DE69928226T2 - Chemokin rezeptor antagonisten und verwndung - Google Patents

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Description

  • VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-part von U.S. Serial No. 09/148 823, angemeldet am 4. September 1998, die eine Continuation-in-part von U.S. Serial No. 09/010 320, angemeldet am 21. Januar 1998, ist, nun fallengelassen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Chemoanziehende Cytokine oder Chemokine sind eine Familie von proinflammatorischen Mediatoren (Vermittlern), die die Verstärkung und Aktivierung mehrerer Stämme von Leukozyten und Lymphozyten fördern. Sie können aus vielen Arten von Gewebezellen nach Aktivierung freigesetzt werden. Eine kontinuierliche Freisetzung von Chemokinen am Ort der Entzündung verursacht die beginnende Wanderung von Effektorzellen bei chronischer Entzündung. Die bis jetzt charakterisierten Chemokine sind in ihrer Primärstruktur verwandt. Sie besitzen gemeinsam vier konservierte Cysteine, die Disulfidbindungen bilden. Auf der Basis dieses konservierten Cystein-Strukturprinzips wird die Familie in zwei Hauptgruppen unterteilt, die als C-X-C-Chemokine (α-Chemokine) und C-C-Chemokine (β-Chemokine) bezeichnet werden, worin die ersten zwei konservierten Cysteine durch einen dazwischen liegenden bzw. benachbarten Rest getrennt sind (Baggiolini, M. und Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127–133 (1994)).
  • Die C-X-C-Chemokine umfassen eine Anzahl potenter chemoanziehender Stoffe (chemoattractants) und Aktivatoren von Neutrophilen, wie z.B. Interleukin 8 (IL-8), PF4 und Neutrophil-aktivierendes Peptid-2 (NAP-2). Die C-C-Chemokine umfassen RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), die Makrophagen-inflammatorischen Proteine (macrophage inflammatory proteins) 1α und 1β (MIP-1α und MIP-1β), Eotaxin und menschliche Monoryten-chemotaktische Proteine 1–3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), die als Chemoattractants und Aktivatoren von Monozyten oder Lymphozyten charakterisiert wurden, für Neutrophile aber keine Chemoattractants zu sein scheinen. Chemokine, wie z.B. RANTES und MIP-1α, haben in einem weiten Bereich menschlicher akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen, die Atemwegserkrankung, wie z.B. Asthma, und allergische Erkrankungen umfassen, eine Rolle gespielt.
  • Die Chemokin-Rezeptoren sind Mitglieder einer Superfamilie von G-Protein-gekuppelten Rezeptoren (GPCR), bei denen Strukturmerkmale gemeinsam sind, die einen gemeinsamen Mechanismus der Wirkung einer Signalübertragung wiederspiegeln (Gerard, C. und Gerard, N. P., Annu Rev. Immunol., 12: 775–808 (1994); Gerard, C. und Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6-140-145 (1994)). Konservierte Merkmale umfassen sieben hydrophobe Domänen, die sich über die Plasmamembran erstrecken, die durch hydrophile extrazelluläre und intrazelluläre Schleifen verbunden sind. Der Großteil der primären Sequenzhomologie tritt in den hydrophoben Transmembran-Regionen auf, wobei die hydrophilen Regio nen viel verschiedener sind. Der erste Rezeptor für die C-C-Chemokine, der geklont und exprimiert wurde, bindet die Chemokine MIP-1α und RANTES. Dieser MIP-1α/RANTES-Rezeptor wurde deshalb als C-C-Chemokin-Rezeptor 1 bezeichnet (auch als CCR-1 bezeichnet; Neote, K. et al., Cell, 72: 415–425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, 26. Mai 1994; Gao, J. I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421–1427 (1993)). Es wurden drei Rezeptoren charakterisiert, die in Reaktion auf RANTES binden und/oder signalisieren: CCR3 vermittelt das Binden und Signalisieren von Chemokinen, einschließlich Eotaxin, RANTES und MCP-3 (Ponath et al., J. Exp. Med. 183: 2437 (1996)), CCR4 bindet Chemokine, umfassend RANTES, MIP-1α und MCP-1 (Power et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995)), und CCR5 bindet Chemokine, anschließend MIP-1α, RANTES und MIP-1β (Samson et al., Biochem. 35: 3362–3367 (1996)). RANTES ist ein chemotaktisches Chemokin für eine Vielzahl von Zellarten, einschließlich von Monozyten, Eosinophilen, und einer Untergruppe von T-Zellen. Reaktionen auf diese verschiedenen Zellen dürften nicht alle durch den gleichen Rezeptor vermittelt werden, und es ist möglich, dass die Rezeptoren CCR1, CCR4 und CCR5 bei der Rezeptorverteilung und Funktion zwischen Leukozyten-Arten eine gewisse Selektivität zeigen, wie dies bereits für CCR3 gezeigt wurde (Ponath et al.). Insbesondere die Fähigkeit von RANTES, die gerichtete Wanderung von Monozyten und eine Memory-Population zirkulierender T-Zellen zu induzieren (Schall, T. et al., Nature, 347: 669–71 (1990)) legt nahe, dass dieses Chemokin und seine) Rezeptoren) eine kritische Rolle bei chronischen entzündlichen Erkrankungen spielen könnte, da diese Erkrankungen durch schädliche Infiltrate von T-Zellen und Monozyten charakterisiert sind.
  • Als Antagonisten für die Rezeptoren biogener Amine sind viele zur Zeit vorhandene Arzneimittel entwickelt worden, z.B. als Antagonisten der Dopamin- und Histamin-Rezeptoren. Bis jetzt wurden keine erfolgreichen Antagonisten für den Rezeptor für die größeren Proteine, wie z.B. Chemokine und C5a, entwickelt. Antagonisten aus kleinen Molekülen für die Wechselwirkung zwischen C-C-Chemokin-Rezeptoren und ihre Liganden, einschließlich von RANTES und MIP-1α, würden Verbindungen bereitstellen, die für eine Inhibierung schädlicher durch Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung "ausgelöste" entzündliche Prozesse brauchbar sind, sowie als wertvolle Arbeitsmittel für die Untersuchung von Rezeptor-Liganden-Wechselwirkungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde nun gefunden, dass eine Klasse kleiner organischer Moleküle Antagonisten der Chemokin-Rezeptor-Funktion sind und Leukozyten-Aktivierung und/oder -Verstärkung inhibieren können. Ein Antagonist der Chemokin-Rezeptor-Funktion ist ein Molekül, das die Bindung und/oder Aktivierung einer oder mehrerer Chemokine, einschließlich von C-C-Chemokinen, wie z.B. RANTES, MIP-1α, MCP-2, MCP-3 und MCP-4, an einen oder mehrere Chemokin-Rezeptoren auf Leukozyten und/oder anderen Zellarten inhibieren kann. Als Folge können Prozesse und zellulare Reaktionen, die durch Chemokin-Rezeptoren vermittelt werden, mit diesen kleinen organischen Molekülen inhibiert werden. Auf der Basis dieser Feststellung können die Moleküle bei der Behandlung von mit einer aberrierenden Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundenen Erkrankung, und ebenso bei der Behandlung von durch eine Chemokin-Rezeptor-Funktion vermittelte Erkrankung verwendet werden. Die beanspruchten Ver bindungen können einem bedürftigen Lebewesen in einer wirksamen Menge der Verbindung oder des kleinen organischen Moleküls, die/das ein Antagonist der Chemokin-Rezeptor-Funktion ist, verabreicht werden. Verbindungen oder kleine organische Moleküle, die als Antagonisten der Chemokin-Rezeptor-Funktion identifiziert wurden, werden nachstehend detailliert besprochen und können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundenen Erkrankung verwendet werden. Die Erfindung betrifft auch die beschriebenen Verbindungen und kleinen organischen Moleküle zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundenen Erkrankung. Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen oder kleine organische Moleküle, die als Antagonisten der Chemokin-Funktion identifiziert wurden, und einen geeigneten pharmazeutischen Träger umfassen. Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen, die verwendet werden können zur Behandlung eines Individuums mit einer mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Akti- vierung verbundenen Erkrankung.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine schematische Darstellung, die die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt.
  • 2 ist eine schematische Darstellung, die die Herstellung der durch Verbindung (VI-b) repräsentierten Verbindungen zeigt.
  • 3 ist eine schematische Darstellung, die die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt.
  • 4 ist eine schematische Darstellung, die die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A und/oder Ring B im Z mit R10 substituiert sind.
  • 5 ist eine schematische Darstellung, die die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A und/oder Ring B in Z mit -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CHt)-NHC(O)O-R20 substituiert sind.
  • 6A–6Z zeigen die Strukturen beispielhafter Verbindungen der vorliegenden Erfindung, sowie andere Verbindungen, die aus dem erfindungsgemäßen Rahmen fallen.
  • 7 zeigt die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A oder Ring B in Z mit R10 substituiert ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft aus kleinen Molekülen bestehende Verbindungen, die Modulatoren der Chemokin-Rezeptor-Funktion sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie geeignet. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die aus kleinen Molekülen bestehenden Verbindungen Antagonisten der Chemo kin-Rezeptor-Funktion. Durch die Bindung eines Chemokins an einen Rezeptor vermittelte Prozesse oder zellulare Reaktionen können deshalb inhibiert (in ihrer Gesamtheit oder teilweise verringert oder verhindert) werden, einschließlich Leukoryten-Wanderung, Integrin-Aktivierung, vorübergehendem Ansteigen der Konzentration von intrazellularem freien Calcium [Ca++]i, und/oder Granulat-Freisetzung (granule release) proinflammatorischer Mediatoren.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, einschließlich einer prophylaktischen und therapeutischen Behandlung, einer mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundenen oder durch Chemokine oder Chemokin-Rezeptor-Funktion vermittelten Erkrankung, einschließlich chronischer entzündlicher Erkrankungen, die durch die Gegenwart von RANTES-, MIP-1α-, MCP-2-, MCP-3- und/der MCP-4-reaktiven T-Zellen, Monozyten und/oder Eosinophilen gekennzeichnet sind, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, von Erkrankungen, wie z.B. Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis), Atherosklerose, Arteriosklerose, Ischämie/Reperfusions-Schädigung, Diabetes mellitus (z.B. Diabetes mellitus, Typ 1), Psoriasis, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. Ulcerative Colitis und Crohn-Erkrankung, Abstoßung eines transplantierten Organs und Gewebes (d.h. akute Allotransplantat-Abstoßung, chronische Allotransplantat-Abstoßung), Implantat-Wirt-Reaktion, sowie Allergien und Asthma. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arthritis oder Multiple Sklerose geeignet. Andere mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundene Erkrankungen, die mit den hier beschriebenen Verbindungen behandelt (einschließlich prophylaktische Behandlung) werden können, sind mit einer Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion verbundene entzündliche Erkrankungen, wie z.B. AIDS-assoziierte Enzephalitis, AIDS-verbundene makulopapulöse Hauteruption, AIDS-verbundene inerstitielle Pneumonie, AIDS-verbundene Enteropathie, AIDS-verbundene periportale Leberentzündung und AIDS-verbundene Glomerulo-Nephritis. Eine wirksame Menge einer beanspruchten Verbindung (d.h. einer oder mehrerer Verbindungen), die die Chemokin-Rezeptor-Funktion inhibiert, die Bindung eines Chemokins an Leukozyten und/oder andere Zellarten inhibiert, und/oder eine Leukoryten-Wanderung zu, und/oder die Aktivierung an Stellen der Entzündung inhibiert, kann einem behandlungsbedüftigen Lebenwesen verabreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines Chemokin-Rezeptors, wie z.B. CCR1. Solche Arzneimittel können einem Säuger wie hier beschrieben verabreicht werden.
  • Durch Verabreichen eines solchen Arzneimittels können Chemokin-vermittelte Chemotaxis und/oder Aktivierung proinflammatorischer Zellen, die Rezeptoren für Chemokine tragen, inhibiert werden. Die hier verwendete Bezeichnung "proinflammatorische Zellen" umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Leukozyten, da Chemokin-Rezeptoren an anderen Zellarten, wie z.B. Neuronen und Epithelzellen, exprimiert werden können.
  • Obwohl es nicht gewünscht ist, auf irgendeine bestimmte Theorie oder Mechanismus gebunden zu sein, wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Chemokin-Rezeptors CCR1 sind, und dass der aus der erfindungsgemäßen Methode abgeleitete therapeutische Nutzen das Ergebnis eines Antagonismus der CCR1-Funktion ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb verwendet werden, um einen medizinischen Zustand, der mit Zellen, die CCR1 an ihrer Oberfläche exprimieren und die auf durch CCR1 übertragene Signale reagieren, verbunden ist, sowie die spezifischen vorstehend angegebenen Zustände zu behandeln.
  • In einer Ausführungsform wird der Antagonist der Chemokin-Rezeptor-Funktion durch die Strukturformel (I):
    Figure 00050001
    und physiologisch annehmbaren Salzen davon repräsentiert.
    Z ist:
    Figure 00050002
    worin:
    X1 ist -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- oder -CO-NRc-;
    Rc ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe;
    Ring A und Ring B sind unabhängig von einander substituiert oder unsubstituiert;
    die substituierte aliphatische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, Azido, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R15, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t- C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe und substituierte aliphatische Gruppe; die substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, Azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphati- sche Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, =O, =S, =NH, =N(aliphatische), =N(aromatische) und =N(substituierte aromatische);
    R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -NHC(O)-O-(aliphatische Gruppe) -NHC(O)-O-(aromatische Gruppe) oder -NHC(O)-O-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); oder
    R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring;
    t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3;
    u ist 0 oder 1;
    p ist 1 bis 5;
    Q ist -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-, -NR24C(O)- oder -NR24S(O)2-;
    R23 ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe;
    R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die aliphatische Gruppe ist eine gesättigte oder ungesättigte C1-C20-Kohlenwasserstoffgruppe;
    die Elektronen-abziehende Gruppe ist Alkylamino, Alkylsulfonyl, Carboxamido, Carboxylalkylester, -CH=NH oder -NO2;
    der Heterocyclus der nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe ist ein 5- bis 8-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der eine oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und
    die aromatische Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem C6-aromatischen Carbocyclus, einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, und einem C6-aromatischen Carbocyclus oder einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der mit einem oder mehreren anderen Ringen fusioniert ist,
    n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4. Vorzugsweise ist n 1, 2 oder 3. Insbesondere ist n 2.
