DE69921090T2

DE69921090T2 - Konfigurierte Elektrodenanordnung mit verbesserter elektrischer Leitung

Info

Publication number: DE69921090T2
Application number: DE69921090T
Authority: DE
Inventors: R. Erik SCOTT
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2019-01-29
Also published as: CA2319638C; DK1051220T3; EP1051220B1; PT1051220E; ATE279232T1; JP4262410B2; CN1289261A; KR100535732B1; CA2319638A1; AU2346599A; US6195582B1; WO1999038565A1; CN1189224C; ES2232111T3; EP1051220A1; DE69921090D1; KR20010034444A; JP2002513596A

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Elektrotransportvorrichtung zur transdermalen oder transmukosalen Abgabe eines nützlichen Mittels (beispielsweise ein Medikament) an einen Patienten, oder zur transdermalen oder transmukosalen Entnahme eines Körperanalyten (beispielsweise Glucose) aus einem Patienten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine konfigurierte Elektrodenanordnung mit verbesserter elektrischer Leistung, wie beispielsweise einem geringeren elektrischen Widerstand beim Anschalten der Vorrichtung und einer kürzeren Zeit, die benötigt wird, um den vorgeschriebenen transdermalen Wirkstofffluss zu erreichen.
Hintergrund des Standes der Technik
Wie hier verwendet, bedeutet "Elektrotransport" allgemein die Abgabe von mindestens einem Wirkstoff oder Medikament (geladen, ungeladen oder Gemische davon) durch eine Membran, wie beispielsweise Haut, Schleimhaut oder Nägel, worin die Abgabe mindestens partiell elektrisch induziert oder unterstützt wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials. Wie hier verwendet, werden die Begriffe "Medikament" und "Wirkstoff" austauschbar verwendet und sollen jede therapeutisch aktive Substanz beinhalten, die bei der Abgabe an einen lebenden Organismus einen gewünschten, normalerweise nützlichen Effekt hervorruft. Beispielsweise kann ein nützliches therapeutisches Mittel durch Elektrotransportabgabe durch die Haut in den Kreislauf eines Patienten eingebracht werden.
Es wurde festgestellt, dass Elektrotransportverfahren bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten, einschließlich Lidocain, Hydrocortison, Fluorid, Penicillin, Dexamethason und vielen anderen Medikamenten, hilfreich sind. Eine herkömmliche Verwendung des Elektrotransports ist bei der Diagnose von Mukoviszidose, indem Pilocarpin iontophoretisch abgegeben wird. Das Pilocarpin stimuliert die Schweißproduktion. Der Schweiß wird dann gesammelt und auf seinen Chloridgehalt analysiert, um das Vorliegen der Krankheit festzustellen. In neuerer Zeit wurden "reverse" Elektrotransportverfahren verwendet, um Körperanalyte, wie beispielsweise Glucose, transdermal zu entnehmen und die Blutglucosegehalte zu messen. Für die Beschreibung reverser lontophoresevorrichtungen und Verfahren zur Analytgewinnung siehe Guy et al., US-Patent 5 362 307).
Elektrotransportvorrichtungen verwenden allgemein zwei Elektroden, die jeweils in engem Kontakt mit einem Teil des Patientenkörpers (beispielsweise der Haut) angeordnet sind. Zur Medikamentenabgabe gibt eine aktive oder Donorelektrode das therapeutische Mittel, beispielsweise ein Medikament, an den Körper ab. Die Gegen- oder Rückelektrode schließt einen Stromkreis mit der Donorelektrode durch den Patientenkörper. Eine elektrische Energiequelle, wie beispielsweise eine Batterie, leitet elektrischen Strom durch die Elektroden zum Körper. Wenn beispielsweise das therapeutische Mittel, das in den Körper abgegeben werden soll, positiv geladen ist (d.h. kationisch), ist die Anode die Donorelektrode, und die Kathode ist die Gegenelektrode, die den Stromkreis vervollständigt. Wenn das therapeutische Mittel, das abgegeben werden soll, negativ geladen ist, d.h. anionisch ist, ist die Kathode die Donorelektrode, und die Anode ist die Gegenelektrode. Die Rate der Medikamentenabgabe ist im allgemeinen proportional zum angelegten Elektrotransportstrom. Aus diesem Grunde verwen den herkömmlich verwendete Elektrotransportsysteme elektrische Schaltungen, die den elektrischen Strom, der an solche Vorrichtungen angelegt ist, kontrollieren. Bei Körperanalytentnahme entnimmt eine, aktive Elektrode oder Probenelektrode den Körperanalyten aus dem Körper. Die Gegen- oder Rückelektrode schließt den Stromkreis mit der aktiven Elektrode durch den Körper des Patienten. Wenn der Körperanalyt, der aus dem Körper entnommen werden soll, kationisch ist, ist die Kathode die aktive Elektrode, und die Anode ist die Gegenelektrode, die den Stromkreis vervollständigt. Wenn der Körperanalyt, der entnommen werden soll, anionisch ist, ist die Anode die aktive Elektrode, und die Kathode ist die Gegenelektrode. Im Falle der Glucoseentnahme, wobei Glucose ein ungeladenes Molekül ist, kann entweder eine oder beide der Anoden oder Kathoden die aktive Elektrode sein. Somit wird die Glucose in beiden Elektroden mit ungefähr der gleichen Rate durch das Phänomen der Elektroosmose entnommen.
Ein weit verwendetes Elektrotransportverfahren, die Iontophorese (auch als Elektromigration bezeichnet), beinhaltet den elektrisch induzierten Transport von geladenen Ionen. Eine andere Art des Elektrotransports, die sogenannte Elektroosmose, beinhaltet den transdermalen Fluss eines flüssigen Lösungsmittels, das ein (beispielsweise ungeladenes oder nicht-ionisches) Mittel enthält, das unter dem Einfluss des angelegten elektrischen Feldes abgegeben oder entnommen werden soll. Ein noch anderer Typ des Elektrotransportverfahrens, die sogenannte Elektroporation, beinhaltet die Bildung vorübergehend existierender Poren in einer biologischen Membran (beispielsweise der Haut), indem Hochspannungsimpulse daran angelegt werden. In einem gegebenen Elektrotransportsystem kann mehr als einer dieser Prozesse gleichzeitig in gewissem Maße auftreten.
Die meisten transdermalen Elektrotransportvorrichtungen haben eine anodische und eine kathodische Elektrodenanordnung, wobei jede Elektrodenanordnung eine elektrisch leitende Elektrode in ionenübertragender Beziehung zu einem ionisch leitenden Flüssigkeitsreservoir aufweist, welches bei der Verwendung in Kontakt mit der Haut des Patienten angebracht wird. Die Reservoirs, wie beispielsweise die, die in Webster, US-Patent 4 383 529, beschrieben sind, sind die bevorzugte Form des Reservoirs, da hydratisierte Gele leichter zu handhaben und herzustellen sind als flüssigkeitsgefüllte Behälter. Wasser ist bei weitem das bevorzugte flüssige Lösungsmittel, das in solchen Reservoirs verwendet wird, teilweise da viele Medikamentensalze wasserlöslich sind und teilweise, weil Wasser eine hervorragende Biokompatibilität besitzt, die es für längeren Kontakt zwischen dem Hydrogelreservoir und der Haut, vom Standpunkt der Irritation, geeignet macht.
Die Elektroden, die in transdermalen Elektrotransportvorrichtungen verwendet werden, sind im allgemeinen zwei Typen, nämlich diejenigen, die aus Materialien hergestellt sind, die nicht elektrochemisch reaktiv sind, und diejenigen, die aus Materialien hergestellt werden, die elektrochemisch reaktiv sind. Elektrochemisch nicht-reaktive Elektroden, wie beispielsweise Elektroden aus rostfreiem Stahl, Platin und auf Kohlenstoffbasis, neigen dazu, die elektrochemische Oxidation oder Reduktion des flüssigen Lösungsmittels an der Elektroden/Reservoir-Grenzfläche zu fördern. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, erzeugt die Oxidationsreaktion (an der anodischen Elektrodengrenzfläche) Hydroniumionen, während die Reduktionsreaktion (an der kathodischen Grenzfläche) Hydroxylionen erzeugt. Somit ist ein schwerwiegender Nachteil bei der Verwendung von elektrochemisch nicht-reaktiven Elektroden der, dass pH-Veränderungen während des Vorrichtungsbetriebes aufgrund von Wasseroxidation und Reduktionsreaktionen, welche an den Elektroden/Reservoir-Grenzflächen auftreten, stattfinden. Die Oxidation und Reduktion von Wasser kann weitestgehend vermieden werden, indem elektrochemisch reaktive Elektroden, wie in Phipps et al., US 4 747 819 erläutert, verwendet werden. Bevorzugte elektrochemisch oxidierbare Materialien zur Verwendung in der anodischen Elektrode umfassen Metalle, wie beispielsweise Silber, Kupfer und Zink. Unter diesen ist Silber das Bevorzugteste, da es eine bessere Biokompatibilität aufweist als die meisten anderen Metalle. Bevorzugte elektrochemisch reduzierbare Materialien zur Verwendung in der kathodischen Elektrode umfassen Metallhalogenide. Unter diesen sind Silberhalogenide, wie beispielsweise Silberchlorid, die Bevorzugtesten. Während diese Elektrodenmaterialien eine elegante Lösung für das Problem des pH-Drifts in den Elektrotransportreservoirs bieten, haben sie selbst eine Reihe von Problemen. Beispielsweise wird eine Silberanode oxidiert, um Silberionen zu bilden (Ag → Ag⁺ + e^–). Die Silberkationen werden von der Anode durch Iontophorese an die Haut des Patienten abgegeben, wo sie graue oder schwarze Verfärbungen hervorrufen, sobald die Haut der Sonne ausgesetzt wird. Es wurden Versuche unternommen, die Elektromigration der elektrochemisch erzeugten Silberionen aus der anioni schen Elektrode zu begrenzen. Siehe beispielsweise Phipps et al., US 4 747 819 und Phipps et al., WO 96/39224, welche die Verwendung eines Medikamentenhalogenidsalzes im anodischen Reservoir beschreiben, um Halogenidionen zur Verfügung zu stellen, die mit den elektrochemisch erzeugten Silberionen reagieren, um praktisch unlösliche Silberhalogenide zu bilden, wodurch die Silberionen daran gehindert werden, in die Haut zu migrieren. Siehe auch Phipps et al., WO 95/27530, das die Verwendung eines Halogenidharzes im anodischen Reservoir beschreibt, um Halogenidionen zur Verfügung zu stellen, die mit den elektrochemisch erzeugten Silberionen reagieren, um praktisch unlösliche Silberhalogenide zu bilden, wodurch die Silberionen daran gehindert werden, in die Haut zu migrieren. Unglücklicherweise weisen beide Ansätze, die Silberionenmigration in die Haut verhindern sollen, ihre eigenen Nachteile auf. Beim ersten Ansatz, der in Phipps et al., US 4 747 819 und in Phipps et al., WO 96/39224 beschrieben wird, müssen manchmal sehr große oder "überschüssige" Mengen an Medikamentenhalogenidsalz in das anodische Reservoir eingebracht werden, um genügend Halogenidionen zur Verfügung zu stellen, um die Silbermigration, insbesondere über längere Medikamentenabgabezeiträume zu verhindern. Dies ist nachteilig wegen der hohen Kosten vieler Medikamente, wodurch dies eine kostspielige Lösung für das Silbermigrationsproblem wird. Beim zweiten Ansatz, der in Phipps et al., WO 95/27530 beschrieben wird, wurde festgestellt, dass die Halogenidharze viele Verunreinigungen und unumgesetzte monomere Komponenten enthalten, welche nicht effektiv aus den Harzen abgetrennt werden können. Es wurde festgestellt, dass mindestens einige dieser Komponenten unerwünschte Hautirritationen verursachen, wenn Harze in Elektrotransportreservoirs verwendet werden, da möglicherweise die Verunreinigungen durch den angelegten Elektrotransportstrom transdermal in die Haut abgegeben werden.
