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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Vorrichtungen zur
Arzneimittelverabreichung und insbesondere auf eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
zur Zerstäubung
einer flüssigen Substanz
wie zum Beispiel eines Arzneimittels, eines Parfüms oder anderer Flüssigkeiten
in Gestalt von Aerosolen gemäss
den Oberbegriffen der Ansprüche 1
oder 15. Eine Vorrichtung und ein Verfahren, die diese Merkmale
umfassen, sind aus WO 92111050 bekannt. Eine solche Vorrichtung
kann verwendet werden, um einem Patienten/einer Patientin ein Arzneimittel über sein/ihr
Atmungssystem zu verabreichen. In ihrer einfachsten Form wird eine
solche Verabreichungsvorrichtung gemeinhin als Inhalator bezeichnet.
Er kann zum Beispiel für
die kontrollierte Verabreichung von Arzneimitteln oder für eine Vielfalt von
Therapien verwendet werden, bei denen Arzneimitteln in der Form
von Aerosolen verabreicht werden, darunter Anästhetika. Der Inhalator liefert
das Arzneimittel, das in Gestalt einer flüssigen Substanz vorliegt, als
eine Dispersion zerstäubter
Tröpfchen. Konkreter
betrifft die vorliegende Erfindung eine optimierte Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung,
die einen Flüssigkeitstropfenspray
wirksam erzeugt und vollständig
ausstösst.
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Verschiedene
Vorrichtungen zur Zerstäubung
einer Flüssigkeit
sind bekannt. Im Dokument
EP
0 516 565 wird ein Ultraschallwellen-Vernebler beschrieben,
der Wasser zerstäubt.
Dieses Gerät wird
als ein Raumluftbefeuchter verwendet. Vibration wird durch das Wasser
zur Wasseroberfläche übertragen,
von wo aus der Spray erzeugt wird. Eine perforierte Membran steht
zur Verfügung,
um das Wasser zurückzuhalten,
wenn keine Schwingungen vorliegen.
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Inhalatorvorrichtungen
verwenden typischerweise das gleiche Prinzip, um die Flüssigkeit
zu Tröpfchen
zu zerstäuben,
siehe zum Beispiel das Dokument WO 95/15822. Solche Vorrichtungen
sind aber besonders unwirksam in der Verdampfung von Suspensionen,
wie im Forschungsaufsatz „Comparison
of a respiratory suspension aerosolised by an air-jet and an ultrasonic
nebuliser" [Vergleich
einer durch einen Luftstrahlvernebler und einen Ultraschallvernebler
zu Aerosol umgewandelten Atmungs-Suspension] von Susan L. Tiano
und Richard N. Dalby in Pharmaceutical Development and Technology,
1 (3) 261–268
(1996) erklärt.
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Des
Weiteren hängt
die Tröpfchengrösse, die
von der Grösse
der Austrittsöffnungen
der perforierten Membran abhängt,
auch von der Gestalt der Öffnung
und der Vibrationsfrequenz ab. Um ein kleines Tröpfchen zu erhalten, sollte
eine sehr hohe Frequenz verwendet werden, typischerweise über 1 MHz
für Tröpfchen eines
Durchmessers von etwa 10 μm.
Dies führt
wegen der hohen Frequenz zu einem erhöhten Energieverbrauch, so dass
eine solche Vorrichtung nicht für
eine kleine, mit Batterien betriebene Vorrichtung geeignet ist.
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Bei
einer grossen Variation der Tröpfchengrösse ist
es fast unmöglich,
die ausgestossene Menge und daher die tatsächlich verabreichte Dosis zu
bestimmen.
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Weiter
können
die Öffnungen
nicht zu klein gemacht werden, und zwar nicht nur aus Gründen der
Fertigung, sondern auch, um ein Verstopfen der Austrittsöffnungen
durch die Substanz zu vermeiden. Tatsächlich ist es bekannt, dass
die Wasserlöslichkeit der
Substanzlösung
von der Zusammensetzung der verwendeten Arzneimittel und von ihrer
Temperatur abhängt.
Auch ist bekannt, dass solche Öffnungen durch
sehr kleine Mengen des Arzneimittels verstopft werden können, die
nach der Zerstäubung
in der Flüssigkeitssprühvorrichtung
zurückbleiben.
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Um
sicher zu sein, dass eine bestimmte Menge der Substanz tatsächlich freigesetzt
wird, ist vorgeschlagen worden, die Flüssigkeitsmenge zu überwachen,
die bei Verwendung des Inhalators freigesetzt wird. Im Dokument
WO 92/11050 wird ein solcher Inhalator beschrieben, der Mittel besitzt,
um die Flüssigkeit
zyklisch unter Druck zu setzen, damit die Flüssigkeit periodisch ausgestossen
wird, und der auch ein Steuerorgan besitzt, um nach einer im Voraus
bestimmten Zeit, z.B. mit einem Timer, oder nachdem ein im Voraus
bestimmtes Flüssigkeitsvolumen
ausgestossen worden ist, den Tröpfchengenerator
abzuschalten. Dieses Dokument sagt jedoch absolut nichts über eine
Steuerung der Tröpfchengrösse, über die
Eigenschaften der wässrigen
Lösung
oder Suspension oder über
eine Bestimmung des Ziels der Abscheidung oder Kontrolle der Flüssigkeit
aus.
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Eine
weitere Vorrichtung des Standes der Technik ist aus dem Dokument
US-A-5 497 763 bekannt. Diese Vorrichtung besitzt eine durch Atmung gesteuerte
Freisetzung des zu Aerosol umgewandelten Arzneimittels und hat eine über einem
Behälter der
Dosiereinheit befindliche poröse
Membran. Die Poren sind vorzugsweise kegelförmig, um die Kraft zu verringern,
die nötig
ist, um die Arzneimittelsubstanz hindurch zu bewegen, wenn der Behälter kollabiert.
Eine solche Membran ist aber schwer herzustellen, da die Poren schlecht
reproduzierbar sind. Auch führen
Unterschiede in der Länge
und im Durchmesser der Porenkanäle
zu beträchtlichen
Unterschieden im Druckabfall über
diese Kanäle.
Dieser variable Druckabfall führt
somit auch zu einer Variation der Menge und Tröpfchengrössenverteilung des auszustossenden
Arzneimittels. Ein weiteres Problem besteht bei der Ausrichtung
der beweglichen Membran mit den Poren über jedem Einheitsbehälter, was
zu einer weiteren Quelle von Unsicherheit bezüglich der ausgestossenen Arzneimittelmenge führt.
