EP0252505B1 - 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure; Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure; Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Download PDFInfo
- Publication number
- EP0252505B1 EP0252505B1 EP87109900A EP87109900A EP0252505B1 EP 0252505 B1 EP0252505 B1 EP 0252505B1 EP 87109900 A EP87109900 A EP 87109900A EP 87109900 A EP87109900 A EP 87109900A EP 0252505 B1 EP0252505 B1 EP 0252505B1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- propane
- diphosphonic acid
- propylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Definitions
- the present invention relates to 1-hydroxy-3- (N-methyl-N-propylamino) propane-1,1-diphosphonic acid, processes for its preparation and medicaments which contain this substance.
- DE-OS 18 13 659 describes diphosphonic acid derivatives, of which 1-hydroxy-ethane-1,1-diphosphonic acid has become important as a treatment for Paget's disease.
- this compound which is asymmetrically dialkylated on nitrogen, has, in addition to the compounds described in this patent specification, also a very good calcium complexation and a significantly better activity in bone metabolism disorders with good tolerance.
- the compound according to the invention can be used particularly well where the bone build-up and breakdown is disturbed, ie it is suitable for the treatment of diseases of the skeletal system such as, for example, osteoporosis, Paget's disease, Bechterew's disease and others.
- the present invention relates to 1-hydroxy-3- (N-methyl-N-propylamino) propane-1,1-diphosphonic acid of the formula I. in which R is hydrogen or a C1 - C4 alkyl group, and pharmacologically acceptable salts.
- the di- or tetraesters according to the invention are preferably the methyl, ethyl or isobutyl esters.
- the carboxylic acid of the formula II used in process a) is reacted with 1-5, preferably 2-3 moles of phosphorous acid or phosphoric acid and 1-5, preferably 2-3 moles of phosphorus trihalide or phosphoryl halide at temperatures of 80-130 ° C., preferably 80- 100 ° C implemented.
- the reaction can also be carried out in the presence of diluents such as halogenated hydrocarbons, in particular chlorobenzene, tetrachloroethane or else dioxane.
- the subsequent hydrolysis is carried out by boiling with water, but expediently with semi-concentrated hydrochloric or hydrobromic acid.
- Phosphorus trichloride or phosphorus tribromide are suitable as phosphorus trihalide in the above-mentioned process, and phosphorus oxychloride is suitable as phosphorylhalide.
- the acid chloride of the formula III is allowed to react with the trialkyl phosphite of the general formula IV at temperatures between 0 and 60 ° C., preferably at 20-40 ° C.
- the acylphosphonate of the general formula V formed as an intermediate can be isolated or directly reacted further.
- the subsequent reaction is carried out in the presence of a weak base, preferably a sec. Amine such as dibutylamine, at a temperature of 0-60 ° C., preferably 10-30 ° C.
- a mixture of the secondary amine of the general formula VIII and formaldehyde or its acetal is treated in the presence of a hydrogenation catalyst, such as palladium on carbon or nickel, with hydrogen under atmospheric or elevated pressure, or one sets formic acid as a reducing agent.
- a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon or nickel
- methylation of the secondary amine of the general formula VIII can be carried out particularly advantageously using the phase transfer process with dimethyl sulfate.
- the tetraalkyl esters optionally obtained in processes b) and c) can be saponified to diesters or to free 1-hydroxy-3- (N-methyl-N-propylamino) propane-1,1-diphosphonic acid.
- the saponification to diesters usually takes place by treating the tetraalkyl ester with an alkali halide, preferably sodium iodide, in a suitable solvent such as e.g. Acetone treated at room temperature.
- the saponification to free diphosphonic acid is usually done by boiling with hydrochloric or hydrobromic acid. However, cleavage with trimethylsilyl halide, preferably bromide or iodide, can also be carried out.
- the free diphosphonic acid can be converted back into the tetraalkyl esters by boiling with orthoformic acid alkyl esters.
- the 1-hydroxy-3- (N-methyl-N-propylamino) propane-1,1-diphosphonic acid Formula I can be isolated as the free acid or in the form of its mono- or dialkali salt.
- the alkali salts can usually be removed by reprecipitation Clean water / methanol or water / acetone well.
- alkali or ammonium salts are used, which are e.g. by titration of the compound with inorganic or organic bases such as e.g. Sodium or potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, aqueous ammonia or amines such as e.g. Trimethyl- or triethylamine.
- inorganic or organic bases such as e.g. Sodium or potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, aqueous ammonia or amines such as e.g. Trimethyl- or triethylamine.
- novel substance of the formula I according to the invention and its salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form. All the usual forms of application are possible here, for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions, suspensions, etc.
- Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
- additives are e.g. Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control.
- Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
- Solid carriers are e.g. Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers (such as polyethylene glycols); Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
- Starch lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers (such as polyethylene glycols);
- Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
- the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition.
- the doses to be administered daily are approximately 1 to 1000 mg / person, preferably 10 to 200 mg / person and can be taken in one or more times distributed.
- the starting material is obtained as follows: N-methyl-N-propylamine (JACS 79 , 4720 (1957)) is reacted in toluene with methyl acrylate in a molar ratio of 1: 3 and the ester obtained in 84% yield is saponified with 1 N sodium hydroxide solution without distillation. This gives the oily acid in 92% yield, which is used without further purification.
- mice Male Wistar rats weighing approx. 160 g are thyroparathyroidectomized on day 1. On day 5, the success of the operation is checked by determining the calcaemia after a night's fast. From this day on, all animals receive the same amount of food. They also receive subcutaneous injections for 3 consecutive days, one containing 25 ⁇ g of a synthetic retinoid (to induce hypercalcaemia) and the other containing the diphosphonate to be tested. In addition, all animals are given 2 ⁇ g thyroxine on the first and last day of treatment. 24 hours after the last retinoid and diphosphonate injection and after one night of fasting, blood is taken retroorbitally under ether anesthesia. The plasma calcium concentration is determined by atomic absorption.
- the diphosphonates are first administered in a dose of 0.1 mg P / kg in a volume of 2 ml / kg, then in a dose of 0.01 and 0.001 mg P / kg.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure, Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanz enthalten.
- In der DE-OS 18 13 659 sind Diphosphonsäurederivate beschrieben, von denen die 1-Hydroxy-ethan-1,1-diphosphonsäure als Mittel zur Behandlung von Morbus Paget Bedeutung erlangt hat.
- In den Patentschriften DE-OS 29 43 498, DE-OS 27 02 631, EP 96-931-A sowie in Z. Anorg. Allg. Chem. 457, 214 (1979) sind 1-Hydroxy-3-(N,N-dialkylamino)propan-1,1 diphosphonsäuren beschrieben, die als gute Calciumkomplexbildner bekannt sind, die sich aber auch zur Behandlung der erhöhten Knochenresorption einsetzen lassen. In der DE-OS 25 34 391 ist die 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1, 1-disphosphonsäure von der allgemeinen Formel mit umfaßt, aber nicht als Beispiel beschrieben oder als bevorzugte Verbindung genannt.
- Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß diese am Stickstoff unsymmetrisch dialkylierte Verbindung gegenüber den in dieser Patentschrift beschriebenen Verbindungen neben einer ebenfalls sehr guten Calciumkomplexierung eine deutlich bessere Wirkung bei Knochenstoffwechselerkrankungen bei guter Verträglichkeit zeigt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich vor allem sehr gut dort einsetzen, wo der Knochenauf- und -abbau gestört ist, d.h. sie ist geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems wie z.B. Osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew u.a..
- Aufgund dieser Eigenschaften findet sie aber auch Verwendung in der Therapie von Knochenmetastasen, der Urolithiasis und zur Verhinderung heterotoper Ossifikationen. Durch ihre Beeinflussung des Calciumstoffwechsels bildet sie weiterhin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure der Formel I
in der R Wasserstoff oder eine C₁ - C₄-Alkylgruppe bedeutet, und pharmakologisch unbedenkliche Salze. Bei den erfindungsgemäßen Di- bzw. Tetraestern handelt es sich vorzugsweise um die Methyl-, Ethyl- oder Isobutylester. - Die Verbindung der Formel I wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise indem man
- a) eine Carbonsäure der Formel II
oder - b) ein Carbonsäurechlorid der Formel III
P(OR')₃ (IV),
in der R' für Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl und Isobutyl steht, zu einem Acylphosphonat der Formel V
umsetzt, anschließend mit einem Dialkylphosphit der allgemeinen Formel VI
reagieren läßt und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder zur freien 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure der Formel I verseift,
oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
- Die bei Verfahren a) eingesetzte Carbonsäure der Formel II wird mit 1 - 5, vorzugsweise 2 - 3 mol phosphoriger Säure oder Phosphorsäure und 1 - 5, vorzugsweise 2 - 3 mol Phosphortrihalogenid oder Phosphorylhalogenid bei Temperaturen von 80 - 130°C, vorzugsweise 80 - 100°C umgesetzt. Man kann die Reaktion auch in Gegenwart von Verdünnungsmitteln wie Halogenkohlenwasserstoffen, insbesondere Chlorbenzol, Tetrachlorethan oder auch Dioxan durchführen. Die anschließende Hydrolyse erfolgt durch Kochen mit Wasser, zweckmäßigerweise jedoch mit halbkonzentrierter Salz- oder Bromwasserstoffsäure.
