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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Dihydro- und Tetrahydrochinolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
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Die Herstellung von Derivaten der
1,2-Dihydrochinolin-Struktur wurde in den Patenten DD 227434 und
DE 4115535 beschrieben.
Andere Verbindungen, die den gleichen, jedoch unterschiedlich substituierten
Kern enthalten, wurden für
die Herstellung von Rauchfleisch (GB 1537334) oder als photochemische
Marker (WO 8905994) verwendet. Die antioxidativen Wirkungen von
Dihydro- und Tetrahydrochinolin-Derivaten
wurden im Bereich der Schmiermittel und Öle angewandt (
EP 072349 ; V. G. SHMULOVICH et al.,
Neftekhimiya, 19 (1979);
EP 350304 ).
Diese Art von Verbindungen wurde auch als Inhibitoren der Lipidabsorption
(
EP 028765 ) oder als
Mittel zur Behandlung von Vitamin E-Mangelerscheinungen (
US 4305932 ) beschrieben.
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Nach der Radikal-Theorie des Alterns
von Harturan (J. Gerontol., 11 (1956), 298) erzeugen aufeinanderfolgende
oxidative Angriffe die Bedingungen des oxidativen Stress, welche
sich in einem Ungleichgewicht in dem Organismus zwischen den Systemen,
die Radikalarten produzieren, und Systemen, die gegen diese Arten
schützen
(R. E. PACIFICI, K. J. A. DAVIES, Gerontology, 37 (1991), 166) manifestieren.
Es können
verschiedene Verteidigungsmechanismen synergistisch zusammenwirken
und ermöglichen
die Kontrolle der Wirkung von freien Radikalen. Diese Mechanismen
können
enzymatisch sein, wie es für
die Systeme der Fall ist, bei denen Superoxiddismutase, Katalase
und Glutathionperoxidase eine Rolle spielen, oder können nichtenzymatisch
sein, wie im Fall des Einflusses der Vitamine E und C. Jedoch werden
mit zunehmendem Alter diese natürlichen
Schutzmaßnahmen
immer weniger wirksam, insbesondere wegen der oxidativen Inaktivierung
einer Vielzahl von Enzymen (A. LASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin.,
48 (1990), 323).
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Die Bedingungen des oxidativen Stress
können
mit Erkrankungen verknüpft
sein, die mit dem Altern verbunden sind, wie Atherosklerose, Katarakt,
nicht insulinabhängiger
Diabetes oder Krebs (M. HAYN et al., Life Science, 59 (1996), 537).
Das Zentralnervensystem is besonders empfindlich gegen oxidativen
Stress aufgrund seines hohen Verbrauchs von Sauerstoff, des relativ
geringen Niveaus der antioxidativen Verteidigungsmaßnahmen
und des hohen Gehalts von Eisen in bestimmten Gehirnbereichen (S.
A. BENKOVIC et al., J. Comp. Neurol., 338 (1993), 92; D. HARMAN,
Drugs Aging, 3 (1993), 60). Aufeinanderfolgende oxidative Angriffe
stellen somit einen der wesentlichen äthiologischen Faktoren des
Alterns des Gehirns und von damit verknüpften Erkrankungen dar, wie
der Alzheimerschen Krankheit und chronischen neurodegenerativen
Erkrankungen, Nervengewebezerstörung
der Grundganglien (Parkinsonsche Krankheit, Huntington-Krankheit,...) (B. HALLIWELL,
H. Neurochem., 59 (1992), 1609).
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, interessante
pharmakologische Eigenschaften. Ihr antioxidatives Verhalten als
Fänger
von reaktiven oxidierten Verbindungen, insbesondere im Bereich des
Zentralnervensystems, ermöglicht
ihre Verwendung zur Bekämpfung der
Wirkungen des oxidativen Stress, insbesondere im Bereich des Gehirns.
Die Mehrzahl dieser Verbindungen besitzt weiterhin den Vorteil,
daß sie
bei den Dosierungen, in denen sie zur Erzielung eines Nervenschutzes
erforderlich sind, keine hypothermisierende Wirkung entfalten. Sie
sind daher nützlich
bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Altern verknüpft sind,
wie der Atherosklerose oder des Katarakts, bei der Behandlung von
Krebs, bei der Behandlung von Erkenntnisstörungen und bei der Behandlung
von akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie der zerebralen Ischämie, der
Epilepsie, und bei der Behandlung von chronischen neurodegenerativen
Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit
oder der Nervengewebezerstörung
von Grundganglien (Basalganglien) (Parkinsonschen Krankheit, Huntington-Krankheit).
