DE69908602T2 - Verfahren und vorrichtung zum vorhersagen von physiologischen messwerten - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zum vorhersagen von physiologischen messwerten Download PDF

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Richard Steven WATERHOUSE
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Messung der Konzentration von in einem biologischen System vorhandenen chemischen Zielanalyten. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren und Überwachungssysteme zum Vorhersagen einer Konzentration eines Analyts unter Verwendung einer Serie von Meßergebnissen, die von einem Überwachungssystem und einem Expertenmisch-(MOE-)Algorithmus bezogen werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Expertengemischmodell ist ein statistisches Verfahren zur Klassifizierung und Regression (Waterhouse, S., "Classification and Regression Using Mixtures of Experts", October 1997, Ph. D. Thesis, Cambridge University). Waterhouse beschreibt Expertengemischmodelle aus einer theoretischen Perspektive und vergleicht sie mit anderen Modellen, z. B. mit Bäumen, Switching-Regression-Modellen, modularen Netzwerken. Das erste Zwischenergebnis, das in der Arbeit von Waterhouse beschrieben ist, ist ein konstruktiver Algorithmus für eine Lernmodellarchitektur und Parameter, der durch rekursive Aufteilung ausgelöst wird. Das zweite Zwischenergebnis, das in der Arbeit von Waterhouse beschrieben ist, verwendet Bayes-Regeln zum Erlernen der Parameter des Modells. Diese Zwischenergebnisse werden empirisch mit dem standardisierten Expertengemischmodell und mit anderen statistischen Modellen auf der Grundlage kleiner bis mittlerer Datenmengen verglichen. Waterhouse beschreibt auch die Anwendung des Expertengemisch- Rahmens auf akustische Modellierung in einem Spracherkennungssystem mit großem Vokabular.
  • Das Expertengemischmodell ist bisher zur Protein-Sekundärstrukturvorhersage (Barlow, T. W., Journal Of Molecular Graphics, 13(3), S. 175–183, 1995) verwendet worden. Bei diesem Verfahren werden Eingangsdaten geclustert und verwendet, um eine Serie verschiedener Netzwerke zu trainieren. Es wurde gezeigt, daß die Anwendung von hierarchischen Expertenmischungen auf die Vorhersage einer Protein-Sekundärstruktur keine Vorteile gegenüber einem einzelnen Netzwerk hat.
  • Expertenmischalgorithmen sind bisher auch auf die Analyse einer Vielzahl verschiedener Arten von Datengruppen angewendet worden, einschließlich der folgenden: Humanmotorsysteme (Ghahramani, Z. und Wolpert, D. M., Nature, 386(6623): 392–395, 1997); und ökonomische Analyse (Hamilton, J. D. und Susmel, R., Journal of Econometrics, 64(1–2): 307–333, 1994).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren und eine Vorrichtung (z. B. ein Überwachungs- oder Probenahmesystem) zur wiederholten oder kontinuierlichen Messung der Konzentration eines Analyts, das in einem biologischen System vorhanden ist. Die Verfahren setzen eine wiederholte oder kontinuierliche Messung eines Rohsignals aus dem biologischen System voraus, wobei sich das Rohsignal spezifisch auf den Analyt bezieht. Ein Kalibrierschritt wird durchgeführt, um das Rohsignal mit einem Meßwert zu korrelieren, der die Konzentration des im biologischen System vorhandenen Analyts anzeigt. Diese Schritte der Ermittlung und Kalibrierung werden verwendet, um eine Serie von Meßwerten in gewählten Zeitintervallen zu gewinnen. Wenn die Serie von Meßwerten gewonnen ist, sorgt das erfindungsgemäße Verfahren für die Vorhersage eines Meßwertes unter Verwendung eines Expertenmisch-(MOE-)Algorithmus.
  • Das Rohsignal kann unter Verwendung jeder geeigneten Erfassungsmethodologie gewonnen werden, beispielsweise einschließlich Verfahren, die auf direktem Kontakt einer Erfassungsvorrichtung mit dem biologischen System beruhen; Verfahren, die durch invasive, minimal invasive und nichtinvasive Probenahmetechniken Proben aus dem biologischen System extrahieren, wobei die Erfassungsvorrichtung mit der extrahierten Probe in Berührung kommt; Verfahren, die auf indirekten Kontakt der Erfassungsvorrichtung mit dem biologischen System beruhen; und dgl. Es werden Verfahren verwendet, um unter Verwendung minimal invasiver oder nichtinvasiver Probenahmetechniken Proben aus der biologischen Probe zu extrahieren. Die Erfassungsvorrichtung, die mit irgendeiner der oben erwähnten Verfahren verwendet wird, kann jedes geeignete Erfassungselement verwenden, um das Rohsignal bereitzustellen, einschließlich physikalischer, chemischer, elektrochemischer, photochemischer, spektrophotometrischer, polarimetrischer, kolorimetrischer, radiometrischer oder ähnlicher Elemente, ohne darauf beschränkt zu sein. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird ein Biosensor verwendet, der ein elektrochemisches Erfassungselement umfaßt.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Rohsignal unter Verwendung eines transdermalen Probenahmesystems gewonnen, das in betriebsfähigem Kontakt mit einer Haut- oder Schleimhautoberfläche des biologischen Systems angeordnet ist. Das Probenahmesystem extrahiert den Analyt transdermal aus dem biologischen System unter Verwendung jeder geeigneten Probenahmetechnik, z. B. Iontophorese. Das transdermale Probenahmesystem wird in betriebsfähigem Kontakt mit der Haut- oder Schleimhautoberfläche des biologischen Systems gehalten, um eine wiederholte oder kontinuierliche Analytmessung zu ermöglichen.
  • Ein Expertenmischalgorithmus wird verwendet, um Meßwerte vorherzusagen. Der allgemeine Expertenmischalgorithmus wird durch die folgende Serie von Gleichungen dargestellt, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben:
    Figure 00030001
    wobei (An) ein in Betracht kommender Analyt, n die Anzahl von Experten, Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt; und wi ein Parameter ist, und die einzelnen Experten Ani durch die in der Gleichung (2) gezeigte Formel weiter definiert werden:
    Figure 00040001
    wobei Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; Pj einer von m Parametern ist, m ist normalerweise kleiner als 100; aij Koeffizienten sind; und zi eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in der Gleichung (3) gezeigte Formel definiert ist:
    Figure 00040002
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und die dk (man beachte, daß di im Zähler der Gleichung 3 einer von den dk ist) eine Parametergruppe analog zur Gleichung 2 sind, die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen. Die dk sind in der Gleichung 4 gegeben:
    Figure 00040003
    wobei ajk ein Koeffizient, Pj einer von m Parametern und ωk eine Konstante ist.
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, den erfindungsgemäßen Expertenmischalgorithmus zu verwenden, um Blutzuckerwerte vorherzusagen. Unter einem Aspekt wird das erfindungsgemäße Verfahren im Zusammenhang mit einer iontophoretischen Probenahmevorrichtung verwendet, die wiederholte oder kontinuierliche Blutzuckermessungen durchführt. In einer Ausführungsform ist der Expertenmischalgorithmus im wesentlichen folgender, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben: BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (5)wobei (BG) der Blutzucker ist, drei Experten (n = 3) vorhanden sind und BG1 das vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; wi ein Parameter ist und die einzelnen Experten BGi ferner durch die in den Gleichungen 6, 7 und 8 gezeigten Formeln definiert sind BG1 = p1(time) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (6) BG2 = p2(time) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (7) BG3 = p3(time) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (8)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; die Parameter folgende sind: time (Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem in betriebsfähigen Kontakt mit dem biologischen System gebracht worden ist), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten sind; und t1 eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gezeigten Formeln definiert ist:
    Figure 00050001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametergruppe ist (analog zu den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gegeben sind, und d1 = τ1(time) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (12) d2 = τ2(time) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (13) d3 = τ3(time) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (14)wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten und εi eine Konstante ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform zur Vorhersage von Blutzuckerwerten ist der Expertenmischalgorithmus im wesentlichen folgender, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben: BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (15)wobei (BG) der Blutzucker ist; drei Experten (n = 3) vorhanden sind und BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; wi ein Parameter ist; und die einzelnen Experten BGi von den in den Gleichungen 16, 17 und 18 gezeigten Formeln weiter definiert sind: BG1 = p1(timec) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (16) BG2 = p2(timeC) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (17) BG3 = p3(timec) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (18)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; die Parameter folgende sind: timec (die seit der Kalibrierung des Probenahmesystems vergangene Zeit), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten sind und ti eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gezeigten Formeln definiert ist:
    Figure 00060001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametergruppe ist (analog den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gegeben sind, und d1 = τ1(timec) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (22) d2 = τ2(timec) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (23) d3 = τ3(timec) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (24)wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten sind und wobei εi eine Konstante ist.
  • Parameter können ausgetauscht und/oder andere Parameter können in diese Berechnungen einbezogen werden, z. B. time-Parameter können geändert werden (z. B., wie oben beschrieben, die Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem mit einem biologischen System in Kontakt gebracht wurde, oder die Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem kalibriert wurde), oder es können mehrere Zeitparameter in der gleichen Gleichung verwendet werden, wenn diese Parameter entsprechend gewichtet sind. Weitere Parameter sind Temperatur, iontophoretische Spannung und Hautleitfähigkeit, ohne darauf beschränkt zu sein. Außerdem kann eine Kalibrierprüfung verwendet werden, um eine effiziente Kalibrierung sicherzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Messung eines Analyts, z. B. Blutzucker, bei einem Probanden bereitzustellen. In einer Ausführungsform setzt das Verfahren voraus, daß eine Glucoseerfassungsvorrichtung mit dem Probanden betriebsfähig in Kontakt kommt, um den Blutzukker zu ermitteln und dadurch ein Rohsignal aus der Erfassungsvorrichtung zu gewinnen. Das Rohsignal bezieht sich spezifisch auf den Blutzucker und wird unter Verwendung eines Kalibrierschritts in einen Meßwert umgewandelt, der die Blutzuckerkonzentration des Probanden anzeigt. Unter einem Aspekt der Erfindung ist die Erfassungsvorrichtung ein Nah-Infrarot-Spektrometer. Unter einem weiteren Aspekt der Erfindung umfaßt die Erfassungseinrichtung einen Biosensor mit einem elektrochemischen Erfassungselement.
  • Es ist auch eine Aufgabe der Erfindung, ein Überwachungssystem zur wiederholten oder kontinuierlichen Messung eines Analyts bereitzustellen, der in einem biologischen System vorhanden ist. Das Überwachungssystem besteht aus einer betriebsfähigen Kombination aus Probenahmeeinrichtung, Erfassungseinrichtung und Mikroprozessoreinrichtung, die die Probenahmeeinrichtung und die Erfassungseinrichtung steuert. Die Probenahmeeinrichtung wird verwendet, um den Analyt wiederholt oder kontinuierlich aus dem biologischen System durch eine Haut- oder Schleimhautoberfläche des biologischen Systems zu extrahieren. Die Erfassungseinrichtung ist in betriebsfähigem Kontakt mit dem Analyt, der von der Probenahmeeinrichtung extrahiert wird, so daß die Erfassungseinrichtung ein Rohsignal aus dem extrahierten Analyt gewinnen kann, wobei sich das Signal spezifisch auf den Analyt bezieht. Die Mikroprozessoreinrichtung steht mit der Probenahmeeinrichtung und der Erfassungseinrichtung in Verbindung und wird verwendet, um: (a) die Probenahmeeinrichtung und die Erfassungseinrichtung zu steuern, um eine Serie von Rohsignalen in gewählten Zeitintervallen während einer wiederholten oder kontinuierlichen Meßperiode zu gewinnen; (b) die Rohsignale mit Meßwerten zu korrelieren, die die Konzentration des im biologischen System vorhandenen Analyts anzeigen; und (c) einen Meßwert unter Verwendung des Expertenmischalgorithmus vorherzusagen. Unter einem Aspekt verwendet das Überwachungssystem einen iontophoretischen Strom, um den Analyt aus dem biologischen System zu extrahieren.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Überwachungssystem zur Messung von Blutzucker bei einem Probanden bereitzustellen. Das Überwachungssystem besteht aus einer betriebsfähigen Kombination aus Erfassungseinrichtung und Mikroprozessoreinrichtung. Die Erfassungseinrichtung ist für einen betriebsfähigen Kontakt mit dem Probanden oder mit der blutzuckerhaltigen Probe geeignet, die dem Probanden entnommen wird, und wird verwendet, um ein Rohsignal zu gewinnen, das sich spezifisch auf den Blutzucker im Probanden bezieht. Die Mikroprozessoreinrichtung steht mit der Erfassungseinrichtung in Verbindung und wird verwendet, um: (a) die Erfassungseinrichtung zu steuern, um eine Serie von Rohsignalen (die sich spezifisch auf den Blutzucker beziehen) in gewählten Zeitintervallen zu gewinnen; (b) die Rohsignale mit Meßwerten zu korrelieren, die die Konzentration des im Probanden vorhandenen Blutzuckers anzeigen; und (c) einen Meßwert unter Verwendung des Expertenmischalgorithmus vorherzusagen.
  • Unter einem weiteren Aspekt der Erfindung umfaßt das Überwachungssystem einen Biosensor mit einem elektrochemischen Erfassungselement. Unter einem weiteren Aspekt umfaßt das Überwachungssystem ein Nah-Infrarot-Spektrometer.
  • Weitere Aufgaben, Vorteile und neuartige Merkmale der Erfindung sind teilweise in der nachfolgenden Beschreibung ausgeführt und werden teilweise für den Fachmann bei der Lektüre der nachfolgenden Beschreibung deutlich oder können bei der praktischen Umsetzung der Erfindung erlernt werden.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1A stellt eine Draufsicht eines iontophoretischen Aufnahmereservoirs und einer Elektrodenanordnung zur Verwendung in einer erfindungsgemäß aufgebauten transdermalen Probenahmevorrichtung dar.
  • 1B stellt die Seitenansicht des iontophoretischen Aufnahmereservoirs und der Elektrodenanordnung dar, die in 1A gezeigt sind.
  • 2 ist eine bildliche Darstellung einer iontophoretischen Probenahmevorrichtung, die das iontophoretische Aufnahmereservoir und die Elektrodenanordnung aus 1A und 1B aufweist.
  • 3 ist eine auseinandergezogene bildliche Darstellung von Komponenten einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen automatischen Probenahmesystems.
  • 4 ist eine Darstellung einer Ausführungsform einer bimodalen Elektrodenausführung. Die Figur stellt eine schematische Ansicht der Elektrodenanordnung 433 von oben dar. In der Figur ist die bimodale Elektrode mit 430 bezeichnet und kann beispielsweise eine iontophoretische/Gegenelektrode aus Ag/AgCl sein. Die Erfassungs- oder Arbeitselektrode (die beispielsweise aus Platin besteht) ist mit 431 bezeichnet. Die Referenzelektrode ist mit 432 bezeichnet und kann beispielsweise eine Ag/AgCl-Elektrode sein. Die Komponenten sind auf einem geeigneten nichtleitenden Substrat 434, z. B. Kunststoff oder Keramik, angeordnet. Die leitenden Leitungen 437 (die durch gestrichelte Linien dargestellt sind), die zu der Anschlußstelle 435 führen, sind mit einem zweiten nichtleitenden Stück 436 (die Fläche ist mit vertikalen Streifen dargestellt) eines gleichen oder anderen Materials (z. B. Kunststoff oder Keramik) überzogen. In diesem Beispiel einer solchen Elektrode ist die Arbeitselektrodenfläche annähernd 1,35 cm2. Die gestrichelte Linie in 4 stellt die Ebene der schematischen Schnittansicht in 5 dar.
  • 5 ist eine Darstellung einer schematischen Schnittansicht der bimodalen Elektroden, wie sie in Verbindung mit einer Referenzelektrode und einem Hydrogelpolster verwendet werden können. In dieser Figur sind die Komponenten folgende: bimodale Elektroden 540 und 541; Erfassungselektroden 542 und 543; Referenzelektroden 544 und 545; ein Substrat 546; und Hydrogelpolster 547 und 548.
  • 6 stellt vorhergesagte Blutzuckerdaten (unter Verwendung des Expertenmischalgorithmus) gegen gemessene Blutzukkerdaten dar, wie in Beispiel 2 beschrieben.
  • 7 stellt vorhergesagte Blutzuckerdaten (unter Verwendung des Expertenmischalgorithmus) gegen gemessene Blutzukkerdaten dar, wie in Beispiel 4 beschrieben.
  • 8 stellt ein Diagramm der gemessenen und vorhergesagten Blutzuckerwerte gegen die Zeit dar, wie in Beispiel 4 beschrieben.
  • 9 stellt eine auseinandergezogene Ansicht einer Ausführungsform eines Autosensors dar.
  • 10A und 10B stellen grafisch das erfindungsgemäße Verfahren dar, das zur Verringerung des systematischen Fehlers einer Datenmenge verwendet wird.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Bevor die Erfindung ausführlich beschrieben wird, versteht es sich, daß die Erfindung nicht auf bestimmte Zusammensetzungen oder biologische Systeme beschränkt ist, da diese sich ändern können. Es versteht sich auch, daß die hier verwendete Terminologie nur zum Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen dient und keinen einschränkenden Charakter hat.
  • Man beachte, daß die Einzahlformen "ein", "eine" und "der", "die", "das", wie sie in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen verwendet werden, auch Pluralbedeutung haben, wenn der Inhalt nicht eindeutig etwas anderes aussagt. Beispielsweise schließt also "ein Analyt" Analytgemische ein usw.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hier verwendet werden, eine Bedeutung, wie sie vom normalen Fachmann des Fachgebiets verstanden wird, das die Erfindung betrifft. Obwohl alle Verfahren und Materialien, die den hier beschriebenen gleich oder äquivalent sind, in der Praxis zur Prüfung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind hier bevorzugte Materialien und Verfahren beschrieben.
  • Bei der Beschreibung und Anspruchsformulierung der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie entsprechend den nachstehend gegebenen Definitionen verwendet.
  • 1.0.0. Definitionen
  • Die Begriffe "Analyt" und "Zielanalyt" werden hier verwendet, um jedes in Betracht kommende physiologische Analyt zu bezeichnen, das eine spezifische Substanz oder Komponente ist, die in einer chemischen, physikalischen, enzymatischen oder optischen Analyse nachgewiesen und/oder gemessen wird. Ein nachweisbares Signal (z. B. ein chemisches Signal oder ein elektrochemisches Signal) kann, entweder direkt oder indirekt, aus einem solchen Analyt oder dessen Derivaten gewonnen werden. Ferner werden die Begriffe "Analyt" und "Substanz" austauschbar verwendet und sollen die gleiche Bedeutung haben und schließen dadurch jede in Betracht kommende Substanz ein. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Analyt ein in Betracht kommender physiologischer Analyt, z. B. Glucose, oder ein chemischer Stoff, der eine physiologische Wirkung hat, z. B. ein Medikament oder ein pharmakologisches Mittel.
  • Eine "Probenahmevorrichtung" oder ein "Probenahmesystem" bezeichnet jede Vorrichtung zur Gewinnung einer Probe aus einem biologischen System zum Zwecke der Bestimmung der Konzentration des in Betracht kommenden Analyts. Der Begriff "Probenahme", wie er hier verwendet wird, bedeutet invasive, minimal invasive oder nichtinvasive Extraktion einer Substanz aus dem biologischen System, normalerweise durch eine Membran, z. B. Haut oder Schleimhaut. Die Membran kann natürlich oder künstlich sein und kann pflanzlicher oder menschlicher/tierischer Natur sein, z. B. natürliche oder künstliche Haut, Blutgefäßgewebe, Intestinalgewebe und dgl. Normalerweise sind Probenahmeeinrichtungen in betriebsfähigem Kontakt mit einem "Reservoir" oder "Aufnahmereservoir", wobei die Probenahmeeinrichtung zum Extrahieren des Analyts aus dem biologischen System in das Reservoir verwendet wird, um den Analyt im Reservoir aufzunehmen. Ein "biologisches System" weist sowohl lebende als auch künstlich aufrechterhaltene Systeme auf. Beispiele für minimal invasive und nichtinvasive Probenahmetechniken sind u. a. Iontophorese, Sonophorese, Ansaugung, Elektroporation, Thermoporation, passive Diffusion, mikrofeine (Miniatur-)Lanzen oder Kanüle, subkutane Implantate oder Einsätze und Laservorrichtungen. Die Sonophorese verwendet Ultraschall, um die Durchlässigkeit der Haut zu erhöhen (siehe z. B. Menon et al. (1994) Skin Pharmacology 7: 130–139). Geeignete Sonophorese-Probenahmesysteme sind in der internationalen Veröffentlichung WO 91/12 772 beschrieben, veröffentlicht am 5. September 1991. Passive Diffusions-Probenahmevorrichtungen sind beispielsweise in den folgenden internationalen Veröffentlichungen beschrieben: WO 97/38 126 (veröffentlicht am 16. Oktober 1997); WO 97/42 888, WO 97/42886, WO 97/42 885 und WO 97/42 882 (alle veröffentlicht am 20. November 1997); und WO 97/43 962 (veröffentlicht am 27. November 1997). Laservorrichtungen verwenden einen kleinen Laserstrahl, um ein Loch durch die obere Schicht der Haut des Probanden zu brennen (siehe z. B. Jacques et al. (1978) J. Invest. Dermatologie 88: 88–93). Beispiele für invasive Probenahmetechniken sind u. a. die traditionelle Nadel und Spritze oder Vakuumprobenrohrvorrichtungen.