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Die
vorgenannten Dokumente sagen nichts darüber aus, wie Schichten oder
Flächen
von flüssigem
Arzneimittel vermieden werden können,
die sich auf der Aussenseite der Düsenanordnung durch wohlbekannte
Kapillarwirkung und Kleben bilden. Dies ist insbesondere bei Vorrichtungen
der Fall, wo die gleiche Düsenanordnung
mehrmals verwendet wird, wie zum Beispiel in den Dokumenten WO 92/11050
oder WO 90/01997. Solche Schichten führen zur Bildung von Flüssigkeitsmenisci
vor den Düsen,
die durch die piezoaktivierte Sprühwirkung aufgebrochen werden,
aber zu einer Dispersion der Tröpfchengrösse führen, die
grösser
als ohne solche Schichten ist.
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Obwohl
das zitierte Dokument US-A-5 497 763 dieses Problem zum Teil löst, indem
die Dosierbehälter
und die poröse
Membran, durch die das Arzneimittel zu einem Aerosol umgewandelt
wird, getrennt werden, so ermöglicht
diese Lösung
jedoch nicht die Genauigkeit und Wiederholbarkeit der verwendeten
kegelförmigen
Poren und die genaue Kontrolle der Arzneimittelabgabe, indem zusätzlich zu dem
piezoelektrischen Vibrationsorgan ein Druck angelegt werden muss,
um die Flüssigkeit
auszustossen. Die vorgenannten Dokumente erwähnen auch nicht, dass die Nichtlinearitäten des
piezoelektrischen Vibrationsorgans nicht kompensiert werden, wodurch
unkontrollierte Faktoren hinzukommen, die die gezielte Arzneimittelabgabe
beeinträchtigen.
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Im
Dokument US-A-4 605 167 wird ebenfalls eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
zur Verwendung bei einer Kraftstoffeinspritzung oder in einem Tintenstrahldrucker
beschrieben. Die Sprühvorrichtung
umfasst ein Gehäuse,
das mit einem die Flüssigkeit
enthaltenden Raum versehen ist und ein oberes Substrat besitzt,
das eine Membran bildet und mit darin befindlichen Austrittsdüsen versehen
ist. Ein piezoelektrischer Antrieb ist an der Membran angebracht,
um letztere zu vibrieren und dadurch den Ausstoss der Flüssigkeit
zu bewirken, die durch die vibrierende Membran aus dem Raum herausgesaugt wird.
So drückt
die Membran die Flüssigkeit
zusammen, wenn sie nach innen zur Flüssig keit hin ausgelenkt wird,
und der in der Flüssigkeit
aufgebaute Druck gewährleistet
den Tröpfchenausstoss,
wenn sich die Flüssigkeit
wieder ausdehnt, d.h. die Flüssigkeit
wird zur Membran hin angesaugt und durch die Austrittsdüse ausgestossen.
Ein weiteres Dokument des Standes der Technik, das grundsätzlich nach dem
gleichen Prinzip funktioniert, ist aus der US-A-5 828 394 bekannt.
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Solche
Sprühvorrichtungen
kranken aber daran, dass sie nicht in der Lage sind, die Flüssigkeit
im Raum vollständig
zu entleeren. Wenn die Flüssigkeit eine
Suspension ist, die feste Teilchen enthält, dann werden diese Teilchen
nämlich
nicht zur Membran hin gesaugt, weil sie zu schwer sind. So ist eine
genaue Dosierung nicht möglich,
weil die Rückhaltung nicht
ermittelt werden kann. Des Weiteren führt der in der Flüssigkeit
durch die hereinkommende Membran aufgebaute Druck zu einem weiteren
Problem, das sich auf das ausgestossene Tröpfchen bezieht. Ein Tröpfchen,
das durch die Austrittsdüse
ausgestossen wird, ist nämlich üblicherweise
birnenförmig,
wobei der grosse Teil des Körpers
am Ausgang weggerissen wird, während
ein kleinerer, abgerissener Schwanzteil daher etwas später ausgestossen
wird. Wegen des Drucks der Flüssigkeit
holt aber der Schwanzteil den Körperteil
wieder ein, und das gesamte, grosse Tröpfchen trifft gleichzeitig
auf das Ziel. Daher ist es verständlich,
dass eine genaue Ermittlung der ausgestossenen Flüssigkeitsmenge
und eine genaue Steuerung der Tröpfchengrösse unmöglich sind.
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Daher
ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
zur Verfügung
zu stellen, die für
einen Inhalator für
Atmungstherapien geeignet ist und wenigstens teilweise die Nachteile
des Standes der Technik überwindet,
die einen optimalen Strom der zerstäubten Substanz und eine minimale
Zurückhaltung
der Substanz in der Sprühvorrichtung
nach dem Ausstoss ermöglicht,
so dass eine genau bestimmte Menge ausgestossen werden kann.
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Es
ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine solche Vorrichtung
zur Verfügung
zu stellen, die einfach, zuverlässig
in der Herstellung, gering in der Grösse und niedrig im Preis ist.
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Somit
betrifft die vorliegende Erfindung eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
nach dem vorliegenden Anspruch 1 und ein darauf bezogenes Verfahren
nach Anspruch 15.
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Dank
der konkreten Form und Positionierung der Austrittsorgane der Sprühvorrichtung
gemäss vorliegender
Erfindung werden ein optimaler Durchsatz und eine optimale Strömung zusammen
mit einer minimalen Zurückhaltung
der zerstäubten
Flüssigkeit
in der Sprühvorrichtung
erhalten, so dass eine genaue Dosierung der ausgestossenen Flüssigkeit bestimmt
werden kann.
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Des
weiteren kann die Sprühvorrichtung
der Erfindung für
eine bestimmte Anzahl von Dosen erneut verwendet werden, da wegen
der minimalen Zurückhaltung
eine minimale Gefahr einer erhöhten Konzentration
der Substanz oder einer Verunreinigung mit Überresten der vorher verwendeten
Flüssigkeit
besteht.
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Dank
der Sprühvorrichtung
der Erfindung wird ferner nur eine minimale Flüssigkeitsmenge verwendet, da
die genaue freigesetzte Menge im Voraus mit hoher Genauigkeit bestimmt
werden kann, so dass nur eine sehr geringe Abfallmenge anfällt und Nebenwirkungen
ebenfalls begrenzt werden können.
