. Die Granalien können filmbeschichtet werden und dann entweder in Dosiseinheiten von Tramadol (z.B. und in eine Gelatinekapsel platziert) oder in Tabletten gepresst werden. Genauso können Tabletten, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, filmbeschichtet werden. Die Filmbeschichtung kann vor oder nach dem Härtungsschritt durchgeführt werden. Im allgemeinen umfasst die Filmbeschichtung im wesentlichen ein hydrophiles Polymer wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose und beeinflusst nicht die Freisetzungsrate des Wirkstoffs der Formulierung. Die Filmbeschichtungen, die bevorzugt verwendet werden können, sind in der Lage, einen starken, kontinuierlichen Film zu erzeugen, der glatt und elegant ist, geeignet um Pigmente und weitere Beschichtungsadditive zu unterstützen, nichttoxisch, inert und nicht klebrig ("tack-free").
In bestimmten weiteren Ausführungsformen der Erfindung kann die Filmbeschichtung zu den Freisetzungseigenschaften der Darreichungsform beitragen. In solchen Fällen kann die Darreichungsform z.B. Granalien oder Tabletten, mit einer genügenden Menge von hydrophobem Material beschichtet werden, um einen Gewichtszuwachsgehalt von etwa 1 bis etwa 30 Prozent zu erhalten. Das Lösungsmittel, welches für das hydrophobe Material verwendet wird, kann jedes pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel sein, einschließlich Wasser, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid und Mischungen davon. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Beschichtungen auf wässrigen Dispersionen des hydrophoben Materials basieren. Das hydrophobe Polymer, das in solchen Filmbeschichtungen verwendet wird, kann zum Beispiel ein pharmazeutisch akzeptables Acrylsäurepolymer umfassen, einschließlich aber nicht begrenzt auf Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, oder einer Alkylcellulose wie z.B. Ethylcellulose wie eine kommerziell erhältliche wässrige Dispersion des Ethylcellulose, die als Aquacoat^® (FMC Corp. Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.) bekannt ist. Das Acrylsäurepolymer ist in bestimmten Fällen bevorzugt ein oder mehrere Amminomethacrylat-Copolymere, kommerziell erhältlich von Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit^®. Um Tabletten gemäß der Erfindung herzustellen, können Partikel, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, mit den gewünschten Hilfsstoff/Hilfsstoffen gemischt oder vermischt werden, wenn diese vorgesehen sind, unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren z.B. unter Verwendung eines Y-Cone oder Mischers ("bin-blender") und die resultierende Mischung wird gemäß herkömmlicher Tablettierungsverfahren gepresst unter Verwendung von Tablettenformen von geeigneter Größe. Tabletten können unter Verwendung von herkömmlichen Tablettiermaschinen hergestellt werden und in den Ausführungsformen, die unten beschrieben werden, werden sie auf einer Standardmaschine mit einem einzelnen Ausstanzer (F3 Manesty Maschine) oder einer Kilian RLE15-rotierenden Tablettiermaschine hergestellt. Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können jegliche geeignete Form wie z.B. rund, oval, bikonkav, hemispherisch oder jede polygonale Form wie ein Quadrat, Rechteck, und pentagonal oder dergleichen aufweisen.
Der Wirkstoff (Tramadol) in den Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist in die Matrix mit kontrollierter Freisetzung eingebunden. Die Matrix erlaubt bevorzugt eine verzögerte Freisetzung des Tramadols über mindestens einen zwölf Stunden Zeitraum und bevorzugt, dass die in-vitro-Freisetzungsraten und in-vivo-Absorptionsraten des Tramadols innerhalb der hier spezifizierten Bereiche ermöglicht wird. Die Gesamtmenge an Tramadol oder pharmazeutisch akzeptablem Salz davon in der Matrix der Erfindung kann innerhalb großer Grenzen variieren, zum Beispiel von etwa 20 bis etwa 80 %, bevorzugt von etwa 40 bis etwa 60 % und am meisten bevorzugt von etwa 45 bis etwa 55 % nach Gewicht. Die Gesamtmenge des hydrophoben Materials in der Matrix der Erfindung kann von etwa 80 bis etwa 20 %, nach Gewicht sein. Der Gesamtteil des hydrophoben Polymers (nicht einer Wachs-artigen Substanz wie hierin definiert) als eine Komponente des hydrophoben Materials kann von etwa 0 bis etwa 80 %, in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen von etwa 20 bis etwa 60 % und am meisten bevorzugt von etwa 30 bis etwa 50 % nach Gewicht sein. Die Gesamtmenge an zusätzlichen optionalen pharmazeutisch akzeptablen Bestandteilen, einschließlich inerter Verdünnungsmittel, Schmiermittel, etc. kann von etwa 0 (bevorzugt 0,5 %) bis etwa 10 % des Gesamtgewichts der Formulierung sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform schließt die Matrix mit verzögerter Freisetzung ein hydrophobes Polymer (z.B. Ethylcellulose) und einen höheren aliphatischen Alkohol (z.B. Cetostearylalkohol) mit oder ohne einen optionalen Weichmacher ein.
Um eine verzögerte Freisetzung von Tramadol für mindestens einen zwölf Stunden Zeitraum nach der oralen Verabreichung zu erlauben, entspricht die in-vitro-Freisetzungsrate bevorzugt den folgenden %-Raten des freigesetzten Tramadols: von etwa 1 bis etwa 50 % Tramadol freigesetzt nach 1 Stunde; von etwa 0 bis etwa 75 % Tramadol freigesetzt nach etwa 2 Stunden; von etwa 3 bis etwa 95 % Tramadol freigesetzt nach etwa 4 Stunden; von etwa 10 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 8 Stunden; von etwa 20 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 12 Stunden; von etwa 30 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 16 Stunden; von etwa 50 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 24 Stunden; und mehr als 80 % Tramadol freigesetzt nach etwa 36 Stunden.
Ein weiteres bevorzugtes Präparat, das besonders für eine zweimal tägliche Dosierung geeignet ist, weist eine in-vitro-Freisetzungsrate entsprechend den folgenden Prozentsätzen (%) von freigesetztem Tramadol auf: von etwa 20 bis etwa 50 % Tramadol freigesetzt nach etwa 1 Stunde; von etwa 40 bis etwa 75 % Tramadol freigesetzt nach etwa 2 Stunden; von etwa 60 bis etwa 95 % Tramadol freigesetzt nach etwa 4 Stunden; von etwa 80 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 8 Stunden und von etwa 90 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 12 Stunden.
Eine weitere bevorzugte, besonders geeignete Ausführungsform für eine einmal tägliche Dosierung weist eine in-vitro-Freisetzungsrate entsprechend den folgenden %-Raten von freigesetztem Tramadol auf: von etwa 0 bis etwa 50 % Tramadol freigesetzt nach etwa 1 Stunde; von etwa 0 bis etwa 75 % Tramadol freigesetzt nach etwa 2 Stunden; von etwa 10 bis etwa 95 % Tramadol freigesetzt nach etwa 4 Stunden; von etwa 35 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 8 Stunden; von etwa 55 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 12 Stunden; von etwa 70 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 16 Stunden; und mehr als etwa 90 % Tramadol freigesetzt nach etwa 24 Stunden.