  • M ist >CR1R2. M ist vorzugsweise >C(OH)R2.
  • R1 ist -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -CN, -COOH, -CO-NR3R4 oder -NR3R4; oder
    R1 ist eine kovalente Bindung zwischen dem Ringatom M und einem benachbarten Kohlenstoffatom im Ring, der M enthält;
    R1 ist vorzugsweise -H oder OH.
  • R2 ist -OH, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, -NR5R6, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe;
    R2 ist vorzugsweise ein aromatische Gruppe oder eine substituierte aromatische Gruppe. Insbesondere ist R2 eine mit Halogen substituierte aromatische Gruppe, z.B. eine 4-Chlorphenylgruppe.
  • R3, R4, R5 und R6 sind unabhängig von einander -H, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe. Der Ausdruck Acylgruppe bedeutet aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl oder aromatisches Sulfonyl.
  • In einigen Ausführungsformen können alternativ R1 und R2, R3 und R4 oder R5 und R6 zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden.
  • In einigen Ausführungsformen kann die Methylengruppe -(CH2)t- substituiert oder unsubstituiert sein.
  • In Ausführungsformen, in denen M > CR1R2 ist, und R1 eine kovalente Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom an M und einem benachbarten Kohlenstoffatom im Ring, der M enthält, ist, kann der Antagonist der Chemokin-Funktion durch die Strukturformel (Ia) repräsentiert werden.
    Figure 00070001
    Z, n und R2 besitzen die für die Strukturformel (I) angegebene Bedeutung.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird bereitgestellt eine Verbindung der Formel:
    Figure 00070002
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin:
    n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
    m >CR1R2 ist,
    R1 ist -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -CN, -COOH, -CO-NR3R4 oder -NR3R4;
    R2 ist -OH, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, -NR5R6, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe;
    R3, R4, R5 und R6 sind unabhängig von einander -H, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, oder
    R1 und R2, R3 und R4 oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring;
    die Acylgruppe ist ein aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl oder aromatisches Sulfonyl;
    Z ist:
    Figure 00080001
    worin:
    X, ist -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- oder -CO-NRc-;
    Rc ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe;
    Ring A und Ring B sind unabhängig von einander substituiert oder unsubstituiert;
    die substituierte aliphatische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R15, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substitiierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), Oxo, Epoxy, nicht-aromatische heterocyclische Benzyl-, substituierte Benzyl-, aromatische Gruppe und substituierte aromatische Gruppe;
    die substituierte Benzylgruppe, substituierte aromatische Gruppe und Ring A oder B, wenn sie substituiert sind, umfassen einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe und substituierte aliphatische Gruppe;
    die substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-Aryl, -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische hetero cyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, =O, =S, =NH, =N(aliphatische), =N(aromatische) und =N(substituierte aromatische);
    R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -NHC(O)-O-(aliphatische Gruppe) -NHC(O)-O-(aromatische Gruppe) oder -NHC(O)-O-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); oder
    R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring;
    t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3;
    u ist 0 oder 1;
    p ist 1 bis 5;
    Q ist -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-;
    R23 ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe;
    die aliphatische Gruppe ist eine gesättigte oder ungesättigte C1-C20-Kohlenwasserstoffgruppe;
    die Elektronen-abziehende Gruppe ist Alkylimino, Alkylsulfonyl, Carboxamido, Carboxylalkylester, -CH=NH oder -NO2;
    der Heterocyclus der nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe ist ein 5- bis 8-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der eine oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und
    die aromatische Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem C6-aromatischen Carbocyclus, einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, und einem C6-aromatischen Carbocyclus oder einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der mit einem oder mehreren anderen Ringen fusioniert ist.
  • In dieser Ausführungsform sind Verbindungen bevorzugt, in denen bedeuten:
    R1 -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe 9, -OC(O)-(aliphatische Gruppe) oder -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe);
    R2 ein aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe;
    Z ist:
    Figure 00100001
    worin bedeuten;
    X1 -CH2CH2-, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-NRc-, -CH2-SO-, -CH2-S(O)2-,
    -CH=CH- oder -CO-NRc-; worin bedeuten:
    Rc eine aliphatischen Gruppe, eine substituierte aliphatischen Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe; und
    Ring A und Ring B sind unabhängig von einander substituiert oder unsubstituiert. Bevorzugt ist es, dass R1 -OH ist und R2 eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe ist. Vorzugsweise ist R2 4-Chlorphenyl.
  • Wie vorstehend beschrieben, wird in allen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert:
  • Figure 00100002
  • Die Phenyl-Ringe in Strukturformel (II), die mit "A" und "B" gekennzeichnet sind, werden hier als "Ring A" bzw. "Ring B" bezeichnet. Der zentrale Ring, mit "C" bezeichnet, wird als "Ring C" bezeichnet.
  • Ring A und/oder Ring B in Strukturformel (II) können unsubstituiert sein. Alternativ können Ring A und/oder Ring B einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten sind nachfolgend beschrieben. In einem Beispiel ist der Ring A oder Ring B substituiert mit (O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20.
  • Ring C enthält gegebenenfalls einen oder mehrere (nachstehend beschriebene) Substituenten.
  • Vorzugsweise ist Ring B mit -OH, Halogen, einer -O-(aliphatischen Gruppe), -O-(substituierten aliphatischen Gruppe), -O-(aromatischen Gruppe), -O-(substituierten aromatischen Gruppe), einer Elektronen-abziehenden Gruppe, (O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20 substituiert, worin bedeuten:
    R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, oder
    R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring;
    u ist 0 oder 1; und
    t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ring B in der Strukturformel (II) in para-Stellung zum Kohlenstoff des Rings B, das an X1 des Rings C gebunden ist, substituiert, und Z wird durch die Strukturformel III repräsentiert:
    Figure 00110001
    worin bedeuten:
    R40 ist -OH, Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, -NR24R25, eine Q-(aliphatische Gruppe), eine Q-(substituierte aliphatische Gruppe), eine -O-(aliphatische Gruppe), eine -O-(substituierte aliphatische Gruppe), eine -O-(aromatische Gruppe), eine -O-(substituierte aromatische Gruppe), eine Elektronen-abziehende Gruppe, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20;
    R20, R21 oder R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; oder
    R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden;
    Q ist -NR24C(O)- oder -NR24S(O)2-;
    R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, -OH, ein aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe;
    u ist 0 oder 1; und
    t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  • X1 kann eine der in Strukturformel (II) beschriebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise ist X1 -CH2O-, -CH2-CH2- oder -CH2-S-.
  • Vorzugsweise ist R40 eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe) oder -O-(substituierte aliphatische Gruppe). Insbesondere ist R40 -O-Alkyl, wie z.B. -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7 oder -O-C4H9. In erster Linie ist R40 -O-CH3.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst neue in diesen Verfahren verwendete Verbindungen.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können als E- und Z-Konfigurations-Isomere erhalten werden. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Erfindung Verbindungen der E-Konfiguration und der Z-Konfiguration um die Ring C von Z mit dem Rest des Moleküls verbindende Doppelbindung umfasst, und ein Verfahren zur Behandlung einer Person mit Verbindungen der E-Konfiguration, der Z-Konfiguration und Mischungen davon. In den hier repräsentierten Strukturformeln wird deshalb das Symbol:
    Figure 00110002
    verwendet, um die E-Konfiguration und die Z-Konfiguration zu repräsentieren. Vorzugsweise sind Ring A und die an Ring C gebundene Alkylenkette in der cis-Konfiguration. Zum Beispiel können die Verbindungen die Konfiguration aufweisen:
  • Figure 00120001
  • Es ist verständlich, dass eine Konfiguration eine größere Wirkung als die andere aufweisen kann. Die gewünschte Konfiguration kann durch Screenen auf die Wirkung unter Verwendung der hier beschriebenen Methoden bestimmt werden.
  • Zusätzlich können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als verschiedene Stereoisomere (z.B. Diastereomere und Enantiomere) erhalten werden. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Erfindung alle isomeren Formen und racemischen Mischungen der beschriebenen Verbindungen umfasst, und ein Verfahren zur Behandlung einer Person mit reinen Isomeren und Mischungen davon, einschließlich racemischen Mischungen. Wieder ist es verständlich, dass ein Stereoisomer aktiver als das andere sein kann. Das gewünschte Isomer kann durch Screenen bestimmt werden.
  • In der vorliegenden Erfindung sind auch physiologisch annehmbare Salze der durch die obige Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen umfasst. Salze von Verbindungen, die ein Amin oder eine andere basische Gruppe aufweisen, können z.B. erhalten werden durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Perchlorsäure und dergleichen. Verbindungen mit einer quaternären Ammoniumgruppe enthalten auch ein Gegenanion, wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Perchlorat und dergleichen. Salze von Verbindungen, die eine Carbonsäure- oder andere saure funktionelle Gruppe aufweisen, können hergestellt werden durch Umsetzen mit einer geeigneten Base, z.B. einer Hydroxid-Base. Salze von sauren funktionellen Gruppen enthalten ein Gegenkation, wie z.B. Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck aliphatische Gruppen umfasst geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-C20-Kohlenwasserstoffgruppen, die vollständig gesättigt sind, oder die eine oder mehrere Ungesättigtheits-Einheiten aufweisen. Geeignete aliphatische Gruppen umfassen z.B. substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder cyclische C1-C20-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppen.
  • Aromatische Gruppen umfassen carbocyclische aromatische Gruppen, wie z.B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl, und heterocyclische aromatische oder Heteroarylgruppen, wie z.B. N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-furnaly, 3-Furanyl-, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl und 5-Oxazolyl. Wenn diese Ringe, z.B. an den Ring C, kondensiert sind, kann die angegebene Stelle der Anlagerung eine der beiden fusionierten Bindungen sein.
  • Aromatische Gruppen umfassen auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in denen ein carbocyclischer aromatischer Ring oder ein Heteroaryl-Ring mit einem oder mehreren anderen Ringen kondensiert ist.
  • Beispiele umfassen Tetrahydronaphthyl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzooxazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Isochinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Isoindolyl, 3-Isoindolyl, Acridinyl, 3-Benzisoxazolyl und dergleichen. Innerhalb des Rahmens des Ausdrucks "aromatische Gruppe", wie sie hier verwendet wird, ist auch eine Gruppe eingeschlossen, in der ein oder mehrere carbocyclische aromatische Ringe und/oder Heteroaryl-Ringe mit einem Cycloalkyl- oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring kondensiert sind, wie z.B. Benzocyclopentan, Benzocyclohexan.
  • Nicht-aromatische heterocyclische Ringe sind nicht-aromatische carbocyclische Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, im Ring aufweisen. Der Ring kann ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger Ring sein und/oder an einen anderen Ring fusioniert sein, wie z.B. Cycloalkyl auf einem aromatischen Ring. Beispiele umfassen 3-1H-Benzimidazoi-2-on, 3-1-Alkylbenzimidazol-2-on, 3-1-Methylbenzimidazol-2-on, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholino, 3-Morpholino, 4-Morpholino, 2-Thiomorpholino, 3-Thiomorpholino, 4-Thiomorpholino, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidyl, 1-3-Alkylphthalimidyl, Benzoxan, Benzopyrolidin, Benzopiperidin, Benzoxolan, Benzothiolan, Benzothian,
  • Figure 00130001
  • Geeignete Substituenten an einer aliphatischen Gruppe, aromatischen Gruppe (carbocyclisch und Heteroaryl), einem nicht-aromatischen heterocyclischen Ring oder einer Benzylgruppe umfassen z.B. eine Elektronen-abziehende Gruppe, ein Halogen, Azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), (p ist eine ganze Zahl von 1 bis 5), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe).
  • Ein substituierter nicht-aromatischer heterocyclischer Ring, eine Benzylgruppe oder eine aromatische Gruppe können auch eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe als Substituent aufweisen. Eine substituierte aliphatische Gruppe kann eine Oxogruppe, Epoxygruppe, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine aromatische Gruppe oder substituierte aromatische Gruppe als Substituenten aufweisen. Ein substituierter nicht-aromatischer heterocyclischer Ring kann auch =O, =S, =NH oder =N (aliphatische, aromatische oder substituierte aromatische Gruppe) als Substituent aufweisen. Ein substituierter aliphatischer, substituierter aromatischer, substituierter nicht-aromatischer heterocyclischer Ring oder eine substituierte Benzylgruppe können mehr als einen Substituenten aufweisen.
  • Acylgruppen umfassen substituiertes und unsubstituiertes aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl und aromatisches Sulfonyl.
  • Geeignete Elektronen-abziehende Gruppen umfassen z.B. Alkylimine, Alkylsulfonyl, Carboxamido, Carboxylalkylester, -CH=NH, -CN, -NO2 und Halogene.
  • In den hier angegebenen Strukturformeln wird eine Einfach- oder Doppelbindung, durch die eine chemische Gruppe oder Einheit mit dem Rest des Moleküls oder der Verbindung verbinden ist, mit dem folgenden Symbol bezeichnet:
  • Figure 00140001
  • Das entsprechende Symbol in der Strukturformel (II) und (III) zeigt z.B. die Doppelbindung, durch die der zentrale Ring des tricyclischen Ringsystems mit dem Rest des durch die Strukturformel (I) repräsentierten Moleküls verbunden ist.
