DE69908302T2 - Pflegeplatzdiagnostikvorrichtungen - Google Patents

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    • Y10S436/814—Pregnancy

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Systeme und Verfahren zu deren Verwendung, die unterstützen bei der Bereitstellung einer medizinischen Diagnose oder einer Risikobewertung für einen Patienten unter Verwendung von biochemischen und historischen Patientendaten, einschließlich Daten von Behandlungsplatzdiagnosetests oder Assays, und bei der Verarbeitung der Information, um eine Indikation einer medizinischen Verfassung oder eines medizinischen Risikos zu geben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Eine Anzahl von ähnlichen Systemen sind im Stand der Technik bekannt. Die EP-A-0 644 414 beschreibt z. B. eine Vorrichtung, umfassend Linsen, ein Mikroskop, eine Abbildungskamera und einen A/D-Wandler, um Spezimenbilder aufzunehmen, und wenigstens zwei Softwaremodule zur Durchführung von Parameterbestimmung und Parameterklassifizierung.
  • Auch die US-A-5 304 468 zeigt ein Reflexionslesegerät einschließlich einer oder mehrerer Dioden, einem Fotodetektor und einem A/D-Wandler. Auf einer CPU ausgeführte Software berechnet z. B. den Glukosepegel im Blut auf einem Teststreifen durch Anwenden von Kurvenanpassungsalgorithmen. Kein Stand der Technik-Dokument schlägt jedoch vor, einen Lesegerätkopf zu verwenden, der faseroptische Bündel aufweist, um Licht zu und von der abgebildeten Probe zu transportieren.
  • Auswertung von Immunoassaydaten
  • In diagnostischen immunochromatographischen Assays, bei denen Ergebnisse durch eine Farbänderung oder die Erzeugung von Farbe bestimmt werden, werden Ergebnisse im Allgemeinen visuell durch das menschliche Auge erfasst. Als Ergebnis der involvierten menschlichen Aufnahme und Beurteilung gibt es unter denjenigen, die solche Testergebnisse interpretieren, eine signifikante Varianz, ob eine Farbänderung oder ein anderes messbares Signal aufgetreten ist, und über den Grad eines solchen Auftretens. Ferner ist bei der Interpretation, ob Immunoassayergebnisse positiv oder negativ sind, ein großes Maß von Subjektivität involviert. Dies ist insbesondere dort ausgeprägt, wo das Ergebnis in der Nähe eines Schwellenwerts liegt. Die Varianz wird weiter vergrößert, wenn Versuche gemacht werden, solche Assaytestergebnisse zu quantifizieren. Genaue Ergebnisse können für bestimmte diagnostische Assays kritisch sein.
  • Es ist wünschenswert, Techniken zu entwickeln, die naturgemäß objektiv sind und die den mit der Interpretation von immunochromatographischen oder anderen Assaytestergebnissen verbundenen Fehler reduzieren. Daher ist es eine Aufgabe hierin, Systeme, Verfahren, Vorrichtungen und Instrumente zum objektiven Bewerten von Daten von biochemischen und anderen Tests bereitzustellen, und solche Daten zur Diagnose und Risikobewertung zu verwenden. Es ist ebenfalls eine Aufgabe hierin, Entscheidungsunterstützungsmethodologien in solche Systeme einzubringen und dadurch deren Diagnose- und Risikobewertungsfähigkeiten zu erhöhen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe hierin, Systeme und Verfahren zur Verwendung beim Erfassen und Messen von fötales-Fibronektin (fFN)-Pegeln in einer Patientenprobe bereitzustellen und solche Information zur Diagnose und Bewertung von Risiken von Frühwehen, Eihautriss und anderen verwandten Störungen und Besorgnisverfassungen während einer Schwangerschaft zu verwenden, die die Schwangerschaft gefährden oder das Neugeborene verletzen könnten, einschließlich z. B. aszendierender genitaler Infektionen wie Chlamydia oder Herpes Simplex Virus.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft einen Lesegerätkopf gemäß Anspruch 1 und 2, wobei der Lesegerätkopf Teil des in den angefügten Ansprüchen 3 bis 27 genannten Reflexionslesegeräts ist, wobei das Reflexionslesegerät wiederum in einem der in den angefügten Ansprüchen 28 bis 53 genannten Behandlungsplatzsystemen enthalten ist. Dieses Reflexionslesegerät kann in einer Vielzahl von Wegen eingesetzt werden, wie in den angefügten Ansprüche 54 bis 83 ausgeführt ist.
  • Dadurch werden Systeme zur medizinischen Diagnose und Risikobewertung für einen Patienten bereitgestellt. Diese Systeme sind derart entworfen, dass sie am Behandlungsplatz, wie in Rettungsräumen, Operationssälen, Krankenhauslaboratorien und anderen klinischen Laboratorien, Arztpraxen, im Feld oder in jeder Situation, in der ein schnelles und genaues Ergebnis gewünscht ist, eingesetzt werden können. Die Systeme verarbeiten Patientendaten, insbesondere Daten von Behandlungsplatzdiagnosetests oder --assays, einschließlich Immunoassays, chemischen Assays, Nukleinsäureassays, kolorimetrischen Assays, fluorometrischen Assays, Chemilumineszenz- und Biolumineszenzassays, Elektrokardiogrammen, Röntgenstahlen und anderen derartigen Tests, und stellen eine Indikation einer medizinischen Verfassung oder eines Risikos oder deren/dessen Nicht-Vorhandenseins bereit.
  • Die Systeme enthalten ein Instrument zum Lesen oder Auswerten der Testdaten und Software zum Umwandeln der Daten in diagnostische oder Risikobewertungsinformation. In bestimmten Ausführungsformen enthalten die Systeme eine Testvorrichtung, wie einen Teststreifen, der optional in einem Gehäuse eingeschlossen ist, zum Analysieren von Patientenproben und Erhalten von Patientendaten. In besonderen Ausführungsformen enthält die Vorrichtung eine Symbolik, wie einen Barcode, die verwendet wird, um Identifizierungsinformation, wie etwa Intensitätswert, Standardkurven, Ratienteninformation, Reagenzinformation und andere derartige Information, der Testvorrichtung zuzuordnen. Das Lesegerät in dem System ist optional dafür ausgebildet, die Symbolik zu lesen.
  • Ferner enthalten die Systeme optional ein Entscheidungsunterstützungssystem oder Systeme, die ein neuronales Netzwerk, zum Auswerten der Daten und ebenfalls zur nachfolgenden Bewertung der Daten, wie etwa durch Integration mit anderen Patienteninformationen, einschließlich Dokumenten und Information in medizinischen Datensätzen. Alle Software und Instrumentkomponenten sind bevorzugt in einem einzigen Paket enthalten. Alternativ kann die Software in einem fern gelegenen Computer enthalten sein, sodass die an einem Behandlungsplatz erhaltenen Testdaten elektronisch zu einem Bearbeitungszentrum zur Auswertung gesendet werden können.
  • Die Patentieninformation enthält Daten von physischen und biochemischen Tests, wie Immunoassays, und von anderen Prozeduren. Der Test wird an einem Patienten am Behandlungsplatz durchgeführt und erzeugt Daten, die digitalisiert werden können, etwa durch ein elektronisches Reflexions- oder Transmissionslesegerät, das ein Datensignal erzeugt. Das Signal wird unter Verwendung von Software verarbeitet, die Datenreduktions- und Kurvenanpassungsalgorithmen einsetzt, oder eines Entscheidungsunterstützungssystems, wie eines trainierten neuronalen Netzwerks, oder Kombinationen derselben, zum Umwandeln des Signals in Daten, die verwendet werden, um bei der Diagnose einer medizinischen Verfassung oder bei der Bestimmung eines Krankheitsrisikos zu unterstützen. Dieses Ergebnis kann ferner in ein zweites Entscheidungsunterstützungssystem eingegeben werden, wie ein neuronales Netz, zur Verfeinerung oder Verbesserung der Bewertung.
  • In einer besonderen Ausführungsform werden diese Systeme verwendet zur Erfassung und zum Messen von Pegeln eines Ziel-Analyten in einer Patientenprobe, Analysieren der sich ergebenden Daten und Bereitstellung einer Diagnose oder einer Risikobewertung. Die Systeme enthalten eine Assayvorrichtung in Kombination mit einem Lesegerät, insbesondere einem Computer-unterstützten Lesegerät, bevorzugt einem Reflexionslesegerät, sowie Datenverarbeitungssoftware, die bevorzugt Datenreduktions- und Kurvenanpassungsalgorithmen verwendet, optional in Verbindung mit einem trainierten neuronalen Netzwerk, zur genauen Bestimmung des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyts in einer biologischen Probe. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Verwendung dieser Systeme die Schritte, einen Assay an einer Patientenprobe durchzuführen, die Daten unter Verwendung eines Reflexionslesegeräts zu lesen und die Reflexionsdaten unter Verwendung von Datenverarbeitungssoftware zu verarbeiten. In einer besonderen Ausführungsform ist der Assay in Immunoassay. Bevorzugte Software enthält Datenverarbeitungssoftware, die Datenreduktions- und Kurvenanpassungsalgorithmen anwendet, optional in Verbindung mit einem trainierten neuronalen Netzwerk, um das Vorhandensein oder die Menge von Analyt in einer gegebenen Probe zu bestimmen. Die von denn Lesegerät erhaltenen Daten können dann durch das medizinische Diagnosesystem weiter verarbeitet werden, um eine Risikobewertung oder Diagnose einer medizinischen Verfassung als Ausgabe bereitzustellen. In alternativen Ausführungsformen kann die Ausgabe als Eingabe in ein nachfolgendes Entscheidungsunterstützungssystem eingegeben werden, wie etwa ein neuronales Netzwerk, das trainiert ist, solche Daten auszuwerten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Assayvorrichtung ein Lateralströmungsteststreifen, der vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise, in einem Gehäuse aufgenommen ist, und der derart entworfen ist, dass er durch das Lesegerät gelesen wird, und der Assay ist ein Sandwich-Immunoassay. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform desselben eine Patientenprobe mit einem Antikörper für einen ausgewählten Zielanalyt, der eine Krankheit, Störung oder ein Risiko derselben anzeigt, in Kontakt gebracht. Der Antikörper ist bevorzugt markiert durch Konjugation an eine physikalisch erfassbare Markierung und bildet nach Kontaktierung mit der den Zielanalyt enthaltenden Probe einen Komplex. Der Antikörper-Analyt-Komplex wird dann mit einem zweiten Antikörper für das Antigen in Kontakt gebracht, der auf einem festen Träger immobilisiert ist. Der zweite Antikörper fängt den Antikörper-Aanalyt-Komplex ein, um einen Antikörper-Analyt-Antikörper-Sandwichkomplex zu bilden und der sich ergebende Komplex, der auf dem festen Träger immobilisiert ist, ist mittels der Markierung erfassbar. Der Teststreifen wird dann in ein Lesegerät eingeführt, wo das Signal von der Markierung in dem Komplex gemessen wird. Alternativ könnte der Teststreifen in das Lesegerät vor der Hinzufügung der Probe eingeführt werden. Zusätzlich kann das Gehäuse eine Symbolik, wie einen Barcode, enthalten, die ebenfalls durch das Lesegerät gelesen wird und Daten enthält, die die Assayvorrichtung und/oder den Testlauf betreffen. Das erhaltene Signal wird unter Verwendung von Datenverarbeitungssoftware verarbeitet, die vorzugsweise Datenreduktions- und Kurvenanpassungsalgorithmen einsetzt, optional in Kombination mit einem trainierten neuronalen Netzwerk, um entweder ein positives oder negatives Ergebnis zu ergeben oder eine quantitative Bestimmung der Konzentration von Analyt in der Probe, die mit einem Ergebnis korreliert ist, das ein Risiko oder Vorhandensein einer Krankheit oder Störung anzeigt. Dieses Ergebnis kann optional in ein Entscheidungsunterstützungssystem eingegeben werden und verarbeitet werden, um eine verbesserte Bewertung des Risikos einer medizinischen Verfassung als Ausgabe bereitzustellen. Die gesamte Prozedur kann automatisiert und/oder computergesteuert sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das Reflexionslesegerät dafür ausgebildet, eine Symbolik an der Testvorrichtung zu lesen. Die Symbolik ist bevorzugt ein Barcode, der in derselben Weise gelesen werden kann, wie der Teststreifen in der Vorrichtung gelesen werden kann. In diesen Ausführungsformen bewegt sich der Lesegerätkopf über einen Barcode in einer stufenweisen Art. Die von dem Barcode gesammelten Daten werden in integrierte Peakinformation umgewandelt und als alphanumerische Zeichen analysiert, die Information betreffen, die die besondere Vorrichtung und/oder den Testlauf oder andere Information, einschließlich Patienteninformation, betreffen. Jeder Barcode aus den vielen in der Industrie bekannten. In bevorzugten Ausführungsformen wird Code 39 (ein Warenzeichen von Interface Mechanism, Inc., Lynnwood, WA, siehe z. B. U.S. Patent Nr. 4,379,224, U.S. Patent Nr. 4,438, 327, U.S. Patent Nr. 4,511,259) oder Code 128 Barcode (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,227,893) verwendet.
  • In einer besonderen Ausführungsform ist das zu erfassende Analyt fötales Fibronktin (fFN) und das erhaltene Ergebnis ist eine positive oder negative Indikation von Schwangerschaft oder dem Risiko von bestimmten Schwangerschafts-betreffenden Verfassungen oder von Fruchtbarkeit- und fruchtbarkeits-betreffenden Verfassungen, einschließlich ektopischer Schwangerschaft, Frühwehen, Präeklampsie, drohender Geburt, Periodeneinleitung und Eihautriss und Infektionen von Besorgnis während einer Schwangerschaft, die die Schwangerschaft beeinträchtigen oder das Neugeborene verletzen können, einschließlich z. B. aszendiernder genitaler Infektionen wie Chlamydia oder Herpes Simplex Virus. Daher wird hierin ein schneller fFN-Test bereitgestellt, der eine Lateralströmungstestvorrichtung verwendet.
  • Zuletzt stellt dieser Test dieselben klinisch relevanten Information bereit, wie ein fFN ELISA (ein Enyzm-verbundener Immunosorbent-Sandwich-Assay (ELISA))-Test, der bisher zur Verfügung stand, in signifikant weniger Zeit und am Behandlungsplatz. Der hiermit bereitgestellte fFN-Immunoassay erlaubt es, dass der Verwender eine zervikovaginale Wattebauschprobe in ungefähr 20 Minuten testet. Wenn er. wie hier beschrieben ausgeführt wird, kann zusätzliche Information erhalten werden, wie eine genauere Risikobewertung oder Diagnose.
  • Das vorliegende System stellt ein Mittel bereit, um Konzentrationen von fFN während der gesamten Schwangerschaft zu erfassen und zu quantifizieren, und das Risiko zu bewerten und damit verbundene Verfassungen zu erfassen. Wegen der Sensitivität der Kombination des/der hiermit vorgesehenen Lesegeräts und der Vorrichtung kann fFN über die Schwangerschaft hinweg überwacht werden, einschließlich Zeiten, an denen es durch weniger sensitive Systeme nicht erfasst wird.
  • Das Reflexionslesegerät und die Teststreifenvorrichtung werden ebenfalls hierin bereitgestellt. Ebenso bereitgestellt werden neuronale Netzwerke zur Bewertung der Daten.
  • Durch Verwendung dieser Systeme wird ebenfalls ein Verfahren zur Klassifizierung eines Bilds bereitgestellt. Das Verfahren enthält die Schritte, das Bild auf einen Satz von abgeleiteten Parametern zu reduzieren, von denen das Bild innerhalb eines vorbestimmten Toleranzgrads rekonstruiert werden kann, die abgeleiteten Parameter in ein neuronales Klassifizierungnetzwerk einzugeben und die Klassifizierung des Bilds auf Grundlage der Ausgabe des neuronalen Klassifizierungsnetzwerks zu bestimmen. Das Verfahren der Reduzierung des Bildes auf einen Satz von abgeleiteten Parametern wird erreicht durch Definieren einer mathematischen Funktion, die eine Mehrzahl von Parametern enthält, die für das Bild repräsentativ sind, und Optimieren der Parameter der Funktion unter Verwendung einer Methodologie, die den Fehler zwischen dem Bild und einer Rekonstruktion des Bildes unter Verwendung der Funktion minimiert.
  • In einer alternativen Ausführungsform wird das Verfahren der Reduzierung des Bilds auf einen Satz von abgeleiteten Parametern erreicht, indem das Bild in ein trainiertes neuronales Netzwerk eingegeben wird, wobei die Eingaben in das Netzwerk das Bild repräsentieren, wobei die verborgene Schicht des Netzwerks derart ist, dass die Anzahl von verborgenen Elementen kleiner ist als die Anzahl von Eingaben in das Netzwerk, und wobei die Ausgaben des Netzwerks die Rekonstruktion des Bildes repräsentieren, und Einstellen der abgeleiteten Parameter auf die Ausgabewerte des trainierten neuronalen Netzwerks.
  • In einer anderen alternativen Ausführungsform wird das Verfahren der Reduzierung des Bilds auf einen Satz abgeleiteter Parameter erreicht, indem ein neuronales Netzwerk definiert wird, in dem die Eingaben in das Netzwerk die Koordinaten eines Punkts in dem Bild sind, wobei die verborgene Schicht eine Mehrzahl von Elementen enthält, und die Ausgabe des Netzwerks die Rekonstruktion des zugeordneten Punktes in dem Bild repräsentiert, wobei das neuronale Netzwerk derart trainiert wird, dass der Fehler zwischen der Netzwerkausgabe und dem Bild für alle Punkte in dem Bild minimiert wird, und wobei die abgeleiteten Parameter auf die Gewichte der verborgenen Schicht des trainierten neuronalen Netzwerks eingestellt werden.
  • Die neuronalen Netzwerke und die Computersysteme, die bei den Verfahren verwendet werden, werden ebenfalls bereitgestellt.
  • Ebenfalls bereitgestellt werden Verfahren zur Bewertung der Gültigkeit von Diagnosetestergebnissen oder für ein Verfahren zur Entwicklung von Steuerungen/Regelungen für Assays. Das Verfahren der Entwicklung einer Steuerung/Regelung für jedes Assaysystem enthält die Schritte, eine Mehrzahl von Testläufen des Assays zu analysieren und Ergebnisse der Testläufe zu erhalten, die Ergebnisse nach dem Ergebnistyp zu klassifizieren, und ein Muster zu identifizieren, das für jeden Ergebnistyp repräsentativ ist oder denselben vorhersagt. Wenn der Assay gestartet worden ist, werden die Ergebnisse desselben mit dem repräsentativen Muster verglichen, und dann, wenn die Ergebnisse von dem Muster abweichen, können sie verworfen werden. Das Muster und die Klassifizierung können durch jedes Entscheidungsunterstützungssystem bewirkt werden, einschließlich Kurvenanpassungsroutinen und neuronalen Netzen. Zum Beispiel werden Daten von einem Assay an eine vorbestimmte Kurve aufgrund von erwarteten Ergebnissen für eine vorbestimmte Anzahl von Wiederholungen angepasst. Wenn die Kurve für einen speziellen Lauf des Assays über eine akzeptable vorbestimmte Anpassung hinaus abweicht, werden die Daten von dem Assay verworfen. Die Kurvendaten können für jeden Testtyp erzeugt werden, und enthalten typischerweise wenigstens Variablen. Zum Beispiel wurde für den hierin bereitgestellten fFN-Assay eine Kurve oder Funktion für die Intensität der Ablesung gegenüber dem auf dem Streifen zurückgelegten Abstand (im Allgemeinen normiert) aufgrund zahlreicher Läufe des Assays erzeugt. Für jeden gegebenen Lauf des Assays zeigt dann, wenn die Intensitätskurve gegenüber dem Abstand um eine vorbestimmte ausgewählte Menge variiert, dieses an, dass der Assay nicht ordnungsgemäß abgelaufen ist, und die Ergebnisse sollten verworfen werden. Wenn die Ergebnisse sich mit der Kurve decken, dann deutet dies an, dass der Assay ordnungsgemäß abgelaufen ist. Diese Art von Kurvenanpassung kann für jeden Assay oder Test angewendet werden, und kann typischerweise wenigstens zwei und bis zu jeder Anzahl von Variablen oder Parametern zur Erzeugung der Kurve verwenden. Dies kann erzeugt werden und der Steuer/Regelschritt kann durchgeführt werden unter Verwendung eines neuronalen Netzwerkss oder eines anderen Entscheidungsunterstützungssystems.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A ist eine Draufsicht auf einen Assayteststreifen, wie einen Immunoassayteststreifen;
  • 1B ist eine Seitenansicht des Assayteststreifens von A;
  • 2A ist eine Perspektivansicht einer Assayvorrichtung, einschließlich des Assayteststreifens von 1A und 1B , und eines Gehäuseaufbaus, und zeigend einen Barcode, der optional am Gehäuse befestigt sein kann;
  • 2B ist eine Perspektivansicht einer alternativen Ausführungsform einer Assayvorrichtung, einschließlich des Assayteststreifens von 1A und 1B ; und eines Gehäuseaufbaus und zeigt einen Barcode der optional an dem Gehäuse befestigt werden kann.
  • 3 ist eine Perspektivansicht der Assayvorrichtung von 2B, die die einzelnen Komponenten der Vorrichtung zeigt,
  • 4 ist eine Draufsicht auf ein Beispiel einer Gehäusevorrichtung für den Assayteststreifen von 1A und 1B,
  • 5 ist eine Seitenaufbauansicht des Gehäuseaufbaus von 4,
  • 6 ist eine Draufsicht auf eine Ausführungsform eines Assaylesegeräts und einer darin eingeführten Assayvorrichtung gemäß einer beispielhaften Ausführungsform des Lesegeräts,
  • 7 ist ein Perspektivansichtsausschnitt der Assayvorrichtung von 2A, die in einen Kassettenschlitz eines unteren Gehäuses eingeführt und bis zu dem Lesegerätkopfaufbau verlaufend gezeigt ist, innerhalb einer beispielhaften Ausführungsform eines Assaylesegeräts,
  • 8 ist eine Draufsicht auf das untere Gehäuse des Assaylesegeräts von 7, wobei die darin eingeführte Assayvorrichtung und ein Schrittmotor gezeigt ist, der in Position relativ zu der Assayvorrichtung gezeigt ist, wie sie ist, wenn die Assayvorrichtung voll in den Kassettenschlitz des Lesegeräts eingeführt ist,
  • 9 ist eine Seitenansicht des unteren Gehäuses der Lesevorrichtung von 7 mit vollständig eingeführter Assayvorrichtung von 2A, wobei der Schrittmotor in Position relativ zu der voll eingeführten Assayvorrichtung gezeigt ist, wobei ein Lesegerätkopf in einer niedrigeren Position über einer Testöffnung der Assayvorrichtung positioniert gezeigt ist, und wobei ein Trägerrad als mit der Assayvorrichtung in Eingriff gezeigt ist, sodass es den Lesegerätkopf in seine niedrigere Position darin absenkt,
  • 10 ist eine Seitenansicht eines Lesegerätkopfaufbau, wie er in der Lesegerätvorrichtung von 6 gefunden wird,
  • 11 ist eine Seitenansicht eines Lesegerätkopfs des Lesegerätkopfaufbaus von 10,
  • 12 ist eine Seitenansicht mit umgekehrtem Winkel des Lesegerätkopfaufbaus von 10,
  • 13 ist eine Seitenansicht mit umgekehrtem Winkel des Lesegerätkopfs von 11,
  • 14 ist eine Seitenansicht des Lesegerätkopfaufbaus von 10, der betätigt worden ist, um den Lesegerätkopfaufbau in eine erhöhte Position zu verschwenken, die zur Einführung und Entfernung der Assayvorrichtung in und aus dem Lesegerätkopfaufbau innerhalb des Assaylesegeräts geeignet ist,
  • 15 ist eine Endansicht des Lesegerätkopfs von 11,
  • 16 ist eine Endansicht des Lesegerätkopfaufbaus von 10,
  • 17 ist eine ausgeschnittene Ansicht des Lesegerätaufbaus von 11, wobei erste und zweite Leuchtdioden, ein Fotodetektor, entsprechende faseroptische Bündel und eine Öffnung eines unteren Endes derselben gezeigt sind,
  • 18 ist eine teilweise vergrößerte Querschnittsansicht einer Lesegerätkopfspitze des Lesegerätkopfs von 17, die die Öffnung und Enden von faseroptischen Fasern der faseroptischen Bündel von 17 zeigt,
  • 19 ist eine vergrößerte Bodenansicht der Öffnung des Lesegerätkopfs von 17 und 18, die ein sigmaförmiges Muster zur Positionierung einzelner faseroptischer Fasern (faseroptischer Leiter) zeigt,
  • 20 ist eine vergrößerte Endansicht des entsprechenden faseroptischen Bündels bei der ersten Leuchtdiode von 17, von der das faseroptische Bündel Licht von der ersten Lichtdiode leitet,
  • 21 ist eine schematisches Diagramm, das einen Prozess erläutert, in dem ein Assayteststreifen analysiert wird, um eine Menge von Hintergrundlicht in einem Kontrollbereich des Assayteststreifens zu bestimmen,
  • 22 ist ein schematisches Diagramm, das einen Prozess erläutert, bei dem ein Assayteststreifen analysiert wird, um eine Menge von Reflexion zu bestimmen, die von einer ersten Beleuchtung eines Kontrollabschnitts des Assayteststreifens resultiert, und
  • 23 ist ein schematisches Ansichtsdiagramm, das ein Verfahren illustriert, in dem ein Assayteststreifen analysiert wird, um eine Menge von Reflexion zu bestimmen, die von einer zweiten Beleuchtung eines Kontrollabschhnitts des Assayteststreifens resultiert,
  • 24 ist eine Seitenansicht einer beispielhaften Ausführungsform des Lesegeräts, das zum Lesen eines Barcodes ausgebildet ist, und
  • 25 ist ein Beispiel eines Barcodes gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Assayvorrichtung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Definitionen
  • Solange nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Bezeichnungen, die hierin verwendet werden, dieselbe Bedeutung wie sie allgemein von einem Fachmann der Technik, zu der die Erfindung gehört, verstanden werden. Alle Patente und Veröffentlichungen, auf die hierin Bezug genommen wird, sind solange nicht anders vermerkt in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen. Für den Fall, dass eine Definition in diesem Abschnitt nicht mit Definitionen anderswo konsistent ist, ist die Definition ausschlaggebend, wie sie in diesem Abschnitt ausgeführt ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet Behandlungsplatztest einen Echtzeitdiagnosetest, der in einem schnellen Zeitrahmen ausgeführt werden kann, sodass der resultierende Test schneller als vergleichbare Tests durchgeführt wird, die dieses System nicht verwenden. Zum Beispiel wird der dargestellte fFN-Immunoassay in geringerer Zeit ausgeführt als der fFN-ELISA-Assay (d. h. In weniger als ungefähr 3 bis 4 Stunden, bevorzugt weniger als 1 Stunde, noch bevorzugter weniger als einer halben Stunde). Zusätzlich kann er mit den Verfahren und Vorrichtungen, die hierin bereitgestellt werden, schnell und an Ort und Stelle durchgeführt werden, wie in einer Arztpraxis, an einem Bettplatz, in einem stationären Labor, Rettungsraum oder anderen derartigen Lokalitäten, insbesondere dort, wo schnelle und genaue Ergebnisse erforderlich sind. Der Patient kann anwesend sein, aber solche Anwesenheit ist nicht erforderlich. Behandlungsplatz umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: Rettungsräume, Operationssäle, Krankhauslaboratorien und andere klinische Laboratorien, Arztpraxen, im Feld oder in jeder Situation, in der ein schnelles und genaues Ergebnis erwünscht ist.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Anti-fFN-Antikörper ein Antikörper, der selektiv an fFN bindet. Solche Antikörper sind dem Fachmann bekannt und können auch ohne weiteres isoliert werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein Teststreifen jedes Mittel, auf dem Patienttestdaten oder andere Daten erzeugt, aufgenommen oder angezeigt sind, in einer Weise, die ein Bild erzeugt, oder von der ein Bild erzeugt werden kann. Solche Streifen enthalten, aber sind nicht beschränkt auf: immunochromatographische Teststreifen, wie Lateralströmungsvorrichtungen, Röntgenstrahlenfilme, wie Röntgenstrahlen und Filme, die aus Sequenziergelen, EKG-Ausdrucken, MRI-Ergebnissen und anderen derartigen Mitteln erzeugt werden, die ein Bild, wie hierin definiert, erzeugen, oder von denen ein solches Bild erzeugt werden kann. Der Streifen ist bevorzugt dafür ausgebildet, durch ein Lesegerät abgetastet oder gelesen zu werden, bevorzugt das hierin bereitgestellte Lesegerät. Obwohl als ein "Streifen" bezeichnet, kann es jede Form oder Geometrie aufweisen, einschließlich rechtwinklig, dreidimensional, kreisförmig usw.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein sigmaförmiges Muster (hierin ebenfalls als sigmartig, siehe z. B. 19 bezeichnet) unter Bezugnahme auf die Faseroptiken das S-förmige oder schlangenartige Muster von Beleuchtung, das zur Maximierung von Beleuchtung über die Linien auf den Teststreifen hinweg gewählt wird. Das Muster hat nicht streng sigmaförmige Form, sondern bezeichnet ein Muster, wie dasjenige, das in 19 gezeigt ist, welches Muster ein Mittel bereitstellt, um zu jeder Ableseung eine größere Fläche hinzuzufügen. Jedes andere Muster, das dieses Resultat erreicht ist, innerhalb dieses Ausdrucks eingeschlossen.
