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Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen
von Propofol (2,6-Diisopropylphenol), die einen niedrigen Lipidgehalt
aufweisen und die begrenzt dampfsterilisiert werden können. Diese
Formulierungen können als
anästhetische
Mittel verwendet werden, in denen das Potenzial des mikrobiellen
Wachstums entweder sehr niedrig oder eliminiert ist. Der niedrige
Lipidgehalt dieser Formulierungen führt zu einem niedrigen oder nicht-existenten
Risiko des Auftretens von Hyperlipidämie. Darüber hinaus verursachen diese
Formulierungen wenig oder keine Reizung rund um die Injektionsstelle.
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HINTERGRUND
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Stand der Technik
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Propofolformulierungen sind als anästhetische
Mittel verwendet worden. Zusammensetzungen aus Propofol und ihre
klinische Verwendung wurde in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben.
In einer Reihe von Patenten beschreiben Glen und James Zusammensetzungen
enthaltend Propofol, die für
die parenterale Verabreichung geeignet sind, um eine Anästhesie
in warmblütigen
Tieren hervorzurufen, wie beschrieben in US Patent 4,056,635 (1977);
US Patent 4,452,817 (1984); und US Patent 4,798,846 (1989).
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Diese Zusammensetzungen, die von
Glen und James in dem US Patent 4,056,635 und 4,452,817 beschrieben
wurden, sind Mischungen von Propofol mit oberflächenaktiven Stoffen wie Cremophor-RH40
oder Cremophor-EL oder Tween-80 in wässrigem Medium, das auch Ethanol
oder andere pharmazeutisch akzeptable Bestandteile enthalten kann.
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In einer "Continuation"-Anmeldung des Patents
US 4,452,817 beschreiben Glen und
James Propofolzusammensetzungen enthaltend 1% bis 2% Propofol entweder
alleine oder gelöst
in Öl wie
Arachisöl
oder Ethyloleat (US Patent 4,798,846). Von diesen Formulierungen
wurde behauptet, dass sie durch eine ausreichende Menge von oberflächenaktiven
Stoffen stabilisiert sind, die ausgewählt sind aus Polyoxyethylenlaurat, Stearat
oder Oleat, einem Kondensationsprodukt aus Ethylenoxid mit Casteröl, einem
Polyoxyethylencetyl-, Lauryl-, Stearyl- oder Oleylether, einem Polyoxyethylensorbitan monolaurat,
Monopalmitat, Monostearat oder Monooleat, einem Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymer,
einem Lecithin und einem Sorbitanmonolaurat, Monopalmitat, Monostearat
oder Monooleat.
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Basierend auf den oben genannten
Patenten steht eine Propofolpräparation
für die
klinische Verwendung (PDR 1996) im Handel zur Verfügung (Diprivan® 1%
Injektion), die Propofol gelöst
in Sojabohnenöl
enthält,
und die mit Ei-Lecithin stabilisiert ist. Jeder Milliliter dieser
Formulierung besteht aus 10 mg/mL Propofol, 100 mg/mL Sojabohnenöl, 22,5
mg/mL Glycerol, 12 mg/mL Ei-Lecithin, Natriumhydroxid, um den pH
zwischen 7 und 8,5 einzustellen, und einer ausreichenden Menge an
Wasser. Obwohl es klinisch sinnvoll ist, benötigt diese Formulierung die
Anwendung von strikt aseptischen Techniken während ihrer Handhabung wegen
der Abwesenheit von antimikrobiellen Konservierungsmitteln und dem
gleichzeitigen Potenzial von Wachstum von Mikroorganismen. Tatsächlich sind
viele Vorfälle
von ernsten Injektionen in menschlichen Patienten mit der Verwendung
der im Handel erhältlichen
Propofolformulierung Diprivan® verbunden (Nichols et
al. (1995), Tessler et al. (1992), Ardulno et al. (1991), Sosis
and Braverman (1993), Sosis et al. (1995), Crowther et al. (1996)).
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Um die Wahrscheinlichkeit einer Infektion,
die durch die Handhabung von Propofolformulierungen während der
intravenösen
Verabreichung zu minimieren, haben Jones und Platt kürzlich eine
neue Propofolformulierung eingeführt,
die im Wesentlichen auf der früheren
Zusammensetzung mit dem hinzugefügten
Bestandteil eines antimikrobiellen Konservierungsmittels, basiert.
Dieses Produkt ist in den US Patenten 5,714,520; 5,731,355, und
5,731,356 beschrieben. Das antimikrobielle Konservierungsmittel,
das zu dieser neuen Formulierung hinzugefügt wurde, ist Dinatriumedetat.
In dem US Patent Nr. 5,714,520 wird beansprucht, dass das Hinzufügen einer
Menge an Edetat das bakterielle Wachstum auf nicht mehr als einen
10-fachen Anstieg beschränkt,
wie bestimmt durch das Wachstum von jeweils Staphylococcus aureus
ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC
9027 und Candida albicans ATCC 10231 für wenigstens 24 Stunden, wie
gemessen durch einen Test, in dem eine gewaschene Suspension jedes
der Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung bei
ca. 50 koloniebildenden Einheiten (engl.: "colony forming units" (CFU)) pro mL bei einer Temperatur
im Bereich von 20–25°C hinzugefügt wurde,
wonach die Aliquots bei 20–25°C inkubiert
werden und hinsichtlich der Überlebenszahl
des Organismus nach 24 Stunden getestet werden, wobei die Menge
an Edetat nicht mehr als 0,1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
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Jedoch wird, unabhängig von
der Gegenwart von Edetat als ein Konservierungsmittel gegen das Wachstum
von Mikroorganismen, das Produkt unter dem US-Patent 5,714,520 (Diprivan
®)
von einigen Autoren, wie beispielsweise Sklar (1997) nicht als ein
antimikrobiell konserviertes Produkt unter USP-Standards erachtet.