Eine mögliche Lösung für das Migrationsproblem von Metallionen, das mit den oxidierbaren Metallanoden einhergeht, ist die Verwendung von Interkalationsverbindungen, wie in Phipps et al., US 4 747 819 und 5 573 503 gelehrt wird. Während die Verwendung von Interkalationsverbindungen das Migrationsproblem von Metallionen in die Haut der Patienten vermeidet, wurden mindestens einige dieser Materialien (beispielsweise Polyaniline) nicht häufig verwendet, zum Teil wegen ihres sehr hohen elektrischen Anfangswiderstands (d.h. zu dem Zeitpunkt, wo die Elektrotransportvorrichtung beginnt, Elektrotransportstrom zu liefern). Das Problem des hohen elektrischen Widerstands wird nachstehend noch genauer im Zusammenhang mit Silberhalogenid-Kathoden aus dem Stand der Technik erläutert.
Somit besteht ein Bedarf an einer verbesserten anodischen Elektrode, welche nicht die Probleme des (1) Konkurrierens von Metallionenerzeugung, wie man es in Anoden findet, die aus herkömmlichen oxidierbaren Metallen hergestellt sind, und/oder (2) des hohen elektrischen Anfangswiderstands aufweist.
Auf der Kathodenseite erzeugen die Silberhalogenid-Kathoden nur Halogenidionen (z.B. Chlorid), wenn sie elektrochemisch reduziert werden (AgX → Ag + X^–). Obgleich die elektrochemisch erzeugten Halogenidionen (z.B. Chlorid) dazu neigen, aus der Kathode an den Patienten abgegeben zu werden, ist Chlorid naturgemäß im Körper in ziemlich hohen Mengen vorhanden, so dass die Abgabe von Chloridionen aus der Kathode keine nachteiligen Wirkungen hervorruft. Während die Silberhalogenid-Kathoden ziemlich biokompatibel sind, haben sie insofern einen ernsthaften Nachteil, da sie praktisch nicht leitend sind, zumindest bis genug Silberhalogenide reduziert wurden, um metallisches Silber zu bilden. Dies ist vergleichbar mit dem Problem des hohen elektrischen Anfangswiderstands, das in Anoden festgestellt wurde, die aus Interkalationsverbindungen gebildet sind, wie beispielsweise Polyanilinen, wobei die Anoden keine erheblichen Mengen an elektrischem Strom leiten, bis genug beispielsweise von dem Polyanilin oxidiert wurde. Dies kann eine Verzögerung beim normgerechten Betriebsbeginn der Vorrichtung hervorrufen, da die Silberhalogenid-Kathode und/oder die Polyanilin-Anode einen zu hohen elektrischen Widerstand für die relativ niedrigen Spannungen aufweisen, die von den kleinen Batterien (z.B. Knopfzellen) zur Verfügung gestellt werden, welche verwendet werden, um kleine, vom Patienten getragene Elektrotransportvorrichtungen mit Energie zu versorgen. Natürlich findet die elektrochemische Reduktion des Silberhalogenids, um metallisches Silber zu bilden, und die elektrochemische Oxidation der reduzierten (d.h. Leuko) Form des Polyanilins, um eine leitfähigere (d.h. eine oxidierte oder Emeraldin) Form von Polyanilin zu bilden, allmählich an der Grenzfläche zwischen der Elektrode und dem flüssigen Elektrolytenach den folgenden Reaktionen statt: Anodische Polyanilin (PA)-Oxidation: PA_Leuko → PA_Emeraldin + 2N⁺ + 2e^– kathodische Silberchloridreduktion: AgCl + e^– → Ag + Cl^–.
Die Reduktion der Leukoform von Polyanlilin ist bei Cushman et al., "Spectroelectrochemical Study of Polyaniline: the Construction of a pH-potential Phase diagram", Journal of Electroanalytical Chemistry, 291 (1986), 335-346, genau erläutert. Obgleich die Bildung von metallischem Silber an der Kathode/flüssiger Elektrolyt-Grenzfläche und die Bildung von oxidiertem Polyanilin an der Anode/flüssiger Elektrolyt-Grenzfläche allmählich die elektrische Leitfähigkeit der Elektrode verbessert, ist dies ein ziemlich langsamer Prozess. Im Ergebnis sind traditionelle Elektrodenkonfigurationen, wie die in 1 gezeigte, aufgrund ihres hohen elektrischen Widerstands zu Beginn des Elektrotransportvorrichtungsbetriebs unerwünscht. Die Elektrodenanordnung 50, die in 1 gezeigt ist, umfasst ein Gehäuse 20 mit einer Senkung oder Vertiefung 25, welche eine Elektrode 52, ein Elektrolytreservoir 53 und einen leitenden Stromkollektor 51 enthält. Der Stromkollektor 51 umfasst einen Teil der elektrischen Verbindung zwischen der Elektrode 52 und der Energiequelle der Vorrichtung (nicht in 1 gezeigt), und die anderen Teile der elektrischen Verbindung umfassen einen Metallkontakt (d.h. Flachstecker) 58 und ein leitendes Element 72, welches ein Metalldraht sein kann, aber normalerweise durch Abscheiden einer leitfähigen Spur auf einer nicht-leitenden Leiterplatte 18 gebildet wird. Anfangs hat die Elektrode 52 einen hohen elektrischen Widerstand, und infolgedessen bewirkt sie, dass der leitende Stromkollektor 51 vom Elektrolytreservoir 53 isoliert wird, das normalerweise ein Gel ist. Aufgrund einer solchen Isolierung wird ein unzureichender Elektronenfluss zur oder aus der Grenzfläche 56 zwischen dem Elektrolytreservoir 53 und der Elektrode 52 verfügbar, wodurch die Oxidation oder Reduktion des Redoxmaterials stark gehemmt wird, was somit einen höheren elektrischen Widerstand über der Elektrode 52 hervorruft. Das heißt, es gibt einen hohen Anfangsspannungsabfall über der Elektrode 52.