  • Ein "Lebewesen" ist vorzugsweise ein Vogel oder ein Säuger, wie z.B. ein Mensch, kann aber auch ein einer veterinärmedizinischen Behandlung bedürftiges Tier sein, wie z.B. Haustiere (z.B. Hunde, Katzen und dergleichen), auf einem Bauernhof lebende Tiere (z.B. Kühe, Schafe, Geflügel, Schweine, Pferde und dergleichen) und Versuchstiere (z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und dergleichen).
  • Eine "wirksame Menge" einer Verbindung ist eine Menge, die zu einer Inhibierung einer oder mehrerer Prozesse führt, die durch die Bindung eines Chemokins an einen Rezeptor in einem Lebewesen mit einer mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundenen Erkrankung vermittelt wird (werden). Beispiele für solche Prozesse umfassen Leukozyten-Wanderung, Integrin-Aktivierung, vorübergehendes Ansteigen der Konzentration von intrazellularem freiem Calcium [Ca2+]i, und Freisetzung (granule release) proinflammatorischer Mediatoren (Vermittler). Alternativ ist eine "wirksame Menge" einer Verbindung eine Menge, die ausreicht, um eine gewünschte therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung zu erzielen, wie z.B. eine Menge, die zu einer Vorbeugung oder einem Abfall der Symptome führt, die mit einer mit aberrierender Leukozyten-Verstärkung und/oder -Aktivierung verbundenen Erkrankung verbunden sind.
  • Die Menge der einem Individuum verabreichten Verbindung hängt von der Art und der Schwere der Erkrankung ab und vom Zustand des Individuums, wie z.B. allgemeine Gesundheit, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Toleranz gegenüber Arzneimitteln. Sie hängt auch vom Grad, der Schwere und der Art der Erkrankung ab. Ein Fachmann auf diesem Gebiet kann die geeigneten Dosierungen abhängig von diesen und anderen Faktoren bestimmen. Typischerweise liegt die wirksame Menge der Verbindung im Bereich von ca. 0,1 mg pro Tag bis ca. 100 mg pro Tag für einen Erwachsenen. Vorzugsweise liegt die Dosis in einem Bereich von ca. 1 mg pro Tag bis ca. 100 mg pro Tag. Ein Antagonist der Chemokin-Rezeptor-Funktion kann auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, z.B. Theophyllin, β-adrenergischen Bronchodilatoren, Corticosteroiden, Antihistaminen, antiallergischen Mitteln, immunosuppressiven Mitteln (z.B. Cyclosporin A, FK-506, Prednison, Methylprednisolon) und dergleichen.
  • Die Verbindung kann auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Kapseln, Suspensionen oder Tabletten oder durch parenterale Verabreichung. Parenterale Verabreichung kann z.B. eine systemische Verabreichung umfassen, wie z.B. eine intramuskuläre, intravenöse, subkutane oder intraperitoneale Injektion. Die Verbindung kann auch oral verabreicht werden (z.B. diätetisch), transdermal, topisch, durch Inhalation (z.B. durch intrabronchiale, intranasale, orale Inhalation oder intranasale Tropfen), oder rektal, abhängig von der zu behandelnden Erkrankung oder dem Zustand. Eine orale oder parenterale Verabreichung ist eine bevorzugte Verabreichungsform.
  • Die Verbindung kann dem Lebewesen in Verbindung mit einem pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Träger als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer HIV-Infektion, entzündlichen Erkrankung oder anderen vorstehend beschriebenen Erkrankungen verabreicht werden. Die Formulierung einer zu verabreichenden Verbindung variiert nach dem ausgewählten Verabreichungsweg (z.B. Lösung, Emulsion, Kapseln). Geeignete Träger können inerte Bestandteile aufweisen, die nicht mit der Verbindung in Wechselwirkung treten. Es können pharmazeutische Standardformulierungsverfahren verwendet werden, wie z.B. die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, beschriebenen. Geeignete Träger für eine parenterale Verabreichung umfassen z.B. steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, bakteriostatische Kochsalzlösung (Kochsalzlösung, die ca. 0,9% Benzylalkohol enthält), Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, Hank's-Lösung, Ringer's-Lactat und dergleichen. Verfahren zum Verkapseln von Zusammensetzungen (z.B. Beschichten von Hartgelatine oder Cyclodextran) sind auf diesem Gebiet bekannt (Baker et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung geeigneter Assays, wie z.B. Rezeptorbindungs-Assays und Chemotaxis-Assays, beurteilt werden. Wie in der Beispielsektion beschrieben, wurden z.B. kleine Molekül-Antagonisten von RANTES und MIP-1α-Binden unter Verwendung von THP-1-Zellen identifiziert, die RANTES und Chemotax in Reaktion auf RANTES und MIP-1α als Modell für Leukozyten-Chemotaxisbinden. Spezifisch wurde ein Rezeptorbindungs-Assay mit hohem Durchsatz, der 125Iod-RANTES und 125Iod-MIP-1α-Binden an THP-1-Zellmembranen überwacht, verwendet, um kleine Molekül-Antagonisten, die die Bindung von RANTES und MIP-1α blockieren, verwendet. Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Fähigkeit, die durch Binden eines Chemokins an seinen Rezeptor ausgelösten Aktivierungsstufen, wie z.B. Chemotaxis, Integrin-Aktivierung und Granulat-Mediator-Freisetzung, zu inhibieren, nachgewiesen werden. Sie können auch aufgrund ihrer Fähigkeit, RANTES- und MIP-1α-vermittelte HL-60, T-Zellen, mononukleare periphere Blutzellen und eosinophile chemotaktische Reaktion zu blockieren, identifiziert werden.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können nach Reaktionsschemen hergestellt werden, die sich etwas von denen in den 1 bis 5 und 7 dargestellten unterscheiden. Die Schemen werden nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Obwohl die 1 bis 5 und 7 die Herstellung von Verbindungen zeigen, in denen die Ringe A und B beide Phenyl-Ringe sind (die außerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens liegen), können analoge Verbindungen mit einer Pyridylgruppe für Ring A und einer Phenylgruppe für Ring B (erfindungsgemäße Verbindungen) unter Verwendung von Ausgangsmaterialien mit einem Stickstoffatom in der entsprechenden Position im Ring A hergestellt werden. Diese Ausgangsmaterialien können gemäß Methoden hergestellt werden, die beschrieben sind in JP 61/152673, US-Patent 5 089 496, WO 89/10369, WO 92120681 und WO 93/02081.
  • 1 zeigt die Herstellung von durch die Strukturformel (i) repräsentierten Verbindungen. Diese unterscheiden sich von der Strukturformel (I) darin, dass Ring A kein Stickstoffatom aufweist (d.h. Ring A ist Phenyl und nicht Pyridyl). L1 ist PPh3Cl, PPh3Br, PPh3I oder (EtO)2P(O), L2 ist eine geeignete austretende Gruppe, wie z.B. Halogen, p-Toluolsulfonat, Mesylat, Alkoxy und Phenoxy; Pg ist eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. Tetrahydropyranyl; und die anderen Symbole besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • In Stufe 1 der 1 wird eine Wittig-Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder Tetrahydrofuran (THF), in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt. Die durch Formel (ii) in 1 repräsentierten Verbindungen können nach Methoden hergestellt werden, die beschrieben sind in JP 61/152673, US-Patent 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 und WO 93/02081.
  • In Stufe 2 der 1 wird die Entfernung der Schutzgruppe mit einer Säure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt. Alternativ kann eine durch Formel (v) in 1 repräsentierte Verbindung direkt aus Stufe 1 ohne Isolierung eines Zwischenprodukts hergestellt werden. Die nach dem Aufarbeiten der in Stufe 1 beschriebenen Umsetzung erhaltene Reaktionsmischung kann im Lösungsmittel gelöst und mit der Säure umgesetzt werden.
  • In Stufe 3 der 1 kann die Hydroxygruppe nach bekannten Methoden in eine austretende Gruppe überführt werden. Durch Formel (vi) in 1 repräsentierte Verbindungen können hergestellt werden durch Methoden, die in J. Med. Chem., 1992 (35), 2074–2084, und JP 61/152673 beschrieben sind.
  • In Stufe 4 der 1 wird eine Alkylierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, und einem Katalysator, wie z.B. einem Alkalimetalliodid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt.
  • 2 zeigt die Herstellung der durch Formel (vi-b) repräsentierten Verbindungen. In Stufe 1 der 2 kann eine Grignard-Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder Tetrahydrofuran (THF), bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. Verbindung vii ist im Handel erhältlich.
  • In Stufe 2 der 2 kann die Bromierung mit einem Bromierungsmittel, wie z.B. Bromwasserstoffsäure, Bromtrimethylsilan und einem Bortribromid-Methylsulfid-Komplex in einem Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Dichlormethan oder Dichlorethan, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 3 zeigt die Herstellung durch die Strukturformel (i) repräsentierten Verbindungen. In 3 kann eine reduktive Aminierung mit Reduktionsmitteln, wie z.B. Natriumcyanborhydrid, Natriumacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan oder Dichlorethan, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • Die 4 zeigt die Herstellung der durch die Strukturformel (i) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch die Strukturformel repräsentiert ist:
    Figure 00170001
    worin Ring A und/oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist. In 4 kann die Alkylierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, und einem Katalysator, wie z.B. Alkalimetalliodid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 5 ist ein Reaktionsschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (i) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin Z durch die obige Strukturformel (X) repräsentiert wird, und worin Ring A und/oder Ring B in Z mit -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20 substituiert ist. In 5 kann die Hydrolysereaktion in einer Mischung einer wässerigen Alkalimetallhydroxid-Lösung und einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. Die Acylierungsreaktion kann unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (DEC) in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF) oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pydridin oder Triethylamin (wenn erforderlich), bei Temperaturen von 0 bis 100°C während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 7 zeigt die Darstellung der durch Strukturformel (i) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch die Strukturformel (X) repräsentiert wird, und worin Ring A oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist. L4 ist eine geeignete austretende Gruppe, wie z.B. Halogen oder Trifluormethylsulfonat.
  • In 7 kann eine Palladium-Kupplungsreaktion, wie z.B. Stille-Kupplung, Suzuki-Kupplung, Heck-Reaktion, oder Carboxylierung unter Verwendung von Kohlenmonoxid unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium-chlorid und Palladiumacetat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan, Toluol, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), in Gegenwart eines Additivs (wenn erforderlich), z.B. Triphenylphosphin, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Tetraethylammoniumchlorid oder Lithiumchlorid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. Durch die Strukturformel (I) repräsentierte erfindungsgemäße Verbindungen, worin Z durch die Strukturformeln (II) oder (III) repräsentiert wird, X -CO-NRc- ist und Rc -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32 oder -(CH2)s-NHC(O)-O-R30 ist, können durch geeignete Modifikation des in den 1 bis 5 und 7 dargestellten Schemas hergestellt werden. Eine Modifikation verwendet das in 1 gezeigte Ausgangsmaterial, worin X -CO-NH- ist. Das Amid wird dann mit L3-(CH2)s-COOR30, worin L3 eine geeignete austretende Gruppe ist, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Alkylierungsverfahren alkyliert. Der Rest der Synthese verläuft wie in den 1 bis 5 und 7 beschrieben.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die den Rahmen in keiner Weise beschränken sollen.
  • Beispiel 1 - Membran-Präparate zur Chemokinbindung und Bindungsassays
  • Die Membranen wurden aus THP-1-Zellen (ATCC #TIB202) hergestellt. Die Zellen wurden mittels Zentrifugation gewonnen und zweimal mit PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung) gewaschen, und die Zellpellets wurden bei –70 bis –85°C eingefroren. Das eingefrorene Pellet wurde in eiskaltem Lysis-Puffer bestehend aus 5 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure), pH 7,5, 2 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 5 μg/ml von jeweils Aprotinin, Leupeptin und Chymostatin (Protease-Inhibitoren) und 100 μg/ml PMSF (Phenylmethansulfonylfluorid – ebenfalls ein Protease-Inhibitor) bei einer Konzentration von 1 bis 5 × 107 Zellen/ml aufgetaut. Dieses Verfahren ergibt eine Zell-Lysis. Die Suspension wurde gut gemischt, um das gesamte gefrorene Zellpellet zu resuspendieren. Die Kerne und Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren bei 400 × g während 10 Minuten bei 4°C entfernt. Der Überstand wurde in ein frisches Zentrifugenglas überführt und die Membranfragmente durch Zentrifugieren durch Zentrifugieren bei 25.000 × g während 30 Minuten bei 4°C gewonnen. Der Überstand wurde abgesaugt und das Pellet in Gefrierpuffer, der aus 10 mM HEPES, pH 7,5, 300 mM Sucrose, 1 μg/ml von jeweils Aprotinin, Leupeptin und Chymostatin, und 10 μg/ml PMSF (ca. 0,1 ml pro 108 Zellen) resuspendiert. Alle Klumpen wurden unter Verwendung eines Minihomogenisators aufgelöst und die gesamte Protein-Konzentration unter Verwendung eines Protein-Assay-Kits (Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002) bestimmt. Die Membranlösung wurde dann in gleiche Teile geteilt und bei –70 bis –85°C bis zur Verwendung eingefroren.
  • Die Bindungs-Assays verwendeten die vorstehend beschriebenen Membranen. Membran-Protein (2 bis 20 μg gesamtes Membran-Protein) wurde mit 0,1 bis 0,2 nM 125Iod-markiertem RANTES oder MIP-1α mit oder ohne unmarkiertem Konkurrenten (RANTES oder MIP-1α) oder verschiedenen Konzentratio nen an Verbindungen inkubiert. Die Bindungsreaktionen wurden in 60 bis 100 μl eines Bindungspuffers, bestehend aus 10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 und 0,5% BSA (Rinderserumalbumin), während 60 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bindungsreaktionen wurden durch Sammeln der Membranen durch rasche Filtration durch Glasfaserfilter (GF/B oder GF/C, Packard), die in 0,3% Polyethylenimin vorgequellt wurden, beendet. Die Filter wurden mit ca. 600 μl Bindungspuffer, enthaltend 0,5 M NaCl, gespült, getrocknet, und die Menge der gebundenen Radioaktivität mittels Szintillationszählung in einem Topcount-β-Teilchen-Zähler bestimmt.