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Die vorliegende Erfindung betrifft
insbesondere die Verbindungen der ällgemeinen Formel (I):
– R
1 ein
Wasserstoffatom darstellt,
– R
2 und
R
3 jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, oder
R
2 und R
3 gemeinsam
mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine (C
3-C
8)-Cycloalkylgruppe oder eine monocyclische
nichtsubstituierte oder durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte Heterocycloalkylgruppe
bilden,
– R
40 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -V-Q
darstellt, worin V eine Alkylengruppe und Q eine Heterocycloalkylgruppe
bedeuten,
– R
41 und R
5 gemeinsam
eine Bindung bilden oder jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
– R
6, R
7, R
8 und
R
9 unabhängig
voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine
Gruppe -OW, worin W eine Alkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe darstellt,
bedeuten (mit der Maßgabe,
daß R
6, R
7, R
8 und R
9 nicht sämtlich
gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können und daß mindestens eine dieser Gruppen eine
Gruppe -OW darstellt, wie sie oben definiert worden ist), mit der
Maßgabe,
daß:
– wenn R
2 und R
3 eine Alkylgruppe
darstellen:
– wenn
R
6 bis R
9 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OW bedeuten,
worin W eine Alkylgruppe darstellt, während R
41 und
R
5 gemeinsam eine Bindung bilden, dann R
40 von einem Wasserstoffatom verschieden
ist,
– die
Verbindung der Formel (I) von 6-Methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
verschieden ist,
– die
Verbindung der Formel (I) von 6,8-Dimethoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
verschieden ist,
mit der Maßgabe, daß:
– der Begriff Alkyl für eine geradkettige
oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
– der Begriff
Acyl für
eine Alkylcarbonylgruppe steht, worin Alkyl die oben angegebene
Bedeutung besitzt,
– der
Begriff Alkenyl für
eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, die 1 bis 3 Doppelbindungen aufweist,
– der Begriff
Alkinyl für
eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, die 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
– der Begriff Alkylen für eine geradkettige
oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält,
– der Begriff
Alkenylen für
eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Grup pe steht, die
2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,
– der Begriff
Alkinylen für
eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die
2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
– der Begriff
Aryl für
eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe steht,
– der Begriff
Heterocycloalkyl für
eine mono- oder bicyclische Gruppe mit 4 bis 11 Kettengliedern steht,
die 1 bis 6 Heteroatome ausgewählt
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei diese Gruppe eine
oder mehrere Unsättigungen
aufweist, ohne einen aromatischen Charakter zu besitzen,
– der Begriff
substituiert, bezogen auf die Begriffe Aryl und Arylalkyl bedeutet,
daß die
betreffenden Gruppen durch eines oder mehrere Halogenatome oder
Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte
(C
1-C
6)-Perhalogenalkylgruppen,
Aminogruppen (die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert
sind), Cyanogruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkoxycarbonylgruppen,
Aminocarbonylgruppen (die gegebenenfalls am Stickstoff durch 1 oder
2 Alkylgruppen substituiert sind), Nitrogruppen oder Hydroxygruppen
substituiert sind,
– der
Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl
und Cycloalkyl bedeutet, daß diese Gruppen
durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem
oder verzweigtem (C
1-C
6)-Alkoxy,
geradkettigem oder verzweigtem (C
1-C
6)-Alkylthio, Amino (gegebenenfalls durch
eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert), Carboxy, Nitro, Cyano,
geradkettigem oder verzweigtem (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl (gegebenenfalls
substituiert am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen) substituiert
sind,
– der
Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Heterocycloalkyl
und Heterocycloalkylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen
durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppen, geradkettige
oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkoxygruppen,
geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Perhalogenalkylgruppen, Aminogruppen (gegebenenfalls
durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Cyanogruppen, Carboxygruppen,
geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen
(gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert durch eine oder zwei
Alkylgruppen), Nitrogruppen, Hydroxygruppen oder Oxogruppen substituiert sind,
deren
Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure
oder Base.
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Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann
man in nicht einschränkender
Weise Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphonsäure,
Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc....
nennen.
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Als pharmazeutisch annehmbare Basen
kann man in nicht einschränkender
Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin,
etc.... nennen.
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Vorzugsweise stellen bei den Verbindungen
der Formel (I) R6, R7,
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
Alkylgruppen oder Gruppen -OW dar, worin W eine Alkyl-, Acyl- oder
Phenylgruppe darstellt. Insbesondere steht W für eine Alkylgruppe.
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Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
sind jene, bei denen R2 und R3 jeweils
eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe, bedeuten.
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Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
sind jene, bei denen R2 und R3 gemeinsam
eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppe,
insbesondere eine Cycloalkylgruppe, noch bevorzugter eine Cyclohexylgruppe,
bilden.
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Bei den Verbindungen der Formel (I)
bedeutet R40 vorzugsweise ein Wasserstoffatom
oder eine Gruppe V-Q, worin V insbesondere eine Alkylengruppe und
Q insbesondere eine Heterocycloalkylgruppe bedeuten.
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Die erfindungsgemäß bevorzugte Arylgruppe ist
die Phenylgruppe.
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Eine vorteilhafte Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 und R3 eine Alkylgruppe
bedeuten oder gemeinsam eine Cycloalkylgruppe bilden, R40 ein
Wasserstoffatom oder eine Gruppe -V-Q darstellt, worin V eine Alkylengruppe
und Q eine Heterocycloalkylgruppe darstellen, und R6,
R7, R8 und R9 unabhängig
voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen oder Gruppen -OW darstellen,
worin W eine Alkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht
sämtliche
Gruppen R6, R7,
R8 und R9 ein Wasserstoffatom
darstellen und daß mindestens
eine dieser Gruppen eine Gruppe -OW darstellt, wie sie oben definiert
worden ist.
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Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
kann man nennen:
– 6-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Ethoxy-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 8-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 5,7-Diisopropyl-6-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 5,7-Dimethyl-6-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
– 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
– 6-Ethoxy-2,2,5,7-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
– 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-piperidin,
– 6-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-(1'-cyclopropylmethylpiperidin),
– 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-3-(2-morpholinoethyl)-1,2-dihydrochinolin-Dihydrochlorid,
– 6-tert.-Butoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Phenoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Ethoxy-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohexan,
– 6-Ethoxy-2,2-dimethyl-3-i2-i2,6-dioxopiperazin-4-yl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin,
– 6-Ethoxy-2,2-dimethyl-3-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin,
– 2-[2-(6-Ethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-yl)-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
– 3-[2-(6-Ethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-ethyl]-4(3H)-chinazolinon,
– 6-tert.-Butylcarbonyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
und insbesondere:
– 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
– 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein
unterschiedlich substituiertes Anilin der Formel (II) verwendet:
in der R
6,
R
7, R
8 und R
9 die bezüglich
der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches man:
– entweder
in basischem Medium und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators
der Einwirkung eines Halogenacetylenids der Formel (III) unterwirft:
in der R
2 und
R
3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen be sitzen, G ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylgruppe
darstellt und Hal ein Halogenatom bedeutet,
zur Bildung einer
Verbindung der Formel (IV
in der R
2,
R
3, R
6, R
7, R
8, R
9 und
G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder der
Einwirkung eines Carbonylderivats der Formel (V) unterwirft:
in der R
2 und
R
3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen,
zur Bildung einer Verbindung der Formel
(VI):
in der R
2,
R
3, R
6, R
7, R
8 und R
9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche
Verbindung (VI) in basischem Medium der Einwirkung eines Acetylenids
der Formel (III), wie sie oben definiert worden ist, unterworfen
wird, zur Bildung einer Verbindung der oben definierten Formel (IV),
welche Verbindung der Formel (In nach der eventuellen Abspaltung
der Trialkylsilylgruppe durch Erhitzen in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators cyclisiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel
(I/a):
einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I), worin R
2, R
3,
R
6, R
7, R
8 und R
9 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche:
entweder einer Reduktionsreaktion
unterforfen wird zur Bildung einer Ver bindung der Formel (I/b]:
einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I), worin R
2, R
3,
R
6, R
7, R
8 und R
9 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder nach dem Schutz
des cyclischen Stickstoffatoms nacheinander einer Hydroxyhalogenierungsreaktion
und einer Oxidationsreaktion an der Benzyl-Position unterworfen
wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIII):
in der R
2,
R
3, R
6, R
7, R
8 und R
9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
Hal ein Halogenatom darstellt und P eine Schutzgruppe für den cyclischen
Stickstoff (beispielsweise eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, tert.-Butoxycarbonyl-
oder Benzyloxycarbonylgruppe) darstellt,
welche einer nucleophilen
Substitutionsreaktion unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung
der Formel (IX):
in der R
2,
R
3, R
6, R
7, R
8, R
9 und
P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y entweder eine
von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe R
40,
wie sie oben bezüglich
der Formel (I) definiert worden ist, der einen Vorläufer dieser
Gruppe darstellt,
welche nach der Abspaltung der Schutzgruppe
des cyclischen Stickstoffatoms einer Reduktionsreaktion der Carbonylgruppe
unterworfen wird, gefolgt von einer Eliminierung zur, Bildung eine
Verbindung der Formel (X):
in der R
2,
R
3, R
6, R
7, R
8, R
9 und
Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung
der Formel (X) dann, wenn Y einen Vorläufer einer Gruppe R
40, wie sie oben definiert worden ist, darstellt,
einer Folge von klassischen Reaktionen unterworfen werden kann mit
dem Ziel, eine Verbindung der Formel (I/c) zu ergeben:
einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I), worin R
2, R
3,
R
6, R
7, R
8, R
9 und R
40 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche
reduziert werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d):
einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I), worin R
2, R
3,
R
40, R
6, R
7, R
8 und R
9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche
Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Gesamtheit der Verbindungen der
Formel (I) bilden und:
– welche
gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt
werden können,
– welche
man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre
Stereoisomeren trennen kann und
– welche man gewünschtenfalls
in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem
oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln
enthalten.
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Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen
kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem,
parenteralem und nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte
Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien,
Cremes, Salben, Hautgele, etc....
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Die Dosierung variiert in Abhängigkeit
von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der
Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg.
Dieser kann oral, nasal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt
sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 500 mg pro Behandlung bei
1 bs 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
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Die folgenden Beispiele dienen der
Erläuterung
der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
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Die verwendeten Ausgangsprodukte
sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen
hergestellt.
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Herstellungsbeispiel A:
4-Ethogy-3,5,6-trimethylanilin
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Stufe 1: 2-Ethoxy-1,3,4-trimethylbenzol
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Man gibt zu einer Lösung von
367 mMol (50 g) 2,3,6-Trimethylphenol in 1500 ml Acetonitril nacheinander
734 mMol (101,5 g) Kaliumcarbonat und 917 mMol (143,1 g) Ethyliodid.
Man erhitzt das Ganze während 48
Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann
kühlt man
die Reaktionsmischung ab, filtriert und engt das Filtrat ein. Man
löst den
erhaltenen Rückstand
in Ethylacetat und wäscht
mit Wasser und mit einer wäßrigen 10%-igen
Natriumchloridlösung.
Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man einen öligen Rückstand,
den man chromatographisch über
Kieselgel reinigt unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung
(95/5) als Elutionsmittel, wobei man das erwartete Produkt erhält.
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Stufe 2: 4-Ethoxy-3,5,6-trimethyl-iodbenzol
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Man gibt zu einer Lösung von
171 mMol (28,03 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung
in 650 ml Acetonitril 222 mMol (50 g) N-Iodsuccinimid und erhitzt das Ganze
während
24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann
verdampft man das Lösungsmittel
im Vakuum und nimmt den Rückstand
mit Ether auf. Man wäscht
die Lösung
mit einer gesättigten
NaHCO3-Lösung
und dann mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung. Man
trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt den erhaltenen öligen Rückstand chromatographisch über Kieselgel,
wobei man eine Petroether/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel
verwendet und das erwartete Produkt erhält.
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Stufe 3: 4-Ethoxy-3,5,6-trimethylanilin
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Man beschickt einen 1 Liter-Kolben
unter einer inerten Atmosphäre
mit 0,46 mMol (0,426 g) Pd2(dba)3 und 1,39 mMol (0,947 g) BINAP. In einem
zweiten Kolben löst
man 46,5 mMol (13,58 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung, 65,1 mMol (6,26 g) Natrium-tert.-butylat, 65,1 mMol
(17,21 g) 18-C-6 und 65,8 mMol (10,12 g) Benzophenonimin in 250
ml wasserfreiem THF. Man gibt die Lösung des zweiten Kolbens mit
Hilfe eines Tropftrichters in den das katalytische System enthaltenden
Kolben und erhitzt das Ganze während
3 Stunden auf 60°C,
wonach man die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt. Man filtriert den gebildeten
Niederschlag über
einer Glasfritte ab und dampft das Filtrat ein. Man löst den erhaltenen
Rückstand
in 300 ml THF, gibt 30 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung zu
und rührt
die Lösung
während
1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man das Ganze mit einem Überschuß Chlorwasserstoffsäure (1 N)
und einer Heptan/Ethylacetat-Mischung (2/ 1). Man trennt die wäßrige Phase
ab, neutralisiert sie mit einer 1 M Natriumhydroxidlösung, extrahiert
mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase, verdampft das
Lösungsmittel und
erhält
das erwartete Produkt.
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Herstellungsbeispiel B:
3,5-Diisopropyl-4-ethoxyanilin
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Stufe 1: 2,6-Diisopropyl-4-nitrophenol
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Man gibt zu einer Lösung von
53,9 mMol (9,62 g) 2,6-Diisopropylphenol in 350 ml auf 0°C abgekühlter Essigsäure tropfenweise
78,3 mMol (4,93 g) rauchende Salpetersäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 1
Stunde 30 Minuten bei 0°C,
gießt
dann in eine Mischung aus Ethylacetat und Eis, isoliert die organische Phase
und wäscht
sie mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels
gewinnt man einen öligen
Rückstand,
den man chromatographisch über
Kieselgel reinigt unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung
(9/1) als Elutionsmittel.