  • Der Begriff "Aufnahmereservoir" wird verwendet, um jede geeignete Behältereinrichtung zur Aufnahme einer Probe zu beschreiben, die aus einem biologischen System extrahiert wird. Beispielweise kann das Aufnahmereservoir ein Behälter sein, der ein Material enthält, das ionenleitend ist (z. B. Wasser mit darin befindlichen Ionen), oder aber es kann ein Material sein, z. B. ein schwammartiges Material oder ein hydrophiles Polymer, das verwendet wird, um Wasser zu binden. Solche Aufnahmereservoire können die Form eines Hydrogels haben (z. B. die Form einer Scheibe oder eines Polsters). Hydrogele werden normalerweise als "Sammeleinsätze" bezeichnet. Andere geeignete Aufnahmereservoire sind Röhrchen, Ampullen, Kapillaraufnahmevorrichtungen, Kanülen und miniaturisierte geätzte, ablatierte oder geformte Flüssigkeitsstromwege, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Ein "Gehäuse" für das Probenahmesystem kann ferner eine geeignete Elektronik, (z. B. Mikroprozessor, Speicher, Anzeige und andere Schaltungskomponenten) und Stromquellen zum automatischen Betrieb des Probenahmesystems aufweisen.
  • Ein "Überwachungssystem", wie es hier verwendet wird, bezeichnet ein System, das zum wiederholten oder kontinuierlichen Messen eines in einem biologischen System vorhandenen, physiologischen Analyts. Ein solches System weist normalerweise eine Probenahmeeinrichtung, eine Erfassungseinrichtung und eine Mikroprozessoreinrichtung in betriebsfähiger Kommunikation mit der Probenahmeeinrichtung und der Erfassungseinrichtung auf, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Der Begriff "künstlich", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Anhäufung von Zellen mit einer einschichtigen Dicke oder mehr, die in vivo oder in vitro gezüchtet oder kultiviert werden und die als Gewebe eines Organismus fungieren, aber nicht wirklich aus einer vorher bestehenden Quelle oder einem Wirtsorganismus abgeleitet oder entnommen sind.
  • Der Begriff "Proband" umfaßt folgendes, ohne darauf beschränkt zu sein: ein warmblütiges Lebewesen, insbesondere ein Mitglied der Klasse Säugetiere, z. B. Menschen und nichtmenschliche Primaten, z. B. Schimpansen und andere Menschenaffen- und Affenspezies; landwirtschaftliche Tiere, z. B. Rinder, Schafe, Schweine, Ziegen und Pferde; häusliche Säugetiere, z. B. Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, z. B. Mäuse, Ratten und Mehrschweinchen und dgl. Der Begriff bezeichnet kein bestimmtes Alter oder Geschlecht. Es gehören also ausgewachsene und neugeborene Probanden sowie Föten, männliche oder weibliche, dazu.
  • Der Begriff "wiederholte Messung", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Serie von zwei oder mehr Messungen mit Ergebnissen, die aus einem bestimmten biologischen System gewonnen werden, wobei Meßergebnisse unter Verwendung einer einzigen Vorrichtung gewonnen werden, die in betriebsfähigem Kontakt mit dem biologischen System über die Zeitperiode gehalten wird, in der die Serie von Meßergebnissen gewonnen wird. Der Begriff schließt also kontinuierliche Messungen ein.
  • Der Begriff "transdermal", wie er hier verwendet wird, schließt sowohl transdermale als auch transmukosale Techniken ein, d. h. die Extraktion eines Zielanalyts durch Haut- oder Schleimhautgewebe. Aspekte der Erfindung, die hier im Zusammenhang mit "transdermal" beschrieben werden, bezeichnen, wenn nichts anderes angegeben ist, sowohl transdermale als auch transmukosale Techniken.
  • Der Begriff "transdermale Extraktion" oder "transdermal extrahiert" bezeichnet jedes nichtinvasive oder zumindest minimal invasive Probenahmeverfahren, bei dem es sich um das Extrahieren und/oder Transportieren eines Analyts von Stellen unter einer Gewebefläche durch Haut- oder Schleimhautgewebe hindurch handelt. Der Begriff schließt also Extraktion eines Analyts unter Verwendung von Iontophorese (umgekehrte Iontophorese), Elektroosmose, Sonophorese, Mikrodialyse, Ansaugung und passive Diffusion ein. Diese Verfahren können natürlich mit der Anwendung von Hautdurchdringungsbeschleunigern oder Hautdurchlässigkeitsverbesserungstechniken gekoppelt werden, z. B. mit Bandabziehen oder Stechen mit Mikronadeln. Der Begriff "transdermal extrahiert" umfaßt auch Extraktionstechniken, die Thermoporation, Elektroporation, mikrofeine Lanzen, mikrofeine Kanüle, subkutane Implantate oder Einsätze und dgl. verwenden.
  • Der Begriff "Iontophorese" bedeutet ein Verfahren zum Transport von Substanzen durch Gewebe durch Anlegen elektrischer Energie an das Gewebe. Bei der herkömmlichen Iontophorese wird ein Reservoir an der Gewebeoberfläche bereitgestellt, um als Behälter eines zu transportierenden Materials zu dienen. Iontophorese kann unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind, indem beispielsweise ein elektrisches Potential unter Verwendung eines Gleichstroms (DC) zwischen festen "iontophoretischen Elektroden", nämlich einer Anode und einer Kathode, aufgebaut wird, zwischen der iontophoretischen Anoden- und Kathodenelektrode abwechselnd ein Gleichstrom fließt oder eine komplexere Wellenform verwendet wird, z. B. durch Anlegen eines Stroms mit wechselnder Polarität (AP) zwischen iontophoretischen Elektroden (so daß jede Elektrode abwechselnd die Anode oder die Kathode ist).
  • Der Begriff "umgekehrte Iontophorese" bezeichnet die Bewegung einer Substanz aus einem biologischen Fluid durch eine Membran mittels eines angelegten elektrischen Potentials oder Stroms. Bei umgekehrter Iontophorese ist ein Reservoir an der Gewebeoberfläche vorgesehen, um das extrahierte Material aufzunehmen.
  • "Elektroosmose" bezeichnet die Bewegung einer Substanz durch eine Membran mittels eines durch ein elektrisches Feld induzierten Konvektionsstroms. Die Begriffe Iontophorese, umgekehrte Iontophorese und Elektroosmose werden hier austauschbar verwendet, um die Bewegung irgendeiner ionisch geladenen oder nichtgeladenen Substanz durch eine Membran (z. B. eine Epithelmembran) bei Anlegen eines elektrischen Potentials an die Membran durch ein ionenleitendes Medium zu bezeichnen.
  • Der Begriff "Erfassungsvorrichtung", "Erfassungseinrichtung" oder "Biosensorvorrichtung" umfaßt jede Vorrichtung, die verwendet werden kann, um die Konzentration eines in Betracht kommenden Analyts oder seines Derivats zu messen. Bevorzugte Erfassungsvorrichtungen zur Ermittlung von Blutanalyten sind im allgemeinen u. a. elektrochemische Vorrichtungen und chemische Vorrichtungen. Beispiele für elektrochemische Vorrichtungen sind u. a. das Clark-Elektrodensystem (siehe z. B. Updike et al., (1967) Nature 214: 986–988) und weitere amperometrische, coulometrische oder potentiometrische elektrochemische Vorrichtungen. Beispiele für chemische Vorrichtungen sind u. a. herkömmliche Reaktionen auf Enzymbasis, wie sie in der Glucoseüberwachungseinrichtung von Lifescan® verwendet werden (Johnson und Johnson, New Brunswick, NJ) (siehe z. B. US-Patent 4 935 346 von Phillips et al.).
  • Ein "Biosensor" oder eine "Biosensorvorrichtung" weist u. a. ein "Sensorelement" auf, das u. a. eine "Biosensorelektrode" oder "Erfassungselektrode" oder "Arbeitselektrode" aufweist, die die Elektrode bezeichnet, die überwacht wird, um die Größe eines elektrischen Signals zu einem Zeitpunkt oder über eine gegebene Zeitperiode zu bestimmen, wobei das Signal dann mit der Konzentration einer chemischen Verbindung korreliert wird. Die Erfassungselektrode umfaßt eine reaktionsfähige Oberfläche, die den Analyt oder sein Derivat in ein elektrisches Signal umwandelt. Die reaktionsfähige Oberfläche kann aus irgendeinem elektrisch leitenden Material, z. B. aus Metallen der Platingruppe (einschließlich Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium, Osmium und Iridium), Nickel, Kupfer, Silber und Kohlenstoff sowie Oxiden, Dioxiden, Kombinationen oder Legierungen daraus bestehen, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Bestimmte katalytische Materialien, Membranen und Herstellungstechnologien, die zum Aufbau von amperometrischen Biosensoren geeignet sind, wurden beschrieben in Newmann, J. D. et al. (Analytical Chemistry 67(24), 4594–4599, 1995).
  • Das "Sensorelement" kann zusätzlich zu einer Biosensorelektrode Komponenten aufweisen, es kann nämlich beispielsweise eine "Referenzelektrode" oder eine "Gegenelektrode" aufweisen. Der Begriff "Referenzelektrode" wird hier zur Bezeichnung einer Elektrode verwendet, die ein Referenzpotential bereitstellt, z. B. ein Potential, das zwischen einer Referenzelektrode und einer Arbeitselektrode aufgebaut werden kann. Der Begriff "Gegenelektrode" wird hier zur Bezeichnung einer Elektrode in einem elektrochemischen Schaltkreis verwendet, der als Stromquelle oder Stromsenke wirkt, um den elektrochemischen Schaltkreis zu schließen. Obwohl es nicht von Bedeutung ist, daß eine Gegenelektrode verwendet wird, wenn eine Referenzelektrode im Schaltkreis vorhanden ist und die Elektrode in der Lage ist, die Funktion einer Gegenelektrode durchzuführen, wird bevorzugt, getrennte Gegen- und Referenzelektroden zu haben, da das Referenzpotential, das von der Referenzelektrode bereitgestellt wird, sehr stabil ist, wenn es im Gleichgewicht ist. Wenn die Referenzelektrode ferner als Gegenelektrode wirken soll, kann der Strom, der durch die Referenzelektrode fließt, dieses Gleichgewicht stören. Folglich sind getrennte Elektroden, die als Gegen- und Referenzelektroden fungieren, besonders bevorzugt.
  • In einer Ausführungsform umfaßt die "Gegenelektrode" des "Sensorelements" eine "bimodale Elektrode". Der Begriff "bimodale Elektrode", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Elektrode, die in der Lage ist, abwechselnd beispielsweise als Gegenelektrode (des "Sensorelements") und als iontophoretische Elektrode (der "Probenahmeeinrichtung") zu arbeiten.
  • Die Begriffe "reaktionsfähige Oberfläche" und "reaktionsfähige Fläche" werden hier austauschbar verwendet und bedeuten Oberfläche der Erfassungselektrode, die (1) mit der Oberfläche eines elektrolythaltigen Materials (z. B. Gel) in Kontakt ist, das einen Analyt enthält oder durch den ein Analyt oder sein Derivat von dessen Quelle wegströmt; (2) aus ei nem Katalysatormaterial (z. B. Kohlenstoff, Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Nickel und/oder Oxide, Dioxide und Kombinationen oder Legierungen daraus) oder aus einem Material besteht, das Orte für eine elektrochemische Reaktion bereitstellt; (3) ein chemisches Signal (z. B. Wasserstoffperoxid) in ein elektrisches Signal (z. B. einen elektrischen Strom) umwandelt; und (4) die Elektrodenfläche bildet, die, wenn sie aus einem reaktionsfähigen Material besteht, so groß ist, daß die elektrochemische Reaktion mit einer Rate erfolgt, die ausreicht, um ein nachweisbares, reproduzierbar meßbares elektrisches Signal zu erzeugen, das mit der Menge des im Elektrolyt vorhandenen Analyts korrelierbar ist.
  • Ein "ionenleitendes Material" bezeichnet jedes Material, das Ionenleitfähigkeit aufweist und durch das elektrochemisch aktive Arten diffundieren können. Das ionenleitende Material kann beispielsweise ein festes, flüssiges oder halbfestes (z. B. in Form eines Gels) Material sein, das einen Elektrolyt enthält, der in erster Linie aus Wasser und Ionen besteht (z. B. Natriumchlorid), und im allgemeinen 50 Gew.-% oder mehr Wasser umfaßt. Das Material kann die Form eines Gels, eines Schwamms oder eines Polsters (das z. B. mit einer Elektrolytlösung getränkt ist) haben oder kann jedes andere Material sein, das einen Elektrolyt enthalten kann und das den Durchgang von elektrochemisch aktiven Arten durch diesen, insbesondere durch den in Betracht kommenden Analyt ermöglicht.
  • Der Begriff "physiologische Wirkung" umfaßt Wirkungen, die beim Probanden entstehen und die den beabsichtigten Zweck einer Therapie erfüllen. In bevorzugten Ausführungsformen bedeutet physiologische Wirkung, daß die Symptome des zu behandelnden Probanden verhindert oder gemildert werden. Beispielsweise würde eine physiologische Wirkung die sein, die zu einer Verlängerung des Lebens eines Probanden führt.
  • Ein "Laminat", wie es hier verwendet wird, bezeichnet Strukturen, die aus mindestens zwei verbundenen Schichten bestehen. Die Schichten können durch Schweißen oder durch Verwendung von Klebern verbunden sein. Beispiele für Schweißen sind folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Ultraschall schweißen, Thermoschweißen und induktiv gekoppeltes lokalisiertes Erwärmen, gefolgt von lokalisiertem Fließen. Beispiele für allgemeine Kleber sind folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Haftkleber, Duroplastkleber, Cyanocrylatkleber, Epoxidharze, Kontaktkleber und wärmeempfindliche Kleber.
  • Eine "Aufnahmeanordnung", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet Strukturen, die aus mehreren Schichten bestehen, wobei die Anordnung mindestens einen Aufnahmeeinsatz aufweist, z. B. ein Hydrogel. Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße Aufnahmeanordnung ist eine Maskenschicht, Aufnahmeeinsätze und eine Halteschicht, wobei die Schichten in einer entsprechenden funktionalen Beziehung zueinander gehalten werden und nicht unbedingt ein Laminat sind, d. h. die Schichten müssen nicht miteinander verbunden sein. Die Schichten können beispielsweise durch eine Verriegelungsgeometrie oder Reibung zusammengehalten werden.
  • Eine "Autosensoranordnung", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet Strukturen, die im allgemeinen eine Maskenschicht, Aufnahmeeinsätze, eine Halteschicht, eine Elektrodenanordnung und eine Trägerschale umfassen. Die Autosensoranordnung kann auch Deckschichten aufweisen. Die Schichten der Anordnung werden in einer entsprechenden funktionellen Beziehung zueinander gehalten.
  • Die Maske und die Halteschichten bestehen vorzugsweise aus Materialien, die für den Analyt (chemisches Signal), der nachzuweisen ist (z. B. Glucose), im wesentlichen undurchlässig sind; aber das Material kann für andere Substanzen durchlässig sein. "Im wesentlichen undurchlässig" bedeutet, daß das Material den chemischen Signaltransport (z. B. durch Diffusion) reduziert oder verhindert. Das Material kann eine niedrige Stufe des chemischen Signaltransports ermöglichen, mit der Bedingung, daß das chemische Signal, das durch das Material geführt wird, keine erheblichen Randeffekte an der Erfassungselektrode bewirkt.
  • Die Formulierung "im wesentlichen planar", wie sie hier verwendet wird, bedeutet eine planare Oberfläche, die mit einer geringfügig gekrümmten Oberfläche in Kontakt tritt, z. B. mit einem Unterarm oder einem Oberarm eines Probanden. Eine "im wesentlichen planare" Oberfläche ist beispielsweise eine Oberfläche mit einer Form, an die sich die Haut anpaßt, wobei nämlich eine Berührung zwischen der Haut und der Oberfläche erfolgt.
  • Ein "Expertenmisch-(MOE-)"Algorithmus wird in der erfindungsgemäßen Praxis verwendet. Ein Beispiel für einen Expertenmischalgorithmus, der in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist in der folgenden Gleichungen dargestellt, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben:
    Figure 00190001
    wobei (An) ein in Betracht kommender Analyt, n die Anzahl von Experten, Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt; und wi ein Parameter ist, und die einzelnen Experten Ani durch die in der Gleichung (2) gezeigte Formel definiert sind:
    Figure 00190002
    wobei Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; Pj einer von m Parametern ist, m ist normalerweise kleiner als 100; aij Koeffizienten sind; und zi eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in der Gleichung (3) gezeigte Formel definiert ist:
    Figure 00190003
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und die dk (man beachte, daß di im Zähler der Gleichung 3 einer von den dk ist) eine Parametergruppe analog zur Gleichung 2 sind, die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen. Die dk sind durch die Gleichung 4 gegeben:
    Figure 00190004
    wobei ajk ein Koeffizient, Pj einer von m Parametern und ωk eine Konstante ist.
  • Der Expertenmischalgorithmus ist eine verallgemeinerte Vorhersagetechnologie für eine Datenanalyse. Dieses Verfahren verwendet eine Überlagerung mehrerer linearer Regressionen zu sammen mit einem Schaltalgorithmus, um Ergebnisse vorherzusagen. Jede Anzahl von Eingangs/Ausgangsvariablen ist möglich. Die bekannten Koeffizienten in diesem Verfahren werden durch eine Technik der höchsten a-posteriori-Wahrscheinlichkeit bestimmt.
  • Das Verfahren wird normalerweise folgendermaßen implementiert. Eine experimentelle Datenmenge von Eingangs/Ausgangspaaren wird zusammengesetzt, die die erwarteten Bereiche aller Variablen überspannt. Diese Variablen werden dann verwendet, um die Expertenmischung zu trainieren (d. h. werden verwendet, um die unbekannten Koeffizienten zu bestimmen). Diese Koeffizienten werden beispielsweise unter Verwendung des Erwartungsmaximierungsverfahrens bestimmt (Dempster, A. P., N. M. Laird und D. B. Rubin, J. Royal Statistical Society (Series B-Methodological) 39: (1), 1977). Wenn diese Koeffizienten bekannt sind, wird die Expertenmischung auf einfache Weise auf die neue Datenmenge angewendet.
  • Der Begriff "Parameter", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine beliebige Konstante oder Variable, die so einer mathematischen Formel auftritt, deren Änderung zu verschiedenen Fällen des dargestellten Phänomens führt (McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms, S. P. Parker, ed., Fifth Edition, McGraw-Hill Inc., 1994). Im Zusammenhang mit der G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung (Cygnus, Inc., Redwood City, CA) ist ein Parameter eine Variable, die den Wert des Blutzuckerspiegels beeinflußt, wie er von einem Algorithmus berechnet wird. Beim Expertenmischalgorithmus sind diese Parameter folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Zeit (z. B. die Zeit, die vergangen ist, seit die Überwachungseinrichtung an einen Probanden angelegt wurde; und/oder die Zeit, die seit der Kalibrierung vergangen ist); das aktive Signal; das kalibrierte Signal; der Blutzuckerwert am Kalibrierpunkt; die Hauttemperatur; die Hautleitfähigkeit; und die iontophoretische Spannung. Es kann erwartet werden, daß jeder dieser Parameter den Wert des berechneten Blutzuckers ändert. Parameter können ersetzt werden, und/oder andere Parameter können in diese Berechnungen einbezogen werden, z. B. können die Zeitparameter geändert werden (z. B. die Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem mit einem biologischen System in Kontakt gebracht wurde, oder die Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem kalibriert wurde), oder mehrere Zeitparameter können in der gleichen Gleichung verwendet werden, wobei diese Parameter entsprechend gewichtet sind.
  • Der Begriff "gedruckt", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine im wesentlichen gleichmäßige Beschichtung einer Elektrodenformulierung auf einer Oberfläche eines Substrats (d. h. Basisträger). Der Fachmann wird anerkennen, daß viele verschiedene Techniken verwendet werden können, um eine im wesentlichen gleichmäßige Beschichtung eines Materials auf einem Substrat zu bewirken, z. B. Tiefdruck, Extrusionsbeschichtung, Siebdruckbeschichtung, Sprühbeschichtung, Lackierung oder dgl.
  • Der Begriff "systematischer Fehler", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Differenz zwischen dem erwarteten Wert einer Schätzfunktion und dem tatsächlichen Wert eines Parameters. Der "systematische Fehler" wird in einem statistischen Zusammenhang insbesondere beim Schätzen des Wertes eines Parameters einer Wahrscheinlichkeitsverteilung verwendet. Beispielsweise ist bei einer linearen Regression, wo Y = mx + b, wenn x = a,der systematische Fehler "a" gleich (ma + b) – a.
  • Der Begriff "Abklingen", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine allmähliche Reduzierung der Stärke einer Größe, z. B. eines Stroms, der unter Verwendung einer Sensorelektrode ermittelt wird, wobei der Strom mit der Konzentration eines bestimmten Analyts korreliert wird und wobei sich der ermittelte Strom allmählich verringert, aber die Konzentration des Analyts nicht.
  • 2.0.0. Allgemeine Verfahren
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Analyse von Daten, die unter Verwendung einer Erfassungsvorrichtung zum Messen der Konzentration eines in einem biologischen System vorhandenen Zielanalyts gewonnen werden. In bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Erfassungsvorrichtung einen Biosensor. In anderen bevorzugten Ausführungsformen wird eine Probenahmevorrichtung verwendet, um kleine Mengen eines Zielanalyts aus dem biologischen System zu extrahieren und dann die Konzentration des Zielanalyts zu erfassen und/oder zu quantifizieren. Die Messung mit dem Biosensor und/oder die Probenahme mit der Probenahmevorrichtung können wiederholt durchgeführt werden. Die wiederholte Messung ermöglicht eine genauere Überwachung der Konzentrationsschwankungen des Zielanalyts.