Ein weiter bevorzugtes Präparat gemäß der Erfindung, welches ebenfalls geeignet ist für eine einmal tägliche Dosierung, hat eine in-vitro-Freisetzungsrate entsprechend den folgenden %-Raten von freigesetztem Tramadol: von etwa 0 bis etwa 30 % Tramadol freigesetzt nach etwa 1 Stunde; von etwa 0 bis etwa 40 % Tramadol freigesetzt nach etwa 2 Stunden; von etwa 3 bis etwa 55 % Tramadol freigesetzt nach etwa 4 Stunden; von etwa 10 bis etwa 65 % Tramadol freigesetzt nach etwa 8 Stunden; von etwa 20 bis etwa 75 % Tramadol freigesetzt nach etwa 12 Stunden; von etwa 30 bis etwa 88 % Tramadol freigesetzt nach etwa 16 Stunden; von etwa 50 bis etwa 100 % Tramadol freigesetzt nach etwa 24 Stunden und mehr als etwa 80 % Tramadol freigesetzt nach etwa 36 Stunden.
Mehr bevorzugt weist ein Präparat für eine einmal tägliche Dosierung eine in-vitro-Freisetzungsrate auf, die im wesentlichen wie folgt ist: von etwa 15 bis etwa 25 % Tramadol freigesetzt nach etwa 1 Stunde; von etwa 25 bis etwa 35 % Tramadol freigesetzt nach etwa 2 Stunden; von etwa 30 bis etwa 45 % Tramadol freigesetzt nach etwa 4 Stunden; von etwa 40 bis etwa 60 % Tramadol freigesetzt nach etwa 8 Stunden; von etwa 55 bis etwa 70 % Tramadol freigesetzt nach etwa 12 Stunden und von etwa 60 bis etwa 75 % Tramadol freigesetzt nach etwa 16 Stunden.
Eine weitere bevorzugte in-vitro Freisetzungsrate während der Freisetzung des Präparats mit verzögerter Freisetzung zur zweimal täglichen Verabreichung gemäß der Erfindung ist zwischen etwa 5 und etwa 50 % (nach Gewicht) Tramadol freigesetzt nach etwa 1 Stunde, zwischen etwa 10 und etwa 75 % (nach Gewicht) Tramadol freigesetzt nach etwa 2 Stunden, zwischen etwa 20 und etwa 95 % (nach Gewicht) Tramadol freigesetzt nach etwa 4 Stunden, zwischen etwa 40 und etwa 100 % (nach Gewicht) Tramadol freigesetzt nach etwa 8 Stunden, mehr als etwa 50 % (nach Gewicht) freigesetztem Tramadol nach etwa 12 Stunden, mehr als etwa 70 % (nach Gewicht) freigesetztem Tramadol nach etwa 18 Stunden und mehr als etwa 80 % (nach Gewicht) freigesetztem Tramadol nach etwa 24 Stunden.
Weiterhin ist es bevorzugt in dem Fall des Präparats mit verzögerter Freisetzung für zweimal täglich Verabreichung, dass etwa 8 Stunden nach der oralen Verabreichung zwischen etwa 70 und etwa 95 % (nach Gewicht) Tramadol in-vivo absorbiert ist, zwischen etwa 77 und etwa 97 % (nach Gewicht) Tramadol nach etwa 10 Stunden absorbiert ist und zwischen etwa 80 und etwa 100 % (nach Gewicht) Tramadol nach etwa 12 Stunden absorbiert ist.
Eine Formulierung gemäß der Erfindung, die geeignet ist für zweimal tägliche Dosierung, kann einen T_max von etwa 1,5 bis etwa 8 Stunden, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 7 Stunden und einen W₅₀-Wert im Bereich von etwa 7 bis etwa 16 Stunden aufweisen.
Eine Formulierung gemäß der Erfindung, die geeignet ist für eine einmal tägliche Dosierung, kann einen T_max-Wert im Bereich von etwa 3 bis etwa 6 Stunden, bevorzugt von etwa 4 bis etwa 5 Stunden und einen W₅₀-Wert im Bereich von etwa 10 bis etwa 33 Stunden aufweisen.
Der W₅₀-Parameter definiert die Weite des Plasmaprofils bei 50 % C_max, d.h., die Dauer, über welche die Plasmakonzentration gleich oder größer als 50 % der Peak-Konzentration ist. Der Parameter ist definiert durch lineare Interpolation der beobachteten Daten und stellt die zeitliche Differenz zwischen dem ersten (oder einzigen) Schneiden kurvenaufwärts und dem letzten (oder einzigen) Schneiden kurvenabwärts in dem Plasmaprofil dar.
Die in-vitro-Freisetzungsraten, die hierin erwähnt sind, wenn nicht anderweitig angegeben, werden durch Messungen unter Verwendung des USP-Apparatus 2 (Paddle Method) bei 100 rpm in pH 6,5 Phosphat Puffer bei 37 °C erhalten. Die in-vivo-Absorptionsraten können durch Messen der Plasmakonzentration gegen die Zeit unter Verwendung von Dekonvolutionstechniken oder durch HPLC-Verfahren bestimmt werden.
Die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung enthalten bevorzugt eine analgetisch effektive Menge von Tramadol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, üblicherweise im Bereich von etwa 50 bis etwa 800 mg, besonders 100, 200, 300, 400 oder 600 mg (berechnet als Tramadol Hydrochlorid) per Dosiseinheit.
Die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung setzen den therapeutischen Wirkstoff langsam frei, z.B. wenn eingenommen und der Magenflüssigkeit und anschließend den Darmflüssigkeiten ausgesetzt. Das verzögerte Freisetzungsprofil der Formulierung der Erfindung kann verändert werden, zum Beispiel durch Variation der Mengen von Verzögerungsmittel, d.h. hydrophobem Polymer, durch Variation der Menge von Weichmacher relativ zu hydrophobem Polymer, durch den Einschluss von zusätzlichen Bestandteilen oder Hilfsstoffen, durch Veränderung des Herstellungsverfahrens, etc.
Herstellung der Darreichungsformen
Die Formulierungen der Erfindung können durch jedes der Vielzahl der Verfahren, die dem Fachmann in der Technik von pharmazeutischen Formulierungen bekannt sind, hergestellt werden, in denen das hydrophobe Material, das in die Matrix eingebunden wird, mindestens erweicht oder geschmolzen wird.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Darreichungsform der vorliegenden Erfindung (beides Multipartikel und Tabletten) schließt ein: Direktes Dosieren eines wasserunlöslichen Verzögerungsmittels, eines therapeutischen Wirkstoffs und eines optionalen Bindemittels in einen Extruder; Heizen der homogenen Mischung; Extrudieren der homogenen Mischung, um dadurch Stränge zu bilden; Abkühlen der Stränge, die die homogene Mischung enthalten und Schneiden der Stränge in Partikel, die eine Größe von etwa 0,1 mm bis etwa 12 mm aufweisen und Aufteilen der Partikel in Dosiseinheiten. In diesem Aspekt der Erfindung wird ein relativ kontinuierlicher Herstellungsprozess realisiert.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird eine orale Darreichungsform hergestellt, um eine effektive Menge Multpartikel durch Granulierung des Extrudats einzuschließen und danach das geschmierte Granulat in Tabletten gepresst. Alternativ kann eine Vielzahl von geschmolzenen, extrudierten Partikeln in eine Gelatinekapsel platziert werden.
