DE69937338T2

DE69937338T2 - Integrierte gewebeporations-, flüssigkeitssammel- und analysevorrichtung

Info

Publication number: DE69937338T2
Application number: DE69937338T
Authority: DE
Inventors: Jonathan A. Atlanta Eppstein; Mark Norcross SAMUELS; Michael R. Sugar Hill HATCH
Original assignee: Altea Therapeutics Corp; Spectrx Inc
Current assignee: Altea Therapeutics Corp; Spectrx Inc
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2019-03-06
Also published as: JP2010158510A; EP1059938A1; ATE375752T1; AU2989399A; ATE385405T1; WO1999044638A1; CA2323160A1; US20040158137A1; WO1999044507A1; US6922578B2; AU2988899A; DE69938100D1; EP1059882B1; JP2002505305A; DE69937338D1; JP5400569B2; AU2898699A; EP1059883A1; WO1999044508A1; EP1059883B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine integrierte Vorrichtung zur Bildung von Mikroporen oder kleinen Löchern oder Perforationen in Gewebe, das Sammeln einer biologischen Flüssigkeit aus dem Gewebe durch die kleinen Löcher, und das Überwachen oder Analysieren einer Eigenschaft der biologischen Flüssigkeit, wie zum Beispiel für die Konzentration eines Analyten.
Diskussion des Standes der Technik
Die Prävalenz von Diabetes hat weltweit deutlich zugenommen. Zurzeit machen diagnostizierte Diabetiker etwa 3% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten aus. Man geht jedoch davon aus, dass die aktuelle Gesamtanzahl an Diabetikern in den Vereinigten Staaten viel größer ist. Diabetes kann zu zahlreichen Komplikationen führen, beispielsweise zu Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie (Nieren- und Nervenleiden).
Die wichtigste Einflussgröße zur Verringerung von diabetesbedingten Komplikationen ist die Aufrechterhaltung eines passenden Glukose- bzw. Blutzuckerspiegels im Blutkreislauf. Durch die korrekte Aufrechterhaltung des Glukosespiegels im Blutkreislauf können viele Folgen von Diabetes verhindert und sogar umgekehrt werden.
Herkömmliche Blutzuckerüberwachungsvorrichtungen arbeiten nach dem Prinzip der Blutabnahme von einem Individuum durch eine Vielzahl von Verfahren, wie beispielsweise durch Nadel oder Lanzette. Dies ist ein Mehrschrittverfahren. Zuerst wird eine Nadel oder eine Lanzette benutzt, um ein Loch tief genug in die Haut eines Individuums zu stechen, um zu Blut zu gelangen. Als nächstes bringt das Individuum einen Tropfen Blut auf einen Streifen auf, der eine Chemikalie enthält, die mit dem Blut reagiert. Zum Schluss wird der Streifen in ein Blutzuckermessgerät eingeführt, um die Glukosekonzentration zu messen, basierend auf einer Reflexionsveränderung des Streifens.
Diese traditionellen Glukoseüberwachungssysteme bedingen, dass ein Individuum eine separat erhältliche Nadel oder Lanzette zur Abnahme von Blut hat, separat erhältliche Streifen, die die Blutchemie tragen, um eine chemische Reaktion in Bezug auf Glukose in der Blutbahn auszulösen, und die die Farbe wechseln, sowie ein Blutzuckermessgerät, um den Farbwechsel abzulesen, der den Blutzuckerspiegel im Blut angibt. Der Blutzuckerspiegel, sofern durch eine Blutzuckermessergerät ermittelt, wird durch ein bekanntes Verfahren von einem Streifen abgelesen, der die Blutchemie trägt.
Es wurden andere Technologien entwickelt, um eine Alternative zu den herkömmlichen Blutzuckerüberwachungsverfahren zu bieten. Eine solche Technologie schließt das Messen des Glukosespiegels in der interstitiellen bzw. Zwischenzell-Flüssigkeit ein. Um Proben von interstitieller Flüssigkeit zu erhalten, muss die Barrierefunktionen des Stratum corneum überwunden werden.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 9707734 mit dem Titel „Microporation of Human Skin For Drug Delivery and Monitoring Applications", von Eppstein et al., offenbart ein Verfahren zur Ablation des Stratum corneum, um wenigstens eine Mikropore zu bilden, indem ein ausgewählter Bereich des Stratum corneum mit einer wirksamen Menge einer optisch absorbierenden Verbindung, wie beispielsweise Farbstoff, behandelt wird, die eine starke Absorption über den Emissionsbereich einer gepulsten Lichtquelle zeigt und das Stratum corneum durch optisches Erhitzen des Farbstoffs abdampft. Die Hitze bzw. Wärme wird vom Farbstoff zum Stratum weitergeleitet, um die Temperatur des gewebegebundenen Wassers und anderen verdampfbaren Substanzen in dem ausgewählten Bereich über den Verdampfungspunkt von Wasser und anderen Substanzen anzuheben. Eine weitere in der Anmeldung offenbarte Mikroporationstechnik schließt die Verwendung einer festen Wärmesonde ein, die direkt auf das Gewebe aufgebracht wird. Für das Individuum sind diese Techniken viel weniger schmerzhaft als die Verwendung einer Lanzette, wenn nicht gar vollständig schmerzfrei.
Ein weitere Technik zum Entfernen des Stratum corneum ist die direkte Absorption optischer Energie. Siehe zum Beispiel U.S. Patent Nr. 4 775 361 von Jacques et al.
In Summe gibt es mehrere Wege, kleine Löcher in das Gewebe zu machen, einschließlich mechanischen Durchbrechens mit einer Nadel oder Lanzette, Entfernens von Gewebeschichten durch die oben beschriebenen thermischen Ablationstechniken oder durch die direkte Absorption optischer Energie.
Die Glukoseüberwachungstechnologien sind noch verbesserungsfähig. Es ist insbesondere erwünscht, mehrere Funktionen des Glukoseüberwachungsverfahrens in eine einzelne Vorrichtung zu integrieren. Bevorzugt würde diese Vorrichtung das Ernten bzw. Sammeln einer biologischen Flüssigkeit, wie beispielsweise eine Zwischenzell-Flüssigkeit, erleichtern, indem ein oder mehr kleine Löcher in das Gewebe gemacht werden, und auch die Analyse der biologischen Flüssigkeit, um ein Maß für eine Eigenschaft der biologischen Flüssigkeit, beispielsweise den Glukosespiegel, zu bestimmen.
Das US-Patent 5 458 140 offenbart ein Verfahren zur Steigerung der Durchlässigkeit der Haut oder Schleimhaut gegenüber einem Analyten, so dass dieser für Diagnosezwecke verwendet werden kann.
Zusammenfassung der Erfindung
Kurz gesagt zielt die vorliegende Erfindung auf eine integrierte Vorrichtung zum Sammeln einer biologischen Flüssigkeit, wie Zwischenzell-Flüssigkeit oder Blut, aus dem Gewebe und zum Analysieren der biologischen Flüssigkeit. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine integrierte Flüssigkeitssammel- und Analysevorrichtung gemäß Anspruch 1 bereitgestellt. Es werden mehrere Ausführungsformen einer integrierten Vorrichtung offenbart. Es wird vorgetragen, dass alle im Folgenden dargelegten Offenbarungen, die nicht in den Schutzumfang der Vorrichtung gemäß Anspruch fallen, nur informationshalber angegeben sind und nicht dazu dienen, den der vorliegenden Erfindung gewährten Schutzumfang zu erweitern.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Übersichtsdiagramm eines Analytuntersuchungssystems, einschließlich einer integrierten Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
2 ist ein Übersichtsdiagramm eines Analytuntersuchungssystems einschließlich einer integrierten Vorrichtung gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
3 ist eine teilweise Querschnittsansicht der integrierten Vorrichtung gemäß der ersten Ausführungsform, die zeigt, wie biologische Flüssigkeit gesammelt und an ein Prüfkissen geliefert wird.
4 ist eine Draufsicht, die die Anordnung der Tastelektroden und des Sensors der integrierten Vorrichtung gemäß der ersten Ausführungsform zeigt.
5 ist eine Seitenansicht einer integrierten Vorrichtung, die die Aufbringung einer Deformationskraft auf die integrierte Vorrichtung der ersten Ausführungsform zeigt.
6 ist ein Übersichtsdiagramm eines Analytuntersuchungssystems und zeigt eine Querschnittsansicht einer integrierten Vorrichtung gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
7 ist eine seitliche Querschnittsansicht der in 6 gezeigten integrierten Vorrichtung.
8 ist eine perspektivische Sicht einer in der Hand gehaltenen Untersuchungseinheit und einer damit verbundenen integrierten Vorrichtung gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
9 ist eine perspektivische Sicht der integrierten Vorrichtung wie in 8 gezeigt.
10 ist eine Querschnittsansicht durch die Linie 10-10 von 9.
11 ist eine Querschnittsansicht einer integrierten Vorrichtung gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
12 ist eine Unteransicht der integrierten Vorrichtung von 11.
13 ist eine seitliche Querschnittsansicht einer integrierten Vorrichtung mit einem Sensor, der optisch gelesen wird.
14 ist eine Draufsicht einer integrierten Vorrichtung, die optisch gelesen wird.
15 ist eine Draufsicht eines mit Druckluft arbeitenden Abdichtungssystems, das in Verbindung mit einer integrierten Vorrichtung verwendet wird.
16 ist eine Seitenansicht eines in 15 gezeigten mit Druckluft arbeitenden Abdichtungssystems.
17 ist eine vergrößerte Seitenansicht der Verwendung einer mechanischen Druckvorrichtung mit einer integrierten Vorrichtung.
18 ist eine vergrößerte Seitenansicht, die die Auswirkungen der in 17 gezeigten mechanischen Druckvorrichtung zeigt.
19 und 20 sind schematische Diagramme, die die Anwendung von Schallenergie in Verbindung mit der integrierten Vorrichtung zeigen.
21 ist eine Seitenansicht einer integrierten Vorrichtung gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, in der die Porierungselemente mechanische Porierungselemente sind.
22 ist eine teilweise perspektivische Ansicht, die die integrierte Vorrichtung von 21 detaillierter zeigt.
Detaillierte Beschreibung der Zeichnungen
Definitionen
Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „biologisches Fluid oder biologische Flüssigkeit" Blutserum oder Vollblut sowie interstitielle Flüssigkeit einschließen. „Interstitielle Flüssigkeit" ist die klare Flüssigkeit, die den Raum zwischen den Zellen im Körper einnimmt. Der Begriff „Stratum corneum" bedeutet die äußerste Hautschicht, welche aus etwa 15 bis etwa 20 Lagen von Zellen in verschiedenen Stadien des Austrocknens besteht. Das Stratum corneum bietet eine Sperre gegen Wasserverlust vom Körperinneren zur äußeren Umgebung und gegen Angriffe aus der externen Umgebung gegen das Innere des Körpers. Der Begriff „Epidermis" bedeutet die metabolisch aktive Region der Haut. Sie befindet sich unmittelbar unter dem Stratum corneum und ist ungefähr 10 Mal so dick wie das Stratum corneum. Die Epidermis enthält keine Bluttransportstrukturen, d. h. Kapillaren. Der Begriff „Dermis" bezeichnet die Region der Haut, die 10 Mal so dick wie die Epidermis ist und sich unmittelbar unterhalb der Epidermis befindet. Die Dermis enthält großen Mengen Kollagen, das der Haut strukturelle Festigkeit verleiht. Die Dermis enthält eine Schicht aus kleinen Blutgefäßen und Kapillaren, welche die restlichen Hautschichten mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Gewebe" eine Anhäufung von Zellen einer bestimmten Art zusammen mit ihrer interzellulären Substanz, welche ein strukturelles Material bilden. Wenigstens eine Oberfläche des Gewebes muss für elektromagnetische Strahlung zugänglich sein, damit eine Ausführungsform der Erfindung verwendet werden kann. Das bevorzugte Gewebe ist die Haut. Andere zur Verwendung mit dieser Erfindung geeignete Gewebe sind zum Beispiel Schleimhaut und weiche Organe.
Wie hierin verwendet, bezieht sich „Ablation" auf den Prozess der kontrollierten Entfernung eines ausgewählten Bereichs des Gewebes vom umgebenden Gewebe durch kinetische Energie, die frei wird, wenn die Temperatur der verdampfbaren Substanzen in dem ausgewählten Bereich rasch über den Verdampfungspunkt angehoben wird, wodurch ein Teil des Gewebes in dem ausgewählten Bereich schnell verdampft wird.
Wie hierin verwendet, bedeutet „Porierung", „Mikroporierung" oder jeder ähnliche Begriff die Bildung eines kleinen Lochs oder einer Pore mit einer gewünschten Tiefe in oder durch eine biologische Membran, wie zum Beispiel Haut- oder Schleimhautmembranen oder die äußere Schicht eines Organismus, um die Sperreigenschaften dieser biologischen Membran gegen den Durchtritt von biologischen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Analyten, von innerhalb der biologischen Membran, oder den Durchtritt von Permeanten oder Medikamenten von außerhalb der biologischen Membran in den Körper für ausgewählte Zwecke, oder für gewisse medizinische oder chirurgische Prozeduren zu verringern. Vorzugsweise beträgt die Größe des so gebildeten Lochs oder „Mikropore" etwa 1–1000 μm im Durchmesser. Es versteht sich, dass der Begriff „Mikropore" der Einfachheit halber im Singular verwendet wird, jedoch Mehrfachöffnungen oder Poren durch die integrierte Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung gebildet werden können.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „integrierte Vorrichtung" eine Vorrichtung, die dazu ausgelegt ist, kleine Löcher oder Mikroporen im Gewebe zu bilden, eine biologische Flüssigkeit aus dem Gewebe zu sammeln (bevorzugt durch die so geschaffenen Mikroporen) und die biologische Flüssigkeit zu analysieren, um eine Eigenschaft hiervon zu analysieren.
Wie hierin verwendet, bezieht sich „Schallenergie" auf mechanische Druckwellen mit Frequenzen von 10 Hz bis 1000 MHz.
Der Begriff „Porierungselement" soll jedwedes oben beschriebenes Mittel zur Bildung einer Mikropore, Lochs oder Öffnung, einschließlich mithilfe von thermischer Ablation, mechanischem Durchbrechen des Gewebes durch eine Lanzette oder Nadel und anderen bekannten Techniken enthalten. Ein Beispiel für ein mechanisches Porierungselement ist in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 98/00193 der Anmelder mit dem Titel „Multiple Mechanical Microporation of Skin Or Mucosa" offenbart.
Der Begriff „beheizte Sonde" bezeichnet eine Sonde, vorzugsweise in der Festkörperphase, welche dazu fähig ist, sich in Reaktion auf die Einbringung von elektrischer oder elektromagnetischer (optischer) Energie zu erwärmen, um eine thermische Ablation des Gewebes zu erreichen. Der Einfachheit halber wird die Sonde als „beheizte Sonde" oder „heizbare Sonde" bezeichnet, welches eine Sonde im beheizten oder nicht beheizten Zustand einschließt, die jedoch beheizbar ist.