Während
Edetat in der Menge, in der es vorliegt wirksam gegen das Wachstum
von einigen Typen von Mikroorganismen, die in dem Patent beansprucht
sind, sein kann, ist es möglich,
dass es gegen eine Vielzahl von anderen Organismen nicht so wirksam
ist, die in den klinischen Situationen, in denen Propofol verabreicht wird,
häufig
vorkommen, wie beispielsweise, C. albicans ATCC 10231, wie in dem
Patent 5,714,520 beschrieben. Tatsächlich wurde in dem Patent
5,714,520 beschrieben, dass das formulierte Propofol gegen C. albicans ATCC
10231 nicht bakterizid war, wo ein ungefähr 10-faches Wachstum in der
Inokulumkonzentration nach 48 Stunden beobachtet wurde. Dieses Ergebnis
weist auf die Möglichkeit
der Unwirksamkeit von Edetat als ein Konservierungsmittel gegen
das Wachstum von Mikroorganismen in Diprivan
®-Formulierungen
hin, wenn es durch andere Organismen als die oben beschriebenen
oder durch eine höhere
Beladung von Organismen oberhalb 100 CFU/mL getestet wurde. Tatsächlich liefert
das Hinzufügen
von Edetat zu der Formulierung wenig an wirklicher Verbesserung.
Diese "verbesserte" Formulierung bleibt
hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber der
Erfindung, die in dem Haynes-Patent (
US
5,637,625 , siehe unten) beschrieben ist, überlegen.
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Die Formulierung basierend auf den
Patenten
US 5,714,520 ;
US 5,731,355 , und
US 5,731,356 besteht immer
noch aus einer großen
Menge an Sojabohnenöl
(10%), die mit dem Auslösen
von Hyperlipidämie
in einigen Patienten in Verbindung gebracht wird. Mit der Ausnahme
des Hinzufügens
von Edetat, ist diese Formulierung im Wesentlichen dieselbe wie
die seit kurzem im Handel befindliche Diprivan
®-Formulierung.
Tatsächlich
besitzt sie die gleiche Rate an nachteiligen Wirkungen wie das vorherige
Produkt, wie durch die zitierte Inzidenzrate dieser Symptome in
der gegenwärtigen
PDR, 1999 bewiesen wird.
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Probleme bei
der klinischen Verwendung von im Handel befindlichen Propofolformulierungen
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Viele Autoren haben die klinische
Verwendung von Propofolformulierungen besprochen. Beispielsweise
beschreiben Smith et al. (1994), dass eine Propofolinjektion verwendet
wurde zur Auslösung
und Aufrechterhaltung von vorübergehender
Anästhesie,
neurochirurgischer und pädiatrischer
Anästhesie,
für die überwachende
Anästhesienachsorge,
für die
intensivmedizinische Beruhigung und andere klinische Situationen. Über Schmerzen
nach der Injektion von handelsüblichen
Formulierungen von Propofol wurde in 28–90% der Patienten berichtet,
z. B. siehe Berichte von Mirakhur (1988), Stark et al. (1985, Mangar
und Holak (1992). Selbst mit niedrig dosiertem Propofol, das zur
Beruhigung verabreicht wird, kann das Auftreten von Schmerzen 33– 50% betragen
(White und Negus, 1991; Ghouri et al. 1994). Der Mechanismus, der
für den
venösen
Schmerz nach der Propofolverabreichung verantwortlich ist, ist unbekannt.
Von dem Originalträgerstoff,
Cremophor EL, der früheren
Propofolpräparationen
wurde ursprünglich
angenommen, dass er das verursachende Mittel ist. Jedoch wurde keine
messbare Reduktion des Schmerzes nach dem Wechsel von der Cremophor
EL basierten Propofolformulierung zu der marktüblichen Sojabohnenöl und Lecithin
basierten Formulierung beobachtet (z. B. siehe Mirakhur (1988),
Stark et al. (1985), Mangar und Holak (1992), White und Negus (1991),
Ghouri et al. (1994)). Es wird angenommen, dass der Schmerz eher
eine Funktion des Arzneimittels selbst als der Formulierung ist
(Smith et al. (1994).
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Um die Neigung zu Schmerz nach der
Injektion von Propofolformulierungen zu verringern, haben Babl et
al. (1995) über
die Verwendung von 1% und 2% Propofolpräparationen mit einer Mischung
von mittelkettigen Triglyceriden (MCT) und langkettigen Triglyceriden
(LCT) in einer fein verteilten Ölphase
berichtet. In ähnlicher Weise
haben Doenicke et al. (1996, 1997) in freiwilligen Probanden gezeigt,
dass die Verwendung von MCT in der Propofolformulierung zu einer
geringeren Rate an schweren oder moderaten Schmerzen nach der Injektion
(9%) im Vergleich zu jener nach der Injektion einer handelsüblichen
Formulierung (59%) führt.
Diese Autoren haben die geringere Schmerzinzidenz als Ergebnis auf
eine niedrigere wässrige
Phasenkonzentration von freiem Propofol zurückgeführt, die durch den Anstieg
der Ölkonzentration
in der Formulierung erreicht wurde.
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Obwohl das Ansteigen der Menge an Öl dazu beitragen
mag, die wässrige
Propofolkonzentration zu erniedrigen und dadurch den Schmerz nach
der Injektion zu reduzieren, scheint die Ölmenge in der Höhe von 20%,
wie sie von diesen Autoren verwendet wurde (Babl et al. 1995 und
Doenicke et al. 1996 und 1997) eher jene Patienten zu gefährden, die
eine fortgesetzte Verabreichung von Propofol in intensiv medizinischen
Einheiten benötigen,
die möglicherweise
zu Hyperlipidämie
führen.
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Während
der Injektionsschmerz mit einer Injektionsstellengewebeirritation
oder der Thrombogenität der
verabreichten Formulierung in Zusammenhang stehen mag oder auch
nicht, sind diese Nebenwirkungen immer noch häufig, und über die Symptome wird in der
klinischen Verwendung von Propofol fortgesetzt berichtet. Beispielsweise
umfassen diese Symptome im Falle von Diprivan® den
Bereich von Thrombose und Phlebitis und schließen bis zu 17,6% an Vorfällen von
brennendem/stechendem Schmerz ein (PDR 1999, S. 3416).
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Es besteht eindeutig immer noch die
Notwendigkeit für
eine klinisch akzeptable Propofolformulierung, welche die drei am
häufigsten
zitierten Nachteile der gegenwärtig
verkauften und zuvor genannten experimentellen Formulierungen befriedigt,
nämlich,
- – Wachstum
von Mikroorganismen,
- – überschüssiger Lipidgehalt,
und
- – Reizung
an der Injektionsstelle und/oder Injektionsschmerz.
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Alternative Propofolformulierungen,
die einige der oben genannten klinischen Probleme angegangen sind,
die mit den handelsüblichen
(Diprivan®)
oder experimentellen (z. B. jene beschrieben bei Babl et al. 1995 und
Doenicke et al. 1996 und 1997) injizierbaren Propofolprodukten verbunden
sind, wurden beschrieben bei Haynes in dem US Patent 5,637,625.