Ein typisches Schmelzextrusionssystem, das in der Lage ist, die vorliegende Erfindung auszuführen, schließt einen geeigneten Extruderantriebsmotor ein, der variable Geschwindigkeit und eine konstante Drehmoment-Kontrolle, Start-Stop-Steuerung und einen Strommesser aufweist. Zusätzlich sollte das System eine Temperatursteuerungskonsole aufweisen, welche Temperatursensoren, Kühlmittel und Temperaturanzeiger über die Länge des Extruders einschließt. Zusätzlich wird das System einen Extruder, wie z.B. einen Zwei-Schnecken-Extruder einschließen, welcher aus zwei gegenläufig eingreifend rotierenden ("intermeshing") Schrauben besteht, die in einen Zylinder oder eine Trommel eingeschlossen sind, die eine Öffnung oder eine Düse ("die") an deren Ausgang aufweist. Die Zuführmaterialien treten durch einen Zufuhrschacht ein und werden mit Hilfe der Schrauben durch die Trommel bewegt und durch die Düse ("die") in Stränge gepresst, welche danach z.B. durch ein kontinuierliches bewegbares Band befördert werden, um abzukühlen und zu einem Pelletizer oder einem anderen geeigneten Gerät zugeführt zu werden, um die extrudierten Stränge ("ropes") in das multipartikuläre System zu bringen. Der Pelletizer kann aus Walzen, fixierten Messern, rotierenden Klingen und dergleichen bestehen. Geeignete Instrumente und Systeme sind erhältlich von Distributoren wie z.B. CW. Brabender Instruments, Inc. aus South Hackensack, New Jersey. Weitere geeignete Geräte sind dem Fachmann offensichtlich.
Ein allgemeines Pelletherstellungsverfahren, welches gemäß der Erfindung angewendet werden kann, ist wie folgt: Vormischen der benötigten Menge an Wirkstoff, Polymeren und optionalen Bindemitteln (Wachs). Beladen eines Pulvereinspeisers ("powder feeder") mit einer geeigneten Menge an Wirkstoff/Hilfsstoffmischung. Setzen der Temperaturen des Extruders auf die benötigte Temperatur in Abhängigkeit der Formulierung. Warten bis die entsprechenden Heizzonen eine beständige Temperatur erreicht haben. Starten des Einspeisers und des Extruders. Die Wirkstoff/Hilfstoff-Pulvermischung wird geschmolzen und in dem Extruder intensiv durchmischt. Der Durchmesser der Extruderöffnung kann angepasst werden, um die Dicke des resultierenden Strangs zu variieren. Einstellen der Förderbandgeschwindigkeit auf eine geeignete Geschwindigkeit (z.B. 3–100 Fuß/Min). Erstarren des extrudierten halbfesten Strangs/Stränge und Transport zu dem Pelletizer. Zusätzliche Kühlvorrichtungen können benötigt werden, um korrektes Abkühlen sicherzustellen. (Das Förderband muss nicht gekühlt werden, wenn das Material schnell genug erstarrt.). Einstellen der Walzengeschwindigkeit und der Klingengeschwindigkeit (z.B. auf 3–100 Fuß/Min. und 100–800 rpm). Schneiden der erstarrten Stränge in gewünschte Größen (z.B. 3–5 mm im Durchmesser, 0,3–5 mm in der Länge). Sammeln des Pelletproduktes. Abfüllen des gewünschten Gewichtes der Pellets in harte Gelatinekapseln, um eine geeignete Dosis des Wirkstoffs zu erhalten.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung einer Formulierung gemäß der Erfindung umfasst (a) mechanisches Verarbeiten einer Mischung von Tramadol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz in partikulärer Form in einem Hochgeschwindigkeitsmischer und ein partikuläres, hydrophobes schmelzbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel, das einen Schmelzpunkt von 35 bis 140 °C aufweist und optional eine Freisetzungs-Steuerungskomponente, die ein Wasser-lösliches schmelzbares Material oder ein partikuläres, lösliches oder unlösliches, organisches oder anorganisches Material umfasst bei einer Geschwindigkeit und einem Energieeintrag, welcher dem Träger oder dem Verdünnungsmittel erlaubt, zu schmelzen oder zu erweichen, wobei Agglomerate gebildet werden; (b) Aufbrechen der größeren Agglomerate, um Keime mit kontrollierter Freisetzung zu erzielen und (c) Fortsetzen der mechanischen Bearbeitung mit optional einer weiteren Zufuhr von geringen Prozentsätzen des Trägers oder Verdünnungsmittels. Die Schritte (c) und möglicherweise (b) können ein oder mehrere Male wiederholt werden. Stufe (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Hochgeschwindigkeitsmischern mit einem Inneren aus standardrostfreiem Stahl, z.B. einem Collette Vactron 75 oder äquivalentem Mischer durchgeführt werden. Die Mischung wird verarbeitet bis eine Betttemperatur ("bed temperature") von etwa 40 °C oder darüber erreicht ist und die resultierende Mischung eine kohäsive granulare Beschaffenheit ("cohesive granular texture") erreicht hat, mit Partikelgrößen reichend von etwa 1–3 mm bis zu feinem Pulver im Fall von nicht-aggregierten Ausgangsmaterial. Ein solches Material hat im Falle der Ausführungsformen, die unten beschrieben werden, die Erscheinung von Agglomeraten, welche während des Abkühlens unter 40 ° C eine strukturelle Integrität aufweisen und Festigkeit ("resistance") gegenüber dem Zerdrücken zwischen den Fingern aufweist. In dieser Stufe sind die Agglomerate von unregelmäßiger Größe, Form und Erscheinung. Die Agglomerate werden bevorzugt abgekühlt. Die Temperatur, auf die abgekühlt wird, ist nicht entscheidend und eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 37 °C kann üblicherweise angewendet werden. Die Agglomerate werden durch jegliche geeignete Mittel aufgebrochen, was Agglomerate mit Übergröße verkleinern wird und eine Mischung eines Pulvers und kleiner Partikel, bevorzugt mit einem Durchmesser unter 2 mm erzeugen wird. Es ist derzeit bevorzugt, die Klassifizierung unter Verwendung eines Jackson Crockatt Granulators unter Verwendung eines Siebs mit geeigneter Größe durchzuführen oder einer Comil mit einem Sieb in geeigneter Größe. Wie gesagt, werden, wenn zu geringe Siebgrößen ("mesh size") in den zuvor genannten Geräten verwendet werden, werden die Agglomerate unter der Bewegung des Schlägers oder Flügels ("impeller") das Sieb verstopfen und weiteren Durch lass der Mischung verhindern, welches die Ausbeute reduziert. Eine Siebgröße von 12 wurde als geeignet betrachtet. Das klassifizierte Material wird in den Hochgeschwindigkeitsmischer zurückgebracht und die Verarbeitung fortgesetzt. Es wird angenommen, dass dieses zu einer Zementierung ("cementation") der feineren Partikel in Partikel eines einheitlichen Größenbereichs führt.
In einer bevorzugten Form des Verfahrens der Erfindung wird das klassifizierte Material weiter verarbeitet, bis das hydrophobe schmelzbare Material, das verwendet wird, zu erweichen/schmelzen beginnt, und optional wird dann weiteres hydrophobes schmelzbares Material hinzugegeben. Das Mischen wird fortgesetzt, bis die Mischung in Partikel von dem gewünschten, vorbestimmten Größenbereich transformiert ist.
In bestimmten Verfahren ist es bevorzugt, mindestens einen Teil des Energieeintrags in die Bestandteile in dem Hochgeschwindigkeitsmischer mit Hilfe von Mikrowellenenergie zuzuführen, um einheitliche Energie zu gewährleisten. Energie kann ebenfalls durch weitere Mittel wie z.B. einen Heizmantel oder durch den Mischungsflügel oder Zerkleinerungsklingen ("chopper blades") zugeführt werden. Nachdem die Partikel gebildet sind, werden sie gekühlt oder erlaubt abzukühlen und werden dann gesiebt, um jegliches Material von Über- oder Untergröße zu entfernen.
Die resultierenden Partikel können verwendet werden, um Dosierungseinheiten in Übereinstimmung mit der Erfindung in Form von z.B. Tabletten oder Kapseln in an sich bekannter Weise herzustellen.