Mehrere Ausführungsformen der integrierten Vorrichtung sind hierin offenbart. In jeder der Ausführungsformen ist ein Porierungselement vorgesehen, das verwendet wird, um wenigstens eine Öffnung in dem Gewebe und in der Schicht zu bilden, die mit der Haut in Berührung ist. In einigen Ausführungsformen ist das Porierungselement eine beheizte Sonde oder ein wärmeleitendes Element, das, wenn es erhitzt wird, wenigstens eine Öffnung, d. h. eine Mikropore, in dem Gewebe bildet. Diesen Ausführungsformen ist gemeinsam, dass die beheizte Sonde so beheizt ist, dass die Temperatur des gewebegebundenen Wassers und anderer verdampfbarer Substanzen in einem ausgewählten Bereich der Oberfläche des Gewebes, wie beispielsweise das Stratum corneum, über dem Verdampfungspunkt von Wasser und anderen verdampfbaren Substanzen angehoben ist, wodurch die Oberfläche des Gewebes in dem ausgewählten Bereich entfernt wird. Infolgedessen bildet die beheizte Sonde eine Mikropore in der Oberfläche des Gewebes mit einem Durchmesser von etwa 1–1000 μm.
Einige der hierin beschriebenen Mikroporierungstechniken sind in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 97/07734 weiter beschrieben.
Zuerst wird auf 1 Bezug genommen, in der ein Analytuntersuchungssystem, umfassend eine integrierte Vorrichtung 100, bei Bezugszahl 10 gezeigt ist. Die Ausgestaltung der integrierten Vorrichtung 100 ist vereinfacht dargestellt, um mehrere Basiselemente der erfinderischen integrierten Vorrichtung. zu veranschaulichen. Die integrierte Vorrichtung 100 umfasst eine Substratschicht 110, die ein optisch transparentes Fenster 112 auf wenigstens einem Abschnitt hiervon enthält. Ein Analytsensor 120 ist auf einer Unterseite der Substratschicht 110 angeordnet. Bei der Ausführungsform der Erfindung, wo der Analytsensor 120 ein elektrochemischer Biosensor ist, hat die integrierte Vorrichtung 100 Elektrodenleitungen 122 zum Verbinden mit dem Analytsensor 120 und einer Verarbeitungsschaltung 20.
Eine Schicht aus photothermischem Material 130 ist auf der Bodenfläche des Substrats 110 vorgesehen oder ist unmittelbar auf die Gewebeoberfläche aufgebracht, von der biologische Flüssigkeit gesammelt werden soll. Zusätzlich kann eine Schicht aus Kleber auf bestimmte Bodenflächen des Substrats 110 aufgebracht werden, um die integrierte Vorrichtung auf der Gewebeoberfläche zu halten und um zu verhindern, dass biologische Flüssigkeit zwischen der Gewebeoberfläche und der Bodenschicht der integrierten Vorrichtung 100 gezogen wird. Die in tegrierte Vorrichtung 100 kann ein einmal zu verwendendes wegwerfbares Element sein oder kann für mehrfache Anwendung geeignet sein. Die Schicht aus photothermischem Material 130 dient auch dazu, die Bodenfläche der integrierten Vorrichtung 100 zu versiegeln, um den Analytsensor 120 vor der äußeren Umgebung zu schützen. Geeignete Verbindungen für das photothermische Material sind in der vorbezeichneten veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 97/07734 und in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/077135 beschrieben. Alternativ kann ein Loch oder eine Öffnung an der Stelle des optisch transparenten Fensters 112 vorgesehen sein, und eine Menge an photothermischem Material befindet sich unmittelbar auf der Gewebeoberfläche oder auf einer Bodenfläche der integrierten Vorrichtung 100.
Die integrierte Vorrichtung 100 und alle anderen im Folgenden beschriebenen spezifischen Ausführungsformen sind dazu ausgelegt, Mikroporen im Gewebe zu bilden, Flüssigkeit aus dem Gewebe zu sammeln und die Flüssigkeit in einem einzelnen (integrierten) Schritt zu analysieren. Beispielsweise zeigt 1. eine Stratum corneum Schicht SC und eine Epidermis E der Haut. Die Mikroporen können eine Tiefe aufweisen, die bis in das Stratum corneum SC hineinreicht, oder sie können durch das Stratum corneum bis hin zur Epidermisschicht E (und in sie hinein) reichen. Die Mikroporen können noch weiter durch die Epidermisschicht E in die vaskularisierte Hautschicht reichen, um Vollblut als Flüssigkeitsprobe zu erhalten, eher als einfach nur Zwischenzell-Flüssigkeit.
In Betrieb wird optische Energie von einer Quelle 30, wie beispielsweise eine Laserdiode, durch das optische Fenster 112 der integrierten Vorrichtung 100 projiziert. Eine Fokussierungslinse 32 kann vorgesehen sein, um einen Strahl auf die integrierte Vorrichtung 100 zu fokussieren. Die optische Energie aus der Quelle 30 wird auf die Schicht aus photothermischem Material 130 fokussiert. Das photothermische Material 130 erhitzt sich in Reaktion auf die Absorption der optischen Energie und überträgt Wärme auf die Oberfläche des Gewebes. Ist einmal ausreichend Wärme auf die Oberfläche des Gewebes übertragen, wird eine Mikropore im Gewebe ausgebildet, beispielsweise im Stratum corneum SC. Bei dem Verfahren verdampft das photothermische Material 130 zusammen mit den Schichten aus Stratum corneum, die von der Wärme, die von dem optisch erhitzten photothermischen Material 130 weitergeleitet wurde, betroffen sind. Demzufolge bildet die in dem Gewebe gebildete Mikropore M einen Pfad in die integrierte Vorrichtung 100. Ähnlich große Öffnungen werden in dem photothermischen Material 130 am Bodenabschnitt der integrierten Vorrichtung 100 gebildet, um einen Fluss an Flüssigkeit in die integrierte Vorrichtung 100 zu gestatten.
Genauer gesagt kann die Mikropore M zulassen, dass Zwischenzell-Flüssigkeit im Gewebe in die integrierte Vorrichtung 100 fließt und schließlich den Sensor 120 berührt. Der Sensor 120 reagiert dann mit der Zwischenzell-Flüssigkeit, um eine Konzentration eines Analyten, beispielsweise Glukose, zu messen. Die Verarbeitungsschaltung 20 ist eine beliebige bekannte Glukosemessschaltung, die dazu in der Lage ist, die Ausgabe eines elektrochemischen Analytsensors zu messen und ein Ablesen zu bewirken, das mit der Konzentration eines Targetanalyten in biologischer Flüssigkeit, wie beispielsweise Glukose, korreliert.
Wie in 13 gezeigt, kann alternativ ein kolorimetrisches Untersuchungssystem anstelle des elektrochemischen, das in der Version der integrierten Vorrichtung von 1. gezeigt ist, verwendet werden. Das kolorimetrische Untersuchungssystem, das in Verbindung mit einer integrierten Vorrichtung verwendet wird, wird im Folgenden in Zusammenhang mit 13 beschrieben.
Es kann eine Steuerschaltung 40 vorgesehen sein, die mit der Quelle 30 und der Verarbeitungsschaltung 20 verbunden ist. Die Steuerschaltung 40 kann die Untersuchungsmessungen bzw. -messwerte weiter verarbeiten, die von der Verarbeitungsschaltung 20 gemacht wurden, um eine Anzeige bzw. einen Display 50 anzutreiben, um die Untersuchungsmesswerte anzuzeigen. Darüberhinaus kann, zur wahlweisen Verbesserung, Schallenergie auf das mikroporierte Gewebe durch ein Schallwandler 60 aufgebracht werden, der mit dem Gewebe durch einen Abschnitt der Substratschicht 110 gekoppelt ist, die aus geeignetem akustisch koppelndem Material hergestellt ist. Der Schallwandler 60 kann eine piezoelektrische Vorrichtung, eine magnetisch beschränkende Vorrichtung oder ein kleiner elektromagnetischer Wandler sein, wie beispielsweise ein Miniaturaudiolautsprecherelement einer Drehspule, eines Bewegungsmagneten oder von elektrostatischem Design. Die Schallenergie, die mit dem Gewebe verbunden ist, dient als Antriebskraft, um Zwischenzell-Flüssigkeit in die integrierte Vorrichtung 100 zu leiten. Darüberhinaus kann der Schallwandler 60 aus einem oder mehr separaten Elementen bestehen, von denen jedes einzeln gesteuert werden kann, um verschiedene Auswirkungen auf den Fokus und die Energiedichte des Schallenergie innerhalb des Systems zu haben.
Die Schallenergie kann fokussiert oder durch einen Strahlenbildner 70 gebildet werden. Die Strahlenbildung kann über eine Kombination aus einem oder mehr Elementen 70 erfolgen, die im Ausbreitungspfad der Schallwellen, die vom Wandler 60 ausgesendet werden, liegen. Durch wahlweises Ändern der Ausbreitungsgeschwindigkeit der Schallwellen kann gezeigt werden, dass diese Elemente eine Neuausrichtung dieser Energie herstellen, und, sofern gewünscht, kann eine Fokussierung erreicht werden und zwar gleich der Art, in der sich Beugungselemente in einem optischen Linsensystem auf die Lichtwellen auswirken, die die durch sie hindurchgehen. Ein plan-konkaves Aluminiumelement kann auf die Oberfläche des Wandlers platziert werden. Der Radius des konkaven Ausschnitts definiert nominal den Brennpunkt des Systems. Alternativ kann eine Fokussierung von Schallenergie durch Verwendung von koordiniert betriebenen Mehrfachschallquellen erreicht werden, um eine phasengesteuerte Gruppe zu bilden, wobei Energiespitzen und Nullen durch die zusätzliche Überlagerung der Schallenergiewellen definiert werden.
Mit einem Schallenergiesystem kann auch leicht ein Stehwellenmuster geschaffen werden, wobei die natürliche Resonanz des Systems örtlich begrenzte stationäre Energiespitzen bildet. Wenn sich einmal eine stehende Welle ausgebildet hat, ist nur eine kleine Menge an zusätzlicher Energie notwendig, um sie auf derselben Amplitude zu halten. Auch leichte Störungen im System, wie beispielsweise eine kleine Verschiebung in der Frequenz oder eine separate Aktion, die die natürliche Resonanz des Systems beeinträchtigt, können die stehende Welle dazu bringen, sich auf steuerbare und voraussagbare Weise zu bewegen, wobei die Flüssigkeitsprobe wie gewünscht beeinflusst werden kann. Durch Verwendung von Mehrfachwandlern kann auch eine stehende Welle ausgebildet werden, und es kann die Posi tion, Amplitude und die Periodendauer zwischen den Wellenspitzen leicht gesteuert werden.
Ferner kann Vakuum (Unterdruck) auf den mikroporierten Bereich aufgebracht werden, um beim Sammeln der biologischen Flüssigkeit in die integrierte Vorrichtung zu helfen, um mit dem Sensor in Kontakt zu kommen. Auf ähnliche Weise kann Überdruck auf die integrierte Vorrichtung 100 mithilfe einer nach unten gerichteten Kraft auf die integrierte Vorrichtung 100 aufgebracht werden, um Flüssigkeit dazu zu bringen, sich in Richtung des Sensors 120 zu bewegen. Die Anwendung von Überdruck wird weiter unten detailliert beschrieben.
Um den Fluss der Flüssigkeit zum Sensor 120 zu steigern, können die Oberflächenspannungseffekte verwendet werden. Beispielsweise können oberflächenaktive Verbindungen wahlweise auf Oberflächen der integrierten Vorrichtung 100 angewandt werden, um Flüssigkeitsfluss zum Sensor zu leiten. Darüberhinaus kann ein Netz 140 in der integrierten Vorrichtung 100 vorgesehen sein, um die Zwischenzell-Flüssigkeit in Richtung Sensor 120 netzartig durchzulassen. Das Netz 140 ist zwischen der oberen und unteren Schicht der integrierten Vorrichtung angeordnet und eingespannt, oder es kann durch kleine thermische Schweißstellen, Kleber oder mechanische Abstandshalter an der Stelle gehalten werden. Das Netz 140 arbeitet mit einem Oberflächenspannungsmechanismus, um die biologische Flüssigkeit zum Sensor zu bewegen. Des Weiteren kann ein Kapillarkanal zwischen der oberen und der unteren Schicht der integrierten Vorrichtung 100 gebildet werden, wodurch Oberflächenspannungseffekte erzeugt werden, um die Flüssigkeit zum Sensor 120 zu bewegen.
Das Netz 140 kann auch mit einer oberflächenaktiven Verbindung behandelt sein. Des Weiteren können Oberflächen der integrierten Vorrichtung 100 an den Stellen, an denen es erwünscht ist, dass interstitielle Flüssigkeit nicht fließt, mit hydrophoben Verbindungen behandelt sein. Das Netz 140 wird auch Volumen in der integrierten Vorrichtung verdrängen, um dadurch das Volumen der Zwischenzell-Flüssigkeit zu reduzieren, das für eine geeignete Untersuchungsmessung benötigt wird. Die Technik, eine Netzgewebeschicht mit oberflächenaktiven Substanzen zu behandeln, um eine Flüssigkeit zu einem Untersuchungssensor zu transportieren, ist Stand der Technik. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5 271 895 von McCroskey et al. Weitere Beispiele bekannter Nutzungen von mit oberflächenaktiven Substanzen behandelten Schichten sind in den US-Patenten 3 992 158 von Przybylowicz et al., 4 050 898 von Goffe, (verstorben) et al., 3 912 457 von Ogawa et al., 4 053 381 von Hamblen et al., 4 774 192 von Terminiello et al. und 4 839 296 von Kennedy et al. offenbart.
Des Weiteren kann der Sensor 120 einer mit modifizierten Oberflächenspannungseigenschaften sein, die durch Behandlung mit einer oberflächenaktivierenden Verbindung erreicht wurden. Solche Sensoren sind im Stand der Technik gut bekannt und enthalten Untersuchungskissen oder -streifen, hergestellt und vertrieben von Medisense, Boehringer Mannheim, Kyoto Dai-ichi (KDK), Miles-Bayer und Lifescan. Insbesondere haben sich, nur als Beispiel und nicht als Einschränkung, elektrochemische und kolorimetrische Streifen von Medisense, Boehringer Mannheim, Miles als geeignet herausgestellt. Desgleichen sind auch elektrochemische Streifen von KDK und der kolorimetrische Streifen von Lifescan geeignet. Ein spezielles Beispiel für einen Sensor, der mit einer oberflächenaktiven Verbindung be handelt ist, ist der Elite-Streifen, der von Miles-Bayer hergestellt und vertrieben wird.