  • Die Aktivitäten der Testverbindungen sind in der nachstehenden Tabelle als IC50-Werte oder Inhibitor-Konzentration, die erforderlich ist für 50% Inhibierung der spezifischen Bindung in Rezeptorbindungs-Assays unter Verwendung von 125Iod-RANTES oder 15Iod-MIP-1α als Ligand und THP-1-Zellmembranen wiedergegeben. Die spezifische Bindung wird als gesamte Bindung minus der nicht-spezifischen Bindung definiert; die nicht-spezifische Bindung ist die Menge an cpm, die immer noch in Gegenwart eines Überschusses von unmarkiertem RANTES oder MIP-1α bestimmt wird. Tabelle BIOLOGISCHE DATEN
    Beispiel IC50 (μM)
    Bezugsbeispiel 1 < 1
    Bezugsbeispiel 2 < 1
    2 < 1
    3 < 1
    4 < 1
    5 < 1
    6 < 1
    7 < 1
    BIOLOGISCHE DATEN (Forts.)
    Beispiel IC50 (μM)
    81 < 1
    82 < 1
    83 < 1
    84 < 1
    85 < 1
    88 < 1
    89 < 1
    90 > 10
    91 < 1
    92 < 10
    93 < 1
    94 < 1
    95 < 10
    96 > 10
    97 < 10
    98 < 10
    99 < 1000
    100 < 10
    101 < 1
    102 < 1
    103 < 1
    104 < 1
    105 < 1
    108 < 1
    109 < 1
    110 < 1
    111 < 10
    112 < 1
    113 < 1
    114 < 10
    121 < 1
    122 < 1
    123 < 1
    124 < 1
    126 < 1
    129 < 1
    BIOLOGISCHE DATEN (Forts.)
    Beispiel IC50 (μM)
    130 < 1
    131 < 1
    132 < 10
    133 < 1000
    134 < 1
    135 < 1
    136 > 10
    138 < 1
    139 < 1
    140 < 10
    142 < 1
    144 < 1
    193 < 10
  • Bezugsbeispiel 1
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydro-2-ethoxydibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydro-2-hydroxydibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]piperidin-4-ol (Beispiel 32) (200 mg) in DMF (5 ml) wurden Natriumhydrid (60% in Öl, 25 mg), Ethyliodid (0,052 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (170 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t), 1,60–1,65 (2H, m), 1,95–2,08 (3H, m), 2,28–75 (8H, m), 3,96 (2H, q), 5,15 (2H, brs), 6,02 (1H, t), 6,68 (2H, brs), 6,82 (1H, brs), 7,19–7,42 (8H, m)
    MS m/z: 490 (M + 1)
  • Bezugsbeispiel 2
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]piperidin-4-methoxypiperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydro-2-methoxydibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]piperidin-4-ol (Beispiel 2) (400 mg) in DMF (5 ml) wurden Natriumhydrid (60% in Öl, 50 mg), Methyliodid (0,07 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (100 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90–2,04 (4H, m), 2,34–2,62 (8H, m), 2,93 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,04 (1H, t), 6,75–6,91 (3H, m), 7,09–7,37 (9H, m)
    MS m/z: 460 (M + 1)
  • Beispiel 2
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-(3-(5,11-dihydro-7-hydroxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 3, Stufe 1 (4,3 g), in Dichlorethan (100 ml) wurde Bortribromid-Methylsulfid-Komplex (19,3 g) zugegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und mit verdünnter NaOH-Lösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-7-hydroxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin (3,2 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,72 (2H, q), 3,45 (2H, t), 5,28 (2H, brs), 6,03 (1H, t), 6,66–6,80 (3H, m), 7,26 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd)
  • Stufe 2
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem man nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, arbeitete, aber 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin durch das Produkt von Stufe 1 ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46–1,51 (2H, m), 1,74–1,85 (2H, m), 2,29–2,51 (8H, m), 5,15 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,61–6,70 (3H, m), 7,33–7,48 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 9,06 (1H, s)
    MS m/z: 463 (M + 1)
  • Beispiel 3
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • Zu einer Lösung von 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on (5,0 g) in THF (50 ml) wurde 1,1 M Cyclopropylmagnesiumbromid-THF-Lösung (25 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 Minuten lange gerührt. Zur Reaktionsmischung wässeriges Ammoniumchlorid und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde filtriert und mit Ethyl acetat-Hexan (1:2) gewaschen und ergab 5-Cyclopropyl-5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-ol (5,0 g).
  • Stufe 2
  • Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 1 (4,3 g) in Essigsäure (30 ml) wurden 48% wässerige HBr (25 ml) bei 10°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und mit verdünnter NaOH-Lösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:4) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin (5,6 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,74 (2H, q), 3,46 (2H, t), 3,78 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,72–6,82 (3H, m), 7,21–7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd)
  • Stufe 3
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (1,1 g) in DMF (15 ml) wurden 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,81 g) und Kaliumcarbonat (0,53 g) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (10:1) als Lösungsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung als Hauptisomer (0,86 g) und ein Nebenisomer (0,05 g).
  • Hauptisomer
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,69 (2H, m), 1,91–2,08 (3H, m), 2,34–2,69 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,72–6,82 (3H, m), 7,21–7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd) MS m/z: 477 (M + 1)
  • Nebenisomer
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,79 (3H, m), 2,01–2,13 (2H, m), 2,35–2,76 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,22 (2H, brs), 5,95 (1H, t), 6,72–6,80 (2H, m), 7,06 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,66 (1H, dd), 8,39 (1H, dd) MS m/z: 477 (M + 1)
  • Beispiel 4
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydrdo-7-isopropoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem man nach dem Verfahren des Bezugsbeispiels 1 arbeitete, aber 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydro-2-hydroxydibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]piperidin-4-ol durch 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol (Beispiel 44) ersetzte.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t), 1,67–1,72 (3H; m), 2,05–2,16 (2H, m), 2,40–2,80 (8H, m), 3,99 (2H, q), 5,26 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,71–6,82 (3H-, m), 7,23–7,43 (5H, m), 7,57 (J, H, dd), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z: 491 (M + 1)
  • Beispiel 5
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-isopropoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Isopropylbromid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d), 1,60–1,70, (3H, m), 1,99–2,09 (2H, m), 2,33–2,69 (8H, m), 4,37–4,48 (1H, m), 5,26 (2H, brs), 6,06 (1H, t), 6,73–6,82 (3H, m), 7,21–7,43 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z: 505 (M + 1)
  • Beispiel 6
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-ethoxycarbonylmethyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Ethylbromacetat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (JH, t), 1,63–1,68 (2H, m), 1,97–2,02 (3H, m), 2,33–2,68 (8H, m), 4,24 (2H, q), 4,55 (2H, s), 5,26 (2H, brs), 6,06 (1H, t), 6,73–6,88 (3H, m), 7,21–7,42 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,44 (1H, dd)
    MS m/z: 549 (M + 1)
  • Beispiel 7
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(7-cyanomethyloxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Bromacetonitril ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,67 (2H, m), 1,94–2,06 (2H, m), 2,21 (1H, brs), 2,34–2,66 (8H, m), 4,70 (2H, s), 5,26 (2H, brs), 6,10 (1, H, t), 6,80 (2H, brs), 6,92 (1H, brs), 7,22–7,41 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,44 (1H, dd)
    MS m/z: 502 (M + 1)
  • Beispiel 8
  • 1-[3-(7-(2-Acetoxyethyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch 2-Bromethylacetat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,72 (3H, m), 1,97–2,09 (5H, m), 2,37–2,70 (8H, m), 4,11–4,14 (2H, m), 4,37–4,41 (2H, m), 5,25 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,75–6,84 (3H, m), 7,23–7,43 (5H, m), 7,56 (1H, dd,), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z: 549 (M + 1)
  • Beispiel 9
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 1-[3-(7-(2-Acetoxyethyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol (Beispiel 8) (140 mg) in Ethanol (5 ml) wurde eine 15% wässerige Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (120 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,69 (2H, m), 1,98–2,10 (3H, m), 2,36–2,79 (8H, m), 3,89–3,94 (2H, m), 3,99–4,04 (,2H, m), 5,24 (2H, brs), 6,04 (1H, t), 6,71–6,84 (3H, m), 7,23–7,41 (5H, m), 7,54 (1H, dd), 8,43 (1H, dd)
    MS m/z: 507 (M + 1)
  • Beispiel 10
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-morpholinoethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,67 (2H, m,), 1,95–2,08 (2H, m), 2,20–2,67 (13H, m), 2,74 (2H, t), 3,67–3,71 (4H, m), 4,04 (2H, t), 5,23 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,73–6,82 (3H, m), 7,20–7,41 (5H, m), 7,53 (1H, dd), 8,42 (1H, dd)
    MS m/z: 576 (M + 1)
  • Beispiel 11
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 1 und 2, hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-Dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,71 (2H, q), 3,40 (2H, t), 5,33 (2H, brs), 6,04 (1H, t), 7,01–7,17 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,5 (1H, dd), 8,53 (1H, dd)
  • Stufe 2
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 45, Stufe 3, hergestellt, aber 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin durch das Produkt von Stufe 1 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,71 (2H, m), 2,00–2,20 (3H, m), 2,36–2,69 (8H, m), 5,34 (2H, brs), 6,10 (1H, t), 6,83–6,96 (3H, m), 7,17–7,44 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,46 (1H, dd)
    MS m/z: 447 (M + 1)
  • Beispiel 12
  • 1-[3-(8-Brom-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • 8-Brom-5-(3-brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 1 und 2, hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 8-Brom-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,75 (2H, q), 3,50 (2H, t), 5,38 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,85–6,98 (2H, m), 7,8–7,35 (3H, m), 7,59 (1H, dd), 8,54 (1H, dd)
  • Stufe 2
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin durch das Produkt von Stufe 1 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,69 (2H, m), 1,90–2,07 (3H, m), 2,30–2,67 (8H, m), 5,30 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 7,00–7,07 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,25–7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z: 525, 527 (M + 1)
  • Beispiel 13
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(10,11-dihydro-10-oxo-5H-pyrido[1][2,3-c]benzazepin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • 5-(3-Brompropyliden)-10,11-dihydro-10-oxo-5H-pyrido[2,3-c][2]benzazepin wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 1 und 2, hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 10,11-Dihydro-5H-pyrido[2,3-c][2]benzazepin-5,10-dion ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,75–2,90 (2H, m), 3,45 (2H, t), 5,92 (1H, t), 7,04–7,70 (5H, m), 8,10 (1H, dd), 8,48 (1H, dd), 10,00 (1H, brs)
  • Stufe 2
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 5-(3-Brompropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten durch das Produkt von Stufe 1 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,69 (3H, m), 2,00–2,12 (2H, m), 2,35–2,70 (5H, m), 5,82 (1H, t), 7,08 (1H, dd), 7,23–7,62 (8H, m), 8,04 (1H, dd), 8,32 (1H, dd), 8,76 (1H, brs)
    MS m/z: 460 (M + 1)
  • Beispiel 14
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(10,11-dihydro-11-methyl-10-oxo-5H-pyrido[2,3-c][2]benzazepin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren des Bezugsbeispiels 2, aber 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydro-2-methoxydibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]piperidin-4-ol durch 5-(3-Brompropyliden)-10,11-dihydro-10-oxo-5H-pyrido[2,3-c][2]benzazepin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,70 (3H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 2,41–2,69 (8H, m), 3,62 (3H, s), 5,82 (1H, t), 7,07, (1H, dd), 7,25–7,54 (8H, m), 7,91 (1H, dd), 8,34, (1H, dd)
    MS m/z: 474 (M + 1)
  • Beispiel 15
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)ethyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (2,2 g) in THF (20 ml) wurde 1,6 M n-Butyllithiumhexan-Lösung (2,9 ml) bei 0°C während 30 Minuten zugegeben. Zu der auf 0°C abgekühlten Reaktionsmischung wurde 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on (1,0 g) tropfenweise als THF-Lösung (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde wässeriges Ammoniumchlorid und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:4) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 5,11-Dihydro-7-methoxy-5-methylenpyrido[2,3-c][1]benzoexepin (0,14 g).