- Als Phosphortrihalogenid kommen in dem oben genannten Verfahren beispielsweise Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Frage, als Phosphorylhalogenid eignet sich Phosphoroxychlorid.
- Bei Verfahren b) läßt man das Säurechlorid der Formel III mit dem Trialkylphosphit der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise bei 20 - 40°C zur Reaktion kommen. Man kann ohne Lösungsmittel oder auch in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid arbeiten. Das als Zwischenprodukt entstehende Acylphosphonat der allgemeinen Formel V kann isoliert oder direkt weiter umgesetzt werden. Die anschließende Reaktion führt man in Gegenwart einer schwachen Base, vorzugsweise einem sec. Amin wie z.B. Dibutylamin bei einer Temperatur von 0 - 60°C, vorzugsweise bei 10 - 30°C durch.
- Bei der reduktiven Alkylierung (Verfahren c)) behandelt man ein Gemisch aus dem sekundärem Amin der allgemeinen Formel VIII und Formaldehyd oder dessen Acetal in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Kohle, oder Nickel, mit Wasserstoff unter Atmosphären-oder erhöhtem Druck oder man setzt als Reduktionsmittel Ameisensäure zu.
- Schließlich läßt sich die Methylierung des sekundären Amins der allgemeinen Formel VIII besonders vorteilhaft nach dem Phasentransferverfahren mit Dimethylsulfat durchführen.
- Die bei Verfahren b) und c) gegebenenfalls anfallenden Tetraalkylester können zu Diestern oder zur freien 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure verseift werden. Die Verseifung zu Diestern geschieht in der Regel dadurch, daß man den Tetraalkylester mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton bei Zimmertemperatur behandelt.
- Hierbei entsteht das symmetrische Diester/Dinatriumsalz, das gegebenenfalls durch einen sauren Ionenaustauscher in die Diester/Disäure umgewandelt werden kann. Die Verseifung zur freien Diphosphonsäure geschieht in der Regel durch Kochen mit Salz- oder Bromwasserstoffsäure. Man kann jedoch auch eine Spaltung mit Trimethylsilylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid vornehmen. Die freie Diphosphonsäure kann umgekehrt durch Kochen mit Orthoameisensäurealkylestern wieder in die Tetraalkylester überführt werden. Die 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure der
Formel I kann als freie Säure oder in Form ihres Mono-oder Dialkalisalzes isoliert werden. Die Alkalisalze lassen sich in der Regel durch Umfällen aus Wasser/Methanol oder Wasser/Aceton gut reinigen. - Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Alkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die man in üblicher Weise z.B. durch Titration der Verbindung mit anorganischen oder organischen Basen wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak oder Aminen wie z.B. Trimethyl- oder Triethylamin herstellt.
- Die erfindungsgemäße neue Substanz der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum , hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
- Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1 - 1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 10 - 200 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
- Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur dieser Verbindung ist durch ¹H- und ³¹P-NMR-Spektroskopie gesichert, die Reinheit mittels ³¹P-NMR-Spektroskopie, Dünnschichtelektrophorese (Cellulose, Oxalat-Puffer von pH = 4.0 ) und mittels C,H,N,P,Na-Analyse bestimmt. Zur Charakterisierung der Substanz wird der Mrel-Wert (= relative Mobilität) bezogen auf Pyrophosphat (Mrel = 1.0) angegeben.
- 18 g 3-(N-Methyl-N-propylamino)-propionsäure werden mit 15 g phosphoriger Säure und 32 ml Phosphortrichlorid in 90 ml Chlorbenzol 12 Stunden bei 100°C gehalten. Dann dekantiert man vom Lösungsmittel ab und rührt den Rückstand mit 250 ml 6 N Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert von etwas Unlöslichem ab, konzentriert das Filtrat und gibt es auf eine Amberlite-Säule IR 120®, H⁺-Form. Die Elution mit Wasser wird elektrophoretisch verfolgt. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit Aceton/Methanol ausgerührt und die erhaltenen Kristalle isoliert.
Man erhält so 14.1 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Wasser/Methanol erhält man 9.8 g = 27 % analysenreines Produkt (x 1.5 H₂O), Mrel: 0.4, Fp. 96 - 102°C (108°C Zers.). - Die Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
N-Methyl-N-propylamin (JACS 79, 4720 (1957)) wird in Toluol mit Acrylsäure-methylester im Molverhältnis 1:3 umgesetzt und der mit 84 % Ausbeute erhaltene Ester ohne Destillation mit 1 N Natronlauge verseift. Man erhält so mit 92 % Ausbeute die ölige Säure, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird. - 10 g 3-(N-Methyl-N-propylamino)propionsäure werden mit 11.4 g phosphoriger Säure 10 Minuten bei 80°C zusammengeschmolzen. Man entfernt das Ölbad, tropft langsam 12 ml Phosphortrichlorid hinzu und erhitzt weitere 16 Stunden auf 80°C.