In der Praxis ist der in der erfindungsgemäßen integrierten Vorrichtung verwendete Sensor kleiner als die Untersuchungs- bzw. Teststreifen, die traditionell bei Blutzuckerüberwachungssystemen verwendet werden.

Beispiele für Dickenabmessungen der verschiedenen Bestandteile der integrierten Vorrichtung lauten wie folgt:

Element	Dicke(μ)
Optisches Fenster	20–1000
Sensor & Elektroden	5–200
Netz	20–400
Photothermische Schicht	20–100
Schallkopplungsabschnitt des Substrats	100–1000
Vollständige Anordnung	160–2600

In den 2–4 wird eine integrierte Vorrichtung 200 gemäß einer weiteren Ausführungsform gezeigt. Die integrierte Vorrichtung 200 ist als Teil eines Analytuntersuchungssystems gezeigt, das dem in 1 gezeigten System 10' ähnlich ist, aber mit zusätzlichen Merkmalen ausgestattet ist. Die integrierte Vorrichtung 200, deren Details am besten in 3 und 4 dargestellt sind, umfasst eine oberen Schicht 210, eine untere Schicht 220 und einen Sensor 230. Die obere Schicht 210 kann integral mit der unteren Schicht 220 ausgebildet sein. Die obere Schicht 210 hat einen optisch transparenten Fensterabschnitt 212. Der Sensor 230 befindet sich zwischen der oberen Schicht 210 und der unteren Schicht 220. Eine Schicht aus photothermischem Material 140 ist entweder auf das Gewebe aufgebracht oder ist auf oder in eins mit der unteren Schicht 220 ausgebildet. Elektrodenleitungen 232 sind mit dem Sensor 230 verbunden. Elektrische Verbindungen mit der integrierten Vorrichtung 200 sind bevorzugt mit einem positionsinvarianten Kontakttyp hergestellt, der einen leichten Einbau in und Entfernung der integrierten Vorrichtung 200 vom elektrochemischen Sensormessgerät und/oder der optischen Energiequelle gestattet. 9 zeigt eine Ausführungsform, die dies in einer konzentrischen Ausgestaltung erreicht.
Eine optionale Netzschicht 250 ist in der integrierten Vorrichtung vorgesehen, um gesammelte biologische Flüssigkeit zum Sensor zu leiten. Die Netzschicht 250 kann mit einer oberflächenaktiven Verbindung behandelt sein, wie oben in Verbindung mit 1 beschrieben.
Um bei der Bestimmung des genauen Volumens an Flüssigkeit zu helfen, die der Prüfkammer und dem Sensor 230 vorliegt, wird ein Abstandselement 225 zwischen der unteren Schicht 220 und der oberen Schicht 210 angeordnet. Das Abstandselement 225 spezifiziert das Volumen an Flüssigkeit innerhalb des aktiven Bereichs des Sensors 230. Insbesondere wenn das Aspektverhältnis der Höhe (H) des Abstandselements 225 zur Breite (W) des annährend quadratischen oder kreisförmigen Sensors 230 weniger als 0,1 ist, dann ist praktisch das verwendbare Volumen der Flüssigkeit, die dem Sensor 230 dargebracht wird, angenähert definiert durch H·W·W.
Bei einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann es sinnvoll sein, die Mikroporen mit etwas seitlichem Abstand zum Sensor 230 auszubilden. In einem solchen Fall sorgt ein oberflächenspannungsgetriebener oder Kapillarzuführkanal für eine effiziente und volumetrisch kompakte Methode, um den Fluss der von der Mikropore gesammelten Flüssigkeit zum Sensor 230 zu leiten. Dieser Kanal kann wahlweise mit einer Netzschicht 250 befüllt sein, die der gleicht, die traditionell in einer Anzahl von bestehenden Glukoseüberwachungsstreifen benutzt wird, hergestellt von Boehringer-Mannheim und Medisense sowie anderen in der Branche. Wie oben beschrieben, können sowohl der Kapillarkanal als auch die optionale Netzschicht 250 mit einer oberflächenaktivierenden Verbindung behandelt werden, um die Flüssigkeitsleitfähigkeit entlang dieses Kanals zu steigern.
Wie in 4 gezeigt, gibt es zwei Elektroden 262 und 264, die sich in und um den Sensor 230 erstrecken, wie aus dem Stand der Technik gut bekannt ist. Die Elektrodenleitung 232 ist mit der Elektrode 262 verbunden, und die Elektrodenleitung 234 ist mit der Elektrode 264 verbunden. Die Elektroden 262 und 264 sind Tastelektroden. Die in 2 am besten dargestellten Elektroden 268 und 269 sind die Füllelektroden und sind mit der Leitfähigkeitsüberwachungsschaltung 84 und mit der Füllüberwachungsschaltung 82 verbunden.
Alternativ könnte eine der Füllelektroden 268 und 269 mit einer der Tastelektroden 262 und 264 mitbenutzt werden. Zum Beispiel wenn eine dritte Elektrode 266 strategisch rechts von der Elektrode 262 platziert würde, und die Füllrichtung würde als von links kommend definiert, dann, wenn Leitfähigkeit zwischen den Elektroden 262 und 266 ertastet würde, würde dies anzeigen, dass der Sensor vollständig benetzt wurde und der Lesevorgang über die Tastelektroden 262 und 264 ausgelöst werden könnte. Gleichermaßen, wenn sowohl eine Leitfähigkeits überwachungsschaltung 84 als auch ein Füllüberwachungsschaltung 82 sowie ein elektrochemisches Tastsystem enthalten sind, kann typischerweise ein Anodenbasis- oder Kathodenbasisdesign als ein Schenkel jeder diese Schaltungen verwendet werden, um die Gesamtzahl an elektrischen Spuren zu reduzieren, die in die integrierte Vorrichtung laufen müssen.
Bei einigen Formen der integrierten Vorrichtung 200 ist die Leitfähigkeitsüberwachungsschaltung 84 im Wesentlichen dieselbe wie die Füllüberwachungsschaltung 82, die Leitfähigkeitsüberwachung reagiert jedoch auf die allerersten Anzeichen einer Flüssigkeitsprobe in der integrierten Vorrichtung. Dies kann zur Steuerung des Porationsvorgang verwendet werden und diesen regelkreisartig abschalten, sobald eine aktive Pore gebildet wurde, bestimmt durch die Fähigkeit der Pore, Flüssigkeit zu beziehen. Die Füllüberwachungsschaltung 82 reagiert jedoch auf die Feststellung, dass der Sensor 230 mit einer Flüssigkeitsprobe ausreichend durchfeuchtet wurde, um mit der Messung durch den Sensor 230 durch die Analytverarbeitungsschaltung 80 zu beginnen. Die Elektrodenleitungen 232 und 234 verbinden die Tastelektroden 262 und 264 mit der Analytverarbeitungsschaltung.
Es ist eine Mikroprozessorsteuerschaltung 40' vorgesehen und mit der Analytverarbeitungsschaltung 80 und der Füllüberwachungsschaltung 82 verbunden. Die Mikroprozessorsteuerschaltung 40' ist programmiert, um die Interaktion mit der integrierten Vorrichtung 200 zu steuern. Die Mikroprozessorsteuerschaltung 40' erzeugt Signale, um Analytmessungen und andere Informationen auf dem Display 50 anzuzeigen. Zusätzlich steuert die Mikroprozessorsteuerschaltung 40' die Einbringung von optischer Energie und anderen Parametern in die integrierte Vorrichtung 200, um den Mikroporierungs- und Sammelvorgang auszulösen. Zum Beispiel könnte, nachdem der Sammelzyklus begonnen hat und eine vorgegebene Zeitspanne abgelaufen ist, während der die Füllschaltung keine ausreichende Menge an den Sensor gelieferter Flüssigkeit ermittelt hat, eine geeignete Fehlermeldung angezeigt und der Benutzer dazu veranlasst werden, das System erneut zu initialisieren, eine neue integrierte Vorrichtung 200 zu installieren und es noch mal an einer frischen Stelle auf der Gewebeoberfläche zu versuchen. Als weitere Verbesserung kann eine Temperaturmessung von der Stelle und/oder dem Sensor erreicht werden, um Temperaturempfindlichkeiten bei den vom Sensor erhaltenen Messungen auszugleichen.
Zu diesem Zweck enthält das System 10' eine Lasersteuerschaltung 32, eine Laseranalogschaltung 34, eine Wandlersteuerschaltung 62 und eine Wandleranalogschaltung 64. Alternativ können sowohl die Digitalsteuerschaltung als auch die Analogausgabestufen zu einer einzelnen Schaltung kombiniert oder sogar als eine anwendungsspezifische integrierte Schaltung (ASIC) mit gemischten Betriebsmodi hergestellt werden. Mit einer ASIC Implementierung wäre es auch möglich, die gesamte Hauptregler-Mikroprozessorschaltung, die gesamte Anzeigeantriebsschaltung und jede andere Eingabe-Ausgabe-Schaltung in einen einzigen ASIC-Chip einzubauen, wodurch ein viel einfacheres, potentiell günstigeres und verlässlicheres System geschaffen wird. Die folgende Diskussion der besonderen Funktionen jedes Abschnitts der Steuer- und Antriebsschaltung finden gleichsam Anwendung entweder auf die diskrete Implementierung, eine teilweise integrierte ASIC-Version oder eine vollständig integrierte ASIC-Version.
Die Lasersteuerschaltung 32 reagiert auf Befehle von der Mikroprozessorsteuerschaltung 40', um Analogsignale zu erzeugen, die von der Laseranalogschaltung 34 verarbeitet werden, um die optische Quelle 30 anzutreiben. In ähnlicher Weise reagiert die Wandlersteuerschaltung 62 auf Befehle von der Mikroprozessorsteuerschaltung 40', um Analogsignale, die von der Wandleranalogschaltung 64 verarbeitet werden, zu erzeugen, um den Schallwandler 60 anzutreiben.
Die Schnittstellenanordnung 90 trägt den Schallwandler 60, den Strahlbildner 90 und die Fokussierungslinse 32. Die Schnittstellenanordnung enthält ferner ein Ausrichtungselement 92, das mit einer Ausrichtungseinkerbung oder einem -schlüssel 202 auf der Substratschicht 210 der integrierten Vorrichtung 200 zusammenpasst. Dies stellt sicher, dass die optische Energie von der Quelle 30 richtig auf die integrierte Vorrichtung 200 fokussiert wird und dass die Schallenergie richtig durch die integrierte Vorrichtung 200 zum Gewebe gekoppelt wird. Diese Ausrichtungsmerkmale stellen auch sicher, dass eine geeignete Referenz zwischen der gebildeten Mikropore und der gesammelten Flüssigkeitsprobe erreicht wird, und erleichtert ferner eine ordentliche Befeuchtung des Sensors 230 innerhalb der integrierten Vorrichtung.
Der Betrieb des Systems 10' und der integrierten Vorrichtung 200 läuft wie folgt. Nachdem die integrierte Vorrichtung 200 sich in Stellung auf der Gewebeoberfläche befindet, aktiviert die Mikroprozessorsteuerschaltung 40' die Quelle 30. Die Quelle 30 kann eine gepulste Laserdiode sein, und durch die Mikroprozessorsteuerschaltung 40' wird sie innerhalb eines zuvor festgelegten Energiebereich aktivieren. Die optische Energie wird auf die Gewebeoberfläche durch die Substratoberschicht 210 und auf das photothermische Material 240 fokussiert. Das photothermische Material 240 reagiert auf die optische Energie zur Weiterleitung von Wärme auf die Gewebeoberfläche, um eine oder mehr Mikroporen darin zu bilden. Wie in 4 gezeigt, sind die eine oder mehr Mikroporen M als um die Peripherie oder in der Mitte des Sensors 230 gebildet dargestellt. In durchgeführten Tests wurde beobachtet, dass eine auf einer Seite des Untersuchungskissens platzierte Porenserie, unter einer klaren Deckschicht, tatsächlich einen Kapillarzuführkanal in den Bereich des Untersuchungskissens bildete und eine gleichförmige Benetzung des Untersuchungskissens erzielte, wenn die Flüssigkeitsfront darüber hinweg schwappte und es ohne Blasen benetzte. Ein Anordnen der Füllsensorelektroden auf der Seite, die dieser Füllrichtung gegenüber liegt, würde im Allgemeinen sicherstellen, dass, wenn der Füllindikator angeschlagen hat, das Untersuchungskissen benutzt werden könnte, um die Flüssigkeit korrekt zu untersuchen.
Die Mikroprozessorsteuerschaltung 40' kann auch die Anwendung von Schallenergie steuern. Die Anwendung von optischer Energie und/oder Schallenergie geht weiter, bis die Leitfähigkeitsüberwachungsschaltung 84 das Vorhandensein einer bestimmten Menge an biologischer Flüssigkeit in der integrierten Vorrichtung 200 ertastet. Wenn die Leitfähigkeitsüberwachungsschaltung 84 das Vorhandensein von biologischer Flüssigkeit in der integrierten Vorrichtung ermittelt, wird die optische Quelle 30 deaktiviert. Der Mikroprozessor 200 kann jedoch weiterhin Schallenergie liefern, bis die Füllüberwachungsschaltung 82 ermittelt, dass die integrierte Vorrichtung 200 ausreichend biologische Flüssigkeit gesammelt hat, um eine akkurate Untersuchungsmessung durchzuführen, oder bis eine maximale Zeitspanne abläuft. Sobald dies auftritt, wird die biologische Flüssigkeit den Sensor 230 berühren, und es kann eine Analytmessung von der Analytmessschaltung 80 durchgeführt werden, wobei die Information mit der Mikroprozessorsteuerschaltung 40' gekoppelt ist, um eine Anzeige auf dem Display 50 zu erzielen. Die optionale Netzgewebeschicht 250 mit Dochtwirkung (optional mit einer oberflächenaktiven Verbindung behandelt) wird dabei helfen, die biologische Flüssigkeit zum Sensor zu leiten.
Eine andere Art, biologische Flüssigkeit zum Sensor 230 zu leiten, besteht im Aufbringen einer mechanischen nach unten wirkenden Kraft auf die integrierte Vorrichtung 200, wie in 5 gezeigt. Ein Nocken- oder Walzenmechanismus 280 wird oben auf der integrierten Vorrichtung angeordnet, um eine Kerbe in der integrierten Vorrichtung 200 entlang dem oberen Teil der Schicht zu bilden, die die obere Begrenzung eines Kapillarkanals zwischen der oberen Schicht 210 und der unteren Schicht 220 bildet. Indem man den Kanal sich bis zu einem gewissen Grad füllen lässt, wahlweise bis ein Füllsensor eine ausreichende Menge gesammelter Flüssigkeit anzeigt, wird der Nockenmechanismus 280 in einer „quetschwalzenartigen" Handlung angewendet, wobei die Flüssigkeitsprobe diesen Kanal hinunter zum Sensor 230 bewegt wird. Dies gestattet eine zwangsläufige, rasche Lieferung von Flüssigkeit an den Sensor mit einer Mindestmenge an Flüssigkeitsprobe.