  • Wie hierin verwendet, sind quantitative Ergebnisse solche, die Albsolut- oder Relativwerte sind, qualitative Ergebnisse sind typischerweise Ergebnisse negativen oder positiven Typs.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet fötal begrenzte Antigene Antigene, die einzig in schwangeren Frauen vorhanden sind, oder in in substanziell erhöhten Mengen im Vergleich zu nicht-schwangeren Frauen in maternalem Serum, Plasma, Urin, Speichel, Schweiß, Tränen und anderen Körperflüssigkeiten enthalten ist.
  • Wie hierin verwendet, ist fötales Fibronektin ein fötal beschränktes Antigen, das in Plazenta, Amnionfluid und fötalem Bindegewebe zu finden ist. Es unterscheidet sich strukturell von adulten Fibronektinen. Fötales Fibronektin ist nicht in signifikanten Mengen in maternalem Plasma oder Serum vorhanden. Fötales Fibronektin kann mit einem allgemeinen bindenden Antikörper, wie einem Anti-Fibronektin-Antikörper, oder einem Anti-fötal begrenzten Antigenantikörper, wie einem Anti-fötalen Fibronektin-Antikörper, gefangen werden.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Immunoassay als jedes Verfahren definiert, das ein bevorzugtes Binden eines Antigens mit einem zweiten Material verwendet, einem Bindungspartner, gewöhnlicherweise einem Antikörper oder einer anderen Substanz, die eine Antigenbindestelle aufweist, die bevorzugt mit einem Epitop des fötal begrenzten Antigens bindet. Bevorzugtes Binden, wie es hier verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung zwischen Bindungspartnern, die selektiv und im Allgemeinen spezifisch ist, und die weniger als 10%, bevorzugt weniger als 5% querr reaktive nicht spezifische Bindung zeigt. Die hierin vorgesehenen Immunoassayverfahren umfassen alle die dem Fachmann bekannten, einschließlich aber nicht begrenzt auf, beispielsweise Sandwich, Kompetition, Agglutination, oder Präzipitation.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein fester Träger das Material, mit dem der Antikörper verbunden ist. Eine Vielzahl von Materialien können als fester Träger verwendet werden. Die festen Trägermaterialen enthalten jedes Material, das als ein Träger zur Anlagerung der interessierenden Moleküle wirken kann. Solche Materialien sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Diese Materialien enthalten, aber sind nicht beschränkt auf, organische oder inorganische Polymere, natürliche und künstliche Polymere, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Argarose, Zellulose, Nitrozellulose, Zelluloseacetat, andere Zellulosederivate, Dextran, Dextran-Derivate und Dextran-Copolymere, andere Polysaccharide, Glas, Silikagele, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Reyon, Nylon, Polyethylen, Polypropylen, Polybutylen, Polycarbonat, Polyester, Polyamide, Vinylpolymere, Polyvinylalkohole, Polystyrol und Polystrolcopolymere, Polystyrol quervernetzt mit Divinylbenzol o. dgl. Acrylharze, Acrylate und Acrylsäuren, Acrylamide, Polyacrylamide, Polyacrylamidmischungen, Copolymere von Vinyl und Acrylamid, Methacrylate, Methacrylatderivate und Copolymere, andere Polymere und Copolymere mit verschiedenen funktionellen Gruppen, Latex, Butylgummi und andere synthetische Gummisorten, Silizium, Glas, Papier, natürliche Schwämme, unlösliches Protein, Tenside (oberflächenaktive Mittel, rote Blutzellen, Metalle, Metalloide, magnetische Materialien oder andere kommerziell erhältliche Medien.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lesegerät ein Instrument zur Erfassung und/oder Quantifizierung von Daten, wie solchen auf Teststreifen. Die Daten können für das nackte Auge sichtbar sein, aber müssen nicht sichtbar sein.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein Reflexionlesegerät ein Instrument, das dafür ausgebildet ist, einen Teststreifen unter Verwendung von reflektierten Licht zu lesen, einschließlich Fluoreszenz oder elektromagnetischer Strahlung jeder Wellenlänge. Reflexion kann unter Verwendung eines Fotodetektors oder eines anderen Detektors, wie einer ladungsgekoppelten Diode (CCD) erfasst werden. Ein bevorzugtes Reflexionslesegerät, das hierin vorgesehen und beschrieben wird, enthält einen Kassettenschlitz, der dafür ausgebildet ist, einen Teststreifen aufzunehmen, Leuchtdioden, optische Fasern, einen Sensorkopf, einschließlich Mitteln zur Positionierung des Sensorkopfs entlang des Teststreifens, eine Steuer/Regelschaltung zum Ablesen der Fotodetektorausgabe und Steuern/Regeln der Ein- und Aus-Betätigung der Leuchtdioden, eine Speicherschaltung zum Speichern von Roh- und/oder verarbeiteten Daten und einen Fotodetektor, wie einen Siliziumfotodiodendetktor.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein Sensorkopf den Aufbau, der dafür ausgebildet ist, einen Teststreifen unter Verwendung von Reflexionslicht oder anderer elektromagnetischer Strahlung zu lesen. Daher bezeichnet der Sensorkopf in dem hierin vorgesehen Lesegerät den Teil des Sensorkopfaufbaus, der die optischen Bündel umrechnet und die Fasern in der Ebene senkrecht zum Teststreifen anordnet.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet Farbe die relative Energieverteilung von elektromagnetischer Strahlung innerhalb des sichtbaren Spektrums. Farbe kann visuell oder durch Verwendung von Geräten, wie einem fotosensitiven Detektor bewertet werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet eine Farbänderung eine Veränderung der Intensität oder des Tons von Farbe oder kann das Erscheinen von Farbe sein, wo keine Farbe existierte, oder das Verschwinden von Farbe.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Entscheidungsunterstützungssystem, ebenfalls als ein "Datengewinnungssystem" oder eine "Wissensentdeckung in einem Datensystem" bezeichnet, jedes System, typischerweise ein computerbasiertes System, das auf Daten trainiert werden kann, um die Eingangsdaten zu klassifizieren, und das dann nachfolgend mit neuen Eingangsdaten verwendet werden kann, um Entscheidungen aufgrund der trainierten Daten zu treffen. Diese System umfassen, aber sind nicht begrenzt auf Expertensysteme, Fuzzy-Logik, nicht lineare Regressionsanalyse, multivariante Analyse, Entscheidungsbaumklassifizierer, Bayes-Statistik-Netzwerke und wie hierin dargestellt neuronale Netze.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet ein adaptiver Maschinenlernprozess jedes System, wodurch Daten verwendet werden, um eine vorhersagende Lösung zu erzeugen. Solche Prozesse enthalten diejenigen, die durch Expertensysteme, neuronale Netzwerke und Fuzzy-Logik bewirkt werden.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Expertensystem ein computerbasiertes Problemlösungs- und Entscheidungsunterstützungssystem, das auf Wissen seiner Aufgabe und logischer Regeln oder Prozeduren zur Verwendung des Wissens basiert. Das Wissen und die Logik werden in den Computer aus der Erfahrung von menschlichen Spezialisten in dem Bereich mit Fachkenntnis eingegeben.
  • Wie hierin verwendet, ist ein neuronales Netzwerk oder neuronales Netz ein paralleles Computermodell, das dicht verbundene, adaptive Verarbeitungselemente umfasst. Im neuronalen Netzwerk sind die Verarbeitungselemente in einer Eingangsschicht, einer Ausgangsschicht und wenigstens einer verborgenen Schicht konfiguriert. Geeignete neuronale Netzwerke sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt (siehe z. B. Die U.S. Patente 5,251,626; 5,473,537; und 5,331,550, Baxt (1991) "Use of an Artifical Neural Networf for the Diagnosis of Myocardial Infarction," Annals of Internal Medicine 115: 843; Baxt (1992) " Improving the Accuracy of an Artifical Neural Network Using Multiple Differently Trained Networks," Neural Computation 4: 772; Baxt (1992) "Analysis of the clinical variables that drive decision in an artifical neural network trained to identify the presence of myocardial infarction," Annals of Emergency Medicine 21: 1439; und Baxt (1994) "Complexity, chaos and human physiology: the justification for non-linear neural computational analysis", Cancer Letters 77 35).
  • Wie hierin verwendet, ist ein Verarbeitungselement, das ebenfalls als ein Perzeptron oder ein künstliches Neuron bekannt sein kann, eine Berechnungseinheit, die Eingangsdaten von einer Mehrzahl von Eingängen zu einer einzigen binären Ausgabe nach Maßgabe einer Transferfunktion abbildet. Jedes Verarbeitungselement besitzt ein Eingangsgewicht entsprechend jedem Eingang, das mit dem an dem Eingang empfangenen Signal multipliziert wird, um einen gewichteten Eingangswert zu erzeugen. Das Verarbeitungselement summiert die gewichteten Eingangswerte jedes der Eingänge, um eine gewichtete Summe zu erzeugen, die dann mit dem durch die Transferfunktion definierten Schwellenwert verglichen wird.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Transferfunktion, ebenfalls als eine Schwellenwertfunktion oder eine Aktivierungsfunktion bekannt, eine mathematische Funktion, die eine Kurve erzeugt, die zwei verschiedene Kategorien definiert. Transferfunktionen können linear sein, aber, wie sie in neuronalen Netzwerken verwendet werden, sind sie typischerweise nichtlinear, einschließlich quadratischer, polynomialer oder sigmaförmiger Funktionen.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Bild ein mehrdimensionales Feld von Datenpunkten, wobei jeder Datenpunkt durch eine Zahl oder einen Satz von Zahlen repräsentiert wird und wobei eine Beziehung zwischen benachbarten Punkten in jeder der Dimensionen existiert. Die Indexwerte in jeder Dimension repräsentieren typischerweise eine lineare Beziehung, wie Positian oder Zeit, aber sind nicht auf diese Arten von Beziehungen beschränkt. Eine einzige digitalisierte Abtastlinie von einem TV-Frame würde als ein zweidimensionales Bild betrachtet. In dem Fall der bevorzugten Ausführungsform betrifft ein Bild einen eindimensionalen Satz von Pixeln, die die Intensität der Farbe auf dem Teststreifen kodieren.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet das Klassifizieren eines Bildes das Zuordnen eines Objektes oder eines Zustands zu dem Bild. Bilder von Früchten können nach der Art der in dem Bild gezeigten Frucht klassifiziert werden. Im Fall der bevorzugten Ausführungsform bezeichnet Klassifizieren des Teststreifenbildes das Zuordnen des positiven oder negativen Zustands zu dem Bild.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet Rekonstruieren eines Bildes Erzeugen eines Bildes aus einer mathematischen Funktion. Wenn ein Bild durch eine mathematische Funktion repräsentiert wird, können Fehler in der Repräsentation aufgrund einer Anzahl von Faktoren auftreten.
  • Wie hierin verwendet, ist Rückausbreitung, ebenso als "backprop" bekannt, ein Trainingsverfahren für neuronale Netzwerke zum Korrigieren von Fehlern zwischen der Zielausgabe und der tatsächlichen Ausgabe. Das Fehlersignal wird durch die Verarbeitungsschicht des neuronalen Netzwerks zurückgeführt, wodurch Veränderungen in den Gewichten der Verarbeitungselemente verursacht werden, um die tatsächliche Ausgabe näher an die Zielausgabe zu bringen.
  • Wie hierin verwendet, ist Quickprop ein Rückausbreitungsverfahren, das von Fahlmann vorgeschlagen, entwickelt und berichtet wurde ("Fast Learning Variations on Back-Propagation: An Empirical Study", Proceedings on the 1988 Connectionist Models Summer School, Pittsburgh, 1988, D. Touretzky, et al., Hrsg., S. 38–51, Morgan Kaufmann, San Mateo, CA; und gemeinsam mit Lebriere, "The Cascade-Correlation Learning Architecture", Advances in Neural Information Processing Systems 2, (Denver, 1989), T. Touretzky, Hrsg. S. 524–32, Morgan Kaufmann, San Mateo, CA).
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet Diagnose einen vorhersagenden Prozess, bei dem das Vorhandensein, das nicht-Vorhandensein, die Ernstheit oder der Behandlungsablauf einer Krankheit, Störung oder anderen medizinischen Verfassung bewertet wird. Für die vorliegenden Zwecke enthält Diagnose ebenfalls vorhersagende Prozesse zum Bestimmen des von einer Behandlung resultierenden Ergebnisses.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet Risiko einen vorhersagenden Prozess, bei dem die Wahrscheinlichkeit eines bestimmten Ergebnisses bewertet wird.
  • Wie hierin verwendet, umfasst ein Patient oder Subjekt jedes Säugetier, für das eine Diagnose in Betreacht gezogen wird. Menschen sind die bevorzugten Subjekte.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet biochemische Testdaten Daten von jedem analytischen Verfahren, die umfassen, aber nicht beschränkt sind auf: Immunoassays, Bioassays, einschließlich Nukleinsäure- und Protein-basierten Assays, Chromatographie, Daten von Kontrollapparaten und Abbildungsvorrichtungen, Messungen und umfassen ebenfalls Daten, die vitale Signale und Körperfunktionen betreffen, wie Pulsrate, Temperatur, Blutdruck, Daten, die z. B. durch EKG, ECG und EEG Biorhythmusmonitore erzeugt werden und andere derartige Information. Diese Analyse kann z. B. chemische Analyte, Serummarker, Antikörper, Proteine, Nukleinsäuren und andere derartige Materialien bewerten, die von dem Patienten durch eine Probe erhalten werden. Immunoassays werden hierin dargestellt, aber eine derartige Darstellung ist nicht dafür gedacht, den gewollten Rahmen der Offenbarung zu beschränken, die auf jeden Teststreifen und durch ein Instrument, insbesondere ein Reflexionslesegerät, abgelesene Testdaten anwendbar ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet historische Patientendaten Daten, die von einem Patienten erhalten worden sind, etwa durch ein Fragebogenformat, aber enthält typischerweise nicht biochemische Testdaten wie hierin verwendet, außer in dem Ausmaß, in dem solche Daten historisch sind, eine gewünschte Lösung ist eine solche, die eine Anzahl oder ein Ergebnis erzeugt, wodurch eine Diagnose einer Störung erzeugt werden kann.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Lauf als eine Gruppe von Tests definiert, die wenigstens eines aus einer positiven Referenz, positiven Kontrolle, negativen Kontrolle und jede Anzahl von klinischen Proben innerhalb einer 24 Stunden Periode enthalten.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet Symbolik einen Code, etwa einen Barcode, der an der Testvorrichtung eingraviert oder aufgedruckt ist. Die Symbolik ist jeder dem Verwender bekannte oder durch diesen entworfene Code. Die Symbole sind Information zugeordnet, die in einem Ferncomputer oder Speicher oder einer anderen derartigen Vorrichtung oder Mittel gespeichert sind. Zum Beispiel kann jede Testvorrichtung mit einer kodierten Symbolik eindeutig identifiziert sein. Es wird hierin in Betracht gezogen, dass Identifizierung und andere Information in dem Barcode kodiert sein kann, der durch das Lesegerät gelesen werden kann, wenn der Teststreifen gelesen wird. Alternativ kann der Barcode oder eine andere Symbolik durch jede der dem Fachmann bekannten Lesevorrichtungen gelesen werden.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Barcode eine Symbolik, typischerweise ein Feld von abwechselnden dunklen Balken und reflektiven Zwischenräumen von veränderlicher Breite, das an einem Element befestigt oder mit diesem verbunden ist und Ldentifizierungsinformationen über das Element bereitstellt. Barcodes können einem reflektierenden Untergrund angeordnet sein und der Kontrast zwischen den dunklen Balken und reflektiven Zwischenräumen oder das Reflektivitätsverhältnis erlaubt es einem optischen Sensor in einem Lesegerät, die Übergänge zwischen den Balken und Zwischenräumen in dem Symbol zu unterscheiden. Barcodes werden elektrooptisch abgetastet, typischerweise unter Verwendung eines Lasers oder einer LED, und erzeugen ein Signal, das zu einem zugeordneten Computer übertragen wird, in dessen Speicher digital dem Element zugeordnete Identifizierungsinformation gespeichert ist. Das Element wird dadurch automatisch durch seinen Barcode identifiziert und kann verfolgt werden, oder zusätzliche Information kann zu der dem kodierten Element zugeordneten Information hinzugefügt werden.
  • Verschiedene Barcodeformate stehen zur Verfügung und werden für unterschiedliche Zwecke eingesetzt und können zur Verwendung in den vorliegenden Systemen oder neuen ausgelegt sein, die ein- oder zweidimensional oder noch mehr sein können. Zum Beispiel existieren eine Anzahl von unterschiedlichen Barcodesymboliken, wobei diese Symboliken UPC//EAN-Codes, Code 39, Code 128, Codeabar, Zeilensprung 2 von 5 und viele andere enthalten, zweidimensionale Codes, wie PDF 417, Code 49, Code 16K, Matrixcodes (Datencode, Code 1, Vericod), graphische Codes und alle anderen dem Fachmann bekannte Codes. Hierin bevorzugt sind eindimensionale Codes, wie der wohlbekannte Code 39 und Code 128, obwohl zweidimensionale Codes (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,243,655 und 5,304,786) ebenfalls zur Verwendung hierin geeignet sind.
  • Der 39 Barcode stellt einen voll alphanumerischen Barcode für Dateneintragungssysteme bereit. Dieser Barcode ist besonders effektiv in Anwendungen, die alphanumerische Daten zur Elementidentifikation verwenden. Die Struktur von 39 erlaubt es, dass er durch eine breite Vielfalt von Techniken gedruckt wird, einschließlich Offset, Buch/Hochdruck, voll geformte Anschlagdrucker, Punktmatrixdrucker und In- Anschlagdruckvorrichtungen. Code 39 ist der am meisten verwendete alphanumerische Barcode. Er wurde als Standardcode durch viele Firmen und Industrien akzeptiert. Die ANSI-Entwurfspezifikation MH 10.X-1981, Titel "Specifications for Car Code Symbols on Transport Packages & Unit Loads", beschreibt drei verschiedene Barcodesymboliken. Code 39 wird in der ANSI-Spezifikation 3-von-9-Code genannt. Weiterhin definiert der Depae MIL-STD-1189, datiert 4. Januar 1982, 39 (genannt 3 von 9 Code) als die Standardsymbolik zur Markierung von Einheitspaketen, äußeren Containern und ausgewählten Dokumenten.
  • Code 39 enthält 9 Bits, von denen wenigstens 3 immer 1 sind. Code 39 kann verwendet werden, um einen Satz von 43 Zeichen zu kodieren, einschließlich alphabetische Großbuchstaben und numerische (0–9) Zeichen, ebenso wie sieben Sonderzeichen (-,.,,, *, $, /, + und %). Die Beginn- und Endzeichen sind jeweils ein Stern (*). Der Code verwendet enge und weite Balken zusammen mit engen und weiten Zwischenräumen und das Kodieren eines einzelnen Zeichens wird aus einem Muster von Balken und Zwischenräumen aufgebaut. Die Codestruktur ist drei weite Elemente aus einer Gesamtheit von neun Elementen, wobei ein Element der durch einen Balken oder Zwischenraum besetzte Platz ist. Die neun Elemente enthalten fünf Balken und vier Zwischenräume.
  • Bei Code 128 ist jedes Zeichen aus elf Balken und Zwischenräumen konstruiert und alle 128 ASCII-Zeichen, d. h. numerische Zeichen, Klein- und Großbuchstaben, Interpunktion und Steuerzeichen, sind kodiert. Es gibt drei verschiedene Zeichensätze, aus denen ausgewählt werden kann: ein Satz kodiert alle Großbuchstaben und alle ASCII-Steuerzeichen, ein anderer kodiert alle Groß- und Kleinbuchstaben, und der dritte kodiert alle numerischen Zeichen. Durch die Verwendung von Sonderzeichen ist es möglich, zwischen den Zeichensätzen innerhalb eines einzelnen Codesymbols umzuschalten.
  • Code 128 verwendet vier verschiedene Balken- und Zwischenraumbreiten. Jedes in einem Code 128 Symbol kodierte Datenzeichen ist aus elf schwarzen oder weißen Modulen aufgebaut. Drei Balken und drei Zwischenräume sind aus den elf Modulen gebildet. Es gibt 106 verschiedene drei Balken/drei Zwischenräume-Kombinationen. Balken und Zwischenräume können zwischen einem und vier Modulen Breite variieren. Das Stoppzeichen ist aus 13 Modulen aufgebaut. Das Symbol enthält eine Ruhezone (10 x-Dimensionen), ein Startzeichen, die kodierten Daten, ein Kontrollzeichen, das Stoppzeichen und eine hintere Ruhezone (10 x-Dimensionen) (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,262,6251.
  • Systeme zur Erzeugung und zum Lesen von Barcodes sind ohne weiteres verfügbar und in der Technik bekannt.
  • Behandlungsplatzdiagnose und Risikobewertungssysteme
  • Hierin vorgesehen sind Systeme zur Verwendung am Behandlungsplatz zur Diagnose und Bewertung bestimmter medizinischer Risiken. Die Systeme sind zur Verwendung an der Stelle am Behandlungsplatz entworfen, wo Patienten untersucht und getestet werden, und zur Operation entfernt von der Stelle.
  • Die Systeme sind derart entworfen, dass sie Eingaben in der Form von Patientendaten einschließlich, aber nicht beschränkt auf biochemische Testdaten, physikalische Testdaten, historische Daten und andere derartige Daten, akzeptieren sowie Information verarbeiten und ausgeben, vorzugsweise Daten, die eine medizinische Diagnose oder einen Krankheitsrisikoindikator betreffen. Die Patientendaten können innerhalb des Systems enthalten sein, wie medizinische Datensätze oder Historien, oder können als Signal oder Bild von einer medizinischen Testprozedur eingegeben werden, z. B. Immunoassaytestdaten, Blutdruckablesungen, Ultraschall, Röntgenstrahlen oder MRI, oder in jeder anderen Form eingeführt werden. Spezifische Testdaten können digitalisiert, verarbeitet und in das medizinische Diagnoseexpertensystem eingegeben werden, wo sie mit anderer Patienteninformation integriert werden können. Die Ausgabe von dem System ist ein Krankheitsrisikoindex oder eine medizinische Diagnose.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das System ein Lesegerät, wie ein Reflexions- oder Transmissionslesegerät, vorzugsweise ein Reflexionslesegerät, zum Ablesen von Patientendaten, eine Testvorrichtung, die dafür entworfen ist, in dem Lesegerät abgelesen zu werden, und Software zur Analyse der Daten. In einer dargestellten Ausführungsform des Systems ist das Lesegerät das hiermit bereitgestelltes Reflexionlesegerät. Eine Teststreifenvorrichtung in einem Kunststoffgehäuse, die zur Verwendung mit dem Lesegerät entworfen ist und optional eine Symbolik, wie einen alphanumerischen Zeichenbarcode oder einen anderen maschinenlesbaren Code enthält, und zur Analyse der von dem Teststreifen erzeugten Daten entworfene Software sind ebenso vorgesehen.
  • Das System wird unter Bezugnahme auf einen Beispieltest für fFN beschrieben, aber es versteht sich, dass diese Ausführungsform beispielhaft ist und dass das System, insbesondere das System mit dem Lesegerätkopf, für jeden geeigneten Assay angepasst werden kann.
  • Assays
  • Jeder Assay ist zur Verwendung in den vorliegenden Systemen und Verfahren gedacht. Solche Assays umfassen, aber sind nicht beschränkt auf: Nukleinsäureerfassung, einschließlich Verwendung von Verstärkungs- und Nicht-Verstärkungsprotokollen, jeder Assay, der auf kolorimetrischer oder spektromischer Erfassung beruht, einschließlich fluormetrischer, lumineszenter Erfassung, wie Kreatin, Hämoglobin, Lipide, Ionenassays, Blutchemie. Jeder Test der ein Signal erzeugt, oder von dem ein Signal erzeugt werden kann, das durch einen Detektor erfasst werden kann, wie einen Fotodetektor oder einen Gammazähler, wird zur Verwendung als ein Teil der vorliegend bereitgestellten Systeme in Betracht gezogen. Jede Wellenlänge soll enthalten sein.
  • Immunoassays, einschließlich kompetitiver und nicht kompetitiver Immunoassays sind unter denjenigen, die zur Bestimmung des Vorhandenseins oder der Menge von Analyt in einer Patientenprobe bevorzugt sind und werden hierin dargestellt. Es versteht sich, dass Immunoassays zur Darstellung vorgesehen sind und dass die hierin vorgesehenen Verfahren und Systeme eine breite Anwendbarkeit auf Patiententestdaten und andere Testdaten haben.
  • Eine Anzahl von verschiedenen Typen von Immunoassays, die eine Vielzahl von Protokollen und Markierungen verwenden, sind wohlbekannt. Immunoassays können homogen sein, d. h. in einer einzelnen Phase durchgeführt werden, oder heterogen sein, wobei ein Antigen oder Antikörper mit einem unlöslichen festen Träger verbunden wird, auf dem der Assay durchgeführt wird. Sandwich oder kompetitve Assays können durchgeführt werden. Die Reaktionsschritte können gleichzeitig oder sequenziell durchgeführt werden. Schwellenwertassays können durchgeführt werden, wobei eine vorbestimmte Menge von Analyt von der Probe unter Verwendung eines Fängerreagenzes entfernt wird, bevor der Assay durchgeführt wird, und nur Analytpegel oberhalb der spezifizierten Konzentration erfasst werden. Assayformate umfassen, aber sind nicht beschränkt auf, z. B. Assays, die in Teströhren, Wells oder auf immunochromatographischen Teststreifen durchgeführt werden, ebenso wie Pegelstab-, Lateralströmungs- oder Migrationsformatimmunoassays.
  • Jede bekannte Immunoassayprozedur, insbesondere diejenigen, die zur Verwendung in Kombination mit Lateralströmungsvorrichtungen wie sie hierin beschrieben sind, angepasst werden können, in den hierin vorgesehenen Systemen und Verfahren verwendet werden.
  • Testvorrichtung
  • Jede Vorrichtung die zur Verwendung mit einem Lesegerät, bevorzugt einem Reflexionslesegerät, zur Bestimmung des Assayergebnisses kompatibel ist, wird zur Verwendung hierin in Betracht gezogen. Beispielhafte Vorrichtungen enthalten Teststreifen, wie Lateralströmungsvorrichtungen, bevorzugt solche, die innerhalb eines Gehäuses enthalten sind, das zur Verwendung mit dem Lesegerät ausgebildet ist.
  • Jeder derartige Teststreifen, der zur Verwendung in Kombination mit einem Lesegerät angepasst werden kann, wird zur Verwendung in den hierin vorgesehenen Systemen in Betracht gezogen. Solche Teststreifenvorrichtungen sind dem Fachmann bekannt (siehe U.S. Patent Nr. 5,658,801, 5,656,502, 5,591,645, 5,500,375, 5,252,459, 5,132,097 und viele andere Beispiele) können in den hierin beschriebenen Systemen verwendet werden, insbesondere in Kombination mit dem hierin vorgesehenen Lesegerät.
  • Typischerweise sind diese Testvorrichtungen zur Verwendung mit biologischen Proben gedacht, wie etwa z. B., aber nicht begrenzt auf, Speichel, Blut, Serum, Zerebral-Spinal-Fluid und zervicovaginale Proben. Andere biologische Proben, wie Nahrungsmittelproben, die zur Kontamination getestet werden, wie durch Bakterien oder Insekten, werden ebenso in Betracht gezogen.