  • In dem allgemeinen Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Rohsignal von einer Erfassungsvorrichtung bezogen, wobei sich das Signal auf ein im biologischen System vorhandenen Zielanalyt bezieht. Das Rohsignal kann unter Verwendung einer geeigneten Erfassungsmethodologie gewonnen werden, z. B. durch Verfahren, die auf direktem Kontakt einer Erfassungsvorrichtung mit dem biologischen System beruhen; Verfahren, die durch invasive, minimal invasive und nichtinvasive Probenahmetechniken Proben aus dem biologischen System extrahieren, wobei die Erfassungsvorrichtung mit der extrahierten Probe in Kontakt gebracht wird; Verfahren, die auf indirektem Kontakt der Erfassungsvorrichtung mit dem biologischen System beruhen; und dgl. Verfahren können verwendet werden, um unter Verwendung von minimal invasiven oder nichtinvasiven Probenahmetechniken Proben aus einer biologischen Probe zu extrahieren. Die Erfassungsvorrichtung, die mit einem der oben erwähnten Verfahren verwendet wird, kann jedes geeignete Erfassungselement verwenden, um das Signal bereitzustellen, nämlich folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: physikalische, chemische, elektrochemische, photochemische, spektrophotometrische, polarimetrische, kolorimetrische, radiometrische oder ähnliche Elemente. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird ein Biosensor verwendet, der ein elektrochemisches Erfassungselement aufweist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Nah-Infrarot-Glucose-Erfassungsvorrichtung verwendet, um Blutzucker bei einem Probanden zu ermitteln und dabei das Rohsignal zu erzeugen. Eine Anzahl von Nah-Infrarot-Glucose-Erfassungsvorrichtungen, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt und stehen ohne weiteres zur Verfügung. Beispielsweise ist eine Nah-Infrarot-Diffusreflexionslaserspektroskopie-Vorrichtung im US-Patent 5 267 152 von Yang et al. beschrieben. Ähnliche Nah-Infrarot-Spektrometrie-Vorrichtungen sind auch in den US-Patenten 5 086 229 von Rosenthal et al. und 4 975 581 von Robinson et al. beschrieben. Diese Nah-Infrarot-Vorrichtungen verwenden traditionelle Verfahren der Nah-Infrarot-(Nah-IR-)Reflexionsoder Durchgangsanalyse, um das Absorptionsvermögen bei einer oder mehreren glucosespezifischen Wellenlängen zu messen, und können mit dem Probanden an einer entsprechenden Stelle, z. B. an der Fingerspitze, einer Hautfalte, einem Augenlid oder einer Unterarmfläche, in Kontakt gebracht werden, um das Rohsignal zu gewinnen.
  • Das Rohsignal, das unter Verwendung einer der oben beschriebenen Methodologien gewonnen wird, wird dann in einen analytspezifischen Wert bekannter Einheiten umgewandelt, um eine Interpretation des Signals, das von der Erfassungsvorrichtung bezogen wird, zu ermöglichen. Die Interpretation verwendet eine mathematische Transformation, um die Beziehung zwischen einer gemessenen Antwort in der Erfassungsvorrichtung und einem entsprechenden analytspezifischen Wert zu modellieren (erfindungsgemäß einen Expertenmischalgorithmus). Es wird also hier ein Kalibrierschritt verwendet, um beispielsweise ein elektrochemisches Signal (das von einem Biosensor ermittelt wird) oder Nah-Infrarot-Absorptionsspektren (die mit einem Nah-IR-Detektor ermittelt werden) mit der Konzentration eines Zielanalyts in einem biologischen System zu korrelieren.
  • Die vorhergesagten Analytwerte können wahlweise in einem nachfolgenden Schritt verwendet werden, um einen Aspekt des biologischen Systems zu steuern. In einer Ausführungsform werden vorhergesagte Analytwerte verwendet, um zu bestimmen, wann und bei welchem Wert eine Konstituente dem biologischen System hinzugesetzt werden sollte, um einen Aspekt des biologischen Systems zu steuern. In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Analytwert in einer Rückkopplungsschleife verwendet werden, um eine physiologische Wirkung im biologischen System zu steuern.
  • Die oben beschriebenen allgemeinen Verfahren können natürlich mit vielen verschiedenen biologischen Systemen, Zielanalyten oder Erfassungstechniken verwendet werden. Die Bestim mung besonders geeigneter Kombinationen beruht auf der Begabung des normalen Fachmanns, wenn er sich von der hier vorliegenden Offenbarung leiten läßt. Obwohl diese Verfahren im breiten Maß auf die Messung jedes chemischen Analyts und/oder jeder chemischen Substanz in einem biologischen System anwendbar sind, wird die Erfindung hier ausdrücklich zur Verwendung in einem nichtinvasiven, transdermalen Probenahmesystem dargestellt, das einen elektrochemischen Biosensor verwendet, um Glucose oder ein Glucosestoffwechselprodukt zu quantifizieren oder zu qualifizieren.
  • 2.1.0. Gewinnung des Rohsignals
  • Das Rohsignal kann unter Verwendung einer Erfassungsvorrichtung gewonnen werden, die mit dem biologischen System betriebsfähig in Kontakt ist. Solche Erfassungsvorrichtungen können physikalische, chemische, elektrochemische, spektrophotometrische, polarimetrische, kolorimetrische, radiometrische oder dgl. Meßtechniken verwenden. Außerdem kann die Erfassungsvorrichtung in direktem oder indirektem Kontakt mit dem biologischen System sein oder mit einer Probenahmevorrichtung verwendet werden, die unter Verwendung invasiver, minimal invasiver oder nichtinvasiver Probenahmetechniken Proben aus dem biologischen System extrahiert. In bevorzugten Ausführungsformen wird eine minimal invasive oder nichtinvasive Probenahmevorrichtung verwendet, um Proben vom biologischen System zu beziehen, und die Erfassungsvorrichtung weist einen Biosensor mit einem elektrochemischen Erfassungselement auf.
  • Der Analyt kann jede spezifische Substanz oder Komponente in einem biologischen System sein, von der man weiß, daß sie in einer chemischen, physikalischen, enzymatischen oder optischen Analyse ermittelt und/oder gemessen werden kann. In der Ausführungsform der Erfindung ist der Analyt Glucose.
  • Um die Ermittlung des Analyts zu erleichtern, kann ein Enzym in das Aufnahmereservoir eingebracht werden, oder wenn mehrere Aufnahmereservoire verwendet werden, kann das Enzym in mehrere oder alle Reservoire eingebracht werden. Das gewählte Enzym ist in der Lage, eine Reaktion mit dem extrahierten Analyt (z. B. Glucose) so zu katalysieren, daß ein Produkt dieser Reaktion erfaßt werden kann, z. B. elektrochemisch durch Erzeugung eines Stroms ermittelt werden kann, wobei der Strom nachweisbar und proportional der Konzentration oder der Menge des Analyts ist, der zur Reaktion gebracht wird. Ein geeignetes Enzym ist Glucoseoxidase, die Glucose zu Gluconsäure und Wasserstoffperoxid oxidiert. Bei der nachfolgenden Ermittlung des Wasserstoffperoxids in einer entsprechenden Biosensorelektrode entstehen zwei Elektronen pro Wasserstoffperoxidmolekül, die einen Strom erzeugen, der nachgewiesen und auf die Menge der in die Vorrichtung eintretenden Glucose bezogen werden kann. Glucoseoxidase (GOx) ist ohne weiteres im Handel erhältlich und hat eine bekannte katalytische Charakteristik. Andere Enzyme können jedoch auch verwendet werden, solange sie eine Reaktion mit einem in Betracht kommenden Analyt oder Substanz spezifisch katalysieren, um ein nachweisbares Produkt im Verhältnis zur Menge des derartig zur Reaktion gebrachten Analyts zu erzeugen.
  • Ebenso kann eine Anzahl anderer analytspezifischer Enzymsystemen verwendet werden, wobei diese mit den gleichen allgemeinen Techniken arbeiten, die jedoch nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind. Beispielsweise kann eine Biosensorelektrode, die Wasserstoffperoxid ermittelt, verwendet werden, um Ethanol unter Verwendung eines Alkoholoxidaseenzymsystems oder auch Harnsäure mit einem Uratoxidasesystem, Harnsäure mit einem Ureasesystem, Cholesterin mit einen Cholesterinoxidasesystem und Theophylin mit einem Xanthinoxidasesystem zu ermitteln.
  • Außerdem kann das Oxidaseenzym (das für die Ermittlung auf der Grundlage von Wasserstoffperoxidase verwendet wird) ersetzt werden durch ein anderes Redoxsystem, z. B. das Dehydrogenase-Enzym NAD-NADH, das einen gesonderten Weg zur Ermittlung zusätzlicher Analyte bietet. Die auf Dehydrogenase beruhenden Sensoren können Arbeitselektroden verwenden, die aus Gold oder Kohlenstoff sind (durch vermittelte Chemie). Beispiele für Analyte, die für diesen Typ von Überwachung geeignet sind, sind folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Cholesterin, Ethanol, Hydroxybutyrat, Phenylalanin, Triglyceride und Harnstoff. Ferner kann das Enzym beseitigt werden, und die Ermittlung kann auf direkter elektrochemischer oder potentiometrischer Ermittlung eines Analyts beruhen. Solche Analyte sind folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Schwermetalle (z. B. Kobalt, Eisen, Blei, Nickel, Zink), Sauerstoff, Carbonat/Kohlendioxid, Chlorid, Fluorid, Lithium, pH, Kalium, Natrium und Harnstoff. Außerdem können die Probenahmesysteme, die hier beschrieben sind, zur therapeutischen Medikamentenüberwachung verwendet werden, z. B. zur Überwachung von Medikamenten gegen Epilepsie (z. B. Phenytion), zur Chemotherapie (z. B. Adriamycin), gegen Hyperaktivität (z. B. Ritalin) und zur Organabstoßungsbekämpfung (z. B. Cyclosporin).
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen wird eine Probenahmevorrichtung verwendet, um wiederholte transdermale oder transmukosale Proben aus einem biologischen System zu gewinnen, und der in Betracht kommende Analyt ist Glucose. Insbesondere wird eine nichtinvasive Glucoseüberwachungsvorrichtung verwendet, um Änderungen in den Glucosewerten bei einer Versuchsperson bzw. Versuchstier über einen großen Bereich von Glucosekonzentrationen zu messen. Das Probenahmeverfahren beruht auf einer transdermalen Glucoseextraktion, und das Erfassungsverfahren beruht auf einer elektrochemischen Ermittlungstechnologie. Die Vorrichtung kann mit dem biologischen System kontinuierlich in Kontakt sein und entnimmt automatisch Glucoseproben, um die Glucosekonzentration in vorprogrammierten Intervallen zu messen.
  • Die Probenahme erfolgt wiederholt durch nichtinvasive Extraktion von Glucose durch die Haut des Probanden unter Verwendung eines iontophoretischen Stroms. Insbesondere wird der iontophoretische Strom einer Oberfläche der Haut eines Probanden zugeführt. Wenn der Strom zugeführt wird, ziehen Ionen oder geladene Moleküle andere ungeladene Moleküle oder Partikel, z. B. Glucose, mit sich, die in ein Aufnahmereservoir gezogen werden, das auf der Oberfläche der Haut angeordnet ist. Das Aufnahmereservoir kann ein ionenleitendes Material umfassen und hat vorzugsweise die Form eines Hydrogels, das aus einem hydrophilen Material, Wasser und einem Elektrolyt besteht. Das Aufnahmereservoir kann ferner ein Enzym enthalten, das eine Reaktion zwischen Glucose und Sauerstoff katalysiert. Das Enzym ist vorzugsweise Glucoseoxidase (GOx), die die Reaktion zwischen Glucose und Sauerstoff katalysiert und zur Erzeugung von Wasserstoffperoxid führt. Das Wasserstoffperoxid reagiert an einer katalytischen Oberfläche einer Biosensorelektrode, was zur Erzeugung von Elektronen führt, die einen nachweisbaren Biosensorstrom (Rohsignal) erzeugen. Auf der Grundlage der Größe des Biosensorstroms, der über eine gegebene Zeitperiode erzeugt wird, wird eine Messung durchgeführt, wobei sich die Messung auf die Menge der Glucose bezieht, die über eine gegebene Zeitperiode in das Aufnahmereservoir gezogen wird. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Reaktion andauern, bis im wesentlichen die gesamte Glucose im Aufnahmereservoir einer Reaktion unterzogen worden ist und daher nicht länger nachweisbar ist, und der gesamte erzeugte Biosensorstrom wird auf die Konzentration der Glucose im Probanden bezogen.
  • Wenn die Reaktion beendet ist, wird der Prozeß wiederholt und eine nachfolgende Messung durchgeführt. Insbesondere wird der iontophoretische Strom wieder zugeführt, Glucose wird durch die Hautoberfläche in das Aufnahmereservoir gezogen, und die Reaktion wird katalysiert, um einen Biosensorstrom zu erzeugen. Diese Probenahme (Extraktion) und die Erfassungsvorgänge sind so integriert, daß Glucose aus einem interstitiellen Fluid direkt unter der Hautoberfläche in das Hydrogelaufnahmepolster extrahiert wird, wo es mit dem GOx-Enzym in Kontakt kommt. Das GOx-Enzym wandelt Glucose und Sauerstoff in dem Hydrogel in Wasserstoffperoxid um, das zu einem Pt-Sensor diffundiert und mit dem Sensor reagiert, um Sauerstoff zu regenerieren und Elektronen zu bilden. Die Elektronen erzeugen ein elektrisches Signal, das gemessen, analysiert und mit dem Blutzucker korreliert werden kann.
  • Ein verallgemeinertes Verfahren zum ständigen Überwachen eines physiologischen Analyts ist in der internationalen Veröffentlichung WO 97/24 059 offenbart, veröffentlicht am 10. Juli 1997. Wie in dieser Veröffentlichung ausgeführt, wird der Analyt in ein Reservoir extrahiert, das ein Hydrogel enthält, das vorzugsweise aus einem hydrophilen Material des in der internationalen Veröffentlichung WO 97/02 811, veröffentlicht am 30. Januar 1997, beschriebenen Materials enthalten ist. Geeig nete Hydrogelmaterialien sind u. a. Polyethylenoxid, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol und entsprechende hydrophile polymere Materialien, die mit Wasser kombiniert werden, um ein wäßriges Gel zu bilden.
  • Bei der oben beschriebenen nichtinvasiven Glucoseüberwachungsvorrichtung wird eine Biosensorelektrode auf der Oberfläche des Hydrogels gegenüber der Fläche, die die Haut berührt, positioniert. Die Sensorelektrode wirkt als Detektor, der einen Strom ermittelt, der durch Wasserstoffperoxid in der Redoxreaktion erzeugt wird, oder der insbesondere einen Strom ermittelt, der von den Elektroden erzeugt wird, die in der Redoxreaktion entstehen, die durch die Platinoberfläche der Elektrode katalysiert wird. Näheres zu solchen Elektrodenanordnungen und Vorrichtungen zur iontophoretischen Extraktion von Glucose ist in der internationalen Veröffentlichung WO 96/00 110, veröffentlicht am 4. Januar 1996, und in der internationalen Veröffentlichung WO 97/10 499, veröffentlicht am 2. März 1997, offenbart.
  • Mit Bezug auf 1A und 1B ist ein Beispiel eines iontophoretischen Aufnahmereservoirs und einer Elektrodenanordnung zur Verwendung in einer transdermalen Erfassungsvorrichtung insgesamt mit 2 bezeichnet. Die Anordnung umfaßt zwei iontophoretische Aufnahmereservoire 4 und 6, mit jeweils einem leitenden Medium 8 und 10 (vorzugsweise Hydrogelpolster), die jeweils darin angeordnet sind. Eine erste (12) und eine zweite (14) ringförmige iontophoretische Elektrode sind jeweils mit dem leitenden Medium 8 und 10 in Kontakt. Die erste iontophoretische Elektrode 12 umgibt drei Biosensorelektroden, die auch mit dem leitenden Medium 8 in Kontakt sind, eine Arbeitselektrode 16, eine Referenzelektrode 18 und eine Gegenelektrode 20. Ein Schutzring 22 trennt die Biosensorelektroden von der iontophoretischen Elektrode 12, um Störungen durch die iontophoretische Schaltung zu minimieren. Leitende Kontakte ermöglichen die Kommunikation zwischen den Elektroden und einer zugehörigen Stromquelle und zugehörigen Steuereinrichtung, wie nachstehend ausführlich beschrieben wird. Eine ähnliche Biosensorelektrodenanordnung kann mit dem leitenden Medium 10 in Kontakt sein, oder das Medium hat keine Sensoreinrichtung, die mit ihm in Kontakt ist.
  • Mit Bezug auf 2 ist die Anordnung aus iontophoretischem Aufnahmereservoir und Elektroden 2 aus 1A und 1B in Kombination mit einem geeigneten iontophoretischen Probenahmevorrichtungsgehäuse 32 auseinandergezogen dargestellt. Das Gehäuse kann ein Kunststoffgehäuse oder eine geeignete Struktur sein, die vorzugsweise so konfiguriert ist, daß sie nach Art einer Armbanduhr am Arm eines Probanden getragen werden kann. Wie man sehen kann, sind die leitenden Medien 8 und 10 (Hydrogelpolster) von der Anordnung 2 getrennt, aber wenn die Anordnung 2 und das Gehäuse 32 zusammengefügt sind, um eine betriebsfähige iontophoretische Probenahmevorrichtung 30 zu bilden, sind die Medien mit den Elektroden in Kontakt, um einen elektrischen Kontakt mit ihnen herzustellen.
  • Eine Stromquelle (z. B. eine oder mehrere wiederaufladbare oder nichtwiederaufladbare Batterien) kann im Gehäuse 32 oder in den Bändern 34 angeordnet sein, die die Vorrichtung mit der Haut- oder der Schleimhautoberfläche eines Probanden in Kontakt halten. Bei Verwendung wird ein elektrisches Potential (entweder Gleichstrom oder eine komplexere Wellenform) zwischen die beiden iontophoretischen Elektroden 12 und 14 angelegt, so daß der Strom von der ersten iontophoretischen Elektrode 12 über das erste leitende Medium 8 in die Hautoder Schleimhautoberfläche fließt und dann durch das zweite leitende Medium 10 zur zweiten iontophoretischen Elektrode 14 zurückfließt. Der Stromfluß ist so groß, daß Substanzen, einschließlich eines in Betracht kommenden Analyts, durch die Haut in eines oder in beide Aufnahmereservoire 4 und 6 extrahiert werden. Das elektrische Potential kann unter Verwendung jeder geeigneten Technik angelegt werden, und die angelegte Stromdichte kann beispielsweise im Bereich von etwa 0,01 bis 0,5 mA/cm2 liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Vorrichtung zur wiederholten oder kontinuierlichen Überwachung verwendet, und die Polarität der iontophoretischen Elektroden 12 und 14 wird mit einer Frequenz von etwa einer Umschaltung pro 10 s bis etwa zu einer Umschaltung pro Stunde gewechselt, so daß jede Elektrode abwechselnd Kathode oder An ode ist. Das Gehäuse 32 kann ferner ein optionales Temperaturerfassungselement (z. B. einen Thermistor, ein Thermometer oder eine Thermoelementvorrichtung) aufweisen, die die Temperatur in den Aufnahmereservoiren überwacht, um eine Temperaturkorrektur der Sensorsignale zu ermöglichen. Das Gehäuse kann ein wahlfreies Leitfähigkeitserfassungselement aufweisen (z. B. ein integriertes Elektrodenpaar), das die Leitfähigkeit an der Haut- oder Schleimhautoberfläche überwacht, um eine Datenaussonderungskorrektur oder eine Bewertung der Sensorsignale als ungültig zu ermöglichen.
  • Nach einer geeigneten iontophoretischen Extraktionsperiode können einer oder beide der Sensorelektroden aktiviert werden, um extrahierte Substanzen, einschließlich des in Betracht kommenden Analyts, zu ermitteln. Der Betrieb der iontophoretischen Probenahmevorrichtung 30 kann durch eine Steuereinrichtung 36 (z. B. einen Mikroprozessor) gesteuert werden, die mit den iontophoretischen Elektroden, den Sensorelektroden, der Stromversorgung, den wahlfreien Temperaturund/oder Leitfähigkeitserfassungselementen, einer Anzeige und anderer Elektronik über eine Schnittstelle verbunden ist. Beispielsweise kann die Steuereinrichtung 36 eine Quelle/Senke-Ansteuerung einer programmierten, gesteuerten Schaltung zum Ansteuern der iontophoretischen Elektroden aufweisen. Strom und Referenzspannung werden an die Sensorelektroden geliefert, und Signalverstärker können verwendet werden, um das Signal von der Arbeitselektrode oder den Arbeitselektroden zu verarbeiten. Im allgemeinen unterbricht die Steuereinrichtung die iontophoretische Stromzuführung während der Erfassungsperioden. Eine Sensorkonfidenzschleife kann zur ständigen Überwachung des Probenahmesystems vorgesehen sein, um entsprechende Vorgänge sicherzustellen.
  • Anwendersteuerung kann unter Verwendung von Tasten erfolgen, die am Gehäuse 32 angeordnet sind, und eine wahlfreie Flüssigkristallanzeige (LCD) kann optische Aufforderungen, Anzeigen und optische Warnanzeigen bereitstellen. Der Mikroprozessor verwendet im allgemeinen eine Serie von Programmfolgen, um die Arbeitsschritte der Probenahmevorrichtung zu steuern, wobei die Programmfolgen in einem Festwertspeicher (ROM) des Mikroprozessors gespeichert sind. Eingebettete Software (Firmware) steuert die Aktivierung der Messung und der Anzeigeschritte, die Kalibrierung der Analytanzeigen, die Einstellung und die Warnanzeige für hohe und niedrige Analytwerte, die Anzeige und Einstellung von Zeit- und Datumsfunktionen, Warnzeit und die Anzeige von gespeicherten Anzeigen. Sensorsignale, die von den Sensorelektroden bezogen werden, können vor einer Speicherungen verarbeitet werden und durch eine oder mehrere Signalverarbeitungsfunktionen oder Algorithmen, die in der eingebetteten Software gespeichert sind, angezeigt werden. Der Mikroprozessor kann auch einen elektronisch löschbaren, programmierbaren Festwertspeicher (EEPROM) zur Speicherung von Kalibrierparametern, Anwendereinstellungen und aller herunterladbaren Sequenzen aufweisen. Ein serieller Kommunikationsanschluß ermöglicht es, daß die Vorrichtung mit der zugeordneten Elektronik kommuniziert, wobei beispielsweise die Vorrichtung in einer Rückkopplungsanwendung verwendet wird, um eine Pumpe zur Abgabe eines Medikaments zu steuern.