Beispielsweise hat Haynes zwei Probleme erkannt, die mit Verwendung von
großen
Mengen von pflanzlichem Öl
in einer handelsüblichen
Formulierung bestehend aus 1% Propofol und 10% Sojabohnenöl assoziiert
sind:
- (1) Hyperlipidämie in Patienten, die einer
Langzeitberuhigung in intensiv medizinischen Einheiten (engl.: "intensiv care unit" (ICU)), und
- (2) das Risiko der bakteriellen Kontamination sekundär nach dem
hohen Lipidgehalt und der Abwesenheit von antimikrobiellen Konservierungsstoffen.
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Haynes beschrieb die Formulierungen
aus phospholipid-beschichteten Mikrotropfen aus Propofol, die keine
Fette und Triglyceride aufweisen, die Anästhesie und chronische Beruhigung über verlängerte Zeiträume ohne
eine Fettüberladung
liefern. Vor den Lehren von Haynes wurden keine ölbasierten Propofolformulierungen
beansprucht, die weniger als 10% (w/w) des Ölvehikels enthielten. Haynes
beanspruchten, dass diese Mikrotropfenformulierungen bakterizid
(z. B. selbststerilisierend) sind, weil sie frei von dem Material
sind, welches das bakterielle Wachstum unterstützen kann, und sie somit eine
verlängerte
Haltbarkeit besitzen.
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Wenn man die Beobachtungen, die in
der klinischen Literatur über
Propofol zitiert sind, betrachtet, insbesondere die oben genannten,
scheint es, dass es Haynes gelungen ist, zwei von drei Nachteilen
anzugehen, jedoch besteht immer noch das Bedürfnis nach einer sterilen Propofolpräparation,
die als eine Bolus intravenöse
Injektion verabreicht oder als eine Infusion gegeben werden kann,
z. B. in der ICU, und die insbesondere alle der folgenden Eigenschaften
besitzt:
- – besitzt
keine überschüssige Menge
an Ölen
oder Triglyceriden, um die Neigung eines Patienten ein Opfer von
Hyperlipidämie
zu werden, zu reduzieren,
- – besitzt
ausreichend bakterizide oder bakteriostatische Eigenschaft, um verstärkte Patientensicherheit
und verlängerte
Haltbarkeit während
der Verwendung in einer klinischen Umgebung zu liefern, und
- – verursacht
wenig oder keine Gewebeirritation an der Injektionsstelle.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Zusammenfassung der Erfindung
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Es wurde überraschend gefunden, dass
gewisse Propofolzusammensetzungen, hergestellt als eine injizierbare
wässrige
Dispersion einer wasserunlöslichen
Matrix bestehend aus Propofol und propofol-löslichen Mitteln, die Fähigkeit
besaßen,
das Wachstum von gewissen Mikroorganismen wesentlich zu limitieren
oder zu inhibieren und die keine Vorfälle von Irritation an der Injektionsstelle
zeigten, wie durch die in vivo Experimente bewiesen wurde.
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Es war darüber hinaus ein weiterer überraschender
Befund, dass die Eigenschaft der Inhibition des Mikroorganismenwachstums
in dieser Formulierung nicht das Hinzufügen irgendeines antimikrobiellen
Konservierungsmittels benötigte.
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Noch überraschender war die Tatsache,
dass die wässrige
Dispersion von Propofol als ein begrenzt dampfsterilisierbares und
stabiles Produkt hergestellt werden konnte, enthaltend verschiedene
Polyhydroxyverbindungen in seiner wässrigen Phase. Diese Polyhydroxyverbindungen
werden für
gewöhnlich
in intravenösen
Infusionen verwendet. Es wurde gefunden, dass Propofolformulierungen,
die mit den Polyhydroxyverbindungen hergestellt wurden, zu Zusammensetzungen
mit relativ hoher Viskosität
führten.
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Es wird ebenfalls angenommen, dass
aufgrund des reduzierten Lipidgehalts diese neuen Formulierungen
sehr viel weniger dazu neigen, Hyperlipidämie in menschlichen Patienten
auszulösen,
denen intravenös Formulierungen
dieser Erfindung verabreicht wurden. Darüber hinaus ist es bekannt,
dass Mischungen aus LCT und MCT einer schnelleren metabolischen
Aufarbeitung unterliegen, und deshalb kann ihre Verwendung in den
erfindungsgemäßen Propofolformulierungen
klinisch vorteilhaft sein (Cairns et al., 1996; Sandstrom et al.,
1995). Demzufolge sind Mischungen von LCT und MCT eine bevorzugte
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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Darüber hinaus wird die Machbarkeit
der Herstellung sehr hochwirksamer Propofolzusammensetzungen, enthaltend
z. B. 10% w/w Propofol, in dieser Erfindung gezeigt.
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Zusammensetzung
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Die neuen Zusammensetzungen, die
in dieser Endung beschrieben sind, bestehen aus einer Nanometer
bis Mikrometer großen
wasserunlöslichen
Matrix enthalten bis zu ungefähr
15%, oder vorzugsweise bis zu 10% Propofol, dispergiert in einer
wässrigen
Phase umfassend wie folgt:
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Die wasserunlösliche Matrix besteht aus dem
anästhetischen
Propofol mit lipophilen Mitteln, gelöst um den Bereich der antimikrobiellen
Aktivität
und den Grad der lokalen Injektionsreaktion einzustellen. Beispiele solcher
lipophilen Mittel schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf eines oder mehrere ausgewählt
aus gesättigten
oder ungesättigten
Fettsäureestern
wie Isopropylmyristat, Cholesteryloleat, Ethyloleat, Squalen, Squalan,
Alphatocopherol und/oder Derivate von Alphatocopherol, Estern oder
Triglyceriden von entweder mittellangen und/oder langkettigen Fettsäuren synthetischen
oder natürlichen
Ursprungs. Die natürlichen
Triglyceride können
vorzugsweise ausgewählt
werden aus den pflanzlichen oder tierischen Quellen, z. B. pharmazeutisch
akzeptable pflanzliche Öle
oder Fischöle.
Die letztgenannten sind auch bekannt als Omega-3 mehrfach ungesättigte Öle. Die
lipophilen Mittel können
auch als propofol-lösliche
Mittel oder Verdünnungsmittel
betrachtet werden.