  • Stufe 2
  • Zu einer Lösung von DMF (0,54 ml) wurde Phosphoroxychlorid (0,41 ml) bei 0°C während 10 Minuten zugegeben. Zur Reaktionsmischung wurde das Produkt der Stufe 1 (210 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (5 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde wässeriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:4) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)acetaldehyd (130 m).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,77 (0,7 × 3H, s), 3,79 (0,3 × 3H, s), 5,31 (2H, s), 6,46 (0,7 × 1H, d), 6,52 (0,3 × 1H, d), 6,78– 7,40 (4H, m), 7,68 (0,3 × 1H, dd), 7,78 (0,7 × 1H, dd), 8,55 (0,7 × 1H, dd), 8,64 (0,3 × 1H, dd), 9,62 (0,3 × 1H, d), 9,79 (0,7 × 1H, d)
  • Stufe 3
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16, Stufe 2, hergestellt, aber 3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propanaldehyd durch das Produkt von Stufe 2 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64,–1,82 (2H, m), 1,92–2,22 (3H, m), 2,43–2,58 (2H, m), 2,79–3,45 (6H, m), 3,68 (0,3 × 3H, s), 3,70 (0,7 × 3H, s), 5,24 (2H, brs), 6,18 (0,7 × 1H, t), 6,21 (0,3 × 1H, t), 6,72–7,42 (8H, m), 7,78 (0,3 × 1H, dd), 7,85 (0,7 × 1H, dd), 8,42 (0,7 × 1H, dd), 8,46 (0,3 × 1,H, dd)
    MS m/z: 463 (M + 1)
  • Beispiel 16
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)butyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • 3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propenaldehyd wurde nach dem Verfahren des Beispiels 15, Stufe 2, hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy-5-methylen[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin durch 5,11-Dihydro-7-methoxy-5-(propyl-1-en)[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin ersetzt (Nebenprodukt von Beispiel 3, Stufe 3).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,78 (0,3 × 3H, s), 3,80 (0,7 × 3H, s), 5,32 (2H, brs), 6,34–6,39 (1H, m), 6,72–7,38 (6H, m), 7,58 (0,7 × 1H, dd), 7,77 (0,3 × ~H, dd), 8,49 (0,3 × 1H, dd), 8,60 (0,7 × 1H, dd), 9,51 (0,7 × 1H, d), 9,54 (0,3 × 1H, d)
  • Stufe 2
  • Zu einer Lösung des Produktes der Stufe 1 (90 mg) in Dichlormethan (6 ml) wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (170 mg), 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (70 mg) und Essigsäure (0,02 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden der Reaktionsmischung zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 4-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoexepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)buten-2-yl]piperidin-4-ol (110 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68–1,73 (2H, m), 2,04–2,16 (2H, m), 2,43–2,72 (3H, m), 2,77–2,81 (2H, m), 3,08–3,13 (2H, m), 3,73 (0,3 × 3H, s), 3,77 (0,7 × 3H, s), 5,20 (2H, brs), 5,98–6,05 (1H, m), 6,23–7,43 (10H, m), 7,58 (0,7 × 1H, dd), 7,65 (0,3 × 1H, dd), 8,37 (0,3 × 1H, dd), 8,45 (0,7 × 1H, dd)
    MS m/z: 489 (M + 1)
  • Stufe 3
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (8 mg) in Ethanol (2 ml) wurde 10% Pd-C (2 mg) zugegeben und unter Wasserstoff (unter einem Ballon) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck abdestilliert und ergab die Titelverbindung (6 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68–3,00 (15H, m), 3,77 (3H, s), 5,18–5,35 (2H, m), 5,94 (0,4H, t, E-Isomer), 6,06 (0,6H, t, Z-Isomer), 6,65–6,88 (30H, m), 7,05–7,73 (6H, m), 8,30–8,56 (1H, m)
    MS m/z: 491 (M + 1)
  • Beispiel 17
  • 1-[3-(5,11-Dihiydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-phenyl-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68–1,73 (2H, m), 2,02–2,15 (3H, m), 2,38–2,72 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,72–6,83 (3H, m), 7,21–7,36 (4H, m), 7,46–7,49 (2H, m), 7,58 (1H, dd), 8,46 (1H, dd)
    MS m/z: 443 (M + 1)
  • Beispiel 18
  • 4-(4-Bromphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,69 (2H, m), 2,00–2,10 (3H, m), 2,37–2,71 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,24 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,70–6,82 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,44 (2H, s), 7,52 (1H, dd), 8,44 (1H, dd)
    MS m/z: 521,523 (M + 1)
  • Beispiel 19
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43–1,60 (2H, m), 1,80–1,98 (2H, m), 2,00–2,18 (3H, m), 2,34–2,48 (4H, m), 2,63–2,76 (2H, m), 3,64–3,73 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,35 (2H, brs), 6,06 (1H, t), 6,74–6,84 (3H, m), 7,25 (1H, dd), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 367 (M + 1)
  • Beispiel 20
  • 4-Benzyl-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42–1,57 (3H, m), 1,62–1,75 (2H, m), 2,22–2,70, (8H, m), 2,79 (2H, s), 3,80 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,73–6,84 (3H, m), 7,18–7,24 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 457 (M + 1)
  • Beispiel 21
  • 4-Cyano-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Cyano-4-phenylpiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,97–2,06 (4H, m), 2,37–2,60 (6H, m), 2,85–2,90 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,27 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,72–6,84 (3H, m), 7,24–7,58 (7H, m), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 452 (M + 1)
  • Beispiel 22
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Phenylpiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,73–1,79 (4H, m), 1,96–2,03 (2H, m), 2,37–2,52 (5H, m), 2,86–2,94 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,26 (21(, brs), 6,08 (1H, t)-, 6,72–6,83 (3H, m), 7,17–7,31, (6H, m), 7,56 (1H, dd), 8,49 (1H, d, d)
    MS m/z 426, (M + 1)
  • Beispiel 23
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Chlorphenyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68–1,74 (4H, m), 1,96–2,03 (2H, m), 2,36–2,48 (5H, m), 2,89–2,94 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,27, (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,73–6,83, (3H, m), 7,10–7,27 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 461 (M + 1)
  • Beispiel 24
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-piperidinopiperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Piperidinopiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40–2,00 (12H, m), 2,15–2,60 (9H, m), 2,80–2,92 (2H, m), 3,80 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,7,5–6,86 (3H, m), 7,30 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 5,46 (1H, dd)
    MS m/z 434 (M + 1)
  • Beispiel 25
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75–1,79 (2H, m), 2,03–2,15 (2H, m), 2,38–2,52 (6H, m), 2,93–2,98 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,30–4,38 (1H, m), 5,30 (2H, brs), 6,10 (1H, t), 6,73–6,84 (3H, m), 7,01–7,03 (3H, m), 7,21–7,28 (2H, m), 7,59 (1H, dd), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 483 (M + 1)
  • Beispiel 26
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(2-keto-3-methyl-1-benzimidazolinyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Bezugsbeispiels 2, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6,11-dihydro-7-methoxydibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]piperidin-4-ol durch 1-[3-(5,11-Dihydro-z-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72–1,76 (2H, m), 2,09–2,14 (2H, m), 2,23–2,54 (6H-, m), 2,91–2,96 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,30–4,37 (1H, m), 5,27 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,71–6,83 (3H, m), 6,93–7,06 (3H, m), 7,23–7,60 (2H, m), 8,08 (1H, dd), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 497 (M + 1)
  • Beispiel 27
  • 8-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,70 (2H, m), 2,36–2:41 (2H, m), 2,53–2,79 (8H, m), 3,76 (3H, 5), 4,7,0 (2H, 5), 5,25 (2H, brs), 6,10 (1H, t), 6,71–6,88 (6H, m), 7,21–7,27 (3H, m), 7,58–7,61 (2H, m), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 497 (M + 1)
  • Beispiel 28
  • 4-Anilino-4-carbamyl-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Anilino-4-carbamylpiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,85–1,90 (2H, m), 2,03–2,08 (2H, m), 2,19–2,46, (6H, m), 2,62–2,67 (2H, m), 3,75 (3H, 5), 3,97 (1H, brs), 5,27 (2H, brs), 5,53, (1H, brs), 6,03 (1H, t), 6,60 (2H, d), 6,70–6,85 (4H, m), 7,12–7,25 (4H, m), 7,53 (1H, dd), 8,46 (1H, dd)
    MS m/z 485 (M + 1)
  • Beispiel 29
  • 4-(3-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiel 45, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,61–1,75 (2H, m), 1,98 (1H, brs), 1,99 (2H, dt), 2,25 (3H, s), 2,30–2,76 (8H, m),3,73 (3H, 5), 5,22 (2H, brs), 5,95 (0,1H, t, E-Isomer), 6,04 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,71–6,89 (3H, m), 6,95 (1H, dd), 7,15–7,20 (0,3H, m, E-Isomer), 7,21–7,35 (2,7H, m, Z-Isomer), 7,53 (0,9H, dd, Z-Isomer), 7,65 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,35 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,45 (0,9H, dd, Z-Isomer)
    MS m/z: 477 (M + 1)
  • Beispiel 30
  • 4-(2-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(2-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98–2,08 (2H, m), 2,2,4 (2H, dt), 2,38–2,78 (9H, m), 3,77 (3H, s), 5,27 (2H, brs), 6,08, (1H, t), 6,82–6,75 (3H, m), 7,28–7,19 (3H, m), 7,33 (1H, dd), 7,49 (H, dd), 7,58 (1H, dd), 8,40 (0,1H, dd, Z-Isomer), 8,47 (0,9H, dd, E-Isomer)
    MS m/z: 477 (M + 1),
  • Beispiel 31
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 45, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–1,72 (2H, m), 2,04 (2H, dt), 2,22–2,78 (9H, m), 3,75 (3H, 5), 5,26 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,70–6,85 (3H, m), 7,00 (2H, dd), 7,23 (1H, dd), 7,42 (2H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,41 (1H, dd)
    MS m/z: 461 (M + 1)
  • Beispiel 32
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(p-tolyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(p-Tolyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,78 (2H, m), 2,02 (2H, dt), 2,31 (3H, 5), 2,24–2,75 (9H, m), 3,75 (3H, 5), 5,25 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,72–6,84 (3H, m), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 8,43 (1H, dd)
    MS m/z: 457 (M + 1)
  • Beispiel 33
  • 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–1,72 (2H, m), 1,84 (1H, brs), 2,02 (2H, td), 2,32–2,72 (8H, m), 3,76 (3H, 5), 5,27 (2H, brs), 5,95 (0,1H, t, E-Isomer), 6,07 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,72–6,85 (3H, M), 7,12–7,20 (0,2H, m, E-Isomer), 7,21–7,32 (0,18H, m, Z-Isomer), 7,32–7,45 (1H, m), 7,52–7,56 (2H, m), 8,37 (0,9H, dd; E-Isomer), 8,45 (0,1H, dd, Z-Isomer)
    MS m/z: 512 (M + 1)
  • Beispiel 37
  • 4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,77–1,82 (2H, m), 2,36–2,94 (11H, m), 3,77 (3H, brs), 5,26 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,76–6,84 (3H, m), 7,26 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 5,49–7,48 (1H, d), 8,42–8,53 (3H, m)
    MS m/z: 478 (M + 1)
  • Beispiel 39
  • 4-(5-Chlor-keto-1-benzimidazolinyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(5-Chlor-2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68–1,72 (2H, m), 2,03–2,60 (8H, m) 2,90–3,02 (2H, m), 3,78 (3H, 5), 4,32–4,21 (1H, m), 5,29 (2H, brs), 5,95 (0,1H, t, E-Isomer), 6,08 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,70–6,92 (3H, m), 7,02 (1H, dd), 7,08–7,20 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,5B (0,9H, dd, Z-Isomer), 7,70 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,42 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,48 (0,9H, dd, Z-Isomer), 10,5 (1H, s),
    (NH wurde nicht im Spektrum beobachtet)
    MS m/z: 517 (M + 1)
  • Beispiel 40
  • 4-(p-Chloranilino)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(p-Chloranilino)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20–1,54 (2H, m), 1,85–2,20 (4H, m), 2,24–2,60 (4H, m), 2,73 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,27 (2H, brs), 6,06 (1H, t), 6,47 (2H, m), 6,68–6,90 (3H, m), 7,07 (2H, m), 7,24 (1H, dd), 7,57 (1H, m), 8,48 (1H dd).