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Stufe 2: 2,6-Diisopropyl-1-ethoxy-4-nitrobenzol
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren
ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
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Stufe 3: 3,5-Diisopropyl-4-ethoxyanilin
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Man bringt eine Lösung von 19,9 mMol (5,0 g)
der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 135
ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 1, 5 g Palladium-auf-Kohlenstoff
(10%) während
4 Stunden bei Raumtemperatur unter 1 atm Wasserstoff. Nach Ablauf
dieser Zeitdauer filtriert man die Re aktionsmischung, engt das Filtrat
ein und erhält
die erwartete Verbindung.
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Herstellungsbeispiel C:
3,5-Dimethyl-4-ethoxyanilin
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Stufe 1: 3,5-Dimethyl-4-ethoxy-nitrobenzol
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Man gibt zu einer Lösung von
149,5 mMol (25 g) 2,6-Dimethyl-4-nitrophenol in 1300 ml Acetonitril nacheinander
300 mMol (326 g) Cäsiumcarbonat
und 374 mMol (58,5 g) Ethyliodid. Man erhitzt das Ganze unter inerter
Atmosphäre
während
15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann
kühlt man
die Reaktionsmischung ab, filtriert und dampft das Filtrat ein.
Man löst
den Rückstand
in Ethylacetat, wäscht
mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 10%-igen
Natriumchloridlösung,
trocknet die organische Phase, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
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Stufe 2: 3,5-Dimethyl-4-ethoxyanilin
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Man bringt eine Lösung von 149,5 mMol (29,19
g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 1000
ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 9,4 g Palladium-auf-Kohlenstoff
(10%) während 4
Stunden bei Raumtemperatur unter 1 atm Wasserstoff. Nach Ablauf
dieser Zeit filtriert man das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat
ein und erhält
die erwartete Verbindung.
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Herstellungsbeispiel D:
4-tert.-Butoxyanilin
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Stufe 1: 1-tert.-Butoxy-4-nitrobenzol
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Man gibt zu einer Lösung von
10,78 mMol (1,5 g) 4-Nitrophenol in 10 ml Toluol bei Raumtemperatur 43,79
mMol N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal. Man erhitzt die
Reaktionsmischung unter starkem Rühren während 5 Stunden zum Sieden
am Rückfluß, verdünnt dann
die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser, mit einer
wäßrigen gesättigten
Natriumbicarbonatlösung
und dann mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung. Nach
dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man das
erwartete Produkt.
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Stufe 2: 4-tert.-Butoxyanilin
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Man erhitzt eine Lösung von
4,61 mMol (0,90 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 15 ml absolutem Ethanol, welches 24,65 mMol (2,12
g) Cyclohexen und 0,29 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) enthält, unter
starkem Rühren
während
2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach
Ablauf dieser Zeit filtriert man das Reaktionsgemisch, engt das
Filtrat ein und erhält
die erwartete Verbindung.
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Herstellungsbeispiel E:
4-tert.-Butylcarbonyloxy-anilin
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Stufe 1: 1-tert.-Butylcarbonyloxy-4-nitrobenzol
-
Man gibt zu einer Lösung von
107,8 mMol (15 g) 4-Nitrophenol in 250 ml Pyridin bei 0°C 161,1 mMol (19,48
g) Pivaloylchlorid. Man rührt
das Reakti onsmedium während
72 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann die Reaktionsmischung
im Vakuum ein und verdünnt
den öligen
Rückstand
mit Ethylacetat, wonach man mit Hilfe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (0,1
N) und dann mit einer wäßrigen 10%-igen
Natriumchloridlösung
wäscht.
Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man das
erwartete Produkt.
-
Stufe 2: 4-tert.-Butylcarbonyloxy-anilin
-
Man erhitzt eine Lösung von
95,41 mMol (21,30 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung
in 1200 ml einer Methanol/Essigsäure-Mischung (4/1), die
573 mMol (32,00 g) Eisen enthält,
während
20 Stunden auf 65°C.
Nach Ablauf dieser Zeit filtriert man das Reaktionsgemisch und engt
das Filtrat ein unter Erhalt eines öligen Rückstands, den man mit Ethylacetat
verdünnt
und mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und
dann mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung wäscht. Nach
dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man das
erwartete Produkt.
-
BEISPIEL 1: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(4-Ethoxyphenyl)-N-(1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man gibt zu einer auf 10°C abgekühlten Lösung von
18,2 mMol (2,5 g) p-Phenetidin in einer Ether/Wasser-Mischung (4/1;
30 ml), die 24,5 mMol (3,42 ml) Triethylamin enthält, nacheinander
0,25 mMol (0,025 g) CuCl, 0,39 mMol (0,025 g) Cu und tropfenweise
28,0 mMol (4,0 g) 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexan, welches nach der
in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen Verfahrensweise
ausgehend von 1-Ethinylcyclohexanol hergestellt worden ist. Nach
dem Rühren
während
4 Stunden (wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen
läßt) verdünnt man
die Reaktionsmischung mit Ether und wäscht dann mit einer 1 N Schwefelsäurelösung. Man
verwirft die Etherphase und neutralisiert die wäßrige Phase (bei 0°C) mit Kaliumhydroxidplätzchen und
extrahiert erneut mit Ether. Man trocknet die organische Phase,
engt ein und erhält das
erwartete Produkt.
-
Stufe 2: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man gibt zu einer Lösung von
14,79 mMol (2,89 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung
in 20 ml Toluol 3,0 mMol (0,30 g) CuCl und erhitzt das Ganze während 40
Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann
verdampft man das Lösungsmittel
und reinigt den öligen
Rückstand
chromatographisch über Kieselgel
unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel unter Erhalt
des erwarteten Produkts. Man fällt
letzteres in Form des Hydrochlorids in einer Mischung aus Chlorwasserstoff
enthaltendem Ether und Isopropanol aus und erhält das entsprechende Hydrochlorid.
Schmelzpunkt:
183°–186°C (Zersetzung,
iPr
2O/CH
2Cl
2). Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
16H
21N
6
2NO·HCl)
-
BEISPIEL 2: 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohesan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(4-Ethoxy-2,3,5-trimethylphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
-
Stufe 2: 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
-
Man erhält das entsprechende Hydrochlorid
durch Ausfällen
aus einer Ether/ Dichlormethan-Mischung, welcher man Chlorwasserstoffsäure in Ether
zugibt.