- Dann destilliert man das überschüssige Phosphortrichlorid ab, gibt 140 ml 6 N Salzsäure dazu und rührt 3 Stunden lang bei 100°C. Man filtriert von etwas Unlöslichem ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt durch Ionenaustauscher-Chromatographie an Amberlite IR-120®
(H⁺-Form), wie in Bsp. 1 beschrieben. Mrel = 0.4,
Ausbeute 6.95 g = 35 % (x 1.5 H₂O). Fp. 96 - 102°C (108°C Zers.). - 15 g 3-(N-Methyl-N-propylamino)propionsäure werden analog zu Bsp. 2 mit 17 g H₃PO₃ erhitzt und mit 19 ml POCl₃ versetzt.
- Nach 18 Stunden bei 80°C wird das überschüssige POCl₃ abdestilliert und durch Zugabe von 210 ml 6 N Salzsäure und zweistündigem Erhitzen auf 100°C hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde (wie in Bsp. 1 beschrieben) durch Ionenaustauscher-Chromatographie an Amberlite IR-120®
(H⁺-Form) gereinigt. Mrel = 0.4,
Ausbeute 16.2 g = 54 % nach Umkristallisation aus Wasser/Methanol Fp. 96 - 102°C (108°C Zers.). - Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ca. 160 g werden am Tag 1 thyroparathyroidektomisiert. Am Tag 5 wird der Erfolg der Operation dadurch kontrolliert, daß man nach einer Nacht Fasten die Calcaemie bestimmt. Von diesem Tag an erhalten alle Tiere dieselbe Menge Futter. Außerdem erhalten sie 3 Tage hintereinander subcutane Injektionen, wobei die eine 25 µg eines synthetischen Retinoids (zur Induzierung einer Hypercalcaemie), die andere das zu testende Diphosphonat enthält. Zusätzlich bekommen alle Tiere am ersten und letzten Tag der Behandlung 2 µg Thyroxin. 24 Stunden nach der letzten Retinoid- und Diphosphonat-Injektion und nach einer Nacht Fasten wird retroorbital unter Etheranesthesie Blut entnommen. Die Plasma-Calcium Konzentration wird durch Atomabsorption bestimmt.
-
Claims (5)
sowie deren Ester und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
oder
P(OR')₃ (IV),
in der R' für Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl und Isobutyl steht, zu einem Acylphosphonat der Formel V
umsetzt, anschließend mit einem Dialkylphosphit der allgemeinen Formel VI
oder
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863623397 DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3623397 | 1986-07-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EP0252505A1 EP0252505A1 (de) | 1988-01-13 |
EP0252505B1 true EP0252505B1 (de) | 1992-09-16 |
Family
ID=6304949
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP87109899A Expired - Lifetime EP0252504B1 (de) | 1986-07-11 | 1987-07-09 | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
EP87109900A Expired - Lifetime EP0252505B1 (de) | 1986-07-11 | 1987-07-09 | 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure; Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP87109899A Expired - Lifetime EP0252504B1 (de) | 1986-07-11 | 1987-07-09 | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4942157A (de) |
EP (2) | EP0252504B1 (de) |
JP (2) | JP2563954B2 (de) |
KR (2) | KR950008997B1 (de) |
AT (2) | ATE54000T1 (de) |
AU (2) | AU598279B2 (de) |
BG (1) | BG60839B2 (de) |
CA (2) | CA1296739C (de) |
CS (1) | CS265242B2 (de) |
DD (1) | DD263992A5 (de) |
DE (4) | DE3623397A1 (de) |
DK (2) | DK168629B1 (de) |
ES (2) | ES2043622T3 (de) |
FI (2) | FI87221C (de) |
GE (1) | GEP20084347B (de) |
GR (2) | GR3000616T3 (de) |
HK (1) | HK87093A (de) |
HU (2) | HU201950B (de) |
IE (2) | IE60345B1 (de) |
IL (2) | IL83149A (de) |
LU (1) | LU88844I2 (de) |
MX (1) | MX9203375A (de) |
NL (1) | NL960032I2 (de) |
NZ (2) | NZ221027A (de) |
PT (1) | PT85301B (de) |
WO (1) | WO1988000590A1 (de) |
ZA (1) | ZA874877B (de) |
Families Citing this family (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
US5190930A (en) * | 1987-12-11 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
ATE90353T1 (de) * | 1987-12-11 | 1993-06-15 | Ciba Geigy Ag | Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren. |
US5110807A (en) * | 1988-12-01 | 1992-05-05 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
JPH07629B2 (ja) * | 1988-01-20 | 1995-01-11 | 山之内製薬株式会社 | (シクロアルキルアミノ)メチレンビス(フォスフォン酸)および該化合物を有効成分とする医薬 |
US4933472A (en) * | 1988-04-08 | 1990-06-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives |
DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
WO1990005115A1 (en) * | 1988-11-01 | 1990-05-17 | Earl Philip Horwitz | Phosphonic acids and their uses in separation |
GB8825589D0 (en) * | 1988-11-02 | 1988-12-07 | Albright & Wilson | Purification |
TW198039B (de) * | 1988-11-28 | 1993-01-11 | Ciba Geigy Ag | |
US5154843A (en) * | 1989-02-08 | 1992-10-13 | The Lubrizol Corporation | Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same |
PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
US4987767A (en) * | 1989-06-09 | 1991-01-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | Exposive detection screening system |
US5139786A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
MX21453A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
DE69023844T2 (de) * | 1989-09-06 | 1996-06-20 | Merck & Co Inc | Acyloxymethylester der Bisphonsäuren als Knochenresorptions-Inhibitoren. |
US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
FI89364C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
IT1244698B (it) * | 1991-02-01 | 1994-08-08 | Gentili Ist Spa | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
ATE164163T1 (de) * | 1991-06-19 | 1998-04-15 | Upjohn Co | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel |
IT1247034B (it) * | 1991-06-26 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