  • Zielanalyte enthalten, aber sind nicht beschränkt auf: Nukleinsäuren, Proteine, Peptide, wie Human-Immunodefizienz-Virus (HIV)-Antigene, Antigene, die bakterielle, wie Salmonellen und E. coli, Hefe- oder parasitäre Infektionen anzeigen, Apolipoprotein(e) und Lipoprotein(e), Umweltantigene, human-chorionisches Gonadotropin (hCG), E-3-G, Interleukine und andere Zytokine und immunomodulatorische Proteine, wie IL-6 und Interferon, kleine nukleare Ribonuklearpartikel (snRNP)-Antigene, fFN und andere Indikatoren, wie IGF bindendes Protein-1, von Schwangerschafts-bezogenen Störungen. Immunoassay und andere Tests für solche Antigene sind bekannt (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 4,919,889, 5,079,171, 5,096,830, 5,185,270, 5,223,440, 5,236,846, 5,281,522, 5,096,830 und 5,079,171, siehe ebenfalls die internationale PCT-Anmeldung Nr. WO 93/09438 und U.S. Patent Nr. 5,516,702, die internationale PCT-Anmeldung Nr. WO 92/12426 und U.S. Patent Nr. 5,554,504, siehe ebenso die internationale Patentanmeldung Nr. WO 94/17405 oder EP A 0 680 607 und andere derartige dem Fachmann bekannte Tests.
  • Immunoassayteststreifen
  • Jeder geeignete Teststreifen oder Medium zum Durchführen eines Assays wird hierin in Betracht gezogen, solange der "Streifen" zur Verwendung mit einem Lesegerät wie hierin beschrieben ausbildet werden kann. Eine bevorzugte Ausführungsform ist ein Immunoasaayteststreifen, der ein Membransystem enthält, das einen Flüssigkeitsströmungspfad definiert.
  • Zum Durchführen von Immunoassays sind Lateralströmungstest-Immunoassayvorrichtungen unter den hierin bevorzugten. In solchen Vorrichtungen bildet ein Membransystem einen einzigen Fluidströmungspfad entlang des Teststreifens. Das Membransystem enthält Komponenten, die als fester Träger für Immunoreaktionen wirken. Zum Beispiel können poröse oder saugfähige oder absorbierende Materialien auf einem Streifen derart angeordnet sein, dass sie sich teilweise überlappen, oder ein einziges Material kann verwendet werden, um Flüssigkeit entlang des Teststreifens zu leiten. Die Membranmaterialien können auf einer Verstärkung, wie einer Kunststoffverstärkung gestützt sein. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Teststreifen ein Glasfaserpolster, einen Nitrozellulosestreifen und einen absorbierenden Zellulosepapierstreifen, die von einer Plastikverstärkung unterstützt werden.
  • Antikörper, die mit dem Zielanalyt reagieren und/oder ein erfassbares Markierungssystem werden auf dem festen Träger immobilisiert. Die Antikörper können an den Teststreifen durch Adsorption, lonenbindung, von der Waals Adsorption, elektrostatische Bindung oder durch kovalente Bindung gebunden sein unter Verwendung eines Verbindungsagens, wie Glutar(säuredi)aldehyd. Zum Beispiel können die Antikörper auf das konjugierte Polster und den Nitrozellulosestreifen unter Verwedung von Standardspendeverfahren, wie einer Spritzenpumpe, Sprühdose, Keramikkolbenpumpe oder einem Drop-on-Demand-Spender angewendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein volumetrischer Keramikkolbenpumpenspender verwendet, um Antikörper, die an den interessierenden Analyt binden, einschließlich eines markierten Antikörperkonjugats, auf ein Glasfaserkonjugatpolster und einen Nitrozellulosestreifen zu streifen.
  • Der Teststreifen kann oder kann nicht auf andere Weise behandelt sein, z. B. mit Zucker, einem Polymer, wie Polyvinylpyrrolidon oder anderen Freigabeagenzien, um Beweglichkeit entlang des Teststreifens zu erleichtern, oder mit wasserlöslichen nicht-immun-Tierproteinen, wie Albuminen, einschließlich Bovin (BSA), anderen tierischen Proteinen, wasserlöslichen Polyaminosäuren oder Kasein, um nicht spezifische Bindungsstellen zu blockieren.
  • Ein hierin vorgesehener beispielhafter Immunoassayteststreifen ist in 1A und 1B gezeigt. Der Teststreifen wird im Detail im BEISPIEL 1 beschrieben. Dieser Teststreifen ist zu Zwecken der Darstellung der hierin vorgesehenen Verfahren und Systeme vorgesehen und soll weder die Anwendung der Immunoassayteststreifenvorrichtungen noch der dargestellten Vorrichtung begrenzen.
  • Teststreifengehäuse
  • Der Teststreifen oder ein anderes derartiges Medium können optional innerhalb eines zum Lesen geeigneten Gehäuses enthalten sein, wie zum Einführen in ein Lesegerät, wie das hierin vorgesehene Reflexionslesegerät. Das Gehäuse kann aus jedem geeigneten Material hergestellt sein, einschließlich Kunststoff oder einem anderen inerten Material, das die Assayprozedur nicht stört. Eine beispielhafte Assayvorrichtung einschließlich eines Teststreifens und einer Gehäuseanordnung ist in den 2A bis 5 gezeigt.
  • Wenn es zur Verfolgung und Identifikation gewünscht ist, kann ein Teststreifengehäuse oder ein anderer Abschnitt desselben eine Identifizierungs- oder identifizierbare Symbolik enthalten, wie einen Barcode. Der Barcode kann Information enthalten, die Daten zugeordnet ist, die die Assayvorrichtung, Patientendaten, Testlauf, Partienummeren, Kalibrationsinformation und jede Information betreffen.
  • Zum Beispiel kann der Vorrichtung zugeordnete Information, wie etwa Partienummer, Ablaufdatum, Analyt und Intensitätswert oder den Testlauf betreffende Information, wie Datum, Reflexionswert oder andere derartige Information kodiert sein und zugeordnet sein, wie in einer Datenbank mit einem auf der Vorrichtung aufgedruckten Barcode. Jedes Barcodesystem, das die geeignete Liniendicke und Abstand bereitstellt, kann verwendet werden. Code 39 und Code 128 sind unter den Barcodesystemen, die zur Verwendung in den vorliegenden Systemen geeignet sind. Andere eindimensionale oder mehrdimensionale (d. h. zwei- oder dreidimensionale) Kodiersysteme können verwendet oder entwickelt werden.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform wird Code 39 verwendet und ein beispielhafter Barcode ist in 25 gezeigt. Der Barcode enthält 11 alphanumerische Zeichen, einschließlich 2 alphabetischer und 9 numerischer Zeichen. Das erste und das letzte Zeichen sind Sterne (*), wie es im Code 39 System Standard ist. Die Partienummer ist als 1 alpha- und 4 numerische Codes gespeichert, sodass Produktbeschwerden oder Fragen zu einer besonderen Partienummer verfolgt werden können. In der dargestellten Ausführungsform repräsentiert das erste Zeichen den Produktionsmonat, das zweite ist eine Zahl, die das Produktionsjahr repräsentiert, und die letzten drei sind ein Indexwert, der die Partienummer anzeigt. Daher repräsentiert die Partienummer "A8001" die erste Vorrichtung in einer im Januar 1998 erzeugten Partie. Die nächsten beiden Zeichen ("01") repräsentieren die Identität des Analyts als 2 numerische Zeichen (00–99). Dies erlaubt es, dass bis zu 100 verschiedene Analyte mit dem System verwendet werden. Ein Reflexionsintensitätswert (00–99), der den Referenzschwellenwert festlegt, für den Kontrollen und Patientenproben verglichen werden können, wird als die nächsten beiden numerischen Zeichen ("01") gespeichert. Dies eliminiert den Bedarf, verschiedene Flüssigkeitsreferenzproben auf einer täglichen Basis durchzuführen. 2A, 2B und 3 zeigen Assayvorrichtungen, die jeweils optional Barcodes, 216 und 316, enthalten. In der dargestellten Ausführungsform wird das Kassettenablaufdatum als 1 alpha und 1 numerischer Code gespeichert, um die Verwendung von abgelaufenen Vorrichtungen zu verhindern. In dem genannten Beispiel repräsentiert ein Ablaufcode von "A9" ein Ablaufdatum von Januar 1999. Andere Codes können ohne weiteres eingesetzt werden und andere Information kann wie beschrieben, hiermit kodiert werden.
  • Antikörper
  • Alle Antikörper einschließlich polyklonaler oder monoklonaler Antikörper, einschließlich tierischer, wie solchen von Nagetieren, humaniesierter oder jedes Fragment derselben, wie Fab-Fragmente, die an den interessierenden Analyt binden, werden zur Verwendung hierin in Betracht gezogen. Monoklonale und/oder polyklonale Antikörper können verwendet werden. Der Antikörper wird für das spezielle Zielantigen ausgewählt.
  • Zum Beispiel werden für den dargestellten Assay antifötal-Fibronektin-Antikörper verwendet. Ein monoklonaler Maus-antifötal-Fibronektin-Antikörper wurde in einem markierten Antikörperkonjugat zur Erfassung von fötalem Fibronektin verwendet und ein polyklonaler Ziege-Anti-Maus-Antikörper wurde zur Bindung von fötalem Fibronektin verwendet, um einen Sandwichkomplex zu bilden. In der beispielhaften Ausführungsform wird ein Antikörper, der an das markierte Antikörperkonjugat bindet, das nicht mit fötalem Fibronektin Komplexe bildet, auf dem Teststreifen immobilisiert und als Kontrollantikörper verwendet. Solche Antikörper sind dem Fachmann bekannt (siehe U.S. Patent Nr. 5,281,522, 4,894,326 und 5,243,029) und werden im Folgenden diskutiert.
  • Konjugation der Antikörper auf eine Markierung
  • Ein Antikörperkonjugat, das eine erfassbare Markierung enthält, kann verwendet werden, um das interessierende Analyt zu binden. Die in dem Antikörperkonjugat verwendete erfassbare Markierung kann jede physikalische oder chemische Markierung sein, wie Fluoreszenz, Chemilumineszenz, Biolumineszenz, Radio- und Enzymmarkierungen, die in der Lage sind, direkt oder indirekt erfasst zu werden, auf einem festen Träger unter Verwendung eines Lesegeräts, bevorzugt eines Reflexionslesegeräts, und die in der Lage sind, verwendet zu werden, um die zu erfassenden Reagenzien von anderen Bestandteilen und Materialien in dem Assay zu unterscheiden. Geeignete Antikörpermarkierungen sind dem Fachmann wohlbekannt. Diese Markierungen umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Enzymsubstratkombinationen, die Farben nach Reaktion erzeugen, gefärbte Partikel, wie Latexpartikel, Kolloidmetall- oder Metall- oder Kohlenstoffsolmarkierungen, fluoreszente Markierungen und Liposom- oder Polymersäcke, die aufgrund von Anhäufung der Markierung erfasst werden. Eine bevorzugte Markierung ist ein gefärbter Latexpartikel, die wohlbekannt und kommerziell erhältlich sind. In einer alternativen Ausführungsform wird kolloidales Gold in dem markierten Antikörperkonjugat verwendet.
  • Das Label kann zur Bindung von Antikörpern deriviatisiert sein, wie durch Anbringen von funktionalen Gruppen, wie Carboxylgruppen zu der Oberfläche des Partikels, um kovalentes Anbringen von Antikörpern zu erlauben. Antikörper können zu der Markierung unter Verwendung wohlbekannter Kopplungsverfahren konjugiert werden. Kopplungsagenten wie Glutaraldehyd oder Carbodiimid können verwendet werden. Die Markierungen können an die Antikörper durch chemikalische oder physikalische Bindung gebunden oder gekoppelt sein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Carbodiimid-Kopplungsreagenz, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAC) verwendet, um Antikörper an Latexpartikel zu binden. Kopplungsreagenzien sind dem Fachmann wohlbekannt, und jedes derartige Agens kann verwendet werden. Latexpartikel sind kommerziell erhältlich und ebenso wohlbekannt (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 4,373,932, 4,436,826 und 4,716,123).
  • Messung von Analyten
  • Jedes Analyt, das in einem Assay erfasst werden kann, insbesondere in kolorimetrischen Assays, einschließlich Immunoassays, und das einer Störung zugeordnet werden kann, wird zur Verwendung als ein Ziel hierin in Betracht gezogen. Geeignete Analyte sind alle die, die zusammen mit einem spezifischen Bindungspartner in einem Assay verwendet werden können, wie einem Antikörper oder einem Konkurrenten, wie einem Analog. Analyte können umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Proteine, Haptene, Immunoglobuline, Enzyme, Hormone (z. B. hCG, LH, E-3-G Estron-3-Glukuronid und P-3-G (Progestron-3-Glukuronid)), Polynukleotide, Steroide, Lipoproteine, Drogen, bakterielle oder virale Antigene, wie Streptokokkus, Neisseria und Chlamydia, Lymphokine, Zytokine u. dgl. Eine Anzahl von geeigneten Analyten sind in U.S. Patent Nr. 5,686,315 beschrieben, das. hierin durch Referenz eingefügt wird. Obwohl Beispiele für die Bestimmung von fötalem Fibronektin in zervikovaginalen Proben vorgesehen sind, sind die vorliegenden Systeme und Verfahren nicht auf die Erfassung und Messung von fötalem Fibronektin beschränkt, sondern gelten für jeden biochemischen Test, insbesondere diejenigen, für die Teststreifen entwickelt werden können, oder für die Teststreifen bekannt sind.
  • Messung von fötalem Fibronektin
  • In einer beispielhaften Ausführungsform wird das System zur Diagnose oder Vorhersage von Verfassungen wie Schwangerschaft, einschließlich ektopischer Schwangerschaft, Präeklampsie, Frühwehen oder drohender Geburt, Eihautriss oder Infektionen von Besorgnis während einer Schwangerschaft, die die Schwangerschaft gefährden oder das Nueugeborene verletzen können, verwendet, einschließlich z. B. aszendierender genitaler Infektionen wie Chlamydia oder Herpes Simplex Virus. Fötales Fitronektin ist ein fötal begrenztes Antigen, das in Plazenta, Amnionfluid und fötalem Bindegewebe zu finden ist. Da fötales Fibronektin strikt mit Schwangerschaft verbunden ist, ist die Bestimmung des Vorhandenseins von fötalem Fibronektin in einer zervikovaginalen Probe eine hochzuverlässige Frühindikation von Schwangerschaft. Das Nicht-Vorhandensein eines fötal beschränkten Antigens einer zervikovaginalen Probe während der ersten 20 Wochen einer Schwangerschaft ist ebenfalls ein Indikator von ektopischer Schwangerschaft. Ektopische Schwangerschaften, die eine Hauptursache für Sterblichkeit für Frauen sind, werden nicht ohne weiteres von normalen Schwangerschaften unter Verwendung von Standard-Schwangerschaftsbestimmungsverfahren und -tests unterschieden. Die Bestimmung von drohenden Frühgeburten ist kritisch für neonatales Überleben von frühgeborenen Kindern. Das Vorhandensein von fötalem Fibronektin (fFN) in zervikovaginalen Sekretionsproben in Patienten nach der 12. Schwangerschaftswoche ist nachweislich mit einem Risiko von drohender Entbindung verbunden, einschließlich Spontanaborten (12. bis 20. Woche), Frühgeburt (20. bis 37. Woche), Entbindungstermin (37. bis 40. Woche) und Spätgeburt (nach 40 Wochen) in schwangeren Frauen. Zusätzlich stellt das Vorhandensein von fötalem Fibronektin in eier zervikovaginalen Probe ein Verfahren zur Bestimmung eines erhöhten Risikos von Wehen und Eihautriss nach 20 Wochen Schwangerschaft bereit. Das Erfassen eines Risses der Amnionmembran ist wichtig zur Unterscheidung von echten und falschen Wehen, und wenn der Riss klein ist und das Volumen von austretender Amnionflüssigkeit klein ist, bleibt der Riss oft unerkannt. Die vorliegenden Verfahren und Systeme stellen ein Mittel bereit, um zuverlässig das Risiko für jede dieser Verfassungen zu bewerten. Eine Immunoassayprozedur zur Erfassung von fötalem Fibronektin wird in BEISPIEL 2 beschrieben.
  • Teststreifen zur Messung von fFN und zellulärem Fibronektin
  • Verfahren zur Messung von fötalem Fibronektin und zellulären Fibronektinniveaus in zervikovaginalen Proben sind bekannt (siehe U.S. Patent Nr. 4,919,889, 5,079,171, 5,096,830, 5,185,270, 5,223,440, 5,236,846, 5,281,522 und 6,468,619) und diagnostische Tests für verschiedene Schwangerschafts-betreffende Störungen sind verfügbar (siehe U.S. Patent Nr. 5,096,830 und 5,079,171), in denen Niveaus von Estriol in Speichel mit Risiken von Frühgeburt korreliert werden, internationale PCT-Anmeldung Nr. WO 93/09438 und U.S. Patent Nr. 5,516,702, das die Verwendung von Zytokinen als Indikatoren von Risiko von Frühgeburt und von Hautriss beschreibt). Andere Tests, die in hierin bereitgestellte Systeme eingefügt werden können, umfassen Tests, in denen das Niveau von insulinartigem Wachstumsfaktorbindeprotein 1 (IGFBP-1) in einer Vaginalsekretprobe, die aus dem Riss von Eihäuten stammt, verwendet wird, um einen Riss von eihäuten zu erfassen (siehe internationale PCT-Anmeldung Nr. WO 92/12426 und U.S. Patent Nr. 5,554,504 und siehe ebenfalls die internationale PCT-Anmeldung Nr. WO 94/17405 oder EP A 0 680 607, die die Verwendung der Niveaus von IGFBP-1 in zervikovaginalen Proben von Frauen beschreibt, die als Frühgeburt-gefährdet bestimmt werden, als ein Mittel zur Bestimmung des Risikos von drohender Frühgeburt). Diese Verfahren können zur Verwendung mit den hierin beschriebenen Immunoassayteststreifen und Vorrichtungen ausgebildet werden. Insbesondere wird ein lmmunoassayteststreifen zur Messung von fFN in zervikovaginalen Proben bereitstellt.
  • Antikörper für fötales Fibronektin
  • Ein Antikörper, der das interessierende Analyt bindet, ist auf eine erfassbare Markierung konjugiert. Der ausgewählte Antikörper hängt von dem speziellen verwendeten Test ab. Solche Antikörper stehen ohne weiteres zur Verfügung.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform, in der fötales Fibronektin erfasst werden soll, kann ein monoklonaler Maus-Anti-fFN-Antikörper (hinterlegt bei der American Type Culture Collection als Zugangsnummer ATCC HB 9018, siehe U.S. Patent Nr. 4,894,326, siehe auch U.S. Patent Nr. 5,281,522 und 5,243,029) verwendet werden, der an Latexpartikel konjugiert ist, die einen blauen Farbstoff enthalten. In einer anderen Ausführungsform wird ein polyklonaler Ziegen-Antikörper zu humanem Fibronektin auf eine kolloidale Goldmarkierung konjugiert.
  • In der Ausführungsform wird ein Antikörper, der das markierte Antikörperkonjugat, das nicht mit fötalem Fibronektin Komplexe bildet, bindet, als ein Kontrollantikörper verwendet. Wo z. B. das markierte Konjugat einen monoklonalen anti-Fötalfibronektin-Antikörper enthält, wird ein polyklonaler Ziegen-Anti-Maus-IgG-Antikörper verwendet.
  • Die Antikörper können gezogen und gereinigt werden unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, oder von öffentlich erhältlichen Quellen erhalten werden. Zum Beispiel kann der monoklonale Antikörper FDC-6 (niedergelegt bei der American Type Culture Collection als Zugangsnummer ATCC HB 9018, siehe U.S. Patent Nr. 4,894,326, siehe auch Matsura et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 82: 6517–6521, siehe auch U.S. Patent Nr. 4,919,889, 5,096,830, 5,185,270, 5,223,440, 5,236,846, 5,281,522, 5,468,619 und 5,516,702) verwendet werden, der gegen Ganzmolekül-Oncofötalfibronektin aus einem Tumorzellstamm gezogen wurde.
  • Fötalfibronektin-Assayprozedur
  • Das Fötalfibronektinassay ist als beispielhaft für Assays und deren Design zur Verwendung der hierin vorgesehenen Systeme vorgesehen.
  • Beim Durchführen des Assays wird eine zervikovaginale Patientenprobe erhalten. Die Probe kann Fluid und partikelförmige Festkörper enthalten und kann daher vor der Anwendung auf den Assayteststreifen gefiltert werden. Die Probe kann von dem Patienten entfernt werden unter Verwendung eines Wattebauschs mit einer faserstoffartigen Spitze, eines Aspirators, einer Saug- oder Waschvorrichtung, einer Spritze, oder jedes anderen bekannten Verfahrens zur Entfernung von Körperproben, einschließlich passiver Verfahren zur Sammlung von Urin oder Speichel. Insbesondere kann die Probe in eine Pufferlösung extrahiert werden, und optional erwärmt werden, z. B. auf 37°C und gefiltert werden. In der Ausführungsform, in der fötales Fibronektin in einer Probe erfasst werden soll, wird die Probe aus der Nähe des hinteren Scheidengewölbes, des Ektozervix oder des externen zervikalen os erhalten unter Verwendung eines Wattebauschs mit einem Dakron- oder einer anderen faserstoffartigen Spitze.
  • Ein Volumen der Testprobe wird dann an den Teststreifen (1) abgegeben unter Verwendung aller bekannten Mittel zum Transport einer biologischen Probe, z. B. Einer Standardkunststoffpipette. Jedes Analyt in der Probe verbindet sich mit dem markierten Antikörper und der entstehende Komplex wandert entlang des Teststreifens. Alternativ kann die Probe mit dem markierten Konjugat vor Anwendung der Mischung auf den Teststreifen vorgemischt sein. Wenn der markierte Antikörper-Analyt-Komplex eine Erfassungszone des Teststreifens erreicht, bindet der immobilisierte Antikörper darin den Komplex, um einen Sandwichkomplex zu bilden, wodurch ein gefärbter Streifen gebildet wird.
  • Jeder nicht gebundene Latex-konjugierte Antikörper wandert weiter in eine Kontrollzone, wo er durch einen zweiten immobilisierten Antikörper oder ein anderes Agens gefangen wird, das in der Lage ist, das Konjugat zu binden, und bildet dadurch einen zweiten gefärbten Streifen aufgrund der Anhäufung der Farbstoff enthaltenden Latexkügelchen.
  • Die Ergebnisse des Assays werden unter Verwendung des Lesegeräts und der hierin vorgesehenen Software bewertet. Der vorliegende schnelle Test stellt zumindest dieselbe klinisch relevante Information bereit wie ein fFN-ELISA (ein Enzym-verbundener Immunosorbens-Sandwichassay (ELISA), siehe z. B. U.S. Patent 5,281,522) Test, der bisher zur Verfügung stand, aber in signifikant weniger Zeit und am Behandlungsplatz. Dieser schnelle fFN-Immunoassay erlaubt es dem Verwender, eine zervikovaginale Wattebauschprobe in ungefähr 20 Minuten zu testen. Wenn der 20 Minuten schnelle fFN-Test mit den Daten von dem fFN-ELISA verglichen wird, wurde ein Kappa-Koeffizient von 0,68 mit einem 95%-igen Vertrauensintervall (0,62, 0,76) gefunden und eine Gesamtübereinstimmung von wenigstens ungefähr 91,6%. Diese Daten wurden erhalten unter Verwendung eines Systems, das einen Immunoassayteststreifen in Kombination mit einem Reflexionslesegerät und Datenverarbeitungssoftware, die Daterreduktions- und Kurvenanpassungsalgorithmen oder neuronale Netzwerke, wie hierin beschrieben, enthält. Daher stellen die vorliegenden Systeme Ergebnisse bereit, die zu allermindest vergleichbar mit dem ELISA sind, aber im Allgemeinen überlegen und informativer sind.
  • Lesegerät
  • Reflexionslesegeräte und andere Lesegeräte, einschließlich Densitometern und Transmissionslesegeräten, sind dem Fachmann bekannt (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,598,007, 5,132,097, 5,094,955, 4,26,261, 5,1 18,183, 5,661,563, 4,647,544, 4,197,088, 4,666,309, 5,457,313, 3,905,767, 5,198,369, 4,400,353). Jedes Lesegerät, das bei Kombination mit geeigneter Software; wie hierin beschrieben, verwendet werden kann, um Bilder zu erfassen und Bilder zu digitalisieren, wie Symboliken, insbesondere Barcodes oder die Linen und Streifen, die an chromatographischen Immunoassayvorrichtungen oder an Gels oder fotographischen Bildern derselben erzeugt werden, wie etwa die Linien an DNA und RNA-Sequenzgelen, Röntgenstrahlen, Elektrokardiogramme und andere derartige Daten, sind zur Verwendung hierin gedacht.
  • Das hierin vorgesehene Lesegerät, insbesondere in Kombination mit der hierin vorgesehenen Software ist bevorzugt zur Verwendung bei den Behandlungsplatzdiagnosesystemen.
  • In einer dargestellten Ausführungsform wird eine Probe auf einen diagnostischen Immunoassayteststreifen aufgebracht und gefärbte oder dunkle Bänder werden erzeugt. Die Intensität von durch die farbige Markierung im Testbereich (oder der Erfassungszone) des Teststreifens reflektierten Farbe ist, bei den interessierenden Konzentrationsbereichen, direkt proportional oder in anderer Weise korreliert mit einer Menge von Analyt, die in der getesteten Probe vorhanden ist.
  • Die erzeugte Farbintensität wird gelesen, nach Maßgabe der vorliegenden Ausführungsform, unter Verwendung einer Lesevorrichtung, z. B. einem Reflexionslesegerät, das dafür ausgebildet ist, den Teststreifen zu lesen. Die Intensität der durch die gefärbte Markierung in dem Testbereich (oder der Erfassungszone) des Teststreifens reflektierten Farbe ist direkt proportional zu der Menge von Analyt, die in der getesteten Probe vorhanden ist. Mit anderen Worten deutet eine dunkler gefärbte Linie in dem Testbereich eine größere Menge von Analyt an, wohingegen eine heller gefärbte Linie in dem Testbereich eine kleinere Menge von Analyt andeutet. Nach Maßgabe der vorliegenden Ausführungsform wird die erzeugte Farbintensität, d. h. die Dunkelheit oder Helligkeit der gefärbten Linie, unter Verwendung einer Lesevorrichtung gelesen, z. B. einem Reflexionslesegerät, die/das dafür ausgebildet ist, den Teststreifen zu lesen. Eine Reflexionsmessung, die durch die Lesevorrichtung erhalten wird, ist nach Maßgabe der vorliegenden Ausführungsform mit dem Vorhandensein und/oder der Menge von Analyt, die in der Probe vorhanden ist, korreliert, wie hierin im Folgenden beschrieben wird. Das Lesegerät nimmt eine Mehrzahl von Ablesungen entlang des Streifens vor, und erhält Daten, die verwendet werden, um Ergebnisse zu erzeugen, die eine Indikation des Vorhandenseins und/oder der Menge von Analyt sind, die in der Probe vorhanden ist, wie hierin im Folgenden beschrieben wird. Das System korreliert ebenfalls solche Daten mit dem Vorhandensein einer Störung, einer Verfassung oder einem Risiko derselben.
  • Optional kann zusätzlich zum Ablesen des Teststreifens das Lesegerät dafür ausgebildet sein, eine Symbolik, wie einen Barcode, zu lesen, der auf dem Teststreifen oder Gehäuse vorhanden ist und Information kodiert, die die Teststreifenvorrichtung und/oder das Testergebnis und/oder den Patienten und/oder das Reagenz oder andere gewünschte Information betrifft. Typischerweise wird die zugeordnete Information in einer Ferncomputerdatenbank gespeichert, kann aber manuell gespeichert sein. In anderen Ausführungsformen, kann die Symbolik aufgedruckt werden, wenn die Vorrichtung verwendet wird und die Information darin kodiert wird.
  • Bezugnehmend auf 6 ist eine beispielhafte Ausführungsform der Lesegerätvorrichtung 600 mit einer Immunoassayvorrichtung 200, wie in 2A gezeigt, die in einen Kassettenschlitz 602 darin eingeführt ist. Der Kassettenschlitz 602 ist dafür ausgelegt, die Immunoassayvorrichtung 200 aufzunehmen, und ein Lesegerätkopfaufbau (nicht gezeigt), der innerhalb der Lesegerätvorrichtung 600 gehalten ist, ist dafür ausgebildet, den Immunoassayteststreifen zu lesen, und optional eine Symbolik zu lesen, die als ein Barcode auf der Immunoassayvorrichtung dargestellt ist. Solch ein Ablesen wird durch Bewegen eines Lesegerätkopfes (nicht gezeigt) über die Vorrichtung durchgeführt, einschließlich eines Testfensters 214 in der Immunoassayvorrichtung 200 und einer Symbolik, wie dem dargestellten Barcode 216, wenn vorhanden, und bei dem Prozess, der Licht auf den Barcode und/oder einen Testabschnitt und einen Kontrollabschnitt des Immunoassayteststreifens leitet. Eine Menge von derartigem Licht, das von dem Barcode und/oder dem Testabschnitt und dem Kontrollabschnitt des Immunoassayteststreifens zurück reflektiert wird, wird gemessen, wenn der Lesegerätkopf über die Vorrichtung hinweg bewegt wird.
