DE69919003T2

DE69919003T2 - Acetaminophen-formulierung mit verlängerter freisetzung

Info

Publication number: DE69919003T2
Application number: DE69919003T
Authority: DE
Inventors: O. Aloysius ANAEBONAM; Emmett Clemente; W. Robert MENDES
Original assignee: Medicis Pediatrics Inc
Current assignee: Medicis Pediatrics Inc
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2019-09-04
Also published as: WO2000013670A1; DE69919003D1; CA2339942A1; AU751180B2; WO2000013669A1; EP1109535A1; EP1109535B1; US6254891B1; EP1109535A4; ATE271854T1; ES2230889T3; AU5702799A; EP1493434A1; HK1034903A1; CA2339942C; AU5810499A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verabreichung von Arzneimittelgaben. Spezieller befaßt sich die Erfindung mit einer Acetaminophen-Zusammensetzung, die besonders in vitro Acetaminophen, das Eigenschaften besitzt und für die Verwendung durch menschliche Patienten angepaßt ist, welche Schwierigkeiten haben, Acetaminophen-Tabletten oder -Kapseln einzunehmen.
Hintergrund der Erfindung
Die Beschichtung von Arzneimitteln, um ein kontrolliertes oder verzögertes Verabreichungsprofil zu bewirken, ist dem Fachmann wohlbekannt. Arzneimittelhersteller haben Verfahren verwendet, um orale Verabreichung von Arzneimitteln zu bekommen, die in den Körper über eine vorbestimmte verlängerte Zeitdauer eintreten.
Verabreichung mit gesteuerter Freisetzung liefert dem Patienten viele Vorteile. Beispielsweise kann gesteuerte Freisetzung die Anzahl reduzieren, mit der ein Patient selbst Arzneimittel verabreicht, so daß die Möglichkeit verringert wird, daß der Patient vergißt, seine oder ihre Medizin während des Tages einzunehmen. Analgetika und Antipyretika, wie Acetaminophen, werden oftmals selbst über den Verlauf eines Tages verabreicht, um beizutragen, Schmerzen oder Fieber zu lindern, woran eine Person leidet. Oftmals sind solche Symptome lange andauernd, brauchen aber nicht die typische tägliche Routine. So kann die Person sich nicht daran erinnern, seine oder ihre Medizin genommen zu haben wegen anderer täglicher Aktivitäten.
Als ein Ergebnis wurde es vorteilhaft, ein analgetisches Arzneimittel mit verzögerter oder gesteuerter Abgabe für Selbstverabreichung zu liefern. Solche gesteuerte Abgabe und Verabreichung kann die Häufigkeit der Arzneimitteleinnahme für den Patienten tagsüber drastisch verringern. Die gesteuerten Freisetzungseigenschaften erleichtern auch die Verabreichung bei Nacht derart, daß eine gesteuerte Freisetzungsbeschichtung vorgesehen sein kann, um in der Zeit, während welcher die Person schläft, sich ausreichend auszubreiten.
Bei der Herstellung und Aufbringung einer Beschichtung mit kontrollierter oder verlängerter Freisetzung ist es bekannt, die Medikation in einer Menge kleiner Pellets oder Tröpfchen herzustellen, die allgemein kugelig geformt von der Medikation sind. Die Kugeln werden mit beispielsweise einem wäßrigen dünnen Beschichtungsprodukt auf Ethyl-Cellulose-Basis überzogen, und das Produkt löst sich, wenn es Feuchtigkeit oder einem flüssigen wäßrigen Medium ausgesetzt wird. Die Tröpfchen können in einer Gelatinekapsel oder Blisterpackung enthalten sein. Die Kapsel, wie die Ethyl-Cellulose-Beschichtung, löst sich, wenn sie feuchten Bedingungen oder flüssigen wäßrigen Medien ausgesetzt wird. Die Blisterpackung wird typischerweise nicht an einen Patienten verabreicht, sondern wird eher geöffnet und abgetrennt, und ihr Inhalt für die Verwendung entnommen.
Ein Verfahren zur Aufbringung der Beschichtung auf den Kügelchen benutzt eine Technik, die als Schwenken bezeichnet wird. Diese Technik wurde ursprünglich für das Beschichten mit Zucker entwickelt und ist von S. C. Porter in „Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. Auflage, A. R. Gennaro Herausgeber, Kapitel 90, Mack Publishung Co. Easton, PA (1990) Seiten 1666–1675 diskutiert.
Die US-Patentschrift 4,820,522 lehrt die Herstellung eines Acetaminophen-Präparats mit verzögerter Abgabe, das Nydroxyethylcellulose als Trägerstoff und Povidon (Polyvinylpyrrolidon) als ein Granuliermittel enthält, um ein geformtes und komprimiertes Arzneimittel zu bilden. Das resultierende komprimierte Arzneimittel wird in der Form einer komprimierten Tablette oder als Schicht einer mehrschichtigen Tablette vorgesehen. In dieser Zusammensetzung wird das Povidon, Hydroxyethylcellulose und andere Bestandteile an das Acetaminophen in einer festen Matrix für verzögerte Abgabe vorgesehen. Eine Zusammensetzung dieses Patents wird als weiter den Einschluß eines „Dochtmittels", wie mikrokristalline Cellulose, um Fluide in der Matrix aufzusaugen und auch als „Erosions-Promotor", wie vorgelatinierte Stärke, bestimmt.
Die EP-A-0 396 425 befaßt sich mit Dosierungsformen für verzögerte Abgabe, die aus inerten Teilchen bestehen, die unmittelbare Freisetzung und verlängerte Freisetzung des aktiven, aus einer Gruppe ausgewählten Acetaminophens. Gemäß der EP-A-0 396 425 können die Teilchen in Kapseln gefüllt oder tablettiert werden.
Demnach besteht weiterhin ein Bedarf an einer Acetaminophen-Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe, die verwendet werden kann, um Kinder und Jugendliche zu behandeln, welche Schwierigkeit bei der Einnahme von Tabletten oder Kapseln haben, und die ein vorhersagbares Profil für die verlängerte Freisetzung des Acetaminophens über eine Zeitdauer hin haben können.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einer Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung in der Form allgemein kugeliger Teilchen. Die Teilchen können in einer Gelatinekapsel oder -blase verabreicht werden, und der Inhalt in der Gelatinekapsel kann an Erwachsene verabreicht werden, die solche Kapseln oder den Inhalt der Kapsel oder der Blase einnehmen können, oder der Inhalt der Kapsel oder der Blase kann daraus herausgenommen werden und in einem eßbaren Medium dispergiert werden, wie in einer Apfelsoße, die von Patienten, wie Kindern, eingenommen werden kann, welche Tabletten, Kaplets oder Kapseln nicht einnehmen können oder Schwierigkeiten damit haben.
Eine in Betracht gezogene Acetaminophen-Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe umfaßt mehrere einzelne Teilchen, die Acetaminophen als Beschichtung auf Zucker/Stärke-Keimen enthalten. Alle diese Teilchen sind frei von einem Saugmittel und einem Erosions-Promotor, wie in der US-Patentschrift 4,820,522 erforderlich und benutzt. Die Teilchen sind als ein Gemisch eines unmittelbaren Trennmittels und einer kontrollierten Abtrennform vorhanden. Die Zusammensetzung zeigt, wenn sie in einer Gelatineblase vorliegt und in einer USP-Vorrichtung rotierender Korb mit 50 Umdrehungen je Minute in 900 Millilitern (ml) Phosphatpuffer bei pH 5,8 und 37°C etwa 40% Aceta minophenlösung (abgetrennt) während einer halben Stunde, etwa 55% Acetaminophenlösung in einer Stunde und im wesentlichen komplette Auflösung von Acetaminophen nach sechs Stunden.