EP0531253B1 (de) * | 1991-08-27 | 1997-01-08 | Ciba-Geigy Ag | N-Substituierte Aminomethandiphosphonsäuren |
EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
DE4228552A1 (de) * | 1992-08-27 | 1994-03-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel |
AU670337B2 (en) | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
EP0600834A1 (de) * | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Methanbiphosphonsäurederivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Knochenbrüchen |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
DK0600371T3 (da) * | 1992-12-02 | 1999-09-20 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse |
US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
CA2151240A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Donna T. Whiteford | Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
US6399592B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss |
TW401276B (en) * | 1993-10-07 | 2000-08-11 | Zeneca Ltd | Novel compounds and a method of controlling growth of plants |
US5728650A (en) * | 1993-10-07 | 1998-03-17 | Zeneca Limited | Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same |
US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
AU5973496A (en) | 1995-06-06 | 1996-12-24 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices |
EP0753523A1 (de) * | 1995-07-10 | 1997-01-15 | Gador S.A. | Amino-substuierte bisphosphonsäure |
US6057306A (en) * | 1995-09-29 | 2000-05-02 | Novartis Corporation | Method of treating the navicular disease in horses |
GB9607945D0 (en) * | 1996-04-17 | 1996-06-19 | Univ Nottingham | Bisphosponates as Anti-inflammatory agents |
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
KR100192215B1 (ko) * | 1996-09-03 | 1999-06-15 | 강재헌 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US6255359B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-07-03 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Permeable compositions and methods for their preparation |
US6187329B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-02-13 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Variable permeability bone implants, methods for their preparation and use |
CN1061661C (zh) * | 1997-12-24 | 2001-02-07 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | (环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物制备方法 |
US20020128301A1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-12 | Medivir AB | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US6733767B2 (en) * | 1998-03-19 | 2004-05-11 | Merck & Co., Inc. | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
JP3793023B2 (ja) | 1998-12-04 | 2006-07-05 | ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー | 体内プロテーゼの骨統合を促進するためのイバンドロネートの使用 |
ES2240106T3 (es) * | 1999-05-21 | 2005-10-16 | Novartis Ag | Uso de acidos bisfosfonicos para el tratamiento de angiogenesis. |
AR024462A1 (es) | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
SE0000382D0 (sv) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Astrazeneca Ab | New process |
CN1180846C (zh) | 2000-05-05 | 2004-12-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有双膦酸或其盐的,用于皮下给药的凝胶体状药物组合物 |
TWI315982B (en) * | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
RU2294203C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2007-02-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способ лечения костных нарушений |
US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
JP4502641B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2010-07-14 | ティルタン ファーマ リミテッド | 抗癌組み合わせおよびその使用方法 |
WO2003086415A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
KR100642961B1 (ko) | 2002-05-10 | 2006-11-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
CA2485443C (en) * | 2002-05-17 | 2010-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Use of aromatic hydrocarbons and silicone fluids for making bisphosphonic acids |
US20060258726A1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-16 | Xavier Billot | 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
EP1545517A1 (de) * | 2002-08-28 | 2005-06-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-on und thiazolidin-2-on-derivate zur verwendung als ep4-rezeptor-agonisten bei der behandlung von glaukom |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
PT1790347E (pt) * | 2002-12-20 | 2015-02-05 | Hoffmann La Roche | Formulação de ibandronato a dose elevada |
CA2513543A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Risedronate sodium having a very low content of iron |
ES2337063T3 (es) * | 2003-08-21 | 2010-04-20 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Proceso para la preparacion de acido bisfosfonico. |
CN1839114A (zh) | 2003-08-21 | 2006-09-27 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
CA2539359A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
EP1716161B1 (de) | 2003-12-23 | 2011-05-04 | Alchymars S.p.A. | Amorphe Form das Natriumsalzes der Ibandronsäure |
WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
CN1956706A (zh) | 2004-05-24 | 2007-05-02 | 宝洁公司 | 包含一种螯合剂的双膦酸酯肠溶固体口服剂型 |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
WO2006002348A2 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Teva Pharmaceutical Industies Ltd. | Solid and crystalline ibandronic acid |
JP4559431B2 (ja) * | 2004-08-23 | 2010-10-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 |
EP1802641B8 (de) * | 2004-10-08 | 2012-03-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonatverbindungen und -verfahren für knochenschwundkrankheiten, krebs, knochenschmerzen, immunstörungen und infektionskrankheiten |