Ferner kann die Anwendung von Unterdruck dazu benutzt werden, um die biologische Flüssigkeit in die integrierten Vorrichtung 200 zu ernten bzw. zu sammeln. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass ein geringes Maß an Druckverminderung, sogar so wenig wie ¼ ATM, eine steten Abfluss von interstitieller Flüssigkeit aus den Mikroporen bewirken kann. Die Flussrate im Va kuum scheint einer im Wesentlichen linearen Beziehung zum Druck zu gehorchen, wenn der Druck auf 1 ATM reduziert wird, die optimalen Werte scheinen jedoch mehr im Bereich von ¼ bis ¾ ATM zu liegen und zwar aufgrund der Auswirkungen auf das umgebende Gewebe und das mögliche Erhitzen der Flüssigkeitsprobe.
In den 6–7 ist eine integrierte Schaltung gemäß einer weiteren Ausführungsform beschrieben. Die integrierte Vorrichtung 300 zeigt eine andere Ausgestaltung als die oben beschriebenen integrierten Vorrichtungen 100 und 200. Die integrierte Vorrichtung 300 hat einen trapezoiden Querschnitt und umfasst eine optisch transparente obere Membran 310 und eine untere Schicht 320. Eine entfernbare Membran 322 kann vorgesehen sein, die die untere Schicht 320 bedeckt, bis die integrierte Vorrichtung 300 auf dem Gewebe zur Benutzung positioniert werden soll. Wenigstens ein Abschnitt der unteren Schicht 320 kann mit einem photothermischen Material 323 behandelt werden. wahlweise ist die Membran 322 nicht entfernbar und umfasst einen dünnen Film aus einem optisch absorbierenden photothermischen Material, das dazu ausgelegt ist, während des Mikroporierungsverfahrens zu verdampfen. Gemäß noch einer weiteren Alternative kann das Gewebe selbst mit photothermischem Material behandelt sein, bevor die integrierte Vorrichtung 300 auf dem Gewebe positioniert wird. Die untere Schicht 320 würde aus einem optisch transparenten Material bestehen, das bei Vorhandensein der thermischen, während der Porierung erzeugten Energie verdampft, oder dieser Abschnitt der unteren Schicht kann unmittelbar bevor die integrierte Vorrichtung auf den vorbehandelten Bereich der Gewebeoberfläche aufgebracht wird entfernt werden. Außerdem kann wenigstens ein Abschnitt der unteren Schicht mit einem Klebstoff behandelten sein, so dass die integrierte Vorrichtung 300 an der Oberfläche des Gewebes befestigt ist. Der Klebstoff dient mehreren Funktionen. Erstens bewahrt er die richtige Passgenauigkeit der in der integrierten Vorrichtung gebildeten Öffnungen mit den Öffnungen, die in dem Gewebe gebildet wurden, um die Flüssigkeitsprobe zu sammeln. Zweitens gestattet er die Befestigung der Vorrichtung am Gewebe, so dass ein Individuum sie freihändig bedienen kann. Drittens wird der Klebstoff eine Vakuumabdichtung zwischen der unteren Schicht der integrierten Vorrichtung und der Gewebeoberfläche bilden, wodurch biologische Flüssigkeit daran gehindert wird, unterhalb der integrierten Vorrichtung vorbeizuströmen, ohne gesammelt zu werden. Die Vakuumabdichtung erleichtert auch die Aufbringung von Unterdruck auf die Ernteseite.
Die integrierte Vorrichtung 300 umfasst eine Kammer 330, um biologische Flüssigkeit im mittleren Teil der Vorrichtung zu sammeln. Die Kammer 330 hat eine zylindrische Form, wie in den 6 und 7 gezeigt. Ein Sensor 340 ist auf wenigstens einem Abschnitt der Innenwand der Kammer 340 angeordnet. Obgleich die 6 und 7 eine zylindrische Kammer zeigen, kann jede andere Form für die Kammer verwendet werden, die für eine bestimmte Anwendung geeignet ist. Wird die integrierte Vorrichtung zum Beispiel in großen Mengen hergestellt, ist eine flachwandige Form, wie beispielsweise ein Dreieck, Viereck oder Fünfeck, in dem das aktive Sensorkissen auf einer dieser Wände angeordnet ist, möglich.
Wie in 7 am besten zu sehen ist, ist ein typisches Diagramm der elektrischen Verdrahtung gezeigt, um die meisten heutzutage verwendeten elektrochemischen Sensoren zu unterstützen. Es gibt eine Anode 342 und eine Kathode 344, die mit dem Sensor 340 verbunden sind, wobei jede von der Mitte der integrierten Vorrichtung 300 nach außen verläuft. Zusätzlich sind eine Referenzelektrode 352 und eine Tastelektrode 354 vorgesehen, die mit dem Sensor 340 verbunden sind.
Wahlweise kann die integrierte Vorrichtung 300 zusätzliche Elektroden enthalten, um die oben beschriebenen „Füll-" und „Leitfähigkeits"merkmale zu stützen, oder um sogar, wenn das verwendete elektrochemische Untersuchungssystem zusätzliche elektrische Schnittstellen erfordert, optimal zu funktionieren. Die Referenzelektrode ist für viele elektrochemische Untersuchungen sinnvoll, um ein selbstkalibrierendes Merkmal zu liefern, wobei die tatsächliche Prüfreaktion mehr als eine Differenzmessung über die abgeglichene Impedanzbrücke gelesen werden kann. Die Tastelektrode könnte der Untersuchungsoutput sein, was gleich dem oben beschriebenen „Füll-" und „Leitfähigkeits"signal ist. Obgleich fest geschaltete Anoden- und Kathodenanschlüsse gezeigt sind, ist es gängige Praxis, die eine oder andere hiervon als Tastelektrode zu verwenden und die andere mit der Referenzelektrode gemeinsam zu benutzen. Die Elektrodenkonfiguration aus 6 und 7 zeigt, dass die integrierte Vorrichtung 300 die Verwendung von vielen Elektrodenkonfigurationen unterstützt.
Um die Kammer 330 zwischen der oberen Membran 310 und der unteren Schicht 310 ist eine akustische Linse 360 angeordnet, die aus Material hergestellt ist, das zur Kopplung von Schallenergie geeignet ist. Zum Beispiel ist die akustische Linse 360 aus einem Silikonmaterial gebildet, das in eine Form geformt wurde, die in der integrierten Vorrichtung 330 abgelegt werden kann. Ein Linsenmaterial mit einem geeigneten Härtprüfwert wird für ausreichende Schallkopplung zum darunter liegen den Gewebe sorgen, und erwirkt eine Druckluftversiegelung, wenn Ansaug- oder Unterdruck beim Erntevorgang angewandt wird. Schallwandler 370 befinden sich auf den Seitenflächen der integrierten Vorrichtung, um Schallenergie an das Gewebe durch die akustische Linse 360 zu liefern. Um die Ausrichtung der integrierten Vorrichtung 300 mit den verbleibenden Bauteilen eines Untersuchungssystems (ähnlich dem in 1 und 2 gezeigten) zu erleichtern, ist auf der Oberfläche der integrierten Vorrichtung 300 ein Referenzloch 380 vorgesehen. Die integrierte Vorrichtung 300 kann in einem Gehäuse 390 enthalten sein, das eine optische darin geformte Fokussierungslinse 392 enthält, um die optische Energie von der Quelle 30 auf das photothermische Material 324 zu fokussieren.
Der Betrieb der integrierten Vorrichtung 300 ist gleich den obigen Beschreibungen der integrierten Vorrichtungen 100 und 200. Die von der integrierten Vorrichtung 300 geerntete biologische Flüssigkeit wird jedoch in der Kammer 330 gesammelt und berührt den Sensor 340, der auf den Seitenwänden der Kammer 330 angeordnet ist, eher als einen planen Sensor, der in den vorherigen Ausführungsformen gezeigt wurde.
In den 8–10 wird eine integrierte Vorrichtung 400 gemäß einer dritten spezifischen Ausführungsform beschrieben. Die integrierte Vorrichtung 400 ist zur Benutzung mit einer in der Hand gehaltenen Einheit 500 ausgelegt, die von der integrierten Vorrichtung 400 erhaltenen Prüfmessungen verarbeitet und zeigt die Messungen auf einem Display 510.
Die integrierte Vorrichtung 400 ist ein scheibenförmiges Element, das die Komponenten für Flüssigkeitsernte und Untersuchungsmessung stützt. Die integrierte Vorrichtung 400 umfasst ein Substratteil 410, das eine kreisförmige Gestalt aufweist und Flansche 412 hat, die auf dem unteren Abschnitt der in der Hand gehaltenen Einheit 500 einschnappen. Ein Sensor 420 ist an einer zentralen Stelle auf einer Oberfläche der integrierten Vorrichtung 400 angeordnet. Erste und zweite Elektroden (Anode und Kathode) 432 und 434 verlaufen konzentrisch auf der unteren Fläche des Substrats 410 und schaffen eine Verbindung von gegenüberliegenden Seiten zum Sensor 420. Ein optionales Netz 440 kann über dem Sensor 420 angeordnet sein. Das Netz 440 kann mit einer geeigneten oben beschriebenen oberflächenaktiven Verbindung behandelt sein. Eine Schicht aus photothermischem Material 450 überlagert die Öffnung, befindet sich auf dem Boden der integrierten Vorrichtung, um zuzulassen, dass die geerntete Flüssigkeit den Sensor 420 benetzt, oder das Gewebe selbst ist mit photothermischem Material 450 behandelt.
Die integrierte Vorrichtung 400 wird durch Befestigung an der in der Hand gehaltenen Einheit 500 betrieben und auf der Oberfläche des zu mikroporierenden Gewebes positioniert. Die in der Hand gehaltene Einheit enthält eine optische Quelle, um die optische Energie auf die photothermische Schicht 450 zu fokussieren, um eine oder mehr Mikroporen im Gewebe auszubilden. Biologische Flüssigkeit aus dem Gewebe kommt mit dem Sensor 420 in Kontakt (bevorzugt mithilfe der Netzschicht 440). Die in der Hand gehaltene Einheit 500 enthält eine Verarbeitungsschaltung, die elektrisch mit den Elektroden 432 und 434 gekoppelt ist, um eine Untersuchungsmessung vom Sensor 420 zu erhalten. Die in der Hand gehaltene Einheit 500 wird aktiviert, indem die integrierte Vorrichtung 400 mit ausreichend Druck gegen die Gewebeoberfläche gedrückt wird und zwar zeitgleich mit dem Drücken eines Aktivierungsknopfs auf der in der Hand gehaltenen Einheit 500.
Bei den vorherigen Ausführungsformen der integrierten Vorrichtung basiert der Porierungsvorgang auf der Anwendung von optischer Energie auf einen Absorptionszielbereich, der sich wiederum ausreichend erhitzt, um genug thermische Energie leitend an die Haut zu liefern, um schließlich die gewünschte thermisch induzierte Mikroporierung zu veranlassen. Ein alternativer Ansatz für die Lieferung dieser Wärmeenergie an die Porierungsstellen schlieft die Anordnung eines elektrisch erhitzten Fühlers direkt an der Porierungsstelle ein. Die Temperatur des elektrisch erhitzten Fühlers wird nach Bedarf moduliert, um den Mikroporierungsvorgang durchzuführen.
Eine schematische Darstellung einer integrierten Schaltung 600, die einen elektrisch erhitzten Fühler (wärmeleitendes Element) verwendet, ist in den 11 und 12 gezeigt. Die integrierte Vorrichtung 600 umfasst eine Schicht 610, eine optionale Netzschicht 620 und einen Sensor 630, der bei diesem Beispiel ein kolorimetrischer Sensor ist. Es sollte sich jedoch verstehen, dass dieses Konzept leicht verändert werden kann, um den elektrochemischen Biosensor zu benutzen. Wie zuvor beschrieben, sind darüberhinaus viele Aspekte der Untersuchungs-/Flüssigkeitsmanagementsysteme der Vorrichtung optional, wie beispielsweise die Verwendung der Netzschicht 620, oberflächenaktivierungsbehandelte Abschnitte der Flüssigkeitsmanagementkammer, optisch transparente Fenster in den Schichten, um das Lesen einer kolorimetrischen Untersuchung zu gestatten, Verfahren zum Aufbringen von Schallenergie, Vakuum oder Unterdruck, mechanische Manipulation usw..
In der integrierten Vorrichtung 600 ist wenigstens ein elektrisch erhitzter Fühler 640 vorgesehen. Die geeigneten Arten von elektrisch erhitzten Fühlern sind in der vorgenannten veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 97/07734 offenbart.
Wie in 12 genauer dargestellt, umfasst der elektrisch erhitzte Fühler 640 ein elektrisch leitendes Element oder Draht 642, der auf der Bodenfläche der Schicht 12 vorgesehen ist. Drei elektrisch leitende Elemente 640 sind beispielhaft gezeigt, obgleich sie in jeglicher Anzahl vorhanden sein können. Ein elektrischer Leiter 644 verläuft entlang der Länge der Schicht 610 und endet in einem „T", das sich seitlich über ein Ende der Schicht 610 erstreckt. Drei andere elektrische Leiter 650, 652 und 654 erstrecken sich entlang der Länge der Schicht 610 und enden an einer Vielzahl von Punkten nahe dem Ende des Leiters 644. Die drei Elemente 640 sind mit dem Leiter 642 verbunden und dementsprechend mit den Leitern 650, 652 und 654.
Die zur Aktivierung der Elemente 640 (im folgenden auch Porierungselemente genannt) erforderlichen elektrischen Leiter 644, 650, 652 und 654 können durch dieselbe Art von Verbindungen gebildet werden, wie die zur Kopplung an die elektrische Ausgabe des elektrochemischen Biosensor verwendeten. Jedes Porierungselement 640 kann einzeln durch die geeignete Auswahl und Schaltung der Leiter 650, 652 und 654 aktiviert werden. Es kann vorteilhaft sein, alle Porierungselemente 640 gleichzeitig zu erregen, wodurch entweder eine Serien- oder Parallelverdrahtung ermöglicht wird, wobei die Anzahl an Schaltverbindungen bzw. Kopplungen zum entsorgbaren Porationssystem verringert wird, und ein viel schnellerer Porierungsvorgang erleichtert wird. Wenn nur ein Element 640 vorgesehen ist, dann sind wenigstens zwei Leiter vorgesehen, um elektrischen Strom durch das erhitzbare Element zu führen. Einer dieser Leiter kann mit der Untersuchungssensor-/Füll-/Leitfähigkeitsschaltung als gemeinsame Anode oder Kathode mitbenutzt werden, wodurch die Zugabe von nur einer elektrischen Verbindung zur integrierten Vorrichtung erforderlich ist.