Die Formulierungen der Erfindung können ebenfalls hergestellt werden gemäß dem Vorgehen, wie in U.S.-Patent Nr. 3,965,256 (Leslie) ausgeführt, welche auf langsame, freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet ist, die eine Kombination eines höher aliphatischen Alkohols und einer hydrierten Hydroxyalkylcellulose umfasst. Diese Formulierungen können z.B. durch Schmelzen und Granulieren des höher aliphatischen Alkohols; Hydratisieren der Hydroxyalkylcellulose und Granulieren der hydratisierten Celluloseverbindung; Vermischen der aktiven Bestandteile mit entweder der granulierten Schmelze, der granulierten Alkylcellulose oder einer Mischung davon und Trocknen der Mischung der Granalien hergestellt werden. Danach werden die Granalien optional mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittels vermischt und in Tabletten gepresst.
Die Formulierungen der Erfindung können ebenfalls in Übereinstimmung mit den Verfahren, wie in U.S.-Patenten Nr. 4,861,598 und 4,970,075 (Oshlack et al.) hergestellt werden, worin die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs von verzögerter Freisetzungsbasis durch Verwendung einer Kombination eines höheren aliphatischen Alkohols und eines Acrylsäureharzes als Basismaterial verlängert wird. Die Darreichungsform wird z.B. durch ein nasses Granulierungsverfahren hergestellt, wobei die meisten der Hilfsstoffe (einschließlich optionaler pharmazeutisch akzeptabler Verdünnungsmittel, wenn Tabletten als das ultimative Produkt hergestellt werden sollen,) mit oder ohne den therapeutischen Wirkstoff zusammen mit einer Granulierungsflüssigkeit kombiniert werden, bis eine feuchte Granulierungsmasse erhalten wird; die Masse wird getrocknet und das resultierende Granulat geleimt ("sized"); der höhere aliphatische Alkohol wird geschmolzen und in die warmen Granalien unter Verwendung eines geeigneten Mischers eingebracht. Nach dem Kühlen werden die Granalien geleimt ("sized"). Optional werden die Granalien anschließend geschmiert und in Tabletten gepresst.
Stabilisierung der Formulierungen
Um das Härten der Erfindung zu erreichen, wird die endgültige Formulierung verlängert erhöhten Temperaturen ausgesetzt, um Stabilität zu erzielen. In Situationen, wo das hydrophobe Material lediglich eine Wachs-artige Substanz einschließt, wird das Härten bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 35 °C bis etwa 65 °C durchgeführt, für eine Zeit, die ausreichend ist, bis die Stabilität erreicht wird. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, wird das Härten bei einer Temperatur von etwa 35 °C bis etwa 65 °C für einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 72 Stunden durchgeführt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Härten bei einer Temperatur von etwa 40 °C bis etwa 60 °C für einen Zeitraum von etwa 5 bis etwa 24 Stunden durchgeführt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die erhöhte Temperatur etwa 50 °C. Es soll erwähnt werden, dass der Zeitraum, der für die Härtung bis zu einem Endpunkt benötigt wird, wie oben beschrieben, tatsächlich länger oder kürzer sein kann als der Zeitraum, der oben genannt ist. Solche Härtungszeiten, welche das erwünschte Ergebnis einer stabilisierten Formulierung erzielen, werden als durch die angehängten Ansprüche umfasst betrachtet.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Härten bei einer Temperatur von etwa 45 °C bis etwa 55 °C für einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 72 Stunden, bevorzugt mindestens etwa 24 Stunden durchgeführt.
Die Glasübergangstemperatur (Tg) steht in Beziehung zu der Temperatur oder dem Temperaturbereich, in dem es eine fundamentale Änderung in den physikalischen Eigenschaften des Polymers gibt. Diese Änderung stellt keine Änderung des Zustands dar, sonder eher eine Änderung in der makromolekularen Mobilität des Polymers. Unterhalb von Tg ist die Mobilität der Polymerkette stark eingeschränkt. Daher wird, für ein gegebenes Polymer, wenn seine Tg oberhalb der Raumtemperatur liegt, das Polymer sich wie ein Glas verhalten, hart, nicht biegsam und eher spröde sein, Eigenschaften, die irgendwie einschränkend für Filmbeschichtungen sein können, da die beschichtete Darreichungsform einer bestimmten Menge von externer Belastung unterworfen sein kann. Außerdem wird der Fachmann erkennen, dass es möglich ist, die Formulierung der vorliegenden Erfindung in anderer Art und Weise zu härten, um den Endpunkt zu erreichen, bei dem das beschichtete Substrat ein stabiles Freisetzungsprofil erzielt. Solche zusätzlichen Härtungsverfahren, welche das erwünschte Ergebnis einer stabilisierten Formulierung erzielen, werden ebenfalls als durch die angehängten Ansprüche umfasst angesehen.
Der Härtungsendpunkt kann durch Vergleich des Freisetzungsprofils der gehärteten endgültigen Formulierung unmittelbar nach dem Härten (hierin als "das anfängliche Freisetzungsprofil" bezeichnet) zu dem Freisetzungsprofil der Formulierung nach dem Aussetzen gegenüber den beschleunigten Lagerungsbedingung oder der verlängerten Lagerung bei Raumtemperatur bestimmt werden. Im allgemeinen wird der Härtungsendpunkt durch den Vergleich des Freisetzungsprofils der Formulierung nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen von z.B. 37 °C/80 % relative Feuchtigkeit oder 40 °C/75 % relative Feuchtigkeit für einen Zeitraum von einem Monat zu dem anfänglichen Freisetzungsprofil bestimmt. Der Härtungsendpunkt kann jedoch ferner durch Fortsetzen des Aussetzens der gehärteten, beschichteten Formulierung gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen für einen weiteren Zeitraum und Vergleichen des Freisetzungsprofils der Formulierung nach dem weiteren Aussetzen von z.B. zwei Monaten und/oder drei Monaten gegenüber dem anfänglichen Freisetzungsprofil, welches erhalten wurde, bestätigt werden.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird der Härtungsendpunkt erhalten, wenn die Datenpunkte gegen einen Graphen der Freisetzungskurve aufgetragen werden, die nach z.B. dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen für 1–3 Monate erhalten wurden, die eine Freisetzung des Wirkstoffs (Tramadol) zeigen, welche zu keinem gegebenen Zeitpunkt um mehr als etwa 20 % der Gesamtmenge des Wirkstoffs variiert, welche freigesetzt wird, verglichen mit der in-vitro-Freisetzung, die vor der Lagerung durchgeführt wurde. Solch eine Differenz in den in-vitro-Freisetzungskurven, die in der Technik als "Bandbreite" ("band range") oder einer "Bandweite" ("band width") bezeichnet wird, ist von z.B. 20 %. Im allgemeinen, wenn die in-vitro-Freisetzung vor der Lagerung und nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen nicht mehr als z.B. etwa 20 % von der Gesamtmenge des Wirkstoffs, der freigesetzt wird, variiert, wird die Formulierung als akzeptabel betrachtet, wenn sie von staatlichen Regulierungsbehörden wie z.B. der U.S. FDA für Stabilitätsbetrachtungen und Haltbarkeitsdatum betrachtet wird. Akzeptable Bandbreiten werden durch die FDA auf einer Fall-zu-Fall-Basis bestimmt und jede Bandbreite für ein bestimmtes Pharmazeutikum, welches durch die staatlichen Regulierungsbehörden als akzeptabel angesehen werden würde, würde als unter die angehängten Ansprüche fallend angesehen werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird die zuvor genannte Bandbreite nicht mehr als 15 % der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffs betragen. In mehr bevorzugten Ausführungsformen, ist die Bandbreite nicht mehr als 10 % der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffs.