US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
WO2007109585A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
US7214818B2 (en) * | 2004-10-29 | 2007-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for synthesizing bisphosphonate |
US20080069901A1 (en) * | 2004-12-10 | 2008-03-20 | Tmrc Co. , Ltd. | Therapeutic Agent for Metastatic Cancer and Cancer Metastasis Inhibitor |
DK1848727T3 (da) * | 2005-02-01 | 2015-07-20 | Hoffmann La Roche | Ibandronat polymorf b |
LT2662380T (lt) | 2005-02-01 | 2019-03-12 | Atnahs Pharma Uk Limited | Ibandronato polimorfo a medicininis panaudojimas |
DK1855674T3 (da) | 2005-03-02 | 2014-10-20 | Merck Sharp & Dohme | Sammensætning til hæmning af cathepsin k |
JP2008533173A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-08-21 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子ビスホスホネート組成物 |
EP2842559A3 (de) | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen und anderer Erkrankungen |
EP1868628B1 (de) | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von pockenvirus-infektionen |
WO2007013097A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of ibandronate sodium |
US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
US20070049557A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Hashim Ahmed | Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers |
WO2007074475A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of ibandronate |
US20070191315A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Bengt Bergstrom | Method for administering ibandronate |
AU2007298508B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-02-09 | Cipla Ltd. | Process for the synthesis of ibandronate sodium |
BRPI0716539A2 (pt) | 2006-09-07 | 2016-11-01 | Emisphere Tech Inc | métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste |
JP2009516004A (ja) * | 2006-11-16 | 2009-04-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態 |
US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
AU2007335156A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant |
AU2007335155A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin D |
WO2008116133A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
EP2144919B1 (de) * | 2007-04-11 | 2015-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Mehrstufige synthese von ibandronat |
CN101679466A (zh) * | 2007-04-12 | 2010-03-24 | 伊利诺伊大学评议会 | 对包括fpps、ggpps和dpps在内的多靶点效力提高的二膦酸盐化合物及方法 |
BRPI0810408A2 (pt) | 2007-04-19 | 2014-11-04 | Reddys Lab Ltd Dr | Polimorfos de ibandronaro de sódio |
WO2009020483A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ibandronate sodium |
EP2182875A4 (de) | 2007-08-15 | 2011-08-24 | Cardiodex Ltd | Systeme und verfahren für punktionsverschluss |
US20090075944A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ibandronate |
US20090099390A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ibandronic acid and processes for the preparation thereof |
EP2128166A1 (de) | 2008-05-20 | 2009-12-02 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphe Ibandronat-Natrium-Formen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2009061336A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium |
US20110015158A1 (en) | 2007-12-11 | 2011-01-20 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
WO2009082437A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
WO2009093258A2 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Fleming Laboratories Limited | A new and improved process for the preparation of ibandronate sodium monohydrate |
WO2009094190A2 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
WO2010035664A1 (ja) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビスホスホン酸誘導体の製法 |
EP2180003A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Zentiva, k.s. | Herstellung von Trinatriumbandronat |
EP2210596A1 (de) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmazeutische Zusammensetzung von Ibandronat-Natrium-Salz oder eines Hydrats davon |
GB0906068D0 (en) | 2009-04-07 | 2009-05-20 | King S College London | Bisphosphonate Compounds for chelating radionuclides |
EP2440250A1 (de) | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Gezielt ausgerichtete liposome mit n-haltigen bisphosphonaten und ihre verwendung |
US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
WO2011017253A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
WO2011016738A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate |
EP2473172B1 (de) | 2009-09-01 | 2015-04-08 | Duke University | Bisphosphonatzusammensetzungen und verfahren zur behandlung von herzfehlern |
FR2954320B1 (fr) | 2009-12-17 | 2012-06-15 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels |
EP3216789A1 (de) | 2010-02-12 | 2017-09-13 | Chimerix, Inc. | Verfahren zur behandlung von vireninfektionen |
AU2011248620B2 (en) | 2010-04-26 | 2015-11-26 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
EP2609101B1 (de) | 2010-07-14 | 2015-01-28 | Pharmathen S.A. | Verfahren zur herstellung von 3- (n-methyl-n-pentyl) amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäuresalz oder derivaten davon |
TR201100151A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İbandronate formülasyonu. |
US8791162B2 (en) | 2011-02-14 | 2014-07-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US10085940B2 (en) | 2011-07-13 | 2018-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Liposomes co-encapsulating a bisphosphonate and an amphipathic agent |