  • Ferner kann das Probenahmesystem vorprogrammiert sein, um die Ausführung ihrer Signalmessungen (oder anderer Funktionen) zu einer gewählten Zeit zu beginnen. Eine Anwendung dieses Merkmals besteht darin, daß das Probenahmesystem mit einem Probanden in Kontakt ist und das Probenahmesystem so programmiert ist, daß die Ausführung der Sequenzen während der Nacht beginnt, so daß es unmittelbar beim Erwachen für eine Kalibrierung verfügbar ist. Ein Vorteil dieses Merkmals besteht darin, daß man nicht mehr darauf warten muß, bis das Probenahmesystem vor seiner Kalibrierung warmgelaufen ist.
  • 2.1.1. Exemplarische Ausführungsformen des Probenahmesystems
  • Eine exemplarische Vorrichtung zur Entnahme von kleinen Mengen eines Analyts durch transdermale Verfahren wird nachstehend ausführlich beschrieben. Das Verfahren und die Vorrichtung, die verwendet werden, um die Konzentration eines in einem biologischen System vorhandenen Zielanalyts zu ermitteln und/oder zu quantifizieren. Diese Probenahme erfolgt wiederholt, und die Quantifizierung ist auch dann möglich, wenn der Zielanalyt in einer Konzentration unterhalb der Millimolgrenze extrahiert wird. Obwohl die Vorrichtung auf die Entnahme jedes chemischen Analyts und/oder einer Substanz weitgehend anwendbar ist, wird das Probenahmesystem ausdrücklich beispielhaft zur Verwendung bei einer transdermalen Probenahme und Quantifizierung oder Qualifizierung von Glucose oder eines Glucosestoffwechselprodukts beschrieben.
  • Demzufolge wird unter einem Aspekt ein automatisches Probenahmesystem verwendet, um Glucosewerte in einem biologischen System zu überwachen. Ein Verfahren kann unter Verwendung eines Probenahmesystems (Vorrichtung), das Glucose aus dem System extrahiert, in diesem Fall aus einer Versuchsperson bzw. Versuchstier, in die Praxis umgesetzt werden. Die transdermale Extraktion erfolgt durch Zuführung eines elektrischen Stroms oder einer Ultraschallstrahlung auf eine Gewebeoberfläche zu einem Entnahmeort. Der elektrische Strom oder die Ultraschallstrahlung wird verwendet, um kleine Mengen von Glucose aus dem Probanden in ein Aufnahmereservoir zu extrahieren. Das Aufnahmereservoir ist mit einem Biosensor in Kontakt, der für die Messung der Glucosekonzentration des Probanden sorgt.
  • In der Praxis ist das Aufnahmereservoir mit einer Gewebeoberfläche in Kontakt, beispielsweise auf der Hornschicht der Haut eines Probanden. Eine elektrische oder Ultraschallkraft wird dann der Gewebeoberfläche zugeführt, um Glucose aus dem Gewebe in das Aufnahmereservoir zu extrahieren. Die Extraktion erfolgt wiederholt über eine Periode von etwa 1 bis 24 h oder länger. Das Aufnahmereservoir wird zumindest periodisch analysiert, um die Glucosekonzentration darin zu messen. Die Meßwerte werden mit dem Blutzuckerwert des Probanden korreliert.
  • Insbesondere werden ein oder mehrere Aufnahmereservoire mit einer Gewebeoberfläche eines Probanden in Kontakt gebracht. Die Aufnahmereservoire sind auch in Kontakt mit einer Elektrode, die einen Strom (zur umgekehrten iontophoretischen Extraktion) erzeugt, oder mit einer Ultraschallstrahlungsquelle, z. B. einem Meßwandler (zur sonophoretischen Extraktion), der ausreichend groß ist, um Glucose aus dem Gewebe in das Aufnahmereservoir zu extrahieren.
  • Das Aufnahmereservoir enthält eine ionenleitende Flüssigkeit oder ein flüssigkeitshaltiges Medium. Das leitende Medium ist vorzugsweise ein Hydrogel, das Ionensubstanzen in einer so großen Menge enthält, daß eine hohe Ionenleitfähigkeit erzeugt wird. Das Hydrogel besteht aus einem festen Material (gelöster Stoff), das, wenn es mit Wasser kombiniert wird, ein Gel bildet, und zwar durch die Bildung einer Struktur, die Wasser festhält, einschließlich miteinander verbundener Zellen, und/oder einer Netzstruktur, die durch den gelösten Stoff gebildet wird. Der Stoff kann ein natürlich auftretendes Material sein, z. B. der gelöste Stoff natürlicher Gelatine, der ein Gemisch aus Proteinen, die durch Hydrolyse von Collagen durch Kochen von Haut sehnen und Bändern und dgl. hergestellt wird. Der gelöste Stoff oder das gelbildende Material ist vorzugsweise ein Polymermaterial (einschließlich Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polyacrylamidmethylpropansulfonat und deren Copolymere und Polyvinylpyrrolidon, ohne darauf beschränkt zu sein), das in einer Menge im Bereich von mehr als 0,5 Gew.-% und weniger als 40 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 12 Gew.-% vorhanden ist, wenn ein Benetzungsmittel hinzugesetzt wird, und vorzugsweise etwa 15 bis 20 Gew.-%, wenn kein Benetzungsmittel hinzugesetzt wird. Zusätzliche Materialien, einschließlich eines Elektrolyts (z. B. ein Salz), einer Pufferlösung, eines Klebrichmachers, eines Feuchthaltemittels, von Bioziden, Konservierungsmitteln und Enzymstabilisatoren, können dem Hydrogel zugesetzt werden. Geeignete Hydrogelformulierungen sind in den internationalen Veröffentlichungen WO 97/02 811, veröffentlicht am 30. Januar 1997, und WO 96/00 110, veröffentlicht am 4. Januar 1996, beschrieben.
  • Da das Probenahmesystem mit sehr niedrigen (elektrochemischen) Hintergrundrauschpegeln betrieben werden muß, muß das Aufnahmereservoir ein ionenleitendes Medium enthalten, das keine wesentlichen elektrochemisch empfindlichen Komponenten und/oder Verunreinigungssubstanzen aufweist. Die bevorzugte Hydrogelverbindung, die oben beschrieben ist, wird unter Verwendung einer wohlüberlegten Auswahl von Materialien und Reagenzien formuliert, die der endgültigen Verbindung nicht zu große Mengen von elektrochemischen Verschmutzungen hinzufügen.
  • Um die Ermittlung des Analyts zu erleichtern, wird ein Enzym in das eine oder die mehreren Aufnahmereservoire eingebracht. Das Enzym ist in der Lage, eine Reaktion mit dem extrahierten Analyt (in diesem Fall Glucose) so zu katalysieren, daß ein Produkt dieser Reaktion erfaßt werden kann, z. B. elektrochemisch anhand der Erzeugung eines Stroms ermittelt werden kann, wobei der Strom nachweisbar und proportional zur Menge des Analyts ist, der zur Reaktion gebracht wird. Ein geeignetes Enzym ist Glucoseoxidase, die Glucose zu Gluconsäure und Wasserstoffperoxid oxidiert. Die nachfolgende Ermittlung von Wasserstoffperoxid an einer entsprechenden Biosensorelektrode erzeugt zwei Elektronen pro Wasserstoffperoxidmolekül, die einen Strom erzeugen, der ermittelt und auf die Menge der Glucose, die in die Vorrichtung eintritt, bezogen werden kann (siehe 1). Glucoseoxidase (GOx) ist ohne weiteres im Handel erhältlich und hat eine bekannte katalytische Charakteristik. Andere Enzyme können jedoch auch verwendet werden, solange sie eine Reaktion mit einem Analyt oder dessen Derivat (oder einer in Betracht kommenden Substanz) spezifisch katalysieren, um ein nachweisbares Produkt im Verhältnis zur Menge des derartig zur Reaktion gebrachten Analyts zu erzeugen.
  • Ebenso kann eine Anzahl von anderen analytspezifischen Enzymsystemen im Probenahmesystem verwendet werden, wobei die Probenahmesysteme mit den gleichen allgemeinen Techniken arbeiten. Beispielsweise kann eine Biosensorelektrode, die Wasserstoffperoxid ermittelt, verwendet werden, um Ethanol unter Verwendung eines Alkoholoxidase-Enzymsystems zu ermitteln, oder auch Urinsäure mit einem Uratoxidasesystem, Cholesterin mit einem Cholesterinoxidasesystem und Theophyllin mit einem Xanthinoxidasesystem.
  • Die Biosensorelektrode muß in der Lage sein, den Glucoseanalyt zu ermitteln, der in das eine oder die mehreren Aufnahmereservoiren extrahiert wird, auch wenn er in nominalen Konzentrationswerten vorkommt. In dieser Hinsicht sind herkömmliche elektrochemische Ermittlungssysteme, die Glucoseoxidase (GOx) verwenden, um Glucose in Wasserstoffperoxid umzuwandeln und dann das Wasserstoffperoxid mit einer entsprechenden Elektrode zu ermitteln, nur in der Lage, den Analyt zu er mitteln, wenn er in einer Probe in Konzentrationen mindestens im Millimolbereich vorkommt. Dagegen ermöglicht das erfindungsgemäße Probenahmesystem eine Probenahme und Ermittlung kleiner Mengen des Analyts am Probanden, wobei der Analyt in Konzentrationen in der Größenordnung von 2 bis 4 Größenordnungen niedriger (z. B. in einer μM-Konzentration im Reservoir) als gegenwärtig mit herkömmlichen Systemen ermittelbar ist, ermittelt wird.
  • Demzufolge muß die Biosensorelektrode einen wesentlich reduzierten Hintergrundstrom relativ zu den bekannten Elektroden aufweisen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist eine Elektrode vorgesehen, die Platin (Pt) und Graphit enthält, das in einer Polymermatrix dispergiert ist. Die Elektrode weist die folgenden Merkmale auf, von denen jedes für den effektiven Betrieb des Biosensors wesentlich ist: Hintergrundstrom in der Elektrode aufgrund der Änderung des Pt-Oxidationszustands und der elektrochemisch empfindlichen Verschmutzungssubstanzen in der Elektrodenformulierung ist wesentlich reduziert; und katalytische Aktivität (z. B. nichtelektrochemische Wasserstoffperoxidabbau) durch das Pt in der Elektrode ist reduziert.
  • Die Pt-haltige Elektrode ist so konfiguriert, daß ein geometrischer Oberflächenbereich von etwa 0,1 bis 3 cm2, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2 cm2 und besonders bevorzugt etwa 1 cm2 bereitgestellt wird. Diese besondere Konfiguration ist im Verhältnis zu der Aufnahmefläche des Aufnahmereservoirs bemessen, das im Probenahmesystem verwendet wird, in dem der extrahierte Analyt und/oder seine Reaktionsprodukte vorhanden sind. Der Elektrolyt ist speziell formuliert, um ein hohes Signal/Rausch-Verhältnis (S/N-Verhältnis) für diesen Oberflächenbereich geometrisch zu ermöglichen, der bisher bei bekannten Pt-haltigen Elektroden nicht verfügbar war. Beispielsweise hat eine Pt-haltige Elektrode, die zur Verwendung in dem Probenahmesystem aufgebaut ist und eine geometrische Fläche von etwa 1 cm2 hat, vorzugsweise einen Hintergrundstrom in der Größenordnung von etwa 20 nA oder weniger (gemessen mit einer Pufferlösung bei 0,6 V), und hat eine hohe Empfindlichkeit (z. B. mindestens etwa 60 nA/μM H2O2 in der Pufferlösung bei 0,6 V). Ebenso hat eine Elektrode mit einer geometrischen Fläche von etwa 0,1 cm2 vorzugsweise einen Hintergrundstrom von etwa 2 nA oder weniger und eine Empfindlichkeit von mindestens etwa 6 nA/μM H2O2; und eine Elektrode mit einer geometrischen Fläche von etwa 3 cm2 hat vorzugsweise einen Hintergrundstrom von etwa 60 nA oder weniger und eine Empfindlichkeit von mindestens etwa 180 nA/μM H2O2, beide gemessen in Pufferlösung bei 0,6 v. Diese Merkmale sorgen für ein hohes S/N-Verhältnis, z. B. ein S/N-Verhältnis von etwa 3 oder mehr. Die Elektrodenverbindung ist unter Verwendung von Reagenzien mit analytischer oder elektronischer Qualität und von Lösemitteln formuliert, die sicherstellen, daß elektrochemische und/oder andere Restverschmutzungssubstanzen in der endgültigen Verbindung vermieden werden, wobei das Hintergrundrauschen, das der resultierenden Elektrode eigen ist, deutlich reduziert wird. Insbesondere werden die Reagenzien und Lösemittel, die bei der Formulierung der Elektrode verwendet werden, so gewählt, daß sie im wesentlichen frei von elektrochemisch aktiven Verunreinigungssubstanzen (z. B. Antioxidantien) sind, und die Lösemittel werden insbesondere wegen ihrer hohen Flüchtigkeit gewählt, um die Wasch- und Härtezeiten zu reduzieren.
  • Das Pt-Pulver, das verwendet wird, um die Elektrodenverbindung zu formulieren, ist im wesentlichen auch frei von Fremdbestandteilen, und die Pt/Graphit-Pulver werden beispielsweise durch gemeinsames Mahlen oder nacheinander ablaufendes Mahlen des Pt und des Graphits in der Polymermatrix gleichmäßig verteilt. Als Alternative kann das Pt vor der Aufnahme in die Polymermatrix auf das Graphitpulver aufgesprüht werden, colloidales Pt kann auf das Graphitpulver aufgebracht werden (siehe beispielsweise die UK-Patentanmeldung GB 2 221 300, veröffentlicht am 31. Januar 1990 und die hier zitierten Quellen), oder Pt kann durch Adsorption auf des Graphitpulver aufgebracht werden, um eine gleichmäßige Verteilung des Pt in Kontakt mit dem leitenden Graphit zu erreichen. Um das S/N-Verhältnis der Elektrode zu verbessern, ist der Pt-Gehalt der Elektrode relativ zu bekannten Pt-Elektroden oder Elektroden auf Pt-Grundlage niedriger. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Gesamt-Pt-Gehalt etwa 3 bis 7 Gew.-%.
  • Obwohl durch die Verringerung der Gesamtmenge des Pt die Empfindlichkeit der Elektrode reduziert werden kann, haben die Erfinder festgestellt, daß auch eine noch größere Reduzierung des Hintergrundrauschens erreicht werden kann, was zu einer Gesamtverbesserung der Signal/Rausch-Qualität führt.
  • Die Pt/Graphit-Matrix wird von einem geeigneten Binder unterstützt, z. B. einem elektrochemisch inerten Polymer oder einem Harzbinder, der wegen guter Haftung und geeigneter Beschichtungsintegrität gewählt wird. Der Binder wird auch wegen der hohen Reinheit und wegen des Nichtvorhandenseins von Komponenten mit elektrochemischem Hintergrund gewählt. Auf diese Weise werden durch den Binder keine elektrochemisch empfindlichen Verschmutzungssubstanzen in die Elektrodenverbindung eingeführt. Eine große Anzahl geeigneter Binder ist dem Fachmann bekannt und wird im Handel vertrieben, einschließlich folgender, ohne darauf beschränkt zu sein: Vinyl, Acryl, Epoxidharz, Phenoxy- und Polyesterpolymere, vorausgesetzt, daß der Binder oder die Binder, die für die Formulierung gewählt werden, entsprechend frei von elektroaktiven Fremdbestandteilen sind.
  • Die Pt/Graphit-Biosensorelektroden, die wie oben beschrieben formuliert sind, weisen eine reduzierte katalytische Aktivität (z. B. passiven oder nichtelektrochemischen Wasserstoffperoxidabbau) relativ zu den bekannten Elektrodensystemen auf Pt-Basis auf und haben daher eine im wesentlichen verbesserte Signal/Rausch-Qualität. Bei bevorzugten Pt/Graphit-Elektrodenverbindungen weist der Biosensor etwa 10 bis 25% passiven Wasserstoffperoxidabbau auf.
  • Wenn die Elektrodenverbindung formuliert ist, wird sie auf einer geeigneten nichtleitenden Oberfläche aufgebracht, die ein starres oder flexibles Material mit entsprechenden isolierenden und/oder dielektrischen Eigenschaften sein kann. Die Elektrodenverbindung kann auf der Oberfläche in einer geeigneten Struktur oder Geometrie aufgebracht werden und kann aufgebracht werden unter Verwendung verschiedener Dünnfilmtechniken, z. B. durch Kathodenzerstäubung, Verdampfung, Gasphasenbeschichtung oder dgl.; oder unter Verwendung verschiedener Dickfilmtechniken, z. B. Filmlaminierung, Galvanisierung oder dgl. Als Alternative kann die Verbindung unter Verwendung von Siebdruck-, Tampondruck-, Tintenstrahlverfahren, Umdruckoder ähnlichen Techniken aufgebracht werden. Vorzugsweise wird die Elektrode unter Verwendung eines Niedrigtemperatursiebdrucks auf ein Polymersubstrat aufgebracht. Der Siebdruck kann unter Verwendung eines geeigneten Siebes, das etwa von einer Maschenzahl 100 bis 400 reicht, durchgeführt werden.
  • Da Glucose transdermal in das Aufnahmereservoir extrahiert wird, reagiert der Analyt mit der Glucoseoxidase im Reservoir, um Wasserstoffperoxid zu erzeugen. Das Vorhandensein von Wasserstoffperoxid erzeugt einen Strom in der Biosensorelektrode, der der Menge des Wasserstoffperoxids im Reservoir direkt proportional ist. Der Strom stellt ein Signal dar, das von einer zugeordneten Systemsteuereinrichtung ermittelt und interpretiert werden kann, um einen Glucosekonzentrationswert für eine Anzeige bereitzustellen. In bestimmten Ausführungsformen kann der ermittelte Strom mit der Blutzuckerkonzentration des Probanden korreliert werden, so daß die Systemsteuereinrichtung die tatsächliche Blutzuckerkonzentration des Probanden anzeigen kann, wie sie vom Probenahmesystem gemessen wird. Beispielsweise kann das System auf die tatsächliche Blutzuckerkonzentration des Probanden kalibriert werden, indem das Blut des Probanden während einer normalen Glucosetoleranzprüfung entnommen wird und der Blutzucker unter Verwendung sowohl der normalen Blutzuckerüberwachung als auch des Probenahmesystems analysiert wird. Auf diese Weise können Meßergebnisse, die vom Probenahmesystem ermittelt werden, mit aktuellen Werten unter Verwendung bekannter statistischer Techniken korreliert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform extrahiert das automatische Probenahmesystem die Probe transdermal wiederholt innerhalb einer Periode von 1 bis 24 h oder länger unter Verwendung einer umgekehrten Iontophorese. Insbesondere enthält das Aufnahmereservoir ein ionenleitendes Medium, vorzugsweise ein Hydrogelmedium, das oben beschrieben ist. Eine erste Iontophoreseelektrode wird mit dem Aufnahmereservoir in Kontakt gebracht (das mit einer Zielgewebeoberfläche in Kontakt ist), und eine zweite Iontophoreseelektrode wird entweder mit einem zweiten Aufnahmereservoir oder mit irgendeinem anderen ionen leitenden Medium, das mit dem Gewebe in Kontakt ist, in Kontakt gebracht. Eine Stromquelle stellt ein elektrisches Potential zwischen den beiden Elektroden her, um eine umgekehrte Iontophorese durchzuführen, wie sie dem Fachmann bekannt ist. Wie oben beschrieben, ist der Biosensor, der so gewählt ist, daß er das Vorhandensein und möglicherweise den Wert des Zielanalyts (Glucose) in einem Reservoir ermitteln kann, auch in Kontakt mit dem Reservoir.
  • In der Praxis wird ein elektrisches Potential (entweder Gleichstrom oder eine komplexere Wellenform) zwischen die beiden Iontophoreseelektroden angelegt, so daß Strom von der ersten Elektrode durch das erste leitende Medium in die Haut und von der Haut durch das zweite leitende Medium zur zweiten Elektrode fließt. Dieser Stromfluß extrahiert Substanzen im Prozeß der umgekehrten Ionotophorese oder Elektroosmose durch die Haut in das eine oder die mehreren Aufnahmereservoire. Das elektrische Potential kann so angelegt werden, wie in der internationalen Veröffentlichung WO 96/00 110 beschrieben, veröffentlicht am 4. Januar 1996.
  • Um beispielsweise Glucose zu extrahieren, ist die zugeführte elektrische Stromdichte auf der Haut oder auf dem Gewebe vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2 mA/cm2. Um in einer bevorzugten Ausführungsform die Extraktion von Glucose zu erleichtern, wird elektrische Energie an die Elektroden angelegt, und die Polarität der Elektroden wechselt mit einer Frequenz von etwa einer Umschaltung pro 7,5 min (für eine Extraktionsperiode von 15 Minuten), so daß jede Elektrode abwechselnd Kathode oder Anode ist. Der Polaritätswechsel kann manuell oder automatisch erfolgen.
  • Jedes geeignete iontophoretische Elektrodensystem kann verwendet werden, aber es wird bevorzugt, daß ein Silber/Silberchlorid-(Ag/AgCl-)Elektrodensystem verwendet wird. Die iontophoretischen Elektroden sind unter Verwendung von zwei kritischen Leistungsparametern formuliert: (1) die Elektroden sind für den wiederholten Betrieb für verlängerte Perioden geeignet, vorzugsweise Perioden von bis zu 24 Stunden oder länger; und (2) die Elektroden sind so formuliert, daß sie eine hohe elektrochemische Reinheit haben, um in dem vor handenen System zu arbeiten, das extrem niedrige Hintergrundrauschpegel erfordert. Die Elektroden müssen auch in der Lage sein, eine große Ladungsmenge während der Lebensdauer der Elektroden durchzulassen.