Vorteilhafterweise liefert eine in Betracht gezogene Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung ein verlängertes oder verzögertes Abgabeprofil in einer teilchen- oder granulathaltigen Gelatinekapsel oder -blase. Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung kann somit beispielsweise auf einem Nahrungsmittel, wie Apfelmus, dispergiert oder versprüht werden, so daß sie an einen Patienten verabreicht werden kann, der sonst Schwierigkeiten hat, oder keine „feste" Tablette und kein Kaplet einnehmen konnte. Somit liefert die vorliegende verlängerte Zusammensetzung nun eine analgetische Langzeitverabreichung für Patienten, die sonst nicht eine solche Linderung haben konnten.
Es ist zu verstehen, daß hier Bezug genommen wird auf Gelatinekapseln, Kapseln oder Blasen, die nur zum Zweck einer Beschreibung oder Bereitstellung verschiedener alternativer Verpackungs- oder „enthaltener" Träger für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gemacht werden, und es ist nicht beabsichtigt, den Gedanken der vorliegenden Erfindung einzuschränken. Alle derartige Verpackungen oder „enthaltende" Träger liegen somit innerhalb des Gedankens der vorliegenden Erfindung.
Bei einer bevorzugten Zusammensetzung umfassen die kontrollierten Abgabeteilchen einen Zucker/Stärkekeimteilchenüberzug mit mehreren Acetaminophen- und Magnesiumstearatschichten, die mit Povidon gebunden sind. Am meisten bevorzugt werden die acetaminophenhaltigen Schicht mit einer Mehrzahl von Schichten eines Gemisches von Povidon und Magnesiumstearat überzogen. Bei einer betrachteten Zusammensetzung ist das Gewichtsverhältnis von Acetaminophen zu Magnesiumstearat in den kontrollierten Abgabeteilchen etwa 5 : 1 bis etwa 10 : 1, und das Acetaminophen umfaßt etwa 70 bis etwa 80 Gewichtsprozent der kontrollierten Abgabeteilchen.
Vorzugsweise umfassen die unmittelbaren Freisetzungsteilchen auch Zucker/Stärke-Keimteilchen, die mit einer Mehrzahl von Schichten eines Gemisches von Acetaminophen Stärke und vernetzter Carboxymethylcellulose, die mit Povidon verbunden ist, als Beschichtung aufgebracht werden. Eine bevorzugte vernetzte Carboxymethylcellulose ist Croscarmellose NF: In einer bevorzugten Zusammensetzung enthalten die unmittelbaren Freisetzungsteilchen Acetaminophen, Stärke und vernetzte Carboxymethylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 13–16 : 1 : 1,5–2, und Acetaminophen macht etwa 60 bis 70 Gewichtsprozent der Teilchen aus.
Ein bevorzugtes Gemisch der Zusammensetzung enthält unmittelbar diese Teilchen und kontrollierte Freisetzungsteilchen in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 bzw. etwa 1 : 1,5.
Das Gemisch kann auch beschichtete Zucker/Stärkekeime enthalten, die frei von Acetaminophen sind. In einem derartigen Gemisch sind die unmittelbaren Freisetzungsteilchen, die kontrollierten Freisetzungsteilchen und die als Beschichtung aufgebrachten Zucker/Stärke-Keimlinge sind in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 bis 1,5 : 0,1–0,25 vorhanden.
Ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen Patienten, der Schwierigkeit hat, Acetaminophen in Form von Tabletten, Kaplets oder Kapseln einzunehmen, enthält die Stufe der Verteilung einer wirksamen Menge der Teilchen in einem pharmazeutisch verträglichem eßbaren Medium, um ein Acetaminophenteilchen-enthaltendes Medium zu bilden und dem menschlichen Patienten das acetaminphenteilchenhaltige Medium zu verabreichen.
Das vorliegende Verfahren ist insbesondere auf die Verabreichung der Zusammensetzung an menschliche Patienten gerichtet, die etwa drei Monate bis etwa 14 Jahre alt sind, und insbesondere auf Kinder von 2 bis etwa 11 Jahren, einschließlich Kindern, die Fieber haben. Die Zusammensetzung kann jedoch auch von anderen verwendet werden, die Schwierigkeit haben, eine Tablette, ein Kaplet oder eine Kapsel einzunehmen, oder sie kann auch von jenen benutzt werden, die nicht eine Schwierigkeit haben, solche „festen", nicht dispergierbaren Medikamentformen einzunehmen.
Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung, den beigefügten Zeichnungen und Ansprüchen offenbart.
Kurze Beschreibung der Figuren
In den einen Teil der Beschreibung bildenden Figuren ist
1 eine graphische Darstellung der Gesamtergebnisse eines willkürlichen Tests, der die vorliegende Acetaminophen-Zusammensetzung und Children' Tylinol^® Immediate Release Elixir bei fieberhaften Kindern vergleicht, die mittlere Temperatur in Fahrenheitgraden als eine Funktion der Zeit darstellt, in welcher die Kreise Daten für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung bedeuten und die Dreiecke das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt bedeuten.
2 eine graphische Darstellung der Daten von 1 ist, worin Daten durch die begleitende Verwendung und Nichtverwendung eines Antibiotikums getrennt sind, wobei hier die ausgefüllten und leeren Kreise Daten für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung mit bzw. ohne die begleitende Verwendung eines Antibiotikums bedeuten, während die gefüllten und leeren Dreiecke Daten für das Tyleno^® Immediate Release Elixir-Produkt mit bzw. ohne die begleitende Verwendung eins Antibiotikums bedeuten, und
3 eine graphische Darstellung der Daten von 1 ist, worin die Daten durch hohe und niedrige Basislinientemperaturen getrennt sind, wobei in dieser Figur die ausgefüllten und leeren Kreise Daten für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung bei hohen und niedrigen Basislinientemperaturen und die gefüllten und leeren Dreiecke Daten für das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt bei hohen bzw. niedrigen Basislinientemperaturen wiedergeben.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung betrachtet Acetaminophen mit verlängerter Abgabe. Das Acetaminophen liegt als eine Zusammensetzung eines Gemisches von Perlchen oder Partikeln (hier auch als Pellets, Tröpfchen oder Non-Pareils) einer Form mit unmittelbarer Freisetzung und einer Form mit kontrollierter oder verzögerter Abgabeform vor. Die Zusammensetzung zeigt, wenn sie in einer Gelatinekapsel enthalten ist und in vitro unter Verwendung der USP-Apparatur mit einem Protokoll bei rotierendem Korb in 900 ml Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von etwa 5,8 und einer Temperatur von etwa 37°C, etwa 40 Prozent Acetaminophenlösung (Freisetzung) nach etwa einer halben Stunde, etwa 55 Prozent Lösung nach etwa einer Stunde und im wesentlichen vollständige Lösung nach etwa sechs Stunden. Exemplarische Daten für das Auflösen und ins Auge gefaßte Zusammensetzungen sind nachfolgend erläutert.
Eine gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Zusammensetzung zeigt überraschende und signifikante Vorteile gegenüber bekannten Acetaminophen-Präparaten. Speziell zeigt die Zusammensetzung wesentliche Temperatursenkung bei fieberhaften Kindern und insbesondere bei Zeitabläufen bei etwa 2½ Stunden nach Verabreichung, im Vergleich mit gleich verabreichten Mengen bekannter Acetaminophen-Präparate mit unmittelbarer Freisetzung.