  • Ebenso gezeigt sind eine Dateneingabetastatur 604, einschließlich zehn Zifferntasten (ebenso bezeichnet mit Buchstaben des Alphabets, wie es bei Telefontastaturen allgemein üblich ist), einer Löschtaste, einer Leerlaste, einer Escape-Taste, einer Drucktaste, einer Enter-Taste und Pfeil-nach-oben-, Pfeil-nach-unten-, Pfeil-nach-links- und Pfeil-nach-rechts-Tasten, zusätzlichen Zeichen, wie oder oder/und jede andere durch den Verwender gewünschte. Die Dateneingabetastatur 604 kann durch einen Operator der Lesegerätvorrichtung 600 verwendet werden, um Identifikationsinformation einzugeben, Teststeuerungsparameter einzugeben, das Testen zu beginnen und zu beenden u. dgl. Eine Verarbeitungseinheit (nicht gezeigt), die innerhalb der Lesegerätvorrichtung 600 aufgenommen ist, spricht auf die Tastatur an und führt Datenanalysefunktionen durch, wie hierin im Folgenden beschrieben, nach Maßgabe von Modifikationen, die für einen Prozessor in der Verarbeitungseinheit durch ein geeignetes Softwareuntersystem gemacht worden sind.
  • Ebenfalls in 6 gezeigt ist ein Flüssigkristallanzeigeschirm 606. Der Flüssigkristallanzeigeschirm 606 empfängt Ausgabedaten von der Verarbeitungseinheit und zeigt diese einer Bedienungsperson der Lesegerätvorrichtung 600 an, einschließlich der Anzeige von Ergebnissen von Tests, Fehlermeldungen, Anweisungen, Problemlösungsinformation u. dgl.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 7 ist eine Perspektivansicht eines unteren Gehäuses 702 einer Ausführungsform einer Immunoassaylesegerätvorrichtung 600 von 6 gezeigt mit einem darin angeordneten Lesegerätkopfaufbau 704 und mit in den Kassettenschlitz 602 an einer Vorderkante des unteren Gehäuses 702 eingeführter Immunoassayvorrichtung 200. Der an der Vorderkante des unteren Gehäuses 702 angeordnete Kassettenschlitz 602 stellt eine Öffnung bereit, durch die die Immunoassayvorrichtung 200 in die Lesegerätvorrichtung 600 eingeführt und geführt wird, um von einem Immunoassayteststreifen reflektiertes Licht zu messen. In einigen Ausführungsformen des Lesegeräts ist das Lesegerät dafür ausgebildet, zusätzlich eine Symbolik, wie einen Barcode zu lesen, der auf den Teststreifen oder die Vorrichtung aufgedruckt, eingraviert oder auf andere Weise daran befestigt ist.
  • Wenn die Immunoassayvorrichtung 200 in den Kassettenschlitz 602 des unteren Gehäuses eingeführt ist, ist ein Lesegerätkopf 706 an dem Lesegerätkopfaufbau 704 direkt oberhalb der Vorrichtung 200 angeordnet, sodass die Längs- (oder Haupt-) Achsen von optischen Fasern innerhalb des Lesegerätkopfs 706 normal zu einer Fläche der Vorrichtung sind, einschließlich des Teststreifens und optional einer Symbolik, die aufgedruckt, eingraviert oder auf andere Weise an der Vorrichtung befestigt ist.
  • Alternativ kann der Lesegerätkopf 706 wenigstens rotierend befestigt sein und die Immunoassayvorrichtung 200 kann nach Einführen in den Kassettenschlitz 602 in ihre Position bewegt werden, sodass die Längs- (oder Haupt-)Achsen von optischen Fasern innerhalb des Lesegerätkopfs 706 normal zu einer Fläche der durch das Lesegerät zu lesenden Vorrichtung sind.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 8, ist eine Draufsicht auf das untere Gehäuse 702, die Immunoassayvorrichtung 200, den Kassettenschlitz 602 und einen Schrittmotor 802 gezeigt. Wie ersichtlich ist, ist nach Einführen in das untere Gehäuse 702 die Immunoassayvorrichtung 200 fluchtend mit dem Schrittmotor 802 angeordnet, der ein Teil des Lesegerätkopfaufbaus ist. Der Schrittmotor wird verwendet, um den Lesegerätkopf 706 über die Symbolik, wie den veranschaulichten Barcode 216 und/oder das Testfenster 214 der Immunoassayvorrichtung 200 zu bewegen.
  • Eine Ausführungsform der Lesegerätvorrichtung ist in 9 gezeigt. Gezeigt sind das untere Gehäuse 702, die Immunoassayvorrichtung 200, der Schrittmotor 802, ein Aktuatorrad 902, der Lesegerätkopf 706 und Verbindungen zum Bewegen des Lesegerätkopfs 706 parallel zu einer Hauptachse der Immunoassayvorrichtung 200, um den Lesegerätkopf 706 über die Symbolik (Barcode) 216 und/oder das Testfenster 214 der Immunoassayvorrichtung 200 zu bewegen.
  • Um den Immunoassayteststreifen zu lesen, wird der Lesegerätkopf innerhalb eines einheitlichen Abstands von ungefähr 0,010 Zoll von dem Teststreifen gebracht. Wenn die Immunoassayvorrichtung 200 in den Kassettenschlitz 602 geschoben wird, arbeiten das Aktuatorrad 902 und eine Aktuatorfeder (nicht gezeigt) zusammen, um den Lesegerätkopf 706 innerhalb von ungefähr 0,010 Zoll des Immunoassayteststreifens innerhalb des Gehäuses 202 der Immunoassayvorrichtung 200 herabzubringen. Um den Lesegerätkopf 706 in Position innerhalb 0,010 Zoll des Immunoassayteststreifens zu bewegen, wird der Lesegerätkopf 706 entlang mit einem Abschnitt des Lesegerätkopfaufbaus verschwenkt. Bevor er in Position innerhalb 0,010 Zoll des Immunoassayteststreifens gebracht wird, während die Immunoassayvorrichtung 200 eingeführt oder aus der Immunoassaylesegerätvorrichtung 600 entfernt wird, nimmt der Lesegerätkopf 706 eine zurückgezogene Position ein, d. h. eine erhöhte Position, sodass die Immunoassayvorrichtung 200 eingeführt oder von der Immunoassaylesegerätvorrichtung 600 entfernt werden kann ohne dass der Lesegerätkopf 706 in die Immunoassayvorrichtung 200 kollidiert.
  • Wenn die Immunoassayvorrichtung 200 in den Kassettenschlitz 602 eingeführt ist, kontaktiert sie das Aktuatorrad 902 und verursacht, dass ein Schlittenaufbau des Lesegerätkopfaufbaus von der zurückgezogenen Position nach unten gebracht wird, sodass der Lesegerätkopf sich innerhalb von 0,010 Zoll des Immunoassayteststreifens befindet.
  • Einführen der Immunoassayvorrichtung 200 verursacht, dass das Aktuatorrad hochgezogen wird durch Anwenden von Druck auf die Aktuatorfeder, wodurch der Schlittenaufbau von der zurückgezogenen Position nach unten gebracht wird.
  • Die Immunoassayvorrichtung 200 wird in den Kassettenschlitz 602 geschoben, bis sie einen Anschlag erreicht. Sobald sie eingeführt ist, bleiben die Immunoassayvorrichtung 200, das Aktuatorrad 902 und die Aktuatorfeder in ihrer Position fixiert, während der Lesegerätkopf 706 über das Testfenster 214 der Immunoassayvorrichtung 200 durch den Schrittmotor 802 stufenweise bewegt wird. Mit anderen Worten bewegt sich nur der Lesegerätkopf 706 während des Abtastens des Immunoassayteststreifens.
  • Alternativ wird die Immunoassayvorrichtung 200 in den Kassettenschlitz 602 geschoben, bis sie den Anschlag erreicht. Sobald sie eingeführt ist, kann die Immunoassayvorrichtung 200 bis innerhalb 0,010 Zoll des Lesegeräts 706 nach oben gedreht werden, indem die Immunoassayvorrichtung 200 sanft angehoben wird. Durch sanftes Anheben der Immunoassayvorrichtung 200 wird eine Basis des Lesegerätkopfaufbaus nach oben in Richtung zum Schlittenaufbau und dem Lesegerätkopf 706 hin verschwenkt, wodurch der Immunoassayteststreifen innerhalb 0,010 Zoll des Lesegerätkopfs 706 positioniert wird. Dann wird der Lesegerätkopf 706 über das Testfenster 214 des immunoassayteststreifens durch den Schrittmotor 802 schrittweise bewegt. Mit anderen Worten bewegt sich gemäß dieser Alternative nur der Lesegerätkopf 706 während des Abtastens des Immunoassayteststreifens und der Lesegerätkopf 706 bewegt sich nur während des Abtastens des Immunoassayteststreifens.
  • Vor Einführen der Immunoassayvorrichtung 200 in den Kassettenschlitz 602 vor dem Abtasten ist der Lesegerätkopf 706 an einem Punkt positioniert, der sich ungefähr auf halbem Weg über (in der Mitte des) Testfensters 214 der Immunoassayvorrichtung 200 befindet. Nach Einführen der Vorrichtung 200 in das Lesegerät 600, wenn eine Bedienungsperson eine Abtasttaste auf der Tastatur (siehe 6) drückt, wird der Lesegerätkopf 706 von dieser Position in Richtung zum Schrittmotor 802 hin bewegt, bis ein Mikroschalter aktiviert wird. Sobald der Mikroschalter aktiviert ist, befindet sich der Lesegerätkopf 706 in einer sogenannten "Ausgangs"-Position, von der aus das Abtasten des Teststreifens beginnt. Sobald das Abtasten beginnt, schreitet der Lesegerätkopf 706 von der Ausgangsposition über das Testfenster 214 hinweg fort. Daher bewegt sich der Lesegerätkopf 706 in einer Richtung, die sich von dem Schrittmotor weg in Richtung zum Kassettenschlitz 602 oder nach links, wie in 9 gezeigt, bewegt. Die Gesamtbewegung des Lesegerätkopfs 706 während des Abtastens des Immunoassayteststreifens beträgt 0,452 Zoll, was in 0,002 Zoll-Schritten erreicht wird, die insgesamt 226 sind. Ein Satz von Ablesungen wird pro Schritt unternommen, wobei jeder Satz von Ablesungen ein erstes Dunkellesen, ein erstes Lichtlesen und ein zweites Lichtlesen umfasst.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 10, ist der Lesegerätkopfaufbau 1000 gezeigt. Gezeigt sind die Aktuatorfeder 1002, der Aktuator 1004, die Basis 1006, der Schrittmotor 802, das Aktuatorrad 902, ein Rotorarm 1008 und der Lesegerätkopf 706. Ebenfalls gezeigt ist ein Schwenkpunkt 1010, auf dem der Schlittenaufbau 1012, einschließlich des Lesegerätkopfs 706, des Schrittmotors 802, des Aktuatorrads 902, der Aktuatorfeder 1002, und des Rotorarms 1008 schwenken, um eine erhöhte Position zur Einführung und Entfernung der Immunoassayvorrichtung 200 von der Lesegerätvorrichtung 600 anzunehmen und um eine abgesenkten Position zum Bewegen des Lesegerätkopfs 706 über das Testfenster 214 der Immunoassayvorrichtung 200 anzunehmen.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 11, ist eine Seitenansicht des Lesegerätkopfes 706 des Lesegerätkopfaufbaus von 10 gezeigt. Gezeigt ist eine erste Leuchtdiode (LED) 1102, eine zweite Leuchtdiode (LED) 1104, ein fotodetektor 1106, eine Lesegerätkopföffnung 1108 und Montagelöcher 1110.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 12 ist eine umgekehrter-Winkel-Seitenansicht des Lesegerätkopfaufbaus 1000 von 10 gezeigt. Gezeigt sind der Schrittmotor 802, die Basis 1006, Montagelöcher 1202 und eine Montagehalterung 1204, an der der Lesegerätkopf 706 angebracht ist.
  • Bezugnehmend auf 13 ist eine umgekehrter-Winkel-Seitenansicht des Lesegerätkopfs 706 von 11 gezeigt. Man erkennt die Montagelöcher 1110 und die Lesegerätkopföffnung 1108.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 14 ist eine Seitenansicht des Lesegerätkopfaufbaus 1000 von 10 gezeigt, der eine zurückgezogene Position einnimmt. Gezeigt sind die Aktuatorfeder 1002, der Aktuatorarm 1004, der Schrittmotor 802, der Lesegerätkopf 706, die Lesegerätkopfhalterungsstütze 1204, der Schwenkpunkt 1010 auf dem derartige Elemente drehen und eine Basis 1006, relativ zu der derartige Elemente sich drehen.
  • Wie ersichtlich ist, sind der Aktuatorarm 1004, die Aktuatorfeder 1002, der Schrittmotor 802, der Lesegerätkopf 706, die Lesegerätmontagestütze 1204 und Mechanismen, die zur Lagerung und zur Bewegung des Lesegerätkopfs 704 verwendet werden, derart entworfen, dass der Teststreifen 100 in der Vorrichtung 200 innerhalb 0,010 Zoll der Öffnung 1108 des Lesegerätkopfs positioniert ist. Jeder Entwurf, der für einen solchen Effekt geeignet ist, kann bei der vorliegenden Ausführungsform eingesetzt werden.
  • In dem gezeigten Beispiel sind der Aktuatorarm 1004, die Aktuatorfeder 1002, der Schrittmotor 802, der Lesegerätkopf 706, die Lesegerätmontagestütze 1204 und die Mechanismen, die zur Lagerung und Bewegung des Lesegerätkopfs 706 verwendet werden, an dem Schwenkpunkt 1010 gedreht gezeigt, wie es der Fall wäre, nach Maßgabe der gezeigten Variation, wenn die Immunoassayvorrichtung 200 aus der Lesegerätvorrichtung 600 entfernt worden wäre und/oder wenn die Immunoassayvorrichtung 200 gerade eingeführt würde oder aus der Lesegerätvorrichtung 600 entfernt würde.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 15 ist eine Seitenansicht des Lesegerätkopfes 706 von 11 gezeigt. Gezeigt sind die Öffnung 1108 und die erste Leuchtdiode 1102.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 16 ist eine Endansicht des Lesegerätkopfaufbaus 1000 von 10 gezeigt. Gezeigt ist der Schrittmotor 802, die Basis 1006 und der Aktuatorarm 1104.
  • In alternativen Ausführungsformen ist das Lesegerät dafür ausgebildet, eine Symbolik, wie einen Barcode, zu lesen. Eine beispielhafte Ausführungsform eines derart ausgebildeten Lesegeräts ist in 24 gezeigt. In dieser Ausführungsform sitzt die Vorrichtungskassette 2402 dann, wenn sie in das Lesegerät eingeführt wird, auf einer Federstufe 2404. Vor Einführung der Vorrichtung 300 (wie in 2B gezeigt) in den Kassettenschlitz 602 und vor dem Abtasten ist der Lesegerätkopf 2406 an einem Punkt angeordnet, der diesen ungefähr 0,125. Zoll von der Vorderkante der Vorrichtung anordnen würde, wenn er in das Lesegerät eingeführt wird.
  • Wie in 2B gezeigt, enthält die Vorrichtung Führungsrippen 318 auf jeder Seite des Barcodes entlang der Außenkanten der oberen Fläche der Vorrichtung. Der Lesegerätkopf 2406 wird durch die Welle 2408 des Schrittmotors 2414 bewegt und tastet in einer Richtung ab, wobei er sich von dem Schrittmotor weg zu dem Kassettenschlitz 2412 bewegt. Wenn der Lesegerätkopf 2406 sich entlang der Vorrichtung oberhalb des Barcodes 2410 bewegt, kontaktieren die Führungsrippen 2412 den Lesegerätkopfaufbau und wirken derart, dass die Federstufe 2404 um 3° zusammengedrückt wird, um den Lesegerätkopf 2406 in einem Abstand von 0,010 Zoll oberhalb des Barcodes 2410 zu halten, wenn der Barcode 2410 gelesen wird. Nachdem der Barcode 2410 gelesen worden ist, bewegt sich der Lesegerätkopfaufbau 2406 von den Führungsrippen 2412 weg, die Federstufe 2404 kehrt in eine Niveauposition (0°) zurück und der Lesegerätkopf 2406 wird erneut in einem Abstand von 0,010 Zoll angeordnet, um den Teststreifen zu lesen. Wenn eine Symbolik, wie ein Barcode, gelesen wird, wird das Lesegerät in Schritten von ungefähr zwischen 0,002 bis 0,008 Zoll mit einer Abtastauflösung von ungefähr 125 bis 500 Schritten pro Zoll, bevorzugt von ungefähr 250 Schritten pro Zoll, bewegt. Ein Satz von Ablesungen wird pro Schritt unternommen, wobei jeder Satz von Ablesungen ein Dunkellesen, ein erstes Lichtlesen und ein zweites Lichtlesen umfasst.
  • Ungeachtet dessen, ob eine dieser Alternativen verwendet wird, oder ob eine von zahlreichen Variationen derselben verwendet wird, oder ob zahlreiche andere mögliche Ausführungsformen, die sehr wohl innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns liegen, um einfach produziert zu werden, verwendet werden, um die Position des Lesegerätkopfes innerhalb eines vorgeschriebenen Abstands, z. B. 0,010 Zoll, der Teststreifensymbolik, wie einem Barcode, zu positionieren, wird ein geeigneter Mechanismus bevorzugt angewendet, um eine solche Positionierung zu bewirken.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 17 ist eine teilweise im Querschnitt gezeigte Seitenansicht einer beispielhaften Ausführungsform des Lesegerätkopfes gezeigt. Gezeigt sind eine erste Leuchtdiode 1102, eine zweite Leuchtdiode 1104 und ein Fotodetektor 1106. Ebenfalls gezeigt ist eine Öffnung 1108 und die Montagelöcher 1110. Gekoppelt zwischen jeder der LEDs 1102, 1104 und der Öffnung 1108 sind ein erstes und ein zweites faseroptisches Bündel 1702, 1704 gezeigt. In ähnlicher Weise ist ein drittes faseroptisches Bündel 1706 gezeigt, das zwischen der Öffnung 1108 und dem Fotodetektor 1106 gekoppelt ist. Das erste und das zweite faseroptische Bündel 702, 1704 leiten jeweils Licht von der ersten und zweiten LED 1102, 1104 zu der Öffnung 1108. Das dritte faseroptische Bündel 1706 leitet Licht von der Öffnung 1108 zu dem Fotodetektor 1106. In Antwort auf dieses Licht erzeugt der Fotodetektor ein Reflexionssignal, z. B. eine Spannung, die eine Menge von reflektiertem Licht anzeigt. Das elektrische Signal kann dann verarbeitet und in ein digitales Signal umgewandelt werden durch jedes dem Fachmann allgemein bekannte Verfahren.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 18 ist eine vergrößerte teilweise Querschnittsansicht der Öffnung 1108 von 17 gezeigt. Ebenfalls gezeigt sind einzelne faseroptische Fasern 1802, 1804, 1806 der faseroptischen Bündel 1702, 1704, 1706 von 17, die innerhalb der Öffnung 1108 angeordnet sind, um Licht 1808 von der Öffnung 1108 auf die Symbolik (dargestellt als Barcode) und/oder den Teststreifen 100 zu übertragen und reflektiertes Licht 1808 von dem Barcode und/oder dem Teststreifen 100 zu empfangen, das die Öffnung 1108 erreicht. (Das übertragene und reflektierte Licht 1808 ist durch einen Pfeil repräsentiert.) Wie ersichtlich ist, ist ein Spalt 1810 zwischen der Öffnung 1108 und dem Barcode und/oder dem Teststreifen 100 vorhanden. Der Spalt 1810 weist bevorzugt eine Breite von ungefähr 0,010 Zoll auf, die aufrechterhalten wird, wenn der Lesegerätkopf über den Barcode und/oder das Testfenster 214 des Teststreifens 100 hinweg bewegt wird.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 19 ist eine Bodenansicht von einzelnen faseroptischen Faserenden 1902, 1904, 1906 gezeigt, die in der Öffnung 1108 des Lesegerätkopfs 706 von 10 angeordnet sind, um die Verteilung von Licht, das von einzelnen faseroptischen Fasern (faseroptischen Leitern) emittiert worden ist, zu maximieren und um ferner die Gleichförmigkeit von den einzelnen faseroptischen Leitern empfangenem Licht zu maximieren. Durch diagonale Schraffuren von unten links nach oben rechts angedeutet sind einzelne faseroptische Leiterenden 1902 des ersten faseroptischen Bündels 1702. Diese einzelnen faseroptischen Leiterenden 1902 befördern Licht, das von der ersten Leuchtdiode emittiert worden ist, von dem ersten faseroptischen Bündel durch die Öffnung 1108 des Lesegerätkopfs 706. In ähnlicher Weise sind durch eine Schraffur von oben links nach unten rechts faseroptische Leiterenden 1904 des zweiten faseroptischen Bündels 1704 angedeutet. Diese einzelnen faseroptischen Leiterenden befördern Licht, das von der zweiten Leuchtdiode emittiert worden ist zu der Öffnung 1108 des Lesegerätkopfs 706. Ohne Schraffur sind einzelne faseroptische Leiterenden 1906 des dritten faseroptischen Bündels 1706 gezeigt. Das dritte faseroptische Bündel 1706 befördert Licht, das die Öffnung 1108 erreicht, zum Fotodetektor.
  • Durch Anwenden der besonders vorteilhaften Anordnung der faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 an der Öffnung 1108 wird eine gleichförmige Verteilung von Emissionen und Lichtempfang erreicht. Solch eine Anordnung wird als eine "sigmaförmige" (S-artige oder serpetinenförmige) Anordnung oder eine "sigmaförmige" Verteilung bezeichnet. Es ist ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Ausführungsform, dass die faseroptischen Fasern in jeder der drei Gruppen entlang faseroptischen Fasern der verbleibenden Gruppen in einem sigmaartigen (oder "S"-artigen) Muster mit jeweils drei Säulen von je 13 faseroptischen Fasern angeordnet sind. Eine Anordnung, die dieses Merkmal erreicht, ist hierin gemeint.
  • Um die gezeigte sigmaförmige Anordnung von faseroptischen Leiterenden zu erreichen, sind 39 faseroptische Leiter innerhalb der Öffnung 1108 angeordnet. Als nächstes wird ein Klemmaufbau verwendet, der aus einem "U"-förmigen Kanal und einer "I"-förmigen Klemme aufgebaut ist, die an der oberen Seite des "U" angeordnet ist. Die faseroptischen Leiter, von denen Abschnitte von der Öffnung 1108 vorstehen, werden zwischen dem "U"-förmigen Kanal und der "I"-förmigen Klemme angeordnet und eine Presskraft wird hierauf durch die "I"-förmige Klemme ausgeübt, wodurch die vorstehenden Abschnitte der faseroptischen Leiter fest in Position gehalten werden. Ein Harz wird dann in den Lesegerätkopf 706 gegossen, um so zwischen und um die faseroptischen Leiter an der Öffnung 1108 zu gelangen. Sobald das Harz sich verfestigt hat, wird der Klemmaufbau entfernt und die vorstehenden Abschnitte der faseroptischen Leiter werden fluchtend mit der Öffnung 1108 abgeschnitten, um so eine planare Fläche von faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 an der Öffnung 1108 zu definieren. Diese planare Fläche wird parallel zu einer Ebene an einer oberen Fläche des Immunoassayteststreifens 100 während des Abtastens des Immunoassayteststreifens gehalten.
  • Vorteilhafterweise weisen durch Schaffen dieser planaren Fläche von faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 die zugeordneten faseroptischen Leiter alle Längsachsen auf, die im Wesentlichen zueinander parallel sind und normal zu der Fläche sind, die durch die faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 definiert ist. Im Ergebnis wird eine sehr effiziente Übertragung von Licht zu und von den faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 erreicht.
  • Sobald die faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 im Harz eingebettet sind und wie oben beschrieben abgeschnitten worden sind, werden die einzelnen faseroptischen Leiter durch Projektion von Licht einzeln durch die faseroptischen Leiter in Richtung zu den faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 hin getestet, um die faseroptischen Leiterenden zu lokalisieren, die dem speziellen gerade getesteten faseroptischen Leiter zugeordnet sind. Diese Bestimmung wird gemacht durch Beobachtung, welches der faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 "aufleuchtet", wenn Licht den speziellen faseroptischen Leiter entlang übertragen wird. Wenn faseroptische Leiter, die dem faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 zugeordnet sind, identifiziert werden, werden die faseroptischen Leiter entweder dem ersten, dem zweiten oder dem dritten faseroptischen Bündel zugeordnet, um so z. B. die sigmaförmige Verteilung von faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 zu erreichen, die in 19 gezeigt ist.
  • Vorteilhafterweise wird durch Bewirken der sigmaförmigen Verteilung von faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906, die den faseroptischen Leitern jeweils des ersten, zweiten und dritten faseroptischen Bündels zugeordnet sind, eine gleichförmige Verteilung von Licht, das von der Öffnung 1108 emittiert wird, und eine gleichförmige Verteilung von Licht, das zu der Öffnung 1108 zurück reflektiert wird, erreicht.
  • Als nächstes bezugnehmend zu 20 ist eine Querschnittsansicht eines ersten faseroptischen Bündels 1702 gezeigt mit einzelnen faseroptischen Elementen 2002, die ausgewählt sind, um die sigmaförmige Verteilung von 19 zu bewirken. Wie ersichtlich ist, sind 13 einzelne faseroptische Elemente in dem faseroptischen Bündel 1702 vorhanden, was dieselbe Anzahl von faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 ist, die in 19 für jedes der drei faseroptischen Bündel 1702, 1704, 1706 gezeigt ist. Das in 17 gezeigte faseroptische Bündel 1702 transportiert das Licht von der ersten Lichtdiode zu der Öffnung 1108 des Lesegerätkopfs 706. Querschnittsansichten des zweiten und dritten faseroptischen Bündels sind ähnlich zu dem in 20 gezeigten.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 21, 22 und 23 sind drei schematische Ansichten gezeigt, die einen Prozess zum Lesen von Testergebnissen von dem Immunoassayteststreifen 100 zeigen, wobei der Kontrollbereich 2102 und der Erfassungsbereich 2104 darauf abgebildet sind. In dem gezeigten Beispiel werden blaue Latexpartikel in dem Testbereich und in dem Kontrollbereich auf einem Nitrozelluloseträger erfasst. Ebenso gezeigt sind die Öffnung 1108 des Lesegerätkopfs 706 in einem Dunkellesemodus (21), einem ersten Lichtlesemodus (22) und einem zweiten Lichtlesemodus (23).
  • Der Lesegerätkopfaufbau (oben beschrieben) enthält die erste Leuchtdiode (welche in vorliegendem Beispiel eine blaue LED ist), die zweite LED (die im vorliegenden Beispiel eine bernsteinfarbene LED ist), einen Siliziumfotodiodendetektor und faseroptische Fasern, die mit den faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 in der sigmaförmigen Verteilung in der Öffnung 1108 (z. B. 0,002 Zoll breit) angeordnet sind, die am Boden (oder der Spitze) des Lesegerätkopfs 706 an einem Punkt angeordnet ist, der dem Immunoassayteststreifen am nächsten liegt, wenn die Immunoassayvorrichtung in die Immunoassaylesegerätvorrichtung eingeführt ist. Es versteht sich, dass die Auswahl von LEDs von dem im Test erzeugten Signal abhängig ist, alle erfassbaren elektromagnetischen Wellenlängen, bevorzugt sichtbares Licht, sollen hierin in Betracht gezogen werden. Fluoreszenz und andere derartige Markierungsmittel sollen ebenfalls hierin in Betracht gezogen werden.