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Weitere
Merkmale und Vorteile der Flüssigkeitssprühvorrichtung
gemäss
der vorliegenden Erfindung werden aus einer Lektüre der folgenden Beschreibung
klar werden, die lediglich als ein nicht einschränkendes Beispiel gegeben wird
und auf die beigefügten
Zeichnungen Bezug nimmt, in denen:
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1 ein
schematischer Querschnitt durch eine erste bevorzugte Ausführungsform
der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
gemäss
vorliegender Erfindung ist,
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2 eine schematische Ansicht eines Wafers
und einer Maske ist, die verwendet werden können, um die Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
gemäss
vorliegender Erfindung herzustellen,
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3 eine schematische Draufsicht der Vibrationsmoden
in der vibrierten flüssigen
Substanz der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
gemäss
vorliegender Erfindung ist,
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4 ein
schematischer Querschnitt durch eine zweite bevorzugte Ausführungs form
der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
gemäss
vorliegender Erfindung ist und
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5 eine schematische, detaillierte Ansicht eines
oberen Substrats der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
gemäss
vorliegender Erfindung ist.
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Nunmehr
auf
1 Bezug nehmend, wird eine erste Ausführungsform
einer Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
für einen
für Atmungstherapien geeigneten
Inhalator durch die allgemeine Bezugszahl
1 angedeutet.
Ein geeigneter Inhalator und weitere Ausführungsformen werden in grösseren Einzelheiten
im Dokument
EP 0 824 032 und
in der mithängigen
europäischen
Patentanmeldung Nr. 98 111 497.8 beschrieben, die hier durch Bezugnahme
einbezogen werden.
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Die
Sprühvorrichtung 1 besteht
aus einem Gehäuse,
das aus der Überlagerung
eines ersten oder oberen Substrats 5 und eines zweiten
oder unteren Substrats 6 gebildet wird, zwischen denen
eine Kammer oder ein Raum 2 gebildet wird, um eine flüssige Substanz 3 zu
halten. Das obere Substrat 5 enthält Austrittsorgane, die aus
Hohlräumen 7 bestehen, die
zum Teil den Raum 2 darstellen, ferner Austrittsdüsen 9 sowie
Austrittskanäle 10,
die diese Düsen mit
den Hohlräumen 7 verbinden.
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Die
flüssige
Substanz 3 tritt in die Sprühvorrichtung 1 zum
Beispiel vermittels eines sehr niedrigen Drucks, von z.B. etwa einigen
wenigen Millibar, oder durch Kapillarwirkung ein. Dieser sehr niedrige Eingangsdruck
hat vorzugsweise einen konstanten und wiederholbaren Wert und ist
wichtig, um dem Aerosol eine sehr niedrige Austrittsgeschwindigkeit
zu erteilen, so dass es dann leicht in den inhalierten Luftstrom
aufgenommen wird und Verluste durch Ablagerung des Medikaments im
Bereich ausserhalb des Brustkorbs begrenzt werden. Das kann zum
Beispiel durch zumindest ein Eintrittsrohr oder eine Eintrittsnadel 4 erreicht
werden, durch die eine flüssige Substanz
direkt oder über
ein Ventil von einem (nicht gezeigten) externen Reservoir, das im
Inhalator enthalten sein kann, der Sprühvorrichtung 1 zugeführt werden
kann. Im gezeigten Beispiel befindet sich dieses Eintrittsrohr 4 auf
einer Seite der Sprühvorrichtung 1,
aber diese Eintrittsnadel kann sich natürlich auch an anderer Stelle
befinden, z.B. unter der Sprühvorrichtung
und deren Gehäuse
durchquerend, oder ein des Weiteren angebrachtes Vibrationsorgan 8 und
das untere Substrat 6 durchquerend, um den Raum 2 zu
erreichen. Die Füllung
des Raums 2 kann auch durch einen Kolben oder Plunger erfolgen,
aber mit Druckverminderung oder über
Ventile, eine Pumpe oder eine Mikropumpe bei sehr niedrigem Druck. Dies
kann wie im Dokument EP-A-0 641 934 beschrieben erfolgen. Somit
ist der Raum 2 so bemessen, dass er die erforderliche Menge
aufnehmen kann, die der gewünschten
Einheitsdosis entspricht, und kann entsprechende Dosierventile umfassen.
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Nunmehr
auf 2 Bezug nehmend, werden beide
Substrate in ähnlicher
Weise hergestellt, z.B. durch Ätzen
eines Siliciumwafers 14 in geeigneter Weise unter Verwendung
einer Maske, in einer dem Fachmann wohlbekannten Weise, um eine
Anzahl von Substraten je Wafer zu erhalten, in diesem Beispiel fünf obere
Substrate. 2b zeigt einen Teil einer Maske 15,
die der entspricht, die erforderlich ist, um das obere Substrat 5 zu
erhalten. Die Verteilung und Gestalt der Hohlräume, die hier gezeigt werden, können viele
unterschiedliche Formen annehmen. Die Anordnung, die sich aus einer
Maske 15 gemäss 2b ergibt,
ist nur ein Beispiel. Der Raum 2 wird also durch teilweises Ätzen des
oberen Substrats 5 und des unteren Substrats 6 erhalten.
Es ist aber je nach der endgültigen
relativen Anordnung dieser beiden Substrate zueinander für den umschlossenen Raum 2 auch
möglich,
nur das obere Substrat 5 zu ätzen. In der bevorzugten Ausführungsform
wird das untere Substrat 6 ebenfalls geätzt, um einen dünneren mittleren
Abschnitt zu bilden, der als eine Membran wirken kann, um eine Vibration
zu übertragen. Dieses
untere Substrat kann so angeordnet werden, dass seine geätzte Oberfläche der
geätzten
Oberfläche
des oberen Substrats 5 zugewandt ist, so dass ein grosser
Raum 2 erhalten wird. In der in 1 gezeigten
Ausführungsform
ist aber das untere Substrat 6 mit der Oberseite nach unten
angeordnet, so dass seine ebene Seite der geätzten Oberfläche des oberen
Substrats 5 zugewandt ist. Auf diese Weise hat die untere
Aussenseite des aus diesen Substraten gebildeten Gehäuses einen
dünneren
mittleren Abschnitt, in den das Vibrationsorgan 8 eingesetzt werden
kann, um eine kompakte Vorrichtung zu erhalten, wie weiter unten
erklärt
wird.