Noch überraschender ist, daß eine gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung verzögerte Temperatursenkung im Vergleich mit dem bekannten, handelsüblichen Acetaminophen-Präparat bei einer Zeit zwischen etwa 4 Stunden und 6 Stunden, selbst nach anschließender Verabreichung des handelsüblichen Präparats 4 Stunden nach anfänglicher Verabreichung zeigte.
Wie für den Fachmann erkennbar, hat die verzögerte Temperatursenkung, d. h. Fieberentlastung, extreme Vorteile bei Verabreichung an kleine Kinder. Medizinisch Berufstätige sowie Eltern und Aufpasser kleiner Kinder wissen sehr gut, daß es schwierig, wenn nicht unmöglich ist, einem Kleinkind eine Pille oder Tablette zu verabreichen. Es war bisher unbekannt, einem Kind eine Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Abgabe zu verabreichen.
Die vorliegende Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Abgabe ergibt eine so lange Entlastung in schmackhafter Form. Die vorliegende Zusammensetzung gestattet eine Verabreichung des Arzneimittels an ein Kind derart, daß das Kind den Vorteil aus der Zusammensetzung mit verlängerter Abgabe hat. Diese Verabreichung einer einzelnen Dosis kann extrem günstig bei Nacht sein, wenn es nun möglich sein kann, daß ein Kind bequem während ausreichend langer Zeit ruht oder schläft, acht oder mehr Stunden unter den Wirkungen der Analgesie im Vergleich mit dem Aufwecken des Kindes, um eine zweite Verabreichung zu tätigen. Eltern wissen allzugut, daß eine „gute Nacht" günstig für den Komfort und die Genesung eines kranken Kindes sind.
A. Die Zusammensetzung
Die Zusammensetzung enthält Partikel, welche Acetaminophen enthalten, die auf Zucker/Stärkesamen beschichtet sind. Die Partikel sind ein Gemisch von Teilchen mit einer unmittelbaren Freisetzung und einer kontrollierten verzögerten Abgabe. Eine bevorzugte Zusammensetzung umfaßt zusätzlich inaktive Teilchen oder Non-Pareils (also bezogen auf Placebo-Perlchen), wie die beschichteten Zucker/Stärkesamen. Eine erwartete Zusammensetzung ist in einem Bläschen (oder einer Gelatinekapsel, die wie eine Kapsel oral verabreicht werden kann), welche geöffnet werden kann, um die damit vermischten Teilchen beispielsweise mit einem Nahrungsmittel, wie Apfelkom pott, Tapioka, geschmacklich verbesserter Pudding oder Joghurt für jene Patienten, die Schwierigkeit haben, eine Kapsel, Tablette oder Kaplet zu schlucken.
Lösungsprofile oder -spezifikationen wurden für die derzeit existierenden Acetaminophen-Präparate auf der Basis zweier akzeptierter Bestimmungstechniken, nämlich der rotierenden Korb-Methode und der rotierenden Flaschen-Methode entwickelt. Diese werden nachfolgend im Detail diskutiert. Die Spezifikationen schließen insbesondere bevorzugte Lösungswerte auf Regelbasis ein, d. h. FDA-Erfordernisse und „in Haus"-Anforderungen, die durch die Drehkorbmethode bestimmt sind und „in Haus"-Erfordernisse, welche durch die rotierende Flaschen-Methode bestimmt sind.
Bevorzugte Lösungsprofile werden in den Tabellen 1 und 2 unten gezeigt.
TABELLE 1
Tabelle 2
Mehrere der Versuchswertbereiche, die oben wiedergegeben sind, überlappen sich so, daß eine obere Grenze oder ein Bereich bei einer bestimmten Zeit einen höheren Prozentsatz Gelöstes haben kann als eine untere Grenze an einem Bereich bei einer nächst späteren Zeit. Dies ist nicht vorauszusehen, daß der Lösungswert konstant oder umkehrbar ist. Eher hat die Auflösung einer im wesentlichen glatten Kurve, wobei die Gesamtmenge an Acetaminophen sich über die Zeit zunehmend löst, bis im wesentlichen das gesamte Acetaminophen gelöst ist.
Wie hier diskutiert, wird die Endverteilung von unmittelbar freigesetzten Teilchen, gesteuert freigesetzten Teilchen und Placeboteilchen gemacht, um diese Lösungsprofile, die in den Tabellen 1 und 2 vorgesehen sind, zu machen. Diese Bestimmungstechniken werden nachfolgend diskutiert.
Die Acetaminophen-Zusammensetzung mit längerer Abgabe ist ein Gemisch einer unmittelbaren Freisetzungsform und einer gesteuerten oder unterdrückten Freisetzungsform, die Acetaminophen als Beschichtung auf Zucker/Stärkesamen enthält. Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält weiterhin inaktive, Acetoaminophen-freie Teilchen oder Non-Pareils (auch hier als Placeboperlchen oder -teilchen bezeichnet), wie Zucker beschichtete Stärkesamen.
Die Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Abgabe schließt eine Verteilung von kontrollierten Freisetzungsteilchen und Teilchen mit unmittelbarer Freisetzung ein, um ein erwünschtes Lösungsprofil zu bewirken, das von Ergebnissen von Tests im Verfahren abhängt. Die Ansatzmengen, die verwendet werden, um die Verteilung zu bekommen, sind etwa 110 kg bis etwa 140 kg gesteuerter Abgabeteilchen, etwa 90 kg bis etwa 115 kg von unmittelbar abgebenden Teilchen und etwa 0 kg bis etwa 50 kg Placeboteilchen. Der Fachmann wird erkennen, daß die Gewichte der verschiedenen Teilchen in jeder Dosierung, zum Beispiel Bläschen oder Kapsel, je nach der speziell erwünschten Dosierung variiert werden, doch bleiben die Gewichte der unmittelbaren Abgabeteilchen und der gesteuerten Abgabeteilchen in Relation zueinander typisch relativ konstant, um zu erreichen, daß die gewünschte Verteilung und somit das erwünschte Lösungsprofil erreicht wird.
Es wird auch vom Fachmann erkannt werden, daß die in einem bestimmten Bläschen oder einer bestimmten Kapsel vorgesehene Dosierung variieren kann. Erwartete, erwünschte Dosierungen sind 160 mg, 240 mg, 325 mg und 650 mg Bläschen.
Die gesteuerten Freisetzungsteilchen schießen Acetaminophen, Magnesiumstearat und Povidon auf einem Zucker/Stärkesamen oder -kern ein. Ein bevorzugter Zucker/Stärkesamen besteht aus Zuckerkügelchen NF zwischen etwa 40 und 50 Maschen, die nicht weniger als 62,5 Prozent und nicht mehr als 91,5 Prozent zu große, berechnet auf Trockenbasis, enthalten, der Rest besteht primär aus Stärke (USP NF 1995 2313).
In einer bevorzugten Form enthalten die gesteuerten Freisetzungsteilchen eine Mehrzahl von Schichten von Acetaminophen und Magnesiumstearat auf den Zucker/Stärkesamen, und diese Schichten sind mit Povidon miteinander gebunden. Am meisten bevorzugt sind die acetaminophenhaltigen Schichten mit einer Mehrzahl von Schichten eines Gemisches von Povidon und Magnesiumstearat bedeckt.
Ein bevorzugtes Präparat der gesteuerten Abgabeteilchen schließt Acetaminophen in einem Gewichtsverhältnis zu Magnesiumstearat von etwa 5 : 1 bis etwa 10 : 1 ein, und das Acetaminophen ist etwa 70 bis etwa 80 Gewichtsprozent der gesteuerten Abgabeteilchen.