  • Die blaue LED und die bernsteinfarbene LED emittieren Licht von spezifizierten Wellenlängen (jeweils λ1, und λ2). Es versteht sich, dass jede geeignete Wellenlänge gewählt werden kann. Solch eine Wahl ist von dem speziellen Assay abhängig, mit dem die Immunoassaylesevorrichtung eingesetzt wird. Die ausgewählten Wellenlängen werden derart ausgewählt, dass sie es erlauben, Hintergrundeffekte des Immunoassayteststreifens oder der Symbolik, z. B. des Barcodes, von den Reflexionsablesungen zu entfernen und ein Ablesen einer Verringerung von Reflektion zu optimieren, die einer akkumulierten Markierung in den Reaktionsbereichen des Immunoassayteststreifens zugeordnet ist.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform, in der blaue Latexpartikel auf einem Nitrozelluloseträger erfasst werden, wird Licht mit einer Wellenlänge von 430 nm (blau) von der ersten Leuchtdiode (LED,) emittiert, d. h. die blaue LED, in dem ersten faseroptischen Bündel 1702. Dieselben Wellenlängen können verwendet werden, um eine Symbolik, wie einen Barcode, zu lesen, die der Assayvorrichtung zugeordnet ist. Das erste faseroptische Bündel 1702 überträgt blaues Licht zu der Öffnung 1108 in dem Lesegerätkopf 706, wo es mit einer Orientierung normal zu einer Ebene an der oberen Fläche der Symbolik (dargestellter Barcode) oder des Teststreifens emittiert wird. Eine zweite Leuchtdiode (LED2), d. h. die bernsteinfarbene LED, emittiert Licht mit einer Wellenlänge von 595 nm (Bernstein) in ein zweites faseroptisches Bündel 1704. Das zweite faseroptische Bündel 1704 überträgt das bernsteinfarbene Licht zu der Öffnung in dem Lesegerätkopf 706 wo es in einer Orientierung normal zu der Ebene der oberen Fläche des Barcodes oder des Teststreifens emittiert wird.
  • An der Öffnung sind einzelne faseroptische Leiterenden 1902, 1904 des ersten und des zweiten faseroptischen Bündels 1702, 1704 zusammen mit einzelnen faseroptischen Leiterenden 1906 von dem dritten faseroptischen Bündel 1706 in drei Gruppen von jeweils 13 optischen Fasern angeordnet: die erste Gruppe von dem ersten faseroptischen Bündel 1702, die Licht überträgt, das von der blauen LED zu der Öffnung 1108 emittiert worden ist, die zweite Gruppe von dem zweiten faseroptischen Bündel 1704, die Licht überträgt, das von der bernsteinfarbenen LED zu der Öffnung 1108 emittiert worden ist, und die dritte Gruppe, die reflektiertes Licht, das an der Öffnung 1108 empfangen worden ist, durch das dritte faseroptische Bündel 1706 an den Fotodetektor überträgt. Die 39 Fasern (13 in jeder von drei Gruppen) enthalten jeweils jeweilige faseroptische Leiterenden 1902, 1904, 1906, die in der sigmaförmigen Verteilung (oder Muster) (siehe 9) in der Öffnung 1108 derart angeordnet sind, dass die faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 koplanar an der Öffnung sind und in der Ebene parallel zu der Ebene der oberen Fläche des Barcodes oder Teststreifens sind, wenn der Lesegerätkopf 706 so positioniert ist, dass Messungen von dem Barcode oder Teststreifen 100 aufgenommen werden.
  • An den faseroptischen Leiterenden 1902, 1904, 1906 besitzt jede faseroptische Faser (oder Leiter) eine Längsachse, die normal zu der Ebene an der oberen Fläche des Barcodes oder Teststreifens ist. Im Ergebnis wird Licht, das von dem faseroptischen Leiterenden 1902 und 1904 emittiert worden ist, in eine Richtung gerichtet, die im Wesentlichen normal zu dieser Flächenebene liegt. Die faseroptischen Fasern in jeder der drei Gruppen sind zusammen mit faseroptischen Fasern von den übrigen Gruppen in einem sigmaförmigen (oder "S"-artigen) Muster mit drei Säulen von jeweils 13 Fasern angeordnet.
  • Wenn die Immunoassayvorrichtung in den Kassettenschlitz an der Vorderseite der Immunoassaylesevorrichtung 600 eingeführt ist, ist der Lesegerätkopf 706 direkt über dem Barcode oder der Testöffnung der Assayvorrichtung angeordnet, sodass die Längsachsen der optischen Fasern an ihren Enden 1902, 1904, 1906 an der Öffnung normal zu einer Ebene an der Oberfläche des Immunoassayteststreifens sind und die Enden 1902, 1904, 1906 der Fasern in einem Abstand von ungefähr 0,010 Zoll sind.
  • Licht von der ersten LED und der zweiten LED wird durch die Fasern auf den Barcode oder Assayteststreifens in einem Winkel normal zu der oberen Fläche der Immunoassayvorrichtung übertragen und Licht wird von dem Streifen zu den Enden 1902, 1904, 1906 normal zurückreflektiert. Dieses reflektierte Licht wird durch die Fasern des dritten faseroptischen Bündels zu dem Fotodetektor übertragen.
  • Der Lesegerätkopf 706 macht drei unterschiedliche Reflexionsablesungen (jeweils 21, 22 und 23) von jeder Position, an der er den Immunoassayteststreifen abliest. Solche Messungen werden durch Lesen einer Ausgabe des Fotodetektors (die eine Spannung ist) durchgeführt, während die erste und die zweite LED kontrolliert werden.
  • Die erste Ablesung wird verwendet, um eine Menge von Umgetungs- (oder Hintergrund-) Licht zu bestimmen, die in die Immunoassayvorrichtung eintritt (z. B. Licht, das durch den Kassettenschlitzeingang eintritt, oder Licht, das in das Lesegerät durch das Gehäuse der Immunoassayvorrichtung reflektiert/übertragen wird, die z. B. Aus weißem Kunststoff sein kann. Die erste Ablesung ist eine "Dunkel"-Ablesung, die bei ausgeschalteter blauer LED und ausgeschalteter bernsteinfarbener LED gemacht wird. Diese Dunkelablesung (die eine Spannung am Fotodetektor ist) wird in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung von einem Analog-zu-Digital-Wandler digitalisiert und kann durch die Verarbeitungseinheit von anderen "Licht"-Ablesungen abgezogen werden, die in Antwort auf Aufleuchten der blauen LED und Aufleuchten der bernsteinfarbenen LED gemacht werden, um so diesen Lichteintritt zu korrigieren.
  • Die zweite Ablesung, die verwendet wird, um Pegel von Lichtreflexionen zu bestimmen, die dem Hintergrund des Barcodes oder des Teststreifens selbst zugeordnet sind, wird mit eingeschalteter/gepulster blauer LED und ausgeschalteter bernsteinfarbener LED gemacht.
  • Die dritte Ablesung, die verwendet wird, um den Barcode oder das Vorhandensein der Markierung auf dem Assayteststreifen zu erfassen, wird mit eingeschalteter/gepulster bernsteinfarbener LED und ausgeschalteter blauer LED gemacht.
  • Eine Steuer/Regel-Schaltung (einschließlich der Verarbeitungseinheit, die einen Prozessor, wie einen Mikroprozessor enthält) empfängt die digitalisierte Ausgabe von dem Fotodetektor für alle drei Ablesungen, steuert/regelt die Ein- und Ausbestätigung der blauen LED und der bernsteinfarbenen LED, steuert/regelt, wenn die Fotoerfassungsablesungen durchgeführt werden, und steuert/regelt die Position des Lesegerätkopfs durch Steuern/Regeln des Schrittmotors. Eine Speicherschaltung speichert Roh- und/oder verarbeitete Daten (d. h. Ablesungen von dem Fotodetektor). Die Daten können auch über das LCD-Display der Immunoassaylesevorrichtung 600 der Bedienungsperson angezeigt werden.
  • Nachdem er über dem Gehäuse positioniert worden ist, wird der Lesegerätkopf 706 über den Barcode und/oder den Teststreifen durch den Schrittmotor unter der Steuerung/Regelung der Steuer/Regel-Einheit bewegt (abgetastet), um die freiliegende Oberfläche des Barcodes und/oder Assayteststreifens (einschließlich der Erfassungs- und Kontrollzone durch das Testfenster 214 in der Immunoassayvorrichtung) abzutasten. Wie oben festgestellt, ist in einer bevorzugten Ausführungsform der Abstand zwischen dem Lesegerätkopf 706 und dem Barcode oder Assayteststreifen 100 ungefähr 0,010 Zoll. Die genauen Abstände für jedes System können empirisch bestimmt werden und sind zwischen Systemen und sogar zwischen ähnlichen Systemen verschieden.
  • Der Lesegerätkopf 706 ist gleitbar mit einer Schiene (z. B. Führungsstangen) verbunden und ist mit einem Schnecken- oder Schraubengetriebe gekoppelt, das durch den Schrittmotor angetrieben wird.
  • Unter der Steuerung/Regelung der Steuerl/Regel-Schaltung treibt der Schrittmotor den Lesegerätkopf 706 entlang der Schiene in kleinen Schritten an. Bei jedem Schritt führt die Steuer/Regel-Schaltung die oben beschriebenen drei Ablesungen ("Dunkel", blaue LED erleuchtet, bernsteinfarbene LED erleuchtet) durch. Die Steuer/Regel-Schaltung bewegt den Lesegerätkopf 706 derart, dass die faseroptischen Leiterenden 1902, 1904 und 1906 direkt über und normal zu der freiliegenden Fläche des Barcodes und/oder Teststreifens in einer Sequenz von kleinen Schritten passieren. Wie oben erläutert, werden während jedes Schritts eine Sequenz von "Dunkel-", blaue-LED- und bernsteinfarbene-LED-Ablesungen gemacht und aufgezeichnet.
  • Die Rohdaten von dem Fotodetektor werden dann durch die Steuer/Regel-Schaltung verarbeitet, um die Symbolik, wie das Barcodemuster, zu unterscheiden, um information bezüglich der Assayvorrichtung und/oder des Testlaufs und/oder Reagenzien und/oder Patienten bereitzustellen und/oder um den Teststreifen zur Bestimmung des Vorhandenseins oder der Konzentration von Analyt in der Probe abzulesen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gibt es ungefähr 10 Schritte innerhalb jedes Streifens, d. h. innerhalb des Testbereichs und des Kontrollbereichs, wenn der Teststreifen gelesen wird, da die Erfassung und Kontroll-Latexstreifen jeweils ungefähr 0,020 Zoll breit sind und da jeder Schritt des Sensorkopfs ungefähr 0,002 Zoll lang ist. Daher gibt es ungefähr 10 Sätze von drei Ablesungen (d. h. Dunkel, blaue LED und bernsteinfarbene LED) im Testbereich und 10 Sätze von drei Ablesungen (d. h. Dunkel, blaue LED und bernsteinfarbene LED) im Kontrollbereich. Die übrigen der Ablesesätze werden nicht über entweder dem Testbereich oder dem Kontrollbereich gemacht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird, wenn die Assayvorrichtung in den Kassettenschlitz der Lesevorrichtung 600 eingeführt ist, der Lesegerätkopf 706 über Bern Barcode oder Teststreifen positioniert und die Steuer/Regel-Schaltung bewegt dann den Kopf zu einer Anfangs- (oder Ruhe) Position. Die Steuer/Regel-Schaltung bewegt (tastet ab) den Kopf über die freiliegende Fläche des Barcodes oder Teststreifens einschließlich des Testbereichs und des Kontrollbereichs des Streifens in kleinen Inkrementen. Bei jedem Schritt führt die Steuer/Regel-Schaltung die erste Ablesung ( 21) der Fotodetektorausgabe mit beiden ausgeschalteten, blauer LED und bernsteinfarbener LED, durch, führt die zweite Ablesung (22) mit eingeschalteter/gepulster blauer LED und ausgeschalteter bernsteinfarbener LED durch und führt eine dritte Ablesung (23) mit ausgeschalteter blauer LED und eingeschalteter/gepulster bernsteinfarbener LED durch. Die Steuer/Regel-Schaltung führt dann den Lesegerätkopf 706 schrittweise weiter durch Steuern/Regeln des Schrittmotors und wiederholt die drei Ablesungen an seiner neuen Stelle. Für den Teststreifen wird dieser Prozess für jeden von 226 Schritten (0,452 Zoll in 0,002 Zoll pro Schritt) wiederholt, bis die Fläche des Assayteststreifens abgelesen ist. Wenn ein Barcode gelesen wird, ist die Länge des Barcodes typischerweise ungefähr 1 Zoll Länge und eine Schrittgröße von ungefähr 0,002 bis 0,008 Zoll wird verwendet. Daher werden zwischen ungefähr 125 bis 500 Schritte durchgeführt.
  • Die rohen Reflexionsdaten werden dann durch die Steuer/Regea-Schaltung nach Maßgabe geeigneter Software-Steuerung/Regelung analysiert, um die Symbolik zu identifizieren, wie etwa ein Barcode, oder um das Vorhandensein oder die Konzentration des Analyts in der Probe zu bestimmen. Wenn das Lesegerät verwendet wird, um einen Barcode zu lesen, der der Testvorrichtung zugeordnet ist, werden die von dem Barcode gesammelten Daten in integrierte Peakinformation umgewandeat und als alphanumerische Zeichen analysiert, um information über die Assayvorrichtung und/oder den Testlauf bereitzustellen. Wenn das Lesegerät verwendet wird, um ein Analyt zu erfassen, werden die von dem Teststreifen gesammelten Daten mit einem Schwellen- oder Referenzreflexionswert verglichen, um das Vorhandensein oder die Konzentration des Analyts zu bestimmen. Die Ausgabe kann über eine Bedienungspersonschnittstelle angezeigt werden oder kann zu einem anderen Computer oder einer anderen Vorrichtung ausgegeben werden.
  • Datenanalyse und Entscheidungsunterstützungssysteme
  • Die vorliegenden Systeme enthalten Software zur Datenanalyse. Datenanalyse enthält jeden Algorithmus oder jede Methodologie zum Erhalten von diagnostisch relevanter Information von den Rohdaten. Einfache Algorithmen ebenso wie Entscheidungsunterstützungssysteme, insbesondere neuronale Netzwerke werden hierin in Betracht gezogen.
  • In besonderen Ausführungsformen enthält die Datenanalysemethodologie einige oder alle der folgenden Schritte: (1) optional Korrigieren der -Reflexionsablesungen, um gegenüber Lichteintritt zu korrigieren, (2) Reduzieren der rohen Reflexionsdaten durch Verwendung einer ratiometrischen Formel, (3) Erzeugen eines Bildes der Testdaten durch Auftragen der reduzierten Daten, (4) Ausdrücken dieses Bildes als eine polynomische mathematische Funktion, z. B. durch Verwendung einer Kombination eines flachen oder parabolischen Bildes, um die Basislinie und zwei Gausssche Kurven zu repräsentieren, sodass die Peaks repräsentiert werden, (5) Verwendung eines Kurvenanpassungsalgorithmus, um Parameter zu erzeugen, sodass das Bild defiiniert ist, (6) Optimieren der Rekonstruktion des Bildes und Erzeugen eines angepassten Bildes, (7) Vergleichen des abgestasteten Bildes und des angepassten Bildes durch Lösen der linearen Regression durch die Kurven, (8) Validieren der Parameter, die aus der Kurvenanpassung und den erhaltenen Peakhöhen erhalten wurden, und (9) Klassifizieren des validierten Ergebnisses als positiv oder negativ durch Vergleichen mit Peakhöhen einer klinischen Probe mit Referenzproben. Das Verfahren kann ferner umfassen: (10) Verwenden des Testergebnisses mit anderer Patienteninformation in einem Entscheidungsunterstützungssystem, um eine medizinische Diagnose oder eine Risikobewertung zu erzeugen.
  • In alternativen Ausführungsformen können die zur Definition des Bildes, wie in (5) oben, und zur Klassifikation der Probe, wie in (9) oben, verwendeten Parameter unter Verwendung trainierter nearonaler Netzwerke erzeugt werden.
  • Datenreduktion
  • In einer beispielhaften Ausführungsform werden die Rohreflextionsdaten, die von dem Instrument erhalten werden, in einem Feld von Punkten gespeichert, das eine Anzahl von Zeilen (n) enthält, die der Anzahl von Punkten entsprechen, zu denen Ablesungen entlang des Teststreifens durchgeführt wurden, und eine Anzahl von Spalten (m) enthält, die den an jedem Punkt durchgeführten Reflexionsablesungen entsprechen, einschließlich Hintergrund- oder Dunkelablesungen und Ablesungen bei unterschiedlichen Wellenlängen. Falls notwendig, werden die Reflexionsablesungen verarbeitet durch zunächst Subtrahieren der Dunkelablesung, die an dem entsprechenden Schritt durchgeführt wurde, um gegenüber Lichteintritt zu korrigieren, der typischerweise vernachlässigbar ist. Die korrigierten Reflexionsablesungen werden dann in einen ratiometrischen Algorithmus eingegeben, der Rauschen von der Membran entfernt und die Daten zwischen Teststreifen normalisiert:
    f(y) = [{Pλ1/Rmax/λ1*Rmax/λ2/Rλ2}].
  • Der Algorithmus basiert auf dem Verhältnis von Ablesungen bei unterschiedlichen Wellenlängen und berechnet einen reduzierten Datensatz (1 x n), der verwendet wird, um eine Kurve aus den originalen Reflexionsdaten zu erzeugen. Beim Verarbeiten der Daten wird eine neue Spalte von reduzierten Daten durch Verwendung der ratiometrischen Formel erzeugt.
  • Wenn ein Assayteststreifen gelesen wird, wie oben beschrietien, ist die Größe der Matrix 4 × 226, wobei 4 die Anzahl von Spalten von gesammelten Daten und 226 die Anzahl von Schritten oder Ablesungen ist, die entlang des Teststreifens durchgeführt wurden. Die erste Spalte enthält Information über die Stelle an dem Teststreifen, von der die Daten erhalten werden, die zweite Spalte ist die Reflexion bei Abwesenheit von Beleuchtung durch das Instrument (Dunkelablesung), die dritte Spalte ist die Reflexion, wenn der Teststreifen bei der ersten Wellenlänge (z. B. 430 nm) beleuchtet wird, und die vierte Spalte ist die Reflexion, wenn der Teststreifen bei der zweiten Wellenlänge (z. B. 595 nm) beleuchtet wird. Die Information in der zweiten Spalte ist normalerweise null, solange nicht ein Lichtbruch bei dem Instrument aufgetreten ist. Die Reflexionswerte in der dritten und vierten Spalte sind vorzugsweise im Bereich von 3.000 bis 24.000.
  • Wenn ein Barcode gelesen wird, werden zwischen ungefähr 125 bis 500 Schritten beim Lesen des Barcodes durchgeführt, daher würde die Matrixgröße zwischen 4 × 125 und 4 × 500 liegen.
  • In der hierin beschriebenen bevorzugten Ausführungsform würde sich die ratiometrische Formel wie folgt schreiben:
    f(y) = [(R430nm/Rmax/430nm*Rmax/595nm/R595nm)] – 1.
  • Der Algorithmus berechnet ein Reflexionsverhältnis für jeden Schritt, wobei eine fünfte Datenspalte erzeugt wird. Die Information, die in der ersten, dritten und vierten Spalte enthalten ist, kann in ein Bild umgewandelt werden, indem die erste Spalte (x-Wert) gegen die fünfte Spalte (y-Wert) aufgetragen wird. Daher wurde das originale Datenfeld in ein zweidimensionales Bild umgewandelt oder ein Feld der Größe 1 × 226. Das Reflexionsverhältnis wird dann als eine Funktion von jedem Schritt aufgetragen. Beim Lesen eines Assayteststreifens, wie oben beschrieben, ist das Ergebnis ein Graph mit zwei Peaks, wobei die Peaks an den beiden Streifen auftreten, entsprechend der Erfassungs- und Kontrollzone. Die Reflexionsdaten können dann ferner verarbeitet werden, um eine genaue Bestimmung von Analytkonzentration in der Patientenprobe zu erhalten.
  • Wenn ein Barcode gelesen wird, wird ein Graph erzeugt, der dem Reflexionsmuster des Barcodes entspricht. Musteranpassung wird dann durchgeführt unter Verwendung einer Anzahl von Verfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, um den Barcode zu identifizieren und ihn dem speziellen Assaylauf zuzuordnen.
  • Erzeugen und Validieren von Bildern
  • Das durch eine Auftragung der von einer Ablesung eines Assayteststreifens erhaltenen Daten erzeugte Bild, wie oben beschrieben, besitzt , drei Grundkomponenten: Eine Basislinie oder einen Hintergrund, die entweder flach oder parabolisch ist, einen Peak, der der Erfassungszone entspricht und der Gauss-förmig ist, und einen anderen Peak, der einer Kontrollzone entspricht, und der ebenfalls Gauss-förmig ist.
  • Die parabolische Komponente kann unter Verwendung von drei Variablen definiert werden:
    f(y) = Ax2 + Bx + C.
  • Jede der Gauss-förmigen Kurven kann unter Verwendung von drei Variablen definiert werden:
    f(y) = Fläche*exp–(x–μ)(x–μ)/2σ*σ]σ(2π)1/2)
    wobei Fläche = Fläche innerhalb der Gauss-Kurve,
    μ = x-Wert der Mittelposition, und
    σ = Breite.
  • Eine zweite Auftragung kann aus den drei Komponentenkurven unter Verwendung von neun Variablen erzeugt werden. Dieser Prozess wird unter Verwendung eines Kurvenanpassungsalgorithmus erreicht. Solche Algorithmen sind dem Fachmann wohlbekannt und jeder derartige Algorithmus kann verwendet werden. Alternativ können die neun Parameter unter Verwendung von neuronalen Netzwerken erhalten werden, wie unten beschrieben. Von den aus der Kurvenanpassungsfunktion erzeugten Parametern wird eine Showfit-Funktion verwendet, um ein Bild aus den angepassten Daten zu erzeugen. Zum Beispiel wird in der bevorzugten Ausführungsform eine showfit-Funktion verwendet, um eine 1 × 226 Matrix zu erzeugen, die die durch die neun Parameter definierte angepasste Kurve repräsentiert.
  • Das angepasste Bild wird dann mit dem original abgetasteten Bild verglichen, das erzeugt wird durch Auftragen der 1 × 226 Datenpunkte wie oben diskutiert, um die Leistungsfähigkeit der Kurvenanpassungsfunktion zu messen. Dies wird durch Auftragen des ersten Bildes gegen das abgetastete Bild und Lösen der linearen Regression durch diese Werte erreicht. Das angepasste Bild wird dann mit dem originalen Bild verglichen, indem das angepasste Bild gegenüber dem abgetasteten Bild aufgetragen wird und die lineare Regression durch die Werte berechnet wird. Die Anpassung muss vorbestimmte Validierungskriterien erfüllen, die empirisch definiert werden, wie unten diskutiert. Eine exakte Übereinstimmung zwisechen dem abgetasteten und angepassten Bild würde eine Linie mit Steigung = 1 und r-Quadrat (r2) = 1 ergeben.
  • Sobald die Kurven angepasst worden sind, wird die Peakhöhe der Kurve in der Erfassungszone durch Subtrahieren der parabolischen Basislinie von der maximalen Peakhöhe bestimmt. Die Peakhöhe wird dann mit einer zuvor durchgelaufenen Probe mit bekannter Analytkonzentration verglichen. Wenn die Peakhöhe der klinischen Probe größer als die Peakhöhe der Referenzprobe ist, ist das Testergebnis positiv. Wenn nicht, wird ein negatives Testergebnis zurückgegeben. Die Peakhöhe der die Kontrollzone repräsentierenden Kurve kann ebenso dahingehend überprüft werden, dass bestimmt wird, ob sie eine erforderliche minimale Höhe erreicht, um zu testen, dass das System funktioniert.
  • Alternativ können Peakflächen berechnet und verglichen werden, um eine Bestimmung von Analytkonzentration in der Probe zu ergeben. Der Graph kann mathematisch analysiert werden, mit einer sigmaförmigen Berechnung über den Hintergrund und einer Gauss'schen Berechnung, um die Fläche unter jedem der beiden Peaks zu integrieren. Die Analytkonzentration wird dann auf Grundlage des Verhältnisses der integrierten Fläche unter jedem der beiden Peaks bestimmt.
  • Verfahren zur Reduzierung des Bilds auf Parameter
  • Bilder oder große Datensätze sind zur Entwicklung und zum Training von neuronalen Netzanalysen nicht ohne weiteres behandelbar. Für große Datensätze muss die Anzahl von Eingaben, die für ein neuronales Netzwerktraining erforderlich ist, reduziert werden. Um dies zu erfüllen, müssen Annahmen bezüglich der Datentypen, die weggelassen werden können, gemacht werden. Als Ergebnis des Informationsverlustes hängt die Leistungsfähigkeit von nachfolgend trainierten neuronalen Netzen von der Gültigkeit der gemachten Annahmen ab. Ein Verfahren zur Reduzierung von Daten, das die Dimensionalität mit minimalen oder geringem Informationsverlust reduziert, vermeidet dieses Problem. Die reduzierte Datenbasis kann validiert werden, indem sie verwendet wird, um den originalen Datensatz zu rekonstruieren. Mit minimalem oder gar keinem Informationsverlust sollten nachfolgend trainierte Netzwerke eine höhere Leistungsfähigkeit erreichen als Netzwerke, die mit weniger kompletten Daten trainiert wurden. Hierin werden Verfahren bereitgestellt zur Reduzierung der Dimensionalität mit minimalem Informationsverlust. Diese Verfahren sind direkt anwendbar auf die Bilder, die erzeugt werden und Daten, die erzeugt werden, aus den hierin beschriebenen Teststreifen und ebenso allgemein anwendbar auf alle Bilder und große Datensätze.
  • Verfahren zur Optimierung des rekonstruierten Bildes
  • Parameter für eine mathematische Funktion, die dafür entworfen ist, das abgetastete Bild zu reproduzieren oder zu approximieren, sind effektiv bei der Bestimmung der Konzentration der getesteten Verbindung und stellen dadurch ein Mittel zur Verfügung, die getestete Probe zu klassifizieren. Auswertung der Daten, z. B. von dem hierin bereitgestellten fFN-Test, zeigt, dass ein abgetastetes Bild aus drei Grundelementen konstruiert werden kann. Zum einen gibt es eine Hintergrunddichte, die hierin als Basisliniendichte bezeichnet wird. Der Basislinie überlagert sind zwei Peaks. Der erste Peak wird als der Kontrollpeak bezeichnet und der zweite Peak ist der Testpeak. Da die Form dieser Peaks sehr ähnlich einer Normalkurve ist, wurde angenommen, dass die Peaks Gauss-förmig sind. Eine Charakteristik der "Normalkurve", die ausgenutzt werden kann, ist, dass die Fläche unter der Kurve immer 1,0 ist. Durch Modifizieren der Formel kann die Höhe eines Peaks aus einem einzigen Funktionsparameter bestimmt werden.
  • Wenn ein Bild analysiert wird, ist die verwendete Peak-Dichtefunktion:
    Peak-Dichte = Höhe*EXR(–Z*Z)
    wobei Z = (X – Pos)*S,
    X = Pixelnummer,
    Pos = Pixelnummer des Peakzentrums,
    S = Spreizung oder Breite des Peaks, und
    Höhe = Höhe des Peaks.
  • Diese Funktion enthält drei Parameter, Höhe, S und Pos. Wenn die drei Parameter korrekt festgesetzt sind, stimmt die Funktion eng mit einem der Peaks in dem Teststreifenbild überein. Bei zwei Peaks in dem Bild kann diese Funktion ebenfalls verwendet werden, um den zweiten Peak abzuschätzen. Mit zwei Peaks gibt es bis jetzt sechs Parameter, die optimiert werden müssen. Das Ziel der Optimierung ist es, die obigen Parameter derart zu verändern, dass das Bild so nahe wie möglich rekonstruiert wird.
  • Um das Bild komplett zu rekonstruieren, muss die Basislinie des Bildes ebenfalls abgeschätzt werden. Die Abschätzung von abgetasteten Bildern zeigte, dass die Basislinie eine leichte Krümmung aufwies. Durch Verwendung einer Funktion mit parabolischer oder quadratischer Form wird die Basisliniendichte abgeschätzt. Die Funktion für die Basisdichte ist
    Basisdichte = X*X*Kurve*X*Steigung + Versatz.
  • Daher kann das Bild durch Kombinieren dieser drei Funktionen in der folgenden Summierung genau rekonstruiert werden,
    Bilddichte = Basisdichte + Kontrollpeakdichte + Testpeakdichte.
  • Dies ergibt insgesamt neun Parameter, die für eine genaue Rekonstruktion des Bildes optimiert werden müssen.
  • Das Grundproblem bei dem Versuch, diese komplexe Funktion an das Teststreifenbild anzupassen, ist, dass es kein einfaches Mittel gibt, um die optimalen Werte für Funktionsparameter aufzufinden, wie es sie für eine lineare Regression gibt. Es gibt viele numerische Techniken, die verwendet werden können, um die Parameter der obigen Bilddichtefunktion zu optimieren, z. B. das Abwärts-Simplex-Verfahren (siehe "Numerical Recipes in C", zweite Auflage, Cambridge University Press, 1992).