WO2013074587A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Duke University | Bishophonate compositions and methods for treating and/or reducing cardiac dysfunction |
US8748097B1 (en) | 2011-12-02 | 2014-06-10 | President And Fellows Of Harvard College | Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof |
TR201200588A2 (tr) | 2012-01-18 | 2012-07-23 | Koçak Farma İlaç Ve Ki̇mya Sanayi̇ Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Sodyum ibandronat monohidrat polimorflarini ve polimorflu karışımlarını hazırlamak için prosesler. |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
CN103396332A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-11-20 | 四川协力制药有限公司 | 3—[(n—甲基—n—戊基)氨基]丙酸盐酸盐的制备方法 |
WO2015054089A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
CN106572997A (zh) | 2014-05-30 | 2017-04-19 | 辉瑞公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物 |
KR20200066690A (ko) | 2017-10-16 | 2020-06-10 | 칭화대학교 | 메발로네이트 경로 억제제 및 이의 약제학적 조성물 |
KR20200085441A (ko) | 2019-01-07 | 2020-07-15 | 엠에프씨 주식회사 | 이반드로네이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
KR20220115062A (ko) | 2021-02-09 | 2022-08-17 | (주)오스티오뉴로젠 | 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH9776A (en) * | 1967-12-11 | 1976-03-17 | M Francis | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use |
US3733270A (en) * | 1971-03-08 | 1973-05-15 | Monsanto Co | Methods of scale inhibition |
US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
SU739076A1 (ru) * | 1976-05-19 | 1980-06-05 | Институт Химической Кинетики И Горения Со Ан Ссср | Способ получени -аминоэтилидендифосфоновых кислот |
DE2702631A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
SU1002300A1 (ru) * | 1981-10-29 | 1983-03-07 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот |
EP0085321B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-08-27 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
DE3370443D1 (en) * | 1982-06-10 | 1987-04-30 | Mallinckrodt Inc | Radiographic imaging agents |
DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1986
- 1986-07-11 DE DE19863623397 patent/DE3623397A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-06 ZA ZA874877A patent/ZA874877B/xx unknown
- 1987-07-07 DK DK350987A patent/DK168629B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 CS CS875157A patent/CS265242B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 AU AU75291/87A patent/AU598279B2/en not_active Expired
- 1987-07-09 HU HU873826A patent/HU201950B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 ES ES87109900T patent/ES2043622T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 IL IL83149A patent/IL83149A/xx unknown
- 1987-07-09 US US07/071,320 patent/US4942157A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-09 IL IL83148A patent/IL83148A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 EP EP87109899A patent/EP0252504B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 AU AU76487/87A patent/AU598569B2/en not_active Ceased
- 1987-07-09 KR KR1019880700274A patent/KR950008997B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 DE DE8787109900T patent/DE3781730D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 DE DE8787109899T patent/DE3763314D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 AT AT87109899T patent/ATE54000T1/de active
- 1987-07-09 US US07/071,471 patent/US4927814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 JP JP62503985A patent/JP2563954B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 ES ES198787109899T patent/ES2036190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 EP EP87109900A patent/EP0252505B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 DE DE1996175038 patent/DE19675038I2/de active Active
- 1987-07-09 LU LU88844C patent/LU88844I2/fr unknown
- 1987-07-09 AT AT87109900T patent/ATE80633T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 DD DD87304795A patent/DD263992A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 WO PCT/EP1987/000368 patent/WO1988000590A1/de active IP Right Grant
- 1987-07-10 NZ NZ221027A patent/NZ221027A/en unknown
- 1987-07-10 FI FI873058A patent/FI87221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 CA CA000541755A patent/CA1296739C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 HU HU873158A patent/HU199856B/hu unknown
- 1987-07-10 PT PT85301A patent/PT85301B/pt unknown
- 1987-07-10 IE IE186187A patent/IE60345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 CA CA000541756A patent/CA1305166C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 JP JP62171350A patent/JPH082913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 IE IE186287A patent/IE60219B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 KR KR1019870007485A patent/KR960010418B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 NZ NZ221028A patent/NZ221028A/xx unknown
-
1988
- 1988-03-01 DK DK109688A patent/DK164281C/da active
- 1988-03-10 FI FI881134A patent/FI85026C/fi not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-29 GR GR90400428T patent/GR3000616T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203375A patent/MX9203375A/es active IP Right Grant
- 1992-09-17 GR GR900400208T patent/GR3005709T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-26 HK HK870/93A patent/HK87093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98610A patent/BG60839B2/bg unknown
-
1996
- 1996-12-19 NL NL960032C patent/NL960032I2/nl unknown
-
2006
- 2006-06-21 GE GEAP20069467A patent/GEP20084347B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0252505B1 (de) | 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure; Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