Eine ins Auge gefaßte Ansatzformel für die Teilchen mit kontrollierter Abgabe enthält „Starterperlen" mit einer Ansatzformel von etwa 100 kg Acetaminophen, etwa 5,3 kg Magnesiumstearat NF und etwa 21,6 kg Zuckerkugeln NF (40 bis 50 Maschen), etwa 17 kg bis etwa 30 kg von 15-prozentigem Povidon-Isopropylalkohol (IPA)-Lagerlösung und etwa 47 kg bis etwa 80 kg Isopropanol.
Ein Ansatz von 130,2 kg der „Starterperlen", der verwendet wird, um die Teilchen mit kontrollierter Abgabe herzustellen, wurde dann als zusätzliche Beschichtung zugesetzt, und zwar etwa 5,85 kg bis etwa 15,6 kg Magnesiumstearat NF, etwa 2,4 l bis etwa 6,4 l Isopropanol und etwa 2,4 l bis etwa 6,4 l einer 15-prozentigen Povidon/IPA-Lagerlösung. Die Menge (d. h. das Gewicht) eines Magnesiumstearats, von Isopropanol und Povidon/IPA-Lösung, die als der Überzug aufgebracht wurden, hängen von der Anzahl der Überzüge ab, die erforderlich sind, um den Spezifikationen zu entsprechen, d. h. dem erwünschten Lösungsprofil, bestimmt durch Testbestimmungen im Verfahren. Die Teilchen mit unmittelbarer Abgabe werden solchermaßen aus Zucker/Stärkesamen mit mehreren Schichten eines Gemisches von Acetaminophen, Stärke und einer vernetzenden Carboxymethylcellulose, vorzugsweise Croscarmellose-Natrium NF, mit Povidon gebunden. Vorzugsweise ist das Acetaminophen in einem Gewichtsverhältnis zu der Stärke und zu der Carboxymethylcellulose von etwa 13 bis 16 : 1,5–2 vorhanden, und das Acetaminophen ist mit etwa 60 bis 70 Gewichtsprozent der Teilchen mit unmittelbarer Abgabe vorhanden.
Eine ins Auge gefaßte Ansatzformel für die Perlen mit unmittelbarer Freisetzung schließt etwa 100 kg Acetaminophen, etwa 7,1 kg vernetzende Carboxymethylcellulose, vorzugsweise Croscarmellose NF, etwa 11,9 kg Stärke NF, etwa 25,6 kg Zuckerkugeln NF (40 bis 50 Maschen), etwa 19 kg bis etwa 34 kg 15-prozentige Povidon/IPA-Lagerlösung und etwa 53 kg bis etwa 91 kg Isopropanol ein.
Die Zusammensetzung kann weiterhin als Teil des Gemisches Placeboteilchen aus beschichtetem Zucker/Stärkesamen einschließen, die kein Acetaminophen enthaften. Vorzugsweise haben die beschichteten Zuckerkugeln eine Größe zwischen etwa 30 und etwa 35 Maschen.
Eine ins Auge gefaßte Ansatzformel für die Placeboteilchen schließt etwa 10 kg Ehtylcellulose 7-FP, etwa 50 kg Zuckerkugeln NF (30 bis 35 Maschen), etwa 1,2 kg Methylcellulose E-5 und gereinigtes Wasser nach Bedarf ein.
Eine Endverteilung von Teilchen mit unmittelbarer Abgabe, Teilchen mit kontrollierter Abgabe und Placeboteilchen erfolgt, um ein vorbestimmtes Auflösungsprofil zu bewirken, und kann erfolgen, um die besonders bevorzugten Lösungsprofile zu erhalten, die in den Tabellen 1 und 2 vorgesehen sind. Die Assay-Techniken werden nachfolgend diskutiert.
B. Herstellung der Zusammensetzung
Die verschiedenen Teilchen, die die Zusammensetzung bilden, d. h. die Teilchen mit unmittelbarer Abgabe, die Teilchen mit kontrollierter Abgabe und die Placeboteilchen werden jeweils in getrennten Verfahren, wie nachfolgend präsentiert, hergestellt und anschließend miteinander vermischt, um die vorliegende Acetaminophen-Zusammensetzung mit verlängerter Abgabe zu bekommen.
i. Herstellung der Teilchen mit unmittelbarer Abgabe
Die Teilchen mit unmittelbarer Freisetzung werden in zwei Ansätzen hergestellt. Eine Acetaminophenmenge von 100 Kilogramm (kg), eine Croscarmelloselösung NF von 7,1 kg und eine Stärke-NF-Menge von 11,9 kg werden jeweils halbiert, und die drei Bestandteile werden miteinander vermischt, um zwei identische Ansätze zu bilden.
Jeder der Ansätze wird durch ein 80-Maschensieb gemahlen, wobei eine Mühle, wie eine Fitzpatrick-Mühle, verwendet wird. Die beiden vermahlenen Ansätze werden dann miteinander vermischt, um ein Gemisch zu bilden, das hinsichtlich der Zusammensetzung gemäß akzeptierten Qualitätsgewährleistungstestmethoden bestimmt wird, die dem Fachmann bekannt sind.
Das Acetaminophen-Gemisch wird anschließend in drei gleiche Teile geteilt, wobei ein erster Teil als Ganzes verbleibt, ein zweiter und dritter Teil jeweils in Mengen von 50 Prozent, 30 Prozent und 20 Prozent aufgeteilt werden.
Eine Menge von 25,6 kg von Zucker/Stärkesamen von 40 bis 50 Maschen, zum Beispiel Zuckerkugeln NF; wird eine Beschichtungspfanne aus nicht-rostendem Stahl plaziert. Eine Menge von 80 Litern (l) von 5-prozentiger Povidon/IPA-Lösung wird für das Besprühen der Teilchen hergestellt.
Die Beschichtungspfanne wird angelassen mit den Zuckerkugeln, auf welchen eine Aufbringmenge (etwa 0,173 kg je Aufbringungsmenge) der Povidon-Alkohollösung aufgesprüht wird und auf welche eine Aufbringungsmenge (etwa 0,32 kg) des Acetaminophen-Gemisches aus dem ersten Teil Qener Teil, der als Ganzes verbleibt) bestreut. Aufstreuen erfolgt unter Verwendung eines Standard-Streugerätes, um einen Ansatz von teilbeschichteten Kugeln zu bilden.
Die teilbeschichteten Kugeln werden dann in zwei gleiche Mengen geteilt, von denen jede in eine Beschichtungspfanne gegeben wird. Getrennt für jede der beiden Mengen wird die Povidon/IPA-Lösung aufgesprüht und das Acetaminophen-Gemisch aufgestreut, geteilt in die 50 Prozentmengen, und dies wird fortgesetzt, bis die 50 Prozentmengen auf den Kugeln aufgebracht wurden. Nach der Aufbringung der 50 Prozentmengen können die Kugeln unter Verwendung eines Siebes mit 25 Maschen gesiebt werden, wenn dies erforderlich ist.
Das Aufsprühen der Povidon/IPA-Lösung und das Aufstreuen des Acetaminophen-Gemisches, geteilt in die 30 Prozentmengen, beginnt und wird fortgesetzt, bis die 30 Prozentmengen auf den Kugeln aufgebracht sind. Die beschichteten Kugeln können unter Verwendung eines 25 Maschensiebs erneut gesiebt werden.
Aufsprühen auf die Povidon/IPA-Lösung und Aufstreuen des Acetaminophen-Gemisches wird unter Verwendung des Gemisches, geteilt in die 20 Prozentmenge, fortgesetzt, bis die 20 Prozentmengen auf den Kugeln aufgebracht sind. An diesem Punkt in dem Verfahren wurde die gesamte Menge des Acetaminophen-Gemisches auf den Kugeln aufgebracht, und etwa 50 kg der 5-prozentigen Povidon/IPA-Lösung wurden auf den Kugeln aufgebracht.