Diese elektrisch aktivierten thermischen Porierungselemente könnten auf einem konventionell hergestellten Untersuchungsstreifen als ein zusätzlicher Nachverarbeitungsschritt installiert werden. Bevorzugt sind die Leiter 644, 650, 652 und 654 in der das Gewebe berührenden Schicht eingebettet, damit sie nicht auf der Bodenfläche exponiert sind, sondern um ausreichende elektrische Verbindung zu dem einen oder mehr erhitzten Elementen 640 zu ermöglichen.
Jedes der Elemente 640 arbeitet als ein fester thermischer Fühler und ist elektrisch erhitzt, so dass die Temperatur des Gewebes, falls dies Haut ist, auf eine Temperatur über 123°C angehoben wird. Beispielsweise umfasst jedes Element einen 100 bis 500 μ langen, 50 μ im Durchmesser betragenden Wolframdraht. Diese Wolframdrähte werden typischerweise flach an eine Art Unterschicht (wie beispielsweise die gewebeberührende Schicht 12) angelegt, was naturgemäß die Penetrationstiefe des Drahts in das Gewebe (aufgrund des Durchmessers des Drahts) beschränkt. Die Temperatur des Drahts kann gemäß den in der zuvor genannten PCT-Veröffentlichung offengelegten Techniken moduliert werden.
Die Einlassöffnungen zur Flüssigkeitsmanagementkammer der integrierten Vorrichtung 600 können kleine Löcher in der gewebeberührenden Schicht sein, über die sich die Drähte 640 erstrecken. Alternativ wird eine schmelzbare oder verdampfbare Membrane über die Drähte 640 angeordnet. Wenn die Drähte mit Strom versorgt werden, schmelzen die Drähte ein Loch in diese Membrane, wobei sie eine Einlassöffnung zur Flüssigkeitsmanagementkammer an jeder Stelle der Drähte 640 schaffen.
Es kann ein System ausgestaltet sein, bei dem die elektrisch erhitzten Porierungselemente 640 in einem getrennten Komponenten oder einer Vorrichtung enthalten sind, die wieder verwendbar sein kann. Diese Elemente würden ersetzt, wenn eine ausreichende Abnutzung festgestellt wird, die einen Austausch erfordert, oder routinemäßig, zum Beispiel wöchentlich, ähnlich dem vom Diabetiker vorgenommen Austausch einer Lanzettenspitze in einer Blutansaugvorrichtung, bei der die Fingerkuppe angeritzt wird.
Bei allen vorhergehenden Ausführungsformen der integrierten Vorrichtung kann ein Untersuchungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung, die Art der optischen Energiequelle eines/eine derjenigen sein, die in der oben angegebenen PCT-Anmeldung WO 97/07734 beschrieben sind. Die Arten von Substanzen, die für das photothermische Material verwendet werden, sind gleichfalls in der PCT-Veröffentlichung WO 97/07734 und der vorgenannten vorläufigen US-Anmeldung offenbart.
Bei der vorhergehenden Ausführungsformen der integrierten Vorrichtung pflegte der Sensor für gewöhnlich mit der geernteten biologischen Flüssigkeit zu reagieren und eine Eigenschaft der Flüssigkeit zu messen, wobei er ein elektrochemischer Biosensor sein kann, der von einer Schicht oder Schichten aus Chemikalien umgeben ist, die dazu in der Lage sind, mit einem Analyten in einer gesammelten biologischen Flüssigkeiten zu reagieren, um eine messbare elektrische Reaktion zu erzeugen (wie insbesondere in einigen der vorhergehenden Ausführungsformen gezeigt). Die US-Patente 4,545,383 und 4,711,245 beschreiben Erfassungsschichten, die dazu in der Lage sind, ein messbares elektrisches Signal als Reaktion auf Glukose im Blut zu erzeugen. Die elektrischen Signale werden von einer Messschaltung (wie die in den 1 und 2 jeweils mit den Bezugsziffern 20 und 80 gezeigten) gemessen, durch elektrische Leitungen bezogen, die mit Elektroden in oder um den aktiven Bereich des Biosensors verbunden sind. Alternativ kann der Sensor ein kolorimetrischer Sensor sein, ein fluoreszierender intensitätsbasierter Sensor oder ein fluoreszierender lebenszeitbasierter Sensor sein. Beispiele für elektrochemische Biosensoren, die zur Verwendung in der integrierten Vorrichtung geeignet sind, sind die von Medisense, Boehringer Mannheim, KDK usw. hergestellten.
Wird ein kolorimetrischer Sensor, ein fluoreszierender intensitätsbasierter Sensor oder ein fluoreszierender lebenszeitbasierter Sensor verwendet, wird der Sensor durch eine in den 13 und 14 gezeigten Anordnung „gelesen". Die in 13 dargestellte integrierte Vorrichtung kann eine der in den vorhergehenden Ausführungsformen beschriebenen sein. Der optisch zu lesende Sensor ist bei Bezugsziffer 700 gezeigt. Der Sensor 700 wird in ausreichender Lagegenauigkeit gehalten, um das optische Sichtfeld 730 eines optischen Messgeräts 720 nominell in der Mitte des Bereichs des kolorimetrischen Sensors anzuordnen, der von der biologischen Flüssigkeit befeuchtet ist. Das Sichtfeld des optischen Messgeräts 720 ist optisch beschnitten, so dass es den Bereich konservativ unterfüllt, der als durch die Flüssigkeitsprobe befeuchtet bekannt ist. Dies mindert sowohl die erforderliche Präzision während der Herstellung der integrierten Vorrichtung als auch den Grad an initialer und aufrechterhaltener Lagegenauigkeit der integ rierten Vorrichtung auf dem Messgerät und dem Individuum, wodurch die Kosten gesenkt und die Zuverlässigkeit erhöht wird. Zusätzlich vermindert dies das tatsächliche Volumen der biologischen Flüssigkeit, die erforderlich ist, um ein akkurates Lesen der Menge an ausgewähltem Analyten, der sich in der biologischen Flüssigkeit befindet, zu erzeugen. Kolorimetrische Sensortechnologie zur Messung von Glukosekonzentration ist im Stand der Technik gut bekannt. Ferner sind Beispiele fluoreszenzbasierter Sensortechnologie in den US-Patenten Nr. 5 660 991 , 5 631 169 , 5 624 847 , 5 504 337 , 5 485 530 und 5 281 825 , allesamt von Lakowicz et al., offenbart.
Insbesondere ist es auf dem Gebiet der wegwerfbaren Untersuchungsstreifen Standard, einen viel größeren Bereich des reagensbehandelten Abschnitts des Untersuchungsstreifens vollständig zu befeuchten, typischerweise 5 bis 10 Mal größer als der gesamte Bereich, der tatsächlich vom Messgerät gelesen wird. Diese Praxis gestattet eine Lockerung der Herstellungstoleranzen in vielen Teilen des Systems. Dies ist auch ein gängiges Merkmal bei den Glukoseüberwachungssystemen, die auf dem „Fingerpieksen" zur Blutabnahme beruhen, aufgrund der physikalischen Schwierigkeiten des Benutzers, eine kleinere Probe nur auf den tatsächlichen Zielpunkt zu platzieren, sowie der Bedarf der meisten auf Blut basierenden Systeme, die korpuskularen Komponenten vom Serum zu trennen. Indem man die automatische Lagegenauigkeit der Mikroporen M mittels Sensor 700 durch das Design der Vorrichtung einbezieht, kann der Untersuchungsvorgang mit einer viel kleineren Flüssigkeitsprobe als bei der gegenwärtig erhältlichen flüssigkeitsbasierten wegwerfbaren Untersuchungstechnologie genau durchgeführt werden.
Wenn die Untersuchungstechnologie, die in Verbindung mit der integrierten Vorrichtung verwendet wird, auf einer Fluoreszenzintensitätstechnologie basiert, wird der kolorimetrische Sensor 700 mit einem Sonden- bzw. Fühlerfluorophor behandelt. Eine Reaktion zwischen einem Fühlerfluorophor und dem ausgewählten Analyten bewirkt einen vorhersagbaren Wechsel der Fluoreszenzintensität der Fühlermoleküle, sofern mit einer bestimmten optischen Wellenlänge angeregt, so dass die anschließende Fluoreszenz an einer ausgewählten längeren Wellenlänge erkannt wird. wahlweise ist der Fluoreszenzfühler so gewählt, dass er in zwei unterschiedlichen Wellenlängenbereichen strahlen kann, wobei die Energieintensität nur in einem der Bereiche durch die variierende Konzentration des ausgewählten Analyten vorhersagbar modifiziert werden kann. Es kann eine ratiometrische Verarbeitung der beiden unterschiedlichen Fluoreszenzintensitäten erfolgen, wodurch die Kalibrierung des Ablesens vereinfacht wird oder eine Eigenjustierung hinsichtlich verschiedenen Mengen oder Bereiche des kolorimetrischen Sensors, die mit der biologischen Flüssigkeit benetzt sind, gestattet. Darüberhinaus kann das Fluoreszenzabfragesichtfeld durch das Überschneiden von einfallendem Anregungslicht und Blickfeld der Fluoreszenzempfangskanäle definiert werden.
Darüberhinaus kann die in Verbindung mit der integrierten Untersuchungstechnik verwendete Untersuchungstechnik auf einer Untersuchungstechnologie basieren, die wiederum auf einer Fluoreszenzlebensdauer basiert. In diesem Fall erzeugt eine Reaktion zwischen einem Fühlerfluorophor, mit dem der kolorimetrische Sensor 700 behandelt ist, und dem ausgewählten Analyten einen vorhersagbaren Wechsel in der Fluoreszenzlebenszeit der Fühlermoleküle, wenn sie mit einer bestimmten Wellenlänge angeregt werden. Die anschließende Fluoreszenzlebensdauer wird bei einer längeren Wellenlänge ermittelt. Die Erfassung der Fluoreszenzlebensdauer kann entweder durch unmittelbares Messen des Fluoreszenzverfalls in Reaktion auf eine bekannte Impulsform des Erregungslichts erfolgen, oder durch Messen der Phasenverschiebung und Modulationstiefe des Fluoreszenzsignals in Reaktion auf die Erregung des Sensors durch eine periodisch modulierte Lichtquelle an der geeignete Anregungswellenlänge. Indem man die Quantifizierung des Analyten auf eine zeitgelöste Messung basiert, werden viele der Schwierigkeiten gelöst, die in Zusammenhang mit der Kalibrierung einer absoluten intensitätsbasierten Messung auftreten. Auch werden die Signal-Rausch-Aspekte eines solchen Systems leicht optimiert. In einem Phasenerkennungssystem zum Beispiel wird routinemäßig über einen ausreichenden Zeitraum hinweg integriert, um die Phase bei jedem erforderlichen Niveau zu lösen. Infolgedessen sind sehr kleine Mengen der Fühlermoleküle und der biologischen Flüssigkeit notwendig, um das erwünschte Quantifizierungsniveau des ausgewählten Analyten zu erreichen, wobei zusätzlicher Nutzen aus der potentiellen Verkleinerung der notwendigen Probenvolumina der biologischen Flüssigkeit auf Niveaus von nur wenigen hundert Nanolitern gezogen wird.
Die integrierte Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einem kontinuierlichen Überwachungssystem verwendet werden. Das System kann in andere Vorrichtungen integriert werden, einschließlich einer Insulinpumpe. Das kontinuierliche Überwachungssystem würde für eine zeitnahe Rückmeldung sorgen, um einen geschlossenen Kreislauf eines künstlichen Bauchspeicheldrüsen- bzw. Pankreassystems zu erzielen, ohne ein Implantat zu erfordern. Die integrierte Vorrichtung würde mit einer „klugen" Insulinpumpe verbunden sein, die mit Auslösen einer Glukosemessung reagieren würde (oder es würde eine auf Anfrage des Patienten ausgelöst) und eine geeignete Menge an Insulin verabreichen würde, in Abhängigkeit von der erhaltenen Glukosemessung.
Bei allen vorhergehenden Ausführungsformen der integrierten Vorrichtung hat jede eine Flüssigkeitsmanagementkammer, die dazu dient, die biologische Flüssigkeit zum Sensor zu leiten. Die Oberflächen der Flüssigkeitsmanagementkammer können wahlweise mit chemischen Substanzen behandelt sein, wie zum Beispiel einem Wirkstoff mit Dochtwirkung, oder einem oberflächenaktiven Stoff, um die Migration der Flüssigkeit in eine bestimmte Richtung, d. h. zum Sensor, herbeizuführen. Alternativ können bestimmte Abschnitte der Oberflächen der Schichten in der Flüssigkeitsmanagementkammer, wie zum Beispiel die das Gewebe berührende Schicht, mit einer hydrophoben Verbindungen oder Substanzen behandelt sein, um die biologische Flüssigkeit weg von einem ausgewählten Bereich oder von Bereichen zu leiten, an denen ein Eindringen der biologischen Flüssigkeit nicht erwünscht ist, und um die biologische Flüssigkeit in Richtung Sensor zu leiten. In den oben beschriebenen kontinuierlichen Überwachungsausführungsformen würden sich zusätzliche Flüssigkeitsmanagementerwägungen mit der „Abfall"flüssigkeit auseinander setzen müssen, die anfallen würde, sobald eine frische Flüssigkeitsprobe geerntet und in den Sensorbereich bewegt würde. Eine Lösung für diese Abfallflüssigkeit besteht in der einfachen Ausdehnung des Überlaufbereichs, der in vielen der gegenwärtigen, oben besprochenen und angegebenen Untersuchungsstreifendesigns vorgesehen ist, bis auf eine Größe, die ausreicht, um als Flüssigkeitsabflussbecken für diese gebrauchte Flüssigkeitsprobe zu dienen. Dieser vergrößerte Überlaufbereich geht auf den Wunsch ein, diese Flüssigkeitsproben innerhalb des integrierten Vorrichtungselements zu halten, um die Kontrolle über die endgültige Entsorgung der biologischen Probe zu behalten, so dass diese mit entsprechender Vorsicht gehandhabt werden kann.