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An der Oberfläche der wasserunlöslichen
Matrix sind amphiphile Mittel, welche die Dispersion stabilisieren,
und sie besitzen eine mögliche
Bedeutung, den Grad der lokalen Injektionsreaktion zu beeinflussen. Beispiele
solcher amphiphilen Mittel schließen geladene oder ungeladene
Phospholipide natürlicher
Quellen, z. B. Ei oder Sojalecithin oder hydrogeniertes Lecithin
(z. B. Phospholipon-90H oder Phospholipon-100H von Nattermann),
oder synthetische Phospholipide, wie Phosphatidylcholine oder Phosphatidylglycerole,
pharmazeutisch akzeptable nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe wie Poloxamere
(pluronische Serien von oberflächenaktiven
Stoffen), Poloxamine (tetronische Serien von oberflächenaktiven
Stoffen), Polyoxyethylensorbitanester (z. B. Tween® Serien
von oberflächenaktiven
Stoffen), Cholesterol oder andere Oberflächenmodifikatoren, die für gewöhnlich in
pharmazeutischen Produkten verwendet werden oder Kombinationen dieser
Oberflächenmodifikatoren,
ein.
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Die wässrige Phase besteht im Wesentlichen
aus einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Polyhydroxytonizitätsmodifikatoren,
wie jenen, die für
gewöhnlich
in intravenösen
Infusionen verwendet werden, beispielsweise Sucrose, Dextrose, Trehalose,
Mannitol, Lactose, Glycerol, etc. Vorzugsweise liegen die Polyhydroxyverbindungen
in einer Menge vor, die ausreichend ist, um die Endzusammensetzung
isotonisch mit Blut oder geeignet zur intravenösen Injektion zu machen. Falls
die Menge dieser Hydroxyverbindungen in der Formulierung so ausgewählt ist,
dass sie nicht-isotonisch mit Blut ist, kann sie mit geeigneten
Verdünnungsmitteln
vor der Injektion verdünnt
werden, um die Tonizität
einzustellen. Die wässrige
Phase kann zusätzlich
eine Menge an pH einstellenden Mitteln wie Natriumhydroxid und/oder
pharmazeutisch akzeptable Säuren
und/oder verwandte Salze davon, enthalten.
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Vorzugsweise wird der pH zwischen
ungefähr
9 und ungefähr
4 eingestellt, und weiter bevorzugt zwischen ungefähr 8 bis
5. Pharmazeutisch akzeptable Puffersysteme können verwendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wahlweise
andere pharmazeutisch akzeptable Mittel enthalten, beispielsweise
andere antimikrobielle Mittel, lokale oder lang wirksame Anästhetika,
Chelatmittel oder Antioxidanzien. Beispiele davon schließen ein,
sind jedoch nicht beschränkt
auf Parabene oder Sulfit oder Edetat, Lidocain oder Metabisulfit.
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Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
so ausgewählt,
dass sie stabil gegenüber
begrenzter Sterilisierung unter pharmazeutisch akzeptablen Bedingungen
sind.
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Es wurde herausgefunden, dass Propofolformulierungen,
die mit Polyhydroxyverbindungen hergestellt wurden, Zusammensetzungen
mit relativ hoher Viskosität
lieferten. Die Viskosität
dieser Präparationen liegt
zwischen ungefähr
1,5 bis 8 Centipoises und weiter bevorzugt von ungefähr 4 bis
6 Centipoises. Ohne an irgendeiner besonderen Theorie haften zu
wollen, wird angenommen, dass solche hohen Viskositäten zum
Teil für
die Minimierung der gewebeirritierenden Wirkung der Formulierung
verantwortlich sind.
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VERFAHREN
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Propofol ist eine Flüssigkeit,
die sehr schlecht in Wasser löslich
ist. Um stabile injizierbare Propofolformulierungen mit den gewünschten
antimikrobiellen Eigenschaften, niedrigem Lipidgehalt und niedriger
Injektionsstellenreaktivität
und mit wenig oder keiner Phasentrennung des Propofols während der
Mischung oder der Lagerung herzustellen, wurde es für notwendig
befunden, nicht nur eine geeignete Zusammensetzung der Formulierung
auszuwählen,
sondern auch geeignete Verarbeitungsbedingungen zu verwenden. Beispiele
von geeigneten Verarbeitungsbedingungen sind solche, die intensive
mechanische Bewegung oder hohe Scherkräfte liefern, siehe beispielsweise
die Verfahren, die von Haynes (US Patent 5,637,625) beschrieben
sind. Die Formulierung wird in geeigneter Weise durch die anfängliche
Herstellung einer lipophilen Phase und einer wässrigen Phase hergestellt,
die anschließend
gemischt werden, jedoch wird der Fachmann begrüßen, dass alternative Ansätre geeignet
sein können,
und er wird in der Lage sein, diese Ansätze zu bestimmen. Beispielsweise
haben sich die Einheit-Verfahren, die in den folgenden Absätzen kurz
beschrieben werden, als geeignet herausgestellt.
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Prämixherstellung
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Propofol, andere lipophile Mittel
und amphiphile Mittel wurden gemischt, um die lipophile Phase herzustellen.
Der Lösungsvorgang
wurde durch Erhitzen der Mischung beschleunigt, während sie
mit einem Hochgeschwindigkeitshomogenisator gemischt wurde. Die
wässrige
Phase war für
gewöhnlich
eine Mischung aus Polyhydroxyverbindungen in Wasser, und in einigen
Fällen
enthielt sie auch gut gelöste
Phospholipide, die unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitshomogenisators
hergestellt wurden. Das Prämix
wurde durch Hinzufügen
der lipophilen Phase zu der wässrigen
Phase unter Rühren
mit einem Hochgeschwindigkeitshomogenisator hergestellt, und der
pH wurde eingestellt. Alle diese Vorgänge wurden unter einer im allgemeinen inerten
Atmosphäre,
beispielsweise einer Stickstoffdecke, durchgeführt, und die Temperatur wurde
kontrolliert, um die Oxidation zu minimieren.