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Das
untere Substrat 6 kann aus Glas, Keramik, Silicium, einem
Polymer hoher Dichte und dergleichen bestehen. Das obere Substrat 5 besteht
vorzugsweise aus Silicium, aber es kann in seinem Hauptteil aus
Kunststoff, einem Polymer hoher Dichte, Keramik, Metall, Silicium
oder dergleichen und in seinem Düsenkörper aus
Silicium bestehen, wie weiter unten eingehender erklärt wird.
Die Substrate 5 und 6 werden vorzugsweise durch
anodisches Bonden so aneinander gefügt, dass sie den Raum 2 bilden
und umschliessen. Wie erwähnt,
zeigt das vorliegende Beispiel eine bevorzugte Ausführungsform,
in der das untere Substrat 6 so angepasst ist, dass der Boden
des Raumes 2 flach ist, was ein starkes Zusammendrücken des
Volumens des Raumes 2 und eine kompakte Sprühvorrichtung 1 ermöglicht.
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Eine
selektive hydrophile Beschichtung, z.B. ein amorphes Material wie
SiO2 oder gesputtertes Glas oder PyrexTM, kann des Weiteren aufgebracht werden,
um eine Schutzschicht um die Innenwandungen des Raumes 2 und/oder
der Hohlräume 7 herum
zu schaffen und jegliche Verunreinigung der Substanz 3 durch
das Material dieser Wände
zu vermeiden sowie in bestimmten Teilen die Benetzbarkeit zu verbessern.
Dies kann erfolgen, wie im Dokument EP-A-0 641 934 beschrieben.
Diese hydrophile Beschichtung, die als eine selektive, gemusterte
Beschichtung aufgebracht werden kann, wird vorteilhaft mit einer
selektiven, gemusterten hydrophoben Beschichtung in bestimmten Bereichen
des Raumes 2, der Hohlräume 7 und
auf der Aussenseite des oberen Substrats 5 gekoppelt. Um
den schützenden
Aspekt dieser Oberflächen
zu erhalten und gleichzeitig das innere und äussere Kleben wegen der Kapillarkräfte im Raum 2 und
insbesondere auf der Aussenseite des oberen Substrats 5 zu
verringern, wird eine harte amorphe Kohlenstoffschicht, z.B. aus
diamantartigem Kohlenstoff (DLC: diamond-like carbon), in diesen
Bereichen geschaffen, bevorzugt selektiv nach einem bestimmten Muster.
Eine solche selektive Beschichtung ermöglicht auch wegen des verringerten Klebens
ein vollständigeres
Entleeren des Raumes 2, was zu einer minimalen Zurückhaltung
der verwendeten flüssigen
Substanz führt.
Eine solche Beschichtung und ihre hydrophoben Eigenschaften können durch
Fluorplasma verstärkt
werden.
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Der
gegenwärtige
Anmelder hat gefunden, dass eine solche DLC-Beschichtung mit spezifischen Oberflächeneigenschaften
die Tröpfchengrössenverteilung
beeinflusst und verbessert, ein noch besser monodisperses, von der
Sprühvorrichtung
freigesetztes Muster liefert und extrahierbare oder auslaugbare Komponenten
wie auch biologische Verunreinigung verhindert.
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Natürlich können die
Hydrophobizität
und Hydrophilität
des oberen Substrats 5 und des unteren Substrats 6 vertauscht
werden, wenn es die Fliesseigenschaften des Medikaments oder der
flüssigen Substanz 3 so
verlangen.
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Wenn
das obere Substrat 5 zumindest teilweise aus einem Polymer
besteht, dann wird vorteilhafterweise ein Polymer mit einer sehr
niedrigen Oberflächenenergie
in Kombination mit der selektiv gemusterten hydrophoben Beschichtung
verwendet. Wenn dieses Substrat 5 aus einem Polymer, Acrylharz
oder z.B. einem lichtempfindlichen Epoxidharz einschliesslich der
selektiven hydrophoben Beschichtung, z.B. einer diamantartigen Nano-Verbundbeschichtung
oder einer Teflon®-Beschichtung besteht
oder auch keine Beschichtung trägt,
wird bevorzugt eine mit dem hiernach beschriebenen Prozess für tiefes
Siliciumätzen
geätzte
Siliciummaske verwendet, indem die Masken auf dem Wafer genutzt werden,
der verwendet wurde, um das obere Substrat zu erhalten, damit ein
genaues Plasmaätzen
(z.B. O2-Plasma oder eine UV-Belichtung
lichtempfindlicher Materialien) der Kanäle und der Austrittsdüsen begünstigt wird,
die im oberen Substrat in diesen Materialien vorgesehen sind, wie
eingehender weiter unten erklärt
wird.
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Die
Sprühvorrichtung 1 umfasst
vorzugsweise ein vibrierendes Element 8, z.B: ein piezoelektrisches
Element, das an der unteren Aussenseite des unteren Substrats 6 in
der Nähe
seines dünneren mittleren
Abschnitts angebracht wird, um eine Vibration der Substanz 3 im
Raum 2 durch den Membranteil des zweiten oder unteren Substrats 6 hindurch
zu bewirken. Dieses Element kann aber auch direkt auf einer gedruckten
Schaltung (PCB: printed circuit board) und getrennt von der Sprühvorrichtung
untergebracht werden. Dieses Element kann auf die Unterseite der
Sprühvorrichtung
oder auf die PCB aufgeklebt oder abgeschieden werden. Elektroden 11 und 12 werden
auf das piezoelektrische Element 8 und auf das untere Substrat 6 aufgebracht.
Diese Elektroden können
Federkontakte sein, die mit geeigneten (nicht gezeigten) Elektroden
in Verbindung stehen, die an elektronische Steuerorgane angeschlossen
sind, die im Inhalator selbst enthalten sein können. Wenn das Element mit
oder ohne Zwischenelemente auf der PCB angeordnet ist, können Einspannorgane
vorgesehen werden, um die Sprühvorrichtung
mit dem piezoelektrischen Element 8 in Berührung zu
bringen. Wie bereits erwähnt,
kann durch die Montage dieses piezoelektrischen Elements am dünneren mittleren
Abschnitt des unteren Substrats 6 eine sehr kompakte Sprühvorrichtung
erhalten werden.
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Vorteilhafterweise
wird das Vibrationsorgan 8 funktionell an (nicht dargestellte)
elektronische Mittel angeschlossen, um einen besonderen Vibrationsmodus
des piezoelektrischen Elements zu erkennen und diesen besonderen
Modus zu bewahren sowie nichtlineare Effekte zu kompensieren, die
auf Änderungen
in den Umgebungsbedingungen des Ortes zurückgehen, an dem die Sprühvorrichtung
verwendet wird.