Indem die integrierte Vorrichtung derart gestaltet ist, dass das Management der biologischen Flüssigkeit mit minimalem toten Raum außerhalb des aktiven Bereiches des Sensors erfolgt, kann darüberhinaus ein System gebaut werden, das sehr kleine Proben biologischer Flüssigkeit benutzt, um eine exakte Untersuchung eines ausgewählten Analyten zu erreichen. Es wurden Tests auf im Handel erhältlichen Systemen durchgeführt, die amperometrisch arbeitende Biosensoren zur Glukosemessung verwenden, die alle diese Eigenschaften aufwiesen, und es hatte sich gezeigt, dass die Blutzuckerkonzentration in einer Probe der biologischen Flüssigkeit als weniger als 1/3 eines Mikroliters quantifiziert wurde, durch Verändern im Handel erhältlicher Blutzuckerteststreifen. Einer der weiteren durch die Verwendung von interstitieller Flüssigkeit als Flüssigkeitsprobe für das Untersuchungssystem gewonnenen Vorteile besteht in dem absoluten Fehlen von roten Blutkörperchen in der Probe. Die meisten handelsüblichen blutstreifenbasierten Untersuchungssysteme verwenden Mittel zum Trennen des korpuskularen Bestandteils von einer Vollblutprobe, bevor die Flüssigkeitsprobe auf das Testelement aufgebracht wird. In vielen Fällen erfolgt dieser Vorgang durch die Verwendung einer Art Netz mit Dochtwirkung, das so gestaltet ist, dass es die Blutkörperchen einfängt und nur das Serum zum Testbereich durchdringen lässt. Diese Filtervorgehensweisen können bis zu 4/5 des ursprünglichen Probenvolumens in dem Vorgang aufbrauchen. Durch die Verwendung von Zwischenzell-Flüssigkeit ist dieser Schritt nicht länger erforderlich. Anders ausgedrückt ist normalerweise eine typische Probengröße von 3 bis 10 Mikroliter für einen Weg werfteststreifen zur auf Blut basierenden Blutzuckerüberwachung notwendig, wohingegen durch Ausnützen der Möglichkeit, eine ungefilterte Zwischenzell-Flüssigkeitsprobe direkt auf den aktiven reagensbehandelten Abschnitt eines Untersuchungssystems aufzubringen, gezeigt werden konnte, dass quantitative Ablesewerte eines ausgewählten Analyten mit Flüssigkeitsproben von lediglich 1/3 μL an Zwischenzell-Flüssigkeit unter Verwendung von modifizierten herkömmlichen wegwerfbaren Teststreifentechnologien erreicht werden können.
Ein weiteres Beispiel für die Anwendung eines geschlossenen Kreislaufs der integrierten Vorrichtung besteht darin, die Niveaus eines bestimmten Arzneimittels in der Blutbahn oder anderer Flüssigkeit zu sammeln und zu überwachen, wobei erwünscht ist, das Arzneimittelniveau innerhalb eines definierten Serumkonzentrationsfensters zu halten. In diesem Fall würde eine Infusionspumpe so angesteuert, dass sie, unter Einbeziehung der gesamten Systembandbreite, reagiert und kleine Impulse (zur Verabreichung) des therapeutischen Arzneimittels in das Subjekt abgibt, bis das gewünschte Einstellwertniveau erreicht wird, wobei die Pumpe dann auf Standbybetrieb gesetzt würde, bis die Arzneimittelniveaus unter den Einstellwert fallen, um dann wieder einen weiteren Arzneimittelimpuls auszulösen. In diesem Zusammenhang bezieht sich die Bandbreite auf die Summe aller Verzögerungen verbunden mit der Infusion des Arzneimittels, Verteilung im Körper, Diffusion in die Flüssigkeitsreservoirs, aus denen die integrierte Vorrichtung ihre Flüssigkeitsproben sammelt, und jede zusätzliche im Sammeln und Verarbeiten enthaltene Verzögerung, bevor es zu einer Änderung des berichteten Untersuchungswerts kommen würde. Einige üblicherweise verschriebene Arzneimittel könnten von dieser strengen Kontrolle der Dosierungsniveaus profitieren, wie bei spielsweise viele Arzneimittel zur Anfall- bzw. Iktusvorbeugung, Schmerzmittel, Chemotherapeutika usw. Bei der Verabreichung von Schmerzmitteln könnte dem Anwender ein zusätzliches Steuermittel an die Hand gegeben werden, das es ihm gestattet, eine zusätzliche Dosis auf Bedarf hin nachzufragen, um mit Schmerzattacken umgehen zu können, und die Eigenschaft des geschlossenen Überwachungskreislaufs als eine abschließende Sicherheit zu verwenden, um sicherzustellen, dass keine toxischen Überdosen auftreten werden.
In den 21 und 22 ist eine integrierte Vorrichtung 1000 gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gezeigt. Die integrierte Vorrichtung 1000 ist in vielerlei Hinsicht den vorherigen Ausführungsformen ähnlich, enthält jedoch ein oder mehr mechanische Porierungselemente. Insbesondere umfasst die integrierte Vorrichtung 1000 eine Substratschicht 1010 und eine Vielzahl an mechanischen Porierungselementen 1020, die vom Boden der Substratschicht 1010 vorstehen. Die besondere Struktur und Anordnung der mechanischen Porierungselemente ist in der gemeinschaftlich übertragenen oben genannten PCT-Anmeldung WO 98/00193 offenbart. Die integrierte Vorrichtung 1000 umfasst ferner einen Testsensor 1020, der oberhalb der mechanischen Porierungselemente 1030 angeordnet ist. Der Testsensor 1020 ist einer der oben beschriebenen Sensoren. Ein optionale zusätzliche obere Schicht 1040 kann vorgesehen sein, um die obere Fläche der integrierten Vorrichtung zu versiegeln. Gehört der Testsensor 1020 zu den optisch gelesenen, dann ist die obere Schicht 1040 optisch transparent.
Die mechanischen Porierungselemente 1030 sind Durchstoßelemente sehr kleiner Größe (10 bis 50 μ) und voneinander beabstandet. In 22 umfasst jedes Porierungselement 1030 einen scharfen Punkt oder Kante 1032 zum Durchstoßen der Gewebeoberfläche. Abhängig von der zu gewünschten zu erreichenden Tiefe der Mikroporen, wird die Höhe des Porierungselements 1030 variieren. Das Porierungselement 1030 kann pyramiden- oder keilförmig sein, was leicht durch Mikrofabrikationstechniken, wie beispielsweise Mikrolithographie, erreicht werden kann. Es können andere Formen für die Porierungselemente 1030 geeignet sein, wie beispielsweise die von Mikrolanzetten oder Mikronadeln.
Es gibt eine Vielzahl an Löchern 1050, die sich von der unteren Seite 1012 der Substratschicht 1010, auf der die Porierungselemente 1030 ausgesetzt sind, zur oberen Seite der Substratschicht 1014 hin erstrecken. Jedes Porierungselement 1030 grenzt an und ist gepaart mit wenigstens einem Loch zum Sammeln von biologischer Flüssigkeit, die aus dem durchstoßenen Gewebe sickert. Die Löcher 1050 haben eine geeignete Größe, um biologische Flüssigkeit, wie beispielsweise Blut oder Zwischenzell-Flüssigkeit, durch Kapillarwirkung von der unteren Seite 1012 der Substratschicht 1010 zur oberen Seite 1014 hindurch zu lassen. Die Löcher 1050 können mit Kanälen 1060, die auf der oberen Seite 1014 ausgebildet sind, verbunden sein, und die Kanäle 1060 können ein Reservoir 1070 durchschneiden. Der Untersuchungssensor 1020 (in 22 einfachtheitshalber nicht gezeigt) wird dann oben, teilweise überlappend, oder angrenzend an das Reservoir 170 angeordnet, so dass er ausreichend mit der biologischen Flüssigkeit benetzt ist, um eine geeignete Messung durchzuführen.
Wie bei den vorhergehenden Ausführungsformen kann die integrierte Vorrichtung 1000 Verbesserungen der Oberflächenspannung aufweisen, wie beispielsweise ein Netz mit Dochtwirkung (ober flächenbehandelt oder nicht) und die Oberflächenbehandlung der Löcher 1050 und Kanäle 1060. Das Netz mit Dochtwirkung wäre so positioniert, dass das Reservoir 1070 überlagert ist und somit der Transport der biologischen Flüssigkeit zum Untersuchungssensor 1020 verbessert wird. Des Weiteren kann die integrierte Vorrichtung 1000 verändert werden, so dass sie die unten beschriebenen Verbesserungen aufweist.
Verbesserungen der integrierten Vorrichtung
15 und 16 zeigen die Verwendung einer pneumatischen Abdichtung zusammen mit einer der oben beschriebenen integrierten Vorrichtungen. Es sind Abdichtungsmittel in Form einer Abdichtungsanordnung 800 vorgesehen, umfassend eine Umfassungsbasis 802, die um die integrierte Vorrichtung (100, 200, 300, 400, 600, 1000) passt, und eine obere Schicht 804, die an die Umfangsbasis 800 gesiegelt ist und über der integrierten Vorrichtung verläuft. Die Abdichtungsanordnung 800 dichtet pneumatisch um die integrierte Vorrichtung zur Oberfläche des Gewebes hin ab. Wenn die integrierte Vorrichtung dergestalt ist, dass sie optischer Energie ausgesetzt sein muss, ist die obere Schicht 804 aus einem optisch transparenten Material hergestellt. Die Umfangsbasis 802 dichtet zur Gewebeoberfläche um die integrierte Vorrichtung hin ab, beispielsweise durch einen Klebstoff oder ein klebriges Silikon-, Gummi- oder Kunststoffelement. In dem Raum zwischen der integrierten Vorrichtung und der oberen Schicht 804 ist eine abgedichtete Kammer 806 gebildet. Eine Vakuumöffnung 808 befindet sich in der oberen Schicht 804 zwecks Verbindung mit einem Mittel zum Aufbringen von Unterdruck, wie beispielsweise eine Pumpe 820 oder andere Unterdruckquellen, wie beispielsweise eine Spritze, ein Diaphragma oder ein Teil der Kammer, der nach außen gewölbt werden kann, um das Volumen der Kammer zu vergrößern und damit den Druck innerhalb der Kammer oder ähnlichem zu senken. Außerdem erfolgt, bei Verwendung einer integrierten Vorrichtung, die mit einer Elektrode auf dem Sensor und/oder Fühler verbunden sein muss, diese Verbindung durch ein abgedichtetes elektrisches Verbindungsstück 810 in der oberen Schicht 804.
Die abgedichtete Kammer 106 wird gegen die Oberfläche des Gewebes, beispielsweise der Haut, über der/den Porierungsstelle/n gebildet. Der Druck in der Kammer 106 kann verringert werden, um ein Überdruckgefälle innerhalb des Körpers in Richtung versiegelte Kammer 106 durch die Mikroporen zu erzeugen, um die biologische Flüssigkeit dazu zu bringen, den Körper zu verlassen und schneller in die integrierte Vorrichtung 10 einzutreten.
Indem das gesamte Innenvolumen der Kammer 806 so klein wie möglich gehalten wird, wobei nur für den erforderlichen Arbeitsraum für die integrierte Vorrichtung gesorgt wird, können die Verdampfungsverluste der biologischen Flüssigkeit minimiert werden. Sobald die Feuchtigkeit innerhalb der Kammer 806 einen Sättigungspunkt 806 erreicht, können keine Verdampfungsverluste mehr auftreten. Diese Verdampfungsverluste können weiter reduziert werden, indem die biologische Flüssigkeit so gemanagt wird, dass der exponierte Oberflächenbereich des biologischen Oberflächenpools, der das Gewebe angeregt hat, klein gehalten wird. Wenn die biologische Flüssigkeit zum Eintritt in die Vorrichtung bewegt wird, wird sie an allen Seiten beschränkt, mit Ausnahme von der an der/den Auslassöffnung(en) in der Flüssigkeitsmanagementkammer an der mikroporierten Stelle. Die Seitenschicht oder Wand der Flüssigkeitsmanagementkammer, die diesen Auslassöffnungen gegenüber liegt, könnte mit einer oder mehr sehr kleinen Öffnung(en) konstruiert sein, um einen Luftdurchlass zu bilden, der es der biologischen Flüssigkeit gestattet, die Flüssigkeitsmanagementkammer vollständig zu füllen, die exponierte Oberfläche der biologischen Flüssigkeit jedoch zu minimieren, wenn der Untersuchungsbereich voll ist, wodurch die Verdampfung reduziert wird. Die Senkung der Verdampfungsverluste ist signifikanter, wenn ein vakuuminduzierter Erntevorgang abläuft, weil die dünne Atmosphäre jedweden Verdampfungsprozess beschleunigen wird. Experimente haben gezeigt, dass lediglich dadurch, dass das Volumen der Kammer klein gehalten wird, und ein Kapillarkanal vorgesehen ist (bestehend aus dem Sensor auf der einen Seite und einer Schicht auf der anderen mit oder ohne dem optionalen Netzgewebe dazwischen), zum Eintritt der biologischen Flüssigkeit beim Verlassen des Körpers, Verdampfungsverluste dauerhaft unter 5% über einen 45-Sekunden-Erntezyklus gehalten werden können. Eine große Kammer und eine exponierte Wulst biologischer Flüssigkeit auf der Oberfläche der Haut können ein Verdampfen von bis zu 30% der biologischen Flüssigkeit während desselben 45-Sekunden-Intervalls unter den gleichen Temperaturbedingungen gestatten.
Ein zusätzliches Merkmal des pneumatischen Abdichtens der integrierten Vorrichtung ist, dass, durch deren Kontakt mit dem Gewebe, diese Teile des integrierten Untersuchungssystems die mechanische Ausrichtung der Mikropore(n) in dem Gewebe mit der Einlassstelle der integrierten Vorrichtung beibehalten.
17 und 18 zeigen die Verwendung eines mechanischen Systems zum Aufbringen von Überdruck auf eine integrierte Vorrichtung. Ein mechanisches Element 850 ist vorgesehen, das eine schmale Öffnung 852 hat, 2 mm–4 mm im Durchmesser. Das mechanische Element 850 gestattet es der integrierten Vorrich tung, zwischen zwei gegenüberliegenden Flächen zu gleiten und enthält die integrierte Vorrichtung. Das Aufbringen von Kraft auf das mechanische Element 850 drückt die integrierte Vorrichtung auf die Haut an der Porierungsstelle und erzeugt somit ein Überdruckgefälle in der biologischen Flüssigkeit, die aus dem Gewebe TS, d. h. der Haut, geerntet wird, und treibt sie in Richtung Mikroporen, wo sie das Gewebe verlassen kann und die Einlassöffnung(en) der Flüssigkeitsmanagementkammer der integrierten Vorrichtung (100, 200, 300, 400, 600, 1000) betritt. Das Gewebe wölbt sich in die Öffnung 852, wie in 18 dargestellt. Es wird eine enge Passgenauigkeit zwischen den Einlassöffnungen zur integrierten Vorrichtung und den Mikroporen aufrechterhalten, die in dem Gewebe direkt unterhalb dieser Öffnungen gebildeten wurden oder gleichzeitig gebildet werden. Die mechanische Vorrichtung 850 kann optisch klar auf ihrem oberen Teil sein, um eine optische thermische Ablation und optisches Ablesen des photometrischen Sensors in dieser Form der integrierten Vorrichtung zu gestatten.