Der elektrische Widerstand der Elektrode 52 wird nach dem Ohmschen Gesetz berechnet: R_Elektrode = ΔV/i, worin ΔV der Spannungsabfall über der Elektrode und i der angelegte Strom ist. Der elektrische Widerstand auf einer "Seite", d.h. entweder der Anodenseite oder der Kathodenseite einer Elektrotransportvorrichtung wird allgemein als Summe der Widerstände von (1) der Elektrodenanordnung und (2) der Patientenkörperoberfläche betrachtet, an die eine Elektrodenanordnung angelegt ist (beispielsweise die Haut). Obgleich der Anfangshautwiderstand im allgemeinen ziemlich hoch ist (beispielsweise mehr als etwa 50000 Ohm-cm) ² , wenn eine Elektrotransportvorrichtung das erste Mal eingeschaltet wird, fällt der Hautwiderstand während der ersten 2 bis 5 Minuten des Vorrichtungsbetriebs sehr schnell auf einen Wert ab, welcher gut im Normbereich der Energiequellen der Elektrotransportvorrichtung liegt, die normalerweise Spannungen im Bereich von 2 bis 10 V anlegen. Da es während dieser Zeit wichtig ist, dass alle verfügbare Energie zum Überwinden des Hautwiderstandes verwendet wird, wird jeder überschüssige Spannungsabfall aufgrund einer mit Widerstand behafteten Elektrode den Strom, der für die Therapie verfügbar ist, verringern. Wenn der Elektrodenwiderstand über einer vorbestimmten Menge liegt, mangelt es an Funktionsfähigkeit, was bedeutet, dass die Vorrichtung nicht in der Lage ist, den vorgeschriebenen Strom anzulegen, da der Elektrodenwiderstand für die begrenzte Spannung aus der Energiequelle zu groß ist. Unglücklicherweise fällt der elektrische Widerstand der Polyanlilin-Anoden und der Silberhalogenid-Kathoden nicht so schnell ab, wie bei menschlicher Haut. Somit kann es eine lange Wartezeit geben (z.B. mehr als 30 min), bis der Elektrodenwiderstand auf einen Wert abfällt, bei dem die Elektrotransportvorrichtung funktionsfähig wird und den vorgeschriebenen elektrischen Strom abgeben kann. Diese Verzögerung beim Erreichen der Funktionsfähigkeit der Vorrichtung wird auch als Startverzögerungszeit bezeichnet. Während dieser Startverzögerungszeit nimmt der Anodenwiderstand ab, wenn beispielsweise Polyanilin reagiert, um elektrisch leitfähiges oxidiertes Polyanilin zu bilden, und der Kathodenwiderstand nimmt ab, wenn das Silberhalogenid reagiert, um elektrisch leitendes metallisches Silber zu bilden. Noch wichtiger ist es, dass die Verzögerungszeit bis zur funktionierenden Medikamentenabgabe die Verwendung von Polyanilin-Anoden und Silberhalogenid-Kathoden bei der Elektrotransport-Medikamentenabgabe für viele Anwendungen ungeeignet macht. Beispielsweise erfordern viele Anwendungen für die transdermale Elektrotransportabgabe von Medikamenten eine kurze Verzögerungszeit bis zur Funktionsfähigkeit, wie beispielsweise die Abgabe eines Antimigränemittels, um Migräne zu behandeln, oder die Abgabe eines Betäubungsmittels, um Schmerzen zu behandeln.
Natürlich kann die Verzögerung bis zum Erreichen des Betriebs einer Elektrotransportvorrichtung reduziert werden, indem die Batteriespannung erhöht wird, aber dies erfordert mehr (oder teurere) Batterien, um die Vorrichtung mit Energie zu versorgen, was unerwünschterweise die Kosten der Elektrotransportabgabe des Medikaments erhöht. Die Verzögerung beim Erreichen des zuverlässigen Betriebs einer Elektrotransportvorrichtung kann auch durch Zugabe elektrisch leitender Füllstoffe, wie beispielsweise gepulvertem Metall oder Kohlenstoff, zu der Interkalationsanode oder zur Silberhalogenid-Kathode überwunden werden, wie in Myers et al., US 5 147 297 , beschrieben. Dies erschwert jedoch die Herstellung dieser Elektroden, da die leitfähigen Füllstoffe eine sehr gute und gleichmäßige Verteilung in der Elektrodenmatrix aufweisen müssen, und das erhöht die Elektrodenkosten.
Somit besteht ein Bedarf an einer verbesserten Elektrode für eine Elektrotransportvorrichtung, die schnell eine funktionierende Wirkstoffabgabe erreicht, ohne dass die Spannung aufgrund des hohen elektrischen Anfangswiderstands abfällt und ohne den Bedarf an erheblichen Spannungen der Stromquelle oder an teuren leitfähigen Füllstoffen, um einen signifikanten Elektrodenanfangswiderstand zu überwinden.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile, die mit der Elektrodenanordnung 50 aus dem Stand der Technik, gezeigt in 1, verbunden sind, wo die Elektrode 52 anfangs als elektrische Widerstandsbarriere zwischen dem Stromkollektor 51 und der Grenzfläche 56 zwischen dem Elektrolytreservoir und der Redoxspezies, die in der Elektrode 52 enthalten ist, wirkt. Die vorliegende Erfindung stellt eine Elektrotransportvorrichtung zur Abgabe oder Entnahme eines Mittels durch eine Körperoberfläche, wie beispielsweise die Haut, zur Verfügung. Die Vorrichtung umfasst ein Paar von Elektrodenanordnungen, eine anodische und eine kathodische, wobei beide elektrisch mit einer Stromquelle (beispielsweise eine oder mehrere Batterien) verbunden sind. Mindestens eine der Elektrodenanordnungen umfasst eine Elektrode, einen Stromkollektor, der die Elektrode mit der Energiequelle verbindet, und ein Elektrolytreservoir in ionenübertragender Beziehung zur Elektrode. Bei der Verwendung wird das Elektrolytreservoir in ionenübertragender Beziehung mit der Körperoberfläche (beispielsweise der Haut) positioniert.
Die Elektrode besteht zumindest teilweise aus einem elektrochemisch reaktiven, d.h. elektrochemisch oxidierbaren oder reduzierbaren Festphasenmaterial. Die Elektrode hat einen hohen elektrischen Anfangs-Schichtwiderstand, norma lerweise größer als etwa 100 Ohm/Quadrat, der geringer wird, wenn die Elektrode an den elektrischen Strom angeschlossen wird. Beim Anlegen eines Stroms wird das elektrochemisch reaktive Material zu einer Form mit einem niedrigen elektrischen Widerstand oxidiert oder reduziert, so dass der Schichtwiderstand der Elektrode unter ihren Anfangs-Schichtwiderstand verringert wird. Der Stromkollektor hat einen niedrigen Anfangswiderstand (d.h. er ist hoch leitfähig) und umfasst zumindest teilweise die elektrische Verbindung zwischen der Energiequelle der Vorrichtung und der Elektrode. Somit leitet der Stromkollektor elektrischen Strom zwischen der Energiequelle und der Elektrode.
Zu dem Zeitpunkt, wo die Elektrotransportvorrichtung mit dem Anlegen des Elektrotransportstroms beginnt, bilden die Elektrode, der Stromkollektor und das Elektrolytreservoir eine gemeinsame Grenze. Dieser gemeinsame Grenzzustand verleiht den Elektrodenanordnungen der vorliegenden Erfindung eine kürzere Verzögerungszeit zum Erreichen einer funktionierenden Elektrotransportabgabe und einen niedrigeren elektrischen Anfangswiderstand, wodurch eine niedrigere Spannung der Energiequelle für den Vorrichtungsbetrieb erforderlich ist.
Die Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung kann entweder (1) eine anodische Elektrodenanordnung sein, worin die Elektrode aus einem widerstandsfähigen oxidierbaren Material, wie beispielsweise der Leukoform von Polyanilin besteht oder (2) eine kathodische Elektrodenanordnung, worin die Elektrode aus einem widerstandsfähigen reduzierbaren Material besteht, wie beispielsweise Silberhalogenid.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 ist eine Querschnittsansicht einer Konfiguration einer Elektrotransportelektrodenvorrichtung aus dem Stand der Technik;
2 ist eine Querschnittsansicht einer beispielhaften Konfiguration einer Elekrotransportelektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung;
3 ist die untere perspektivische Ansicht eines Stromkollektors und einer Elektrode der vorliegenden Erfindung;
4 ist eine perspektivische Ansicht der Einzelteile einer beispielhaften Elektrotransportvorrichtung der vorliegenden Erfindung;
5 ist eine Querschnittsansicht einer Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung;
6 ist eine Querschnittsansicht einer anderen Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung;
7 ist eine Querschnittsansicht einer noch anderen Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung und
8 ist ein Diagramm der Kathodenspannung gegen die Zeit, die die reduzierte Verzögerungszeit während des Anlaufens der Elektrotransportvorrichtung einer kathodischen Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung
Definitionen
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "elektrochemisch reaktives Material" eine Verbindung oder Zusammensetzung, die in der Lage ist, elektrochemisch oxidiert oder reduziert zu werden, und worin die umgesetzte (d.h. oxidierte oder reduzierte) Form des Materials einen niedrigeren elektrischen Widerstand als die unumgesetzte Form (d.h. die oxidierbare bzw. reduzierbare Form) des Materials hat. Dieser Begrift umfasst auch Interkalations-Wirtsmaterialien, welche selbst direkt oxidiert oder reduziert werden können oder Dotiermaterialien einlagern können, die oxidiert oder reduziert werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gemeinsame Grenze" eine makroskopische und messbare Grenze des Stromkollektors, der Elektrode und des Elektrolytreservoirs.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Elektrodenanordnung" einen Zusammenschluss von mindestens drei der folgenden Elemente: ein Stromkollektor, eine Elektrode und ein Elektrolytreservoir.
Wie hier verwendet, ist der Begriff "elektrischer Schichtwiderstand" den Flächenwiderstand zwischen entgegengesetzten Kanten eines Einheitsquadrats eines Materials. Der elektrische Schichtwiderstand (manchmal auch als Flächenwiderstand in der Literatur bezeichnet) wird allgemein in der Literatur mit dem Symbol ρ_s bezeichnet und wird verwendet, um den Stromfluss über eine Fläche zu charakterisieren. Der Widerstand über ein Quadrat ist unabhängig von der Größe des Quadrats und die Einheit des Schichtwiderstandes ist Ohm und noch besser (und wie hier verwendet) Ohm/Quadrat. Da eine leitende Oberfläche im mer eine Schicht mit einer endlichen Dicke t ist, steht der Schichtwiderstand in Beziehung zu der Volumenwiderstandsfähigkeit ρ_v der Schicht über die folgende Gleichung: ρ_s = ρ_v : t. Der Schichtwiderstand einer jeden vorgegebenen Elektrode oder eines Stromleiters kann nach den Verfahren gemessen werden, die in The American Society for Testing and Materials (ASTM), West Conshohocken, PA, Band 10, 02, Test Standard Designation D 4496-87 (überprüft 1993), mit dem Titel "Standard Test Method for D-C Resistance or Conductance of Moderately Constructive Materials" beschrieben sind.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Körperoberfläche" die Haut, Schleimhäute und/oder Nägel eines lebenden Tieres, und insbesondere umfasst er die Haut von lebenden Menschen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Elektrolytreservoir" eine Flüssigkeit, welche während des Betriebs der Vorrichtung gelöste Ionen enthält oder aufnimmt. Der Begriff umfasst Salzlösungen, die in Gegenelektroden und Medikamentenlösungen verwendet werden, oder Suspensionen in Donorelektroden. Der Begriff umfasst auch Matrizen, wie beispielsweise einen Schwamm, Gewebe oder ein Polymer, wie beispielsweise ein Gel, das eine solche Lösung oder Suspension enthält. Der Begriff umfasst sowohl wässrige Lösungen als auch nichtwässrige Lösungen (beispielsweise Lösungen eines gelösten Elektrolyten in einem Glycol oder Glycerin).