  • Das Grundverfahren der Optimierung verwendet einen iterativen Ansatz, um die Funktionsparameter auf Grundlage einer definierten Kostenfunktion anzunähern. Hier ist die Kostenfunktion als die Summe der Quadrate der Differenzen zwischen dem Originalbild und dem rekonstruierten Bild für jedes Pixel in dem abgetasteten Bild definiert. Das Abwärts-Simplex-Verfahren verwendet einen Simplex, um diese Optimierung zu erreichen. Ein Simplex ist eine geometrische Figur in N-Dimensionen, die N + 1 Punkte enthält. Für die oben definierte Bilddichtefunktion besitzt N den Wert 9. In zwei Dimensionen enthält ein Simplex z. B. 3 Punkte, wobei Linien jeden der Punkte verbinden. Dieser Simplex wird Dreieck genannt. Mit steigender Dimension steigt die Komplexität des Simplex ebenfalls. In drei Dimensionen ist ein Simplex ein Tetraeder. Dies impliziert, dass, wenn N-Parameter zu optimieren sind, N + 1 Lösungen erhalten werden müssen. Dies übersetzt sich in N2 + N Speicherstellen, die erforderlich sind, um den Algorithmus laufen zu lassen.
  • Zur Verdeuchtlichung ist das Optimierungsproblem mit zwei Paraametern wie folgt. Der Simplex, ein Dreieck, ist aus drei Punkten oder drei unterschiedlichen Sätzen von Werten für die Parameter gebildet. Diese drei Punkte (man nenne sie Lösung A, B und C) werden in der folgenden Weise erzeugt. Startend mit einem Anfangssatz von Parametern (Lösung A), wird jeder Parameter um einen kleinen Betrag (typischerweise 0,01) gestört. Wenn der erste der beiden Parameter verändert wird, wird Lösung B erzeugt. Wenn der zweite Parameter gestört wird, wird Lösung C erzeugt. Diese drei Lösungen müssen ausgewertet werden, um den Fehlerfunktionswert für jede zu bestimmen.
  • Es sei angenommen, dass Lösung A den höchsten Fehlerfunktionswert aufweist. Der Simplex-Algorithmus versucht, eine Verbesserung zu erzielen, indem ein neuer Punkt (Lösung oder Parametersatz) ausgewählt wird, der den Fehlerfunktionswert verringert. Diese Grundoperation wird eine Reflexion genannt. Drei Versuche werden gemacht, um die Lösung zu verbessern. Die erste, normale, Reflexion wählt ihren neuen Satz von Parametern aus, indem eine Linie von Punkt A zu dem Durchschnitt der übrigen Punkte gebildet wird. Diese Linie wird dann um einen gleichen Abstand durch den Durchschnittspunkt verlängert. Dieser neue Punkt ist der Reflexionspunkt.
  • Die Reflexion ist die richtige Bezeichnung, da im Falle, dass ein Spiegel auf der Linie zwischen B und C aufgestellt werden sollte, der neue Funkt genau der Reflexion von A im Spiegel entspricht.
  • Wenn der neue Fehlerfunktionswert für die normale Reflexion besser ist als die beste gegenwärtige Lösung, wird eine Erweiterungsreflexion versucht. In diesem Fall wird die Linie von A um den Aufwärtsfaktor (typischerweise 1,50) durch den Durchschnittspunkt verlängert. Diese Operation macht den Simplex größer. Der Punkt, der den besten Fehlerfunktionswert ergab (entweder die Normalreflexion von A oder die Erweiterungsreflexion von A) wird als der neue A-Punkt behalten.
  • Wenn der neue Fehlerfunktionswert für die Normalreflexion immer noch die schlechteste Lösung ist, wird eine Kontraktionsreflexion versucht. In diesem Fall wird die Linie von A um den Abwärtsfaktor (typischerweise 0,75) durch den Durchschnittspunkt verlängert. Diese Operation macht den Simplex kleiner. Wenn die Lösung besser ist als der originale Fehlerfunktionswert für Punkt A, wird der Reflexionspunkt als Punkt A behalten. Wenn keine Verbesserung in der A-Lösung gemacht wird, wird der gesamte Simplex kontrahiert, indem jeder Punkt in Richtung des Punktes mit den besten Fehlerfunktionswert bewegt wird, um den Bruchteil, der durch den Schrumpffaktor (typischerweise 0,95) spezifiziert ist. Diese Reflexionsoperationen werden fortgesetzt, bis der Unterschied zwischen den besten und schlechtesten Lösungen unter den Neustarttoleranzwert (typischerweise 1,OE-9) fällt.
  • Alternativverfahreren 1 für R-Reduzierung des Bildes auf Parameter unter Verwendung eines neuronalen Netzwerks
  • Ein neuronales Netzwerk kann als Alternative zu einer polynomischen mathematischen Funktion zum Zwecke der Erzeugung von Parametern, die zur Rekonstruktion eines Bildes verwendet werden, verwendet werden. Die Grundarchitektur des neuronalen Netzwerks enthält wenigstens drei Verarbeitungsschichten. Während des Trainingsprozesses wird eine Sequenz von Beispielbildern dem Netzwerk zum Training dargeboten. Das Training dauert an, sodass der Fehler zwischen jedem Bild und seiner Rekonstruktion über den zum Training verwendeten Datensitz minimiert wird. Das Bild oder ein Unterabschnitt des Bilds wird der Eingangsschicht des Netzwerks dargeboten. Die Mittelschicht oder verborgene Schicht des Netzwerks enthält eine Anzahl von Verarbeiturgselementen, die viel kleiner ist als die Anzahl von Eingängen in der Eingangsschicht. Die Ausgangsschicht enthält dieselbe Anzahl von Verarbeitungselementen wie die Eingangsschicht. Die Ausgangsschicht des Netzwerks repräsentiert das rekonstruierte Bild, das der Eingangsschicht dargeboten wird.
  • Eine alternative Architektur enthält eine ungeradzahlige Anzahl von verborgenen Schichten, wobei die mittlere verborgene Schicht eine viel kleinere Anzahl von Verarbeitungselementen als die Eingangs- und Ausgangsschicht enthält. In jeden Schicht des Netzwerks ist jedes Verarbeitungselement mit jedem der Verarbeitungselementausgänge der vorhergehenden Schicht verbunden.
  • Das in dem Netzwerk typischerweise verwendete Verarbeitungselement erzeugt eine gewichtete Summe der Eingänge zu dem Verarbeitungselement, wobei eine Übertragungsfunktion auf die gewichtete Summe angewendet wird, um die Ausgabe des Verarbeitungselements zu erzeugen. Die Übertragungsfunktion ist jede derartige Funktion, die normalerweise in einem neuronalen Netzwerk verwendet wird, einschließlich der Sigmafunktion oder der hyperbolischen Tangensfunktion.
  • Das neuronale Netzwerk kann unter Verwendung jeder Standard-neuronales Netzwerk-Trainingsregel trainiert werden, einschließlich der Rückwärtsausbreitungslernregel. An jedem Schritt des Trainingsprozesses wird ein Trainingsbild den Eingängen des neuronalen Netzwerkes dargeboten. Dasselbe Bild wird ebenfalls den Ausgängen des Netzwerks als die gewünschte oder Zielausgabe des Netzwerks dargeboten. Mit fortschreitendem Lernen wird der Fehler zwischen den Ausgaben des neuronalen Netzwerks und den gewünschten Ausgaben des Netzwerks geringer.
  • Damit der Fehler geringer wird, erzeugt die mittlere verborgene Schicht des neuronalen Netzwerks eine um vieles reduzierte Repräsentation des Eingangsbildes, die genug Information enthält, um das Bild zu rekonstruieren. Diese reduzierte Repräsentation enthält daher ebenfalls die Information, die zur Klassifizierung des Bildes erforderlich ist.
  • Sobald es trainiert ist, wird ein neues Bild den Eingängen des neuronalen Netzwerks dargeboten. Die Ausgänge der mittleren verborgenen Schicht werden dann als die Eingänge zu dem Klassifizierungsmittel zur weiteren Verarbeitung verwendet.
  • Alternatives Verfahren 2 zur Reduzierung des Bilds auf Parameter unter Verwendung eines neuronalen Netzwerks
  • Ein zweites alternatives Verfahren zur Reduzierung eines Bildes auf nützliche Parameter ist es, das neuronale Netzwerk direkt anstelle der polynomischen mathematischen Funktion zu substituieren. Hier sind die Eingänge des neuronalen Netzwerks die Koordinaten der Pixel in dem geprüften Bild. Die gewünschte Ausgabe des Netzwerks sind die Dichtewerte der zugeordneten Pixel. Die Architektur dieses neuronalen Netzwerks ist wesentlich kleiner als die Architektur, die bei dem ersten Alternativverfahren beschrieben worden ist. Hier werden die Gewichte des neuronalen Netzwerks die Parameter, die durch den Klassifizierer verwendet werden. Die Arten von Verarbeitungselementen, die bei dieser Architektur verwendet werden, enthalten den Radialbasisfunktionstyp, und Vorkehrungen können getroffen werden, die eine Mischung von Verarbeitungselementtypen in der verborgenen Schicht des neuronalen Netzwerks erlauben. Die Architektur ist derart entwickelt, dass sie die kleinstmögliche Anzahl von Gewichten bereitstellt, während sie immer noch in der Lage ist, das Bild zu rekonstruieren.
  • Bei dieser Alternative wird das neuronale Netzwerk nur an dem jeweils betrachteten Bild trainiert. Daher würde das Netzwerk jedesmal erneut trainiert, wenn eine Probe getestet wird. Die Gewichte des trainierten Netzwerks werden als Eingaben für das Klassifizierungsmittel verwendet.
  • Assayvalidierung
  • Verfahren zur Klassifizierung des Bilds aus den Parametern
  • Sobald die Parameter abgeschätzt sind, werden die aus dem Bildrekonstruktionsprozess zusammen mit verschiedenen Parametern, die aus dem abgestasteten Bild auf einfache Weise berechnet werden können, erzeugten Parameter verwendet, um die Probe zu klassifizieren. Zusätzlich werden die Bildparameter von verschiedenen Referenzabtastungen verwendet. Der Prozess der Klassifikation enthält zwei Schritte. Der erste ist ein Validierungsschritt, um zu bestimmen, ob die gerade betrachtete Probe zurückgewiesen werden sollte oder klassifiziert werden sollte. Das validierte Ergebnis wird dann als positiv oder negativ validiert, wie oben beschrieben.
  • Um die Genauigkeit eines Testergebnisses sicherzustellen, sollte das System, das das Ergebnis erzeugt, validiert werden. Validierungsprotokolle werden verwendet, um zu bestätigen, dass alle Komponenten eines Systems ordnungsgemäß arbeiten und dass die von dem System erhaltenen Daten sinnvoll sind. Weiterhin sollte in Systemen, in denen Rohdaten von Instrumenten durch Software manipuliert werden, das ordnungsgemäße Funktionieren der Software ebenfalls validiert werden.
  • Validierung von Datenanalysesoftware kann in jeder Anzahl von Wegen durchgeführt werden. Typischerweise kann ein bekannte Probe (z. B. Referenz, positive Kontrolle, negative Kontrolle) in dem System getestet werden, um zu bestätigen, dass das erwartete Ergebnis erhalten wird. Alternativ können Rohdaten im Speicher gespeichert werden und durch die Datenanalysesoftware bearbeitet werden um zu bestätigen, dass das erwartete Ergebnis erhalten wird. Solche Validierungsprotokolle stellen sicher, dass die Software ordnungsgemäß arbeitet, bevor eine interessierende klinische Probe in dem System ausgewertet wird.
  • Validierung von Testsystemen kann ebenfalls während der Auswertung einer klinischen Probe, die durch das System getestet wird, durchgeführt werden. Diese Typen von Validierungsprotokollen können Komponenten des Systems entweder einzeln oder gemeinsam auswerten. Wenn die durch Assayvalidierungsprotokolle festgesetzten Kriterien nicht erreicht werden, wird ein ungültiges Ergebnis erhalten und der Verwender wird von dem Systemfehler in Kenntnis gesetzt. Solche Prozesse stellen sicher, dass nur genaue Testergebnisse dem Verwender präsentiert werden.
  • In einer beispielhaften Ausführunsform werden z. B. die Daten durch verschiedene Verfahren validiert. Zunächst werden die Daten hinsichtlich Vollständigkeit überprüft, indem überprüft wird, dass die Größe der Matrix m x n ist, wobei m die Anzahl von Spalten von gesammelten Daten (z. B. Stelle am Pegelstab, Dunkelablesung, Reflexion bei λ1, und Reflexion bei λ2) ist und n die Anzahl von Schritten oder Ablesungen ist, die entlang des Teststreifens durchgeführt wurden. Zum Beispiel muss in der bevorzugten Ausführungsform die Matrix genau eine Größe von 4 × 226 aufweisen.
  • Das Ausmaß von Farbenentwicklung an der Kontrolllinie kann ebenfalls verwendet werden, um zu validieren, dass jedes Assay ordnungsgemäß abgelaufen ist. Zum Beispiel kann eine Quantifizierung der Kontrollpeakhöhe oder -fläche als Assayvalidierungskriterium verwendet werden. Insbesondere kann ein Assayvalidierungskriterium derart gegeben sein, dass nur diejenigen Abtastungen, die eine Kontrollpeakhöhe ergaben, die größer oder gleich einem spezifizierten Wert ist, der empirisch für den in Frage stehenden Assay bestimmt wird, gültig sind, andernfalls wird die Abtastung zurückgewiesen. Zum Beispiel muss in einer besonderen Ausführungsform, in der fFN auf einem Immunoassayteststreifen erfasst wird, wie hierin beschrieben, die Kontrollpeakhöhe größer als 0,05 Intensitätseinheiten sein.
  • Verfahren zur Erzeugung von Kontrollen für Assays und die sich ergebenden Kontrollen
  • Ein Verfahren zur Erzeugung von Kontrollen und die sich ergebenden Kontrollen werden hierin bereitgestellt. Dieses Verfahren basiert auf der Beoachtung, dass einige Systeme Daten erzeugen, die insbesondere dafür ausgebildet sind, modelliert zu werden (z. B. durch Anpassung). Empirische Analyse bestimmt die Konstruktion eines Algorithmus, sodass gültige Daten genau modelliert werden, während ungültige Daten schwierig zu modellieren sind. Wenn z. B. bekannt ist, dass eine Abtastung durch das Lesegerät (Intensität über Abstand entlang dem Teststreifen) relativ flach sein sollte außer für zwei normal verteilte Peaks im Mittelbereich. Es hat sich gezeigt, dass die Kurve zusammengesetzt ist aus einer linearen oder parabolischen Funktion, um die Basislinie abzuschätzen, einer ersten Gauss-Funktion, um einen der Peaks abzuschätzen und einer zweiten Gauss-Funktion um den anderen Peak abzuschätzen. Solch eine zusammengesetzte Funktion würde ohne weiteres zu Abtastungen passen, die während normalem Betrieb erzeugt werden, aber würde nicht gut zu Abtastungen passen, die während einem abnormalen Betrieb erzeugt werden. Unter diesen Typen von Bedingungen kann der Vergleich des angepassten Bilds mit dem Originalbild als ein weiteres Kriterium zur Assayvalidierung dienen.
  • Wenn insbesondere die lineare Regression des angepassten gegenüber dem originalen Bild gelöst wäre, könnte der r-Quadratwert und die Steigerung der linearen Regression als Validierungskriterium dienen. Daher würden auf Grundlage von historischen empirischen Daten, die von anderen Durchläufen an ähnlichen Proben erhalten wurden, obere und untere Grenzen für r-Quadrat und Steigung festgesetzt, sodass Abtastungen zurückgewiesen werden, die nicht innerhalb einer spezifizierten Anzahl von Versuchen zur Optimierung der Anpassung innerhalb der Grenzen fallen. Zum Beispiel können Assayvalidierungskriterien ein Erfordernis erhalten, dass r-Quadrat größer als oder gleich als 0,97 sein muss. Der spezielle Wert hängt von dem Test ab und wird durch den erfahrenen Praktiker bestimmt. Weiterhin kann ein anderes Assayvalidierungskriterium ein Erfordernis enthalten, das die Steigung der linearen Regression zwischen 0,98 und 1,10, jeweils einschließlich, sein muss. Wiederum sind die Besonderheiten jeder Bestimmung eine Funktion des Tests, der Datentypen und Ergebnisse und der Toleranz für und Größe von Variationen.
  • Dieses Verfahren ist dahingehend vorteilhaft, dass es eine interne Validierung bereitstellt, im Gegensatz zu anderen Kontrollen, die normalerweise einen Vergleich von Ergebnissen gegenüber einem zuvor eingerichteten Bereich oder gegenüber anderen Testproben, wie positiven oder negativen Kontrollen oder Referenzproben, involvieren. Er basiert auf dem Konzept, dass jeder Assay auf Grundlage von erwarteten Ergebnissen kontrolliert werden kann.
  • Zum Beispiel hat sich bei Verwendung des hierin dargestellten Assays, in dem fFN in dem Immunoassay erfasst wird, auf Grundlage von wiederholter Leistungsfähigkeit des Assays gezeigt, dass die erwarteten Reflexionsdaten ohne weiteres durch eine zusammengesetzte Kurve modelliert werden können, die eine parabolische und zwei Gauss-Funktionen umfasst. Daher sollte zu jeder Zeit, zu der der Assay abläuft, die sich ergebenden Daten durch dieselbe zusammengesetzte Kurve modeliert (angepasst) werden. Bei Kenntnis dessen ist es möglich, Abtastungen zu identifizieren, die als ungültig klassifiziert werden sollten, obwohl die positive und negative Kontrolle gezeigt hat, dass der Assay funktionierte. Solche Abtastungen (Assaylläufe) würden z. B. dann, wenn sie eine sigmaförmige statt einer parabolischen Basislinie erfordern, nicht ohne weiteres mit der zusammengesetzten Funktion zusammenpassen (modellieren) und würden als ungültig klassifiziert. Der Fehler bei der Anpassurig könnte z. B. Defekte im Teststreifen oder Veränderungen in der Umgebung während des Laufs usw. reflektieren die den Lauf beeinträchtigen würden, aber nicht die positiven und negtiven Kontrollen beeinträchtigen würden.
  • Wenn Assayvalidierungskriterien erfüllt worden sind, kann das Ergebnis als entweder positiv oder negativ interpretiert werden, indem die Intensität des Testpeaks der klinischen Probe mit der Intensität des Testpeaks der positiven Referenz verglichen wird. Ein Test ist positiv, wenn die Intensität des Testpeaks der klinischen Probe größer oder gleich der Intensität des Testpeaks der positiven Referenz ist. Ein Test ist negativ, wenn die Intensität der klinischen Probe geringer ist als die Intensität des Testpeaks der positiven Referenz. Bei der Berechnung der Intensität kann entweder die Peakhöhe oder die Peakfläche verwendet werden.
  • Alternatives Verfahren zur Klassifizierung des Bildes unter Verwendung eines neuronalen Netzwerks
  • Auf Grundlage der aus Abtastungen erzeugten zur Verfügung stehenden Daten wurden alle möglichen Variablen identifiziert, die verwendet werden können, um die Fähigkeit zur Klassifizierung der Probe zu verbessern.
  • Die anfänglichen Trainingsläufe verwendeten die Parameter, die von dem Bildrekonstruktionsprozess erzeugt wurden zusammen mit einigen Parametern, die auf einfache Weise aus dem abgetasteten Bild berechnet wurden. Ein solcher Parameter ist die Fläche unter einem Peak. Sie kann aus den Originalparametern wie folgt berechnet werden:
    Fläche = sqrt(π)*Höhe/S, wobei S die Spreizung oder Breite des Peaks ist. Eine Sigmavariable, die mit der Normalverteilung in Beziehung steht, kann ebenfalls aus den Parametern wie folgt berechnet werden:
    Sigma = 1/(sqrt(2)*S).
  • Zusätzlich wurden die Bildparameter von einer Kalibrationsabtastung (positive fFN-Referenz) verwendet. Es folgt eine Liste der Variablen, die zur Verwendung durch das neuronale Netzwerk zur Verfügung stehen.
    • 1. Probenbasislinie quadratischer Term
    • 2. Probenbasislinie linearer Term
    • 3. Probenbasislinie Versatz
    • 4. Probenkontrollpeak Position
    • 5. Probenkontrollpeak Sigma
    • 6. Probenkontrollpeak Fläche
    • 7. Probentestpeak Position
    • 8. Probentestpeak Sigma
    • 9. Probentestpeak Fläche
    • 10. Probentestpeak Höhe
    • 11. Probenkontrollpeak Höhe
    • 12. Probenbasislinie geschätzter Wert zwischen den Peaks
    • 13. Probenverhältnis von Testfläche zu Kontrollfläche
    • 14. Probenverhältnis von Testhöhe zu Kontrollhöhe
    • 15. Kalibrationsbasislinie quadratischer Term
    • 16. Kalibrationsbasislinie linearer Term
    • 17. Kalibrationsbasislinie Versatz
    • 18. Kalibrationskontrollpeak Position
    • 19. Kalibrationskontrollpeak Sigma
    • 20. Kalibrationskontrollpeak Fläche
    • 21. Kalibrationstestpeak Position
    • 22. Kalibrationstestpeak Sigma
    • 23. Kalibrationstestpeak Fläche
    • 24. Kalibrationstestpeak Höhe
    • 25. Kalibrationskontrollpeak Höhe
    • 26. Kalibrationsbasislinie geschätzter Wert zwischen den Peaks
    • 27. Kalibrationsverhältnis von Testfläche zu Kontrollfläche
    • 28. Kalibrationsverhältnis von Testhöhe zu Kontrollhöhe.
  • Vier Prädiktorvariablen wurden ebenfalls hinzugefügt. Bei diesen Variablen wird der Kalibrationsstreifenwert mit dem Probenstreifenwert verglichen und a + 1 oder –1 wird abhängig von dem Vergleich verwendet. Die zusätzlichen Variablen sind:
    Testflächenprädiktor
    Flächenverhältnisprädiktor
    Testhöhenprädiktor
    Höhenverhältnisprädiktor.
  • Die gewünschte oder Zielausgabe von dem neuronalen Netzwerk war eine Klassifikation der Konzentration der Probe. Wenn die Probenknzentration größer oder gleich als 50 ng/ml war, wurde die gewünschte Ausgabe auf 1,0 festgesetzt. Die gewünschte Ausgabe wurde andernfalls auf null festgesetzt. Eine Sensitivitätsanalyse der zugeordneten Trainingsläufe wurde verwendet, um anzuzeigen, welche Variablen wichtig für die Vorhersageaufgabe waren. Das ThinksPro-Softwareprodukt von Logical Designs Consulting wurde verwendet, um die Netzwerke zu trainieren und die Sensitivitätsanalyse durchzuführen. Alternativ könnte ein Variablenselektionsprozess auf Grundlage von genetischen Algorithmen oder einigen anderen Verfahren verwendet werden, um den besten Untersatz von Variablen aus dieser Liste zu wählen. Siehe z. B. die ebenfalls anhängige US-Anmeldung Seriennr. 08/912,133 (Publikationsnummer US-2001-023419-A1), die einen geeigneten Variablenauswahlprozess beschreibt.
  • Unter Verwendung des reduzierten Variablensatzes wurden ein oder mehrere Netzwerke trainiert, um die Klassifikation der Probe zu schätzen. Wenn mehr als ein Netzwerk verwendet wird, werden die Ausgaben von jedem Netzwerk miteinander gemittelt, um ein gemeinsames Ergebnis zu ergeben.
  • In einer anderen Ausführungsform können die neun Variablen optional durch ein zuvor trainiertes neuronales Netzwerk zugeführt werden, um ein Testergebnis zu erhalten. Zum Beispiel können die Netze mit Daten trainiert werden, für die ELISA-Testergebnisse bekannt sind. Alternativ können andere Variablen als die neun oben beschriebenen verwendet werden, um das neuronale Netz zu trainieren. Die Netze können nicht nur verwendet werden, um positive oder negative Ergebnisse zurückzugeben, sondern ebenfalls, um zu bestimmen, ob der Assay selbst für jeden speziellen Lauf gültig ist.
  • Die Reduzierung von Daten zur Eingabe in neuronale Netzwerke kann selbst durch ein neuronales Netzwerk erreicht werden. Ein Beispiel eines solchen Netzes ist ein Netz mit einer Sanduhrarchitektur mit einem Eingang, Ausgang und drei verborgenen Schichten, wobei die Eingangs- und Ausgangsschichten n-Knoten enthalten, wobei die erste und dritte verborgene Schicht weniger als n-Knoten enthalten und die zweite verborgene Schicht fünf Knoten enthält. Wenn sie derart trainiert sind, dass die Ausgangsschicht genau der Eingangsschicht angepasst ist, würden solche Netze den originalen Datensatz von n-Elementen auf fünf Elemente reduzieren und ebenfalls die Fähigkeit behalten, den originalen Datensatz von n-Elementen aus diesen fünf Elementen zu rekonstruieren.
  • Weitere Analyse unter Verwendung von Entscheidungsunterstützungssystemen
  • Die Ausgabe von dem Datenanalyseschritt stellt eine Bewertung der rohen biochemischen Testdaten bereit, die durch das Lesegerät oder ein anderes Instrument gemessen werden. Solche Daten können dann so betrachtet werden wie sie sind, aber sie können ferner in ein Entscheidungsunterstützungssystem eingegeben werden, insbesondere in ein neuronales Netzwerk, dass dazu trainiert worden ist, die besonderen Daten und Krankheiten auszuwerten. Zum Beispiel stellen die ebenfalls anhängige US-Anmeldung Seriennr. 08/912,133 (Publikationsnummer US-2001-0023419-A1) ebenso wie die veröffentlichte internationale PCT-Anmeldung Nr. WO 97/29447 neuronale Netze und Verfahren zur Entwicklung von neuronalen Netzwerken zur Diagnose von Störungen bereit, die in den hierin vorgesehenen Systemen verwendet werden können.
  • Die Genauigkeit von biochemischen Testdaten wird verbessert, wenn diese neuronalen Netze verwendet werden. Solche neuronalen Netze werden daher als bei den vorliegenden Systemen eingeschlossen in Betracht gezogen.
  • In Kürze werden in den Verfahren, die in diesen Anmeldungen beschrieben sind, Patientendaten oder Information, typischerweise historische oder klinische Patientendaten, durch die Entscheidungsunterstützungssysteme analysiert, um wichtige oder relevante Variablen zu identifizieren, und Entscheidungsunterstützungssysteme sind auf die Patientendaten trainiert. Patientendaten werden durch biochemische Testdaten oder Ergebnisse vermehrt, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern. Die resultierenden Entscheidungsunterstützungssysteme werden eingesetzt, um spezifische Beobachtungswerte und Testdaten zu bewerten, um die Entwicklung von biochemischen oder anderen diagnostischen Tests zu führen, sodass ein Behandlungsablauf bewertet wird, um neue diagnostische Tests und Krankheitsmarker zu identifizieren, um nützliche Therapien zu identifizieren und um die Entscheidungsunterstützungsfunktionalität für den Test bereitzustellen. Verfahren zur Identifikation von wichtigen Eingangsvariablen für medizinische Diagnosetests zur Verwendung beim Trainieren der Entscheidungsunterstützungssysteme, um die Entwicklung der Tests zu leiten, zur Verbesserung der Sensitivität und Spezifizität solcher Tests und zur Auswahl diagnostischer Tests, die die Gesamtdiagnose von oder das Potenzial für einen Krankheitszustand verbessern und die es erlauben, dass die Effektivität eines ausgewählten therapeutischen Protokolls bewertet wird, werden ebenfalls bereitgestellt. Die Verfahren zur Identifikation können in jedem Feld angewendet werden, in dem Statistik verwendet wird, um Ergebnisse zu bestimmen. Ein Verfahren zur Bewertung der Effektivität eines gegebenen diagnostischen Tests wird ebenfalls bereitgestellt.
  • Daher sind solche neuronalen Netzwerke oder andere Entscheidungsunterstützungssysteme in den hierin bereitgestellten Systemen als ein Mittel zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit der biochemischen Testdaten enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sind lediglich zu erläuternden Zwecken enthalten und es ist nicht beabsichtigt, dass diese den Rahmen der Erfindung begrenzen.