Schmelzpunkt: 158°–161°C (Et
2O/CH
2Cl
2) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
19H
27NO·HCl)
-
BEISPIEL 3: 8-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(2-Ethoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Ersatz des. p-Phenetidins durch o-Phenetidin.
-
Stufe 2: 8-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spriocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man
erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen in einer Ether/Dichlormethan-Mischung,
der man Chlorwasserstoff in Ether zugibt.
Schmelzpunkt: 154°–155°C (Et
2O/CH
ZCl
2) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
16H
21NO·HCl)
-
BEISPIEL 4: 5,7-Diisopropyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohegan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(3,5-Diisopropyl-4-ethoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl)-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung
als Ausgangsprodukt.
-
Stufe 2: 5,7-Diisopropyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt:
166°–169°C (unter
Zersetzung; Et
2O) Mikroelementaranalye
(Summenformel: C
22H
33NO·HCl)
-
BEISPIEL 5: 5,7-Dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(3,5-Dimethyl-4-ethoxyphenyl)-N-(1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung
als Ausgangsprodukt.
-
Stufe 2: 5,7-Dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt;
175°–180°C (Et
2O) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
18H
25NO·HCl)
-
BEISPIEL 6: 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-N-(4-ethoxy-2,3,5-trimethylphenyl)-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung
als Ausgangsmaterial und unter Ersatz des 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexans durch 2-Chlor-2-methyl-3-butin
(hergestellt nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen
Verfahrensweise ausgehend von 2-Methyl-3-butin-2-ol).
-
Stufe 2: 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2-dihydrochinolin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
-
Stufe 3: 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
-
Man gibt zu einer Lösung von
5,99 mMol (1,47 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 55 ml Ethanol 0,9 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) und rührt die
Reaktionsmischung während
2 Stunden bei Raumtemperatur unter 1 atm Wasserstoff. Anschließend filtriert
man das Reaktionsmedium, engt das Filtrat ein und erhält das erwartete
Produkt in Form des Hydrochlorids durch Ausfällen aus Chlorwasserstoff-haltigem
Ether. Mikroelementaranalyse.
(Summenformel: C
16H
25NO·HCl)
-
BEISPIEL 7: 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-N-(3,5-diisopropyl-4-ethoxyphenyl)-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung
als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexans durch 2-Chlor-2-methyl-3-butin
(hergestellt nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen
Methode ausgehend von 2-Methyl-3-butin-2-ol).
-
Stufe 2: 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-I,2-dihydrochinolin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
-
Stufe 3: 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 3 des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehe
d von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt:
227°–230°C (Et
2O) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
19H
31NO·HCl)
-
BEISPIEL 8: 6-Ethoxy-2,2,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-N-(3,5-dimethyl-4-ethoxyphenyl)-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung
als Aus angsmaterial und unter Ersatz des 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexans durch 2-Chlor-2-methyl-3-butin
(hergestellt nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen
Verfahrensweise ausgehend von 2-Methyl-3-butin-2-ol).
-
Stufe 2: 6-Ethoxy-2,2,5,7-tetramethyl-1,2-dihydrochinolin
-
Man erhält das erwartete Prod kt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehe
d von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
-
Stufe 3: 6-Ethoxy-2,2,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Prod kt nach
dem in der Stufe 3 des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehe
d von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt:
198°–200°C (Et
2O) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
19H
31NO·HCl)
-
BEISPIEL 9: 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohegan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Prod kt nach
dem in der Stufe 3 des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
Schmelzpunkt:
192°–198°C (unter
Zersetzung; EtOH) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
19H
29NO·HCl)
-
BEISPIEL 10: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-piperidin-Hydrochlorid
-
Stufe 1: 4-[(4-Ethoxyphenyl)-imino]-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
-
Man gibt zu einer Lösung von
202,6 mMol (27,8 g) p-Phenetidin und 169 mMol (33,7 g) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon
in 60 ml Ether 45 g eines Molekularsiebs (5 A). Man rührt das
Ganze während
15 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann die Reaktionsmischung,
engt das Filtrat ein und erhält
das erwartete Produkt.
-
Stufe 2: 4-(4-Ethoxyanilin)-4-(2-trimethylsilyl-1-ethinyl)-1-piperidin-carbonsäure-tert.-butylester
-
Man gibt zu einer Lösung von
77,8 mMol (7,64 g) Trimethylsilylacetylen in 160 ml auf –78°C abgekühltem THF
im Verlaufe 1 Stunde tropfenweise 66,7 mMol (42 ml) einer 1,6 M
Lösung
von n-Butyllithium. Man rührt
das Ganze während
1 Stunde bei –78°C und dann
während
einer zusätzlichen
Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt dann das in dieser Weise gebildete
Lithiumtrimethylsilylacetylid tropfenweise zu 155,5 mMol (49,5 g)
der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in Lösung in
500 ml THF. Man rührt
die Reaktionsmischung während
1 Stunde bei –78°C und dann
während
15 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch
in eine Mischung aus Ethylacetat und Eis. Man isoliert die organische
Phase, wäscht
sie mit Ammoniumchlorid (10%), trocknet und engt ein. Man reinigt
den erhaltenen öligen
Rückstand chromatographisch über Kieselgel
unter Verwendung einer Petrolether/ Ethylacetat-Mischung (4/1) als
Elutionsmittel und erhält
die erwartete Verbindung.
-
Stufe 3: 4-(4-Ethoxyanilino)-4-(1-ethinyl)-1-piperidin-carbonsäure-tert.-butylester
-
Man gibt zu einer Lösung von
21,38 mMol (8,91 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung
in 270 ml auf 0°C
abgekühltem
THF tropfenweise 23,7 mMol (24 ml) einer 1 M Lösung von tert.-Butylammoniumfluorid
in THF. Nach dem Rühren
während
1 Stunde bei 0°C
verdünnt
man die Mischung mit Ether und wäscht
dann mit Wasser. Man trocknet die. organische Phase, engt ein und
reinigt den Rückstand
chromatographisch über
Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung
(4/1) als Elutionsmittel und erhält
das erwartete Produkt.