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "funktionierende Medikamentenabgabe", dass das Mittel über Elektrotransport mit dem vorgeschriebenen Elektrotransportstrom durch die Körperoberfläche abgegeben wird. Eine funktionierende Wirkstoffabgabe findet nicht statt, wenn eine Elektrotransportvorrichtung nicht in der Lage ist, den vorgeschriebenen Elektrotransportstrom sogar bei einer maximal angelegten Spannung zu liefern, da die Vorrichtungskomponenten und/oder die Haut einen zu hohen elektrischen Widerstand aufweisen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Verzögerungszeit" den Zeitraum, währenddessen eine Elektrotransportvorrichtung einen nicht-funktionsfähigen Strom anlegt. Allgemein wird die Verzögerungszeit aus der Zeit, wenn die Elektrotransportvorrichtung mit dem Anlegen des Elektrotransportstroms beginnt, bis zu der Zeit, wenn der vorgeschriebene Elektrotransportstrom angelegt wird, bestimmt.
2 veranschaulicht ein Beispiel einer Elektrodenanordnung 60, gemäß der vorliegenden Erfindung. Ähnlich wie die Elektrodenanordnung 50 aus dem Stand der Technik umfasst die Elektrodenanordnung 60 auch ein Gehäuse 20 mit einer Vertiefung oder Senkung 25, welche einen Stromkollektor 61, eine Elektrode 62 und ein Elektrolytreservoir 63 enthält. Der Stromkollektor 61 umfasst einen Teil der elektrischen Verbindung zwischen der Elektrode 62 und der Energiequelle der Vorrichtung (nicht in 2 gezeigt). Der andere Teil der elektrischen Verbindung umfasst einen Metallkontakt (einen Flachstecker) 68 und einen Stromkreis 71, der normalerweise aus einer leitfähigen Spur gebildet ist, die auf einer nicht leitenden Leiterplatte 18 abgeschieden ist. Wie die Elektrodenanordnung 50, die in 1 gezeigt ist, umfasst die Elektrodenanordnung 60 der vorliegenden Erfindung eine Elektrode 62, die aus einem Redoxmaterial besteht, welches anfänglich einen hohen elektrischen Widerstand hat. Im allgemeinen hat die Elektrode 62 einen elektrischen Anfangsschichtwiderstand, der größer als etwa 100 Ohm/Quadrat und vorzugsweise größer als etwa 10000 Ohm/Quadrat ist, wobei die Elektrode 62 auf eine Form mit niedrigerem elektrischem Schichtwiderstand als ihr elektrischer Anfangsschichtwiderstand oxidierbar oder reduzierbar ist. Das Redoxmaterial der Elektrode 62 sollte eine Festphase sein und sollte sich in der flüssigen Phase des benachbarten Elektrolytreservoirs 63 nicht leicht auflösen. Vorzugsweise hat das Redoxmaterial eine Löslichkeit in der Flüssigkeit im Elektrolytreservoir 63 von weniger als etwa 1 mg/ml. Noch bevorzugter besteht die Elektrode 62 vollständig oder fast vollständig aus dem Redoxmaterial.
Im Gegensatz zur Elektrodenanordnung 50 aus dem Stand der Technik verwendet die Elektrodenanordnung 60 der vorliegenden Erfindung eine Elektrode 62, welche kleinere Längsabmessungen (d.h. Länge und/oder Breite) als der Stromkollektor 61 hat, was zu einer gemeinsamen Grenze 64, 64' zwischen dem Stromkollektor 61, der Elektrode 62 und dem Elektrolytreservoir 63 führt. Die gemeinsame Grenze 64, 64' stellt einen Bereich zur Verfügung, in dem die Elektronen, die durch den Stromkollektor 61 geführt werden, das Redoxmaterial, das in der Elektrode 62 enthalten ist, und das Elektrolytreservoir 63 alle in direktem Kontakt miteinander stehen. Das Bereitstellen dieser drei Elemente in dichter Nähe reduziert erheblich den elektrischen Anfangswiderstand der Elektrodenanordnung 60 im Vergleich zum elektrischen Anfangswiderstand der Elektrodenan ordnung 50, welche keine solchen gemeinsamen Grenzbedingungen zur Verfügung stellen.
In dem Fall, wo die Elektrodenanordnung 60 eine kathodische Elektrodenanordnung ist, ist die Elektrode 62 eine Kathode, die ein elektrochemisch reduzierbares Material, wie beispielsweise Silberchlorid, umfasst. Silberchlorid ist ein Festphasen-Redoxmaterial, das praktisch wasserunlöslich ist. Wenn also Flüssigkeit im Reservoir 63 eine wässrige Flüssigkeit ist, löst sich das Silberchlorid in der Flüssigkeit im Reservoir 63 nicht nennenswert auf. Das Elektrolytreservoir 63 liegt normalerweise in Form eines polymeren Gels vor, das einen flüssigen Elektrolyten enthält. In dem Fall, wo die Elektrodenanordnung 60 eine Donorelektrodenanordnung ist, ist der flüssige Elektrolyt in dem Gel normalerweise eine Medikamentenlösung. In dem Fall, wo die Elektrodenanordnung 60 eine Gegenelektrodenanordnung ist, ist der flüssige Elektrolyt in dem Gel normalerweise Kochsalzlösung.
Eine perspektivische Ansicht des Stromkollektors 61 und der Elektrode 62 ist in 3 gezeigt. Das Elektrolytreservoir 63 ist nicht gezeigt, um die gemeinsame Grenze 64 zu verdeutlichen. In dieser Ausführungsform umfasst die gemeinsame Grenze 64 vier Linien, welche zusammen die Form eines Rechtecks ergeben.
Vorzugsweise hat der Stromkollektor 61 einen Schichtwiderstand, der niedriger ist als die Hälfte des Schichtwiderstands der Elektrode 62. Noch. bevorzugter hat der Stromkollektor 61 einen Schichtwiderstand, der kleiner ist als etwa 50000 Ohm/Quadrat, noch bevorzugter weniger als 1000 Ohm/Quadrat und am bevorzugtesten weniger als 10 Ohm/Quadrat. Der Stromkollektor 61 kann eine Metall- oder Kohlenstofffolie, beispielsweise Silber, rostfreier Stahl, Platin oder Graphit sein, oder er kann ein Polymerfilm sein, der mit einem leitfähigen Füllstoff, wie beispielsweise Kohlenstofffasern, Kohlenstoffteilchen oder Metallteilchen beladen ist. Am bevorzugtesten liegt der Stromkollektor 61 in Form einer elektrisch leitenden Spur oder eines elektrisch leitenden Klebers vor, bestehend aus einem klebenden polymeren Bindemittel, das leitfähige Metall- und/oder Kohlenstoff-Füllstoffe enthält. Der Kleber haftet sowohl am Kontakt 68 und der Elektrode 62, um eine gute elektrische Kontinuität zwischen diesen Elementen aufrechtzuerhalten.
Wenn die Reduktionsreaktion an der Oberfläche der kathodischen Silberchlorid-Elektrode voranschreitet, findet die Reduktion des Silberchlorids anfangs an der gemeinsamen Grenze 64, 64' statt, wobei metallisches Silber gebildet wird, was dazu führt, dass der Bereich der gemeinsamen Grenze 64, 64' elektrisch leitfähiger wird. Wenn die Vorrichtung arbeitet, schreitet die Reduktion des Silberchlorids voran, wobei irgendwann die gesamte Außenfläche der kathodischen Elektrode 62 beschichtet wird.
An den gemeinsamen Grenzen 64, 64' wird die Elektrode 62 schnell reduziert, da der Stromkollektor 61 eine schnelle Elektronenversorgung zur Verfügung stellt, und da die Flüssigkeit im Elektrolytreservoir 63 für die Ionenwanderung verfügbar ist, was zu einem Elektrotransportstrom führt, bestehend aus Ionen, die zwischen dem Elektrolytreservoir 63 und der Körperoberfläche des Patienten fließen. Wenn beispielsweise die Elektrode 62 Silberchlorid umfasst, wird das Silberchlorid reduziert, wobei Ag-Metall und Chloridionen erzeugt werden. Anionen im Elektrolytreservoir 63 wandern zur Körperoberfläche und bilden einen Strom zur Abgabe oder Entnahme eines Wirkstoffs. Der Wirkstoff wird mit einer zuverlässigen Abgaberate durch die Haut abgegeben oder entnommen, ohne wesentlichen Spannungsabfall oder eine Verzögerungszeit an der Kathode, da das Silberchlorid schnell und reichlich entlang der gemeinsamen Grenzen 64, 64' reduziert wird.