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Es
ist beobachtet worden, dass von einer bestimmten Frequenz und einem
bestimmten Druck an die Tröpfchengrösse der
Anregungsfrequenz umgekehrt proportional ist. Bevorzugt vibriert
das piezoelektrische Element 8 bei dieser bestimmten Frequenz,
die zum Beispiel um 243 kHz herum liegen kann. Wenn zweckmässig, können natürlich andere Frequenzen
verwendet werden. Mehrere Ausführungsformen
sind tatsächlich
vom Anmelder zufriedenstellend bei einer Frequenz von 100 kHz und
sogar bei einer Frequenz von 30 kHz getestet worden. Es sollte vermerkt
werden, dass der Energieverbrauch desto geringer ist, je niedriger
die Frequenz ist, aber desto grösser
muss auch die Anzahl der Austrittsdüsen sein, um einen gewünschten
Ausstoss der flüssigen
Substanz zu erhalten. Diese Vibration kann in bekannter Art zum
Beispiel unter Verwendung eines Frequenzoszillators erzeugt werden.
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Der
vorliegenden Erfindung zufolge hat der Anmelder bemerkt, dass ein
stehendes Wellenmuster im Raum 2 erzeugt wird, das die
flüssige
Substanz dann durchquert, wenn das untere Substrat 6 bei
bestimmten Frequenzen vibriert wird. Bei einer konkreten Frequenz
werden Vibrationsmodenpeaks an bestimmten Stellen erzeugt. Diese
Vibrationsmoden führen
zu einer Vibration des oberen Substrats 5, das die Austrittsdüsen 9 enthält. Dieses
obere Substrat kann als eine Membran betrachtet werden. Tatsächlich wird
die Vibration der flüssigen
Substanz auf die Membran übertragen
und bewirkt einen Druckanstieg wegen der Kompression des vibrierenden
Organs 8 und des Raumes 2, was die Zerstäubung der flüssigen Substanz
bewirkt. An bestimmten Stellen, an denen sich Austrittskanäle 10 und
Austrittsdüsen 9 befinden,
hat die Membran eine Stärke,
die gering genug ist (im vorliegenden Beispiel etwa 20 μm), um eine
Vibration dieser Membran oder dieses oberen Substrats 5 in
Abhängigkeit
von der angelegten Frequenz zu ermöglichen. Diese Vibrationsfrequenz
des oberen Substrats 5 kann höher als die angelegte Frequenz
sein. Dieser Effekt entsteht wahrscheinlich durch eine Addition
von Frequenzen. Bei Auslegung der Austrittsorgane, die die Kanäle 10 und
die Düsen 9 umfassen,
sollte darauf geachtet werden, dass diese Austrittsorgane so angeordnet
sind, dass sie im Wesentlichen auf den Vibrationsmodenpeaks des stehenden
Wellenmusters liegen, das im Raum 2 erzeugt wird, der die
flüssige
Substanz enthält.
In einem solchen Fall wird eine optimierte Strömung und ein optimierter Durchsatz
der zerstäubten
flüssigen Substanz
durch die Kanäle
und Düsen
erreicht, was zu einer minimalen Zurückhaltung der flüssigen Substanz
im Raum 2 und einer sehr genauen Bestimmung des ausgestossenen
Volumens der flüssigen Substanz
führt.
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Der
entsprechende Vibrationsmodus kann auch so gewählt werden, dass die Strömung umgekehrt
wird. Der Anmelder hat zum Beispiel beobachtet, dass eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung 1, deren
ausstossende Vibrationsfrequenz und Modenpeaks bei etwa 270 kHz
auftreten, unter bestimmten Bedingungen winzige Flüssigkeitströpfchen von
der Aussenseite des oberen Substrats 5 durch die Düsen 9 und
Kanäle 10 zurück in die
Vorrichtung 1 und zurück
bis hinter den Eintrittskanal 4 saugte, z.B. bei einer
Frequenz von etwa 70 kHz der Innenraum 2 nach Inhalation
geleert wurde. Nicht dargestellte elektronische Mittel können verwendet
werden, um den gewünschten
Vibrationsmodus vorteilhaft auszuwählen, zu steuern und zu wahren,
um eine minimale Zurückhaltung
zu erreichen und etwelche nichtlinearen Effekte zu kompensieren,
wie weiter oben erwähnt.
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3a und 3b zeigen
die Vibrationsmodenpeaks 13, die in der Flüssigkeit
und auf dem Membranteil des oberen Substrats 5 bei zwei
verschiedenen Frequenzen erzeugt werden, wobei in 3a die
angelegte Frequenz bei etwa 139,9 kHz lag, in 3b bei
etwa 243 kHz. Daraus ist klar, dass durch eine richtige Positionierung
der Austrittsdüsen 9 bezüglich der
Modenpeaks eine optimierte Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
erhalten werden kann, die einen maximalen Fluss und eine minimale
Zurückhaltung
der flüssigen
Substanz 3 besitzt.
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4 zeigt
eine zweite bevorzugte Ausführungsform
der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss der vorliegenden
Erfindung. Diese Sprühvorrichtung
ist der in 1 gezeigten Vorrichtung der ersten
Ausführungsform ähnlich,
ausser dass in diesem Fall das erste oder obere Substrat 5 und
das zweite oder untere Substrat 6 identisch sind. Die gleichen
Bezugszeichen werden für ähnliche
Komponenten verwendet. In diesem Beispiel hat das untere Substrat 6 eine
Gestalt, die der des oberen Substrats 5 einschliesslich
der Austrittsorgane sehr ähnlich
ist. Es ist ersichtlich, dass das untere Substrat 6 ähnlich wie
das obere Substrat ebenfalls Hohlräume 7 in Gestalt von
Pyramidenstumpfen hat. Austrittskanäle 10 können in
diesem unteren Substrat ebenfalls vorgesehen werden. Natürlich werden
im unteren Substrat keine Austrittsdüsen 9 vorgesehen,
aber in seiner allgemeinen geometrischen Gestalt ähnelt es
dem oberen Substrat 5. Durch diesen Aufbau der Sprühvorrichtung
wird ein Raum 2 geschaffen, der auf Grund der Tatsache,
dass beide Substrate mit Hohlräumen in
Gestalt von Pyramidenstumpfen versehen sind, eine spezielle Gestalt
besitzt. Raum 2 hat eine Kammertiefe, mit dem Bezugszeichen δ bezeichnet,
die – wie
in 4 gezeigt – als
der Abstand zwischen den beiden Innenseiten der Substrate definiert
ist, ehe die mikromaschinelle Herstellung der Hohlräume erfolgt ist.