Die Anwendung von mechanisch erzeugtem Druck kann kontinuierlich, wie in einer Sinus- oder Dreieckswelle moduliert oder gepulst sein. Das Geschwindigkeits- und Modulationsmuster kann optimiert sein, um die Flüssigkeitseigenschaften des Hautgewebes auszunutzen, wie beispielsweise die lokalen Durchlässigkeiten und die Auffüll- und Erholungszeiten des Gewebes, nachdem ein Teil der biologischen Flüssigkeit aus ihm herausgepresst wurde. Klinische Versuche haben gezeigt, dass das Aufbringen von ein paar Pfund Druck je Quadratzoll auf die Haut mit einer flachen Platte, die ein 2 mm–4 mm im Durchmesser großes Loch darin hat, das die Mikropore(n) umgibt, die biologische Flüssigkeit schnell dazu bringt, die Poren und den Pool auf der Hautoberfläche zu verlassen. Darüberhinaus kann die Verwendung der mechanischen Vorrichtung mit Vakuum kombiniert werden, um eine zusätzliche Druckfunktion der biologischen Flüssigkeit bereitzustellen, und um möglicherweise das Flüssigkeitsmanagement der biologischen Flüssigkeit, wenn diese den Körper verlässt, zu unterstützen. Eine weitere Verbesserung des Aufbringens von festem Druck auf das System während der thermischen Porierungsprozesses besteht darin, dass dieser Druck hilft, eine gute thermische Verbindung zwischen der Heizsonde, die durch die optisch erwärmten Absorptionsziele geschaffen wurde, und der zu porierenden Haut herzustellen.
Ein wichtiges Erfordernis jedweden Mikroporierungs-, Ernte- und Untersuchungssystems ist, dass die Einlassöffnungen oder Kanäle zum Untersuchungssystem physische Lagegenauigkeit aufweisen oder in Ausrichtung mit den Mikroporen auf der Haut sind, um eine effiziente Weiterleitung von Flüssigkeit von dem Mikroporen zum Teststreifen sicherzustellen. Lagegenauigkeit und Ausrichtung können durch die Anwendung eines Klebstoffs oder klebrigen Silikonprodukts erfolgen, um die integrierte Vorrichtung zeitweilig zu befestigen. Alternativ können Lagegenauigkeit und Ausrichtung durch Installieren des Teststreifenkomponenten innerhalb eines Translations- bzw. Umsetzungssystems erfolgen, das bei Aktivierung die Einlassöffnungen oder Kanäle des Teststreifens in ausreichende Nähe zur biologischen Flüssigkeit bringt, die die Mikroporen verlässt, um den geführten Fluss dieser biologischen Flüssigkeit in den Untersuchungsstreifen zu bewirken. Diese Art der Umsetzung kann auf viele unterschiedliche Arten erreicht werden, wie beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt, durch einen kleinen Servomotor, der durch eine Steuerung aktiviert wird, um den Untersuchungsstreifen zur richtigen Zeit in Stellung zu bringen; durch ein mit Luftdruck positioniertes System, das durch die selbe Vakuumquelle wie in Verbindung mit 15 und 16 beschrieben angetrieben wird; oder durch eine Systemausgestaltung, bei der die Flexur der Haut selbst entweder unter Vakuum oder Druck, wie oben beschrieben, die biologische Flüssigkeit auf der Oberfläche der Haut in Kontakt mit dem Untersuchungsstreifen bringt. Ein weiterer Vorteil des Umsetzungssystems in dem Flüssigkeitsmanagementabschnitt des integrierten Mikroporierungs-, Ernte-, Untersuchungssystems besteht darin, dass es so ausgelegt sein kann, dass die gesamte erforderliche Flüssigkeitsprobe in einer Extragabe (Bolus) dem Untersuchungssystem zugeführt wird, anstatt tröpfchenweise über einen längeren Zeitraum hinweg. In vielen Fällen ermöglicht eine Extragabe einer Probenflüssigkeit eine genauere durchgeführte Untersuchung, wobei Standardwegwerf-Untersuchungsstreifenkonzepte verwendet werden.
Des Weiteren kann dadurch, dass das integrierte Mikroporations-, Ernte- und Testsystem so ausgestaltet ist, dass das Management der biologischen Flüssigkeit mit minimalem toten Raum außerhalb des aktiven Bereichs des Biosensors gehandhabt wird, ein System gebaut werden, das sehr kleine Proben der biologischen Flüssigkeit verwendet, um eine genaue Untersuchung eines ausgewählten Analyten zu erzielen. Es wurden Tests auf im Handel erhältlichen Systemen durchgeführt, die amperometrische Blutzuckermessbiosensoren benutzen, die alle diese Merkmale einschlossen, und es hat sich gezeigt, dass die Blutzuckerkonzentration in einer Probe aus biologischer Flüssigkeit kleiner als 1/3 eines Mikroliters bemessen werden konnte, indem die im Handel erhältlichen Glukoseteststreifen modifiziert wurden. Einer der zusätzlichen Vorteile, der sich aus der Verwendung von Zwischenzell-Flüssigkeit als Flüssigkeitsprobe für das Untersuchungssystem ergibt, ist das vollständige Fehlen von ro ten Blutkörperchen in der Probe. Die meisten handelsüblichen, auf Streifen basierenden Untersuchungssysteme benutzen Mittel zum Trennen des korpuskularen Komponenten von einer Vollblutprobe, bevor die Flüssigkeitsprobe auf das Untersuchungselement angewendet wird. In vielen Fällen erfolgt dieser Prozess durch die Verwendung einer Art Netzgewebe, das dazu ausgelegt ist, die Blutkörperchen einzufangen und nur das Serum zum Untersuchungsbereich durchzulassen. Diese Vorgehensweisen des Filterns können bis zu 4/5 des ursprünglichen Probenvolumens in dem Verfahren aufbrauchen. Durch die Verwendung von Zwischenzell-Flüssigkeit ist dieser Schritt nicht länger erforderlich. Anders ausgedrückt ist normalerweise eine typische Probengröße von 3 bis 10 Mikroliter für einen Wegwerfteststreifen zur auf Blut basierenden Blutzuckerüberwachung notwendig, wohingegen durch Ausnützen der Möglichkeit, eine ungefilterte Zwischenzell-Flüssigkeitsprobe direkt auf den aktiven reagensbehandelten Abschnitt eines Untersuchungssystems aufzubringen, gezeigt werden konnte, dass mengenbezogene Ablesewerte eines ausgewählten Analyten mit Flüssigkeitsproben von lediglich 1/3 μL an Zwischenzell-Flüssigkeit unter Verwendung von modifizierten herkömmlichen wegwerfbaren Teststreifentechnologien erreicht werden können.
In den 10 und 20 ist die Verwendung von Schallenergie in Verbindung mit der integrierten Vorrichtung beschrieben. Die integrierte Vorrichtung kann in Verbindung mit Mitteln zum Koppeln von Schallenergie von einem Wandler in das System verwendet werden, und wahlweise in die Gewebe, auf denen die integrierte Vorrichtung abgelegt wurde. Insbesondere haben Experimente gezeigt, dass Schallenergie im Bereich von 5 KHz bis 30 MHz sinnvoll sein kann, um den Abfluss von biologischer Flüssigkeit von einem mikroporierten Bereich der Haut zu stei gern. Des Weiteren stützt die Literatur zur Verwendung von Schallenergie die Ausdehnung der verwendbar Frequenzen bis zu einer Höhe von 500 MHz.
Der Permeations- bzw. Durchdringungssteigerungseffekt der Schallenergie beruht auf mehreren verschiedenen Mechanismen im Gewebe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die in den Flüssigkeiten in den Geweben herbeigeführte akustischen bzw. Schallströmungen, die unmittelbaren Auswirkungen des Schallstrahlungsdrucks, der direkt einwirken kann, um die Flüssigkeit in eine gewünschte Richtung zu drücken, die Verringerung der Viskosität der Flüssigkeit selbst, die Modifizierung der Oberflächenspannungseffekte sowohl innerhalb des Gewebes als auch der Oberfläche der Mikropore, die durch die Absorption der Schallenergie mögliche lokale Erhitzung und die natürliche ödemische Antwort des Körpers hierauf, das Eröffnen von mikroskopischen temporären Kanälen in den verschiedenen Membranen und Schichten innerhalb des Gewebes, wie beispielsweise die Kapillar- und Gefäßwände, die Auswirkung auf diese Gewebestrukturen aufgrund der Hohlraumbildung bzw. Kavitation, die durch ausgewählte Frequenzen und Intensitäten der Schallenergie erzielt würde, und das einfache physikalische Schütteln des Systems, das mit verschiedenen gepulsten und modulierten Schallenergiemuster möglich ist, und ähnliches.
Baut man eine Schallenergiequelle in ein solches System mit ein, ist es wichtig, die akustische Impedanz der verschiedenen Schichten in Betracht zu ziehen, durch die die Schallwellen laufen, und das Abgleichen der akustischen Impedanz an den Schnittstellen der verschiedenen Schichten. Zur Ultraschalldiagnose wird oft ein Gel verwendet, um die Kopplung der Schallenergie in das Gewebe zu erleichtern, und diese Vorgehensweise könnte zur Anpassung der Bodenfläche der integrierten Vorrichtung an die Oberfläche des Gewebes, wie beispielsweise Haut, verwendet werden. Eine alternative Lösung des Kopplungsthemas, die den Bedarf an Kopplungsgel ausschaltet, liegt in der Verwendung eines passend ausgestalteten dichtungsartigen Materials, wie beispielsweise Silikon oder ein Hydrogel, um die Schallverbindung herzustellen. Darüberhinaus sind klebrige oder haftende Elemente nützlich, um sowohl eine Flüssigkeitsmanagementkammer abzudichten als auch die Lagegenauigkeit zwischen den Mikroporen und der Einlassöffnung des Untersuchungssystems aufrecht zu erhalten. Diese Elemente sind auch als effiziente akustische Kopplungsmittel nützlich.
Wenn ein fokussiertes akustisches Feld gewünscht ist, könnten mehrfache selektiv gephaste Quellen, akustische Linsen oder Reflektoren allesamt dazu verwendet werden, um die gewünschte Energieverteilung innerhalb des Zielbereichs zu erzeugen. Eine absichtlich herbeigeführte Impedanzfehlanpassung innerhalb des Mediums, durch das sich die Schallwellen ausbreiten, könnte als Mittel zur Bildung einer Reflexionsgrenze verwendet werden. Grundsätzlich sind alle traditionellen Wellenausbreitungsgleichungen für Schallenergie wahr, wie auch für elektromagnetische Energie, und als solche kann dieselbe Art von Wellenführungs- oder Energieleitmethoden verwendet werden, um die Schallenergie zu fokussieren, wo dies erwünscht ist.
Die schematische Darstellung in 19 zeigt eine integrierte Vorrichtung (100, 200, 300, 400, 600, 1000) mit einer nachgiebigen Schicht 900, die oben angeordnet ist, um eine effiziente Kopplung der Schallenergie zu bilden. Die Schallenergie wird durch Schallenergieerzeugungsmittel erzeugt, wie beispielsweise ein piezoelektrischer Wandler 910. Ein Schalllinsenelement 920 befindet sich zwischen dem piezoelektrischen Wandler 910 und der nachgiebigen Schicht 900. Es kann auch eine Kopplungsdichtung 930 vorgesehen sein, um die integrierte Vorrichtung gegenüber der Oberfläche des Gewebes (mit optionaler Anwendung von Ansaugen) abzudichten und um bei der akustischen Kopplung der Schallenergie zu helfen.
Die Schallwellen können optimiert werden, um eine der mehreren anerkannten Maßnahmen zur und Auswirkungen auf die Ernteleistung und die Analyse der biologischen Flüssigkeit oder die Lieferung des bioaktiven Mittels zu haben. Die Schallenergie kann sich durch die integrierte Vorrichtung, durch die Kopplungsdichtung 930, zum Gewebe (beispielsweise Haut) ausbreiten, wobei SC das Stratum corneum, E die Epidermis und D die Dermis bezeichnet.
Im Gewebe beinhalten die direkten Auswirkungen der Schallenergie die lokale Erwärmung des Gewebes durch die direkte Absorption der Schallenergie. Dies ist bei Bezugszahl 940 gezeigt. In Abhängigkeit von der Frequenzauswahl und den möglichen Modulationen der Frequenz und der Amplitude der Schallenergie kann ein Schallstromungseffekt innerhalb des Gewebes erzielt werden, wobei die Strömungsbewegung zwischen den Zellen und innerhalb der Zellen und Gefäße beschleunigt wird. Dies ist bei Bezugszahl 942 gezeigt. Es wurde gezeigt, dass der Erhöhungsbetrag der lokalen Geschwindigkeit der Flüssigkeit größer als eine Größenordnung ist, wobei sichtbare Tracer bzw. Sucher in in vivo Echtzeitvideomikroskopieexperimenten verwendet wurden.
Wenn die Frequenz und Intensität und mögliche Modulation hiervon passend ausgewählt sind, wird auf ähnliche Weise ein Kavi tationseffekt, durch Kavitationsblasen bei Bezugsziffer 944 gezeigt, erreicht, was beträchtliche sekundäre Effekte auf die Gewebeeigenschaften aufgrund des mikroskopischen Scherens einiger Gewebestrukturen haben kann, die vorübergehende Eröffnung von mikroporösen Stellen in zahlreichen Membranen, wie beispielsweise die Kapillarwände CW innerhalb des Gewebes und andere Auswirkungen aufgrund der Druckwellen, bei Bezugsziffer 946 gezeigt, die bei Zusammenfallen der Kavitationsblase erzeugt werden.
Das Vorhandensein der Schallvibrationen innerhalb der Flüssigkeitsmanagementkammer der integrierten Vorrichtung selbst kann auch dazu verwendet werden, die Bewegung der Flüssigkeit zu steigern. Beruhen können diese Effekte auf einem gerichteten Strahlungsdruckgradienten, bei Bezugszahl 948 gezeigt, der durch eine korrekte Ausrichtung und Fokussierung der Schallenergie geschaffen wird, der bei Bezugszahl 950 gezeigten Steigerung der Kapillartransporthandlung durch die Schallenergie, dem aktiven Ausgasen des gelösten Gas in der Flüssigkeit, was dazu beitragen kann, Fehler verursachende Blasen im aktiven Untersuchungsbereich des Systems zu eliminieren, und den örtlich begrenzten und chaotischen mikroströmungstechnischen Wirbeln, bei Bezugsziffer 950 gezeigt, die innerhalb der Flüssigkeitsmanagementkammer erzeugt werden, die dazu benutzt werden kann, die erforderliche Testreaktionszeit zu verringern, indem die Abhängigkeit von passiven Diffusionseffekten ausgeschaltet und somit der Reaktionsprozess innerhalb der Probe gleichmäßig verteilt wird.