Wie in 1 gezeigt, hat im Gegensatz dazu die Elektrodenanordnung 50 aus dem Stand der Technik eine Elektrode 52, die keine gemeinsame Grenze mit dem Stromkollektor 51 und dem Elektrolytreservoir 53 teilt. Die Grenzfläche 56 zwischen der Silberchloridelektrode 52 und dem Elektrolytreservoir 53 weist keine schnelle Elektronenversorgung auf, da die Silberchloridelektrode 52 praktisch nicht leitend ist. Somit isoliert die Elektrode 52 praktisch die Elektronen, die vom Stromkollektor 51 zur Verfügung gestellt werden, vom Erreichen der Grenze 56 zwischen dem Elektrolytreservoir 53 und der Elektrode 52, so dass die Reduktion des Silberchlorids an der Grenzfläche 56 der Elektrode 52 erschwert wird. Somit ist die Gesamtwirkung des Anstiegs beim elektrischen Widerstand derart, dass die funktionierende Spannung des Stromkreises nicht ausreicht, um eine zuverlässige Medikamentenabgabe zu erreichen.
In dem Fall, wo die Elektrodenanordnung 60 eine anodische Elektrodenanordnung ist, ist die Elektrode 62 eine Anode, die aus einem elektrochemisch oxidierbaren Material, wie beispielsweise Polyanilin, besteht. Das Elektrolytreservoir 63 liegt normalerweise in Form eines polymeren Gels vor, das einen flüssigen Elektrolyten enthält. In dem Fall, wo die Elektrodenanordnung 60 eine Donor elektrodenanordnung ist, ist der flüssige Elektrolyt im Gel normalerweise eine Medikamentenlösung. In dem Fall, wo die Elektrodenanordnung 60 eine Gegenelektrodenanordnung ist, ist der flüssige Elektrolyt im Gel normalerweise Kochsalzlösung.
Wenn die Oxidationsreaktion an der Oberfläche der anodischen Polyanilin(Leukoform)elektrode 62 voranschreitet, findet die Oxidation von Polyanilin anfänglich an der gemeinsamen Grenze 64, 64' statt, wobei oxidiertes Polyanilin (Emeraldinform, welche elektrisch leitfähiger ist als die reduzierte Leukoform von Polyanilin) gebildet wird, wodurch die Region in der Nähe der gemeinsamen Grenze 64, 64' elektrisch leitfähiger wird. Wenn die Vorrichtung arbeitet, schreitet die Oxidation von Polyanilin voran und bedeckt irgendwann die gesamte Außenfläche der anodischen Elektrode 62.
An den gemeinsamen Grenzen 64, 64' wird die Elektrode 62 schnell oxidiert, da der Stromkollektor 61 eine schnelle Elektronenversorgung zur Verfügung stellt, und da die Flüssigkeit im Elektrolytreservoir 63 für die Ionenwanderung verfügbar ist, was zu einem Elektrotransportstrom führt, der aus den Ionen besteht, die zwischen dem Elektrolytreservoir 63 und der Körperoberfläche des Patienten fließen. Wenn beispielsweise die Elektrode 62 Leukopolyanilin enthält, wird das Leukopolyanilin oxidiert, wodurch elektrisch leitfähiges, oxidiertes Polyanilin erzeugt wird. Kationen im Elektrolytreservoir 63 wandern zur Körperoberfläche und bewirken einen Strom zur Abgabe oder Entnahme eines Wirkstoffs. Der Wirkstoff wird mit einer zuverlässigen Abgaberate durch die Haut ohne erheblichen Spannungsabfall oder Verzögerungszeit an der Anode abgegeben oder entnommen, da Polyanilin schnell und reichlich an den gemeinsamen Grenzen 64, 64' oxidiert wird.
Wie in 1 gezeigt, hat im Gegensatz dazu die Elektrodenanordnung 50 aus dem Stand der Technik eine Elektrode 52, die keine gemeinsame Grenze mit dem Stromkollektor 51 und dem Elektrolytreservoir 53 teilt. Die Grenzfläche 56 zwischen beispielsweise der Leukopolyanilin-Elektrode 52 und dem Elektrolytreservoir 53 weist keine schnelle Ableitung der Elektronen auf, da die Polyanilin-Elektrode 52 anfangs (d.h. bevor die signifikante Oxidation stattgefunden hat) praktisch nicht leitfähig ist. Somit isoliert die Elektrode 52 praktisch den Stromkollektor 51 von der Grenze 56 zwischen dem Elektrolytreservoir 53 und der Elektrode 52, und erschwert so die Oxidation des Leukopolyanilins an der Grenzfläche 56 der Elektrode 52. Somit ist die Nettowirkung des Anstiegs im elektri schen Widerstand der, dass die funktionierende Spannung des Stromkreises unzureichend ist, um den gewünschten oder erforderlichen therapeutischen Strom abzugeben.
Die gemeinsame Grenze zwischen dem Stromkollektor 61, der Elektrode 62 und dem Elektrolytreservoir 63 kann jede Form oder Konfiguration haben, sofern mindestens eine gemeinsame Grenze existiert und sofern die gemeinsame Grenze eine ausreichende Länge hat, um einen ungeeignet hohen elektrischen Anfangswiderstand der Elektrode 62 auf einen insgesamt geeigneten Anfangswiderstand der Elektrodenanordnung 60 zu reduzieren. Beispielsweise kann die Elektrode 62 vom Stromkollektor 61 entfernt sein, wobei eine einzige gemeinsame Grenze (64 oder 64') gebildet wird. Alternativ kann die gemeinsame Grenze kreisförmig, dreieckig oder elliptisch sein oder irgendeine andere Form (einzeln oder insgesamt) aufweisen, vorausgesetzt, es ist mindestens eine gemeinsame Grenze vorhanden. Alternativ kann die Elektrode 62 ein Loch oder einen Schlitz jeglicher Form (beispielsweise eine Elektrode in Donutform) haben, was es möglich macht, dass das Elektrolytreservoir 63 den Stromkollektor 61 direkt berührt.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Elektrode 62 und/oder den Stromkollektor 61 mit einer dünnen Schicht eines Materials, wie beispielsweise einem Kleber oder einer hydrophilen Oberflächenbeschichtung, zu beschichten, um die Haftung oder Hydrophilie der Elektrode 62 und/oder des Stromkollektors 61 zu verbessern, um die Haftung zwischen der Elektrode 62 und dem Stromkollektor 61 zu verbessern, oder um die Haftung dieser Elemente am Elektrolytreservoir 63 zu verbessern. Eine hydrophile Oberflächenbeschichtung auf der Elektrode 62 und/oder dem Stromkollektor 61 kann auch verwendet werden, um die Oberflächenwechselwirkung zwischen einem oder beiden dieser Elemente und dem (beispielsweise wässrigen) Elektrolytreservoir 63 zu verbessern. Solche Beschichtungen können die physikalische Trennung der Elektrode 62 und/oder des Stromkollektors 61 vom Elektrolytreservoir 63 bewirken. Solange jedoch diese Beschichtungen auf der Elektrode 62 oder dem Stromkollektor 61 dünn und entweder elektrisch oder ionisch leitfähig sind, sollten die Beschichtungen nicht als Hindernis gegenüber einer gemeinsamen Grenze betrachtet werden, welche ansonsten vorhanden wäre, abgesehen von der Beschichtung bzw. den Beschichtungen.
Die minimale erforderliche Länge der gemeinsamen Grenze ist abhängig von einer Anzahl an Faktoren, einschließlich der maximalen Spannung, welche durch die Energiequelle angelegt werden kann, dem vorgeschriebenen Level an Elektrotransportstrom sowie dem Anfangsschichtwiderstand der Elektrode 62. Im allgemeinen werden kleine transdermale Elektrotransportabgabe- und -entnahmevorrichtungen, die geeignet sind, unauffällig unter der Bekleidung getragen zu werden, Energiequellen mit maximalen Spannungen im Bereich von weniger als etwa 20 V und noch üblicher im Bereich von etwa 2 bis 10 V haben. Weiterhin liefern solche Vorrichtungen normalerweise Elektrotransportströme von weniger als 1 mA und noch üblicher weniger als 0,5 mA. Weiterhin haben Elektroden, die aus einer polymeren Komponente gebildet sind, die Redoxspezies in Partikelform enthält (beispielsweise eine Polyisobutylenmatrix mit Silberchloridteilchen), normalerweise einen elektrischen Schichtwiderstand von mehr als etwa 1000 Ohm/Quadrat und noch üblicher mehr als etwa 10000 Ohm/Quadrat. Unter solchen "typischen Bedingungen" sollte die Länge der gemeinsamen Grenze mindestens etwa 0,1 cm und vorzugsweise mindestens etwa 1 cm betragen. Ausgedrückt im Verhältnis der Länge der gemeinsamen Grenze (I) zum angelegten Elektrotransportstrom (i) sollte das Verhältnis mindestens 0,1 cm/mA und vorzugsweise mindestens etwa 1 cm/mA betragen.
In 5 ist ein anderes Beispiel einer Elektrodenanordnung 70 der vorliegenden Erfindung gezeigt. In dieser Konfiguration haben die Vorderseiten der Elektrode 62 und der Stromkollektor 61 den gleichen Oberflächenbereich und sind zusammen laminiert, um eine doppelschichtige Laminatstruktur zu bilden. Als Ergebnis ist die gemeinsame Grenze 64 an der Kante Elektrode 62/Stromkollektor 61 Laminat.
In 6 ist ein anderes Beispiel einer Elektrodenanordnung 80 der vorliegenden Erfindung gezeigt. In dieser Konfiguration ist die Elektrode 62 breiter als der Stromkollektor 61. Als Ergebnis befindet sich die gemeinsame Grenze 64 unterhalb des "Überhangs" der Elektrode 62.