Im allgemeinen sind die Länge der Studien und der Lagerungstestbedingungen, die durch die Regulierungsbehörden wie die FDA für pharmazeutische Formulierungen erforderlich sind, ausreichend, um Lagerung, Versand und nachfolgende Verwendung abzudecken. Zulässige Lagerungstestbedingungen können in Abhängigkeit von den Besonderheiten des Produktes variieren. Zum Beispiel sollten temperaturempfindliche Wirkstoffsubstanzen bei alternativen Niedrigtemperaturbedingungen gelagert werden, welche dann als Langzeittestlagerungstemperatur angesehen wird. In diesen Fällen, ist es allgemein anerkannt, dass die beschleunigten Tests bei einer Temperatur von mindestens 15 °C oberhalb dieser designierten Langzeitlagerungstemperatur durchgeführt werden sollten, zusammen mit geeigneten relativen Feuchtigkeitsbedingung für diese Temperatur.
Ein allgemein akzeptierter beschleunigter Test, der in den FDA Richtlinien eingesetzt wird, betrifft die Lagerung eines Wirkstoffproduktes (z.B. in seinem Behälter und Verpackung) bei 80 % relativer Feuchtigkeit ("Relative Humidity") (RH) und 37 °C (1985 FDA Richtlinien). Wenn sich das Produkt für z.B. drei Monate unter diesen Bedingungen hält (chemische Stabilität, Freisetzung und physikalische Eigenschaften), dann wird dem Wirkstoffprodukt z.B. ein zweijähriges Haltbarkeitsdatum zugewiesen. Dieser beschleunigte Test wird nun ebenfalls als akzeptabel betrachtet, wenn er bei 75 % relativer Feuchtigkeit und 40 °C (FDA 1987 Richtlinien) durchgeführt wird. Es ist kürzlich vorgeschlagen worden, dass Langzeitlagerungstests für pharmazeutische Formulierungen bei 25 °C±2 °C und nicht mehr als 60 % relativer Feuchtigkeit ±5 % für einen Minimalzeitraum von 12 Monaten durchgeführt werden. Es ist ferner vorgeschlagen worden, dass beschleunigte Tests für pharmazeutische Formulierungen bei 40 °C ±2 °C bei 75 % relativer Feuchtigkeit ±5% für einen Minimumzeitraum von 6 Monaten durchgeführt werden. All die oben genannten beschleunigten Testkriterien und weitere werden als äquivalent für den Zweck der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Bestimmung der Stabilität und die Bestimmung des Härtungsendpunktes angenommen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden Beispiele illustrieren zahlreiche Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sind in keiner Art und Weise als limitierend für die Ansprüche anzusehen.
Beispiel 1
Die Formulierung des Beispiels 1 wurde durch eine Schmelzextrusions/Granulationstechnik wie folgt hergestellt:
Der Wirkstoff und all die Hilfsstoffe wurden in einem geeigneten Mischer vermischt und die Mischung wurde in einen Pulvereinspeiser ("powder feeder") platziert. Die Mischung wurde dann in einen Zweischneckenextruder bei erhöhten Temperaturen zugeführt. Der Zweischneckenextruder bestand aus einem Paar von entgegengesetzt rotierenden. Schrauben und einem Trommelblock, ausgestattet mit Heiz/Kühlzonen. Das Extrudat kam als ein dicker Strang heraus und wurde auf einem Transportband erstarrt und in kleinere Teile zerbrochen.
Nachdem die Hilfsstoffe geschmolzen waren und der Wirkstoff in der geschmolzenen Mischung eingebettet war, wurde die viskose Masse extrudiert. Das Extrudat wurde erstarrt und verfestigt, während es auf dem Transportband fortgeführt wurde. Das Extrudat wurde anschließend mit einer FitzMill, ausgestattet mit einem #1521-0065-Sieb, granuliert. Das resultierende Granulat wurde dann mit Talk vermischt und mit Magnesiumstearat geschmiert. Die geschmierten Granulate wurden in Tabletten gepresst.
Die Bestandteile des Beispiels 1 sind in Tabelle 1 unten aufgeführt:
Tabelle 1
Die Tabletten des Beispiels 1 wurden durch die folgenden in-vitro-Freisetzungsverfahren getestet. Die Freisetzungstests wurden durchgeführt mit einem USP-Apparatus II (Paddle Method) bei 100 rpm in pH 6,5 Phosphatpuffer bei 37 °C. Die in-vivo-Freisetzungsrate von Tramadol HCl der Tramadol-Tabletten des Beispiels 1 wurde durch ein HPLC-Verfahren bestimmt. (Dieses Freisetzungsverfahren wurde in allen Beispielen verwendet). Die Tramadoltabletten des Beispiels 1 stellten eine in-vitro-Freisetzung bereit, die zeigte, dass das Produkt für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist.
Die Freisetzungsergebnisse sind in Tabelle 2 unten aufgeführt:
Tabelle 2
Die Tabletten von Beispiel 1 wurden anschließend mit Opadry^® Beige (Y-1-17181-A von Coloron Inc.) bis zu einer Gewichtzunahme von 4 % filmbeschichtet. Opadry YS-1-17181-A Beige schließt Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglykol 400, synthetisches gelbes Eisenoxid, synthetisches rotes Eisenoxid und Polysorbat 80 ein. Die Einlasstemperatur des Beschichtungsverfahrens wurde auf etwa 50 °C gesetzt bei einer Auslasstemperatur von etwa 40 °C. Die Sprührate, die verwendet wurde, war etwa 6–10 g/Min. mit einem Luftvolumen von etwa 60 cfm. Die Tabletten wurden dann bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit für zwei Wochen gelagert. Die folgenden Freisetzungsergebnisse zeigen, dass die Wirkstofffreisetzungsraten, die der Beschichtung und der Lagerung folgte, stufenweise langsamer waren. Da das Beschichtungsmaterial, das verwendet wurde, ein hochwasserlösliches Polymer und der Beschichtungsgehalt gering (4 %) war, wurde überraschender Weise gefunden, dass die Wirkstofffreisetzungsrate bei relativ hohen Temperaturen herabgesetzt wurde, die in dem Beschichtungsverfahren (40 °C Auslasstemperatur) und anschließender Lagerung verwendet wurden. Dieses wurde durch die in-vitro-Freisetzungsergebnisse gezeigt, die in Tabelle 3 unten ausgeführt sind, welche die Freisetzungsdaten, die aus Beispiel 1 anfänglich nach der Produktherstellung (einschließlich Filmbeschichtung) erhalten wurden und dann den Freisetzungsdaten, die erhalten wurden aus Beispiel 1 nach zwei Wochen Lagerung unter Umgebungsbedingungen (d.h. Raumtemperatur, Umgebungsfeuchtigkeit): Tabelle 3

FC = filmbeschichtet; 2 W = 2 Wochen Lagerungszeit (nach der Filmbeschichtung)

Beispiel 2
Die Tabletten des Beispiels 2 wurden unter Verwendung des gleichen Herstellungsverfahrens wie Beispiel 1 hergestellt. Die beiden Batch-Lose der Tabletten (Beispiele 1 und 2) zeigten ähnliche Wirkstofffreisetzungsraten zum Zeitpunkt null (Freisetzung wurde direkt nach der Herstellung in Übereinstimmung mit den Verfahren wie in Beispiel 1 dargestellt, durchgeführt). Nach einem Monat Lagerung unter Umgebungsbedingungen zeigten die Tabletten eine geringere Freisetzungsrate (Freisetzung durchgeführt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1). Die unbeschichteten Tabletten wurden dann in einem 50 °C-Ofen für 1 Stunde platziert. Die folgenden Ergebnisse zeigen, dass die Freisetzungsrate der Tablette nach dem Härten bei 50 °C für 1 Stunde deutlich langsamer war.