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Homogenisierung
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Die Dispersionen der wasserunlöslichen
Matrix in wässrigem
Medium wurden durch eine von mehreren Homogenisierungsverfahren
hergestellt. Beispielsweise wurden die Dispersionen durch Hochdruckhomogenisierung
des Prämix
hergestellt, z. B. durch Verwendung eines Rannie MINI-LAB, Typ 8.30H
Homogenisators, APV Homogenizer Division, St. Paul, MN. Alternativ
dazu wurden die Dispersionen durch Mikrofluidisierung des Prämix mit
einem Mikrofluidisator M110EH (Microfluidics, Newton, MA) hergestellt.
Die Temperatur der Arbeitsflüssigkeit
steigt schnell aufgrund der Homogenisierung bei einem hohen Druck.
In einigen Fällen führte die
Hochdruckhomogenisierung bei hohen Temperaturen (Homogenisatoreinlasstemperatur
oberhalb ungefähr
30°C) zu
einer Dispersion, mit einer Tendenz Phasentrennung zu erleiden.
Deshalb wurde der Abfluss des Homogenisators gekühlt, um eine akzeptable Temperatur
an dem Einlass des Homogenisators zu erhalten.
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Verpackung
und Sterilisierung
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Die wässrige Dispersion, die nach
einem der oben genannten Verfahren hergestellt wurde, wurde in Glasgefäße bis ungefähr 70–90% Volumenkapazität gefüllt, mit
einer im allgemeinen inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff,
gereinigt, und mit passenden Stopfen und Dichtungen verschlossen.
Die verpackten neuen Propofolformulierungen wurden als im allgemeinen
stabile pharmazeutisch akzeptable Dampfsterilisationszyklen befunden.
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Rattenschwanzvenen-Reizungsexperimente
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Die Propofolformulierungen, die unter
Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden,
wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit,
Reizungen an den venösen
Geweben durch intravenöse
Injektion in Ratten hervorzurufen, untersucht. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten,
ungefähr
11 bis 12 Wochen alt, wurden von Charles River, St Constant, PQ,
bezogen. Nach einer Akklimatisierungszeit wurden Ratten, die gesund
erschienen und zwischen 200 und 250 Gramm wogen, verwendet.
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Die zu testenden Formulierungen wurden
als eine einzelne tägliche
Bolusinjektion für
2 Tage verabreicht, d. h. an Tag 1 und Tag 2. Die Injektionen wurden über einen
Zeitraum von ungefähr
30 Sekunden in die Schwanzvene an eine Stelle, die ungefähr 5 cm
von dem distal gelegenen Schwanzende entfernt liegt, verabreicht.
Die Propofoldosis von 12,5 mg/kg wurde auf der Basis der Körpergewichte,
die am Tag 1 bestimmt wurden, verabreicht. Die Ratten wurden täglich an
den Untersuchungstagen 1 bis 3 wie folgt untersucht.
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I. Allgemeine Untersuchung:
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Die Tiere wurden hinsichtlich des
allgemeinen Gesundheitszustands/Mortalität und Morbidität einmal täglich für drei aufeinanderfolgende
Tage untersucht. Detaillierte klinische Beobachtungen wurden täglich aufgezeichnet.
Die Tiere wurden hinsichtlich offenkundiger toxischer Wirkungen
anschließend
an die intravenöse Dosierung
untersucht.
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II. Schwanzvenenreizung:
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Der Umfang des Rattenschwanzes wurde
ungefähr
2,5 Inch proximal zum Tierkörper
vor der Verabreichung der Testformulierung gemessen. Diese Messung
diente als Bezugswert zur Beurteilung möglicher Schwellung des Schwanzes
nach der intravenösen
Verabreichung der Formulierung. An jedem Studientag wurde die Behandlungsstelle
vorsichtig untersucht, um alle Reaktionen zu bestimmen, und der
Umfang des Rattenschwanzes wurde gemessen. Veränderungen im Umfang des Rattenschwanzes
wurden bewertet, indem die Messungen von Tag 2 und Tag 3 mit dem
Bezugswert verglichen wurden, der vor der Verabreichung der Testproben
erhalten wurde.
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Pharmakodynamische
Indikatoren
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Jede Ratte des oben genannten Experiments
wurde während
und nach der Injektion untersucht. Die Zeit, die für den Bewusstseinsverlust
(Induktionszeit) benötigt
wurde, wurde aufgezeichnet. Die Erholungszeit (Antwortzeit bis zur
Aufrichtung), die durch spontane Versuche auf vier Füßen zu stehen
angezeigt wurde, wurde ebenfalls bestimmt. Die Dauer der Anästhesie
wurde gemessen als die Differenz zwischen der Zeit, zu der das Aufrichten
stattfand minus der Zeit, an der das Bewusstsein verloren war.
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Hämolysepotenzial
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Die in vitro Bewertung des hämolytischen
Einflusses der erfindungsgemäßen Präparationen
auf humanes Vollblut wurde als ein weiterer Maßstab bestimmt, um Formulierungen
mit einer niedrigen Tendenz Reizungen rund um die Injektionsstelle
hervorzurufen, auszuwählen.
Das hämolytische
Potenzial der Formulierungen auf Blut wurde bewertet durch den Assay
des Erythrozyten cytoplasmatischen Markerenzyms, Lactatdehydrogenase
(LDH). Die Messung des Erythrozyten cytoplasmatischen Markerenzyms,
LDH, das aus undichten oder zerrissenen Erythrozyten in den Plasmabereich
des Blutes ausfließt,
ist einer der für
gewöhnlich verwendeten
quantitativen Assays, die in der Literatur für die Bewertung des hämolytischen
Potenzials von injizierbaren Formulierungen beschrieben ist (Stenz
und Bauer, 1996). Das Blut wurde von männlichen und weiblichen kaukasischen
Freiwilligen zwischen 18 und 65 Jahren erhalten, und es wurde mit
Natriumheparin stabilisiert. Die Testformulierung wurde mit einem
gleichen Volumen an menschlichem Vollblut gemischt und bei 37°C für 1 Stunde
inkubiert. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur für 30 min.
aufbewahrt, gefolgt von Zentrifugation bei 1500 rpm für 10 min.
Die Menge an LDH im Überstand
wurde bestimmt mit Hilfe eines Standardverfahrens, das geschulten
Wissenschaftlern bekannt ist. Als ein Leitfaden für die vorliegende
Studie wurde eine bevorzugte obere Grenze der Verträglichkeit
bestimmt, indem die LDH-Mengen gemessen wurden, die durch Anwenden
der Hämolysepotenzialmethode
auf Amiodaronhydrochlorid erhalten wurde, eine Verbindung, von der
bekannt ist, dass sie Venenreizung nach venöser Injektion in klinischen
Versuchen verursacht (PDR 1999, S. 3289). Amiodaronhydrochlorid
IV Lösung,
die jeweils bei 50 mg/mL und nach Verdünnung mit 5% wässriger
Dextrose auf 1,8 mg/mL wie in der Produktbeschreibung angegeben,
untersucht wurde, führte
zu LDH-Werten von
jeweils 8190 IU/L und 673 IU/L.