Eine 7,5-prozentige Povidon/IPA-Lösung wird hergestellt und auf den Kugeln als ein Abdichtungsmittel aufgebracht. Die abgedichteten Kugeln werden etwa eine Stunde gewälzt und getrocknet, gewogen und in einem Ofen bei etwa 122°F während 24 Stunden plaziert. Nach dem Trocknen werden die Kugeln durch ein 20-Maschensieb und ein 38-Maschensieb gesiebt, um die Teilchen mit unmittelbarer Freisetzung zu bilden. Jene Fachleute werden erkennen, daß die verschiedenen Gemische und Lösungen gewogen, getestet und in ausgewählten Stufen während des Verfahrens geprüft werden müssen. Die Fachleute werden auch erkennen, daß das Isopropanol wie auch die Isopropylalkoholkomponente der Povidon/IPA-Lösung während des Produktionsverfahrens verdampfen und als solche die Gewichte in dem Gesamtteilchengewicht der fertigen Teilchen mit unmittelbarer Freisetzung nicht berücksichtigt werden.
ii. Herstellung von Teilchen mit kontrollierter Freisetzung
Die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung werden in einem ähnlichen Verfahren zu jenem hergestellt, welches für die Herstellung der Teilchen mit unmittelbarer Freisetzung verwendet wird, wobei man ein wiederholtes Sprüh- und Streuverfahren verwendet.
„Ausgangs-Perlen" werden zunächst unter Verwendung einer Acetaminophenmenge von 100 kg und einer Magnesiumstearatmenge von 5,3 kg hergestellt, die jeweils halbiert wurden, und die beiden Bestandteile wurden miteinander vermischt, um zwei identische Ansätze zu bilden. Jeder der Ansätze wird durch ein 80-Maschensieb unter Verwendung einer Mühle, wie einer Fitzpatrick-Mühle, gemahlen. Die beiden gemahlenen Ansätze werden dann unten Bildung eines Gemisches miteinander vermengt, welches bezüglich der Zusammensetzung gemäß üblichen Bestimmungsmethoden für Qualitätsgewährleistung getestet wird.
Das Acetaminophen-Gemisch wird anschließend in drei Teile geteilt, wobei ein erster Teil in der Gesamtheit blieb und zweite und dritten Teile jeweils in Mengen von 50 Prozent, 30 Prozent und 20 Prozent geteilt wurden.
Eine Menge von 21,6 kg Zucker/Stärkesamen, wie Zuckerkügelchen NF; wird in einer Beschichtungspfanne aus nicht-rostendem Stahl angeordnet. Eine Menge von 80 Litern (l) einer 5-prozentigen Povidon/IPA-Lösung wird zum Besprühen der Teilchen hergestellt.
Die Beschichtungspfanne wird eingangs für die Zuckerkügelchen verwendet, auf welche eine Aufbringen (etwa 0,16 kg je Aufbringung) der Povidon/IPA-Lösung aufgesprüht wird und auf welche eine Aufbringung (etwa 0,3 kg) des Acetaminophen-Gemisches aus dem ersten Teil (jenem Teil, der als Ganzes behalten wurde) aufgestreut wird. Das Aufstreuen erfolgt unter Verwendung einer Standard-Streuvorrichtung. Die Stufen des Besprühens und Bestreuens werden fortgesetzt, bis der erste Teil des Gemisches auf die Zuckerkügelchen aufgebracht wurde, um einen Ansatz von teilweise beschichteten Kugeln zu bilden.
Die teilweise beschichteten Kugeln werden in zwei gleiche Mengen geteilt, wobei jede Menge in eine Beschichtungspfanne gegeben wird. Getrennt für jede der beiden Mengen wurde das Besprühen mit der Povidon/IPA-Lösung und Bestreuen mit dem Acetaminophen-Gemisch wiederholt, geteilt in Mengen von 50 Prozent, bis die 50 Prozentmengen auf die Kugeln aufgebracht sind. Nach Aufbrinung der 50 Prozentmengenkönnen die Kugeln unter Verwendung eines 25-Maschensiebs gegebenenfalls gesiebt werden.
Das Aufsprühen der Povidon/IPA-Lösung und das Aufstreuen des Acetaminophen-Gemisches, geteilt in die 30 Prozentmengen, beginnt und wird fortgesetzt, bis die 30 Prozentmengen auf die Kugeln aufgebracht sind. Die beschichteten Kugeln können gegebenenfalls erneut durch ein 25-Maschensieb gesiebt werden.
Das Aufsprühen der Povidon/IPA-Lösung und das Aufstreuen des Acetaminophen-Gemisches beginnt und wird fortgesetzt unter Verwendung des in 20 Prozentmengen geteilten Gemisches, bis die 20 Prozentmengen auf den Kugeln aufgebracht sind. An diesem Punkt in dem Verfahren wurde die gesamte Menge des Acetaminophen-Gemisches auf den Kugeln aufgebracht, und etwa 50 kg der 5-prozentigen Povidon/IPA-Lösung wurde auf die Kugeln aufgebracht.
Eine 7,5-prozentige Povidon/IPA-Lösung wird hergestellt und auf den Kugeln als Abdichtungsmittel aufgebracht. Abgedichtete Kugeln werden durch Wälzen während einer Stunde getrocknet, gewogen und in einem Ofen bei etwa 122°F während 24 Stunden plaziert. Nach dem Trocknen werden die Kugeln unter Verwendung eines 20-Maschensiebs und eines 38-Maschensiebs gesiebt, wobei die abgesiebten Perlen die „Ausgangs-Perlen" bilden.
Weitere 7,5-prozentige Povidon/IPA-Lösung wird hergestellt, und die „Ausgangs-Perlen" werden in zwei gleiche Pfannenbeladungen geteilt. Eine Magnesiumstearatmenge, die zum Beschichten des Teilchens erforderlich ist, wird dann hergestellt. Die Perlchen werden durch Aufbringung einer Menge, etwa 0,7 l) der Povidon/IPA-Lösung benetzt und durch Aufbringung von etwa 0,8 kg Magnesiumstearat beschichtet. Die beschichteten „Ausgangs-Perlen" werden etwa 15 Minuten getrocknet. Diese Stufen des Benetzens mit Povidon/IPA-Lösung und das Beschichten mit Magnesiumstearat werden fortgesetzt, bis eine erwünschte Anzahl von „Beschichtungen" erreicht wurde. Die beschichteten Perlen werden geprüft, und ein Freisetzungsbild wird beim Testen im Verfahren erhalten. Das „Beschichten" kann dann wiederholt werden, bis ein erwünschtes Freisetzungsbild erreicht wird, d. h. bis die Perlen innerhalb der Spezifikationen liegen.
Nach Beendigung des Beschichtens werden die Perlen in einen Ofen gegeben und bei Umgebungstemperatur während etwa 16 bis 24 Stunden getrocknet. Von den Perlen, die nun die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung sind, werden Proben genommen, getestet und unter Verwendung eines 20-Maschensiebs gesiebt.
iii. Herstellung von Placeboteilchen
Die Placeboteilchen werden auch in einem „Sprüh- und Streu"-Verfahren ähnlich den Teilchen mit kontrollierter und mit sofortiger Freisetzung hergestellt. Zwei Mengen von 2,5 kg und eine Menge von 5 kg Ethylcellulose (Ethocel^® 7-FP) werden abgetrennt. Eine Methylcellulosemenge (Methocel^® E-5) von 1,2 kg und 50 kg von 30 bis 35 Maschen Zucker/Stärke-Samen, wie Zuckerkugeln NF, werden auch abgetrennt.