  • In einer alternativen Ausführungsform kann die Probenahmevorrichtung in einem Wechselpolaritätsmodus arbeiten, der das Vorhandensein einer ersten und einer zweiten bimodalen Elektrode (5, 540 und 541) und zweier Aufnahmereservoire (5, 547 und 548) erfordert. Jede bimodale Elektrode ( 4, 430; 5, 540 und 541) erfüllt je nach Phase des Betriebsablaufs zwei Funktionen: (1) als elektroosmotische Elektrode (oder iontophoretische Elektrode), die verwendet wird, um einen Analyt elektrisch aus einer Quelle in ein Aufnahmereservoir mit Wasser und einem Elektrolyt und auf die Fläche der Elektroden-Unterbaugruppe zu ziehen; und (2) als Gegenelektrode zu der ersten Erfassungselektrode, bei der die chemische Verbindung an der Vorderseite der Erfassungselektrode katalytisch umgewandelt wird, um ein elektrisches Signal zu erzeugen.
  • Die Referenzelektrode (5, 544 und 545; 4, 432) und die Erfassungselektrode (5, 542 und 543; 4, 431) sowie die bimodale Elektrode (5, 540 und 541; 4, 430) sind während des Erfassens mit einer normalen Potentiostat-Schaltung verbunden. Im allgemeinen erfordern die praktischen Grenzen des Systems, daß die bimodale Elektrode nicht gleichzeitig sowohl als Gegen-, als auch als iontophoretische Elektrode wirkt.
  • Der allgemeine Betrieb eines iontophoretischen Probenahmesystems ist die zyklische Wiederholung von zwei Phasen:
    • (1) eine umgekehrte iontophoretische Phase, gefolgt von einer
    • (2) Erfassungsphase. Während der umgekehrten iontophoretischen Phase wirkt die erste bimodale Elektrode (5, 540) als iontophoretische Kathode, und die zweite bimodale Elektrode (5, 541) wirkt als iontophoretische Anode, um den Schaltkreis zu schließen. Der Analyt wird in die Reservoire, z. B. ein Hydrogel (5, 547 und 548), aufgenommen. Am Ende der umgekehrten iontophoretischen Phase wird der iontophoretische Strom ausgeschaltet. Während der Erfassungsphase wird im Falle von Glucose ein Potential zwischen die Referenzelektrode ( 5, 544) und die Erfassungselektrode (5, 542) angelegt. Das chemische Signal reagiert katalytisch auf der katalytischen Fläche der ersten Erfassungselektrode (5, 542), die einen elektrischen Strom erzeugt, während die erste bimodale Elektrode (5, 540) als Gegenelektrode wirkt, um den elektrischen Stromkreis zu schließen.
  • Am Ende der Erfassungsphase beginnt die nächste iontophoretische Phase. Die Polarität des Iontophoresestroms kehrt sich in diesem Zyklus relativ zum vorhergehenden Zyklus um, so daß die erste bimodale Elektrode (5, 540) als iontophoretische Anode wirkt, und die zweite bimodale Elektrode (5, 541) als iontophoretische Kathode wirkt, um den Stromkreis zu schließen. Am Ende der iontophoretischen Phase wird der Sensor aktiviert. Das chemische Signal reagiert katalytisch auf der katalytischen Fläche der zweiten Erfassungselektrode (5, 543), die einen elektrischen Strom erzeugt, während die zweite bimodale Elektrode (5, 541) als Gegenelektrode wirkt, um den elektrischen Stromkreis zu schließen.
  • Die iontophoretische und die Erfassungsphase wiederholen sich zyklisch, wobei die Polarität des iontophoretischen Stroms zwischen jedem Zyklus wechselt. Dies führt zu zwei Anzeigen für das Signal, d. h. ein Signal, das anhand einer ersten iontophoretischen und Erfassungsphase ermittelt wird, und ein Signal, das anhand der zweiten Phase ermittelt wird. Diese beiden Werte können verwendet werden, nämlich (i) unabhängig als zwei Signale, (ii) als kumulatives (additives) Signal oder (iii) die Signalwerte können addiert und gemittelt werden.
  • Wenn zwei aktive Reservoire für die Analytermittlung verwendet werden (z. B. wenn beide Hydrogele das GOx-Enzym enthalten), kann eine Sensorbeständigkeitsprüfung verwendet werden, die ermittelt, ob sich die Signale aus den Reservoiren harmonisch miteinander ändern. Diese Prüfung vergleicht die prozentuale Veränderung in bezug auf das Kalibriersignal für jedes Reservoir, berechnet dann die Differenz der prozentualen Veränderung des Signals zwischen den beiden Reservoiren. Wenn diese Differenz größer ist als ein vorbestimmter Schwellenwert (der normalerweise empirisch bestimmt wird), dann spricht man davon, daß die Signale nicht einander verfolgen, und der Datenpunkt, der sich auf die beiden Signale bezieht, kann beispielsweise ignoriert werden.
  • Die beschriebene Elektrode ist besonders zur Verwendung in Verbindung mit einem Hydrogelaufnahmereservoirsystem zur Überwachung von Glucosepegeln bei einem Probanden während der Reaktion der aufgenommenen Glucose mit der in der Hydrogelmatrix vorhandenen Enzymglycoseoxidase geeignet.
  • Die bimodale Elektrode besteht vorzugsweise aus Ag/AgCl. Die elektrochemische Reaktion, die an der Oberfläche dieser Elektrode auftritt, dient als einfach handhabbare Quelle oder Senke für elektrischen Strom. Diese Eigenschaft ist besonders wichtig für die Iontophoresefunktion der Elektrode. Durch Ausbleiben dieser Reaktion könnte der Iontophoresestrom bewirken, daß die Hydrolyse des Wassers an der Iontophoreseelektrode auftritt und pH-Änderungen und mögliche Gasblasenbildung bewirkt. Die pH-Änderungen hin zu einem sauren oder basischen pH könnten Hautreizung oder Verbrennungen verursachen. Diese Fähigkeit einer Ag/AgCl-Elektrode, auf einfache Weise als Quell- oder Senkestrom zu wirken, ist auch ein Vorteil für ihre Gegenelektrodenfunktion. Damit eine elektrochemische Zelle mit drei Elektroden richtig funktioniert, darf die Stromerzeugungskapazität der Gegenelektrode nicht die Geschwindigkeit der Reaktion an der Erfassungselektrode begrenzen. Bei einer großen Erfassungselektrode ist die Fähigkeit der Gegenelektrode erforderlich, proportional größere Ströme abzugeben.
  • Die Konstruktion des Probenahmesystems sorgt für eine größere Erfassungselektrode (siehe z. B. 4) als bisher ausgeführt. Folglich muß die bimodalen Elektrode so groß sein, daß, wenn sie als Gegenelektrode in bezug auf die Erfassungselektrode wirkt, die Gegenelektrode nicht zur Begrenzung für die Rate der katalytischen Reaktion auf der katalytischen Fläche der Erfassungselektrode wird.
  • Es gibt zwei Verfahren, die sicherstellen, daß die Gegenelektrode den Strom in der Erfassungselektrode nicht begrenzt: (1) die bimodale Elektrode wird viel größer ausgeführt als die Erfassungselektrode, oder (2) eine leichte Gegenreaktion ist vorgesehen.
  • Während der umgekehrten iontophoretischen Phase stellt die Stromquelle einen Stromfluß zur ersten bimodalen Elektrode bereit, um die Extraktion des chemischen Signals in das Reservoir zu fördern. Während der Erfassungsphase wird die Stromquelle verwendet, um eine Spannung für die erste Erfassungselektrode bereitzustellen, um die Umkehrung des chemischen Signals, das im Reservoir festgehalten wird, zu einem elektrischen Signal auf der katalytischen Fläche der Erfassungselektrode zu bewirken. Die Stromquelle behält auch ein festes Potential an der Elektrode bei, wo beispielsweise Wasserstoffperoxid in molekularen Sauerstoff, Wasserstoffionen und Elektronen umgewandelt wird, der während der Erfassungsphase mit dem Potential der Referenzelektrode verglichen wird. Während eine Erfassungselektrode im Erfassungsmodus arbeitet, ist sie elektrisch mit der benachbarten bimodalen Elektrode verbunden, die als Gegenelektrode wirkt und an der Elektronen, die an der Erfassungselektrode erzeugt werden, verbraucht werden.
  • Die Elektroden-Unterbaugruppe kann betrieben werden, indem die bimodalen Elektroden elektrisch so verbunden werden, daß jede Elektrode in der Lage ist, sowohl als iontophoretische Elektrode als auch als Gegenelektrode zusammen mit einer geeigneten Erfassungselektrode bzw. geeigneten Erfassungselektroden und einer Referenzelektrode bzw. Referenzelektroden zu fungieren, um eine normale Potentiostat-Schaltungsanordnung zu erzeugen.
  • Ein Potentiostat ist eine elektrische Schaltung, die bei elektrochemischen Messungen in elektrochemischen Zellen mit drei Elektroden verwendet wird. Ein Potential wird zwischen die Referenzelektrode und die Erfassungselektrode angelegt. Der Strom, der in der Erfassungselektrode erzeugt wird, fließt durch die Schaltung zur Gegenelektrode (d. h. es fließt kein Strom durch die Referenzelektrode, um deren Gleichgewichtspotential zu ändern). Zwei unabhängige Potentiostat-Schaltungen können verwendet werden, um zwei Biosensoren zu betreiben. Zum Zwecke des vorliegenden Probenahmesystems ist der elektrische Strom, der an der Erfassungselektroden-Unterbaugruppe gemessen wird, der Strom, der mit einer Größe eines chemischen Signals korreliert wird.
  • Bei einem wiederholten Betrieb mit verlängerte Zeitperioden sind hier Ag/AgCl-Elektroden vorgesehen, die in der Lage sind, wiederholt ein reversibles Paar zu bilden, das ohne unerwünschte elektrochemische Nebenreaktionen arbeitet (die für Änderungen des pH und die Freisetzung von Wasserstoff oder Sauerstoff infolge von Wasserhydrolyse Anlaß geben könnten). Die Ag/AgCl-Elektroden des vorliegenden Probenahmesystems sind also so formuliert, daß sie wiederholten Zyklen des Stromdurchgangs der Elektrodenfläche im Bereich von etwa 0,01 bis 1,0 mA/cm2 standhalten. Was die hohe elektrochemische Reinheit betrifft, so sind die Ag/AgCl-Komponenten in einem geeigneten Polymerbinder dispergiert, um eine Elektrodenverbindung bereitzustellen, die nicht empfänglich für einen Einfluß (z. B. Plastifizierung) durch Komponenten im Aufnahmereservoir, z. B. die Hydrogelverbindung. Die Elektrodenverbindungen sind ebenfalls unter Verwendung von Reagenzien und Lösemitteln analytischer und elektronischer Qualität formuliert, und die Polymerbinderverbindung ist so gewählt, daß sie von elektrochemisch aktiven Verunreinigungssubstanzen frei ist, die zum Biosensor diffundieren könnten, um einen Hintergrundstrom zu erzeugen.
  • Da die iontophoretischen Ag/AgCl-Elektroden für wiederholte Zyklen über verlängerte Zeitperioden in der Lage sein müssen, können die absoluten Mengen von Ag und AgCl, die in den Elektroden verfügbar sind, und das Ag/AgCl-Gesamtverfügbarkeitsverhältnis reguliert werden, um für den Durchgang hoher Ladungsmengen zu sorgen. Obwohl das Ag/AgCl-Verhältnis in dem hier beschriebenen Probenahmesystem keine Beschränkung darstellt, kann es sich dem Wert 1 nähern. Um im bevorzugten System zu arbeiten, das einen Biosensor mit einer geometrischen Fläche von 0,1 bis 3 cm2 verwendet, sind die iontophoretischen Elektroden so konfiguriert, daß eine annähernde Elektrodenfläche von 0,3 bis 1,0 cm2, vorzugsweise etwa 0,85 cm2, bereitgestellt wird. Diese Elektroden sorgen für reproduzierbare, wiederholte Zyklen von Ladungsdurchgängen bei Stromdichten, die von etwa 0,01 bis 1,0 mA/cm2 Elektrodenfläche reichen. Insbesondere sind die Elektroden, die entsprechend den oben ausgeführten Formulierungsparametern aufgebaut sind und eine annähernde Elektrodenfläche von 0,85 cm2 haben, für einen reproduzierbaren Gesamtladungsdurchgang (sowohl in der anodischen als auch in der kathodischen Richtung) von 270 mC bei einem Strom von etwa 0,3 mA (Stromdichte 0,35 mA/cm2) für 48 Zyklen in einer Periode von 2 h geeignet.
  • Wenn die Ag/AgCl-Elektrodenverbindung formuliert ist, wird sie auf eine geeignete starre oder flexible nichtleitende Oberfläche befestigt, wie oben mit Bezug auf die Biosensorelektrodenverbindung beschrieben. Eine Silber(Ag-)Unterschicht wird zuerst auf die Oberfläche aufgebracht, um eine gleichmäßige Stromleitung bereitzustellen. Die Ag/AgCl-Elektrodenverbindung wird dann auf die Ag-Unterschicht in irgendeiner geeigneten Struktur oder Geometrie aufgebracht unter Verwendung verschiedener Dünnfilmtechniken, z. B. Kathodenzerstäubung, Verdampfung, Gasphasenbeschichtung oder dgl., oder unter Verwendung verschiedener Dickfilmtechniken, z. B. Filmlaminierung, Galvanisierung oder dgl. Als Alternative kann die Ag/AgCl-Verbindung unter Verwendung von Siebdruck-, Tampondruck-, Tintenstrahlverfahren, Umdruck- oder ähnlicher Techniken aufgebracht werden. Vorzugsweise werden sowohl die Ag-Unterschicht als auch die Ag/AgCl-Elektrode unter Verwendung eines Niedrigtemperatursiebdrucks auf ein Polymersubstrat aufgebracht. Dieser Niedrigtemperatursiebdruck kann bei etwa 125 bis 160°C durchgeführt werden, und der Siebvorgang kann unter Verwendung eines geeigneten Siebs durchgeführt werden, das etwa eine Maschenzahl von 100 bis 400 hat.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform extrahiert das automatische Probenahmesystem die Probe wiederholt transdermal unter Verwendung von Sonophorese im Verlauf von Perioden von 1 bis 24 h oder länger. Insbesondere ist eine Ul-traschallstrahlungsquelle mit dem Aufnahmereservoir verbunden und wird verwendet, um eine ausreichende Störung der Zielgewebefläche zu bewirken, um den Durchgang des Analyts (Glucose) durch die Gewebeoberfläche zu ermöglichen. Die Ultraschallstrahlungsquelle liefert Ultraschallfrequenzen von mehr als etwa 10 MHz, vorzugsweise im Bereich von etwa 10 bis 50 MHz, besonders bevorzugt im Bereich von 15 bis 25 MHz. Man beachte, daß diese Bereiche lediglich darstellenden Charakter für die bevorzugte Ausführungsform haben; in bestimmten Fällen können höhere oder niedrigere Frequenzen verwendet werden.
  • Der Ultraschall kann pulsierend oder kontinuierlich sein, ist aber vorzugsweise kontinuierlich, wenn niedrigere Frequenzen verwendet werden. Bei sehr hohen Frequenzen wird die pulsierende Anwendung im allgemeinen bevorzugt, um die Verteilung der erzeugten Wärme zu ermöglichen. Die bevorzugte Intensität des zugeführten Ultraschalls ist kleiner als etwa 5,0 W/cm2, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 0,01 bis 5,0 W/cm2, und am meisten bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 3,0 W/cm2.
  • Es kann praktisch jeder Typ von Vorrichtung verwendet werden, um Ultraschall zu verabreichen, vorausgesetzt, daß die Vorrichtung in der Lage ist, die geeigneten Ultraschallfrequenzwellen zu erzeugen, die vom Probenahmesystem gefordert werden. Eine Ultraschallvorrichtung hat normalerweise eine Stromquelle, z. B. eine kleine Batterie, einen Wandler und eine Einrichtung, die das System am Probenahmesystem-Aufnahmereservoir befestigt. Geeignete Sonophorese-Probenahmesysteme sind in der internationalen Veröffentlichung WO 91/12 772 beschrieben, veröffentlicht am 5. September 1991.
  • Da Ultraschall in der Luft nicht gut übertragen wird, ist im allgemeinen ein flüssiges Medium im Aufnahmereservoir notwendig, um Ultraschall zwischen dem Ultraschallapplikator und der Gewebeoberfläche effizient und schnell zu übertragen.
  • Mit Bezug auf 3 ist eine auseinandergezogene Ansicht der Hauptkomponenten einer bevorzugten Ausführungsform eines Autosensors dargestellt. Die Probenahmesystemkomponenten weisen auf: zwei Biosensor/iontophoretische Elektrodenanordnungen 304 und 306, von denen jede eine ringförmige iontophoretische Elektrode hat, die jeweils mit 308 und 310 bezeichnet sind und die einen Biosensor 312 und 314 umgeben. Die Elektrodenanordnungen 304 und 306 sind auf ein Polymersubstrat 316 aufgedruckt, das in einer Sensorschale 318 gehalten wird. Eine Aufnahmereservoiranordnung 320 ist über den Elektrodenanordnungen angeordnet, wobei die Aufnahmereservoiranordnung zwei Hydrogeleinsätze 322 und 324 umfaßt, die von einer Gelhalteschicht 326 gehalten werden.
  • Mit Bezug auf 9 ist eine auseinandergezogene Ansicht der Hauptkomponenten einer weiteren Ausführungsform eines Autosensors zur Verwendung in einer iontophoretischen Probenahmevorrichtung dargestellt. Die Probenahmesystemkomponenten weisen folgendes auf, ohne darauf beschränkt zu sein: eine Sensor-Schale-Anordnung mit zwei bimodalen Elektrodenanordnungen und einer Trägerschale 904; zwei Löcher 906, um die richtige Ausrichtung der Trägerschale in der Probenahmevorrichtung sicherzustellen; eine gefaltete Deckschicht 908, die verwendet wird, um die Sensoren von den Hydrogelen 912 zu trennen (z. B. während der Lagerung); eine Gelhalteschicht 910; eine Maskenschicht 914 (wobei die Gelhalteschicht, die Hydrogele und die Maskenschicht eine Aufnahmeanordnung bilden, die beispielsweise ein Laminat sein kann); und eine Probandendeckschicht 916.
  • Die in der auseinandergezogenen Ansicht in 3 und 9 gezeigten Komponenten sind beispielsweise zur Verwendung in einer automatischen Probenahmevorrichtung bestimmt, die so konfiguriert ist, daß sie als normale Armbanduhr getragen werden kann. Wie in der internationalen Veröffentlichung WO 96/00 110, veröffentlicht am 4. Januar 1996, beschrieben, enthält das Armbanduhrgehäuse (nicht dargestellt) leitende Leitungen, die mit den iontophoretischen Elektroden und den Biosensorelektroden in Verbindung stehen, um die Zyklen zu steuern und Strom für die iontophoretischen Elektroden zu liefern und elektrochemische Signale zu ermitteln, die an den Biosensorelektrodenoberflächen erzeugt werden. Das Armbanduhrgehäuse kann ferner eine geeignete Elektronik (z. B. Mikroprozessor, Speicher, Anzeige und andere Schaltungskomponenten) und Stromquellen zum Betrieb des automatischen Probenahmesystems aufweisen.
  • Modifikationen und Zusätze zu den Ausführungsformen in 3 und 9 sind im Lichte der Lehren der Erfindung für den Fachmann erkennbar. Die hier beschriebenen Laminate und Aufnahmeanordnungen sind zur Verwendung als Verbrauchskomponenten in einer iontophoretischen Probenahmevorrichtung geeignet.
  • Unter einem Aspekt kann die Elektrodenanordnung bimodale Elektroden aufweisen, wie in 4 gezeigt und oben beschrieben.
  • Modifikationen und Zusätze zu den Ausführungsformen, die in 3 und 9 gezeigt sind, sind für den Fachmann erkennbar.
  • 2.2.0. Umwandlung in einen analytspezifischen Wert
  • Das Rohsignal wird dann in einen analytspezifischen wert umgewandelt, und zwar unter Verwendung eines Kalibrierschritts, der das Signal, das von der Erfassungsvorrichtung bezogen wird, mit der Konzentration des im biologischen System vorhandenen Analyts korreliert. Viele verschiedene Kalibriertechniken können verwendet werden, um solche Signale zu interpretieren. Diese Kalibriertechniken verwenden mathematische, statistische und/oder Mustererkennungstechniken für das Problem der Signalverarbeitung in chemischen Analysen, beispielsweise unter Verwendung neuronaler Netzwerke, genetischer Algorithmussignalverarbeitung, linearer Regression, mehrfach linearer Regression oder Hauptkomponentenanalyse statistischer (Prüf-)Messungen.
  • Ein Verfahren zur Kalibrierung schließt Schätztechniken ein. Um ein Instrument unter Verwendung von Schätztechniken zu kalibrieren, muß eine Menge von exemplarischen Meßergebnissen mit bekannten Konzentrationen vorhanden sein, die als Kalibriermenge (z. B. Referenzmenge) bezeichnet werden. Diese Menge besteht aus S Proben, jeweils mit m Instrumentenvariablen, die in einer S-mal-m-Matrix (X) enthalten sind, und einem S × 1-Vektor (y), der die Konzentrationen enthält. Wenn eine a-priori-Information anzeigt, daß die Beziehung zwischen der Messung und der Konzentration linear ist, versucht die Kalibrierung eine S-mal-1-Transformation oder (b) zu bestimmen, so daß y = Xb ein optimaler Schätzwert von y entsprechend einem bevorzugten Kriterium ist. Zahlreiche geeignete Schätztechniken, die in der Praxis der Erfindung geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. Diese Techniken können verwendet werden, um Korrelationsfaktoren (z. B. Konstante) bereitzustellen, wobei die Korrelationsfaktoren dann in einer mathematischen Transformation verwendet werden, um einen Meßwert zu ermitteln, der die Konzentration eines Analyts an zeigt, die zur Zeit der Messung im biologischen System vorhanden ist.