    NH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS, m/z: 476 (M + 1)
  • Beispiel 42
  • 1'-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,82 (2H, m), 1,92 (2H, dt), 2,25–2,85 (8H, m), 3,76 (3H, 5), 5,03 (2H, 5), 5,30 (2H, brs), 6,11 (1H, t), 6,68–6,90 (3H, m), 7,02–7,34 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 455 (M + 1)
  • Beispiel 43
  • 5-Chlor-1'-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 5-Chlorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69–1,74 (2H, m), 1,81–1,93 (2H, m), 2,30–2,44 (4H, m), 2,52–2,63 (2H, m), 2,71–2,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,28 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,73–6,84 (3H, m), 7,03 (1H, d), 7,17–7,28 (3H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 489 (M + 1)
  • Beispiel 61
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzothiepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-Dihydro[1]benzothiepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,78 (3H, m), 2,04–2,65 (10H, m), 3,66 (1H, brd), 5,05 (1H, brd), 6,03 (1H, t), 7,04–7,46 (10H, m), 8,44 (1H, dd)
    MS m/z: 463 (M + 1)
  • Beispiel 64
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-8-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-Dihydro-8-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,70 (3H, m), 1,98–2,09 (2H, m), 2,34–2,70 (8H, m), 3,75 (3H, s), 5,32 (2H, brs), 6,02 (1H, t), 6,39 (1H, d), 6,51 (1H, dd), 7,19–7,44 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 477 (M + 1)
  • Beispiel 65
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (1H, brs), 1,66–1,70 (2H, m), 1,98–2,10 (2H, m), 2,28 (3H, 5), 2,34–2,42 (4H, m), 2,52–2,57, (2H, m), 2,66–2,70 (2H, m), 5,30 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,24–7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 461 (M + 1)
  • Beispiel 67
  • 1-[3-(7-Chlor-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 7-Chlor-5,11-Dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,71 (3H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 2,36–2,44 (4H, m), 2,52–2,57 (2H, m), 2,66–2,70 (2H, m), 5,32 (2H, brs), 6,13 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,26–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H; dd)
    MS m/z: 481 (M + 1)
  • Beispiel 68
  • 1-[3-(7-Carboxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Eine Mischung des Produkts des Beispiels 117 (500 mg), Kaliumacetat (330 mg), Palladium(II)-diacetat (10 mg), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (93 mg) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde mit Kohlenmonoxid 5 Minuten lang gespült und unter einer einem Kohlenmonoxid-Ballon bei 60°C 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat und verdünnter Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Titelverbindung (250 mg) erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45–1,55 (2H, m), 1,75–1,85 (2H, m), 2,36–2,62 (8H, m), 5,42 (2H, brs), 6,21 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,40–7,52 (5H, m), 7,75 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,56 (1H, dd)
    MS m/z: 491 (M + 1)
  • Beispiel 78
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-propoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber das Ethyliodid durch Propyliodid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (,3H, t), 1,65–1,70 (2H, m), 1,78 (2H, q), 1,98–2,09 (3H, m), 2,37–2,45 (4H, m), 2,51–2,56 (2H, m), 2,66–2,70 (2H, m), 3,88 (2H, t), 5,26 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,72–6,84 (3H, m), 7,23–7,43 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,43 (1H, dd)
    MS m/z: 505 (M + 1)
  • Beispiel 80
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(7-cyclopropylmethyloxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber das Ethyliodid durch Cyclopropylmethylbromid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,31–0,37 (2H, m), 0,60–0,67 (2H, m), 1,21–1,28 (1H, m); 1,66–1,72 (3H, m), 2,01–2,11 (2H, m), 2,37–2,71 (8H, m), 3,77 (2H, d), 5,27 (2H, brs), 6,08 (1H, t,), 6,73–6,86 (3H, m), 7,23–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z 517 (M + 1)
  • Beispiel 81
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-dimethylaminoethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber das Ethyliodid durch 2-(Dimethylamino)ethylchlorid-hydrochlorid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1:71–1,76 (2H, m), 2,12–2,21 (2H, m), 2,38 (6H,5), 2,40–2,79 (11H, m), 4,07 (2H, t), 5,28 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,74–6,86 (3H, m), 7,27–7,46 (5H, m), 7,59 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS ml z: 534 (M + 1)
  • Beispiel 82
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(tetrazol-5-yl)methyloxy)[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-Triphenylmethyltetrazol-5-yl)methyloxy)[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch (2-Triphenylmethyltetrazol-5-yl)methylchlorid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,70 (3H, m), 2,02–2,15 (2H, m), 2,35–2,11(8H, m), 5,29 (2H, brs), 5,33 (2H, 5), 6,03 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,04–7,0,8, (6H, m), 7,23–7,45 (14H, m), 7,54 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
  • Stufe 2
  • Eine Lösung des Produkts aus Stufe 1 (530 mg) in Aceton (2,5 ml), Essigsäure (2,5 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde bei 55°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischen wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und ergab die Titelverbindung (280 mg).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,69–1:74 (2H, m), 1,99–2,09 (2H, m), 2,95–3,14 (8H, m), 5,18 (2H, brs), 5,20 (2H, 5), 6,14 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,39–7,48 (5H, m), 7,78 (1H, dd), 8,52 (1H, dd)
    MS m/z: 545 (M + 1)
  • Beispiel 83
  • 1-[3-(7-Carboxymethyloxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 6 (3,0 g) in Methanol (50 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (8 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser gelöst und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab die Titelverbindung (2,6 g).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,48–1,53 (2H, m), 1,76–1,88 (2H, m), 2,32–2,60 (8H, m), 4,60 (2H, s), 5,18 (2H, brs), 6,1,6, (1H, t), 6,72–6,84 (3H, m), 7,34–7,48 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 521 (M + 1)
  • Beispiel 84
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-dimethylaminocarbonylmethyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 83 (420 mg) in Dimethylformamid (17 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (250 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (310 mg), Dimethylamin-hydrochlorid (270 mg) und Triethylamin (0,45 ml) zugegeben und die Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Chloroform zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und ergab die Titelverbindung (380 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67–1,71 (2H, m), 1,95–2,11 (3H, m), 2,37–2,71 (8H, m), 2,97 (3H, 5), 3,08 (3H, 5), 4,64, (2H, s), 5,27 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,74–6,82 (2H, m), 6,93 (1H, d), 7,24–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z: 548 (M + 1)
  • Beispiel 85
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-morpholinocarbonylmethyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 84 hergestellt, aber das Dimethylamin-hydrochlorid durch Morpholin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67–1,71 (2H, m), 1,87 (1H, brs), 2,00–2,11 (2H, m), 2,38–2,71 (8H, m), 3,61–3,68 (8H, m), 4,65 (2H, 5), 5,27 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,74–6,83 (2H, m), 6,90 (1H, d), 7,25–7,44 (5H, m), 7,58 (1H; dd), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 590 (M + 1)
  • Beispiel 88
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber das Ethyliodid durch Ethyl-2-bromisobutylat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t), 1,56 (6H, 5), 1,63–1,71 (3H, m), 2,01–2,10 (2H, m), 2,35–2,70 (8H, m), 4,24 (2H, q), 5,28 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,67–6,75, (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,24–7,44 (5R, m), 7,56 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 577 (M + 1)
  • Beispiel 89
  • 1-[3-(7-(1-Carboxy-1-methylethyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 48 wurde durch das Produkt des Beispiels 88 ersetzt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45–1,52 (8H, m), 1,7,9–1,85 (2H, m), 2,28–2,53 (8H, m), 5,19 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,6,9–6,73 (2H, m), 6,85 (1H, d), 7,33–7,47 (5H, m), 7,71 (1H, dd), 8,48, (1H, dd)
    MS m/z: 549 (M + 1)
  • Beispiel 90
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,75 (2H, m), 2,08 (2H, dt), 2,41–2,76 (9H, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 6,06 (1H, t), 6,75–6,871 (5H, m), 7,23 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,57 (1H, dd), 8,45 (1H, dd)
    MS, m/z: 473 (M + 1)
  • Beispiel 91
  • 4-(4-Cyanophenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–1,70 (2H, m), 2,03 (2H, t), 2,31–2,64 (7H, m), 2,65–2,78 (2H, m), 3,75 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 5,95, (0,1H, t, E-Isomer), 6,05 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,70–6,80 (3H, m), 7,22 (1H, dd), 7,54–7,68 (5H, m), 8,31 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,39 (0,9H, dd, Z-Isomer)
    MS m/z: 468 (M + 1)
  • Beispiel 92
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Hydroxyphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76–1,88 (2H, m), 2,08–2,22 (2, H, m), 2,45–2,95 (9H, m), 3,76 (3H, s), 5,28 (2H, brs), 5,95 (0,3H, t, E-Isomer), 6,04,(0,7H, t, Z-Isomer), 6,69–6,72 (3H, m), 6,90 (2H, d), 7,20–7,30 (3H, m), 7,56 (0,7H, dd, Z-Isomer), 7,67 (=, 3H, dd, E-Isomer), 8,46 (0,7H, dd, Z-Isomer), 8,47 (=, 3H, dd, E-Isomer),
    OH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 473 (M + 1)
  • Beispiel 93
  • 1-(3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-fluor-3-methylphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,75, (2H, m), 2,05 (1H, brs), 2,09 (2H, dt), 2,25 (3H, s), 2,30–2,76 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 5,96 (0,1H, t, E-Isomer), 6,07 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,75–6,89 (3H, m), 6,93 (1H, t), 7,11–7,20 (0,3H, m, E-Isomer), 7,21–7,35 (0,24H, m, Z-Isomer), 7,56 (0,9H, dd, E-Isomer), 7,67 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,38 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,45 (0,9H, dd, Z-Isomer)
    MS, m/z: 475 (M + 1)
  • Beispiel 94
  • 4-(3,4-Difluorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(3,4-Difluorphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–1,72 (2H, m), 1,96 (2H, dt), 2,33–2,71 (5H, m), 3,73 (3H, s), 5,23 (2H, brs), 5,94 (0,1H, t, E-Isomer), 6,94 (0,9H, t, Z-Isomer), 8,38–8,36 (0,9H, m, Z-Isomer), 6,68–6,79 (3H, m), 6,98–7,38 (4H, m), 7,50–7,62 (0,9H, m, Z-Isomer), 7,63–7,68 (0,1H, m, E-Isomer), 8,29–8,32 (0,1H, m, E-Isomer), 8,32–8,44 (0,9H, m, Z-Isomer),
    CH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 479 (M + 1)
  • Beispiel 95
  • 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,74 (2H, rn), 2,10 (2H, dt), 2,35–2,80 (8H, m), 2,4,2 (1H, brs), 3,16 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 6,07 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,03 (0,1H, t, E-Isomer), 6,82–6,7,1 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,56 (1,8H, dd, Z-Isomer), 7,65 (0,2H, dd, E-Isomer), 7,83 (1H, d), 8,36,(0,1H, dd, E-Isomer), 8,44 (0,9H, dd, Z-Isomer)
    MS m/z: 545 (M + 1)
  • Beispiel 96
  • 4-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(3,5-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–2,22 (5H, m), 2,38–2,77 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 5,92 (0,1H, t, E-Isomer), 6,07 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,83–6,71 (3H, m), 7,19–7,42 (4H, m), 7,56 (0,9H, dd, Z-Isomer), 7,68 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,38 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,45 (0,9H, dd, Z-Isomer)
    MS m/z: 512 (M + 1)
  • Beispiel 97
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(2-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(2-pyridyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54–1,65 (2H, m), 2,06 (2H, dt), 2,07 (1H, brs), 2,35–2,62 (7H, m), 2,73–2,8,7 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,28 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,72–6,85 (3H, m), 7,14–7,29 (2H, m), 7,S7 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,48 (2H, dd),
    MS m/z: 444 (M + 1)
  • Beispiel 98
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(3-pyridyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,78 (2H, m), 2,08 (2H, dt), 2,37–2,88 (7H, m), 2,63–,2,79 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,28 (2H, brs), 6,02 (0,1H, t, E-Isomer), 6,07 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,70–6,84 (3H, m), 7,22–7,32 (3H, m), 7,56 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 8,46 (0,9H, d), 8,57 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,73 (1H, dd)
    MS m/z: 444 (M + 1)
  • Beispiel 99
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Pyridyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–1,72 (2H, m), 2,03 (2H, dt), 2,34–2,89 (8H, m), 2,96 (1H, brs), 3,76 (3H, s), 5,25 (2H, hrs), 6,06 (1H, t), 5,72–6,83 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,37 (2H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,45 (IR, dd), 8,48 (IR, dd),
    MS m/z: 444 (M + 1)
  • Beispiel 100
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-trifluormethylphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64–1,75 (2H, m), 2,01 (1H, brs), 2,16 (2H, dt), 2,38–2,86 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 6,04,(1H, t), 6,72–6,84 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,56 (5H, m), 8,42 (1H, dd)
    MS m/z: 511 (M + 1)
  • Beispiel 101
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2, Stufe 2, hergestellt, aber das 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Chlorphenyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,92 (4H, m), 1,94–2,1,8 (2H, m), 2,28–2,64 (5H, m), 2,99 (2H, m), 5,25 (2H, brs), 6,00 (1H, t), 6,60–6,82 (3H, m), 7,02–7,36 (5H, m), 7,50 (1H, dd), 8,47,(1H, dd),
    OH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 447 (M + 1)
  • Beispiel 102
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-ethoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 44 durch das Produkt des Beispiels 151 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t), 1,52–2,14 (6H, m), 2,30–2,57 (5H, m), 2,94 (2H, m), 4,00 (2H, q), 5,28 (2H, brs), 6,07 (1H, t,), 6,68–6,86 (3H, m,), 7,05–7,36 (5H, m), 7,58 (1H, m), 8,49 (1H, m)
    MS m/z: 475, (M + 1)
  • Beispiel 103
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-ethoxycarbonylmethyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 2 durch das Produkt des Beispiels 101 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29, (3H, t), 1,56–1,85 (4H, m), 1,99 (2H, dt), 2,28–2,55 (5H, m), 2,91 (2H, m), 4,2,7 (2H, q), 4,58 (2H, s), 5,28 (2H, brs,), 6,09 (1H, t), 6,68–6,95 (3H, rn), 7,07–7,32 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 533 (M + 1)
  • Beispiel 104
  • 1-[3-(7-(Carboxymethyloxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 6 durch das Produkt des Beispiels 103 ersetzt.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,82–2,17 (4H, m), 2,69 (2H, rn), 2,86 (1H, m), 3,07 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,57 (2H, s), 5,21 (2H, b, rs), 6,10 (1H, t), 6,70–7,04 (3H; m), 7,16–7,38 (4H, m), 7,44 (1H, m), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, m),
    COOH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 505 (M + 1)
  • Beispiel 105
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-dimethylaminocarbonylmethyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 84 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 83 durch das Produkt des Beispiels 104 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58–1,92 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,30–2,68 (5H, m), 2,93 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,28 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,70–6,98 (3H, m), 7,08–7,36 (5H, m), 7,60 (1E, m), 8,50 (1H, m)
    MS m/z: 532 – (M + 1)
  • Beispiel 106
  • 1-[3-(7-(2-Acetoxyethyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 2 durch das Produkt des Beispiels 101 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55–1,88 (4H, m), 1,90–2,32 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,28–2,60 (5H, m), 2,82–3,02, (2H, m), 4,14 (2H, dd), 4,41 (2H, dd), 5,29 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,72–6,90–3H, m), 7,18–7,34 (5H, m), 7,57 (1H, m), 8,50 (1H, m)
    MS m/z: 533 (M + 1)
  • Beispiel 107
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 9 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 8 durch das Produkt des Beispiels 106 ersetzt.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,66–1:98 (4H, m), 2,40–2,73 (5H, m), 2,82–2,94 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,84 (2H, dd), 4,01 (2H, dd), 5,23 (2H, brs), 6,13 (1H, t), 6,64–6,98 (3H, m), 7,13–7,34 (4H, m), 7,45 (1H, m), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, m)
    OH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 491 (M + 1)
  • Beispiel 108
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 88 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 2 durch das Produkt des Beispiels 101 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t), 1,56 (6H, s), 1,56–1,85 (4H, m), 1,97 (2H, dt), 2,28–2,55 (5H, m), 2,93 (2H, m), 4,24 (2H, q), 5,28 (2H, brs), 6,04 (1H, t), 6,62–6,95 (3H, m), 7,07–7,32 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 561 (M + 1)
  • Beispiel 109
  • 1-[3-(7-Carboxy-1-methylethyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 48 durch das Produkt des Beispiels 108 ersetzt.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,50 (6H, s), 1,82–2,18 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, m), 5,25 (2H, brs), 6,7 (1H, t), 6,67–7,0,4 (3H, m), 7,16–7,38 (4H, m), 7,58 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,52 (1H, m)
    COOH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 533 (M + 1)
  • Beispiel 110
  • 1-[3-(8-Brom-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 23 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 3, Stufe 2, durch das Produkt des Beispiels 12, Stufe 1, ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50–1,56 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,26–2,60 (5H, m), 2,88 (2H, m), 5,30 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,96–7,36 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,51 (1H, dd)
    MS m/z:, 509, 511 (M + 1)
  • Beispiel 111
  • 1-[3-(8-Carboxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1-[3-(8-Brom-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]4-(4-chlorphenyl)piperidin (Beispiel 110) (130 mg) in THF (1,0 ml) wurde 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung (0,17 ml) bei –78°C zugegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur während 10 Minuten wurde CO2 (Trockeneis) zur Mischung zugegeben. Nach Erwärmen lassen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde im Va kuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol (5:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (50 mg).