-
Stufe 4: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-(1'-tert:-butyloxycarbonylpiperidin)
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
-
Stufe 5: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-piperidin-Hydrochlorid
-
Man gibt zu einer Lösung von
5,99 mMol (2,06 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 100 ml absolutem EtOH bei Raumtemperatur 30 ml einer
konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach
dem Rühren
während
1 Stunde und 30 Minuten verdampft man die Lösungsmittel und nimmt den Rückstand
mit einer Ethylacetat/Wasser-Mischung auf. Man bringt die zweiphasige
Lösung
mit Hilfe einer 2M Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von
11. Man isoliert die organische Phase, trocknet sie, engt sie ein und
erhält
das erwartete Produkt.
-
Man erhält das entsprechende Hydrochlorid
durch Ausfällen
aus einer Ether/Dichlormethan-Mischung, der man Chlorwasserstoff-haltigen
Ether zugibt. Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
15H
20N
2O·HCl)
-
BEISPIEL 11: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-(1'-cyclopropylmethylpiperidin)-Hydrochlorid
-
Man gibt zu einer Lösung von
2 mMol (0,5 g) der in Beispiel 10 beschriebenen Verbindung in 30
ml Acetonitril in Gegenwart von 4 mMol (0,56 g) Kaliumcarbonat 2,45
mMol (0,23 ml) Brommethylcyclopropan. Man rührt die Mischung während 15
Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Man engt das Filtrat ein
und reinigt den Rückstand
chromatographisch über
Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung
(9/ 1) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt. Man
erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus einer Mischung aus
Chlorwasserstoff-haltigem Ether und Dichlormethan.
Schmelzpunkt:
170°C (unter
Zersetzung; Et
2O) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
15H
20N
2O·1,6
HCl)
-
BEISPIEL 12: 2,2-Dimethyl-6-ethogy-3-(2-morpholinoethyl)-1,2-dihydro
chinolin-Dihydrochlorid
-
Stufe 1: 1-Acetyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin
-
Man erhitzt eine Lösung von
30,2 mMol (6,15 g) 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (hergestellt nach
dem in den Stufen 1 und 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren
ausgehend von 2-Chlor-2-methyl-3-butin) in 45 ml Essigsäureanhydrid
unter einer inerten Atmosphäre
während
3 Stunden auf 100°C.
Nach dem Abkühlen
engt man das Medium ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5)
und erhält
die erwartete Verbindung.
-
Stufe 2: 1-Acetyl-3-Brom-2,2-dimethyl-6-ethoxy-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
-
Man gibt zu einer Lösung von
24,7 mMol (6,06 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 154 ml einer auf 0°C
abgekühlten
Dimethylsulfoxid/Wasser-Mischung (10/1) portionsweise 28,37 mMol
(5,05 g) N-Bromsuccinimid.
Dann verdünnt
man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und wäscht 3-mal mit 100 ml Wasser
und 1-mal mit 100 ml einer gesättigten
Natriumchloridlösung.
Man trocknet die organische Phase, engt ein und erhält die erwartete
Verbindung.
-
Stufe 3: 1-Acetyl-3-Brom-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on
-
Man gibt zu einer Lösung von
24,51 mMol (8,39 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung
in 225 ml Dichlormethan 30 g eines aktivierten 4 Å Molekularsiebs.
Man kühlt
die Reaktionsmischung auf 0°C
ab und gibt portionsweise 31,10 mMol (23 g) Pyridiniumdichromat
zu. Man rührt
die Reaktionsmischung während
10 Minuten bei 0°C
und dann während
2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung und spült den Niederschlag
mit Dichlormethan und Aceton. Man engt das Filtrat ein und reinigt
chromatographisch über
Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung
(70/30) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.
-
Stufe 4: 1-Acetyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-3-((ethoxycarbonyl-tert.-butoxycarbonyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on
-
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Suspension
von 29,75 mMol (1,19 g) 60%-igen Natriumhydrid in Öl in 85
ml THF tropfenweise 32, 35 mMol (6,09 g) Malonsäure-tert.-butylester in Lösung in
30 ml THF. Nach dem Rühren
während
30 Minuten bei 0°C
gibt man tropfenweise 21,57 mMol (7,34 g) der in der vorhergehenden
Stufe beschriebenen Verbindung in Lösung in 35 ml THF zu. Man rührt die
Reaktionsmischung während 10
Minuten bei 0°C
und dann während
3 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert die Reaktionsmischung dann
mit 100 ml Wasser und verdünnt
das Medium mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit
einer gesättigten
Natriumchloridlösung,
trocknet, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel
unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (80/20)
als Elutionsmittel unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
-
Stufe 5: 1-Acetyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-3-(ethoxycarbonylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on
-
Man gibt zu einer Lösung von
5,9 mMol (2,64 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 90 ml auf 0°C
abgekühltem
Dichlormethan 118,1 mMol (9,1 ml) Trifluoressigsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 15
Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt
dann das Medium mit Ethylacetat und wäscht mit einer gesättigten
NaHCO3-Lösung.
Man verwirft die organische Phase und bringt die wäßrige Phase
mit Hilfe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,
worauf man mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die organische
Phase und engt ein. Man nimmt den Rückstand mit 110 ml Dioxan auf und
erhitzt die Mischung während
9 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann
verdampft man das Lösungsmittel
und reinigt den Rückstand
chromatographisch über
Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung
(70/30) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.
-
Stufe 6: 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
-
Man gibt zu einer Lösung von
10,05 mMol (0,96 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung
in 60 ml Toluol 1,50 ml Wasser und 5,05 mMol (0,96 g) p-Toluolsulfonsäure. Man
erhitzt das Ganze während
2 Stunden zum Sieden am Rückfloß, worauf
man die Lösungsmittel
verdampft. Man nimmt den Rückstand
mit Ethylacetat auf und wäscht
mit einer gesättigten
NaHCO3-Lösung.
Man trocknet die organische Phase, engt ein und löst das erhaltene
Produkt in 15 ml THF, worauf man 27, 9 mMol (1, 06 g) Lithiumaluminiumhydrid
in Suspension in 100 ml THF zugibt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur
kühlt man
die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eisbades ab und gibt 1 ml
Wasser und 1 ml einer 15%-igen Natriumhydroxidlösung zu. Anschließend filtriert
man die Mischung, engt das Filtrat ein und erhält die erwartete Verbindung.