  • In einer bestimmten Ausführungsform kann der Kalibrierschritt unter Verwendung künstlicher neuronaler Netzwerke oder genetischer Algorithmen durchgeführt werden. Die Struktur eines bestimmten neuronalen Netzwerkalgorithmus, die in der Praxis der Erfindung verwendet wird, kann sehr unterschiedlich sein; das Netzwerk sollte jedoch eine Eingabeschicht, ein oder mehrere versteckte Schichten und eine Ausgabeschicht enthalten. Solche Netzwerke können mit einer Prüfdatenmenge trainiert und dann auf eine Population angewendet werden. Es gibt eine unbegrenzte Anzahl von geeigneten Netzwerktypen, Übergangsfunktionen, Trainingskriterien, Prüf- und Anwendungsverfahren, die für den normalen Fachmann bei der Lektüre der vorliegenden Beschreibung erkennbar sind.
  • Die oben beschriebene iontophoretische Glucoseprobenahmevorrichtung verwendet normalerweise ein oder mehrere aktive Aufnahmereservoire (die z. B. jeweils das GOx-Enzym enthalten), um Meßergebnisse zu erreichen. In einer Ausführungsform werden zwei aktive Aufnahmereservoire verwendet. Ein Eingabewert kann aus diesen Reservoiren beispielsweise dadurch ermittelt werden, daß ein Mittelwert zwischen Signalen von den Reservoiren für jeden Meßzeitpunkt oder unter Verwendung eines summierten Wertes gebildet wird. Solche Eingangswerte werden nachstehend ausführlich beschrieben. In einer weiteren Ausführungsform kann ein zweites Aufnahmereservoir bereitgestellt werden, daß beispielsweise kein GOx-Enzym enthält. Dieses zweite Reservoir kann als interne Referenz (Leersignal) für die Erfassungsvorrichtung dienen, wobei der Biosensor verwendet wird, um ein "leeres" Signal vom Referenzreservoir zu messen, wobei das Signal beispielsweise in einem leeren Subtraktionsschritt verwendet werden kann.
  • Im Zusammenhang mit einer solchen Probenahmevorrichtung könnte ein Algorithmus in einer bevorzugten Ausführungsform eines Expertenmischalgorithmus die folgenden Eingangswerte verwenden, um eine Blutzuckermessung durchzuführen: Zeit (z. B. die Zeit, seit die Überwachungseinrichtung an den Probanden angelegt wurde, und/oder die Zeit seit der Kalibrie rung); ein Signal aus einem aktiven Reservoir; ein Signal aus einem leeren Reservoir; ein gemitteltes (oder ein kumulatives) Signal aus zwei aktiven Reservoiren; Kalibrierzeit; Hauttemperatur; Spannung; normierter Hintergrund; Rohdatenstrom; Maximum- oder Minimumwert eines gewählten Eingangswerts, z. B. Strom, gemitteltes Signal, kalibriertes Signal; Diskretwertepunkte eines gewählten Eingangswerts, z. B. Strom, gemitteltes Signal, kalibriertes Signal; integrale mittlere Temperatur, Anfangstemperatur oder jede Diskretzeittemperatur; Hautleitfähigkeit, einschließlich Schweißwert, iontophoretische Spannung, Basislinienwert, normierter Basislinienwert, andere Hintergrundwerte, aber ohne darauf beschränkt zu sein; relative Änderung des Biosensorstroms oder der iontophoretischen Spannung (relativ zur Kalibrierung) als Anzeige für das Abklingen; alternierende Integrationsbereiche zur Berechnung der Nanocoulomb-(nC-)Werte, z. B. unter Verwendung eines vollständigen Biosensorzeitintervalls, oder alternative Bereiche der Integration (z. B. unter Verwendung diskreter Zeitpunkte anstelle von Bereichen, Ausbruchsintervalle in bezug auf das Gesamtprobenahmezeitintervall oder volle Integration des Intervalls plus partiellen Integration der gewählten Abschnitte des Intervalls); und, wenn der Trainingsmodus betrieben wird, gemessene Glucose (Verwendung von exemplarischen Eingangswerten werden in Beispiel 1 und 2 dargestellt). Ferner wird eine Kalibrierverhältnisprüfung im Beispiel 4 beschrieben, die geeignet ist, sicherzustellen, daß die Kalibrierung effizient gewesen ist und daß die Kalibrierung einen gewünschten Empfindlichkeitspegel des Probenahmesystems demonstriert.
  • 2.3.0. Vorhersage von Meßergebnissen
  • Die analytspezifischen Werte, die unter Verwendung der oben beschriebenen Techniken ermittelt werden, werden hier verwendet, um Zielanalytkonzentrationen in einem biologischen System unter Verwendung einer Expertenmisch-(MOE-)-Analyse vorherzusagen.
  • Der Expertenmischalgorithmus unterteilt eine nichtlineare Vorhersagegleichung in mehrere lineare Vorhersagegleichungen ("Experten"). Eine "Experten"-Routine wird dann ver wendet, um zwischen den verschiedenen linearen Gleichungen umzuschalten. In den nachstehend aufgeführten Gleichungen bestimmt der w-(Wichtungs-)Faktor den Schalter, indem die verschiedenen Experten mit einer Zahl zwischen 0 und 1 gewichtet werden, wobei die folgende Einschränkung besteht:
  • Figure 00510001
  • Der erfindungsgemäße Expertenmischalgorithmus beruht auf dem Idealfall, der in der Gleichung 1 dargestellt ist, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben:
    Figure 00510002
    wobei (An) ein in Betracht kommender Analyt, n die Anzahl von Experten, Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt; und wi ein Parameter ist. Die Anzahl der Experten wird auf der Grundlage der Qualität der Anpassung des Modells gewählt, unter der Voraussetzung, daß es erwünscht ist, die geringste Anzahl von Experten zu verwenden, die möglich ist. Die Anzahl von Experten ist vorzugsweise kleiner als 100 und besonders bevorzugt kleiner als 30. In den meisten Fällen ist die Auswahl der geringsten Anzahl von Experten erwünscht, die möglich ist.
  • Die einzelnen Experten Ani sind ferner durch die in der Gleichung (2) dargestellte Formel definiert:
    Figure 00510003
    wobei Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; Pj einer von m Parametern ist, m ist normalerweise kleiner als 100; aij Koeffizienten sind; und zi eine Konstante ist.
  • Der Wichtungswert wi ist durch die in der Gleichung (3) gezeigte Formel definiert:
    Figure 00510004
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und die dk (man beachte, daß di im Zähler der Gleichung 3 einer von den dk ist) eine Parametermenge analog zur Gleichung 2 sind, die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen; wobei die dk in der Gleichung 4 gegeben sind.
    Figure 00520001
    wobei αjk ein Koeffizient, Pj einer von m Parametern und ωk eine Konstante ist.
  • Das Expertenmischverfahren, das in den oben angeführten Gleichungen beschrieben ist, wird mit einer großen Datenbasis empirisch gewonnener Information über die in den Gleichungen definierten Parameter versorgt. Unter Verwendung einer linearen Regressionsfunktion werden die Gleichungen simultan für alle Werte aller Koeffizienten und Konstanten gelöst. Das heißt, der Algorithmus wird so trainiert, daß er für den Wert An (den Analyt) vorhersagefähig ist, wenn eine bestimmte Datenmenge gegeben ist. Ein bevorzugtes Optimierungsverfahren zur Bestimmung der Koeffizienten und Konstanten ist das Erwartungsmaximierungsverfahren (Dempster, A. P., N. M. Laird und D. B. Rubin, J. Royal Statistical Society (Series B-Methodological) 39: (1), 1977). Weitere Optimierungsverfahren sind u. a. der Levenburg-Marquardt-Algorithmus (Marquardt, D. W., J. Soc. Ind. Appl. Math. 11: S. 431–441, 1963) und der Simplex-Algorithmus (Nelder, J. A. und Mead, R., Computer Journal 7: S. 308, 1965).
  • Im Zusammenhang mit der Blutzuckerüberwachung mit einer iontophoretischen Probenahmevorrichtung ermöglicht der MOE-Algorithmus die genaue Vorhersage der Glucosekonzentration. Dabei wird während eines normalen iontophoretischen Meßzyklus die iontophoretische Extraktion des Analyts für eine geeignete Zeitdauer, z. B. etwa 1 bis 30 min, durchgeführt, woraufhin der extrahierte Analyt für eine geeignete Zeitdauer, z. B. etwa 1 bis 30 min, detektiert wird. Eine Anwendung des Expertenmischalgorithmus auf eine spezifische Menge von Parametern zur Glucoseüberwachung ist in Beispiel 1 dargestellt.
  • Im Zusammenhang mit der Blutzuckerüberwachung mit einer iontophoretischen Probenahmevorrichtung ermöglicht der Expertenmischalgorithmus die genaue Vorhersage von Blutzuckerkonzentrationen.
  • 2.4.0. Algorithmusmodifikationen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Modifikation des Expertenmisch-(MOE-)-Algorithmus. Der MOE kann auf verschiedene Weise modifiziert werden, nämlich folgendermaßen, ohne darauf beschränkt zu sein: Verwendung verschiedener Gruppen von gewählten Eingangswerten (siehe oben); Anpassung des Algorithmus durch Modifikation der Trainingsmenge; Verwendung verschiedener Algorithmen oder Modifikationen des MOE für verschiedene Bereiche der Analytermittlung; Verwendung verschiedener statistischer Verteilungen in der Expertenmischung; Zurückweisung eines gewählten Experten bzw. gewählter Experten; und Umschaltung von Algorithmen.
  • 2.4.1. Anpassung des Algorithmus
  • Die Expertenmischung (MOE) wird unter Verwendung von Datenmengen trainiert, die Muster enthalten. Diejenigen Muster, die in einer Trainingsdatenmenge repräsentiert sind, haben normalerweise ein gutes Leistungsvermögen. Demzufolge wird durch das Training der MOE mit vielen verschiedenen Mustern die Vorhersageleistung der MOE verbessert, beispielweise unter Verwendung vieler verschiedener Blutzuckermuster, die bei Diabetesprobanden auftreten, um Parameter zu ermitteln, die die Muster repräsentieren. In diesem Fall werden die gewählten Muster verwendet, um eine entsprechende Trainingsdatenmenge für MOE zu entwickeln, und dann werden die Parameter, die aus dieser Trainingsdatenmenge erzeugt werden, verwendet, um Daten zu prüfen, die viele verschiedene Muster repräsentieren. In einer Ausführungsform kann eine "globale" Trainingsdatenmenge erweitert werden, indem eine Trainingsdatenmenge bereitgestellt wird, der aus einzelnen Blutzuckerdaten von Probanden ermittelt wird, die über mehrere (oder viele) Tage gesammelt wurden. Ein solches individuelles Muster ist potentiell geeignet, den Algorithmus auf diesen Probanden zuzuschneiden. Die Parameter, die durch die Verwendung einer Trainingsdatenmenge erzeugt werden, einschließlich solcher individueller Muster, werden dann an dem gleichen Individuum geprüft, um zu bestimmen, ob die erweiterte Trainingsdatenmenge bessere Vorhersagewerte bereitstellt. In einem alternativen Verfahren kann der gewählte Prozentsatz der globalen Trainingsdatenmenge mit der Trainingsdatenmenge des einzelnen Probanden verwendet werden (anstatt die gesamte globale Trainingsdatenmenge zu verwenden).
  • Ferner können die Daten, die eine Trainingsdatenmenge umfassen, spezifisch gewählt werden, um die Leistung der MOE unter spezifischen Bedingungen zu optimieren. Eine solche Optimierung kann beispielsweise folgendes sein: Verwendung diverser Datenmengen oder Wählen der besten Daten, um einen spezifischen Zustand zu repräsentieren. Verschiedene Trainingsdatenmengen, die auf Daten beruhen, die anhand verschiedener Rassen ermittelt sind, können beispielsweise verwendet werden, um die MOE zu trainieren, um die Vorhersageleistung für einzelne Angehörige der verschiedenen Rassen, die durch verschiedene Datenmengen repräsentiert sind, zu optimieren.
  • Schließlich wird die MOE normalerweise mit Werten trainiert, die in einen gewählten Bereich ausgewählt worden sind (z. B. Blutzuckerwerte im Bereich von 40 bis 400 mg/dl). Jedoch kann die MOE auch mit Datenmengen trainiert werden, die nicht in dem gewählten Bereich liegen.
  • 2.4.2. Für verschiedene Bereiche optimierter Algorithmus
  • Die MOE kann für die Vorhersageleistung in gewählten Datenbereichen optimiert werden. Je nach Bereich können verschiedene MOEs für eine Vorhersage von Analytwerten aufgerufen werden (siehe "Umschalten von Algorithmen" unten). Als Alternative können verschiedene Algorithmen für die Vorhersage von Werten in gewählten Bereichen der Analytermittlung verwendet werden. Beispielsweise kann die MOE verwendet werden für die Vorhersage von Glucosewerten in einem Bereich von 40 bis 400 mg/dl, aber am unteren und oberen Ende der Glucosewerte kann eine spezifisch definierte Funktion auf die Daten angewendet werden, um bevorzugte Werte zu erhalten. Solche bevorzugten Werte können beispielsweise in Situationen geeignet sein, wo eine zu geringe Vorhersage erwünschter ist als eine zu hohe Vorhersage (z. B. bei niedrigen Blutzuckerwerten). In diesem Fall kann eine Modifikation der MOE verwendet werden, oder ein spezifischer Algorithmus kann für die Vorhersage in dem gewählten Bereich optimiert werden, beispielsweise unter Verwendung einer nichtlinearen Verteilungsfunktion, die die Vorhersage von niedrigem Blutzucker (BG) im Bereich BG ≤ 100 hervorhebt.
  • 2.4.3. Verwendung verschiedener Verteilungsfunktionen
  • Wenn die Gewichte berechnet werden, die im MOE-Algorithmus verwendet werden, wird eine gewählte Verteilung verwendet. Eine exemplarische Verteilung ist die Gaußsche Verteilung (Beispiel 3), die Abweichungen relativ zum Quadrat der Differenz zum Mittelwert wichtet. Andere Verteilungen können jedoch auch verwendet werden, um die Vorhersagefunktion des Algorithmus zu verbessern. Beispielsweise wurde eine Laplacesche Verteilungsfunktion bei Berechnungen verwendet, die in Beispiel 4 dargestellt sind. Die Laplacesche Verteilung hat längere Ausläufer als eine Gaußsche Verteilung und wichtet Abweichungen relativ zur absoluten Differenz zum Mittelwert. Andere Verteilungsfunktionen können ebenso verwendet werden, nämlich folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: die Cauchy-Verteilung oder eine spezifische Verteilungsfunktion, die entwickelt (oder berechnet) worden ist auf der Grundlage spezifischer Datenmengen, die beispielsweise anhand verschiedener Einzelpersonen oder verschiedener Gruppen von Einzelpersonen (z. B. verschiedener Rassen) ermittelt worden sind.
  • 2.4.4. Zurückweisung von Experten
  • Wenn mehrere Experten in der MOE verwendet werden, kann jeder Experte inspiziert werden, um zu bestimmen, ob beispielsweise einer oder mehrere der Experten unvereinbare Werte liefern. Wenn ein solcher Experte identifiziert wird (z. B. bei der Berechnung eines bestimmten Datenpunkts), kann der Experte für diese Berechnung eliminiert werden, und die Gewichte der verbleibenden Experten können entsprechend nachreguliert werden. Die Inspektion der Experten kann durch einen getrennten Algorithmus erfolgen und kann beispielsweise davon abhängen, ob der Wert, der vom Experten vorhergesagt wird, außerhalb eines gewählten Bereichs liegt. Wenn der Wert außerhalb eines gewählten Bereichs liegt, kann der Experte in dieser Berechnung eliminiert werden. Beispielsweise beschreibt Beispiel 3 die Verwendung von drei Experten (BG1, BG2 und BG3) in einer MOE zur Vorhersage von Blutzuckerwerten, wobei ein gewichteter Mittelwert verwendet wird, um den endgültigen Blutzuckerwert zu berechnen. Jeder dieser drei Experten kann jedoch inspiziert werden, um zu bestimmen, ob einer (oder mehrere) von ihnen etwa nicht sinnvoll sind (z. B. ob er einen stochastischen oder außerhalb liegenden Wert liefert, der sich signifikant von den anderen beiden Experten unterscheidet). Der Experte, der den unvereinbaren Wert liefert, wird ignoriert, und die Gewichte der anderen beiden Experten werden entsprechend nachreguliert.
  • 2.4.5. Umschalten von Algorithmen
  • Unter noch einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die Vorhersage der Konzentration eines Analyts unter Verwendung spezialisierter Algorithmen durchgeführt werden, wobei die spezialisierten Algorithmen für Vorhersagen in bestimmten Situationen geeignet sind (z. B. bei bestimmten Datenmengen oder Bereichen von Vorhersagewerten) und wobei der Algorithmus, der zur Durchführung der Berechnungen verwendet wird, anhand der Situation bestimmt wird. In diesem Fall kann ein "Schalter" verwendet werden, um einen Algorithmus (oder mehrere) anstelle eines anderen Algorithmus (oder mehrerer) zu verwenden. Beispielweise kann ein globaler MOE-Algorithmus der Schalter sein, der verwendet wird, um einen von drei verschiedenen MOE-Algorithmen zu wählen. In einer Ausführungsform kann ein solcher globaler MOE-Algorithmus verwendet werden, um einen Blutzuckerwert zu bestimmen. Der Algorithmus bestimmt, daß der Blutzuckerwert in einem von drei Bereichen liegt (z. B. niedrig, normal und hoch). Für jeden Bereich gibt es einen getrennten MOE-Algorithmus, der die Vorhersage der Werte in dem bestimmten Bereich optimiert. Der globale MOE-Algorithmus wählt dann den entsprechenden MOE-Algorithmus auf der Grundlage des Wertes, und die gewählte MOE führt eine neue Vorhersage der Blutzuckerwerte auf der Grundlage der ursprünglichen Eingabewerte durch, aber optimiert für den Bereich, für den der Wert vorhergesagt wurde (von der globalen MOE). Zur weitere Veranschaulichung werden Eingangswerte zur Bestimmung eines Blutzuckerwertes an eine globale MOE übergeben, die bestimmt, daß der Wert ein niedriger Wert ist. Die Eingangswerte werden dann an eine für Niedrigwerte optimierte MOE geleitet, um einen genaueren Vorhersageblutzuckerwert zu erzeugen.
  • Es können spezialisierte Algorithmen entwickelt werden, um in verschiedenen Teilen eines Bereichs eines Analytsignalspektrums oder anderer Eingabewerte verwendet zu werden (z. B. Hochpegelsignal/Tiefpegelsignal; hohe BGCal/niedrige BGCal (Blutzuckerkalibrierpunkt); hohes/niedriges Kalibrierverhältnis; hohe/niedrige Temperatur; usw. für alle in der Vorhersage verwendeten Variablen). Ein globaler Algorithmus kann verwendet werden, um zu entscheiden, in welchem Bereich des Spektrums das Analytsignal liegt, und dann schaltet der globale Algorithmus die Daten auf den entsprechenden spezialisierten Algorithmus um.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann ein anderer Al-gorithmus als die MOE als Schalter verwendet werden, um zwischen einer Menge von MOE-Algorithmen zu wählen, oder es kann eine MOE als Schalter verwendet werden, um zwischen einer Menge anderer Algorithmen zu wählen. Ferner können mehrere Stufen von spezialisierten Umschaltungen vorhanden sein (die graphisch beispielsweise durch verzweigte Baumdiagramme dargestellt werden können).
  • Nachstehend findet man verschiedene spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die Verwendung des Umschaltens in der erfindungsgemäßen Praxis, wenn Blutzuckerwerte bestimmt werden.
  • In einer Ausführungsform werden Variable identifiziert, die explizit ein Signalabklingen darstellen, z. B. ein Schalter, der auf der Zeit beruht, die seit der Kalibrierung vergangen ist (früh oder spät), oder der Wert eines Calratio (Kalibrierverhältnis) am CAL (Kalibrierpunkt) (hoch oder niedrig). Einen exemplarischer Schalter dieses Typs stellt die Zeit dar, die seit der Kalibrierung vergangen ist, wobei beispielsweise der Algorithmus, der in Beispiel 3 beschrieben ist, unabhängig trainiert werden kann mit Eingangswerten aus einer frühen Phase der Sensorverwendung und mit Eingangswerten aus einer späten Phase der Sensorverwendung (z. B. kann die gesamte nutzbare Lebensdauer eines Sensorelements in zwei Hälften geteilt werden – eine frühe und eine späte). Dann werden in Abhängigkeit von der Zeit seit der Kalibrierung, wo gewählte Eingangswerte ermittelt werden (ein exemplarischer Schalter), die Eingangswerte dem MOE-Algorithmus zugeführt, der mit Daten aus der entsprechenden Phase trainiert wurde (entweder früh oder spät). Ein solcher Schalter ist geeignet, dazu beizutragen, Fehler zu korrigieren, die auf einem allmählichen Abklingen des Sensors beruhen.