In 7 ist ein anderes Beispiel einer Elektrodenanordnung 90 der vorliegenden Erfindung gezeigt. In dieser Konfiguration ist eine Vielzahl von Elektroden 62 auf den Stromkollektor 61 mit dazwischenliegenden Abständen laminiert. Das Elektrolytreservoir 63 berührt den Stromkollektor 61, um eine Vielzahl gemeinsamer Grenzen 64 zu bilden. Andere Konfigurationen werden von der vorliegenden Erfindung mitumfasst, solange eine gemeinsame Grenze mit ausreichender Länge vorhanden ist. Die Konfigurationen, die in den 2 bis 7 dargestellt sind, sind nur beispielhaft.
Im allgemeinen umfasst die Elektrode 62 ein Material, welches anfangs einen relativ hohen Widerstand hat, aber einen niedrigen Widerstand, wenn es oxidiert oder reduziert wird. Im Falle einer kathodischen Elektrode 62 besteht die Elektrode zumindest teilweise aus einem elektrochemisch reduzierbaren Material. Das reduzierbare Material kann ausgewählt sein aus Metallverbindungen, Metallkomplexen, Interkalationsverbindungen, Kohlenstoff Interkalationswirten, die ein Alkalimetall enthalten, und elektrochemisch oxidierbaren oder reduzierbaren Polymeren. Eine besonders bevorzugte Klasse reduzierbarer Materialien sind Verbindungen, die durch die Formel MX definiert sind, worin M ein Metall ist, das in der Lage ist, elektrisch reduziert zu werden (andere als Erdalkalimetalle) und X ausgewählt wird aus polymeren Anionen und Anionen niederer Molmasse, wie beispielsweise Halogeniden, Sulfaten und Phosphaten, aber bevorzugt ein Halogenid ist. Am bevorzugtesten ist X Chlorid. Vorzugsweise ist M Silber, Zink oder Kupfer und noch bevorzugter Silber. Das bevorzugteste elektrochemisch reduzierbare Material zur Verwendung in Kathoden der vorliegenden Erfindung ist im wesentlichen reines Silberchlorid.
Eine andere Art von reduzierbarem Material zur Verwendung in Kathoden der vorliegenden Erfindung ist eine Interkalationsverbindung, wie beispielsweise ein Alkalimetallwolframat. Die Reduktionsreaktion, die für ein Alkalimetallwolframat gezeigt wird, ist die folgende: M⁺ + M_xWO₃ + e^– → M_1+xWO₃ worin M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium ist.
Andere reduzierbare und oxidierbare Spezies sind im CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57te Ausgabe, D-141 bis D-146 aufgeführt, auf welches hiermit Bezug genommen wird.
Das bevorzugte elektrochemisch oxidierbare Material zur Verwendung in Anoden der vorliegenden Erfindung ist die Leukoform von Polyanilin.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "Wirkstoff" sowohl Wirkstoffe, welche aus dem Körper, beispielsweise für Diagnosezwecke, entnommen werden, als auch therapeutische Wirkstoffe, welche aus der Vorrichtung in den Körper abgegeben werden, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Im Zusammen hang mit Probesubstanzen für Diagnosezwecke kann die Substanz irgendein Körperanalyt, einschließlich Elektrolyten oder Glucose sein, welche entnommen werden, um einen Diagnosetest, wie beispielsweise die Messung von Blutglucose, durchzuführen. Im Zusammenhang mit der therapeutischen Wirkstoffabgabe wird der Begriff "Wirkstoff" austauschbar mit "Medikament" verwendet, und jedes soll die weiteste vernünftige Interpretation im Stand der Technik als irgendeine therapeutisch aktive Substanz bedeuten, welche bei der Abgabe an einen lebenden Organismus einen gewünschten, normalerweise nützlichen Effekt erzeugt. Beispielsweise umfasst "Wirkstoff" therapeutische Verbindungen und Moleküle aus allen therapeutischen Kategorien, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Antiinfektionsmittel (wie beispielsweise Antibiotika und Mittel gegen Viren), Schmerzmittel (wie beispielsweise Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin und Schmerzmittelkombinationen), Anästhetika, Antiarthritika, Antiasthmatika (wie beispielsweise Terbutalin), krampflösende Mittel, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Reisekrankheit (wie beispielweise Scopolamin und Ondansetron), Antineoplastika, Antiparkinsonmittel, Mittel gegen Juckreiz, Antipsychotika, fiebersenkende Mittel, Spasmolytika (einschließlich Magen-Darm-Trakt und Harnorgane), Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthin und Derivate davon, kardiovaskuläre Präparate (einschließlich Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Nifedipin), Betaagonisten (wie beispielsweise Dobutamin und Ritodrin), Betablocker, Antiarrythmika, blutdrucksenkende Mittel (wie beispielsweise Atenolol), ACE-Inhibitoren (wie beispielsweise Lisinopril), Diuretika, Vasodilatoren (einschließlich allgemeine, koronare, peripherale und zerebrale), Stimulantien des Zentralnervensystems, Husten- und Erkältungsmittel, abschwellende Mittel, Diagnosemittel, Hormone (wie beispielsweise Parathyroidhormone), Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasymphatolytika, Parasymphatomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquilizer.
Die Elektrotransportvorrichtung der vorliegenden Erfindung kann auch Medikamente und oder Wirkstoffe abgeben, einschließlich Baclofen, Beclomethason, Betamethason, Buspiron, Cromolynnatrium, Diltiazem, Doxazosin, Droperidol, Encainid, Fentanyl, Hydrocortison, Indomethacin, Ketoprofen, Lidocain, Methotrexat, Metoclopramid, Miconazol, Midazolam, Nicardipin, Piroxicam, Prazosin, Scopolamin Sufentanil, Terbutalin, Testosteron, Tetracain und Verapamil.
Die Elektrotransportvorrichtung der vorliegenden Erfindung kann auch Peptide, Polypeptide, Proteine, Oligonucleotide, Polysaccharide und andere Makromoleküle abgeben. Von solchen Molekülen ist aus dem Stand der Technik bekannt, dass sie aufgrund ihrer Größe schwierig transdermal oder transmukosal abgegeben werden können. Solche Moleküle haben beispielsweise Molmassen im Bereich von 300 bis 40000 Dalton und umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf LHRH und dessen Analoge (wie beispielsweise Buserelin, Gosserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid), GHRH, GHRF, Insulin, Insulinotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 oder N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]L-histidyl-L-prolinamid], Liprecin, Hypophysenhormone (wie beispielsweise HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat), Follikelluteoide, a-ANF, Wachstumsfaktor-releasing-Faktor (GFRF), b-MSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, Plättchenwachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Plättchenaggregationsinhibitor), Glucagon, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine (wie beispielsweise Urofollitropin (FSH) und LH), Oxitocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin II-Antagonisten, antidiuretische Hormonagonisten, antidiuretische Hormonantagonisten, Bradykininantagonisten, CD4, Ceredase, CSFs, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressor, IGF-1, neurotrophe Faktoren, koloniestimulierende Faktoren, Parathyroidhormone und Agonisten, Parathyroidhormonantagonisten, Prostaglandinantagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renininhibitoren, Thymosin-Alpha-1-Antitrypsin (rekombinant) und TGF-Beta.
4 veranschaulicht eine repräsentative Elektrotransport-Abgabevorrichtung, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Verbindung verwendet werden kann. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, eine Leiterplattenanordnung 18, ein unteres Gehäuse 20, Elektroden 42 und 42', Elektrolytgelreservoirs 26 und 28 und einen hautverträglichen Kleber 30. Das obere Gehäuse 16 hat Seitenflügel 15, die dazu dienen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus einem spritzgussformbaren Elastomer (beispielsweise Ethylen-Vinylacetat). Die bestückte Leiterplattenanordnung 18 umfasst eine oder mehrere elektrische Komponenten 19 (z.B. einen integrierten Schaltkreis) und eine Batterie 32. Die Leiterplattenan ordnung 18 ist am Gehäuse 16 durch Stifte (nicht in 4 gezeigt) befestigt, die durch die Öffnung 13a und 13b gehen, wobei die Enden der Stifte erhitzt/geschmolzen werden, um die Leiterplattenanordnung 18 an das Gehäuse 16 anzulöten. Das untere Gehäuse 20 wird mit dem Klebstoff 30 am oberen Gehäuse 16 befestigt, wobei die von der Haut abgewandte Seite des Klebstoffs 30 sowohl am unteren Gehäuse 20 als auch am oberen Gehäuse 16, einschließlich der Unterseiten der Flügel 15 befestigt ist.
Die Ausgänge (nicht in 4 gezeigt) der Leiterplattenanordnung 18 stellen den elektrischen Kontakt zwischen den Elektroden 42' und 42 durch die Stromkollektoren 22 bzw. 24 her. Die Stromkollektoren 22 und 24 bestehen aus einem elektrisch leitfähigen Klebstoff, welcher an der hautabgewandten Seite der Elektroden 42' bzw. 42 haftet. Die hautabgewandten Seiten der Stromkollektoren 22 und 24 haften an den Leiterausgängen (nicht gezeigt) an der Unterseite der Leiterplattenanordnung 18 durch Öffnungen 23', 23, die im unteren Gehäuse 20 gebildet sind. Die Elektroden 42 und 42' stehen umgekehrt im direkten mechanischen und elektrischen Kontakt mit den hautabgewandten Seiten der Elektrolytgelreservoirs 26 und 28. Die hautzugewandten Seiten der Elektrolytgelreservoirs 26, 28 stehen im Kontakt mit der Haut des Patienten über die Öffnung 29', 29 im Kleber 30.