Tabelle 4
Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirkstofffreisetzungsrate durch Aussetzen gegenüber einer hohen Temperatur signifikant reduziert wurde, wahrscheinlich durch einen Tablettenhärtungseffekt durch Aussetzung der Formulierung gegenüber einer Temperatur nahe am Erweichungspunkt des Polymers.
Beispiel 3
In Beispiel 3 wurden die Tabletten in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel 1 dargestellt, hergestellt. Die Bestandteile der Tabletten, die in Beispiel 3 hergestellt wurden, sind in Tabelle 5 unten gezeigt:
Tabelle 5
Sobald die Tabletten des Beispiels 3 hergestellt wurden, wurden die Freisetzungstests durchgeführt gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Die Freisetzungsergebnisse sind in Tabelle 6 unten aufgeführt:
Tabelle 6
Die Ergebnisse zeigen, dass die Freisetzungsrate der Tabletten von Beispiel 3 schneller waren als die als Ziel gesetzten Freisetzungsraten, die in Beispiel 1 bereitgestellt wurden. Dieses war erwartet und ist auf die reduzierte Menge an Hilfsstoffen, die verwendet wurden, zurückzuführen. Die Tabletten des Beispiels 3 wurden in einem 50 °C-Ofen für 1,5 Stunden, 4 Stunden, 3 Tage, 6 Tage und 10 Tage platziert. Die Freisetzungsergebnisse sind wie folgt in Tabelle 7 aufgelistet.
Tabelle 7
Es ist in den obigen Beispielen beobachtet worden, dass die Wirkstofffreisetzungsrate mit zunehmender Lagerungszeit herabgesetzt wurde, insbesondere wenn sie unter erhöhten Temperaturen gelagert wurden. Durch Härten der Tabletten bei erhöhten Temperaturen (z.B. 50 °C) für z.B. 4 Stunden wurde die Wirkstofffreisetzungsrate von Tramadol von dem hydrophoben Material während der Herstellung signifikant verzögert und war über die Zeit bei unterschiedlichen Lagerungsbedingungen stabil. Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die Wirkstofffreisetzungsrate der gehärteten Tablette mit zunehmender Härtungszeit abnimmt und stabil war in Bezug auf die Wirkstofffreisetzungsraten, die zum nächsten Zeitpunkt aufgenommen wurden, d.h. nach drei Tagen. Unter der Annahme, dass die Freisetzungsergebnisse der Tabletten von Beispiel 1 nahe an der gewünschten Wirkstofffreisetzungsrate sind, ist es offensichtlich, dass nach dem Beschichten und Lagern unter Umgebungstemperaturen, die Freisetzung stufenweise herabgesetzt wird. Um diese Instabilität in der Wirkstofffreisetzungsrate mit der Lagerungszeit zu verhindern, wurde eine neue Formulierung mit einem schnelleren als der als Ziel gesetzten Freisetzung (Beispiel 3) hergestellt. Die Tabletten wurden bei 50 °C für 1–3 Tage gelagert, um die Polymerkoaleszens in der Matrix (Härten) zu fördern und das gewünschte Freisetzungsprofil zu liefern.
Dieses Beispiel zeigt ebenfalls, dass dadurch, dass das Härten die Freisetzung bis zu einem stabilen Endpunkt verlangsamen kann, man ebenfalls das Härten verwenden kann als ein Verfahren, um Freisetzungsverzögerung zu unterstützen, so dass weniger hydrophobe (verzögernde) Hilfsstoffe verwendet werden können. Dieser Aspekt der Erfindung ist besonders wichtig für relativ hoch dosierte Wirkstoffe wie z.B. Tramadol, in der Art, dass es die Größe der endgültigen Dosiseinheit (z.B. Tablette) relativ zu dem ungehärteten Produkt reduziert werden kann.
Beispiel 4
Die geschmierten Granulation, die in der Herstellung von Beispiel 3 verwendet wurden, wurden verwendet, um Beispiel 4 in größeren Mengen herzustellen. Die Tabletten wurden ferner filmbeschichtet gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, und bei 50 °C für 1, 2, 3, 6 und 9 Tage gehärtet. Die Freisetzungsergebnisse sind unten in Tabelle 8 aufgeführt:
Tabelle 8
Die Ergebnisse, wie in Tabelle 8 aufgeführt, zeigen, dass Härten für einen Zeitraum von einem Tag bei 50 °C ausreichend ist, um die Tabletten zu einem stabilen Endpunkt zu härten (bei welchem die Wirkstofffreisetzungsrate des Wirkstoffs der Formulierung unverändert ist nach dem Aussetzen gegenüber beschleunigten Lagerungsbedingungen). Ein Härtungszeitraum von bis zu 9 Tagen verändert das Freisetzungsprofil des Tramadols der gehärteten Tabletten nicht signifikant.
Die Tabletten, die bei 50 °C für 3 Tage gehärtet wurden, wurden beim Stabilitätstest bei 25 °C/60 % relativer Feuchtigkeit und 40 °C/75 % relativer Feuchtigkeit für 1 und 3 Monate ausgesetzt. Die Freisetzungsergebnisse sind wie folgt in Tabelle 9 gezeigt:
Tabelle 9
Verglichen zu den anfänglichen Freisetzungsdaten zeigen die Stabilitätsergebnisse, dass die Tabletten, sobald sie gehärtet sind, stabile Freisetzungscharakteristika bei zahlreichen Lagerungsbedingungen und Zeiträumen aufweisen.
Beispiel 5
In Beispiel 5 wurde eine unterschiedliche Formulierung, enthaltend ein ähnliches Wachs (Cetostearylalkohol) zu dem, welches in den obigen Beispielen verwendet wurde, und Polymer hergestellt. Die Formulierung wurde hergestellt gemäß einem alternativen Verfahren wie in der Beschreibung ausgeführt. Die Tabletten von Beispiel 5 schließen die Bestandteile und Mengen wie in Tabelle 10 unten gezeigt ein, um Tabletten mit verzögerter Freisetzung herzustellen:
Tabelle 10
Surelease ist eine wässrige Dispersion von Ethylcellulose, die Dibutylsebacat als Weichmacher enthält.
Die Formulierung wurde hergestellt durch Sprühen der Surelease-Dispersion auf eine Tramadol HCl/Lactose-Mischung in einem Wirbelschichttrockner ("fluid bed dryer"); Mischen des geschmolzenen Cetostearylalkohols in die Granulate in einem Mischer mit hoher Scherkraft; Passieren der Mischung durch ein Sieb und Mischen mit Talk; Schmieren des resultierenden Materials mit Magnesiumstearat und Pressen der geschmierten Granulate in Tabletten.
Freisetzungstests (durchgeführt gemäß Beispiel 1) ergaben die folgenden Resultate, die in Tabelle 11 gezeigt sind:
Tabelle 11
Von den Ergebnissen, die in Tabelle 11 ausgeführt sind, kann gesehen werden, dass die Tramadolfreisetzungsrate dieser Tablettenformulierung, welche hergestellt wurde mit anderen Hilfsstoffen und einer anderen Methode der Herstellung (verglichen zu Beispiel 1–4) ebenfalls eine Verlangsamung nach Lagerung bei hohen Temperaturen zeigt. Daher können die Formulierungen stabilisiert werden dadurch, dass das endgültige Produkt einem Härtungsschritt, wie oben beschrieben, unterzogen wird.