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Wie
allgemein bekannt, haben Objekte, die geometrisch und in ihrem Material
gleich sind, die gleiche Resonanzfrequenz. Indem zwei ähnliche Substratstrukturen
für das
obere und untere Substrat zur Verfügung gestellt werden, verbleibt
somit als einziges übriges
antisymmetrisches Element das Vibrationsorgan 8, das an
der Aussenseite des unteren Substrats 6 angeordnet ist.
Diese Auslegung lieferte sogar noch bessere Ergebnisse als die erste
Ausführungsform,
da die ersten modalen Frequenzen im Raum 2, die von der
Innenseite des unteren und oberen Substrats ausgingen, sich nur
um einen Faktor von 1,2 unterschieden. Eine antisymmetrische Veränderung
der Kammertiefe δ kann
die beiden Moden noch weiter zusammenbringen. Selbst wenn diese ersten
Moden nicht zusammen auftreten, gibt es aber immer noch einige interessante
Moden bei höheren Frequenzen.
In einem solchen Fall kann ein Modus auf der einen Seite eine ähnliche
Vibration auf der anderen Seite induzieren. In der Praxis wurde
gefunden, dass diese Ausführungsform
stabiler ist.
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Wie
bereits erwähnt,
sollten die Austrittsorgane dort angeordnet werden, wo eine genügend grosse
Amplitude für
den Ausstoss der Tröpfchen vorhanden
ist, d.h. nahe den Peaks oder Extremwerten der Moden, da bei einer
genügend
hohen kinetischen Energie die Flüssigkeit
von der Düse
wegbricht und ein kleines Tröpfchen
bildet. Düsen,
die nicht richtig platziert sind, können zu grossen Tropfen an
der vorderen Aussenseite des oberen Substrats 5 führen, was
wiederum andere Austrittsdüsen
blockieren kann.
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Vorteilhafterweise
kann eine flexible Heizfläche
wie eine Kaptonschicht mit Heizelement 17 – siehe 1 – in geeigneter
Weise den Substraten 5 und 6 aufgesetzt werden,
um die flüssige
Substanz auf z.B. eine Temperatur von etwa 37 °C zu erwärmen, indem ein elektrischer
Strom in geeigneter Weise an dieses Heizelement angelegt wird. Es
ist natürlich auch
möglich,
ein leitfähiges
Material auf der Innenseite des unteren Substrats 6 abzuscheiden,
was somit dem Boden des Raumes 2 entspricht, um die Flüssigkeit
zu erwärmen,
indem ein Strom an dieses leitfähige
Material angelegt wird.
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Der
gegenwärtige
Anmelder hat auch gefunden, dass eine solche Heizwirkung vorteilhaft
erzeugt werden kann, indem das Vibrationsorgan 8 bei einer bestimmten
Vibrationsfrequenz und einem bestimmten Modus betrieben wird, wo
kein Ausstoss der flüssigen
Substanz stattfindet, aber eine Heizwirkung durch das Vibrationsorgan 8 hervorgerufen
wird, z.B. bei 70 kHz, aber auch bei anderen Frequenzen. In diesem
Falle macht das Vibrationsorgan 8 ein getrenntes Heizelement
wie das Heizelement 17 überflüssig, da
das Vibrationsorgan selbst als ein Heizelement fungieren kann.
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Dank
einer solchen Erwärmung
kann der Einfluss jeglicher Temperaturschwankungen auf die Substanz 3 und
insbesondere auf die Teilchen, die diese Flüssigkeit enthält, weitgehend
kontrolliert werden. Tatsächlich
ist bekannt, dass sich die Abmessungen von Steroiden, die üblicherweise
in einer Arzneisubstanz verwendet werden, mit der Temperatur ändern und
bei höherer
Temperatur löslicher
werden, man siehe für
weitere Einzelheiten den Aufsatz „Steroid/cyclodextrin complexes
for pulmonary delivery" [Steroid-Cyclodextrin-Komplexe
für inhalative
Verabreichung] von G. M. Worth, M. Thomas, S. J. Farr und G. Taylor,
Proc. Intl. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997), Seiten
747 und 748, Controlled Release Society Inc.. Des Weiteren können auch
dank dieser Er wärmung
Einflüsse
der Feuchtigkeit aus der Umgebung, in der die Sprühvorrichtung
betrieben wird, berücksichtigt
werden, um eine korrekte Funktion zu gewährleisten.
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Des
Weiteren kann eine solche Erwärmung vor
oder zu Beginn des Zerstäubungszyklus
dazu beitragen, die Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung 1 unter
definierten Umwelt- und Betriebsbedingungen zu betreiben.
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Eine
solche Erwärmung
kann des Weiteren am Ende des Zerstäubungszyklus dazu beitragen, etwaige
sehr kleine, im Raum 2 vorhandene Flüssigkeitsmengen zu verdampfen,
ebenso wie eine Fortsetzung der Betätigung des Vibrationsorgans
während
einer vorbestimmten Zeit nach Beendigung des Inhalationszyklus,
wodurch der vorerwähnte
umgekehrte Fluss erhalten wird.
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Des
Weiteren ist diese Erwärmung
natürlich vorteilhaft,
um den Flüssigkeitstropfenspray
unter extremen Umweltbedingungen zu verteilen, zum Beispiel bei
einer Temperatur von unter –10 °C. Diese Erwärmung kann
auch auf das zuvor erwähnte
externe Reservoir und das Ventil ausgedehnt werden, die die flüssige Substanz
zum Innenraum 2 liefern.
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Ein
Beispiel der Abmessungen der verschiedenen Teile der Sprühvorrichtung 1 wird
hierunter gegeben. Das Vibrationsorgan 8 ist etwa 300 μm dick. Der
dünnere
mittlere Abschnitt des unteren Substrats 6 ist etwa 50 μm dick, während das
untere Substrat und das obere Substrat 5 beide etwa 400 μm dick sind
(also die Waferdicke), wenn die Sprühvorrichtung nach oben eine
Fläche
von einigen Quadratmillimetern hat.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
besteht das obere Substrat 5 aus Silicium, da es mikromaschinell
bearbeitet werden kann, um eine hochpräzise Fertigung zu erreichen,
während
eine so hohe Präzision
und die Abwesenheit auslaugbarer Komponenten mit Kunststoffen und
dergleichen viel schwerer zu erreichen sind, zum Beispiel durch UV-Belichtung oder Plasmaätzbehandlung
verschiedener Kunststoffe, aber Silicium ist auch teurer als Kunststoffe.