Die Vorrichtung 10 hat wahlweise ein Merkmal, das es dem Patienten ermöglicht, sich selbst eine Medikamentendosis durch Elektrotransport zu verabreichen. Beim Drücken des Druckschalters 12 gibt die elektronische Schaltung auf der Leiterplattenanordnung 18 einen vorbestimmten DC-Strom an die Elektroden/Elektrolytreservoirs 42', 42 und 26, 28 über ein Abgabeintervall von vorbestimmter Länge ab. Der Druckknopfschalter 12 ist praktischerweise auf der Oberseite der Vorrichtung 10 angebracht und kann leicht durch die Kleidung gedrückt werden. Das doppelte Drücken des Druckknopfschalters 12 in einem kurzen Zeitraum, beispielsweise 3 Sekunden, wird vorzugsweise verwendet, um die Vorrichtung für die Medikamentenabgabe zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit der unbeabsichtigten Aktivierung der Vorrichtung 10 minimiert wird. Vorzugsweise übermittelt die Vorrichtung dem Anwender eine visuelle und/oder hörbare Bestätigung des Einschaltens des Medikamentenabgabeintervalls durch eine LED 14, die aufleuchtet, und/oder durch ein akustisches Signal, beispielsweise von einem Pieper. Das Medikament wird durch die Haut des Patienten durch Elektrotrans port, beispielsweise auf dem Arm, über ein vorbestimmtes Abgabeintervall abgegeben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sitzen die Elektroden 42 und 42' in den Vertiefungen in den hautabgewandten Seiten der Elektrolytgelreservoirs 28 bzw. 26. Da die Tiefe dieser Vertiefungen fast gleich der Dicke der Elektroden 42 und 42' ist, gibt es eine oval geformte gemeinsame Grenze in jeder der beiden Elektrodenanordnungen der Vorrichtung 10. Somit befindet sich eine gemeinsame Grenze zwischen dem Stromkollektor 22, der Elektrode 42' und dem Elektrolytgelreservoir 26. Es gibt auch eine gemeinsame Grenze zwischen dem Stromkollektor 24, der Elektrode 42 und dem Elektrolytgelreservoir 28. Obgleich die Vorrichtung 10 die gemeinsame Grenze, auf beiden "Seiten" (d.h. der anodischen Seite und der kathodischen Seite) der Vorrichtung 10 hat, liegt es im Bereich der vorliegenden Erfindung, die gemeinsamen Grenzbedingungen nur auf einer Seite (d.h. der anodischen Seite oder der kathodischen Seite der Elektrotransportvorrichtung 10) zu verwenden.
Der Druckknopfschalter 12, die elektronische Schaltung auf der Leiterplattenanordnung 18 und die Batterie 32 sind zwischen dem unteren Gehäuse 16 und dem oberen Gehäuse 20 mit Klebstoff "versiegelt". Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Kautschuk oder einem anderen Elastomermaterial. Das untere Gehäuse 20 besteht vorzugsweise aus einem Kunststoff- oder Elastomerfolienmaterial (beispielsweise Polyethylen oder Polyethylen-Terephthalatcopolymer), welches leicht spritzgegossen werden kann, um Vertiefungen 25, 25' zu bilden, und geschnitten werden kann, um eine Öffnung 23, 23' zu bilden. Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d.h. spritzwassergeschützt) und ist am bevorzugtesten wasserdicht. Das System hat ein flaches Profil, das sich leicht an den Körper anpasst, wodurch Bewegungsfreiheit an und um die Tragestelle ermöglicht wird. Die Elektrolytgelreservoirs 26 und 28 sind auf der Vorrichtungsseite 10, die die Haut berührt, lokalisiert, und sind ausreichend voneinander getrennt, um einen zufälligen elektrischen Kurzschluss während der normalen Handhabung und Verwendung zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 haftet an der Körperfläche (beispielsweise der Haut des Patienten) mittels eines am Rand aufgetragenen Klebstoffs 30 (d.h. rund um die Ränder der Elektrolytgelreservoirs 26 und 28). Der Klebstoff 30 hat Klebeeigenschaften, die gewährleisten, dass die Vorrichtung 10 während der normalen Ver wenderaktivität an ihrem Platz auf dem Körper verbleibt, und ermöglicht dennoch ein leichtes Abnehmen nach der vorbestimmten Tragezeit (beispielsweise 24 Stunden).
Die Elektrolytgelreservoirs 26 und 28 umfassen jeweils einen flüssigen Elektrolyten, der in einer Gelmatrix enthalten ist. In dem Fall, wo die Vorrichtung 10 eine transdermale Medikamentenabgabevorrichtung ist, enthält mindestens eines der Gelreservoirs 26 und 28 eine Medikamentenlösung oder -suspension. Medikamentenkonzentrationen im Bereich von etwa 1 × 10^–4 M bis 1,0 M oder mehr können verwendet werden, wobei Medikamentenkonzentrationen im unteren Teil des Bereichs bevorzugt ist. Geeignete Polymere für die Gelmatrix können praktisch jedes nicht-ionische synthetische und/oder natürlich vorkommende polymere Material enthalten. Eine polare Natur ist bevorzugt, wenn der Wirkstoff polar ist und/oder in der Lage ist, zu ionisieren, so dass die Wirkstofflöslichkeit verbessert wird. Gegebenenfalls kann die Matrix in Wasser quellbar sein. Beispiele für geeignete synthetische Polymere umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Poly(acrylamid), Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(2-hydroxypropylacrylat), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidin), Poly(n-methylolacrylamid), Poly(diacetonacrylamid), Poly(2-hydroxylethylmethacrylat), Poly(vinylalkohol) und Poly(allylalkohol). Hydroxylfunktionelle Kondensationspolymere (d.h. Polyester, Polycarbonate, Polyurethane) sind auch Beispiele für geeignete polare synthetische Polymere. Polare natürlich vorkommende Polymere (oder Derivate davon), die für die Verwendung als Gelmatrix geeignet sind, werden durch Celluloseether, Methylcelluloseether, Cellulose und hydroxylierte Cellulose, Methylcellulose und hydroxylierte Methylcellulose, Gummi, wie beispielsweise Guar, Locust, Karaya, Xanthan, Gelatine und deren Derivate veranschaulicht. Ionische Polymere können auch für die Matrix verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verfügbaren Gegenionen entweder Medikamentenionen oder andere Ionen sind, die, bezogen auf den Wirkstoff, entgegengesetzt geladen sind.
Während die Erfindung im Zusammenhang mit bevorzugten spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte verstanden werden, dass die oben genannte Beschreibung sowie die folgenden Beispiele die Erfindung veranschaulichen, aber nicht deren Umfang einschränken sollen. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen innerhalb des Umfangs der Erfindung werden für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein.
Vergleichsbeispiel 1
In 8 ist ein Vergleich zwischen (1) einer kathodischen Elektrodenanordnung aus dem Stand der Technik gemäß 1 unter Verwendung einer Silberchlorid-Kathode, aber ohne die gemeinsamen Grenzbedingungen, und (2) einer kathodischen Elektrodenanordnung gemäß den 2 und 3 der vorliegenden Erfindung, auch unter Verwendung einer Silberchlorid-Kathode und einer gemeinsamen Grenze zwischen dem Stromkollektor, der Elektrode und dem flüssigen Elektrolyten gezeigt.
Die kathodische Elektrodenanordnung (Kathode A) aus dem Stand der Technik umfasst eine Silberchloridfolienkathode, die auf einen Stromkollektor laminiert ist, der aus einem elektrisch leitfähigen Klebstoff mit einem Schichtwiderstand von 10 Ohm/Quadrat besteht. Die Folie hat eine Fläche von 2,85 cm², und der flüssige Elektrolyt war ein Kochsalzlösung enthaltendes Gel. In der Kathode A wurde das Gel mit der Silberchloridfolie, aber nicht mit dem leitfähigen Klebstoff in Kontakt gebracht. Somit gab es keine gemeinsame Grenze gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Gel/Folien-Kontaktfläche betrug 2,0 cm².
Die kathodische Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung (Kathode B) umfasste eine Silberchloridfolie, die auf einen elektrisch leitenden Klebstoff laminiert war, und der ebenfalls einen Schichtwiderstand von 10 Ohm/Quadrat hatte. Die Folie war eine runde Scheibe mit einer Fläche von 1 cm², und der Klebstoff hatte eine Fläche von 2,85 cm². Somit betrug die Gel/Elektrodenkontaktfläche 1,0 cm², und die Länge der gemeinsamen Grenze war mit 3,54 cm gleich dem Umfang der Elektrode. Die Kathode aus dem Stand der Technik war ein 0,05 mm (0,002 inch) dicker AgCl-Streifen. Die Kathode B hatte eine schmalere Silberchloridfolie (d.h. 1,0 cm²) als die Kathode A.
Die Silberchloridfolie wurde aus einem Silberchloridstreifen hergestellt, der von Engelhard-CLAL aus Carteret, New Jersey, erhältlich war. Der Silberchloridstreifen hatte eine Dicke von 0,051 mm (0,002 Inch) und wurde geschnitten und auf die Stücke des elektrisch leitenden Klebstoffs auflaminiert.
In den Zellanordnungen bei beiden kathodischen Elektrodenbeispielen betrug die flüssige Elektrolytgelformulierung etwa 10 ml mit 15% Polyvinylalkohol (PVOH), 2% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), 0,1 M NaCl, und als Rest entionisiertes Wasser. Der Anfangs-pH-Wert der Kochsalzlösung betrug 6,26.
Beide Elektrodenanordnungen wurden unter identischen Stromdichten von 0,3 mA/cm² entladen (da die Kathode A einen größeren Oberflächenbereich (2 cm²) als die Kathode B (1 cm²) hatte, war der Entladestrom für die Kathode A (0,6 mA) entsprechend höher als der Entladestrom für die Kathode B (0,3 mA)). Die Entladung wurde durch elektrisches Verbinden der kathodischen Elektrodenanordnung mit dem negativen Pol eines Galvanostaten durchgeführt. Eine Silberfolien-Anode wurde mit dem positiven Pol des Galvanostaten elektrisch verbunden und auf der freien Oberfläche des Gels angeordnet. Während der Entladung wurden die Spannungen der Kathoden A und B gegen Ag/AgCl-Quasi-Referenzelektroden gemessen.