Die Methylcellulose wird als eine Beschichtungssuspension gemäß Instruktionen der Hersteller bereitet und wenigstens 8 Stunden vor der Verwendung stehengelassen.
Die Zuckerkugeln werden in einer Beschichtungspfanne aus nicht-rostendem Stahl plaziert, die Pfanne beginnt zu arbeiten, und die Kugeln werden mit der Methylcellulose-Suspension (etwa 0,211 kg je Aufbringung) befeuchtet, wobei man eine Druckpistole verwendet. Ethylcellulose-Pulver (etwa 0,37 kg je Aufbringung) wird dann auf die befeuchteten Kugeln gestreut, wobei man eine Standard-Streueinrichtung benutzt. Die Stufen des Befeuchtens und Bestreuens werden fortgesetzt, bis der erste (5 kg) Anteil an Ethylcellulose aufgebracht ist. Die Kugeln werden dann unter Verwendung eines 24-Maschensiebs gesiebt, und die Stufen des Befeuchtens und Bestreuens werden fortgesetzt, bis die Kugeln 20 Maschen auf einem 30-Maschensieb erreicht haben.
Die Kugeln werden in der Beschichtungspfanne gewälzt, gewogen und gemäß Bestimmungsmethoden, die für Qualitätsgarantie üblich sind, geprüft, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Anschließend an das Prüfen werden die Kugeln in einen Ofen gegeben und bei etwa 122°F während wenigstens 24 Stunden getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Kugeln (nun Placebo-Teilchen oder -Perlen) unter Verwendung von 20-Maschen- und 30-Maschensieben gesiebt.
Physiochemische und Wirksamkeitsstudien
Physiochemische und Wirksamkeitsstudien wurden durchgeführt, um die Auflösungsgeschwindigkeiten zu bestimmen und die Effektivität der Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zu ermitteln. Die physiochemischen Studien wurden in vitro durchgeführt und in Assays mit rotierendem Korb einbezogen. Wenn geeignete in vitro-Geschwindigkeiten für diese Lösungen erst einmal in Händen waren, wurde die Auflösung einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt war, dann mit einem bekannten, handelsüblichen Acetaminophen-Produkt, nämlich Tylenol^® Extended Relief Caplets (in einer Dosis von 650 mg) als äußerer Standard verglichen.
Die Wirksamkeitsstudien wurden in vivo durchgeführt, um vergleichsweise die Wirksamkeit für die Herstellung Langzeittemperaturerniedrigung oder -entlastung der vorliegenden Acetaminophen-Zusammensetzung in Bezug auf ein handelsübliches Acetaminophen-Produkt, nämlich Children's Tylenol® Intermediate Release Elixir
a. Verdünnungsuntersuchungen in vitro
Die Auflösungsuntersuchung enthielt Vergleichsuntersuchungen der Auflösungsgeschwindigkeiten der Acetaminophen-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bis zu Auflösungsgeschwindigkeiten von Tylenol^® Extended Relief Caples (650 mg). Die Untersuchungen enthielten Tests mit rotierendem Korb, die gemäß den angenommenen Methoden durchgeführt wurden, wie sie in USP 23/NF 18, United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, Maryland 1791 (1994) beschrieben sind.
Assays mit rotierendem Korb
Die Assays mit rotierendem Korb wurden mit dem üblichen Verfahren gemäß USP 23/NF 18 durchgeführt. Die Testapparatur für jede der Proben, d. h. Tylenol^® Extended Relief Caples und der Acetaminophen-Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung war eine USP-Apparatur I, die mit 50 Umdrehungen je Minute rotierte, und es wurde ein Medium von 900 ml Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 5,8 und einer Temperatur von 37°C benutzt. Sechs Proben der Menge der Produkte (d. h. des Tylenol^® Extended Relief Caplet-Produkts und einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung) wurden bei Zeiten von 10, 20, 30, 45, 60, 120, 360, 480 und in manchen Fällen 720 Minuten geprüft. Die verwendeten Filter waren Hanson-Sonde 10 μm.
Das Testmedium wurde hinsichtlich UV-Absorption der Testlösung gegenüber Standard-Acetoaminophen (APAP), USP bei 240 nm analysiert. Die Proben (angegeben als Smpl in den folgenden Tabellen 3–6) wurden einschließlich einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung in einer Dosierung von 650 mg (Tabelle 3) und in zwei Probenreihen des Tylenol^® Extended Relief Caplet-Produkts (Lot #MFM437 und Lot#PEM910 in den Tabellen 4 bzw. 5) geprüft. Die Ergebnisse der Assays mit rotierendem Korb sind nachfolgend in den Tabellen 3, 4 und 5 gezeigt. Der Vergleich der Ergebnisse einer der Caplet-Mengen mit verlängerter Freisetzung und das vorliegende Acetaminophen-Präparat sind nachfolgend in Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Wie aus den Daten der Tabellen 3 bis 6 ersichtlich, zeigte ein ins Auge gefaßtes Acetaminophen-Präparat eine stärker gesteuerte und langsamer verzögerte Freisetzung, besonders in den frühen Zeitperioden, als das Tylenol^® Extended Relief Caplet-Produkt. In der Zeit zwischen 10 und 20 Minuten nach Beginn des Tests hatten sich über 50 Prozent des Tylenol^® Extended Relief Caplet-Produkts gelöst. Nach einer Stunde hatten sich fast zwei Drittel des Tylenol^® Extended Relief Caplet-Produkts gelöst, und nach zwei Stunden fast 80 Prozent.
Im Gegensatz dazu hatte ein ins Auge gefaßtes Acetaminophen-Präparat etwa 40 Prozent Auflösung bei einer halben Stunde, etwa 50 Prozent Auflösung zwischen 45 Minuten und einer Stunde, etwa 55 Prozent Auflösung bei einer Stunde, und nach zwei Stunden waren etwa 82 Prozent Auflösung erreicht. Nach sechs Stunden zeigte ein ins Auge gefaßtes Acetaminophen-Präparat verzögerte Freisetzung unter vollständiger Auflösung. Somit kann man aus den Daten sehen, daß das vorliegende Acetaminophen-Präparat größere Freisetzungsverzögerungen, besonders innerhalb kurzer Zeit, zeigte.
Jene Geschwindigkeiten der Auflösung in vitro wurden in vitro in 900 ml Phosphatpuffer bei pH 5,8 und bei einer Temperatur von 37°C in einer USP-Apparatur/rotierender Korb bei 50 rpm, gemessen.
Überraschenderweise ist die Auflösungsgeschwindigkeit einer in Betracht gezogenen Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe im wesentlichen die gleiche wie jene, die für Sorptionsgeschwindigkeit bei der gleichen Zusammensetzung in vitro beobachtet wurde.
Assay-Technik mit rotierender Flasche
Assays mit rotierender Flasche wurden ausgeführt, um Auflösungsprofile zu bekommen, wie das speziell bevorzugte Auflösungsprofil, wie es in Tabelle 2 erläutert ist, für die ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung. Die Assays mit rotierender Flasche wurden gemäß einer Variante von NF XIV, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C, 985 (1974) durchgeführt. Die Assay-Apparatur war eine Apparatur mit rotierender Flasche, die mit 30 rpm rotierte, wobei man ein Medium von 60 ml modifizierter Magenflüssigkeit, hergestellt gemäß der obigen Vorschrift NF XIV. Die Assaymethoden variierten gegenüber dem üblichen NF XIV-Verfahren dadurch, daß der pH-Wert der verwendeten Flüssigkeit (Magenflüssigkeit) sich von jenem des NF XIV-Verfahrens unterschied, und daß die Dauer des Assays, wie er durchgeführt wurde (eine Stunde) verschieden von jener des NF XIV-Verfahrens war.