Beispiel 6
In Beispiel 6 wurde eine weitere unterschiedliche Formulierung hergestellt, die ein anderes Wachs-artiges Material (hydriertes Pflanzenöl) enthält, verglichen mit dem, welches in den obigen Beispielen verwendet wurde. Es wurde kein hydrophobes Polymer als Teil des hydrophoben Materials eingebunden. Die Formulierung wurde hergestellt gemäß einem alternativen Verfahren wie in der Beschreibung beschrieben. Die Tabletten des Beispiels 6 schließen die Bestandteile und Mengen, wie in Tabelle 12 unten gezeigt, ein, um Tabletten mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten:
Tabelle 12
Die Tabletten wurden wie folgt hergestellt. Das Tramadol-HCl und das hydrierte Öl wurden in einer Schale mit Mantel platziert und gemischt, bis Schmelzen und Granulation eintrat. Das granulierte Material wurde dann auf ein Metalltablett transferiert und auf 42 °C gekühlt. Ein geeignetes Mahlwerkzeug wurde dann verwendet, um das granulierte Material zu zermahlen. Das gemahlene Material wurde dann in Schale mit Mantel zurückgebracht und gemischt, bis eine Schmelzpelletisierung auftrat. Das resultierende pelletisierte Material wurde durch ein 2 mm Sieb und anschließend durch ein 0,5 mm Sieb gesiebt und die Fraktion von 0,5–2 mm Teilchen (Granulate) wurde beibehalten. Die Granulate wurden dann mit Talk vermischt und mit Magnesiumstearat geschmiert, die resultierenden geschmierten Granulate wurden in Tabletten gepresst.
Die Tabletten von Beispiel 6 wurden dann Freisetzungstests in Übereinstimmung mit den Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 unten gezeigt: Tabelle 13

* Tablettenhärte = 5kp

Die Formulierung des Beispiels 6 stellt ein in-vitro-Wirkstofffreisetzungsprofil bereit, welches anzeigt, dass das endgültige Produkt, auf einer Einmal-täglich-Basis verabreicht werden kann. Nach der Lagerung bei 50 °C für 3 Tage verringerte sich die Wirkstofffreisetzungsrate der Tabletten von Beispiel 6 jedoch.
Beispiel 7
Da Beispiel 4 in einer kleinen Menge (weniger als 1 kg Batchgröße) hergestellt wurde, wurde in Beispiel 7 eine größere Charge ("scale-up lot") in einer ähnlichen Art und Weise mit einem größeren Extruder hergestellt. In Beispiel 7 wurden die Tabletten jedoch bei 50 °C für 24 Stunden vor dem Beschichteten gehärtet. Nachdem der Härtungsschritt beendet war, wurden die Tabletten unter Verwendung einer Tränkwanne ("coating pan") (AccelatCota 48''pan) bis zu einem Gewichtszuwachs von 4 % unter Verwendung von Opadry Beige unter den folgenden Bedingungen filmbeschichtet: Einlasstemperatur: 50–56 °C; Auslasstemperatur: 38 40 °C; Sprührate = etwa 200 ml/Min.; Luftfluss: 2100–2400 cfm; Zerstäubungsluftdruck: 65 psi.
Die Freisetzungsdaten der neu hergestellten gehärteten Tabletten (anfänglich oder "Zeit null") und der Tabletten, die bei Raumbedingungen (25 °C/60 % RH) und beschleunigten Lagerungs("Belastungen")bedingungen (40 °C/75 % RH) gelagert wurden, wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 unten gezeigt.
Tabelle 14
Die Ergebnisse zeigen, dass die Freisetzungsrate der gehärteten Tabletten nach der Lagerung unter verschiedenen Bedingungen stabil ist. Daher können die Formulierungen, wie oben beschrieben, dadurch, dass das endgültige Produkt einem Härtungsschritt unterworfen wird, stabilisiert werden. Es soll erwähnt werden, dass diese Tabletten vor der Beschichtung gehärtet wurden. Die Tabletten in den vorherigen Beispielen wurden vor dem Härten beschichtet. Das Ergebnis zeigt, dass das Härten vor oder nach dem Beschichtungsverfahren keinen Unterschied macht.
Um die Bioverfügbarkeit im stationären Zustand der Formulierungen von Beispiel 7 beurteilen zu können, wurde eine Multidosis, Dreiweg-Crossover-Studie an 24 normalen Freiwilligen durchgeführt. Diese Probanden erhielten 50 mg Ultram^TM (Tramadol-Tabletten mit sofortiger Freisetzung, kommerziell erhältlich von Johnson & Johnson) alle 6 Stunden oder einmal am Tag. Venöse Blutproben wurden über 24 Stunden zu vorgegebenen Zeitpunkten an dem 5. Tag entnommen. 1 zeigt die mittlere Plasma-Tramadol-Konzentration (ng/ml) über 24 Stunden an dem 5. Tag nach dem mehrfachen Dosieren.
Tabelle 15 fasst die pharmakokinetischen Parameter (arithmetisches Mittel) von Tramadol am 5. Tag nach der mehrfachen Dosierung von Ultram und Beispiel 7 zusammen.
Tabelle 15
Beispiel 8
Vorherige Beispiele zeigen, dass Tramadolformulierungen mit verzögerter Freisetzung, die Stearylalkohol und Ethylcellulose (hydrophobes Polymer) enthalten, einen Härtungseffekt (Freisetzungsverzögerung) nach dem Aussetzen gegenüber 50 °C Temperatur für 24 Stunden zeigten. In Beispiel 8 wird eine Tramadolformulierung mit verzögerter Freisetzung, die Stearylalkohol und kein hydrophobes Polymer enthält, hergestellt, um zu bestimmen, ob der Härtungseffekt auftritt, wenn nur Stearylalkohol verwendet wird.
Die Tabletten von Beispiel 8 wurden wie folgt hergestellt. Zuerst wurde Stearylalkohol in einem rostfreien Stahlbecher bereitgestellt und auf einer Heizplatte geschmolzen. Tramadol HCl wurde in einem Hobart Mixer platziert. Der geschmolzene Stearylalkohol wurde in das Tramadol Hcl-Pulver gekippt, während das Mischungsblatt gedreht wurde. Die Mischung wurde erlaubt zu erstarren und auf Raumtemperatur abzukühlen. Die Mischung wurde gemahlen und Talk- und Magnesiumstearate zugegeben. Das geschmierte Granulat wurde bei 5–6 kP in Tabletten gepresst. Die Tabletten wurden bei einem 50 °C-Ofen für 24 Stunden gehärtet. Die Bestandteile/Mengen für die Tabletten des Beispiels 8 sind in Tabelle 16 aufgeführt:
Tabelle 16
Die Tabletten von Beispiel 8 wurden dann Freisetzungstests in Übereinstimmung mit den Verfahren wie in Beispiel 1 unterzogen, beides vor dem Härten und nach dem Härten bei 50 °C für 24 Stunden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 unten beschrieben:
Tabelle 17
Ein Härtungseffekt wurde beobachtet, nachdem die Tabletten gehärtet wurden. Das Ausmaß der Freisetzungsverzögerung war jedoch nicht so signifikant wie in den vorherigen Beispielen. Obwohl die Erfindung in Bezug auf die besonderen Formulierungen gezeigt wurde, worin eine Tramadol-Formulierung mit verzögerter Freisetzung hergestellt wurde, welche ein Wachs oder ein Wachs-artiges Material einschließt, welches erweicht oder geschmolzen wurde während der Herstellung der Darreichungsform, wird der Fachmann in der pharmazeutischen Formulierung anerkennen, dass viele weitere Verfahren zur Herstellung von Matrixformulierungen, in welchen das Wachs oder Wachs-artige Materialien (oder ein Material, welches sich wie ein Wachs oder ein Wachs-artiges Material in den beispielhaften Formulierungen verhält) erweicht, geschmolzen oder erhitzt wurde auf eine Temperatur oberhalb seiner Glasübergangstemperatur, in der Herstellung der Formulierungen gemäß der Erfindung nützlich sein wird. Weiterhin wird der Fachmann in der pharmazeutischen Formulierung anerkennen, dass die Zeit und Temperatur, die notwendig ist, um einen Härtungsendpunkt, wie er hierin definiert ist, zu erreichen, variieren kann, abhängig von den speziellen Bestandteilen und Mengen davon, die in jeder bestimmten Formulierung enthalten sind. Ferner wird es in bestimmten Situationen möglich sein, die Härtungstemperatur anzuheben und die Härtungszeit abzusenken und umgekehrt.