Wie erwähnt,
sind die Austrittsdüsen 9 und
die Zugänge
oder Austrittskanäle 10 im
oberen Substrat 5 ausgebildet, so dass die angeregte Substanz 3 die
Vorrichtung 1 als Tröpfchenspray
verlassen kann. Dazu wird dieses obere Substrat 5 mikromaschinell
bearbeitet, zum Beispiel durch das wohlbekannte anisotrope Ätzen an
verschiedenen Stellen unter Verwendung einer geeigneten Maske 15,
wie in 2 gezeigt, um spitz zulaufende,
pyramidenstumpfartige Hohlräume 7 zu
erhalten, die zum Beispiel 200 bis 400 μm tief sind. Diese pyramidenstumpfartigen
Hohlräume
können
eine quadratische oder längliche
Grundfläche
haben und in beliebiger Zahl vorhanden sein, um das richtige innere
Volumen und die richtigen Strömungseigenschaften
für eine bestimmte
Substanz 3 zu liefern. Die konkrete Form dieser Hohlräume ist
aber nicht wichtig, sondern hängt
hauptsächlich
vom Verfahren ihrer Herstellung ab. Unter Verwendung der üblichen
mikromaschinellen Techniken wird ein anisotropes Ätzen verwendet, was
zur spitz zulaufenden Pyramidenstumpfgestalt führt, aber die Hohlräume können auch
gerade oder zylindrisch sein oder eine andere geeignete geometrische
Form besitzen.
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Jeder
Hohlraum 7 hat dann eine flache Oberseite mit einer Seitenlänge von
etwa 200 bis 400 μm. Innerhalb
dieser Oberseite jedes Hohlraumes 7 steht mindestens ein
Austrittskanal 10 zur Verfügung, um den Hohlraum 7 mit
einer Austrittsdüse 9 auf
der Aussenseite des oberen Substrats zu verbinden. Dieser Austrittskanal
wird vorzugsweise mikromaschinell durch tiefes reaktives vertikales
Plasmaätzen
von Silicium z.B. bei Zimmertemperatur oder niedriger Temperatur
und einem fortgeschrittenen Siliciumätzlösungsprozess hergestellt. Der
gegenwärtige
Anmelder hat Auslegungen mit mehreren Hohlräumen realisiert, wo jede flache
Oberseite bis zu 800 × 800 μm misst und
mehr als 100 Austrittskanäle
enthält.
Der Anmelder hat Techniken entwickelt, um diese Kanäle mit einem
senkrechten, glatten Profil herauszuarbeiten, wodurch Unterschneidungen
signifikant verringert und Fertigungstoleranzen in engen Grenzen kontrolliert
werden. Dies ermöglicht
genau definierte Werte des Druckabfalls, der Tröpfchengrösse und des Strömungsverhaltens
durch Kanäle 10 für wässrige Lösungen und
Suspensionen, während
die glatte Oberfläche
für Medikamente
mit kleinen festen Teilchen z.B. von weniger als 1 bis zu 3 μm in Suspensionen
geeignet ist. Die gleiche Wirkung kann mit proportional grösseren Abmessungen
erhalten werden, z.B. mit Düsen
von 10 μm
oder mehr, beispielsweise für
nasale Anwendungen.
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Somit
ist am äusseren
Ende jedes Austrittskanals 10 zumindest eine Austrittsdüse 9 vorgesehen,
durch die die angeregte flüssige
Substanz als ein Tröpfchenspray
ausgestossen wird. Die eingesetzte Technologie ermöglicht ein Ätzen extrem
genauer, tiefer Kanäle
mit geraden und glatten Seitenwänden,
die rund oder quadratisch sind und sehr enge, wiederholbare Toleranzen
besitzen, sowie ein Ätzen
von Bereichen um die Düsen 9 herum,
wie hierunter erklärt.
Der Prozess kann zwischen Lithographie und Ätzen so organisiert werden,
dass die lithographische Maske dem erwünschten Durchmesser in Abhängigkeit
von den Prozesstoleranzen angepasst wird, wodurch die gleichförmige Präzision der
Düsen und der
Tropfen gewährleistet
wird. Im vorliegenden Beispiel ist jeder Austrittskanal 10 etwa
20 μm lang und
5 μm weit,
wobei die Düse 9 eine
maximale Öffnung
von etwa 5 μm
besitzt. Die Abmessungen wie auch die Zahl der Düsen kann natürlich je
nach der Menge des Arzneimittels und der entsprechenden, auszustossenden
Tröpfchengrösse leicht
modifiziert werden, wie hiernach eingehender erklärt wird.
Es sollte aber vermerkt werden, dass diese Austrittskanäle 10 nicht
zu lang sein sollten, um einen grossen Druckabfall über diesen
Kanal zu vermeiden, der zu einer Änderung der Grösse des
ausgestossenen Tröpfchens
führt.
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Vorzugsweise
wird eine selektive, gemusterte harte amorphe Kohlenstoffschicht,
z.B. diamantartiger Kohlenstoff (DLC), von z.B. 400 nm (10–9 m)
in verschiedenen Bereichen abgeschieden, namentlich innerhalb des
ganzen Hohlraumes 7 und des ganzen Austrittskanals oder
Teilen davon, in bestimmten Bereichen des Raumes 2 und
auf der ganzen Aussenseite des oberen Substrats 5 oder
einem Teil davon. Eine solche Beschichtung verbessert die Glattheit und
verringert den Strömungswiderstand
im Kanal 10. Diese DLC-Beschichtung kann auf der gesamten Aussenseite
des oberen Substrats 5 angebracht werden, aber muss natürlich entfernt
oder nicht erst abgeschieden werden, wo das obere und untere Substrat
durch anodisches Bonden zusammengefügt werden.
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Hydrophile
und hydrophobe Beschichtungen können
selektiv auf das obere Substrat 5 und das untere Substrat 6 aufgebracht
werden, wie durch die Fliesseigenschaften des Medikaments oder der
flüssigen
Substanz 3 verlangt.
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Die
Verhältnisse
zwischen den verschiedenen individuellen Abmessungen wie die innere
lichte Höhe
des Raumes 2, der Abstand zwischen den Düsen 9,
die Länge
des Membranteils des unteren Substrats 6 usw. ergeben Faktoren
wie das Verdichtungsverhältnis,
die Hubamplitude der Membran usw., die es zusammen mit den elektronischen
Parametern wie Amplitude und Frequenz ermöglichen, die Sprühvorrichtung
der Erfindung an unterschiedliche Eigenschaften der Flüssigkeit
wie die Viskosität anzupassen.