Untersuchungen in vivo
Willkürliche Versuche wurden durchgeführt, um zu bestimmen, ob eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung bei Verabreichung als eine einzelne Dosis während einer 8 Stundenperiode so wirksam bei der Senkung von Fieber wie Children's Tylenol^® Immediate Release Elixir, verabreicht in zwei Dosierungen bei fiebrigen Kindern zwischen 2 und 11 Jahren mit Anfangstemperaturen ≥ 101°F. Die Verabreichung erfolgte unter Verwendung einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung bei einer Anfangsverabreichungszeit und einem Placebo 4 Stunden nach der Anfangsverabreichung, wie auch das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt mit einer Anfangsverabreichung und einer Verabreichung 4 Stunden nach der Anfangsverabreichung. Es wird festgestellt, daß Tylenol Immediate Release Elixir-Produkt Markierung feststellt, daß 4 Stunden zwischen den Verabreichungen vergehen sollten.
Die Studiengruppe enthielt 120 Kinder. 59 erhielten das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt, und 61 bekamen eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung, Einige der Kinder wurden auch zeitgleich mit Antibiotika behandelt.
Temperaturmessungen wurden bei einer Vordosis ½, 1, 1½, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 Stunden nach der Anfangsverabreichung durchgeführt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den 1 bis 3 gezeigt. In allen diesen Figuren bedeuten die Kreise (ausgefüllt und leer) die Daten für eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung (Präparat) und die Dreiecke (ausgefüllt und leer) bedeuten die Daten für das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt. 1 zeigt die Gesamtergebnisse bei mittlerer Temperatur als eine Funktion der Zeit und enthält alle Ergebnisse einschließlich der Kinder mit mäßigem und schwerem Anfangsfieber (niedriger und hoher Grundlinientemperatur) sowie Kinder, die zeitgleich Antibiotika verabreicht bekamen. 2 zeigt die mittlere Temperatur mit der Zeit und ist durch Verwendung von Antibiotika getrennt zu betrachten. 3 zeigt die mittlere Temperatur gegenüber der Zeit und ist durch hohe und niedrige Basislinientemperaturen gesondert zu betrachten.
Wie man aus den Ergebnissen ersieht, begann in jedem Fall der Effekt des Tylenols^® Immediate Release Elixir-Produkts, nach etwa 2 Stunden, wie durch die Neigung der Temperaturverminderungsgeschwindigkeit nach 2 Stunden und einer Steigerung der Temperaturwerte nach etwa 3 Stunden.
Signifikanterweise erforderte selbst nach Wiederverabreichung 4 Stunden nach Anfangsverabreichung (gezeigt durch die gestrichelte vertikale Linie bei 4 Stunden) der Temperatursenkungseffekt des Tylenols^® Immediate Release Elixir-Produktes etwa 2 Stunden, bis es einen Effekt erreichte, der dem nahekam oder äquivalent war, der bei einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung auftrat. Es heißt, eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung zeigt eine signifikant größere Fähigkeit, Temperaturen in einer einzelnen Dosierung zu reduzieren und reduziert zu halten, statt einer äquivalenten Menge des Tylenols^® Immediate Release Elixir-Produktes. Dieses Ergebnis war äußerst überraschend, da die biologische Verfügbarkeit beider Materialien äquivalent war.
Bei Bezugnahme auf 2, worin die ausgefüllten Kreise und Dreiecke die Daten für begleitende Antibiotika-Verwendung für eine in Betracht gezogene Acetaminophen-Zusammensetzung bzw. das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt und die leeren Kreischen und Dreiecke zeigen die Daten für nicht-antibiotische Verwendung für eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung und das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt, so daß leicht ersichtlich ist, daß die Verwendung einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung mit oder ohne gleichzeitige Verwendung von Antibiotika erhöhte und verlängerte Fiebersenkung im Vergleich mit einer äquivalenten Menge des Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produktes ergibt. Dieses Ergebnis war auch überraschend.
Erstaunlicherweise zeigte bei Betrachtung der gleichzeitigen Antibiotikadaten des Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produktes im Vergleich mit einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung eine Steigerung der Fiebersenkung mit der begleitenden Antibiotikaverwendung, während das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt eine geringere Wirkung zeigte, wenn es mit Antibiotika alleine verwendet wurde. Beispielsweise zeigte unter Bezugnahme auf 2 nach 3 Stunden nach Anfangsverabreichung eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung bei Verwendung mit Antibiotika eine mittlere Temperatursenkung von etwa 2,4°F (etwa 102,5°F bis etwa 100,1°F), während das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt eine Temperatursenkung von nur etwa 2,1°F (etwa 102,7°F bis etwa 100,6°F).
Diese Differenz ist drastisch bei vier Stunden nach Verabreichung (bei dieser Zeit der zweiten Tylenol Immediate Release Elixir-Produkt-Verabreichung), wo ersichtlich ist, daß die Wirksamkeit des Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produktes abnahm, während die Effektivität einer betrachteten Acetaminophen-Zusammensetzung anstieg und die mittlere Temperatursenkungsdifferenz etwa 2,5°F (von etwa 102,5°F bis etwa 100,0°F) für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung und etwa 1,9°F (von etwa 1012,7°F bis etwa 100,8°F) für die Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt war. Es ist von Interesse festzustellen, daß zu alten Zeiten während der Untersuchung in Bezug auf begleitende Antibiotika-Verwendung die mittleren Temperaturdaten für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung geringer als jene für das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt war.
Die Daten, die in 3 erläutert sind, sind durch hohe und niedrige Basislinien gesonderte Daten für eine ins Auge gefaßte Acetaminophen-Zusammensetzung und das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt (erläutert als ausgefüllte Kreise für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung und ausgefüllte Dreiecke für das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt bei hoher Basislinientemperaturen und als leere Kreise für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung und als leere Dreiecke für das Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt bei niedrigen Basislinientemperaturen).
Wie man aus den Daten ersehen kann, zeigte eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung signifikant größere Temperatursenkung bei Kindern mit hoher Basislinientemperatur sowohl drei als auch vier Stunden nach Verabreichung, von etwa 3,2°F (von etwa 104°F auf etwa 100,8°F), verglichen mit dem Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt, welches eine Temperatursenkung von nur etwa 2,6°F bzw. 2,2°F bei drei und vier Stunden (von etwa 103,8°F bis etwa 101,2°F bei drei Stunden, was anschließend auf etwa 101,6°F bei vier Stunden anstieg). Somit zeigte eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung beachtliche Effektivität beim Erreichen hoher Basislinientemperaturreduktionen im Vergleich mit dem Tylenol immediate Release Elixir-Produkt. Wiederum war dies ein überraschendes Ergebnis.
Bei niedrigerer Basislinientemperatur zeigt ein betrachtetes Acetaminophen-Präparat höhere Temperaturverminderung mit einer größten Differenz nach vier Stunden, bei denen das vorliegende Acetaminophen-Präparat eine Temperatursenkung von etwa 2,1°F (etwa 102,0°F bis etwa 99,9°F) im Vergleich mit dem Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt, welches eine Temperatursenkung von etwa 1,6°F (von 101,9°F auf etwa 100,3°F) zeigte. Die Ergebnisse in den Daten der Untersuchung in vivo wurden statistisch unter Verwendung von Fisher's Exakt Test für kategorische Daten und unter Verwendung und Wilcoxon Rank Sum Test für kontinuierliche Variable bewertet. Die Wirksamkeitsendpunkte wurden unter Verwendung des Wilcoxon Rank Sum Tests und eines linearen Regressionsmodells verwendet, um den für potentielle Verwirrer eingestellten Behandlungseffekt zu bewerten.
