EP1167757A2 - Pumpe für niedrige Flussraten - Google Patents

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EP1167757A2
EP1167757A2 EP01114608A EP01114608A EP1167757A2 EP 1167757 A2 EP1167757 A2 EP 1167757A2 EP 01114608 A EP01114608 A EP 01114608A EP 01114608 A EP01114608 A EP 01114608A EP 1167757 A2 EP1167757 A2 EP 1167757A2
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EP
European Patent Office
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membrane
pump
liquid
transport
transport liquid
Prior art date
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EP01114608A
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English (en)
French (fr)
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EP1167757A3 (de
EP1167757B1 (de
Inventor
Carlo Effenhauser
Herbert Harttig
Peter Kraemer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG, Roche Diagnostics GmbH filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of EP1167757A2 publication Critical patent/EP1167757A2/de
Publication of EP1167757A3 publication Critical patent/EP1167757A3/de
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Publication of EP1167757B1 publication Critical patent/EP1167757B1/de
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
    • F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
    • F04B43/00—Machines, pumps, or pumping installations having flexible working members
    • F04B43/02—Machines, pumps, or pumping installations having flexible working members having plate-like flexible members, e.g. diaphragms
    • F04B43/06—Pumps having fluid drive
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
    • F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
    • F04B17/00—Pumps characterised by combination with, or adaptation to, specific driving engines or motors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/2575—Volumetric liquid transfer