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Dank
der erfinderischen Anordnung der Sprühvorrichtung 1 werden
praktisch monodisperse Tröpfchen
ausgestossen, die eine genaue Berechnung der Arzneimittelmenge ermöglichen,
die in die verschiedenen Teile der Lunge eintreten.
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5a ist
eine detaillierte Ansicht des oberen Substrats 5 mit Hohlräumen 7,
Austrittskanälen 10 und
Austrittsdüsen 9.
Da die Oberseite des Hohlraumes 7, der die zuvor erwähnte Membran
bildet, viel grösser
als die tatsächliche
Düsenfläche ist,
können daher
mehrere Austrittsdüsen 9 auf
jeder Hohlraumfläche
vorgesehen werden, um mehrere Tröpfchen
und somit eine grössere
Menge des Arzneimittels gleichzeitig auszustossen. 5b ist
eine vergrösserte
Ansicht eines Teiles von 4a, aus der ersichtlich
ist, dass die Kanäle 10 und
Düsen 9 leicht in Übereinstimmung
mit spezifischen Bedingungen platziert werden können.
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Vorteilhafterweise
können
auch mehrere Hohlräume 7 kombiniert
werden, um einen einzigen langgestreckten pyramidenstumpfförmigen Graben zu
bilden, und sogar mehrere dieser Gräben können in einer geeigneten Anordnung
kombiniert werden. Dann wird ein grösseres inneres Volumen erzielt, was
eine geringere Gefahr der Beeinflussung der angeregten Flüssigkeit
birgt, die die Vorrichtung zu verlassen sucht. Des Weiteren ist
eine solche Anordnung leichter herzustellen und somit billiger.
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Der
Durchmesser eines Tröpfchens
hängt bei
einer gegebenen Frequenz der Vibration der flüssigen Substanz und einem gegebenen
Eintrittsdruck von der Grösse
der Düsenöffnung ab.
Im vorliegenden Beispiel, wo eine Frequenz von etwa 243 kHz verwendet
wird, wurde ein Tröpfchendurchmesser von
etwa 5 μm
gefunden, während
der Durchmesser der Düsenöffnung etwa
7 μm und
der Eintrittsdruck einige Millibar betrug. Ein solches Tröpfchen enthält also
eine Menge von etwa 67 Femtolitern (10–15 l),
so dass die Anzahl der Düsen
in Abhängigkeit
von der auszustossenden Menge berechnet werden kann. In einem praktischen
Fall kann die Anzahl der Düsen von
etwa 600 bis etwa 1500 variieren.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein Organ zur Messung des Medikamentenstromes wie zum Beispiel
ein piezo-resistives Element, mit der Bezugszahl 16 bezeichnet,
siehe 1, auf der Innenseite der Membran nahe dem Ausgang
der Düsen
vorgesehen, und zwar in Gestalt eines differentiellen Drucksensors,
was eine vollständigere Überwachung
der Sprühvorrichtung
nicht nur durch die Messung des Flüssigkeitsstromes ermöglicht,
sondern auch einen leeren Raum 2 sowie mögliche Einschlüsse erkennen
lässt.
Die Menge der auszustossenden Tröpfchen
kann durch diese Organe zur Messung des Medikamentenstromes innerhalb
der Sprühvorrichtung
so kontrolliert werden, dass die ausgestossene Menge bestimmt werden
kann.
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Das
piezo-resistive Organ 16 für die Messung des Flüssigkeitsstromes,
das in die innere Membran des oberen Substrats 5 hinein
abgeschieden oder eindiffundiert werden kann, kann auch für eine Temperaturmessung
kalibriert werden. Es kann somit an (nicht dargestellte) elektronische
Mittel angekoppelt werden, um den Flüssigkeitsstrom wie auch die
Temperatur zu messen, und dient somit als Eingabeorgan der elektronischen
Mittel für
die Berechnung der richtigen Betriebsmoden der zuvor erwähnten Erwärmung unter
sich verändernden
Umweltbedingungen und für
eine Berechnung der Korrekturfaktoren für die Kompensation seiner eigenen Nichtlinearitäten wie
auch der des Vibrationsorgans 8 und der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung 1.
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Der
gegenwärtige
Anmelder hat ferner ein Modell der Lunge und ihrer Funktion verwendet
und in elektronischen Schaltkreisen implementiert. Details dieses
Lungenmodells werden in der europäischen Patentanmeldung Nr.
98 111 497.8 beschrieben, der elektronische Steuerkreis, der ein
Ruleprozessor ist, wird im europäischen
Patent EP-B-0 748 482 beschrieben. Es ist tatsächlich beobachtet worden, dass
eine bestimmte Tröpfchengrösse besser geeignet
ist, um die unterschiedlichen Bereiche wirksam zu erreichen. Zum
Beispiel erreicht ein Tröpfchen
mit einer Grösse
um 3 bis 5 μm
leichter den Bereich der Alveolen, während ein Tröpfchen mit
einer Grösse
von etwa 10 μm
den zentralen Bereich erreicht und eine Tröpfchengrösse von etwa 16 μm gewährleistet,
dass die Tröpfchen
den Bereich der Luftröhre
erreichen.
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Dank
dieser Beobachtungen ist es daher möglich festzulegen, welche Tröpfchengrösse und Dosierung
eines Medikaments für
eine gewünschte Therapie
und für
einen Patiententyp (Kleinkind, Kind, Erwachsener) zu verwenden sind,
und den Inhalator gemäss
der erforderlichen Dosierung auszulegen.
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Nach
dieser Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung
wird es für
einen Fachmann nunmehr offensichtlich sein, dass andere Ausführungsformen,
die ihr Konzept verkörpern, verwendet
werden können.
Daher besteht die Meinung, dass diese Erfindung nicht auf die offenbarte Ausführungsform
beschränkt,
sondern nur durch den Umfang der beigefügten Ansprüche eingegrenzt werden sollte.
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Zum
Beispiel kann die gleiche Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung
nicht nur für
einen Inhalator in Atmungstherapien verwendet werden, sondern sie kann
allgemein für
die Schaffung von Flüssigkeiten
in Aerosolform verwendet werden, zum Beispiel durch die Verwendung
von Duftstoffen für
Parfüm.