  • Ein weiterer exemplarischer Schalter dieses Typs wird durch den Wert Calratio am Kalibrierpunkt repräsentiert. Calratio ist in Beispiel 4 beschrieben. Der Calratio ist ein Maß der Sensorempfindlichkeit. Demzufolge kann der Calratio-Bereich bei Bedarf in zwei Hälften (hoher und niedriger Bereich) geteilt werden. Der in Beispiel 3 beschriebene Algorithmus kann unabhängig mit Eingangswerten aus dem hohen und dem niedrigen Calratio-Bereich trainiert werden. Ein Schalter beruht dann auf den Calratio-Werten, die die Eingangswerte an den MOE-Algorithmus übergeben, der mit der entsprechenden Datenmenge trainiert ist (das sind Datenmengen, die die Eingangswerten aus dem hohen und dem niedrigen Calratio-Bereich entsprechen).
  • 2.5.0. Verringerung des systematischen Fehlers einer Datenmenge
  • Zusätzlich zum MOE-Algorithmus, der in der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist, wird nachstehend ein Verfahren zur Änderung von Daten beschrieben, die verwendet werden, um eine Trainingsdatenmenge zu erzeugen, um die Steigung, den Schnittpunkt (und den resultierenden systematischen Fehler) zu korrigieren, der durch den begrenzten Bereich der Dateneingangswerte eingeführt wird. Diese Erfindung stellt eine geeignete Korrektur für jeden asymmetrischen Dateneingangswert bereit, der den resultierende Vorhersagen einen systematischen Fehler zufügt. In diesem Verfahren werden die Werte einer Datenmenge verwendet, um eine zweite Datenmenge zu erzeugen, die die erste spiegelt, d. h. positive Werte werden zu negativen Werten (entgegengesetzte Vorzeichen). Die beiden Datenmengen werden dann als Trainingsdatenmengen verwendet. Diese Trans formation der asymmetrischen Datenmenge führt zu einer Zwangssymmetrie der Daten, die die Trainingsmenge umfassen.
  • Es folgt ein nichteinschränkendes Beispiel für dieses Verfahren zur Korrektur des systematischen Fehlers unter Verwendung der Blutzuckerwertbestimmung. Bei den Blutzuckerwertbestimmungen, die hier beschrieben werden, gibt es einen inhärenten systematischen Fehler (manifestiert durch eine Steigung von < 1 und einen positiven Schnittpunkt, z. B. 10A; in der Figur ist pBG der vorhergesagte Blutzucker und mBG ist der direkt gemessene Blutzucker – gemessen beispielsweise unter Verwendung eines HemoCue®-Meßgeräts), das in die Vorhersagefunktion eingeführt ist. Dies ist teilweise zurückzuführen auf die Tatsache, daß keine Blutzuckerwerte < 40 mg/dl in der Eingangstrainingsdatenmenge verwendet werden. Die Dateneingangswerte zum Trainieren des MOE-Algorithmus, die verwendet wird, um Blutzuckerwerte vorherzusagen, verwenden beispielsweise die folgenden Variablen: seit der Kalibrierung vergangene Zeit, mittleres Signal, kalibriertes Signal und Blutzucker am Kalibrierpunkt (siehe z. B. Beispiel 3 und 4). Der Wert, den diese Eingangswerte vorhersagen und anzupassen versuchen, ist der direkt gemessene Blutzucker. Der zulässige Bereich für Blutzucker ist 40 bis 400 mg/dl. Aufgrund dieses eingeschränkten Bereichs des Blutzuckers führen die resultierenden Funktionsvorhersagen (d. h. mittels MOE) zu einem inhärenten systematischen Fehler, der Steigung < 1 und einen positiven Schnittpunkt, wenn der vorhergesagte Blutzucker (y-Achsvariable, pBG, 10A) gegen direkt gemessenen Blutzucker (x-Achsvariable, mBG, 10A) graphisch dargestellt wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umgeht dieses Problem, indem die ursprüngliche Eingangsdatenmenge vergrößert wird durch eine Datenmenge, die die gleiche, seit der Kalibrierung vergangene Zeit umfaßt, aber durch Werte des mittleren Signals (in Nanocoulomb) und des direkt gemessenen Blutzuckers, beide mit entgegengesetzten Vorzeichen relativ zur ursprünglichen, echten Datenmenge. Das kalibrierte Signal wird dann unter Verwendung der Daten mit entgegengesetztem Vorzeichen berechnet. Auf diese Weise werden die Eingangsdaten verdoppelt und sind nun symmetrisch um den Ursprung angeordnet (10B; in der Figur ist pBG der vorhergesagte Blutzucker und mBG der direkt gemessene Blutzucker – gemessen beispielsweise mit einem Hemo-Cue©-Meßgerät). In der 10B stellen die gestrichelten Linien die Neigungen dar, die von der einzelnen Datenmenge vorhergesagt werden, der sie zugeordnet sind. Die durchgezogene Linie zwischen den beiden gestrichelten Linien stellt die korrigierte Neigung dar, die auf der Verwendung der ursprünglichen Datenmenge und der Datenmenge mit entgegengesetzten Vorzeichen beruht, um den Algorithmus zu trainieren.
  • Der Wert dieser Methode, wenn der vorhergesagte Blutzucker (unter Verwendung der MOE) gegen gemessenen Blutzucker dargestellt wird, kann erkannt werden, wenn die Ergebnisse geprüft werden, die in der folgenden Tabelle dargestellt sind.
  • Figure 00600001
  • Wie die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, hat das erfindungsgemäße Verfahren zur Reduzierung des systematischen Fehlers eine Steigung näher zu eins, einen Schnittpunkt näher zu null, und die systematischen Fehlerwerte sind im allgemeinen näher zu null.
  • Demzufolge ist ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Verringerung des systematischen Fehlers einer Datenmenge. Das Verfahren schließt die Schritte ein: Erzeugung einer zwei ten Datenmenge, die Werte mit entgegengesetzten Vorzeichen zur Originaldatenmenge hat, und Verwendung dieser ersten und zweiten Datenmenge als kombinierte Datenmenge, um den Algorithmus (z. B. MOE) zu trainieren.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sind angeführt, um dem Fachmann eine vollständige Offenbarung und Beschreibung zu geben, wie die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, Verfahren und Formeln hergestellt bzw. verwendet werden, schränken jedoch den Schutzbereich dessen, was der Erfinder als die Erfindung erachtet, nicht ein. Es sind Anstrengungen unternommen worden, die Genauigkeit in Bezug auf die verwendete Anzahl (z. B. Mengen, Temperatur usw.) sicherzustellen, aber bestimmte experimentelle Fehler und Abweichungen müssen berücksichtig werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, gelten Teile als Gewichtsteile, Molekulargewicht als gewichtsgemitteltes Molekulargewicht, Temperatur ist in °C und Druck ist gleich oder nahe dem atmosphärischen Druck.
  • Beispiel 1
  • Anwendung der "Expertenmischung" auf die Glucoseüberwachung Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung eines Expertenmisch-(MOE-)Algorithmus, um Blutzuckerdaten aus einer Serie von Signalen vorherzusagen.
  • Erfindungsgemäß wurde eine GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung verwendet, um Daten zu sammeln, und die folgenden Variablen wurden gewählt, um Datenmengen für den MOE-Algorithmus zu erzeugen:
    • 1) vergangene Zeit (time), Zeit, die vergangen ist, seit die G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung an den Probanden angelegt worden ist, d. h. Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem in betriebsfähigen Kontakt mit dem biologischen System gebracht worden ist;
    • 2) aktives Signal (active), in diesem Beispiel entsprach der Wert des aktiven Parameters dem Nanoamperesignal, das über das Erfassungszeitintervall integriert wurde, um den aktiven Parameter in Nanocoulomb (nC) zu erzeugen;
    • 3) kalibriertes Signal (signal) wurde in diesem Beispiel ermittelt, indem ein active-Wert mit einer Konstanten multipliziert wurde, wobei die Konstante als Blutzuckerwert am Kalibrierpunkt definiert war, geteilt durch den active-Wert am Kalibrierpunkt. Beispielsweise wie folgt:
      Figure 00620001
      wobei die Neigung der Linie active gegen Blutzucker einen Nichtnullschnittpunkt hatte und mit offset (Verschiebung) wurde berücksichtigt, daß der Schnittpunkt nicht null war. Als Alternative könnte die Konstante folgende sein:
      Figure 00620002
      wobei offset den Schnittpunktwert berücksichtigt.
    • 4) Blutzuckerwert am Kalibrierpunkt (BG/cp) wurde durch direkte Blutprüfung bestimmt.
  • Andere mögliche Variable sind folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Temperatur, iontophoretische Spannung (die umgekehrt proportional zum Hautwiderstand ist) und Hautleitfähigkeit.
  • Große Datenmengen wurden erzeugt, indem Signale unter Verwendung des transdermalen Probenahmesystems gesammelt wurden, das in betriebsfähigen Kontakt mit der Haut gebracht wurde. Das Probenahmesystem extrahierte den Analyt aus dem biologischen System transdermal unter Verwendung einer geeigneten Probenahmetechnik (in diesem Fall Iontophorese). Das transdermale Probenahmesystem wurde in betriebsfähigem Kontakt mit der Haut gehalten, um einen nahezu ständig wiederholten oder kontinuierlichen Strom von Signalen bereitzustellen.
  • Die Grundlage für die Expertenmischung bestand darin, eine nichtlineare Vorhersagegleichung (Gleichung 5 unten) in mehrere Expertenvorhersagegleichungen zu unterteilen und dann eine Routine zum Umschalten zwischen verschiedenen linearen Gleichungen zu erhalten. Bei der Vorhersage von Blutzuckerwerten wurden drei getrennte lineare Gleichungen (Gleichungen 6, 7 und 8) verwendet, um den Blutzucker darzustellen, wobei die unabhängigen Variablen, die oben beschrieben wurden, folgende sind: time, active, signal, Blutzucker am Kalibrierpunkt (BG/cp) und eine Konstante (ti).
  • Das Umschalten zwischen den Gleichungen 6, 7 und 8 wurde durch die Parameter w1, w2 und w3 in der Gleichung 5 bestimmt, die ferner durch die Parameter d1, d2 und d3 bestimmt wurde, wie durch die Gleichungen 9 bis 14 gegeben, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form hatten: BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (5)wobei (BG) der Blutzucker war; drei Experten (n = 3) vorhanden waren; BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt war; und wi ein Parameter war; und die einzelnen Experten BGi ferner durch die Formel definiert wurden, die in den Gleichungen 6, 7 und 8 gezeigt ist: BG1 = p1(time) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (6) BG2 = p2(time) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (7) BG3 = p3(time) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (8)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt war; die Parameter folgende waren: time (vergangene Zeit), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzukkerwert am Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten waren; und ti eine Konstante war; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gezeigten Formeln definiert wurde:
    Figure 00630001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametermenge war (analog zu den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wurde, um die Gewichte wi zu bestimmen, die durch die Gleichungen 9, 10 und 11 gegeben sind, und d1 = τ1(time) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (12 ) d2 = τ2(time) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (13 ) d3 = τ3(time) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (14 ) wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten waren und wobei εi eine Konstante ist.
  • Um die oben aufgeführten Parameter zu berechnen, wurde ein Optimierungsverfahren auf den Algorithmus (Gleichungen 5 bis 14) und die große Datenmenge angewendet. Das verwendete Optimierungsverfahren war das Erwartungsmaximierungsverfahren (Dempster, A. P., N. M. Laird und D. B. Rubin, J. Royal Statistical Society (Series B-Methodological) 39: (1), 1977), obwohl auch andere Verfahren verwendet werden können.
  • Die Parameter in diesen Gleichungen wurden so bestimmt, daß die a-posteriori-Wahrscheinlichkeit der tatsächlichen Glucose maximiert wurde.
  • Beispiel 2
  • Vorhersage von Meßwerten I
  • Die iontophoretische Extraktion von Glucose erfolgte unter Verwendung einer GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung, die folgendes verwendet: (i) einen iontophoretischen Niedrigpegelstrom, um Glucose durch die Haut des Probanden zu extrahieren, und (ii) einen elektrochemischen Biosensor, um extrahierte Glucose zu ermitteln. Die Iontophorese wurde in Intervallen von 3 min durchgeführt, und die elektrochemische Ermittlung wurde in Intervallen von 7 min durchgeführt, um zu Meßzyklen von 10 min zu kommen – wobei Datensammlungen (Datenmengen) erzeugt wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Die Daten, die für diese Analyse verwendet wurden, wurden von Diabetesprobanden bezogen, die jeweils eine GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung über eine Periode von 14 h trugen. Diese MOE-Eingangswerte bestanden aus den folgenden Parametern (beschrieben in Beispiel 1): time, active, signal, Blutzucker am Kalibrierpunkt (BG/cp). Diese Trainingsdaten wurden verwendet, um die unbekannten Parameter in der MOE unter Verwendung des Erwartungsmaximierungsverfahrens zu bestimmen. Der Ausgangswert des MOE-Algorithmus war der Meßwert des Blutzuckers. Unter Verwendung eines Zeitpunkts von drei Stunden für die Kalibrierung der G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung betrug der mittlere prozentuale Fehler (MPE) zwischen dem tatsächlichen Blutzucker und dem berechneten (durch MOE vorhergesagten) Blutzucker 13%.
  • In einer Diabetesstudie, die 61 Probanden umfaßte, reichte der Blutzucker der Diabetesprobanden von 23 bis 389 mg/dl. Es wurde nach einem Protokoll verfahren, bei dem ein Proband (der seit der vorangegangenen Mitternacht nicht gegessen hatte) zu einem Prüfort kam, wo ihm die GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung angelegt wurde und diese gestartet und kalibriert wurde. Über die nächsten 14 Stunden nahm der Proband normale Mahlzeiten ein, und es wurde alle 20 Minuten eine Fingernadelstichblutprobe zur Glucosebestimmung ("tatsächliche Glucose") genommen. Die Blutzuckerwerte wurden unter Verwendung des HemoCue®-Meßgeräts gemessen (HemoCue AB, Schweden), das eine Genauigkeit von ± 10% hat.
  • Ein Diagramm der Blutzuckerwerte, die vom Expertenmischalgorithmus vorhergesagt werden (auf der Grundlage der oben beschriebenen Daten), gegen die Blutzuckerwerte ist in 6 dargestellt (Korrelationsdiagramm). Die Analyse der in 6 gezeigten Daten zeigte eine Steigung von 0,88, einen Schnittpunkt von 14 und einen Korrelationskoeffizienten R = 0,93. Es waren N = 1.348 Punkte im Korrelationsdiagramm enthalten.
  • Diese statistischen Ergebnisse zusammen mit einem MPE = 0,13 (oben beschrieben) zeigen die ausgezeichnete Vorhersagefähigkeiten der G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung und des Expertenmischalgorithmus.
  • Beispiel 3
  • Eine weitere Anwendung der "Expertenmischung" auf die Glucoseüberwachung
  • Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung des Expertenmisch-(MOE-)Algorithmus, um Blutzuckerdaten aus einer Serie von Signalen vorherzusagen. In dem vorliegenden Beispiel wurde die G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung verwendet, um Daten zu sammeln, und die folgenden Variablen wurden gewählt, um Datenmengen für den MOE-Algorithmus zu erzeugen:
    • 1) Zeit seit der Kalibrierung (time), die Zeit, die vergangen ist, seit der Kalibrierschritt für die GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung durchgeführt wurde (in Stunden);
    • 2) aktives Signal (active), in diesem Beispiel entsprach der Wert des aktiven Parameters, der dem Bemittelten Signal aus zwei aktiven Reservoiren, wobei jedes Reservoir ein Nanoamperesignal bereitstellte, das über das Erfassungszeitintervall integriert war, die beiden Werte dann addiert und Bemittelt wurden, um den active-Parameter in Nanocoulomb (nC) zu ergeben;
    • 3) kalibriertes Signal (signal) wurde in diesem Beispiel folgendermaßen ermittelt:
      Figure 00660001
      wobei der offset-Wert den Schnittpunktwert berücksichtigt.
    • 4) Blutzuckerwert am Kalibrierpunkt (BG/cp) in mg/dl wurde durch direkte Blutprüfung bestimmt.
  • Weitere mögliche Variablen sind u. a. folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Temperatur, iontophoretische Spannung (die umgekehrt proportional zum Hautwiderstand ist) und Hautleitfähigkeit.
  • Große Datenmengen wurden erzeugt, indem Signale unter Verwendung eines transdermalen Probenahmesystems gesammelt wurden, das in betriebsfähigen Kontakt mit der Haut gebracht wurde. Das Probenahmesystem extrahierte den Analyt aus dem biologischen System transdermal unter Verwendung einer geeigneten Probenahmetechnik (in diesem Fall Iontophorese). Das transdermale Probenahmesystem wurde in betriebsfähigem Kontakt mit der Haut gehalten, um einen nahezu ständig wiederholten oder kontinuierlichen Strom von Signalen bereitzustellen.
  • Die Grundlage des Expertenmischalgorithmus waren: Aufteilen einer nichtlinearen Vorhersagegleichung (Gleichung 15 unten) in mehrere Expertenvorhersagegleichungen und anschließendes Anwenden einer Routine, um zwischen den verschiedenen linearen Gleichungen umzuschalten. Für die Vorhersage von Blutzuckerwerten wurden drei getrennte lineare Gleichungen (Gleichungen 16, 17 und 18) verwendet, um den Blutzucker darzustellen, und zwar mit den unabhängigen Variablen, die oben beschrieben sind, nämlich time, active, signal, Blutzucker an einem Kalibrierpunkt (BG/cp) und eine Konstante (ti).
  • Das Umschalten zwischen den Gleichungen 16, 17 und 18 wurde durch die Parameter w1, w2 und w3 in der Gleichung 5 bestimmt, die ferner durch die Parameter d1, d2 und d3 bestimmt wurde, wie in den Gleichungen 9 bis 14 gegeben, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form hatten: BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (15)wobei (BG) der Blutzucker war; drei Experten (n = 3) vorhanden waren; BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt war; wi ein Parameter war; und die einzelnen Experten BGi ferner definiert waren durch die in den Gleichungen 16, 17 und 18 gezeigten Formeln: BG1 = p1(timec) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (16) BG2 = p2(timec) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (17) BG3 = p3(timec) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (18)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Analyt war; die Parameter folgende sind: timec (seit der Kalibrierung vergangene Zeit), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten waren; und ti eine Konstante war; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gezeigten Formeln definiert war
    Figure 00670001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnete und di eine Parametermenge war (analog zu den Gleichungen 16, 17 und 18), die verwendet wurde, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gegeben sind, und d1 = τ1(timec) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (22) d2 = τ2(timec) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (23) d3 = τ3(timec) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (24)wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten waren; und εi eine Konstante ist.
  • Um die oben genannten Parameter zu berechnen, wurde ein Optimierungsverfahren auf den Algorithmus (Gleichungen 15 bis 24) und die große Datenmenge angewendet. Das verwendete Optimierungsverfahren war das Erwartungsmaximierungsverfahren (Dempster, A. P., N. M. Laird und D. B. Rubin, J. Royal Statistical Society (Series B-Methodological) 39: (1), 1977), wobei jedoch auch andere Verfahren verwendet werden können.
  • Die Parameter in diesen Gleichungen wurden so bestimmt, daß die a-posteriori-Wahrscheinlichkeit der tatsächlichen Glucose maximiert wurde.
  • Beispiel 4
  • Vorhersage von Meßwerten II
  • A. Kalibrierverhältnisprüfung
  • Um eine effiziente Kalibrierung des Probenahmesystems sicherzustellen, wurde festgestellt, daß das folgende Verhältnis in einem gewählten Bereich liegt:
    Figure 00680001
    wobei der offset-Wert den Schnittpunktwert berücksichtigt. Der Bereich wird unter Verwendung von Standardfehlerminimierungsroutinen ermittelt, um eine große Population von Kalibrierpunkten zu bewerten und dadurch die CalRatio-Werte zu bestimmen, die zu genauen Blutzuckervorhersagen führen. In einer Ausführungsform war der vorhergesagte CalRatio-Wertebereich zwischen 0,00039 und 0,01. Bei CalRatio war BG/cp die Blutzukkerkonzentration am Kalibrierpunkt (oder zur Kalibrierzeit), active war die Eingangswertsvorhersage am Kalibrierpunkt, und der offset-Wert war eine konstante Verschiebung. Der Verschiebungswert wurde unter Verwendung von Standardfehlerminimierungsroutinen empirisch ermittelt, um eine Anzahl von potentiellen Verschiebungswerten für eine große Datenmenge zu bewer ten und dabei den einen auszuwählen, der zu der genauesten Vorhersage des Blutzuckers führt.
  • Die CalRatio-Prüfung stellt ein Bildschirmbild für gül-tige und effektive Kalibrierangaben bereit. Wenn das CalRatio außerhalb des Bereichs der gewählten Werte lag, wurde die Kalibrierung zurückgewiesen, und die Kalibrierung wurde wiederholt. Niedrige Werte dieses Verhältnisses zeigten eine niedrige Empfindlichkeit der Glucoseermittlung an.
  • B. Vorhersage von Werten
  • G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtungen (Cygnus, Inc., Redwood City, CA, USA) wurden am Unterarm von Probanden mit Diabetes (die Insulininjektionen benötigten) angelegt. Die iontophoretische Extraktion der Glucose wurde unter Verwendung der GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung durchgeführt, die folgendes verwendet: (i) einen iontophoretischen Strom mit niedrigem Pegel, um Glucose durch die Haut des Probanden zu extrahieren, und (ii) einen elektrochemischen Biosensor, um die extrahierte Glucose zu ermitteln.