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Inhibition
von Mikroorganismen
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Die in der vorliegenden Erfindung
beschriebenen Formulierungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das
Wachstum von Mikroorganismen zu inhibieren untersucht, die mögliche Quellen
von wahrscheinlichen Infektionen im klinischen Umfeld sind. Das
Wachstum von Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC
8739 und ATCC 8454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Candida
albicans (ATCC 10231) und Aspergillus niger (ATCC 16403) wurde durch
einen Test gemessen, in dem eine gewaschene Suspension jedes dieser
Organismen zu einen separaten Aliquot einer Formulierung von ungefähr 1000
koloniebildenden Einheiten (engl.: "colony forming units")) (CFU) pro mL, bei einer Temperatur
im Bereich von 20–25°C hinzugefügt wurde.
Die inokulierten Mischungen wurden bei 20–25°C inkubiert. Die Lebensfähigkeit
dieser Mikroorganismen in der inokulierten Formulierung wird bestimmt
durch Zählen
der Kolonien des Mikroorganismus nach 24 und 48 Stunden, 7 Tagen
oder anderer geeigneter Zeiträume.
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BEISPIELE
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Beispiele von verschiedenen Formulierungen,
einschließlich
der erfindungsgemäßen, werden
in den folgenden Beispielen kurz zusammengefasst. Das in vivo oder
in vitro Verhalten von einigen speziellen Zusammensetzungen ist
in diesen Beispielen ebenfalls dargestellt.
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Wenn nicht anders angegeben, sind
alle Teile und Prozentangaben, über
die hier berichtet wird, Gewicht pro Einheit Gewicht (w/w), in denen
das Gewicht im Nenner das Gesamtgewicht der Formulierung darstellt.
Durchmesser von Entfernungen sind in Millimetern (mm = 10–3 Meter),
Mikrometern (μm
= 10–6 Meter) oder
Nanometern (nm = 10–9 Meter) angegeben.
Volumen sind in Liter (L), Milliliter (mL = 10–3 L)
und Mikroliter (μL
= 10–6 L)
angegeben. Verdünnungen
beziehen sich auf das Volumen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius
angegeben. Die Zusammensetzungen der Erfindung können umfassen, bestehen im
Wesentlichen aus oder bestehen aus den angegebenen Materialien,
und der Vorgang oder das Verfahren kann umfassen, besteht im Wesentlichen
aus oder besteht aus den angegebenen Schritten mit solchen Materialien.
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Die Erfindung wird näher beschrieben
unter Bezugnahme auf die folgenden bevorzugten Ausführungsformen,
und unerwünschte
Zusammensetzungen sind ebenfalls angegeben. Die allgemeinen Verfahren, die
für die
Beispiele verwendet wurden, sind oben angegeben; Ausnahmen sind
angegeben. Die Formulierungen wurden durch das oben genannte Verfahren
hergestellt. Die Rohmaterialien, die verwendet wurden, um die Formulierungen dieser
Erfindung herzustellen, sind im Folgenden zusammengefasst:
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Beispiel 1: Wirkung von
steigendem Ölgehalt
in der Formulierung
-
Experimente dieses Beispiels wurden
durchgeführt
um Formulierungsvariablen herauszufinden, die Faktoren hinter den
gewünschten
Eigenschaften sind.
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Tabelle 1 fasst einige Beispiele
der Propofolformulierungen und ihrer Eigenschaften mit steigender Menge
an Öl zusammen.
Die Ölkonzentration
dieser Formulierungen wurde gesteigert durch Anstieg der Menge von
Ethyloleat von 0,4% bis 10%. Die Propofolkonzentration wurde bei
1% gehalten. Die Menge der Phospholipidmischung (Lipoid E80 und
DMPG) wurde mit steigender Ölmenge
eingestellt, um Formulierungen mit einer guten Stabilität zu erhalten.
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Es wurde gefunden, dass das Anschwellen
des Rattenschwanzes, ein Indikator der Gewebereizungsneigung der
Formulierung (siehe oben) mit steigenden Ölmengen abfiel. Die Formulierungen
Nr. 1,4–1,6
mit 4–10%
Ethyloleat scheinen zu unbemerktem Anschwellen des Rattenschwanzes
zu führen.
Dieses Ergebnis passt zu dem berichteten Befund (Babl et al. 1995
und Doenicke et al. 1996 und 1997), dass die Verwendung von höheren Mengen
an Öl in
Propofolpräparationen
das Auftreten von Injektionsschmerz möglicherweise durch eine Reduktion
der wässrigen
Konzentration von Propofol reduziert. Jedoch haben diese Autoren
eine sehr viel größere Menge
(20%) an MCT- und LCT-Mischung
in ihren Propofolformulierungen verwendet, und von solchen Formulierungen
wird erwartet, dass sie das Wachstum von Mikroorganismen unterstützen.
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Tabelle
I: Wirkung von steigendem Ölgehalt
in der Formulierung
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Das hämolytische Potenzial der Formulierungen
aus Tabelle I wurde wie oben erwähnt
durch Messen der LDH-Aktivität
in einer Probe menschlichen Blutes, das mit einer gleichen Menge
der Formulierung gemischt wurde, bewertet. Die Ergebnisse, die in
Tabelle I zusammengefasst sind, zeigen, dass das hämolytische
Potenzial der Formulierung mit steigender Ethyloleatmenge abnimmt.
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Obwohl die Formulierung Nr. 1,6 mit
10 Ethyloleat akzeptables hämolytisches
und Injektionsstellengewebereizungspotenzial besitzen mag, ist diese
Formulierung weit entfernt um für
den Zweck dieser Erfindung als befriedigend erachtet zu werden,
weil sie eine große
Menge an Öl,
d. h. Ethyloleat enthält.
Die Probleme, die mit den gegenwärtig
handelsüblichen
oder experimentellen Propofolformulierungen assoziiert sind, wurden im
Stand der Technik erwähnt.