  • BEISPIEL 1
  • Immunoassayteststreifen
  • A. Der Teststreifen
  • Der Teststreifen 100 enthält ein Membransystem mit drei Komponenten ein poröses oder saugfähiges Element 102, ein konjugiertes Polster 108 und ein absorbierendes Polster 110. Das Membransystem kann an einem Substrat oder einer Verstärkung 112 angebracht sein, wobei das konjugierte Polster 108 und das absorbierende Polster 110 das poröse oder saugfähige Element 102 leicht überlappen, das dazwischen angeordnet ist. Wie ersichtlich ist, überlappt das konjugierte Polster 108 das poröse oder saugfähige Element 102, sodass eine Fluidprobe, die auf das konjugierte Polster 108 aufgebracht ist, von dem konjugierten Polster 108 zu dem porösen oder saugfähigen Element 112 übertragen wird. In ähnlicher Weise überlappt das absorbierende Polster 110 mit dem porösen oder saugfähigen Element 102, sodass Fluidproben, die auf das poröse oder saugfähige Element 102 von dem konjugierten Polster 108 eingeführt werden, zu dem absorbierenden Polster 110 übertragen werden können. Daher befinden sich das konjugierte Polster 108, das absorbierende Polster 110 und das poröse oder saugfähige Element 102 alle in Fluidverbindung miteinander, was es ermöglicht, dass jede fluidprobe, die auf das konjugierte Polster 108 aufgebracht ist, sich durch das konjugierte Polster 108 zu dem porösen oder saugfähigen Element 102 und dann zu dem absorbierenden Polster 110 verbreitet.
  • Das poröse oder saugfähige Element ist in der Lage eine Flüssigkeitsprobe entlang des Teststreifens zu transportieren und dient als der feste Träger, auf dem die Immunoreaktionen auftreten. Antikörper, die mit dein Zielanalyt und/oder der Markierung reagieren, werden auf dem festen Träger immobilisiert. Mögliche feste Träger umfassen Papier und Zellulosederivate, wie Zelluloseester und -ether, natürliche und künstliche Polymermaterialien, wie Vinylpolymere und teilweise hydrolysierte Derivate, Polykondensate, Copolymere und inorganische Materialien. Ein bevorzugter fester Träger ist eine Nitrozellulosemembran.
  • Das poröse oder saugfähige Element enthält zwei verschiedene Zonen, eine Erfassungszone 104 und eine Kontrollzone 106, an denen zwei unterschiedliche Antikörper immobilisiert werden. Die Erfassungszone enthält einen immobilisierten Fängerantikörper, der an das interessierende Analyt bindet, hingegen enthält die Kontrollzone einen immobilisierten Antikörper oder eine andere Komponente, wie ein Antigen, der/die an das markierte Antikörperkonjugat bindet (im Folgenden diskutiert), das sich nicht an den Analyt gebunden hat.
  • Das Membransystem enthält ebenfalls ein konjugiertes Polster 108, das als eine Probenanwendungskomponente dient und das einen Antikörper für den Analyt enthält, der auf eine erfassbare Markierung konjugiert ist. Das konjugierte Polster befindet sich in Fluidverbindung mit dem porösen oder saugfähigem Element 102. Das markierte Antikörperkonjugat ist diffus an das konjugierte Polster gebunden und wird nach Anwendung der flüssigen Probe mobil und bewegt sich entlang des Teststreifens. Das konjugierte Polster ist aus einem porösen Material, wie Glasfaser hergestellt. Das konjugierte Polster kann ebenfalls als Vorfilter für die Probe wirken.
  • Das Membransystem kann auch ein absorbierendes Polster 110 enthalten, das ebenfalls in Fluidverbindung mit dem porösen oder saugfähigen Element steht und das dazu dient, Flüssigkeit kontinuierlich durch die Vorrichtung zu ziehen. Der absorbierende Streifen kann aus einem Material wie Zellulosepapier oder einem anderen dem Fachmann bekannten Material hergestellt sein.
  • Bezugnehmend auf 2A, die eine beispielhafte Immunoassayvorrichtung, einschließlich eines Teststreifens und Gehäuseaufbaus 200 zeigt, umgibt das Gehäuse 202 allgemein den Teststreifen 100 (1A und B) und enthält eine Öffnung, durch die eine Testprobe aufgetragen wird 204, ebenso wie eine Öffnung der Erfassungs- und Kontrollzone 206, die die Messung der Menge von Markierung durch das Lesegerät ermöglicht, die mit der Menge von Analyt in der Testprobe korreliert ist. Das Gehäuse 202 enthlät an seiner oberen Fläche 208 ein breiteres Ende 210, das zum Greifen des Gehäuses 202 verwendet wird, ein Anwendungsfenster 204 (oder Probenfenster), durch das eine Probe auf ein konjugiertes Polster 108 eines Immunoassayteststreifens innerhalb des Gehäuses 202 aufgetragen wird. Das Gehäuse 202 enthält ebenfalls ein Testfenster 214, durch das das Testergebnis des Immunoassays betrachtet wird. Nach Maßgabe der gezeigten Ausführungsformen ist kein Fenstermaterial innerhalb des Testfensters 214 (oder des Probenfensters 212) angebracht. Daher ist ein optischer Pfad von außerhalb des Gehäuses 202 durch das Testfenster 214 zu dem Immunoassayteststreifen nicht einmal durch ein transparentes Material verdeckt. Andere alternative Ausführungsformen können ein optisch transparentes Material (transparent bei Wellenlängen, die von den hierin beschriebenen Vorrichtungen emittiert werden) verwendet werden, dies ist jedoch nicht bevorzugt. Ebenso kann, wie in 2A und 2B gezeigt, das Gehäuse eine Symbolik enthalten, die als ein Barcode 216 oder 316 verdeutlicht ist, der durch das Lesegerät oder eine separate Lesevorrichtung abgelesen werden kann und Identifizierungsinformation zugeordnet ist, die zu der besonderen Vorrichtung und/oder dem Testlauf gehört oder andere Information.
  • Eine alternative Ausführungsform der Testvorrichtung ist in 2B gezeigt.
  • Die Komponenten der Vorrichtung sind in 3 gezeigt und enthalten das obere und untere Element 302 und 320 des Gehäuses und den Teststreifen 100. Ebenso gezeigt sind die Probenauftragungsöffnung 304, das Testfenster 314 und der optional enthaltene Barcode 316.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 4 ist eine Draufsicht auf das Immunoassayteststreifengehäuse 202 von 2A gezeigt. Gezeigt sind das Probenfenster 212 und das Testfenster 214 und der vergrößerte Griffabschnitt 210. Ebenfalls gezeigt sind Strukturen 412 zum Halten des fmmunoassaytestaufbaus innerhalb des Gehäuses 202 und Strukturen 404 zum Sichern von oberen und unteren Hälften des Gehäuses 202 aneinander.
  • Als nächstes bezugnehmend auf 5 ist eine seitliche Querschnittsaufbauansicht des Gehäuses 202 für den Immunoassayteststreifen 100 gezeigt. Gezeigt sind das Probenfenster 212, das Testfenster 214 und die Strukturen 402 zum Halten des Immunoassayteststreifenaufbaus an seinem Platz innerhalb des Gehäuses 202. Wie ersichtlich ist, ist eine obere Hälfte 502 des Gehäuses 202 mit einer unteren Hälfte 504 des Gehäuses 202 zusammengesetzt. Der Immunoassayteststreifen ist sandwichartig zwischen der oberen und unteren Hälfte 502 und 504 des Gehäuses 202 angeordnet und ist an seinem Platz durch die Strukturen 402 der oberen Hälfte 502 befestigt. Der Immunoassayteststreifen ist derart angeordnet, dass er durch das Testfenster 214 sichtbar ist, wenn der Immunoassayteststreifenaufbau innerhalb des Gehäuses befestigt ist und das konjugierte Polster derart positioniert ist, dass es durch das Probenfenster 212 kontaktiert werden kann.
  • Diese Vorrichtungen sind insbesondere zur Verwendung mit dem hierin bereitgestellten Reflexionslesegerät ausgebildet.
  • B. Gefärbte Latexmarkierungen und Assays, die die Latexmarkierung verwenden
  • Der Immunoassayteststreifen enthält ein Membransystem, das auf einer Kunststoffunterlage gelagert ist. Das Membransystem ist aus drei grundsätzlich überlappenden Materialien gebildet: einem konjugiertes Polster, das hergestellt ist aus Whatman Glasfaser (F075-07S, 2,4 cm lang), das mit Polyvinylalkohol (PVA) behandelt ist, einem Nitrozellulosestreifen, der durch Sartorius bereitgestellt wird (18 μm, 3,3 cm lang) und einem absorbierenden Polster, das aus Whatman C7218 Zellulosepapier (1,65 cm lang) hergestellt ist. Diese drei Materialien befinden sich miteinander in Fluidverbindung. Das konjugierte Polster und die Nitrozellulose überlappen sich um 1 mm und die Nitrozellulose und das absorbierende Polster überlappen um 4 mm. Die Membranmaterialien sind handlaminiert und an einer Membrankarte befestigt, die unter Verwendung eines Azco-Guillotinenkompressionsschneidegeräts geschnitten wird, unter Verwendung einer G&L-Klebemembran.
  • Das konjugierte Polster enthält einen monoklonalen Maus-Anti-fFN-Antikörper (FDC-6 oder A137), der an Latexpartikel konjugiert ist, die einen blauen Farbstoff enthalten. Das konjugierte Polster wirkt als ein Vorfilter für die Probe dahingehend, dass Mukus von der Probe hinter dem konjugierten Polster gelassen wird, nachdem der Assay durchgeführt worden ist.
  • Die Latexpartikel, die aus Styrol und Acrylsäure polymerisiert sind, können alle geeigneten Latexpartikel sein (wie diejenigen, die von Bangs Laboratories erhältlich sind). Die Partikel werden in flüssiger Lösung polymerisiert, wobei ein Tensid hinzugefügt wird. Die Partikel sind intern mit blauem Farbstoff markiert, indem die Partikel in organischem Lösungsmittel aufgequollen werden und der Farbstoff hinzugefügt wird. Die Partikel werden dann in ein wässriges Lösungsmittel versetzt, was die Partikel schrumpfen lässt und den Farbstoff einfängt. Der Farbstoff ist ein organisch löslicher blauer Farbstoff. Carboxylgruppen sind kovalent an der Oberfläche des Kügelchen zum Koppeln des Antikörpers angebracht. Die Partikel (Bangs Uniform Microsphere Stock D0004031CB) werden als eine 2,5 bis 10%-ige wässrige Suspension bereitgestellt, die ein Tensid enthält und einen mittleren Durchmesser von 0,40 μm mit einer Standardabweichung von 0,4 μm und einem Oberflächenbereich von 1,405e + 13 μm2/g aufweist.
  • Antikörper werden an die Latexpartikel in einem einstufigen kovalenten Konjugationsprozess unter Verwendung von EDAC, einem Carbodiimidkopplungsreagenz, konjugiert. Das Konjugat ist gekennzeichnet als ungefähr 1% Festkörper, 5 μg/mg an Kügelchen insgesamt gebundenes Protein (Bead BCA) und mehr als 50%, vorzugsweise mehr als 80% kovalent gebundenes Protein (Tris-SDS + Bead BCA).
  • Der an die Latexpartiket konjugierte Antikörper ist ein monoklonaler Maus-Antikörper, der spezifisch für fötales Fibronectrin ist. Der Antikörper (FDC-6 oder A137 monoklonal, der hinterlegt ist bei American Type Culture Collection als Zugriffsnummer ATCC HB 9018 (siehe U.S. Patent Nr. 4,894,326) ist gegen das gesamte Molekül fötales onco-Fibronektin aus einer Tumorzelllinie gerichtet. Der Antikörper wird als Asziten hergestellt und durch Protein G gereinigt und in PBS-Puffer dialysiert.
  • Der Nitrozellulosestreifen enthält zwei getrennte Zonen, eine Erfassungszone und eine Kontrollzone, an denen zwei unterschiedliche Antikörper immobilisiert werden. Die Erfassungszone enthält immobilisierte polyklonale Anti-Fibronektrin Antikörper als einen Fängerantikörper, wohingegen die Kontrollzone immobilisierte polyklonalen Ziegen-Anti-Maus-Antikörper enthält. Der polyklonale Anti-Fibronektin-Antikörper wird in Ziegen produziert. Das Antiserum wird aus einer kommerziellen Quelle erhalten und wird durch Verwendung einer Fibronektinsäule gereinigt, die durch Anbringen von gereinigtem Fibronektin (Antigen) an ein Harz hergestellt wird. Das Antiserum wird durch eine Säule geführt, die das Harz enthält. Nach Abwaschen von nicht gebundenem Material wird der Antikörper über Glycin mit niedrigem pH herausgelöst. Der gereinigte Antikörper wird dann dialysiert. Der gereinigte Ziegen-Anti-Maus-IgG-Antikörper (GAMGG), der in der Kontrollzone immobilisiert wird, wird aus einer kommerziellen Quelle (z. B. Biosource) erhalten oder kann präpariert werden, falls gewünscht, z. B. durch Hindurchführen des Serums durch eine Maus-IgG-Säule, die den Antikörper bindet und darauffolgendes Herauslösen des Antikörpers unter Verwendung von Glycin oder durch jedes geeignete Verfahren.
  • Die Antikörper werden auf das konjugierte Polster und den Nitrozellulosestreifen unter Verwendung eines IVEK Linear Stripers aufgetragen, der ein volumetrischer Keramikkolbenpumpenspender ist. Der polyklonale Anti-Fibronektin-Fängerantikörper wird als ein 1 × Spotting Buffer P/N 00387, der Zitrat, Phosphat und Natriumchlorid enthält, bei einer Antikörperkonzentration von 1 mg/ml und einer Abstreifrate von 1 μl/sec aufgetragen. Die Position der Testlinie ist ungefähr 37 bis 40 mm, bevorzugt 38 bis 39 mm, von dem Boden des Streifens. Der Kontrollantikörper wird in einem 1 × Spotting Buffer P/N 00387 mit einer Konzentration von 0,5 mg/ml und einer Abstreifrate von 1 μl/sec aufgetragen. Die Position der Kontrolllinie ist ungefähr 43 bis 46 mm, bevorzugt 44,5 bis 45,5 mm von dem Boden des Streifens. Die Dimensionen der Antikörperstreifen sind ungefähr 8,1 mm (breit) × 0,5 bis 1,0 mm (hoch) oder jede andere geeignete Größe. Der Nitrozellulosestreifen wird nicht anders behandelt nach Auftragung der Fänger- und Kontrollantikörper, um nicht spezifische Bindungsstellen zu blockieren.
  • Die Erfassungs- und Kontrollstreifen werden auf den Streifen aufgetragen und dann für wenigstens 24 Stunden bei RT getrocknet, wonach das Konjugat auf den Streifen gestreift wird. Das Konjugat wird in einem Verdünnungsmittel gemischt, das 20% Saccharose, 0,2% BSA, 0,05% TW20 und 0,05% Natriumazid in 100 mM Tris enthält. Nach Auftragung des Konjugats wird der Streifen dann getrocknet, bevorzugt für 30 Minuten bei 37°C oder wenigstens 24 Stunden bei RT oder dem Äquivalent desselben.
  • Der Teststreifen ist innerhalb eines Gehäuses enthalten, das ein unteres Element und ein oberes Element enthält mit Öffnungen, die eine kreisförmige Öffnung oberhalb des Bereichs des konjugierten Polsters enthalten, durch die die Testprobe aufgetragen wird, und eine rechteckige Öffnung unterhalb der Erfassungs- und Kontrollzone. Die kreisförmige Auftragungsöffnung befindet sich in Kontakt mit dem Teststreifen. Das Latexkonjugat wird geringfügig stromabwärts der Probenauftragungsöffnung angeordnet. Das obere und untere Element sind zusammengefügt, um den Teststreifen sandwichartig aufzunehmen. Der Teststreifen ist nicht entfernbar in dem Gehäuse eingeschlossen und es ist nicht beabsichtigt, dass die Vorrichtung wiederverwendbar ist. Das obere Element ist zur Verwendung mit einem Lesegerät konfiguriert, das die Menge von Markierung misst, die die Menge von fötalem Fibronektin in der Testprobe anzeigt.
  • C. Kolloidale Goldmarkierung und Assays, die eine kolloidale Goldmarkierung verwenden
  • In einer alternativen Ausführungsform wird kolloidales Gold zur Markierung des Antikörpers verwendet. Die Teststreifenkonfiguration ist ähnlich zu derjenigen, die in BEISPIEL 1A für die Latexpartikelausführungsform beschrieben worden ist, mit den folgenden Modifikationen.
  • Im kolloidalen Goldassay ist ein polyklonaler Ziegen-Antikörper für humanes adultes und fötales Fibronektin in dem konjugierten Polster vorhanden, ein immobilisierter monoklonaler Maus-Anti-Fötalfibronektin-Antikörper (spezifisch für den III CS-Bereich von fötalem Fibronektin) ist in der Erfassungszone des Nitrozelluloseteststreifens vorhanden und immobilisiertes humanes adultes Fibronektin von ist in der Kontrollzone vorhanden.
  • Die Anti-Fibronektin-Antikörper (polyklonal) sind mit kolloidalem Gold markiert, indem Anti-Fibronektin-Antikörper passiv an kolloidalem Gold adsorbiert werden. Diese Präparation wird dann mit einer Lösung behandelt, die Protein und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthält, um die kolloidalen Goldpartikel zu beschichten. Dieses Verfahren ist in Geoghegan und Ackerman, Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 25 (11): 1187– 1200 (1977) beschrieben.
  • BEISPIEL 2
  • Immunoassayprozedur
  • A. Gefärbte Latexmarkierung
  • Beim Durchführen des Assays wird die Probe von einem Wattebausch in Antiproteasetransferpuffer (0,05 M Tris-Puffer, pH 7,4, 1% BSA, 5 mM EDTA, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und 500 Kallikrein-Einheiten/ml Aprotinin) extrahiert, für 15 Minuten bei 37°C erwärmt und durch einen Kolbenfilter mit großen Poren (25 μ) gefiltert. Ein Volumen von 200 μl Testprobe wird dann an der Auftragungszone unter Verwendung einer Standardkunststoffpipette an das konjugierte Polster abgegeben. Jegliches fFN in der Probe bindet sich an den markierten monoklonalen Antikörper und der resultierende Komplex wandert in den Nitrozellulosestreifen. Wenn der Komplex die Erfassungszone erreicht, bindet der immobilisierte Anti-fFN-Antikörper den Komplex, wodurch ein gefärbter Streifen aufgrund der Anhäufung der Farbstoff enthaltenden Latexkügelchen gebildet wird. Jeder nicht gebundene Latex-konjugierte Anti-fFN-Antikörper wander weiter in die Kontrollzone, wo er durch den immobilisierten Ziegen-Anti-Maus-Antikörper gefangen wird und dadurch einen gefärbten Streifen aufgrund der Anhäufung der Farbstoff enthaltenden Latexkügelchen bildet. Die Reaktionszeit ist 20 Minuten.
  • B. Kolloidale Goldmarkierung
  • Die Teststreifenassayprozedur ist ähnlich zu derjenigen, die in BEISPIEL 2A für die Latexpartikelausführungsform beschrieben worden ist, mit den folgenden Modifikationen. Der Puffer, der zur Extrahierung der Probe verwendet wird, ist Tris-Azetat und eine Proteinmatrix (4% PSA und 4% PVP).
  • Fötales Fibronektin und adultes humanes Fibronektin in der Probe bindet sich mit den markierten Anti-Fibronektin-Antikörper-Konjugat auf dem konjugierten Polster. Der markierte Fötalfibronektin-Anti-Fibronektin-Komplex und Anti-Fibronektin-Komplexe für adultes humanes Fibronektin und nicht gebundes markiertes Anti-Fibronektin-Konjugat wandern in den Nitrozellulosestreifen, wo sie den Erfassungsbereich erreichen, einschließlich des immobilisierten monoklonalen Anti-Fötalfibronektin-Antikörpers.
  • Im Erfassungsbereich bindet der immobilisierte Anti-Fötalfibronektin-Fängerantikörper sich mit dem Fötalfibronektin-Anti-Fibronektin-Komplex, wodurch eine Goldmarkierung einen gefärbten Streifen aufgrund der Konzentration der Goldmarkierung bildet. Die Menge von Goldmarkierung, die an den Testbereich gebunden ist, korreliert mit der Menge von fötalem Fibronektin in der Probe.
  • Das nicht gebundene markierte Anti-Fibronektin-Antikörper-Konjugat und der Anti-Fibronektin-Komplex für adultes humanes Fibronektin bewegen sich dann weiter zum Kontrollbereich des Immunoassayteststreifens, der immobilisiertes adultes humanes Fibronektin enthält. Dort bindet jedes nicht gebunde Antikörper-Konjugat sich an das immobilisierte adulte humane Fibronektin, wobei die Goldmarkierung einen zweiten gefärbten Streifen bildet. Das Vorhandensein eines gefärbten Streifens deutet an, dass die Assayergebnisse gültig sind, wohingegen das Nichtvorhandensein dieses Streifens andeutet, dass die Ergebnisse nicht gültig sind, d. h. dass die Probe nicht den Kontrollbereich erreicht hat und daher eine gute Ablesung im Testbereich nicht angenommen werden kann. Alle gebildeten adulten humanen Fibronektin-Anti-Fibronektin-Komplexe haben sich nicht mit der Erfassungs- oder Kontrollzone gebunden.
  • BEISPIEL 3
  • Betrieb des Reflexionslesegeräts
  • Der Teststreifen wird gelesen unter Verwendung des hierin dargestellten Reflexionslesegeräts. Dieses Lesegerät (oben Geschrieben) ist dafür ausgebildet, einen immunochromatographischen Teststreifen zu lesen, der innerhalb des Gehäuses gelagert ist. Das Reflexionslesegerät enthält einen Kassettenschlitz zur Aufnahme des Teststreifengehäuses, einen Sensorkopfaufbau zum Lesen des Teststreifens, der innerhalb des Teststreifengehäuses gelagert ist, unter Verwendung von reflektiertem Licht. Der Sensorkopfaufbau enthält eine erste Leuchtdiode (LED1), eine zweite LED (LED2), einen Siliziumfotodiodendetektor und 39 optische Fasern, die zufällig in einem schmalen Schlitz (z. B. 0,020 Zoll breit) angeordnet sind, der am Boden des Sensorkopfaufbaus angeordnet ist. LED1 emittiert Licht mit einer Wellenlänge von 430 nm (blau) und LED2 emittiert Licht mit einer Wellenlänge von 595 nm (bernstein). Die optischen Fasern sind in drei Gruppen von jeweils 13 optischen Fasern angeordnet: die erste Gruppe überträgt Licht, das durch LED1 zum dem Schlitz emittiert wird, die zweite Gruppe überträgt Licht, das durch LED2 zu dem Schlitz emittiert wird, und die dritte Gruppe überträgt reflektiertes Licht, das am Schlitz empfangen wird, zu dem Fotodetektor. Die 39 Fasern enthalten jeweils ein zufällig innerhalb einer an dem Schlitz angeordneten Ebene angeordnetes Ende, sodass die Enden koplanar sind, wobei die Ebene normal zu dem Teststreifen ist, wenn der Sensorkopfaufbau positioniert ist (wie unten beschrieben), um Reflexionsablesungen zu machen. Die optischen Fasern in jeder der drei Gruppen sind innerhalb der Ebene bezüglich den Fasern der anderen beiden Gruppen zufällig angeordnet.
  • Die Schlitzbreite wird so ausgewählt, dass sie so schmal wie erlaubt ist, wobei das praktisch Minimum durch die Verfügbarkeit von optischen Fasern mit kleinem Durchmesser gesteuert wird. Die maximale Schlitzbreite sollte nicht größer sein als ungefähr 90% der Breite des gefärbten Streifens, andernfalls wird der Hintergrund des Streifens zusätzlich zu dem gefärbten Streifen abgelesen und weniger Farbe wird erfasst, solange nicht der Schlitz oder die Öffnung direkt oberhalb des farbigen Streifens angeordnet ist.
  • Wenn das Gehäuse in den Kassettenschlitz des Lesegeräts eingeführt ist, dreht ein Federmechanismus den Sensorkopf direkt über die zweite Öffnung des Gehäuses, sodass durch die optischen Fasern definierte Ebene normal zu der Oberfläche des Nitrozellulosestreifens mit einem Abstand von ungefähr 0,010 Zoll ist. Licht von LED1 und LED2 kann auf den Nitrozellulosestreifen mit einem normalen Winkel übertragen werden und Licht, das von dem Streifen normal reflektiert wird, kann durch die Fasern zu dem Fotodetektor übertragen werden.
  • Der Sensorkopf macht drei verschiedene Fieflexionsablesungen von jeder Position des Nitrozellulosestreifens durch Ablesen der Ausgabe des Fotosensors, während LED1 und LED2 gesteuert/kontrolliert werden. Die erste Ablesung, die zur Bestimmung der Menge von in das Lesegerät eintretendem Umgebungslicht (z. B. Licht, das durch den Schlitzeingang eintritt, oder Licht das in das Lesegerät durch den weißen Kunststoff des Gehäuses reflektiert wird) verwendet wird, ist eine Dunkelablesung, die aufgenommen wird mit sowohl LED1 als auch LED2 abgeschaltet. Der Dunkelablesungszählstand wird von den anderen beiden Ablesungen abgezogen, um gegenüber Lichteintritt zu korrigieren. Die zweite Ablesung, die zur Bestimmung von der Nitrozellulose zugeordneten Hintergrundreflexionen verwendet wird, wird aufgenommen mit LED1 eingeschaltet/gepulst und LED2 ausgeschaltet. Die dritte Ablesung, die zur Erfassung des Vorhandenseins der Latexmarkierung an dem Teststreifen verwendet wird, wird aufgenommen mit LED2 eingeschaltet/gepulst und LED1 ausgeschaltet. Eine Steuer/Regel-Schaltung liest die Fotodetektorausgabe ein und steuert/regelt die Ein-/Aus-Betätigung von LED1 und LED2. Eine Speicherschaltung speichert die rohen und/oder verarbeiteten Daten. Die Daten können auch über eine geeignete Schittstelle (z. B. eine alphanumerische Zeichenmatrix) der Bedienungsperson angezeigt werden.
  • Nachdem er oberhalb des Gehäuses durch den Federmechanismus angeordnet ist, kann der Sensorkopf gleitbar über den Teststreifen hinweg bewegt werden, um es zu ermöglichen, dass der Kopf die gesamte freiliegende Fläche des Nitrozellulosestreifens (einschließlich der Erfassungs- und Kontrollzone) abtastet. In der bevorzugten Ausführungsform ist dieser Abstand ungefähr 0,452 Zoll. Der Kopf ist gleitbar mit einer Schiene verbunden (z. B. Führungsstangen) und ist mit einem Schnecken- oder Schraubengetriebe gekoppelt, das durch einen Schrittmotor angetrieben wird. Unter der Steuerung der Steuer/Regel-Schaltung treibt der Schrittmotor den Kopf entlang der Schiene in kleinen Schritten (z. B. 0,002 Zoll pro Schritt) an. Bei jedem Schritt macht die Steuer/Regel-Schaltung drei Ablesungen wie oben beschrieben. Daher bewegt die Steuer/Regel-Schaltung den Kopf derart, dass die optischen Fasern direkt oberhalb und normal zu der freiliegenden Fläche des Nitrozellulosestreifens in einer Folge von kleinen Schritten vorbeiführen und nimmt eine Sequenz von dunkel, LED1- und LED2-Ablesungen bei jedem Schritt vor. Die Steuer/Regel-Schaltung verarbeitet dann die von dem Fotodetektor gelesenen Daten bei jeder Sequenz von drei Ablesungen, um das Vorhandensein oder die Konzentration von fFN zu bestimmen.
  • Da die Erfassung und die Kontrolllatexstreifen jeweils ungefähr 0,020 Zoll breit sind und da jeder Schritt des Sensorkopfs ungefähr 0,002 Zoll lang ist, gibt es ungefähr 10 Schritte innerhalb jedes Streifens. Daher gibt es 10 Sätze von drei Ablesungen (d. h. Dunkel, LED1 und LED2) von jedem der Streifen, und der Rest der Ablesesätze wird nicht gemacht über jedem Streifen.