Die Aktivierung der Schallenergiequelle kann optional gesteuert werden, um mit den anderen Komponenten des Systems koordiniert zu arbeiten, bis hin zum Arbeiten mit deutlich verschie denen Parametern während verschiedenen Teilen des Porations-, Ernte- und Testverfahrens. Eine Abfolge der Schallenergieverwendung lautet beispielsweise:

1. Beginnen mit einem gesteuerten Ausbruch an höherem E nergieultraschall, um die Kapillarwände und die dazwischenliegenden Volumengewebestrukturen während des Porationszyklusses zeitweise durchlässig zu machen. Es wurde auch gezeigt, dass das Vorhandensein dieser Art von Kurzimpuls an Hochintensitätsschallenergie die wahrgenommene Empfindung mindert, die von den meisten Subjekten mit dem thermischen Porierungsprozess assoziiert wird.
2. Während der Flüssigkeitssammelphase könnte eine leistungsärmere Schwenkfrequenzmodulationseinstellung der Schallenergie verwendet werden, um den Schallströmungseffekt innerhalb des Gewebes zu steigern, um mehr biologische Flüssigkeit an die Oberfläche zu bringen.
3. Wenn die biologische Flüssigkeit den Körper verlässt und in die Einlassöffnung des Untersuchungssystems (die integrierte Vorrichtung) eintritt, könnte die Schallenergie neu abgestimmt werden, um den oberflächenspannungsgetriebenen Transport der biologischen Flüssigkeit in den Richtung des aktiven Reagenzbereichs optimaler zu erhöhen. Der biologische Flüssigkeitstransport könnte sowohl innerhalb des Kapillarkanals, eines Netzes oder eines porösen Medientransportschichtsystems erfolgen.
4. Einmal auf der aktiven Reagenzschicht, könnten die Betriebsparameter der Schallenergie nochmals eingestellt werden, um das aktive „Aufrühren" der Flüssigkeit innerhalb der Flüssigkeitsmanagementkammer zu bewirken, um eine schnellere und/oder genauere Mengenbestimmung des ausgewählten Analyten zu erleichtern.

Im Wesentlichen können all dieselben funktionalen Modalitäten, die in Verbindung mit 19 beschrieben sind, auch mit einer alternativen Ausgestaltung realisiert werden, wobei eine entfernt angeordnete Quelle benutzt wird, um die Schallenergie in Richtung auf den gewünschten Teil des Untersuchungselements der integrierten Vorrichtung zu richten, durch Strahlen durch eine dazwischenliegenden Hautfalte.
In 20 ist eine Klemmanordnung 960 vorgesehen, um eine Falte aus Gewebe, wie beispielsweise Haut, zwischen einer Wandleranordnung zu quetschen. Die Wandleranordnung umfasst einen Schallwandler 962, ein Fokussierelement 964 und eine Kopplungsschicht 966. Die integrierte Vorrichtung (100, 200, 300, 400 und 600) befindet sich an einer gegenüberliegenden Seite des Hautkniffs. Die Abmessungen der Klemmanordnung 960 sind so, dass wenn die Spannvorrichtung 968 die beiden Klemmhälften zusammendrückt, sie auf einen festen Anschlag treffen, und der Abstand von der Vorderseite der Wandleranordnung und der Einlassöffnung der Flüssigkeitsmanagementkammer der integrierten Vorrichtung in einer optimalen Position in {x, y und z} Koordinaten positioniert ist, um, wie gewünscht, mit den Schallenergiefeldern zusammenzufallen. Beispielsweise zeigt 20, dass der Brennpunkt des Schallfeldes in etwa mit der Einlassöffnung der Testkammer zusammenfällt, was ein gewählter Betriebsmodus sein kann. Durch Verschieben der Frequenz der Schallwellen kann dieser Brennpunkt jedoch in und aus der Vorderseite des Wandlers bewegt werden.
Experimente haben gezeigt, dass es von Vorteil sein kann, die Frequenz zu modulieren, wodurch die Schallenergiefeldposition und lokale Intensitäten verschoben werden. Es hat sich gezeigt, dass diese Art der Steuerung von Schallenergiefeldern eine aktive Pumpwirkung mit einer Modulationsgeschwindigkeit des Systems fördert, das gleichfalls zur Ausbeutung von bestimmten Flüssigkeits- und mechanischen Eigenschaften der Gewebe verwendet werden kann.
Durch Benutzen eines Klemmmechanismus, der den Schallwandler gegen die Hautoberfläche drückt, können die Kupplungsverluste an dieser Schnittstelle reduziert und/oder innerhalb einer Spezifizierung gesteuert werden.
Die anfängliche Ablenkung in den Zwischenklemmraum kann durch Anordnen der gesamten Anordnung innerhalb eines Ansaugsystems vollzogen werden, wie die in den 15 und 16 gezeigte, die das Fleisch in den Raum zieht und wenn das Vakuum größer wird, die Klemmkraft bereitstellt, um die beiden Hälften der Klemmanordnung zu den Anschlägen zusammenziehen. Auf gleiche Weise könnte dies über ein mechanisches Zuführen einer zusammengedrückten Haut in den Raum erfolgen und dann die Klemme das Gewebe greifen lassen.
Eine zusätzliche Funktion der Schallenergie, die auf alle der zuvor besprochenen Schallverbesserungsentwürfe anwendbar ist, ist die günstige Auswirkung, die sie auf den Wundheilungsprozess haben kann. Klinische Ergebnisse haben durchgängig positive Effekte gezeigt, wenn Schallenergie auf verschiedene Arten von Wunden einschließlich Verbrennungen und andere oberflächliche Hauttraumata angewendet wurden. Im Falle von in den äußeren Schichten der Haut geschaffener Mikroporierung kann diese Beschleunigung des Heilungsprozesses ausgenutzt werden, um die Gesamtakzeptanz des Systems bei dem Endverbraucher und Gesundheitsfachpersonal zu vergrößern.
Im Ganzen ist die vorliegende Erfindung auf eine integrierte Porationssammel- und Analysevorrichtung ausgerichtet, umfassend eine erste Schicht mit einem darauf angeordneten Porierungselement, wobei das Porierungselement wenigstens eine Öffnung in dem Gewebe bildet; einen Sensor, der in Flüssigkeitsverbindung mit der wenigstens einen Öffnung im Gewebe angeordnet ist, wobei der Sensor auf die über die wenigstens eine Öffnung in dem Gewebe gesammelte biologische Flüssigkeit anspricht, um einen Hinweis auf eine Eigenschaft der biologischen Flüssigkeit zu liefern. Gleichfalls ist die vorliegende Erfindung auf eine integrierte Flüssigkeitssammel- und Analysevorrichtung ausgerichtet, umfassend eine erste Schicht, um in Kontakt mit dem Gewebe angeordnet zu werden und durch die die Porierung des Gewebes so erzielt wird, dass wenigstens eine Öffnung in der ersten Schicht gebildet wird und wenigstens eine Öffnung im Gewebe gebildet wird; einen Sensor, der in Flüssigkeitsverbindung mit der wenigstens einen Öffnung der ersten Schicht angeordnet ist, wobei der Sensor auf eine in dem Gewebe gesammelte biologische Flüssigkeit anspricht, um einen Hinweis auf eine Eigenschaft der biologischen Flüssigkeit zu liefern. Eine gewisse Menge photothermischen Materials ist auf einem Abschnitt der ersten Schicht angeordnet, der durch optische Energie erhitzt wird, um die Mikropore (Öffnung) in dem Gewebe zu bilden und dadurch die Öffnung in der ersten Schicht zu bilden.
Ein Gegenstück dieses Verfahrens zum Ernten von biologischer Flüssigkeit von einem Gewebe und Analysieren der biologischen Flüssigkeit wird bereitgestellt, umfassend die Schritte des Anordnens einer Schicht in Kontakt mit einer Gewebeoberfläche; Bilden wenigstens eines Lochs in dem Gewebe; Sammeln von biologischer Flüssigkeit aus dem Gewebe durch wenigstens eine Öffnung in der Schicht; und Befeuchten eines Sensors, der in Flüssigkeitsverbindung mit der wenigstens einen Öffnung in der Schicht mit biologischer Flüssigkeit steht, um eine Eigenschaft der biologischen Flüssigkeit zu messen. Die Mittel zum Bilden der Öffnung können ein mechanisches Element (Lanzette, Nadel usw.), ein elektrisch erhitztes Porierungselement, ein optisch erhitztes Porierungselement usw. sein. Darüberhinaus kann die Öffnung in dem Gewebe einer Kante der Schicht benachbart angeordnet sein, wodurch die biologische Flüssigkeit in die Schicht durch einen Kapillarzuführkanal, der zwischen der oberen und unteren Schicht der Vorrichtung gebildet ist, wie oben beschrieben eindringt.
Zahlreiche Modifikationen und Veränderungen dieser Erfindung werden für den Fachmann offensichtlich sein, ohne dabei vom Schutzumfang dieser Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, abzuweichen, und es sollte sich verstehen, dass diese Erfindung nicht auf die hierin angeführten beschreibenden Ausführungsformen unangemessen beschränkt werden soll.

Claims

Integrierte Flüssigkeitssammel- und Analysevorrichtung (100, 200, 300, 400, 600, 1000) zum Gewinnen einer biologischen Flüssigkeitsprobe aus einem Gewebe und zum Analysieren einer Eigenschaft hiervon, wobei die Vorrichtung umfasst: – eine erste Schicht (110, 210, 310) mit einem darauf angeordneten Porationselement (130, 240, 324, 450, 640, 1030), wobei das Porationselement dazu geeignet ist, wenigstens eine Öffnung in dem Gewebe zu bilden, – einen Sensor (120, 230, 340, 420, 630, 1020), der dazu geeignet ist, in Flüssigkeitsverbindung mit der wenigstens einen Öffnung im Gewebe angeordnet zu werden, wobei der Sensor auf die über die wenigstens eine Öffnung in dem Gewebe gesammelte biologische Flüssigkeit anspricht, um einen Hinweis auf eine Eigenschaft der biologischen Flüssigkeit zu liefern, – eine Flüssigkeitsmanagementkammer, die die Bewegung der biologischen Flüssigkeit von der wenigstens einen Öffnung zum Sensor erleichtert, und – dadurch gekennzeichnet ist, dass eine chemische Substanz in der Flüssigkeitsmanagementkammer die Bewe gung der biologischen Flüssigkeit in Richtung auf den Sensor durch Beeinflussen der Oberflächenspannung der biologischen Flüssigkeit aktiv fördert.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Flüssigkeitsmanagementkammer ein Netz mit Dochtwirkung (140, 250, 440, 620) enthält, um die Leitfähigkeit der biologischen Flüssigkeit in Richtung Sensor zu steigern.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das Netz mit Dochtwirkung eine oberflächenaktive Verbindung umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Flüssigkeitsmanagementkammer in Form eines Kapillarkanals vorliegt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Flüssigkeitsmanagementkammer ferner mechanische Antriebsmittel (280) umfasst, die auf die Flüssigkeitsmanagementkammer einwirken, um die biologische Flüssigkeit in Richtung Sensor zu bewegen.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die mechanischen Antriebsmittel einen Nocken- oder Walzenmechanismus (280) umfassen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Innere der Flüssigkeitsmanagementkammer mit einer oberflächenaktiven Verbindung bedeckt ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend eine zweite Schicht, die die erste Schicht überlagert, wobei der Sensor zwischen der ers ten und der zweiten Schicht angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die zweite Schicht einen Abschnitt umfasst, der gegenüber optischer Energie transparent ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Porationselement ein wärmeleitendes Element ist, das erwärmt werden kann, so dass die Temperatur von gewebegebundenem Wasser und anderen verdampfbaren Substanzen in einem ausgewählten Bereich der Gewebeoberfläche nahe dem wärmeleitenden Element über den Verdampfungspunkt von Wasser und anderen verdampfbaren Substanzen angehoben wird, wodurch die Oberfläche des Gewebes in dem ausgewählten Bereich entfernt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Porationselement ein photothermales Material (240, 450) umfasst, das auf die Anwendung von optischer Energie zum Aufwärmen anspricht und Wärme an die Oberfläche des Gewebes leitet, um wenigstens eine Öffnung darin zu bilden.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Porationselement wenigstens ein mechanisches Durchstoßteil (1030) umfasst, das aus einer Bodenfläche der ersten Schicht vorsteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Sensor einen elektrochemischen Biosensor umfasst, der auf einen Glukosespiegel in der Zwischenfell-Flüssigkeit anspricht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Sensor einen kolorimetrischen Sensor umfasst, der einen Hinweis auf den Glukosespiegel in der Zwischenzell-Flüssigkeit liefert.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend einen Schallwandler, gebildet aus einem über der Schicht angeordneten nachgiebigen schalldurchlässigen Material, um Schallenergie an das Gewebe zu leiten, das eine Stelle des Gewebes umgibt, wo die wenigstens eine Öffnung gebildet werden soll.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der Schallwandler aus einem nachgiebigen Silikonmaterial gebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, umfassend wenigstens zwei Schallwandler, die auf gegenüberliegenden Seiten des Sensors angeordnet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Porationselement wenigstens ein elektrisch erregtes wärmeleitendes Element umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 18, ferner umfassend wenigstens zwei in die gewebeberührende Schicht eingebettete Leiter und das wenigstens eine elektrisch erregte wärmeleitende Element, das mit den Leitern verbunden ist, um dem wenigstens einen elektrisch erwärmbaren Element elektrischen Strom zuzuführen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner umfassend ein mechanisches Element mit einer kleinen Öffnung und geeig net zur Aufnahme der integrierten Vorrichtung, so dass das Porationselement mit der kleinen Öffnung fluchtet, wobei das mechanische Element auf eine hierauf nach unten wirkende Kraft anspricht, um die Oberfläche des Gewebes in die kleine Öffnung aufzuwölben.
Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner umfassend Abdichtungsmittel, um die integrierte Vorrichtung mit Druckluft gegenüber der Oberfläche des Gewebes abzudichten und eine abgedichtete Kammer zu bilden, sowie mit den Abdichtungsmitteln gekoppelte Mittel, um der abgedichteten Kammer Unterdruck zuzuführen.
Vorrichtung nach Anspruch 21, und ferner umfassend eine abgedichtete elektrische Verbindung zu Sensor und/oder Sonde über die Abdichtungsmittel.
Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei Oberflächenabschnitte der ersten Schicht mit hydrophoben Substanzen beschichtet sind.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend eine mit dem Sensor verbundene Abfrageelektrode, um leichter bestimmen zu können, dass der Sensor ausreichend mit biologischer Flüssigkeit benetzt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner umfassend Mittel, um Schallenergie durch die Vorrichtung mit dem Gewebe zu koppeln.
Vorrichtung nach Anspruch 25, und ferner umfassend Steuerungsmittel, um Parameter der Schallenergie zu steuern, so dass die Schallenergie angepasst wird, um jede Stufe eines Sammel- und Analyseverfahrens zu optimieren.