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,55–1,95 (4H, m), 2,17 (2H, dt), 2,32–2,78 (5H, m), 3,00 (2H, m), 5,30 (2H, brs), 6,19 (1H, t), 7,08–7,54 (8H, m), 7,76 (1H, dd), 8,45 (1H, dd)
    COOH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 475 (M + 1)
  • Beispiel 112
  • 1-[3-(7-Brom-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 8-Brom-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60–1,71 (1H, m), 1,98,–2,09 (2H, m), 2,34–2,69 (8H, m), 5,32 (2H, brs), 6,13 (1H, t), 6,73 (1H, d), 7,22–7,44 (7H, m), 7,57 (1H, dd), 8,52 (1H, dd)
    MS m/z: 525, 527 (M + 1)
  • Beispiel 113
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-ethyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-Dihydro-7-ethyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t), 1,52 (1H, brs), 1,66–1,71 (2H, m,), 1,98–2,06 (2H, m), 2,35–2,70 (11H,), 5,31 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,79 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,25–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 6,49 (1H, dd)
    MS m/z: 475 (M + 1)
  • Beispiel 114
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-8-vinyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-dihydro-8-vinyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,71 (3H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 2,36–2,70 (8H, m), 5,22 (2H, d), 5,34 (2H, brs), 5,70 (1H, d), 6,11 (1H, t), 6,61 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,24–7,44 (6H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 473 (M + 1)
  • Beispiel 115
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-8-ethyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Eine Mischung des Produkts des Beispiels 114 (100 mg) und Pd-C (20 mg) in Ethanol (2 ml) wurde unter einem Wasserstoff-Ballon bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (15:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (50 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t), 1,55–1,77 (3H, m), 2,00–2,13 (2H, m), 2,33–2,74 (10H, m), 5,32 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,70 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 7,19–7,44 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd),
    MS m/z: 475 (M + 1)
  • Beispiel 116
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-9-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, aber 5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on durch 5,11-Dihydro-9-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,70 (2H, m), 1,95–2,06, (2H, m), 2,15 (1H, brs), 2,37–2,67 (8H, m), 3,83 (3H, s), 5,43 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6:79–6,91 (3H, m), 7,22–7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,44 (1H, dd)
    MS m/z: 477 (M + 1)
  • Beispiel 117
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-trifluormethansulfonyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 2 (1,0 g) in Pyridin (10 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,55 ml) bei 0°C zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Diethylether zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (1,1 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (1H, brs), 1,66–1,71 (2H, m), 1,97–2,09 (2H, m), 2,35–2,69 (8H, m), 5,35 (2H, brs), 6,15 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,21–7,44 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,54 (1H, dd)
    MS m/z: 595 (M + 1)
  • Beispiel 118
  • 1-[3-(7-Allyl-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Eine Mischung aus dem Produkts des Beispiels 117 (240 mg), Allyltributylzinn (0,19 ml), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (30 mg) und Lithiumchlorid (76 mg) in Dimethylformamid (3 ml) wurde unter Argon bei 120°C 2 Stunden lang erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde eine wässerige Ammoniumfluorid-Lösung und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (180 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62–1,72 (3H, m), 2,03–2,11 (2H, m), 2,39–2,73 (8H, m), 3,31 (2H, d), 5,04,–5,11 (2H, m), 5,29 (2H, brs), 5,87–6,02 (1H, m), 6,06 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,23–7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,40 (1H, dd)
  • Beispiel 119
  • 1-[3-(7-(2-t-Butoxycarboxy)ethenyl-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Eine Mischung des Produkts des Beispiels 117 (1,7 g) t-Butylacrylat (0,85 ml), Triethylamin (2,5 ml), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (250 mg) und Palladium(II)-diacetat (33 mg) in Dimethylformamid (3 ml) wurde unter Argon bei 90°C 24 Stunden lang erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (30:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (780 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,63–1,71 (3H, m), 1,98–2,01 (2H, m), 2,35–3,72 (8H, m), 5,35 (2H, brs), 6,15 (1,H, t), 6,26 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,22–7,44 (7H, m), 7,53 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 8,52 (1H, dd),
  • Beispiel 120
  • 1-[3-(7-(2-Carboxy)ethenyl)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Das Produkt des Beispiels 119 (330 mg) wurde mit 4 N Chlorwasserstoffsäure-1,4-Dioxan-Lösung (4 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und mit Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ergab die Titelverbindung (190 mg).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45–1,52 (2H, m), 1,72~1,84 (2H, m), 2,25–2,58 (8H, m), 5,25 (2H, brs), 6,28 (1H, t), 6,43 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,34–7,60 (8H, m), 7,75 (1H, dd), 8,52 (1H, dd),
  • Beispiel 121
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-propargyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Propargylchlorid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,71 (2H, m), 1,79 (1H, brs), 1,99–,2,10 (2H, m), 2,35–2,71 (9H, m), 4,66 (2H, d), 5,28 (2H, brs), 6,10 (1H, t), 6,80–6,93 (3H, m), 7,24–7,46 (5H, m), 7,59 (1H, dd), 8,46 (1H, dd),
    MS m/z: 501 (M + 1)
  • Beispiel 122
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(7-cyclopentoxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Cyclopentylbromid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54–2,18 (1,3H, m), 2,41–2,72 (5H, m), 4,66–4,73 (1H, m), 5,27 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,70–6,87 (3H, m), 7,23–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 531 (M + 1)
  • Beispiel 123
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-methoxyethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch 2-Methoxyethylchlorid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,75 (3H, m), 2,00–2,11 (2H, m), 2,36–2,71 (8, H, m), 3,45 (3H, s), 3,71–3,75 (2H, m), 4,07–4,11 (2H, m), 5,27 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,75–6,91 (3H, m), 7,23–7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,48 (1H, dd)
    MS m/z: 521 (M + 1)
  • Beispiel 124
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-dimethylaminocarbonyl-1-methylethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 84 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 83 durch das Produkt des Beispiels 89 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59 (6H, s), 1,67–1,72 (2H, m), 1,99–2,09 (2, H, m), 2,36–2,70 (9H, m), 2,96 (3H, s), 3,21 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,02 (1H, t), 6,60–6,77 (3H, m), 7,24–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,44 (1H, dd),
    MS m/z: 576 (M + 1)
  • Beispiel 125
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-ethoxycarbonylethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Ethyl-2-brompropionat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t), 1,59 (3H, d), 1,65–1,70 (2H, m), 1,98–2,08 (2H, m), 2,35–2,68 (8H, m), 2,80 (1, H, brs), 4,21 (2H, q), 4,68 (1H, q), 5,24 (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,68–6,79 (2H, m), 6,88 (1H, d), 7,22–7,44 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,40 (1H, dd)
  • Beispiel 126
  • 1-[3-(7-(1-Carboxyethyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 48 durch das Produkt des Beispiels 125 ersetzt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (3H, d), 1,58–1,63 (2H, m), 1,98–2,06 (2H, m), 2,41–2,45 (2H, m), 2,72–2,86 (6H, m), 4,74 (1H, q), 5,18 (2H, brs), 6,11 (1H, t), 6,73 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,36–7,47 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 535 (M + 1)
  • Beispiel 127
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-ethoxycarbonyl)cyclobutoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, aber Ethyliodid durch Ethyl-2-bromcyclobutancarboxylat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, t,), 1,67,–1,71 (2H, m), 1,92–2,11 (5H, m), 2,33–2,77 (1,2H, m), 4,21 (2H, q), 5,25 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,47 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,23–7,44 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,44 (1H, dd)
  • Beispiel 128
  • 1-[3-(7-(1-Carboxy)cyclobutoxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 6 durch das Produkt des Beispiels 127 ersetzt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60–1,65 (2H; m), 1,86–2,08 (4H, m), 2,24–2,90 (12H, m), 5,17 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,50 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,37–7,48 (5H, m), 7,74 (1H, dd), 8,51 (1H, dd)
    MS m/z: 561 (M + 1)
  • Beispiel 129
  • 1-[3-(7-(Carbamoylmethyloxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 84 hergestellt, aber Dimethylamin-hydrochlorid durch Ammoniumhydroxid ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,71 (2H, m), 1,98–2,09 (2H, m), 2,21 (1H, brs), 2,38–2,70 (8H, m), 4,45 (2H, s), 5,28 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,11 (1H, brs), 6,58 (1H, brs,), 6,74–6,85 (3H, m), 7,24–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd),
    MS m/z: 520 (M + 1)
  • Beispiel 130
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methylaminocarbonylmethyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 84 hergestellt, aber Dimethylamin-hydrochlorid durch Methylamin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67–1,72 (2H, m), 1,99–2,10 (2H, m), 2,36–2,70 (9H, m), 2,89 (3H, d), 4,45 (2H, s), 5,28 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,66 (1H, brs), 6,73–6,84 (3H, m), 7,25–7,45 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd)
    MS m/z: 534 (M + 1)
  • Beispiel 131
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52–1,88 (4H, m), 2,01 (2H, dt), 2,28–2,60 (5H, m), 2,93 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,28 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,68–6,88 (3H, m), 7,05–7,36 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 461 (M + 1)
  • Beispiel 132
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(2-hydroxyphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,78–1,92 (4H, m), 212–2,25 (2H, m), 2,32–2,70 (4H, m), 2,80–2,97 (1H, m), 3,01–3,15 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (1H, brs), 5,28 (2H, brs), 6,03 (1H, t), 6,74–6,86 (4H, m), 7,05 (1H, dd), 7,11 (1H, dd), 7,23–7,28 (2H, m), 7,56 (1H, dd), 8,48 (1H, dd)
    OH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 443 (M + 1)
  • Beispiel 133
  • 4-(7-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(7-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin ersetzt. Dieses Piperidin wurde nach dem gleichen in J. Med. Chem. 28: 761–769 (1985) beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,94–2,20 (6H, m), 2,30–2,60 (4H, m), 2,86–3,14, (3H, m), 3,79 (3H, s); 5,29 (2H, brs), 6,10 (1H, t), 6,70–6,88 (3H, m), 7,22,(1H, t), 7,27 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,57–7,68 (2H, m), 8,49 (1H, dd)
  • Beispiel 134
  • 4-(7-Chlorindol-3-yl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(7-Chlorindol-3-yl)piperidin ersetzt. Dieses Piperidin wurde nach dem gleichen in J. Med. Chem. 36: 4006–4014 (1993) beschriebenen Verfahren und nach der in Beispiel 58, Stufe 3, beschriebenen Hydrierung hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,88 (4H, m), 1,92–2,22 (1H, m), 2,32–2,63, (4H, m), 2,75 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,29 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,70–6,87 (3H, m), 6,97–7,07 (2H, m), 7,12–7,30 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,59 (1, H, dd), 8,45 (1H, brs), 8,50 (1H, dd)
  • Beispiel 135
  • 4-Azido-4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-Azido-4-(4-chlorphenyl)piperidin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (2H, m), 2,55–2,85 (4,H, m), 3,00–3,30 (6H, m), 3,75 (3H, s), 5,19 (2H, brs), 5,97 (1H, t), 6,68–6,65 (3H, m), 7,20–7,46 (5H, m), 7,63 (1H, dd), 8,35 (1H, dd)
    MS m/z: 477 (M + 1 – N2 + H2)
  • Beispiel 136
  • Methyl-1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-phenylpiperidin-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch Methyl-4-phenylpiperidin-4-carboxylat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82–2,15 (4H, m), 2,28–2,60 (6H, m), 2,78–2,82 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 5,95 (0,1H, t, E-Isomer), 6,05 (0,9H, t, Z-Isomer), 6,82–6,70 (3H, m), 7,33–7,22 (6H, m), 7,65 (0,1H, dd, Z-Isomer), 7,55 (0,9H, dd, Z-Isomer), 8,39 (0,1H, dd, E-Isomer), 8,48 (0,9H, dd, Z-Isomer)
    MS m/z: 485 (M + 1)
  • Beispiel 137
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 6 durch das Produkt des Beispiels 136 ersetzt.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 2,16–2,23 (2H, m), 2,69–2,91 (4H, m), 3,00–3,16 (2H, m,), 3,37–3,25 (2H, m), 3,68–3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,34 (2H, brs), 6,24 (1H, t), 6,70–7,04 (3H, m), 7,26–7,55 (5H, m), 7,79–7,89 (1H, m), 8,21–8,34 (1H, m), 8,56–8,62 (0,1H, m), 8,63–8,77 (0,9H, m)
    MS m/z: 471 (M + 1)
  • Beispiel 138
  • 4-(4-Chlorphenyl-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2, Stufe 2, hergestellt, aber 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37–2,72 (8H, m), 3,07 (2H, m), 5,25 (2H, brs), 6,00 (1H, m), 6,07 (1H, t), 6,60–6,78 (3H, m), 7,18–7,47 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    OH-Signal wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 445 (M + 1)
  • Beispiel 139
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37–2,72 (8H, m), 3,06 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,27 (2H, brs), 5,99 (1H, m), 6,10 (1H, t), 6,72–6,90 (3H, m), 7,20–7,44 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 459 (M + 1)
  • Beispiel 140
  • 4-(7-Chlorindol-3-yl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(7-Chlorindol)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ersetzt. Dieses Piperidin wurde nach dem gleichen Verfahren wie in J. Med. Chem. 36: 4006–4014 (1993) beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37–2,76 (8H, m), 3,14 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,29 (2H, brs), 6,02–6,23 (2H, m), 6,67–6,90 (3H, m), 7,05 (1H, dd), 7,12–7,33 (3H, m), 7,60 (1H, dd), 7,77 (1H, m), 8,50 (1H, dd), 9,06 (1H, br s)
  • Beispiel 141
  • 5-Chlor-1'-[3-(5,11-dihydro-7-hydroxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2, Stufe 2, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 5-Chlorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66–1,71 (2H, m), 1,79–1,91 (2H, m), 2,26–2,73 (8H, m), 4,99 (2H, s), 5,22, (2H, brs), 6,07 (1H, t), 6,63–6,70 (2H, m), 6,76 (1,H, d), 7,06 (1H, d), 7,19–7,32 (3H, m), 7,60 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 8,63 (1H, s)
    MS m/z: 475 (M + 1)
  • Beispiel 142