Statistisch signifikante Unterschiede der mittleren Temperaturen zwischen einer betrachteten Acetaminophen-Zusammensetzung (Einzeldosis) und dem Tylenol Immediate Release Elixir-Produkt (zwei Dosierungen) wurden bei vier und fünf Stunden nach Anfangsverabreichung gezeigt, wobei eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung begünstigt wurde. Es gab allgemein eine größere Stärke der Temperatursenkung bei Patienten, denen eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung verabreicht wurde, als bei jenen, denen Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt verabreicht wurde, und zwar mit hoher Basislinientemperatur und mit niedriger Basislinientemperatur. Die Temperatursenkungskurven bei Patienten mit hohen und niedrigen Basislinientemperaturen waren jedoch ähnlich untereinander und ähnlich den Kurven, die man bei der Gesamtanalyse sieht.
Die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von der Anfangsverabreichung bis zu vier Stunden nach Verabreichung war bei allen Patienten, d. h. im Gesamtergebnis, allgemein größer für eine betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung als für Tylenol^® Immediate Release Elixir-Produkt.
Wie hier bereitgestellt, ergibt die vorliegende verlängerte Freisetzung von Acetaminophen-Zusammensetzung eine schmackhafte Langzeitform mit längerer Freisetzung. Eine betrachtete Ace taminophen-Zusammensetzung erlaubt eine Verabreichung des Medikaments an ein Kind, so daß das Kind Nutzen aus einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung ziehen kann. Dies kann extrem günstig bei Nacht sein, so daß ein Kind komfortabel für eine ausreichend lange Zeit ruhen oder schlafen kann, acht oder mehr Stunden, während es sich unter den Wirkungen der Analgesie befindet, wenn das Kind Schmerzen hat, oder unter antipyretischen Wirkungen, wenn das Kind fiebrig ist. Eltern wissen allzu genau, daß ein gutes Ruhen in der Nacht günstig für den Komfort und die Genesung eines kranken Kindes ist. Eine andere Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit einer betrachteten Acetaminophen-Zusammensetzung im Vergleich mit einem bekannten Analgetikum (Tylenol Extended Relief Caplets) zu bestimmen und einen Vergleich mit einem Placebo über eine Dauer von acht Stunden für die Schmerzlinderung von drei oralen Eingriffen, speziell der chirurgischen Entfernung der befallenen dritten Backenzähne durchzuführen. In dieser Studie erhielten 125 Patienten willkürlich verabreicht 1300 mg einer ins Auge gefaßten Acetaminophen-Zusammensetzung, 1300 mg Tylenol^® Extended Relief Caplet oder ein Placebo.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß Patienten, denen die betrachtete Acetaminophen-Zusammensetzung und das Tylenol^® Relief Caplet-Produkt verabreicht wurden, mittlere Schmerzintensitätsunterschiede spürten, die signifikant stärker als jene von Patienten waren, denen das Placebo verabreicht wurde. Keine signifikanten paarweisen Unterschiede wurden zwischen den betrachteten Acetaminophen-Zusammensetzungen und dem Tylenol^® Extended Relief Caplet-Produkt festgestellt.

Claims

Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, umfassend eine Vielzahl diskreter Teilchen, die Acetaminophen auf Zucker/Stärke-Kernen bechichtet aufweisen, wobei die Teilchen als eine Mischung sowohl einer Form mit sofortiger Freisetzung als auch einer Form mit kontrollierter Freisetzung vorliegen, wobei die Zusammensetzung, wenn sie in einer Gelatinekapsel enthalten ist und gemäß USP 23/NF 18 in einer USP-Korbvorrichtung 1 bei 50 UpM in 900 mL Phosphatpuffer bei pH 5,8 und 37°C rotierend untersucht wird, etwa 40% Acetaminophenauflösung bei einer halben Stunde, etwa 55% Acetaminophenauflösung bei einer Stunde und im wesentlichen vollständige Auflösung von Acetaminophen bei 6 Stunden zeigt.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung ein auf Zucker/Stärke-Kernteilchen umfassen, das mit einer Vielzahl von Schichten aus Acetaminophen und Magnesiumstearat beschichtet ist, die mit Povidon gebunden sind, und die Acetaminophen-enthaltenden Schichten mit einer Vielzahl von Schichten eines Gemischs aus Povidon und Magnesiumstearat beschichtet sind.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 2, wobei das Gewichtsverhältnis von Acetaminophen zu Magnesiumstearat in den Teilchen mit kontrollierter Freisetzung etwa 5 : 1 bis etwa 10 : 1 beträgt und Acetaminophen etwa 70 bis etwa 80 Gew.-% der Teilchen mit kontrollierter Freisetzung umfaßt.
Acetaminophenzuzammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen mit sofortiger Freisetzung Zucker/Stärke-Kernteilchen umfassen, die mit einer Vielzahl von Schichten aus einem Gemisch von Acetaminophen, Stärke und vernetzter Carboxymethylcellulose, die mit Povidon gebunden sind, beschichtet sind.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 4, wobei die Teilchen mit sofortiger Freisetzung Acetaminophen, Stärke und vernetzte Carboxymethylcellulose in einem entsprechenden Gewichtsverhältnis von etwa 13–16 : 1 : 1,5–2 enthalten und Acetaminophen etwa 60–70 Gew.-% der Teilchen darstellt.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen mit sofortiger Freisetzung und die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung in dem Gemisch in einem entsprechenden Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1,5 vorhanden sind.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch auch Zucker/Stärke-Kerne enthält, die frei von Acetaminophen sind.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 7, wobei die Teilchen mit sofortiger Freisetzung, die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung und die beschichteten Zucker/Stärke-Kerne in dem Gemisch in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1–1,5 : 0,1–0,25 vorhanden sind.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, umfassend: diskrete Teilchen aus Zucker/Stärke-Kernen, die mit einer Vielzahl von Schichten aus Acetaminophen und Magnesiumstearat, die mit Povidon gebunden sind, beschichtet sind, die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung bilden, und diskrete Teilchen eines Zucker/Stärke-Kerns, der mit einer Vielzahl von Schichten eines Gemischs aus Acetaminophen, Stärke und vernetzter Carboxymethylcellulose, die mit Povidon gebunden sind, beschichtet ist, die Teilchen mit sofortiger Freisetzung bilden.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 9, die eine Vielzahl diskreter Teilchen aus beschichteten Zukker/Stärke-Kernen einschließt, die frei von Acetaminophen sind.
Acetaminophenzusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 10, wobei die Teilchen mit sofortiger Freisetzung, die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung und die beschichteten Zucker/Stärke-Kerne in dem Gemisch in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1–1,5 : 1,0–0,25 vorhanden sind.
Wirksame Menge Acetaminophen-beschichteter Teilchen nach Anspruch 1 für die Verwendung in der Therapie.
Verwendung Acetaminophen-beschichteter Teilchen nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines menschlichen Patienten, der Schwierigkeiten beim Schlucken von Acetaminophen in Tabletten-, Captet- oder Kapselform hat.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Acetaminophen-beschichteten Teilchen in einem wohlschmeckenden Medium verteilt sind, um ein Acetaminophenteilchen-enthaltendes Medium zu bilden.
Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei der menschliche Patient ein Kind in einem Alter von etwa 3 Monaten bis etwa 14 Jahren ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Kind Fieber hat.