-
Stufe 7: 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-3-(2-hydroxyethyi)-1,2-dihydrochinolin
-
Man erhitzt eine Lösung von
1,73 mMol (0,46 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 1 ml Dimethylsulfoxid während 1 Stunde und 30. Minuten
auf 170°C.
Dann kühlt
man die Mischung ab und ver dünnt
mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser trocknet man die organische
Phase, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung
einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel
und erhält
die erwartete Verbindung.
-
Stufe 8: 3-(2-Bromethyl)-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin
-
Man gibt zu einer Lösung von
3,68 mMol (0,91 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 20 ml Dichlormethan 5,73 mMol (1,9 g) Kohlenstofftetrabromid.
Man kühlt
das Ganze auf 0°C
ab und gibt 5,71 mMol (1,75 g) Triphenylphosphin in Lösung in
15 ml Dichlormethan zu. Man rührt
die Reaktionsmischung während
15 Minuten bei 0°C
und dann während
2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel
und reinigt den erhaltenen Rückstand
chromatographisch über
Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel,
wobei man die erwartete Verbindung erhält.
-
Stufe 9: 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-3-(2-morpholinoethyl)-1,2-dihydrochinolin,
Diydrochlorid
-
Man gibt zu einer Lösung von
0,69 mMol (0,21 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen
Verbindung in 1 ml Acetonitril 2,15 mMol (0,19 g) Morpholin. Man
rührt die
Reaktionsmischung während
15 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt dann das Medium mit Ethylacetat
und wäscht
mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt
chromatographisch über
Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung
(95/5) als Elutionsmittel, wobei man die erwartete Verbindung erhält. Man
löst diese in
Ethylacetat und gibt langsam eine 3M Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat
zu. Nach dem Rühren
während
15 Minuten verdampft man das Lösungsmittel,
nimmt den Rückstand
mit Isopropanol auf, wäscht, filtriert
und erhält
das erwartete Dihydrochlorid. Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
19H
28N
2O
2·2HCl)
-
BEISPIEL 13: 6-tert.-Butoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(4-tert.-Butoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung.
-
Stufe 2: 6-tert.-Butoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man
erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der
Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ethylacetat (3M).
Schmelzpunkt:
132°C (AcOEt) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
18H
25NO·HCl)
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BEISPIEL 14: 6-Methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
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Stufe 1: N-(2-Methoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Ersatz des p-Phenetidins durch p-Anisidin.
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Stufe 2: 6-Methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man
erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der
Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ethylacetat (3M).
Schmelzpunkt:
191°C (AcOEt) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
15H
19NO·HCl)
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BEISPIEL 15: 6-Phenoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Stufe 1: N-(2-Phenoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter
Ersatz des p-Phenetidins durch 4-Phenoxyanilin.
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Stufe 2: 6-Phenoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
-
Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man
erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der
Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ethylacetat (3M).
Schmelzpunkt:
176°C (AcOEt) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
20H
21NO·HCl)
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BEISPIEL 16: 6-Ethoxy-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohegan-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 6, Stufe 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung
der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt. Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
18H
27NO·HCl)
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BEISPIEL 17: 6-Ethoxy-2,2-dimethyl-3-(2,6-diozopiperazin-4-yl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Morpholins
durch 2,6-Dioxopiperazin in der Stufe 9. Mikroelementaranalyse
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BEISPIEL 18: 6-Etoxy-2,2-dimethyl-3-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Morpholins
durch Piperazin in der Stufe 9.
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BEISPIEL 19: 2-[2-(6-Ethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Morpholins
durch Phthalimid in der Stufe 9.
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BEISPIEL 20: 3-[2-(6-Ethosy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-chinolinpl)-ethyl]-4(3H)-chinazolinon-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe
9 Morpholin durch 4(3H)-Chinazolinon ersetzt.
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BEISPIEL 21: 6-tert.-Butylcarbonyloxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
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Stufe 1: N-(2-tert.-Butylcarbonyloxy)-N-(1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
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Stufe 2: 6-tert.-Butylcarbonyloxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend
von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man
erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der
Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ether (1,3M).
Schmelzpunkt:
180°C (Et
2O/AcOEt) Mikroelementaranalyse
(Summenformel: C
19H
25NO
2 HCl)
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PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
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BEISPIEL A: Untersuchung
der Cytotoxizität
der L-Romocysteinsäure
auf Mäuse-Hippocampuszellen
RT22
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Man präinkubiert Hippocampuszellen
HT22 von Mäusen
während
1 Stunde in Gegenwart von 2 Konzentrationen der zu untersuchenden
Verbindung (0,1 und 0,5 μM)
in einer Kultur (100 μl/Näpfchen DMEM/F-12/25%
FCS). Anschließend
setzt man die Zellkulturen während
48 Stunden 2 mM L-Homocysteinsäure
in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung
aus. Man bewertet die Cytotoxizität nach der Methode der Reduktion
von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid
(MTT) (T. Mosmann, Immunol. Methods, 65 (1983), 55-63). Die Ergebnisse
sind angegeben als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu der
Cytotoxizität,
die man bei den Zellkulturen in Abwesenheit der zu untersuchenden
Verbindung mißt.
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Es zeigt sich, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen
einen Prozentsatz des Schutzes von 100% bei 0,5 μM ergeben.
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BEISPIEL B: Test der Letalität bei Behandlung
von Mäusen
NMRI mit tert.-butylhydroperoxid
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Die intrazerebroventrikulare (icv)
Verabreichung von tert.-Butylhydroperoxid (1 μl einer 70%-igen Lösung) führt bei
der männlichen
ausgewachsenen Maus NMRI (30–35
g) zum Tode. Man mißt
die Letalität
2 Stunden nach der Ver abreichung von tert.-Butylhydroperoxid und
gibt sie an als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu der Letalität der Tiere,
die lediglich mit dem Trägermaterial
der untersuchten Verbindungen behandelt worden sind. Man verabreicht
die Produkte in einer Dosis von 150 mg/kg auf intraperitonealem
Wege 30 Minuten vor der Verabreichung von tert.-Butylhydroperoxid.