  • 5-Chlor-1'-[3-(5,11-dihydro-7-(2-methoxyethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 123, aber das Produkt des Beispiels 2 durch das Produkt des Beispiels 141 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69–1,74 (2H, m), 1,83–1,94 (2H, m), 2,31–2,76 (8H, m), 3,45 (3H, s), 3,72–3,75 (2H, m), 4,08–4,11 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,28 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,74–6,82 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,17–7,28 (3H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: (M + 1)
  • Beispiel 143
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-dimethylaminocarbonyl[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 84, aber das Produkt des Beispiels 83 durch das Produkt des Beispiels 68 ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,70 (2H, m), 1,99–2,09 (3H, m), 2,32–2,69 (8H, m), 2,17 (1H, s), 5,35 (2H, brs), 6,15 (1, H, t), 6,82 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,28–7,46 (6H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
  • Beispiel 144
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 88 (500 mg) in Methanol (5 ml) wurde Natriumborhydrid (330 mg) zugegeben und die Mischung unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (440 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (6H, s), 1,66–1,70 (2H, m), 1,79 (1H, brs), 2,00–2,08 (2H, m), 2,37–2,70 (9H, m), 3,58 (2H, s), 5,30 (2H, brs), 6,05 (1H, t), 6,75–6,84 (2H, m), 6,91 (1H, d), 7,26–7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 535 (M + 1)
  • Beispiel 145
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)oxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 6 (500 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 0,95 M Methylmagnesiumbromid-Tetrahydrofuran-Lösung (3,8 ml) bei 0°C zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Zur Mischung wurden wässerige Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt, und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (360 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34 (6H, s), 1,56 (1H, brs), 1,66–1,71 (2H, m), 1,99–2,10 (2H, m), 2,25 (1H, brs), 2,36–2,71 (8H, m), 3,77 (2H, s), 5,28 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,74–6,86 (3H, m), 7,24–7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd)
    MS m/z: 535 (M + 1)
  • Beispiel 179
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(indol-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(Indol-3-yl)piperidin ersetzt. Dieses Piperidin wurde nach dem gleichen in J. Med. Chem. 36: 4006–4014 (1993) beschriebenen Verfahren und der in Beispiel 58, Stufe 3, beschriebenen Hydrierung hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65–1,93 (2H, m), 1,94–2,26 (4H, m), 2,34–2,70 (4H, m), 2,81 (1H, m), 2,96 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,28 (2H, brs), 6,09 (1H, t), 6,70–7,42 (8H, m), 7,53–7,72 (2H, m), 8,28 (1H, brs), 8,49 (1H, m)
  • Beispiel 180
  • 1-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 4-(4-Indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,35–2,77 (8H, m), 3,06–3,26 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,29 (2H, brs), 6,05–6,22 (2H, m), 6,70–6,88 (3H, m), 7,01–7,38 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 7,87 (1H, m), 8,42 (1H, brs), 8,50 (1H, m)
  • Beispiel 181
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-ethoxycarbonylIpropyloxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 103, aber Ethylbromacetat durch Ethyl-4-brombutyrat ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t), 1,56–1,85 (4H, m), 2,01 (2H, dt), 2,09 (2H, quint), 2,30–2,60 (7H, m), 2,93 (2H, m), 3,98 (2H, t), 4,15 (2H, q), 5,28 (2H, brs,), 6,07 (1H, t), 6,68–6,86 (3H, m), 7,07–7,33 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,50 (,1H, dd)
    MS m/z: 561 (M + 1)
  • Beispiel 182
  • 1-[3-(7-(3-Carboxypropyl)oxy-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 83, aber das Produkt des Beispiels 6 durch des Produkt des Beispiels 181 ersetzt.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,92–2,20 (6H, m), 2,48 (2H, t), 2,70–3,02 (3H, m), 3,06–3,45 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,01 (2H, t), 5,48 (2H, brs), 6,36 (1H, t), 6,85 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,20, 7,40 (4H, m), 8,11 (1H, dd), 8,64 (1H, d), 8,81 (1H, d)
    COOH wurde nicht beobachtet.
    MS m/z: 533 (M + 1)
  • Beispiel 183
  • 1'-[3-(5,11-Dihydro-7-methoxy[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-yliden)propyl]-6-methylspiro[4H-3,1-benzoxazin-4,4'-piperidin]-2(1H)-on
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3, Stufe 3, hergestellt, aber 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin durch 6-Methylspiro[4H-3,1-benzoxazin-4,4'-piperidin]-2(1H)-on ersetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,99–2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,32–2,69 (10H, m), 3,77 (3H, s), 5,27 (2H, brs), 6,08 (1H, t), 6,69–6,83 (4H, m), 6,94 (1H, s), 7,0.2 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 8,48 (1H, dd), 8,56 (1H, s)
    MS m/z: 498 (M + 1)
  • Die in 6 dargestellten Beispiele 34–36, 38, 41, 44–60, 62, 63, 66, 69–77, 79, 86, 87, 137, 138–140, 146–178, 181, 183–192 können nach den Reaktionschemen, die ähnlich denen der in 1 bis 5 und 7 angegebenen sind, und nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00570001
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin: n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, m >CR1R2 ist, R1 ist -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substitiierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -CN, -COOH, -CO-NR3R4 oder NR3R4; oder R1 ist eine kovalente Bindung zwischen dem Ringatom M und einem benachbarten Kohlenstoffatom in dem Ring, der M enthält; R2 ist -OH, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, -NR5R6, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; R3, R4, R5 und R6 sind unabhängig von einander -H, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, oder R1 und R2, R3 und R4 oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring; die Acylgruppe ist ein aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl oder aromatisches Sulfonyl; Z ist:
    Figure 00580001
    worin: X1 ist -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- oder -CO-NRc-; Rc ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe; Ring A und Ring B sind unabhängig von einander substituiert oder unsubstituiert; die substituierte aliphatische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, Azido, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R15, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), Oxo, Epoxy, nicht-aromatische heterocyclische Benzyl-, substituierte Benzyl-, aromatische Gruppe und substituierte aromatische Gruppe; die substituierte Benzylgruppe, substituierte aromatische Gruppe und Ring A oder B, wenn sie substituiert sind, umfassen einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, Azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R15, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u(CH2)tC(O)-OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substi- tuierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe und substituierte aliphatische Gruppe; die substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, Azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphati- sche Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, =O, =S, =NH, =N(aliphatische), =N(aromatische) und =N(substituierte aromatische); R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -NHC(O)-O-(aliphatische Gruppe) -NHC(O)-O-(aromatische Gruppe) oder -NHC(O)-O-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); oder R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring; t ist eine ganze Zah1 von 0 bis 3; u ist 0 oder 1; p ist 1 bis 5; Q ist -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(R23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-, -NR24C(O)- oder -NR24S(O)2-; R23 ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die aliphatische Gruppe ist eine gesättigte oder ungesättigte C1-C20-Kohlenwasserstoffgruppe; die Elektronen-abziehende Gruppe ist Alkylimino, Alkylsulfonyl, Carboxamido, Carboxylalkylester, -CH=NH oder -NO2; der Heterocyclus der nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe ist ein 5- bis 8-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der eine oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und die aromatische Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem C6-aromatischen Carbocyclus, einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, und einem C6-aromatischen Carbocyclus oder einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der mit einem oder mehreren anderen Ringen fusioniert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring B substituiert ist mit -OH, Halogen, einer -O-(aliphatischen Gruppe), -O-(substituierten aliphatischen Gruppe), -O-(aromatischen Gruppe), -O-(substituierten aromatischen Gruppe), einer Elektronen-abziehenden Gruppe, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, worin sind R20, R21 oder R22 unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden; u ist 0 oder 1; und t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z ist:
    Figure 00600001
    worin: R40 ist -OH, Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, -NR24R25 eine Q-(aliphatische Gruppe), eine Q-(substituierte aliphatische Gruppe), eine -O-(aliphatische Gruppe), eine -O-(substituierte aliphatische Gruppe), eine -O-(aromati- sche Gruppe), eine -O-(substituierte aromatische Gruppe), eine Elektronen-abziehende Gruppe, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20; R20, R21 oder R22 unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden; Q ist -NR24C(O)- oder -NR24S(O)2-; R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, -OH, ein aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe; u ist 0 oder 1; und t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R40 -O-CH3- ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 -OH ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin n 2 ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 eine mit Halogen substituierte aromatische Gruppe ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 eine 4-Chlorphenylgruppe ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin X1 -CH2-O- ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin X1 -CH2-S- oder -CH2-CH2- ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 00610001
    und physiologisch annehmbaren Salzen davon.
  13. Verbindung der Formel:
    Figure 00620001
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin: n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; M ist >CR1R2; R1 ist -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -CN, -COOH, -CO-NR3R4 oder NR3R4; R2 ist -OH, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, -NR5R6, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; R3, R4, R5 und R6 sind unabhängig von einander -H, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, oder R1 und R2, R3 und R4 oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; die Acylgruppe ist ein aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl oder aromatisches Sulfonyl; Z ist:
    Figure 00620002
    worin: X1 ist -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- oder -CO-NRc-; Rc ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe; Ring A und Ring B sind unabhängig von einander substituiert oder unsubstituiert; die substituierte aliphatische Gruppe umfasst eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe Halogen -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R15, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)NR21R22, -Q-H, Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), Oxo, Epoxy, nicht-aromatische heterocyclische, Benzyl-, substituierte Benzyl-, aromatische Gruppe und substituierte aromatische Gruppe; die substituierte Benzylgruppe, substituierte aromatische Gruppe und Ring A oder B, wenn sie substituiert sind, umfassen einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R15 -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe und substituierte aliphatische Gruppe; die substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe umfasst einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, Halogen, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, =O, =S, =NH, =N(aliphatische), =N(aromatische) und =N(substituierte aromatische); R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, -NHC(O)-O-(aliphatische Gruppe), -NHC(O)-O-(aromatische Gruppe), -NHC(O)-O-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); oder R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring; t ist eine ganze Zahl von 0 bis 3; u ist 0 oder 1; p ist 1 bis 5; Q ist -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-; R23 ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; die aliphatische Gruppe ist ein gesättigter oder ungesättigter C1-C20-Kohlenstoff, Wasserstoff; die Elektronen-abziehende Gruppe ist Alkylimino, Alkylsulfonyl, Carboxamido, Carboxylalkylester, -CH=NH oder -NO2; der Heterocyclus der nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe ist ein 5- bis 8-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der eine oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und die aromatische Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem C6-aromatischen Carbocyclus, einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, und einem C6-aromatischen Carbocyclus oder einem C5-C6-aromatischen Heterocyclus, der mit einem oder mehreren anderen Ringen fusioniert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin: R1 ist -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe) oder -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe); R2 ist eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; Z ist:
    Figure 00640001
    worin X1 ist -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-NRc-, -CH2-SO-, -CH,-S(O)2-, -CH=CH-, oder -CO-NRc-; worin Rc ist eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe; Ring A und Ring B sind unabhängig von einander substituiert oder unsubstituiert.
  15. Verbindung nach Anspruch 14 oder Anspruch 13, worin R1 -OH und R3 eine substituierte oder eine unsubstituierte aromatische Gruppe ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R2 eine mit Halogen substituierte aromatische Gruppe ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R2 eine 4-Chlorphenyigruppe ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, worin X1 -CH2-O- ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines Chemokin-Rezeptors.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer mit einer aberrierenden Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundenen Erkrankung.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, worin die mit einer aberrierenden Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundene Erkrankung Arthritis, Atherosklerose, Arteriosklerose, Ischämie/Reperfusions-Schädigung, Diabetes Mellitus, Psoriasis, Multiple Sklerose, ulcerative Colitis, Crohn-Erkrankung, Abstoßung eines transplantierten Organs oder Gewebes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allergie, Asthma, AIDS-assoziierte Enzephalitis, AIDS-verbundene makulopapulöse Hauteruption, AIDS-verbundene interstitielle Pneumonie, AIDS-verbundeene Enteropathie, AIDS-verbundene periportale Leberentzündung oder AIDS-verbundene Glomerulonephritis ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, worin die mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundene Erkrankung Arthritis oder Multiple Sklerose ist.
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