EP0224751B1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0273190B1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
US5041428A (en) | (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient | |
EP0350002B1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2343195C2 (de) | Cyclische Aminophosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung | |
GB2118042A (en) | Pharmaceutical compositions containing biphosphonic acids | |
DE2343196B2 (de) | Azacycloalkan^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze | |
RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
EP0546548B1 (de) | Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3229893A1 (de) | Neue aminosaeureisomere, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
DE3719513A1 (de) | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0413700A1 (de) | Neue alkylphosphono- und phosphoserine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP0473626B1 (de) | Neue diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0584115B1 (de) | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsäurederivate, neue azacyclodiphosphonsäurederivate sowie verfahren zu deren herstellung | |
EP0651757A1 (de) | Neue acyclische amidingruppen-haltige diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
DE3313049A1 (de) | Pharmakologisch wirksame biphosphonate, verfahren fuer ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
17P | Request for examination filed |
Effective date: 19870709 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE ES FR GB GR IT LI LU NL SE |
|
17Q | First examination report despatched |
Effective date: 19881215 |
|
GRAA | (expected) grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: B1 Designated state(s): AT BE CH DE ES FR GB GR IT LI LU NL SE |
|
REF | Corresponds to: |
Ref document number: 80633 Country of ref document: AT Date of ref document: 19921015 Kind code of ref document: T |
|
ITF | It: translation for a ep patent filed |
Owner name: STUDIO CONS. BREVETTUAL |
|
REF | Corresponds to: |
Ref document number: 3781730 Country of ref document: DE Date of ref document: 19921022 |
|
ET | Fr: translation filed | ||
GBT | Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977) | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: GR Ref legal event code: FG4A Free format text: 3005709 |
|
PLBE | No opposition filed within time limit |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261 |
|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT |
|
26N | No opposition filed | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: ES Ref legal event code: FG2A Ref document number: 2043622 Country of ref document: ES Kind code of ref document: T3 |
|
EPTA | Lu: last paid annual fee | ||
EAL | Se: european patent in force in sweden |
Ref document number: 87109900.8 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Payment date: 19990707 Year of fee payment: 13 Ref country code: GB Payment date: 19990707 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Payment date: 19990709 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Payment date: 19990713 Year of fee payment: 13 Ref country code: AT Payment date: 19990713 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Payment date: 19990715 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Payment date: 19990716 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: ES Payment date: 19990719 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Payment date: 19990730 Year of fee payment: 13 Ref country code: GR Payment date: 19990730 Year of fee payment: 13 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BE Payment date: 19990915 Year of fee payment: 13 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000709 Ref country code: GB Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000709 Ref country code: AT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000709 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000710 Ref country code: ES Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000710 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LI Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000731 Ref country code: GR Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000731 Ref country code: CH Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000731 Ref country code: BE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20000731 |
|
BERE | Be: lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM G.M.B.H. Effective date: 20000731 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20010201 |
|
GBPC | Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee |
Effective date: 20000709 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: PL |
|
EUG | Se: european patent has lapsed |
Ref document number: 87109900.8 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20010330 |
|
NLV4 | Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20010201 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: ST |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20010501 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: ES Ref legal event code: FD2A Effective date: 20010810 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: IT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES;WARNING: LAPSES OF ITALIAN PATENTS WITH EFFECTIVE DATE BEFORE 2007 MAY HAVE OCCURRED AT ANY TIME BEFORE 2007. THE CORRECT EFFECTIVE DATE MAY BE DIFFERENT FROM THE ONE RECORDED. Effective date: 20050709 |