Es wurde erkannt, dass eine gewünschte
Propofolformulierung für
Bolus intravenöse
Injektion oder für
Infusion alle der folgenden Eigenschaften gleichzeitig besitzen
sollte:
- – die
Formulierung weist keine überschüssige Menge
an Ölen
oder Triglycerid auf, um die Neigung eines Patienten Opfer von Hyperlipidämie zu werden,
zu reduzieren,
- – die
Formulierung verursacht wenig oder keine Reizung an der Injektionsstelle,
und
- – besitzt
ausreichend bakterizide oder bakteriostatische Eigenschaft, um eine
gesteigerte Patientensicherheit und verlängerte Halbwertszeit während der
Verwendung im klinischen Umfeld zur Verfügung zu stellen.
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Daher wird eine besser geeignete
Formulierung eine akzeptable Menge an Injektionsstellengewebereizungspotenzial
besitzen, aber mit einem wesentlich geringeren Ölgehalt als in den besten Formulierungen (Nr.
1,6) dieses Beispiels. Viele solcher Formulierungen, die diese Kriterien
erfüllen,
sind in den folgenden Beispielen beschrieben.
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Beispiel 2: Rattenschwanzvenen
Reizung und hämolytisches
Potenzial
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In diesem Beispiel sind eine Anzahl
von Formulierungen gezeigt, die nach dem oben genannten Verfahren
hergestellt wurden, und die akzeptable Injektionsstellengewebereizung
zeigen, wie durch das Rattenschwanzvenenschwellexperiment (siehe
oben) bewertet wurde. Diese Formulierungen sind in Tabelle II zusammengefasst.
Ein nicht-existentes Reizungspotenzial ist durch null Anstieg in
dem Schwanzumfang nach der intravenösen Verabreichung in die Schwanzvene
von Ratten angegeben, z. B. von Formulierungsnummern 2,1 bis 2,25.
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Dennoch gab es eine Anzahl von Zusammensetzungen,
die eine beobachtbare Reizung der Schwanzvene verursachten, z. B.
Formulierungsnummern 2,26 bis 2,29 ebenso wie Formulierung 2,30,
die hier erneut durchgeführt
wurde wie in dem Haynes-Patent (US Patent 5,637,625) beschrieben.
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In Beispiel 1 wurde beobachtet, dass
durch den Anstieg der Ölmenge
von 0,4% auf 10% oder größer in der
Formulierung das Gewebereizungspotenzial verringert werden konnte.
Jedoch zeigt Beispiel 2, dass diese starke Vereinfachung nicht ohne
Einschränkung
gilt, weil in einigen Fällen
der bloße
Anstieg der Ölmenge in
der Propofolformulierung nicht zu einer geringeren Reizungsformel
führt.
Beispielsweise ist in der Formulierung 2,26 die Ölmenge auf 6% Ethyloleat erhöht, und
in 2,27 und 2,28 auf 4% Miglyol-810, aber diese Formulierungen sind
immer noch injektionsstellengewebereizend, was aus den Schwanzschwellwerten
für diese
Formulierungen offensichtlich ist.
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Während
die Formulierungen von 2,26–2,30
reizend waren, ist es überraschend,
dass viele Zusammensetzungen, die Ölmengen von nur bis zu 4% enthalten,
nicht-reizend waren. Beispielsweise war Formulierung 2,15, die nur
lediglich 2% Öl
enthielt, auch eine nicht-reizende Präparation. Dieses unerwartete
Ergebnis zeigt, dass die bevorzugten Zusammensetzungen dieser Formulierungen
nicht naheliegend aus herkömmlichen
Formulierungsansätzen
waren, die eine lineare Gestaltung der experimentellen Faktorenanalyse
verwenden, die nicht in der Lage ist, mögliche synergistische Effekte
zu zeigen. Wenn einmal ein akzeptabler Bereich für die zusammensetzenden Elemente
der Formulierungen identifiziert ist, die akzeptable Eigenschaften zeigen,
ist die Auswahl der bevorzugten Ausführungsformen eine Sache der
routinemäßigen Bestimmung
unter Verwendung der oben beschriebenen Ansätze.
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Eine Betrachtung der Daten in Tabelle
II führt
zu einem überraschenden
Befund, dass viele der Zusammensetzungen, die eine akzeptable niedrige
LDH-Menge aufwiesen, während
sie keine Anzeichen von Injektionsstellengewebereizung zeigten,
ebenfalls entweder Mannitol oder Trehalose in ihrer wässrigen
Phase besaßen.
Es war weiterhin überraschend,
dass die Viskosität
von vielen dieser Zusammensetzungen größer als 1,2 Centipose war und
in vielen Fällen
sogar größer als
3 Centipoise. Eine hohe Viskosität
in diesen Formulierungen kann sie möglicherweise sicherer machen
hinsichtlich ihres hämolytischen
Potenzials.
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Wie in Beispiel 1 und hier wieder
in Beispiel 2 ermittelt, führte
der bloße
Anstieg der Ölmenge
in den Formulierungen nicht zu einer Verringerung des hämolytischen
Potenzials oder Reizung der Gewebe an der Injektionsstelle. Es scheint,
dass unterhalb einer gewissen Menge an Öl (z. B. < 10%), die verursachenden Faktoren
für die
Verbesserung des hämolytischen
Potenzials oder der Gewebereizung eine Kombination aus verschiedenen
Faktoren ist, die von der spezifischen Zusammensetzung stammen.
Daher sind die nicht-reizenden Formeln, die auch ein niedriges Hämolysepotenzial
besitzen, durch verschiedene Formulierungsbestandteile gekennzeichnet,
die eine kooperative Wirkung liefern, welche die bevorzugten Formulierungen
weniger reizend macht.
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Beispiel 3: Inhibition
von Mikroorganismen
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Unabhängig davon, ob die Formulierungen
die Abwesenheit einer thrombogenischen Reizung in Ratten zeigten
oder eine solche Reizung hervorriefen, wurden alle hinsichtlich
der mikrobiziden oder mikrostatischen Wirksamkeit, wie oben beschrieben,
untersucht, von denen einige relevante Ergebnisse in Tabelle III zusammengefasst
sind. Ebenfalls in Tabelle III sind die mikrobiziden Wirksamkeitstestergebnisse
für Diprivan® als
ein Vergleich angegeben.