  • Die Steuer/Regel-Schaltung verarbeitet die LED1- und LED2-Ablesungen durch zunächst Subtrahieren der bei dem entsprechenden Schritt vorgenommenen "Dunkelablesung", um gegenüber Lichteintritt zu korrigieren. Die korrigierten LED1- und LED2-Ablesungen werden dann in einen ratiometrischen Algorithmus eingegeben, um die Konzentration von fFN zu bestimmen. Der Algorithmus basiert auf dem Verhältnis von Ablesungen der Erfassungs- und Kontrollzone. Wenn eine Probe eine hohe Konzentration von fFN enthält, werden Latexablesungen bei der Erfassungszone relativ hoch sein und die Ablesungen bei der Kontrollzone relativ niedrig sein. Wenn die Probe jedoch eine niedrige Konzentration von fFN enthält, werden die Latexablesungen bei der Erfassungszone relativ niedrig sein und die Ablesangen bei der Kontrollzone werden hoch sein. Der Algorithmus berechnet ein Reflexionsverhältnis für jeden Schritt, das gleich dem folgenden ist: (Bernsteinzählergebnis – Dunkelzählergebnis)/(Blau-Zählergebnis – Dunkelzähtergebnis). Im Allgemeinen ist ein Lichteintritt so minimal, dass dieser Schritt weggelassen werden kann. Wenn das Reflexionsverhältnis als eine Funktion der Schritte aufgetragen wird, ist das Resultat ein Graph mit zwei Peaks, wobei die Peaks an den beiden Streifen auftreten. Der Graph wird mathematisch analysiert mit einer Sigmaberechnung über den Hintergrund und einer Gauss-Berechnung, um die Fläche unterhalb jedes der beiden Peaks zu integrieren. Die fFN-Konzentration wird dann bestimmt auf Grundlage des Verhältnisses der integrierten Fläche unter jedem der beiden Peaks.
  • Im Betrieb, wenn das Teststreifengehäuse in den Kassettenschlitz des Lesegeräts eingeführt ist, dreht der Sensorkopf sich nach unten über den freiliegenden Nitrozellulosestreifen und die Steuer/Regel-Schaltung bewegt dann den Kopf zu einer Anfangsposition. Die Steuer/Regelschaltuang bewegt den Kopf über die freiliegende Fläche des Nitrozellulosestreifens einschließlich der Erfassungs- und Kontrollzone in kleinen Inkrementen von jeweils 0,002 Zoll. Bei jedem Schritt nimmt die Steuer/Regel-Schaltung eine erste Ablesung der Fotodetektorausgabe bei LED1 und LED2 ausgeschaltet vor, nimmt eine zweite Ablesung vor bei LED1 eingeschaltet/gepulst und LED2 ausgeschaltet und nimmt eine dritte Ablesung vor bei LED1 ausgeschaltet und LED2 eingeschaltet/gepulst. Die Steuer/Regel-Schaltung führt dann den Sensorkopf in Stufen weiter und wiederholt die drei Ablesungen. Diser Prozess wird wiederholt für jeden von 226 Schritten (0,452 Zoll in 0,002 Zoll/Schritt), bis die gesamte Fläche gelesen ist. Die Steuer/Regel-Schaltung kann dann die Rohdaten analysieren, um das Vorhandensein oderdie Konzentration von fFN zu bestimmen. Die Ausgabewerte können über eine Bedienungspersonschnittstelle angezeigt werden oder können zu einem anderen Computer oder einer anderen Vorrichtung ausgeben werden.
  • Da Modifikationen dem Fachmann offensichtlich sind, ist beabsichtigt, dass disse Erfindung nur durch den Rahmen der angefügten Ansprüche begrenzt ist.

Claims (83)

  1. Lesegerätkopf zur Verwendung beim Bestimmen einer Menge eines Analyts in einer Probe, umfassend: einen Lesegerätkopf (706), umfassend: einen Lesegerätkopfkörper (1000); eine Leuchtdiode (1102, 1104); eine erstes faseroptisches Bündel (1702, 1704), das mit der Leuchtdiode optisch gekoppelt ist; einen Licht-Photodetektor (1106); ein zweites faseroptisches Bündel (1706), das mit dem Photodetektor optisch gekoppelt ist; eine Öffnung (1108) in dem Lesegerätkopfkörper; eine Mehrzahl von faseroptischen Leiterenden (1902, 1904, 1906), die in einer sigmaförmigen Verteilung (19) in der Öffnung angeordnet sind, wobei ein erster Abschnitt (1902, 1904) der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des ersten faseroptischen Bündels umfasst und wobei ein zweiter Abschnitt (1906) der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des zweiten faseroptischen Bündels umfasst.
  2. Lesegerätkopf nach Anspruch 1, wobei die Mehrzahl von faseroptischen Leiterenden ferner in einer im Wesentlichen koplanaren Beziehung angeordnet ist.
  3. Reflexionslesegerät (600), umfassend den Lesegerätkopf nach Anspruch 1.
  4. Lesegerät nach Anspruch 3, das zum Lesen eines Assayteststreifens (200) ausgebildet ist.
  5. Lesegerät nach Anspruch 3, ferner umfassend Software zum Korrelieren einer Reflexionsablesung mit einem diagnostischen Parameter.
  6. Lesegerät nach Anspruch 5, wobei die Software ein Entscheidungs-Unterstützungssystem umfasst.
  7. Lesegerät nach Anspruch 6, wobei die Software ein neuronales Netz umfasst.
  8. Lesegerät nach Anspruch 3, wobei die Mehrzahl von faseroptischen Leiterenden ferner in einer im Wesentlichen koplanaren Beziehung angeordnet ist.
  9. Lesegerät nach Anspruch 3, ferner umfassend: eine andere Leuchtdiode (1104); ein drittes faseroptisches Bündel (1704), das mit der anderen Leuchtdiode optisch gekoppelt ist; einen dritten Abschnitt der faseroptischen Leiterenden (1904), der faseroptische Leiter des dritten faseroptischen Bündels umfasst.
  10. Lesegerät nach Anspruch 9, das an den faseroptischen Leiterenden ein Haftmittel zwischen und um die faseroptischen Leiter herum umfasst, wobei das Haftmittel die faseroptischen Leiterenden in der sigmaförmigen Verteilung hält.
  11. Lesegerät nach Anspruch 10, wobei die Leuchtdiode dafür ausgebildet ist, Licht einer ersten Wellenlänge zu emittieren, und wobei die andere Leuchtdiode dafür ausgebildet ist, Licht einer zweiten Wellenlänge zu emittieren.
  12. Lesegerät nach Anspruch 4, wobei das Assay ein Immunoassay ist.
  13. Lesegerät nach Anspruch 4, wobei das Lesegerät dafür ausgebildet ist, einen Assayteststreifen abzulesen sowie eine Symbolik abzulesen, die an dem Teststreifen aufgedruckt, eingraviert oder befestigt ist.
  14. Reflexionslesegerät nach Anspruch 3, wobei: das erste optisch mit der Leuchtdiode gekoppelte faseroptische Bündel dafür ausgebildet ist, Licht von der Leuchtdiode zu übertragen; der Photodetektor dafür ausgebildet ist, ein Reflexionssignal in Antwort auf reflektiertes Licht zu erzeugen; das zweite optisch mit dem Licht-Photodetektor gekoppelte faseroptische Bündel dafür ausgebildet ist; eine Menge von reflektiertem Licht zu dem Photodetektor zu übertragen; und wobei die Mehrzahl von faseroptischen Leiterenden in einer sigmaförmigen Verteilung in der Öffnung angeordnet ist, wobei ein erster Abschnitt der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des ersten faseroptischen Bündels umfasst und wobei ein zweiter Abschnitt der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des zweiten faseroptischen Bündels umfasst, wobei die Mehrzahl von faseroptischen Leiterenden ferner in einer im Wesentlichen koplanaren Beziehung angeordnet ist.
  15. Lesegerät nach Anspruch 14, ferner umfassend: ein Lesegerätgehäuse umfassend: einen Gehäusekörper; und eine Kassettenschlitz, der dafür ausgebildet ist, eine Testvorrichtung zur Messung des Analyts aufzunehmen.
  16. Lesegerät nach Anspruch 14 zur Verwendung beim Bestimmen der Menge von Analyt in der Probe.
  17. Lesegerät nach Anspruch 16, wobei die Probe eine Immunoassayprobe ist.
  18. Lesegerät nach Anspruch 14, ferner umfassend: eine Steuer/Regeleinheit mit einem Prozessor, der mit einem Software-Subsystem modifiziert ist.
  19. Lesegerät nach Anspruch 15, ferner umfassend: eine Steuer/Regeleinheit mit einem Prozessor, der mit einem Software-Subsystem modifiziert ist.
  20. Lesegerät nach Anspruch 18, wobei der Prozessor Mittel enthält zur Erfassung eines Reflexionssignals und zur Erzeugung eines Ausgangssignals, das eine Menge von Analyt in Antwort darauf anzeigt.
  21. Lesegerät nach Anspruch 19, wobei die Software ein Entscheidungs-Unterstützungssystem umfasst.
  22. Lesegerät nach Anspruch 2l, wobei das Entscheidungs-Unterstützungssystem ein neuronales Netz ist.
  23. Reflexionslesegerät nach Anspruch 3, wobei der Lesegerätkopf ferner umfasst: zwei Leuchtdioden; eine erstes faseroptisches Bündel, das mit der ersten Leuchtdiode optisch gekoppelt ist; eine zweites faseroptisches Bündel, das mit der zweiten Leuchtdiode optisch gekoppelt ist; einen Photodetektor; ein drittes faseroptisches Bündel, das mit dem Photodetektor optisch gekoppelt ist; eine Öffnung in dem Lesegerätkopfkörper; eine Mehrzahl von faseroptischen Leiterenden, die in einer sigmaförmigen Verteilung in der Öffnung angeordnet sind, wobei ein erster Abschnitt der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des ersten faseroptischen Bündels umfasst und wobei ein zweiter Abschnitt der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des zweiten faseroptischen Bündels umfasst und wobei ein dritter Abschnitt der faseroptischen Leiterenden faseroptische Leiter des dritten faseroptischen Bündels umfasst.
  24. Lesegerät nach Anspruch 23, das dafür ausgebildet ist, eine Symbolik an einer Testvorrichtung abzulesen, die in das Lesegerät eingeführt ist.
  25. Lesegerät nach Anspruch 24, wobei die Höhe des Lesegeräts relativ zu der Testvorrichtung einstellbar ist.
  26. Lesegerät nach Anspruch 24, ferner umfassend Software zum Dekodieren der Symbolik.
  27. Lesegerät nach Anspruch 24, wobei die Symbolik ein Barcode ist.
  28. Behandlungsplatzsystem zum Bestimmen von Ergebnissen von einem diagnostischen oder Risikobewertungstest, umfassend: einen Behandlungsplatztest; das Lesegerät nach Anspruch 3 zum Ablesen von Daten von dem Test; und Software, die zum Analysieren der Daten von dem Test programmiert ist.
  29. System nach Anspruch 28, wobei das System ebenfalls ein Lesegerätgehäuse enthält, das umfasst: einen Gehäusekörper; und einen Kassettenschlitz, der dafür ausgebildet ist, eine Testvorrichtung zu empfangen.
  30. System nach Anspruch 29, wobei das Lesegerät ferner umfasst: eine Steuerl/Regeleinheit mit einem Prozessor, der mit einem Software-Subsystem modifiziert ist, wobei die Software zum Analysieren der in dem Test erzeugten Daten ist.
  31. System nach Anspruch 28, wobei das Lesegerät ferner umfasst: eine Steuer/Regeleinheit mit einem Prozessor, der mit einem Softwäre-Subsystem modifiziert ist, wobei die Software zum Analysieren der in dem Test erzeugten Daten ist.
  32. Lesegerät nach Anspruch 28, wobei der Test ein Immunoassay ist.
  33. System nach Anspruch 28, wobei der Test das Risiko bewertet, einen Zustand zu haben, oder den Zustand diagnostiziert.
  34. System nach Anspruch 33, wobei der Zustand eine Infertilität betreffende Störung, eine neurologische Störung, eine Herz-Kreislauf- Störung, eine Entzündungsstörung, eine Virus- oder bakterielle Infektion, eine hormonelle Störung, eine Stoffwechsel-Störung oder eine genetische Krankheit ist.
  35. System nach Anspruch 28, wobei die Ergebnisse des Testa qualitativ sind.
  36. System nach Anspruch 28, wobei die Ergebnisse des Tests quantitativ sind.
  37. System nach Anspruch 28, wobei: der Test ein Immunoassay ist, der an einem Teststreifen durchgeführt wird, wobei die Ergebnisse von dem Immunoassay durch eine Veränderung der Farbe oder einer anderen Eigenschaft erfassbar sind, die unter Verwendung eines Reflexionslesegeräts erfasst werden kann; und wobei das Lesegerät ein Reflexionslesegerät ist.
  38. System nach Anspruch 37, wobei der Immunoassay-Teststreifen umfasst: (a) ein konjugiertes Pad, das das eine Probenauftragskomponente dient; (b) ein poröses oder saugfähiges Element, das in der Lage ist, eine flüssige Probe entlang des Teststreifens zu transportieren und das als der feste Träger dient, auf dem die Immunreaktionen stattfinden; und (c) ein absorbierendes Pad, das dazu dient, Flüssigkeit kontinuierlich durch die Vorrichtung zu ziehen, wobei: die Materialien des Membransystems einen einzigen Fluidströmungspfad bilden und der Teststreifen ausgebildet ist, durch das Lesegerät abgelesen zu werden.
  39. System nach Anspruch 38, wobei das poröse oder saugfähige Element einen immobilisierten Einfang-Antikörper umfasst, der sich in einer Erfassungszone an den interessierenden Analyt bindet.
  40. System nach Anspruch 38, wobei: das konjugierte Pad einen diffus daran gebundenen Antikörper umfasst; und der Antikörper mit einer kolorimetrisch oder fluorometrisch erfassbaren Markierung markiert ist.
  41. System nach Anspruch 28, wobei das Lesegerät ein Reflexionslesegerät ist.
  42. System nach Anspruch 41, wobei der Test einen Teststreifen umfasst, der die Ergebnisse des Tests anzeigt, und das Reflexionslesgerät umfasst: Datenverarbeitungssoftware, die Datenreduzierungs- und Kurvenanpassungs-Algorithmen einsetzt, die das von der Ablesung des Teststreifens erhaltene Reflexionssignal in eine Bestimmung des Vorhandenseins eines Analyts in einer Probe umwandeln.
  43. Behandlungsplatzsystem zur Bestimmung von Ergebnissen von einem diagnostischen oder Risikobewertungstest, umfassend einen Behandlungsplatztest; das Lesegerät nach Anspruch 3 zum Ablesen von Daten von dem Test; und Software umfassend Datenreduktions- und Kurvenanpassungs-Algorithmen zum Analysieren der Daten von dem Test.
  44. System nach Anspruch 33, wobei der Zustand eine Schwangerschaft betrifft ist oder einen Fertilitätszustand betrifft.
  45. System nach Anspruch 43, wobei der Behandlungsplatztest einen Teststreifen enthält, der Ergebnisse von dem Test anzeigt, und wobei das Lesegerät dafür ausgebildet ist, den Streifen abzulesen.
  46. System nach Anspruch 44, wobei der Immunoassay fötales Fibronektin (fFN) in einer Probe erfasst.
  47. System nach Anspruch 45, wobei der Teststreifen ferner eine Symbolik umfasst.
  48. System nach Anspruch 47, wobei die Symbolik Information umfasst, die der Leistung oder den Ergebnissen des Tests zugeordnet ist.
  49. System nach Anspruch 47, wobei die Symbolik ein Barcode ist.
  50. System nach Anspruch 47, ferner umfassend ein Lesegerät zum Ablesen der Symbolik.
  51. System nach Anspruch 47, wobei das Lesegerät zum Analysieren von Daten von dem Test auch dafür ausgebildet ist, die Symbolik auf dem Teststreifen abzulesen.
  52. System nach Anspruch 47, ferner umfassend Software zum Dekodieren der Symbolik.
  53. System nach Anspruch 51, wobei die Ausbildung es dem Lesegerät ermöglicht, die Höhe des Lesegeräts relativ zu dem Teststreifen einzustellen.
  54. Verwendung des Lesegeräts nach Anspruch 3 zum Ablesen der Oberfläche eines ein Bild umfassenden Teststreifens, umfassend: Bewegen eines Lesegerätkopfes in einem Reflexionslesegerät zu einer ersten Position über der Fläche, die das Bild umfasst; Bestimmen einer ersten Menge von Licht, das von der Oberfläche reflektiert wird, die das Bild umfasst; Beleuchten der Oberfläche mit Licht einer ersten Wellenlänge und Bestimmen einer zweiten Menge von Licht, das von der Oberfläche reflektiert wird; Beleuchten der Oberfläche mit Licht einer zweiten Wealenlänge und Bestimmen einer dritten Menge von Licht, das von der Oberfläche reflektiert wird; und Bestimmen eines Parameters, der mit der Intensität oder Form des Bildes korreliert ist.
  55. Verwendung nach Anspruch 54, wobei der Parameter die Menge von Analyt in einer Probe ist, die eine Funktion der ersten Menge von reflektiertem Licht, der zweiten Menge von reflektiertem Licht und der dritten Menge von reflektiertem Licht ist.
  56. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verwendung zur Bestimmung einer Menge von Analyt in einer Probe durch Korrelieren der Ablesung mit der Menge von Analyt in. der Probe ist.
  57. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Oberfläche einen Assayteststreifen umfasst.
  58. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die erste Wellenlänge ausgewählt ist, aus allen Bereichen des Teststreifens im Wesentlichen gleich reflektiert zu werden, wodurch die zweite Menge von Licht einen Testbereich des Teststreifens anzeigt.
  59. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die zweite Wellenlänge ausgewählt ist, aus dem Testbereich eines Teststreifens im Wesentlichen optimal reflektiert zu werden, wodurch die dritte Menge von Licht eine Menge einer Markierung im Testbereich anzeigt.
  60. Verwendung nach Anspruch 55, wobei der Analyt fötales Fibronektin ist.
  61. Verwendung nach Anspruch 54, wobei der Teststreifen einen Immunoassay-Teststreifen umfasst.
  62. Verwendung nach Anspruch 57, wobei der Assayteststreifen eine Symbolik umfasst, die Daten zugeordnet ist, die aus dem Assay, dessen Ergebnissen, Reagenzien oder Testprobe resultieren, und wobei das Verfahren ferner ein Ablesen der Symbolik umfasst.
  63. Verwendung des Reflexionslesegeräts nach Anspruch 3 zur Bestimmung von Ergebnissen von einem Immunoassay, umfassend: (a) Testen einer Patientenprobe auf das Vorhandensein eines Zielanalyts, der einen Zustand oder ein Risiko, den Zustand zu haben, anzeigt, durch Reaktion der Probe mit Antikörpern, die für den Analyt charakteristisch sind, in einem Sandwich-Assay, der an einem Teststreifen durchgeführt wird (bei dem einer der Antikörper mit einer kolorimetrisch erfassbaren Markierung markiert wird); (b) Erfassen des durch die Markierung produzierten Signals in dem Reflexionslesegerät, wobei das Signal das Vorhandensein des Analyts anzeigt; und (c) Verarbeiten der von dem Reflexionssignal erhaltenen Daten unter Verwendung von Datenverarbeitungssoftware, die Datenreduzierungs- und Kurvenanpassungs-Algorithmen und/oder ein trainiertes neuronales Netz einsetzt, um das von dem Ablesen des Teststreifens erhaltene Reflexionssigral in ein Ergebnis umzuwandeln, das das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein oder einer Schwellenkonzentration von Analyt in einer Probe anzeigt.
  64. Verwendung nach Anspruch 63, wobei die Ergebnisse qualitativ sind.
  65. Verwendung nach Anspruch 63, wobei die Ergebnisse quantitativ sind.
  66. Verwendung nach Anspruch 63, wobei die Daten in ein neuronales Netz eingegeben werden, das zur Bewertung eines den Zustand betreffenden Risikos oder zur Diagnose des Zustands trainiert ist.
  67. Verwendung nach Anspruch 66, wobei der Analyt fötales Fibronektin (fFN) ist.
  68. Verwendung nach Anspruch 67, wobei der Zustand eine Schwangerschaft betrifft oder der Immunoassay einen Fertilitätszustand betrifft.
  69. Verwendung nach Anspruch 67, wobei der Zustand eine Infertilität betreffende Störung ist.
  70. Verwendung nach Anspruch 67, die das Risiko bewertet von ektopischer Schwangerschaft, Präeklampsie, Infertilität, Frühwehen, drohender Geburt, Periodeneinleitung, Eihautriss oder während einer Schwangerschaft bedeutsamer Infektionen, die die Schwangerschaft gefährden könnten oder das Neugeborene verletzen könnten, einschließlich aszendierender genitaler Infektionen wie (Chlamydia oder Herpes-Simplex-Virus.
  71. Verwendung des Reflexionslesegeräts nach Anspruch 3 zur Bestimmung eines Risikos oder zur Identifizierung eines Zustands, das/der mit dem Vorhandensein von fötalem Fibronektin (fFN) in einer zervikovaginalen Probe in Zusammenhang steht, umfassend: Erhalten einer zervikovaginalen Probe und Reagieren derselben mit einem Antikörper an einer Lateralstrom-Testvorichtung, um einen Streifen an der Testvorrichtung zu erzeugen, der das Vorhandensein von fFN in der Probe anzeigt; Ablesen des Ergebnisses mit dem Reflexionslesegerät durch Bewegen des Lesegerätkopfes zu einer ersten Position über der Testvorrichtung; Bestimmen einer ersten Menge von Licht, das von der Oberfläche reflektiert wird, die das Bild enthält; Beleuchten der Oberfläche mit Licht einer ersten Wellenlänge und Bestimmen einer zweiten Menge von Licht, das von der Oberfläche reflektiert wird; Beleuchten der Oberfläche mit Licht einer zweiten Wellenlänge und Bestimmen einer dritten Menge von Licht, das von der Oberfläche reflektiert wird; und Bestimmen der Menge von FFN in der Probe.
  72. Verwendung nach Anspruch 71, ferner umfassend Korrelieren der Menge von fFN mit dem Risiko, dass sich ein eine Schwangerschaft betreffender Zustand entwickelt, mit dem Vorhandensein des Zustands oder mit dem Fertilitätsstatus.
  73. Verwendung nach Anspruch 72, wobei der Zustand aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus ektopischer Schwangerschaft, Infertilität, Frühwehen, Präeklampsie, drohender Geburt, Periodeneinleitung und Eihautriss sowie während einer Schwangerschaft bedeutsamer Infektionen, die die Schwangerschaft gefährden könnten oder das Neugeborene verletzen könnten, einschließlich aszendierender genitaler Infektionen wie Chlamydia oder Herpes-Simplex-Virus.
  74. Verwendung des Reflexionslesegeräts nach Anspruch 3 zur Bestimmung von Ergebnissen von einem Teststreifen, umfassend: (a) Bewegen des Teststreifens in dem Reflexionslesegerät, um ein abgetastetes Bildsignal zu erhalten, wobei das von dem Ablesen des Teststreifens erhaltene Reflexionssignal das Vorhandensein eines Analyts anzeigt; (b) Verarbeiten der aus dem Reflexionssignal erhaltenen Daten unter Verwendung von Datenverarbeitungssoftware, die Datenreduktions- und Kurvenanpassungs-Algorithmen und/oder ein trainiertes neuronales Netz verwendet, um das aus dem Ablesen des Teststreifens erhaltene Reflexionssignal in ein Ergebnis umzuwandeln, das die Testergebnisse, ein Vorhandensein oder Nichtvorhandensein oder einer Schwellenkonzentration von Analyt, in der Probe, anzeigt, durch einen Prozess, der umfasst: Reduzieren des Bildes zu einem Satz abgeleiteter Parameter, die verwendet werden können, um das Bild innerhalb eines spezifizierten Toleranzgrades zu rekonstruieren; Eingeben der abgeleiteten Parameter in ein Klassifikationsmittel; und Bestimmen der Klassifikation des Bildes aufgrund der Ausgabe des Klassifikationsmittels.
  75. Verwendung nach Anspruch 74, wobei das Klassifikationsmittel ein neuronales Netz ist.
  76. Verwendung nach Anspruch 74, wobei das Mittel des Reduzierens des Bildes zu einem Satz abgeleiteter Parameter umfasst: Definieren einer mathematischen Funktion, die eine Mehrzahl von Parametern enthält, die repräsentativ für das Bild sind; und Optimieren der Parameter der mathematischen Funktion unter Verwendung einer numerischen Technik, die den Fehler zwischen dem Bild und einer Rekonstruktion des Bildes unter Verwendung der mathematischen Funktion minimiert.
  77. Verwendung nach Anspruch 74, wobei das Mittel der Reduzierung des Bildes zu einem Satz abgeleiteter Parameter umfasst: Eingeben des Bildes in ein trainiertes neuronales Netz, wobei die Eingaben in das Netz das Bild repräsentieren, wobei das Netz eine verborgene Schicht umfasst, in der die Anzahl verborgener Elemente kleiner ist, als die Anzahl von Eingaben in das Netz, und die Ausgaben aus dem Netz die Rekonstruktion des Bildes repräsentieren; und Einstellen der abgeleiteten Parameter auf die Ausgabewerte des trainierten neuronalen Netzes.
  78. Verwendung nach Anspruch 74, wobei das Mittel der Reduzierung des Bildes zu einem Satz abgeleiteter Parameter umfasst: Definieren eines neuronalen Netzes, wobei die Eingaben in das Netz die Koordinaten eines Punktes in dem Bild sind, wobei eine verborgene Schicht eine Mehrzahl von Elementen enthält und wobei die Ausgabe des Netzes die Rekonstruktion des zugeordneten Punktes in dem Bild repräsentiert; Trainieren des neuronalen Netzes derart, dass der Fehler zwischen der Netzausgabe und dem Bild für alle Punkte in dem Bild minimiert wird; und Einstellen der abgeleiteten Parameter auf die Gewichte der verborgenen Schicht des trainierten neuronalen Netzes.
  79. Verwendung nach Anspruch 74, wobei der Prozess des Verarbeitens von Daten umfasst: (i) Reduzieren der Roh-Reflexionsdaten; (ii) Auftragen der reduzierten Daten, um ein zweites Bild der Daten zu erzeugen; (iii) Ausdrücken des zweiten Bildes als eine polynomische mathematische Funktion, um Parameter zu erzeugen, die dieses Bild definieren; und (iv) Vergleichen der Parameter mit Parametern, die aus einer Referenzprobe erzeugt werden, wobei ein positives, negatives oder quantitatives Ergebnis erhalten wird.
  80. Verwendung nach Anspruch 74, wobei der Prozess des Verarbeitens von Daten umfasst: (i) optional Korrigieren der Reflexions-Ablesungen, um Lichtverlust zu korrigieren; (ii) Reduzieren der Roh-Reflexionsdaten unter Verwendung einer ratiometrischen Formel; (iii) Erzeugen eines zweiten Bildes der Testdaten durch Auftragen der reduzierten Daten; (iv) Ausdrücken des zweiten Bildes als eine polynomische mathematische Funktion und Erzeugen von Parametern, die das Bild definieren; (v) Vergleichen des abgetasteten Bildes und des zweiten Bildes durch Lösen der linearen Regression durch die Kurven; (vi) Validieren der aus den Ergebnissen beim Anpassen der Kurven erhaltenen Parameter, um ein validiertes Ergebnis zu erhalten; und (vii) Klassifizieren des validierten Ergebnisses als positiv oder negativ durch Vergleichen von Peakhöhen einer klinischen Probe mit Referenzproben.
  81. Verwendung nach Anspruch 80, wobei der Prozess des Verarbeitens von Daten ferner umfasst: (viii) Eingeben des validierten Ergebnisses in ein Entscheidungs-Unterstützungssystem, um eine medizinische Diagnose oder eine Risikobewertung zu erzeugen.
  82. Verwendung nach Anspruch 74, wobei der Prozess des Verarbeitens von Daten ferner umfasst: Eingeben eines validierten Ergebnisses in ein Entscheidungs-Unterstützungssystem, um eine medizinische Diagnose oder eine Risikobewertung zu erzeugen.
  83. Verwendung nach Anspruch 74, wobei Schritt (b), der Prozess des Verarbeitens von Daten, umfasst: (i) Reduzieren der Roh-Reflexionsdaten; (ii) Auftragen der reduzierten Daten, um ein zweites Bild der Daten zu erzeugen; (iii) Ausdrücken des zweiten Bildes als eine polynomische mathematische funktion, um Parameter zu erzeugen, die dieses Bild definieren; (iv) Validieren der erhaltenen Parameter, wobei die Validierung erreicht wird durch Anpassen der aus dem Assay erhaltenen Daten an eine vorbestimmte mathematische Funktion aufgrund von erwarteten Ergebnissen für das spezielle Assay; und Annehmen oder Verwerfen der Daten aufgrund der Qualität der Anpassung zwischen tasächlichen und erwarteten Daten; und (iv) Vergleichen der Parameter mit Parametern, die aus einer Referenzprobe erzeugt werden, wobei ein positives, negatives oder quantitatives Ergebnis erhalten wird.
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