Wie in 8 dargestellt, unterschied sich das Entladungsverhalten der Kathoden während des anfänglichen Zeitraums der Entladung (d.h. der Verzögerungszeit) erheblich. Wie in 8 gezeigt, hatte die Kathode aus dem Stand der Technik (Kathode A) eine Anfangsentladungsspannung (d.h. eine Startspannung) von 5,68 V, wohingegen die Kathode aus der vorliegenden Erfindung (Kathode B) eine Startspannung von nur 0,21 V hatte. Die Verzögerungszeit wurde in diesen Experimenten als die Zeit definiert, die erforderlich war, damit die durch den Galvanostaten angelegte Spannung unter 0,30 V abfiel. Die Verzögerungszeit bei der Kathode A betrug 7,1 Minuten, wohingegen die Verzögerungszeit bei der Kathode B nur 9 Sekunden betrug.
Weitere Experimente wurden mit drei Kathoden aus dem Stand der Technik und drei Kathoden aus der vorliegenden Erfindung, wie direkt oben beschrieben, durchgeführt. Die mittleren Startspannungen für die Kathoden aus dem Stand der Technik betrugen 3,71 Volt, während die mittleren Startspannungen für die drei Kathoden der vorliegenden Erfindung 0,41 Volt betrugen. Die mittlere Verzögerungszeit bei den Kathoden aus dem Stand der Technik betrugen 9,8 Minuten, während die mittlere Verzögerungszeiten bei den drei Kathoden der vorliegenden Erfindung nur 8,6 Sekunden betrugen.
In einem Elektrotransportsystem oder in fast jeder medizinischen Vorrichtung ist es sehr bevorzugt, eine niedrige Startspannung und Verzögerungszeit zu haben, was zu einer verbesserten Leistung und einem reduzierten elektrischen Energieverbrauch führt. Insgesamt war die Leistung der vorliegenden Erfindung unerwartet hervorragend gegenüber den Kathoden aus dem Stand der Technik.
Vergleichsbeispiel 2
Zwei Elektrotransportvorrichtungen (Vorrichtung A und Vorrichtung B) werden konstruiert, wobei jede dieser Vorrichtungen mit einer Energiequelle und einem Paar Elektrodenanordnungen, einer anodischen und einer kathodischen, ausgestattet ist. Jede Elektrodenanordnung umfasst einen Kupferfolienstromkollektor, eine Elektrode und ein Polyvinylalkohol-Gelreservoir mit Kochsalzlösung. Die kathodische Elektrodenanordnung in jeder der Vorrichtungen umfasst eine Silberchlorid-Kathode und hat die Konfiguration, die in 1 gezeigt ist, d.h. es gibt keine gemeinsamen Grenzbedingungen in den kathodischen Elektrodenanordnungen einer Vorrichtung. Die anodische Elektrodenanordnung der Vorrichtung A besteht aus einem Leuko-Polyanilinstreifen und hat die Konfiguration, die in 1 gezeigt ist, d.h. es gibt keine gemeinsamen Grenzbedingungen in der anodischen Elektrodenanordnung der Vorrichtung A. Andererseits besteht die anodische Elektrodenanordnung der Vorrichtung B aus einem Leuko-Polyanilinstreifen und hat die Konfiguration, die in 2 gezeigt ist, d.h. es sind gemeinsamen Grenzbedingungen in der anodischen Elektrodenanordnung der Vorrichtung B vorhanden. Die Elektrodenanordnungen jeder Vorrichtung werden mit einem Galvanostaten verbunden, der einen Elektrotransportstrom von 0,5 mA liefert. Die Startspannung der Vorrichtung B mit den gemeinsamen Grenzbedingungen der Leuko-Polyanilin-Anode ist erheblich niedriger als die Startspannung der Vorrichtung A mit der Leuko-Polyanilin-anodischen Elektrodenanordnung ohne gemeinsame Grenzbedingungen. Weiterhin ist die Verzögerungszeit, bis die Energiequelle des Galvanostaten eine Ausgangsspannung von 0,3 Volt erreicht, erheblich kleiner bei der Vorrichtung B im Vergleich zur Vorrichtung A.
Nachdem somit unsere Erfindung allgemein und im Detail anhand bestimmter, bevorzugter Ausführungsformen genauer beschrieben wurden, wird es leicht verständlich sein, dass verschiedene Modifikationen der Erfindung von Fachleuten auf diesem Gebiet durchgeführt werden können, ohne vom Umfang dieser Erfindung abzuweichen, der nur durch die folgenden Ansprüche eingeschränkt ist.

Claims

Iontophoretische Vorrichtung (10) zur Abgabe oder Entnahme eines Mittels durch eine Körperoberfläche, wobei die Vorrichtung eine anodische Elektrodenanordnung, eine kathodische Elektrodenanordnung und eine elektrische Stromquelle, die mit den anodischen und kathodischen Anordnungen verbunden ist, umfasst, wobei mindestens eine der anodischen und kathodischen Elektrodenanordnungen (60) umfasst: eine Elektrode (62), die mindestens teilweise aus einem elektrochemisch reaktiven Festphasenmaterial besteht, wobei die Elektrode (62) einen elektrischen Anfangswiderstand hat, und die Elektrode (62) weniger Widerstand aufweist, wenn sie dem elektrischen Strom ausgesetzt wird; ein Elektrolytreservoir (63), das bei Verwendung in ionenübertragender Beziehung mit der Körperoberfläche angeordnet wird, und einen Stromkollektor (61), der sich von der Elektrode (62) unterscheidet, mit einem elektrischen Widerstand, der kleiner ist als der Widerstand der Elektrode (62), wobei der Stromkollektor (61), den elektrischen Strom zwischen der Stromquelle (32) und der Elektrode (62) leitet; und wobei die Vorrichtung (10) dadurch gekennzeichnet ist, dass die Elektrode (62), der Stromkollektor (61) und das Elektrolytreservoir (63) eine gemeinsame Begrenzung gegenüber dem Fluß des iontophoretischen Stroms bilden.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Elektrode (62) einen elektrischen Anfangs-Schichtwiderstand von mehr als 100 Ohm/Quadrat hat.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Elektrode (62) nach dem Durchleiten des elektrischen Stroms zu einer Form mit einen geringeren elektrischen Schichtwiderstand als der elektrische Anfangs-Schichtwiderstand oxidiert oder reduziert wird.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Stromquelle (32) einen Strom i durch den Stromkollektor (61) zur Elektrode (62) leitet, wobei die gemeinsame Begrenzung (64) eine Länge l hat und das Verhältnis l/i mindestens 0,1 cm/mA beträgt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die gemeinsame Begrenzung (64) eine Länge von mindestens 0,1 cm hat.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das elektrochemisch reaktive Feststoffmaterial eine Löslichkeit im Elektrolyten von weniger als etwa 1 mg/ml hat.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin der Stromkollektor (61) einen Schichtwiderstand hat, der kleiner als die Hälfte des Schichtwiderstands der Elektrode (62) ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Elektrode (62) aus praktisch dem gesamtem elektrochemisch reaktiven Material besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Elektrode (62) aus einer Polymermatrix und dem elektrochemisch reaktiven Material besteht, das in dieser Matrix enthalten ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, worin die Polymermatrix vor der Verwendung praktisch frei ist von irgendwelchem elektrisch leitenden Material.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Stromkollektor (61) aus einem Material besteht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metallen und Kohlenstoff besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Elektrolytreservoir (63) eine wässrige Lösung umfasst.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Elektrodenanordnung (60) mit der gemeinsamen Begrenzung (64) die kathodische Elektrodenanordnung ist, und das elektrochemisch reaktive Material reduzierbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, worin das reduzierbare Material aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metallverbindungen, Metallkomplexen, Intercalationsverbindungen, Kohlenstoffintercalationswirten, die ein Alkalimetall enthalten, sowie elektrochemisch reduzierbaren Polymeren besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 14, worin das reduzierbare Material mindestens eines ist aus einer (i) Intercalationsverbindung der Formel M_x(WO₃)_y, worin M ein Metall ist, x eine Zahl größer als oder gleich Null ist, und y eine Zahl größer als Null ist; (ii) einer Metallverbindung der Formel M_x[Fe(CN)₆]_y, worin x und y Zahlen größer Null sind; und (iii) einer Verbindung oder einem Komplex der Formel MX, worin M ein elektrochemisch reduzierbares Metallion ist und X ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halogeniden, polymeren Anionen und Anionen mit niedriger Molmasse besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Elektrode (62) aus Silberchlorid besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Elektrodenanordnung (60) mit der gemeinsamen Begrenzung (64) die anodische Elektrodenanordnung ist, und das elektrochemisch reaktive Material oxidierbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 17, worin das oxidierbare Material ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einer Leukoform von Polyanilin und einem Übergangsmetallhalogenid-intercalierten Kohlenstoff oder Graphit besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Mittel ein therapeutisches Mittel ist, das von der Vorrichtung (10) durch die Haut abgegeben werden soll, und wobei mindestens eine der anodischen und kathodischen Elektrodenanordungen ein Reservoir (26, 28) hat, das das therapeutische Mittel enthält.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Mittel ein Körperanalyt ist, das durch die Vorrichtung (10) transdermal entnommen werden soll, die ein Körperanalyt-aufnehmendes Reservoir (26, 28) in mindestens einer der anodischen und kathodischen Elektrodenanordnungen enthält.