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Es gibt viele Zusammensetzungen,
von denen gefunden wurde, dass sie das Wachstum von Mikroorganismen
inhibieren. Die Inhibition des mikrobiellen Wachstums wurde bestimmt
als eine Reduktion oder Aufrechterhalten in der Zahl der Kolonien
der inokulierten Mikroorganismen. Als Beispiele zeigen die Formulierungsnummern
2,1, 2,3 und 2,4 aus Tabelle II all die benötigten übereinstimmenden Eigenschaften;
Reduktion im Reizungspotenzial (keine Schwellung der Rattenschwanzvene),
akzeptables hämolytisches
Potenzial (niedrige LDH-Werte) ebenso wie die Inhibition des Wachstums
der getesteten Mikroorganismen (siehe Tabelle III).
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-
-
Es war überraschend festzustellen,
dass diese Zusammensetzungen außerdem
entweder Mannitol oder Trehalose in ihrer wässrigen Phase aufwiesen. Es
war darüber
hinaus überraschend,
dass die Viskosität dieser
Zusammensetzungen einen Wert von ungefähr 4,2 bis ungefähr 5,3 Centipoise
besaß.
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Wie von Haynes (US Patent Nr. 5,637,625)
gelehrt, kann angenommen werden, dass der Anstieg der Menge der
lipidischen Nährstoffe
in der Formulierung die Formulierung veranlassen würde, das
mikrobielle Wachstum zu unterstützen.
Jedoch ist es überraschend
zu bemerken, dass durch den Anstieg der Ölmenge (bis zu 4–6%) die
Formulierungen 2,1, 2,3 oder 2,4 kein Medium für bakterielles Wachstum liefern.
Es lohnt sich anzumerken, dass die Formulierungen 2,1, 2,3 und 2,4
weder reizend noch hämolytisch
waren, während sie
auch das Wachstum von Mikroorganismen inhibierten. Diese nicht-reizenden,
nicht-hämolytischen
und bakteriziden oder bakteriostatischen Formulierungen werden als
nicht-limitierende Beispiele von bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
gekennzeichnet.
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Beispiel 4: Hochwirksame
Propofolformulierungen
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Hochwirksame Propofolformulierungen,
4,1–4,3
in Tabelle IV wurden durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Von diesen Formulierungen wurde gefunden, dass sie begrenzt dampfsterilisierbar
ohne Destabilisierung sind.
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Tabelle
IV: Propofolformulierungen mit hoher Arzneimittelwirksamkeit
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Von diesen hochwirksamen Formulierungen
wurde gefunden, dass sie sehr stabil sind und pharmazeutisch akzeptable
Bestandteile verwenden ohne die Wirksamkeit des Arzneimittels zu
verändern.
Beispielsweise zeigte die Formulierung 4,1 nach der intravenösen Verabreichung
an Ratten in einer Dosis von 10 mg/kg eine akzeptable Wirksamkeit
von herkömmlichen
Anästhetika.
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Die Formulierung 4,2 zeigte eine
homogene Propofolverteilung in einem wässrigen Vehikel aus 2,5% Glycerol.
Es besitzt sogar 10% Propofol während
es einen sehr niedrigen Fett(Cholesterol und Cholesteryloleat)-gehalt
beibehält.
Es besitzt eine volumengewichtete durchschnittliche Partikelgröße von 82
nm, die sich nicht signifikant änderte,
nachdem sie verschiedenen Stresssituationen wie Gefrieren/Auftauen
(128 nm nach 3 Zyklen) unterworfen wurde.
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Die Formel 4,3 ist ebenfalls eine
sehr homogene Verteilung in einem wässrigen Vehikel aus 2,5% Glycerol
und besteht aus 10% Propofol während
sie einen sehr niedrigen Fettgehalt beibehält. Sie besitzt eine volumengewichtete
durchschnittliche Partikelgröße von 80
nm, die sich nicht signifikant änderte
nach der Lagerung bei 25°C
(71 nm nach 70 Tagen).
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Die hochwirksame Formulierung (z.
B. 10% Propofol) wäre
nützlich
im Erreichen eines viel geringeren Volumens für intravenöse Verabreichung, während sie
dieselbe wirksame Dosis ergibt. Deshalb erlauben die in diesem Beispiel
beschriebenen Formulierungen eine relativ kleinere Kontaktfläche der
Blutgefäßwand mit der
Formulierung, und dies kann wichtig sein bezüglich der Minimierung des Auftretens
von Schmerz oder anderer Nebenwirkungen nach der Injektion.
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Solche hochwirksamen stabilen Formulierungen
von Propofol wurden hergestellt und sind hier zum ersten Mal beschrieben.
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Beispiel 5: Pharmakodynamik
-
Die Propofolformulierungen dieser
Erfindung wurden hinsichtlich der Induktion und Dauer von Anästhesie
in Ratten mit der handelsüblichen
Bezugsformulierung, Diprivan® (1%) und Disoprivan® (2%)
verglichen. Anschließend
an 12,5 mg/kg einzelne Bolus intravenöse Injektion dieser Formulierungen
in Ratten wurde die Zeit der Bewusstlosigkeit und der Antwortzeit
bis zur Aufrichtung, wie oben in dem experimentellen Methodenteil
beschrieben, gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst,
welche die wirksamen Eigenschaften dieser Formulierungen darstellt.
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Tabelle
V: Pharmakodynamische Parameter
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Gemäß den oben angegebenen Beispielen
liefert die vorliegende Erfindung die Identifizierung von Propofolformulierungen,
die:
- (a) stabil während und nach Dampfsterilisation
sind,
- (b) eine benötigte
anästhetische
Wirkung nach intravenöser
Injektion in warmblütige
Tiere ergeben,
- (c) das Wachstum von Mikroorganismen inhibieren,
- (d) minimale oder nicht-existierende Häufigkeit von lokaler Venenreaktion
gezeigt haben, und
- (e) ein Potenzial von minimaler oder nicht-existierender Häufigkeit
von Hyperlipidämie
besitzen.
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Während
die Erfindung und die Beispiele in Zusammenhang mit dem was gegenwärtig als
die am besten durchführbare
und bevorzugte Ausführungsform
erachtet wird, beschrieben wurden, soll verstanden werden, dass
die Erfindung nicht auf die offenbarte Ausführungsform beschränkt sein
soll, sondern im Gegenteil, beabsichtigt sie die verschiedenen Modifikationen
und äquivalenten
Anordnungen, die innerhalb des Geistes und des Umfangs der folgenden
Ansprüche
eingeschlossen sind, abzudecken.
-
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