Claims

Eine stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend Tramadol als Wirkstoff, umfassend eine wirksame Menge an Tramadol oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, dispergiert in einer Matrix eines hydrophoben Materials, umfassend eine wachsähnliche Substanz, die während der Herstellung der Matrix geschmolzen oder erweicht wurde, wobei die feste Darreichungsform bei einer Temperatur von 35 °C bis 65 °C für eine ausreichende Zeit gehärtet wird, so dass ein Endpunkt erreicht wird, bei dem die feste Darreichungsform ein stabiles Freisetzungsprofil bereit stellt, wobei der Endpunkt durch das Vergleichen des Freisetzungsprofils der festen Darreichungsform direkt nach dem Härten mit dem Freisetzungsprofil der festen Darreichungsform, nachdem sie beschleunigten Lagerungsbedingungen von mindestens einem Monat bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit ausgesetzt wurde, bestimmt wird.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Härten bei einer Temperatur von 40 °C bis 60 °C für eine Zeitspanne von 4 bis 72 Stunden durchgeführt wird.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Härten bei einer Temperatur von 45 °C bis 55 °C für eine Zeitspanne von 4 bis 72 Stunden durchgeführt wird.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–3, wobei das Härten für eine Zeitspanne von 24 Stunden durchgeführt wird.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–4, wobei die wachsähnliche Substanz aus der Gruppe, bestehend aus hydriertem pflanzlichem Öl, hydriertem Kastoröl, Paraffin, höheren aliphatischen Alkoholen, höheren aliphatischen Säuren, langkettigen Fettsäuren, Fettsäureestern und Mischungen davon, ausgewählt wird.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–5, wobei das hydrophobe Material weiterhin ein hydrophobes Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acrylpolymeren, Alkylcellulosen und Mischungen davon, umfasst.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–6, weiterhin umfassend ein hydrophiles Polymer.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–7, wobei das hydrophile Polymer ein Celluloseether ist.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–4, wobei die Matrix Tramadol, einen höheren aliphatischen Alkohol und ein hydrophobes Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acrylpolymeren, Alkylcellulosen und Mischungen davon, umfasst.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–4, wobei die Matrix Tramadol und hydriertes pflanzliches Öl umfasst.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–10, die eine Tablette ist.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Ansprüchen 1–11, die eine Menge an Tramadol freisetzt, die sich bei keinem gegebenen Freisetzungs-Zeitpunkt um mehr als etwa 20 % der Gesamtmenge an zu diesem Freisetzungs-Zeitpunkt freigesetztem Tramadol unterscheidet, wenn sie mit der in-vitro-Freisetzung verglichen wird, die vor den beschleunigten Lagerungsbedingungen durchgeführt wurde.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 6, wobei das hydrophobe Polymer von etwa 0 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% des hydrophoben Materials umfasst.
Die stabilisierte feste orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 6, wobei das hydrophobe Polymer von etwa 30 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% des hydrophoben Materials umfasst.
Ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten festen oralen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, enthaltend Tramadol als Wirkstoff, umfassend, Herstellen einer Matrix, umfassend Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, dispergiert in einer Matrix eines hydrophoben Materials, umfassend eine wachsähnliche Substanz, wobei die wachsähnliche Substanz während der Herstellung der Matrix geschmolzen oder erweicht wird, und danach Härten der Matrix bei einer Temperatur von 35 °C bis 65 °C für eine ausreichende Zeit, sodass ein Endpunkt erreicht wird, bei welchem die Matrix ein stabiles Freisetzungsprofil bereit stellt, wobei der Endpunkt durch das Vergleichen des Freisetzungsprofils der Matrix direkt nach dem Härten mit dem Freisetzungsprofil der Matrix, nachdem sie beschleunigten Lagerungsbedingungen von mindestens einem Monat bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit ausgesetzt wurde, bestimmt wird.
Das Verfahren nach Anspruch 15, wobei es weiter das Komprimieren der Matrix in eine Tablette umfasst.
Das Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Tabletten durch Einspeisen des Tramadols und des hydrophoben Materials, gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen, in einen Extruder bei Temperaturen, die ausreichend hoch sind, um das wachsähnliche Material zu erweichen oder zu schmelzen, Extrudieren der Mischung, Granulieren der Mischung, Gleitfähigmachen des Granulats und dann Komprimieren des Granulats in Tabletten dargestellt werden.
Das Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Tabletten durch Sprühen einer hydrophoben Polymerdispersion auf eine Mischung von Tramadol und einem inerten Streckmittel in einem Fließbetttrockner, um Granulate zu erhalten, Einmischen geschmolzener wachsähnlicher Substanzen in die Granulate in einem Mischer mit hoher Scherkraft („high shear mixer"), Durchbringen der Mischung durch ein Sieb und Mischen mit Talk, Gleitfähig machen des resultierenden Materials und Komprimieren der gleitfähig gemachten Granulate in Tabletten dargestellt werden.
Das Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die Tabletten durch Gießen der geschmolzenen wachsähnlichen Substanz auf das Tramadol in einem pharmazeutisch geeigneten Mixer, Erstarrenlassen und Abkühlenlassen der Mischung und danach Mahlen der Mischung, Gleitfähigmachen der Mischung und Komprimieren der gleitfähig gemachten Granulierung in Tabletten dargestellt werden.
Das Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Tabletten durch Schmelzen und Granulieren einer wachsähnlichen Substanz, Hydratisieren eines Celluloseethers und Granulieren desselben, Vermengen des Tramadols entweder mit der granulierten Schmelze, dem granulierten Celluloseether, oder einer Mischung davon, Trocknen der Granulen und danach gegebenenfalls Mischen mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch akzeptablen inerten Streckmittels und Komprimieren der Mischung in Tabletten hergestellt werden.
Das Verfahren nach Anspruch 16, wobei das hydrophobe Material ein hydrophiles oder hydrophobes Polymer zusätzlich zu der wachsähnlichen Substanz umfasst, und die Tabletten durch (a) Naßgranulierung des hydrophoben oder hydrophilen Polymers und gegebenenfalls Streckmittel mit oder ohne Tramadol, (b) Trocknen und Klassieren des resultierenden Granulats; (c) Kombinieren des Tramadols mit dem Granulat, falls nicht vorher in Schritt (a) geschehen, Einarbeiten der wachsähnlichen Substanz im geschmolzenen Zustand in die Granulen unter Verwendung eines geeigneten Mischers, (d) Abkühlen und Klassieren der Granulen und danach (e) Gleitfähigmachen der Granulen, Komprimieren der gleitfähig gemachten Granulen in Tabletten dargestellt werden.
Das Verfahren nach Ansprüchen 15–21, wobei das Härten bei einer Temperatur von 40 °C bis 60 °C für eine Zeitspanne von 4 bis 72 Stunden durchgeführt wird.
Das Verfahren nach Ansprüchen 15–21, wobei das Härten bei einer Temperatur von 45 °C bis 55 °C für eine Zeitspanne von 4 bis 72 Stunden durchgeführt wird.
Das Verfahren nach Ansprüchen 15–21, wobei das Härten für eine Zeitspanne von etwa 24 Stunden durchgeführt wird.