Es zeigt sich, daß bei
der Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindung
der gemessene Prozentsatz des Schutzes zwischen 70 und 100% liegt.
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BEISPIEL C: Bewertung
der Wirkung auf die Körpertemperatur
bei der Maus NMRI
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Man mißt die Körpertemperatur mit Hilfe einer
Rektalsonde (Physitemp, Bat-12) bei ausgewachsenen männlichen
Mäusen
NMRI (25–30
g) 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der
untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 150 mg/kg. Die Ergebnisse
sind angegeben als Differenz der durchschnittlichen maximalen Temperatur
(°C), die
man bei den behandelten Tieren gemessen hat im Vergleich zu den
Kontrolltieren, die lediglich mit dem Trägermaterial (20 ml/kg) behandelt
worden sind. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der nervenschützenden
Dosis keine oder nur eine geringe hypothermisierende Wirkung ausüben.
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BEISPIEL D: Antagonismus
gegenüber
aigro-striatischen dopaminergischen Dysfunktionen, die durch die
Verabreichung von Methamphetamin an Mäusen C57BL/6 ausgelöst worden
sind.
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Man verabreicht männlichen Mäusen (C57BL/6, 20–25 g) vier
Injektionen von d-Methamphetamin (5 mg/kg Base, i. p.) in einem
Intervall von 2 Stunden (Sonsalla und Heikkila, Prog. Neuro-Psychopharmacolo. & Biol. Psychiat.,
12 (1988), 345–354)
und verabreicht die zu prüfende
antioxidierende Verbindung 30 Minuten vor der ersten und der dritten
Injektion von d-Methamphetamin (Yamamoto und Zhu, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 287 (1988), 107–144)
auf intraperitonealem Wege. Man verfolgt die Rektaltemperatur während der
gesamten Dauer der Untersuchung. Man tötet die Tiere durch Enthauptung
72 Stunden nach der letzten Injektion von d-Methamphetamin. Man
entnimmt die Gehirne schnell und entnimmt die Striata, friert sie
in flüssigem
Stickstoff ein und wiegt sie. Man homogenisiert die Striata durch
Ultraschallbehandlung in 20 Volumen 0,1 N HClO4 und
zentrifugiert das Homogenisat während
20 Minuten bei 15000 g und 4°C.
Man gewinnt die überstehenden Flüssigkeiten
für die
Bestimmung der. Dopamin-Behalte
der Striatagewebe durch HPLC, gekuppelt mit einer kolometrischen
Bestimmung (Bonhomme et al., Brain Res., 675 (1995), 215-233). Die
Ergebnisse sind angegeben in μg
Dopamin/g Gewebe. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemä ßen Verbindungen
gegen den durch die Verabreichung von Methamphetamin verursachten
Dopaminmangel wirken.
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Dies ist insbesondere der Fall bei
der Verbindung des Beispiels 1, die in einer Dosis von 2 × 150 mg/kg i.
p. gegeben wird.
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BEISPIEL E: Schutz der
Nerven gegen eine globale und vorübergehende Gehirnischämie bei
Wistar-Ratten
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Dieses Tiermodell (Pulsinelli und
Brierley, Stroke 10 (1979), 267-272) wird häufig verwendet zum Nachweis
von zentralen antiischämischen
Mitteln (Buchan et al., Neurosci. Lett., 132(2) (1991), 255-258).
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Unter Betäubung mit Pentobarbital verschließt man die
Vertebralarterien von männlichen
Wistar-Ratten (280–320
g, Charles River) durch Elektrokoagulation vollständig und
bringt Karotisklemmen um jede Carotis communis an. 24 Stunden später bewirkt
man eine Ischämie
während
10 Minuten durch Abklemmen der Karotisarterien mit Hilfe der Karotisklemmen:
Diese ischämische
Episode verursacht einen verzögerten
Nerventod im Bereich der pyramidalen Zellen des Hippocampus. Dieser
Nerventod wird durch Auszählen
der Nerven an Gehirnschnitten (7 μm,
Färbung:
Hämatoxylin-eosin)
von Ratten durchgeführt,
die man 7 Tage nach der ischämischen
Episode getötet
hat. Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der lebensfähigen Hippocampus-Neuronen
im Vergleich zu der gesamten Hippocampus-Neuronenpopulation. Es
zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
in signifikanter Weise den Hippocampus-Nerventod als Folge der Ischämie verringern.
Dies trifft insbesondere zu auf die Verbindung des Beispiels 1,
welche, wenn man sie 30 Minuten vor Beginn der Ischämie verabreicht,
eine Verringerung um den Faktor 2,7 bewirkt.
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BEISPIEL F: Verzögerter Nervengewebeabbau
des Hippocampus durch die Verabreichung von Kaininsäure an Wistar-Ratten
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Dieses Modell wird häufig als
temporäres
Epilepsie-Modell beim Menschen angewandt (Ben-Ari, Neurosci, 14
(1985), 375-403).
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Man verabreicht männlichen Wistar-Ratten (180–220 g,
CERJ) auf subkutanem Wege Kaininsäure (12 mg/kg). Man tötet die
Tiere 7 Tage später
durch Enthaupten. Man entnimmt die Gehirne und schneidet sie nach dem
Einfrieren in frontalen Schnitten von 7 μm auf, welche angefärbt werden
(Hämatoxylin-eosin).
Man objektiviert den Nerventod des Hippocampusgewebes durch Nervenauszählen im
Bereich der CA3-Schicht des Hippocampus.
Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der lebensfähigen Nerven
in der CA3-Schicht im Vergleich zu der gesamten
Nervenpopulation. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
in signifikanter Weise den Nerventod in der Schicht CA3 des
Hippocampus verringern. Insbesondere verusacht die Verbindung des
Beispiels 1 bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von
150 mg/kg 30 Minuten vor der Verabreichung von Kaininsäure eine
Verringerung des Nerventodes um einen Faktor von 3.
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BEISPIEL G: Pharmazeutische
Zubereitung
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Bestandteile für die Herstellung von 1000
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
Verbindung
von Beispiel 1 | 10
g |
Hydroxypropylcellulose | 2
g |
Getreidestärke | 10
g |
Lactose | 100
g |
Magnesiumstearat | 3
g |
Talkum | 3
g |