  • Die Probanden waren 18 Jahre alt oder älter und waren männliche und weibliche Probanden aus einem breiten ethnischen Querschnitt. Die Iontophorese wurde in Intervallen von 3 Minuten durchgeführt, und die elektrochemische Ermittlung wurde in Intervallen von 7 Minuten durchgeführt, was zu Meßzyklen von 10 Minuten führte – wobei Datensammlungen (Datenmengen) entstanden, wie in Beispiel 3 beschrieben. Wie in Beispiel 3 beschrieben, war die active-Meßergebnis das Bemittelte Signal von zwei aktiven Reservoiren, beispielsweise wirkt eine erste Elektrode als Kathode während des ersten Zyklus von 10 Minuten (3 Minuten Iontophorese, gefolgt von 7 Minuten Erfassung) und eine zweite Elektrode als Kathode während des zweiten Zyklus von 10 Minuten. Der kombinierte Zyklus erforderte 20 Minuten, und die kombinierten Kathodensensordaten wurden als Maß für die extrahierte Glucose verwendet (Bemitteltes "aktives Signal", siehe Beispiel 3). Dieser Zyklus von 20 Minuten wird während des gesamten Betriebs der GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung wiederholt.
  • Außerdem wurden den Probanden zwei Kapillarblutproben pro Stunde abgenommen, und die Glucosekonzentration wurde un ter Verwendung eines klinischen HemoCue®-Analysegeräts (Hemo-Cue AB, Schweden) bestimmt. Die Blutglucosemessung, die nach drei Stunden durchgeführt wurde, wurde als Einpunktkalibrierung verwendet, was dazu diente, den extrahierten Blutzucker für nachfolgende Messungen mit der GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung zu berechnen.
  • Die Daten, die für diese Analyse verwendet wurden, wurden von den Diabetesprobanden bezogen, die jeweils zwei Gluco-Watch®-Überwachungseinrichtungen über eine Periode von 14 Stunden trugen. Die MOE-Eingangswerte bestanden aus den folgenden Parametern (beschrieben in Beispiel 3): time, active, signal, Blutzucker an einem Kalibrierpunkt (BG/cp). Für den kalibrierten signal-Wert gilt:
    Figure 00700001
    wobei (i) active/cp die Eingangswertsvorhersage am Kalibrierpunkt war und (ii) der offset die Tatsache berücksichtigt, daß, wenn vorhergesagter Blutzucker gegen active im Diagramm dargestellt wird, es einen Nichtnull-Y-Schnittpunkt gibt. Der optimierte Wert der Verschiebung, der verwendet wurde, war ein konstanter Wert von 1000 nC. Der signal-Wert, der im Expertenmischalgorithmus verwendet wird, wird durch Anwendung einer Arrhenius-Korrektur auf die Rohsignaldaten temperaturkompensiert, um die Hauttemperaturschwankungen zu berücksichtigen.
  • Um die potentiell außerhalb liegenden Punkte zu beseitigen, wurden schließlich verschiedene Filter auf das Rohsignal und die integrierten Sensorsignale angewendet. Der Zweck dieser Filter war es, zu bestimmen, ob während des Meßzyklus bestimmte Umgebungs-, physiologische oder technische Bedingungen bestanden, die zu einer fehlerhaften Anzeige führen könnten. Die Filter, die verwendet wurden, maßen das gemittelte Signal (active), die iontophoretische Spannung, Temperatur und Hautoberflächenleitfähigkeit. Wenn irgendeine dieser Meßergebnisse während einer Messung weit genug von einem vorher definierten Verhalten abwich, dann wurde die gesamte Messung ausgeschlossen. Wenn beispielsweise die Hautoberflächenleitfähigkeit eine festgelegte Schwelle überschritt, die übermäßiges Schwitzen (Schweiß enthält Glucose) anzeigte, dann wurde diese potentiell fehlerhafte Messung ausgeschlossen. Diese Filter ermöglichten es, sehr störungsbehaftete Daten zu entfernen, während die große Mehrheit der Punkte (> 87%) akzeptiert werden konnte.
  • Die Expertenmischung wurde ferner auf die folgende Weise kundenspezifisch zugeschnitten. Wenn die Gewichte unter Verwendung der Gleichungen 19 bis 24 (Beispiel 3) aktualisiert wurden, wurde eine Laplacesche Verteilungsfunktion verwendet. Die Laplacesche Verteilung hat längere Ausläufer als eine Gaußsche Verteilung und wichtet Abweichungen relativ zur absoluten Differenz zum Mittelwert, während die Gaußsche Verteilung Abweichungen relativ zum Quadrat der Differenz zum Mittelwerte wichtet (P. McCullagh und J. A. Nelder, Generalized Linear Models, Chapman und Hall, 1989; und W. H. Press, S. A. Teukolsky, W. T. Vetterling und B. P. Flannery, Numerical Recipes in C. Cambridge University Press, Cambridge, 1992). Außerdem wurden die einzelnen Blutzuckerwerte mit dem Kehrwert des Blutzuckerwertes am Kalibrierpunkt gewichtet. Diese beiden Modifikationen führten zu einer erhöhten Genauigkeit der Vorhersagen, besonders bei niedrigen Blutzuckerwerten.
  • Die Trainingsdaten wurden verwendet, um die unbekannten Parameter im Expertenmischalgorithmus unter Verwendung des Erwartungsmaximierungsverfahrens zu bestimmen. Der Expertenmischalgorithmus wurde trainiert, bis eine Konvergenz der Gewichte erreicht war. Der Ausgangswert des MOE-Algorithmus war der Meßwert des Blutzuckers. Wenn man den Zeitpunkt von drei Stunden für die Kalibrierung der G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung verwendete, betrug der mittlere prozentuale Fehler (MPE) zwischen dem tatsächlichen Blutzucker und dem berechneten (durch MOE vorhergesagten) Blutzucker 14,4%.
  • In einer Diabetesstudie, die 91 GlucoWatch®-Überwachungseinrichtungen umfaßte, reichte der Blutzucker der Diabetesprobanden von 40 bis 360 mg/dl. Es wurde nach einem Protokoll verfahren, bei dem ein Proband (der seit der vorangegangenen Mitternacht nichts gegessen hatte) zu einem Prüfort kam, wo ihm zwei G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtungen angelegt wurden und diese gestartet und kalibriert wurden. Über die nächsten 14 Stunden nahm der Proband normale Mahlzeiten ein, und es wurden alle 20 Minuten Fingernadelstichblutproben zur Glucosebestimmung ("tatsächliche Glucose") genommen. Die Blutzuckerwerte wurden unter Verwendung des HemoCue®-Meßgeräts (HemoCue AB, Schweden) gemessen, das eine Genauigkeit von ±10% hat.
  • Ein Diagramm der Glucosewerte, die vom Expertenmischalgorithmus (auf der Grundlage der oben beschriebenen Daten) vorhergesagt wurden, gegen tatsächliche Blutzuckerwerte ist in 7 dargestellt (Korrelationsdiagramm). Außerdem ist in 7 die orthognale Linie der kleinsten Quadrate dargestellt (A. Madansky, The Fitting of Straight Lines When both Variables are Subject to Error, J. American Statistical Association 54: 173–206, 1959; D. York, Least-Squares Fitting of a Straight Line, Canadian Journal of Physics 44: 1079–1986, 1966; W. A. Fuller, Measurement Error Models, Wiley, New York, 1987; und W. H. Press, S. A. Teukolsky, W. T. Vetterling und B. P. Flannery, Numerical Recipes in C. Cambridge University Press, Cambridge, 1992), und zwar mit einem Fehlervarianzverhältnis (definiert als der Fehler der abhängigen Variablen, geteilt durch den Fehler der unabhängigen Variablen) von 2,05. Dieses Varianzfehlerverhältnis korrigiert die lineare Regressionslinie (die einen Null-Fehler in der unabhängigen Variablen annimmt) zum echten Fehler sowohl bei der unabhängigen als auch bei der abhängigen Variablen.
  • Das Varianzverhältnis wurde folgendermaßen bestimmt. Jeder Proband mußte zwei G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtungen tragen. Dann wurde zu jedem Zeitpunkt die Differenz zwischen den beiden Überwachungseinrichtungen bestimmt, quadriert und durch zwei geteilt. Die resultierenden Werte wurden über die Gesamtanzahl der verwendeten Zeitpunkte Bemittelt. 50 Paare von Überwachungseinrichtungen, jedes mit 42 Zeitpunkten, wurden für diese Berechnung verwendet. Die Fehlervarianz für den HemoCue® wurde aus klinischen Daten ermittelt, die in der Literatur veröffentlicht sind. Die Fehlervarianz der Gluco-Watch®-Überwachungseinrichtungen wurde berechnet und war 150 (Standardabweichung = 12 mg/dl) und die HemoCue®-Fehlervarianz wurde berechnet und war 73 (Standardabweichung = 8,5 mg/dl), wenn ein Fehlerverhältnis von 2,05 gegeben war.
  • Die Analyse der in 7 gezeigten Daten ergab eine Steigung von 1,04, einen Schnittpunkt von annähernd –10,7 mg/dl und einen Korrelationskoeffizienten R = 0,89.
  • Es ist außerdem instruktiv, die Diagramme der gemessenen vorhergesagten Blutzuckerwerte gegen die Zeit zu prüfen. Ein solches Diagramm ist in 8 gezeigt (zur Erläuterung von 8: volle Karos sind Meßergebnisse, die unter Verwendung der GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung erreicht wurden; leere Kreise sind Blutzuckerkonzentrationen, mit HemoCue®-Gerät bestimmt; und das "Stern"-Symbol stellt die Blutzuckerkonzentration am Kalibrierpunkt dar). 8 zeigt die ausgezeichneten Fähigkeiten der G1ucoWatch®-Überwachungseinrichtung und des Expertenmischalgorithmus beim Kalibrieren der Vorrichtung.
  • Diese statistischen Ergebnisse zusammen mit dem MPE = 14,4% (wie oben beschrieben) zeigen die ausgezeichneten Vorhersagefähigkeiten der GlucoWatch®-Überwachungseinrichtung und des Expertenmischalgorithmus.
  • Obwohl bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ausführlich beschrieben worden sind, versteht es sich, daß naheliegende Variationen möglich sind, ohne vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen, wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.

Claims (20)

  1. Verfahren zur ständigen oder kontinuierlichen Messung des Blutzuckers bei einem Patienten, wobei das Verfahren aufweist: (a) Gewinnen eines Rohsignals aus extrahiertem Blutzukker, wobei sich das Rohsignal spezifisch auf den Blutzucker bezieht; (b) Durchführen eines Kalibrierschritts, der das im Schritt (a) gewonnene Rohsignal mit einem Meßwert korreliert, der die Konzentration des Blutzuckers anzeigt, die bei dem Patienten zur Zeit der Extraktion vorliegt; (c) Wiederholen des Schritts (a), um in gewählten Zeitintervallen eine Serie von Meßwerten zu gewinnen; und (d) Vorhersage eines Meßwerts auf der Grundlage der Serie von Meßwerten unter Verwendung des Expertenmischalgorithmus, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben, nämlich
    Figure 00740001
    wobei (An) der Blutzucker, der in Betracht kommende Analyt; n die Anzahl der Experten; Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt; und wi ein Parameter ist; und die einzelnen Experten Ani in der in Gleichung (2) gezeigte Formel weiter definiert werden, nämlich
    Figure 00740002
    wobei Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt ist; Pj einer von m Parametern; m normalerweise kleiner als 100; aij Koeffizienten; und zi eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in Gleichung (3) gezeigte Formel definiert ist, nämlich
    Figure 00750001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und die dk (man beachte, daß di im Zähler der Gleichung 3 einer von den dk ist) eine Parametergruppe analog zur Gleichung 2 sind, die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen; wobei die dk in der Gleichung 4 gegeben sind, nämlich
    Figure 00750002
    wobei ajk ein Koeffizient, Pj einer von m Parametern und ωk eine Konstante ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Schritt (a) ein Enzym mit dem extrahierten Blutzucker zur Reaktion gebracht wird, um ein elektromagnetisch detektierbares Rohsignal zu erzeugen.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Enzym Glucoseoxidase ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Vorhersage im Schritt (d) unter Verwendung der Serie von zwei oder mehr Meßwerten in einem Algorithmus erfolgt, der dem Expertenmischalgorithmus entspricht, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben, nämlich BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (5)wobei (BG) der Blutzucker ist; drei Experten (n = 3) vorhanden sind und BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; wi ein Parameter; und die einzelnen Experten BGi durch die in den Gleichungen 6, 7 und 8 gezeigten Formel weiter definiert sind, nämlich BG1 = p1(time) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (6) BG2 = p2(time) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (7) BG3 = p3(time) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (8)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; die Parameter folgende sind: time (Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem in betriebsfähigen Kontakt mit dem Patienten gebracht worden ist), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten sind; und ti eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gezeigten Formeln definiert ist, nämlich
    Figure 00760001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametergruppe ist (analog zu den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gegeben sind, und d1 = τ1(time) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (12) d2 = τ2(time) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (13) d3 = τ3(time) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (14)wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten sind und εi eine Konstante ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Vorhersage im Schritt (d) unter Verwendung der Serie von zwei oder mehr Meßwerten in einem Algorithmus erfolgt, der dem Expertenmischalgorithmus entspricht, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben, nämlich BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (15)wobei (BG) der Blutzucker ist; drei Experten (n = 3) vorhanden sind und BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; wi ein Parameter ist; und die einzelnen Experten BGi von den in den Gleichungen 16, 17 und 18 gezeigten Formeln weiter definiert sind, nämlich BG1 = p1(timec) + g1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (16) BG2 = p2(timec) + q2(active) + r2(signal) + s2 (BG/cp) + t2 (17) BG3 = p3(timec) + q3(active) + r3(signal) + s3 (BG/cp) + t3 (18)wobei BG1 der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; die Parameter folgende sind: timec (die seit einer Kalibrierung des Probenahmesystems vergangene Zeit), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten sind; und ti eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gezeigten Formeln definiert ist, nämlich
    Figure 00770001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametergruppe ist (analog den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gegeben sind, und d1 = τ1(timec) + β1(active) + γ1(signal) + δ1 (BG/cp) + ε1 (22) d2 = τ2(timec) + β2(active) + γ2(signal) + δ2 (BG/cp) + ε2 (23) d3 = τ3(timec) + β3(active) + γ3(signal) + δ3 (BG/cp) + ε3 (24)wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten sind; und εi eine Konstante ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, das weitere Parameter für Meßwerte aufweist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Temperatur, iontophoretischer Spannung und Hautleitfähigkeit besteht.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, 4 oder 5, wobei im Schritt (a) das Rohsignal von einer Erfassungsvorrichtung (16, 18, 20) bezogen wird, wobei sich das Rohsignal spezifisch auf die von der Erfassungsvorrichtung (16, 18, 20) detektierte Glucose bezieht.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Erfassungsvorrichtung (16, 18, 20) ein Spektrometer für den nahen Infrarotbereich ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Erfassungsvorrichtung (16, 18, 20) einen Biosensor mit einem elektrochemischen Erfassungselement aufweist.
  10. Überwachungssystem zur ständigen oder kontinuierlichen Messung des Blutzuckers bei einem Patienten, wobei das System in betriebsfähiger Kombination aufweist: eine Erfassungseinrichtung (16, 18, 20) in betriebsfähigem Kontakt mit extrahiertem Blutzucker, wobei die Erfassungseinrichtung (16, 18, 20) ein Rohsignal aus dem extrahier ten Blutzucker gewinnt und das Rohsignal sich spezifisch auf den Blutzucker bezieht; und eine Mikroprozessoreinrichtung (36) in betriebsfähiger Kommunikation mit der Erfassungseinrichtung (16, 18, 20), wobei die Mikroprozessoreinrichtung (36)(i) verwendet wird, um die Erfassungseinrichtung (16, 18, 20) zu steuern, um in gewählten Zeitintervallen während einer dauernden oder kontinuierlichen Meßperiode eine Serie von Rohsignalen zu gewinnen, (ii) die Rohsignale mit Meßwerten korreliert, die die Konzentration des Blutzuckers anzeigen, die beim Patienten vorliegt, und (iii) einen Meßwert auf der Grundlage einer Serie von Meßwerten unter Verwendung des Expertenmischalgorithmus vorhersagt, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben, nämlich
    Figure 00780001
    wobei (An) der Blutzucker, der in Betracht kommende Analyt; n die Anzahl der Experten; Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt; und wi ein Parameter; und die einzelnen Experten Ani durch die in der Gleichung (2) gezeigte Formel weiter definiert sind, nämlich
    Figure 00780002
    wobei Ani der vom Experten i vorhergesagte Analyt; Pj einer von m Parametern; m normalerweise kleiner als 100 ist; aij Koeffizienten sind; und zi eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in der Gleichung (3) gezeigte Formel definiert ist, nämlich
    Figure 00780003
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und die dk (man beachte, daß di im Zähler der Gleichung 3 einer von den dk ist) eine Parametergruppe analog zur Gleichung 2 ist, die verwendet wird, um die Gewichte w1 zu bestimmen; wobei die dk in der Gleichung 4 gegeben sind, nämlich
    Figure 00780004
    wobei ajk ein Koeffizient; Pj einer von m Parametern; und ωk eine Konstante ist.
  11. Überwachungssystem nach Anspruch 10, wobei die Vorhersage des Meßwerts unter Verwendung der Serie von Meßwerten in einem Algorithmus erfolgt, der dem Expertenmischalgorithmus entspricht, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben, nämlich BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (5)wobei (BG) der Blutzucker ist; drei Experten (n = 3) vorhanden sind und BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; wi ein Parameter ist; und die einzelnen Experten BGi durch die in den Gleichungen 6, 7 und 8 gezeigte Formel weiter definiert sind, nämlich BG1 = p1(time) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (6) BG2 = p2(time) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (7) BG3 = p3(time) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (8)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; die Parameter folgende sind: time (Zeit, die vergangen ist, seit das Probenahmesystem in betriebsfähigen Kontakt mit dem Patienten gebracht wurde), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten sind; und ti eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gezeigten Formeln definiert ist, nämlich
    Figure 00790001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametergruppe ist (analog zu den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichungen 9, 10 und 11 gegeben sind, und d1 = τ1(time) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (12) d2 = τ2(time) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (13) d3 = τ3(time) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (14) wobei τi, βi, γi und δi Koeffizienten sind; und wobei εi eine Konstante ist.
  12. Überwachungssystem nach Anspruch 10, wobei die Vorhersage des Meßwerts unter Verwendung der Serie von Meßwerten in einem Algorithmus erfolgt, der dem Expertenmischalgorithmus entspricht, wobei die einzelnen Experten eine lineare Form haben, nämlich BG = w1BG1 + w2BG2 + w3BG3 (15)wobei (BG) der Blutzucker ist; drei Experten (n = 3) vorhanden sind und BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; wi ein Parameter ist; und die einzelnen Experten BGi durch die in den Gleichungen 16, 17 und 18 gezeigte Formel weiter definiert sind, nämlich BG1 = p1(timec) + q1(active) + r1(signal) + s1(BG/cp) + t1 (16) BG2 = p2(timec) + q2(active) + r2(signal) + s2(BG/cp) + t2 (17) BG3 = p3(timec) + q3(active) + r3(signal) + s3(BG/cp) + t3 (18)wobei BGi der vom Experten i vorhergesagte Blutzucker ist; die Parameter folgende sind: timec (die seit einer Kalibrierung des Probenahmesystems vergangene Zeit), active (aktives Signal), signal (kalibriertes Signal) und BG/cp (Blutzuckerwert an einem Kalibrierpunkt); pi, qi, ri und si Koeffizienten sind; und ti eine Konstante ist; und ferner wobei der Wichtungswert wi durch die in den Gleichungen 19, 20 und 21 gezeigten Formeln definiert ist, nämlich
    Figure 00800001
    wobei e die Exponentialfunktion bezeichnet und di eine Parametergruppe ist (analog zu den Gleichungen 6, 7 und 8), die verwendet wird, um die Gewichte wi zu bestimmen, die in den Gleichnungen 19, 20 und 21 gegeben sind, und d1 = τ1(timec) + β1(active) + γ1(signal) + δ1(BG/cp) + ε1 (22) d2 = τ2(timec) + β2(active) + γ2(signal) + δ2(BG/cp) + ε2 (23) d3 = τ3(timec) + β3(active) + γ3(signal) + δ3(BG/cp) + ε3 (24)wobei τi, βi, γi und βi Koeffizienten sind und εi eine Konstante ist.
  13. Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 10 bis 12, das weitere Parameter für Rohsignale aufweist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Temperatur, iontophoretischer Spannung und Hautleitfähigkeit besteht.
  14. Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die Erfassungseinrichtung (16, 18, 20) einen Biosensor mit einem elektrochemischen Erfassungsmaterial aufweist.
  15. Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die Erfassungseinrichtung (16, 18, 20) ein Spektrometer für den nahen Infrarotbereich aufweist.
  16. Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 10 bis 12, ferner mit einer Probenahmeeinrichtung (8, 10, 12, 14) zum dauernden oder kontinuierlichen Extrahieren des Blutzuckers aus dem Patienten, wobei die Probenahmeeinrichtung (8, 10, 12, 14) zum Extrahieren des Blutzuckers durch eine Haut- oder Schleimhautoberfläche des Patienten geeignet ist und wobei die Mikroprozessoreinrichtung (36) in betriebsfähiger Kommunikation mit der Probenahmeeinrichtung (8, 10, 12, 14) ist und verwendet wird, um die Probenahmeeinrichtung (8, 10, 12, 14) zu steuern.
  17. Überwachungssystem nach Anspruch 16, wobei die Probenahmeeinrichtung (8, 10, 12, 14) ein oder mehrere Aufnahmereservoire (8, 10) zum Aufnehmen des extrahierten Blutzuckers aufweist.
  18. Überwachungssystem nach Anspruch 17, wobei die Probenahmeeinrichtung (8, 10, 12, 14) einen iontophoretischen Strom verwendet, um den Blutzucker aus dem Patienten zu extrahieren.
  19. Überwachungssystem nach Anspruch 18, wobei das Aufnahmereservoir (8, 10) ein Enzym enthält, das mit dem extrahierten Blutzucker reagiert, um ein elektrochemisch detektierbares Signal zu erzeugen.
  20. Überwachungssystem nach Anspruch 19, wobei das Enzym Glucoseoxidase ist.
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