Definitions

  • the present invention relates to a pump for flow rates in the range of about 1 to 1000 nl / min.
  • pumps according to the invention are for applications in the field of medical Diagnostics such as microdialysis or ultrafiltration are suitable.
  • a pump for low flow rates which has a channel that at least is partially filled with a transport liquid and one that can be wetted by the transport liquid Membrane, which closes an opening of the channel and through which an evaporation can be done.
  • Located on the side of the membrane opposite the transport liquid a space with an essentially constant vapor pressure of the transport liquid. to Invention also include microdialysis and ultrafiltration systems, with a pump like mentioned above.
  • Miniaturized pumps are known in the art e.g. Peristaltic pumps, with which flow rates down to about 100nl / min can be achieved. In the focus of development miniaturized pumps usually have the highest possible delivery rate with minimal Pump volume. It has also been shown that such pumps in long-term applications in the lower conveyor range does not work sufficiently reliably and in particular larger fluctuations of the flow rates achieved can hardly be avoided. In the field of ultrafiltration and microdialysis Arrangements are also known in which a vacuum reservoir (for example a drawn-up syringe) connected to a fluid system via a capillary throttle section is. However, the non-linear pressure curve over time is disadvantageous here. Another Arrangement for achieving low flow rates is known from document WO 95/10221.
  • This arrangement becomes a liquid in a channel with a sorbent brought into direct contact.
  • Such a system typically has flow rates in the range of a few ⁇ l / min.
  • the long-term constancy (measured over several days) of this pump is fair low.
  • the object of the present invention was to provide a pump for very low flow rates to provide, which works reliably and a sufficiently high constancy of the flow rate, over has a longer period (e.g. several days). Furthermore, it was the task of the present Invention to propose a pump for such low flow rates that is very simple and is inexpensive to manufacture. The pump should also be easy to manufacture with integrated microfluidic systems based on planar technologies (e.g. micro technology) compatible his.
  • a transport liquid in a channel which has an opening which is closed by a membrane wettable by the transport liquid is. Due to capillary effects, transport liquid enters the membrane and is essentially through capillary channels through the membrane into a gas space constant vapor pressure of the transport liquid removed, or from a suitable sorbent physically or chemically bound (absorbed) so that further evaporation can take place freely through the membrane.
  • the constant vapor pressure conditions cause a constant flow rate in the gas space.
  • transport liquids can generally be used which penetrate into a membrane and are evaporated by it.
  • Aqueous transport liquids are preferred in the context of the present invention.
  • aqueous transport liquids can contain substances or mixtures of substances which influence the surface tension and / or the viscosity in order to be able to adjust the penetration behavior of the transport liquid into the membrane to a desired value.
  • the transport liquids preferably do not contain any substances which cannot be evaporated at room temperature, such as, for. B. Salts as these could clog the membrane. Suitable cases are also described below for cases in which liquids are to be transported with non-evaporable substances.
  • the channel of the pump according to the invention preferably has an area in the range from 1 to 10 5 ⁇ m 2 and a length of 1-1000 mm.
  • the cross section is preferably enlarged laterally (1 to 1000 mm 2 ) in order to provide a sufficiently large exchange area with the adjacent gas space.
  • the evaporation process on the membrane removes transport liquid from the fluid channel, so that a negative pressure is generated which produces the desired pumping action.
  • the pump can be used to transport the transport liquid itself if it is used, for example, as a perfusion liquid in the context of a microdialysis.
  • a working fluid which is used, for example, as a perfusate or else for other purposes, is segmented from the transport liquid in the fluid channel.
  • evaporation of the transport liquid creates a negative pressure in the channel, which transports a fluid from the environment into the fluid channel. In the field of ultrafiltration, this would be an external fluid (interstitial fluid) that enters the channel through an ultrafiltration membrane.
  • membrane in the sense of the present invention is intended to generally include structures is sucked and evaporated by the liquid through capillary forces from the fluid channel.
  • the one Arrays are also said to have a large number of generally disordered capillary channels (Under certain circumstances only a few) capillary channels can be covered by the term membrane.
  • a Such an embodiment is described in more detail in connection with the figures.
  • Such Capillary arrays can be made using microtechnical methods, using very small ones and constant cross sections can also be achieved. With such capillary-active membranes can be realized very low flow rates, the manufacturing technology on the number and Cross-section of the capillary channels can be adjusted.
  • the Evaporation rate can also be checked.
  • a hydrophobic, non-wettable membrane e.g. Teflon
  • the detour can be made using an additional one Transport liquid (e.g. degassed and deionized water) the function of the Ensure the pump.
  • Transport liquid e.g. degassed and deionized water
  • the two liquids e.g. Ringer's solution and pure water
  • a diffusion barrier can also be used, in which the above-mentioned Example the Ringer's solution one via one or more interconnected reservoirs (i.e. a dilution cascade) displaced water volume and the associated dilution ensures a sufficient reduction in the salt concentration on the evaporation membrane. Salting out of the membrane, which can change the pumping rate, can occur The consequence would have been avoided or at least reduced.
  • the advantage of this solution is that Avoid moving parts (e.g. a sagging membrane) and in the simple manufacture and integration into the pump body.
  • Another advantage of this solution is that the reservoirs depend on the geometric design of the transport route in whole or in part as a bubble trap for possible in the to be transported Gases present in the liquid or released during transport can act and so one Help prevent direct contact of gas bubbles with the evaporation membrane.
  • Transport liquid Another easy way to segment liquid and liquid to be transported Transport liquid consists in introducing a gas bubble that both liquids permanently separates from each other.
  • the volume of this gas bubble must be large enough to to guarantee segmentation for all changes in cross-section of the transport route, if necessary also in the container that serves as a storage medium for the transport liquid.
  • An advantage of the solution with one or more reservoirs for the dilution of the transported Liquid versus gas bubble for segmentation is that even after stronger shaking movements, which in the case of gas bubble segmentation to mix the could lead liquids, the function is still guaranteed.
  • a possible resolution the gas bubble in the liquid also has the disadvantage of an additional temperature dependence the flow rate due to temperature-related expansion / contraction of the gas buffer on.
  • An essential aspect of the present invention is that which can be wetted by the transport liquid Membrane.
  • the pumping effect of the membrane is based on the fact that a liquid is sucked up by surface forces in capillaries or pores of the membrane.
  • the one on this Capillary pressure that can be generated in this way is directly proportional to the surface tension of the liquid and the cosine of the contact angle of the liquid with the membrane material and vice versa proportional to the radius of the capillaries or pores.
  • membranes are therefore suitable, the contact angle of which is on the part of the transport fluid 0 and 90 degrees. From the given context it can also be seen that the capillary pressure increases with decreasing diameter of the capillaries or pores.
  • typical Pore diameters of capillaries in the membrane are in the range from 10nm to 100 ⁇ m. It is important for the present invention that the transport liquid is in direct contact occurs with the membrane so that a capillary effect occurs. Accordingly, must be prevented be that the liquid contact between the transport fluid and membrane breaks, which is the case can be when the pore diameter of the membrane becomes too large and thereby the capillary pressure decreases, or also be caused by a defect (hole) in the membrane can, which leads to a pressure compensation by back-flowing gas.
  • membrane systems which, in addition to a wettable membrane have a further membrane on which the transport liquid facing away from the first membrane.
  • this second membrane you can such membranes are used, in which no liquid with high surface tension can penetrate, for example membranes made of PTFE, Cuprophan ® or Gambran ®. About the Properties of this second membrane can reduce the evaporation rate of the transport liquid be modulated.
  • different membranes can also be used Have areas of which an area facing the transport liquid is wettable and a remote area is not wettable.
  • Integrated manufacture of pump body and membrane is also possible or the use of customized membranes with a defined pore size and distribution in a hybrid approach.
  • the integrated production of such membranes is e.g. B. based on silicon described in T. A. Desai et al, Biomedical Microdevices 2 (1999), 11-41.
  • Another possibility is to use a microporous Si membrane with statistical Distribution of pore sizes (R. W. Tjerkstra et al., Micro Total Analyors Systems '98, Kluwer 1998, pp. 133-136).
  • polymer substrates such membranes can e.g. B. with Laser ablation, hot stamping, etc. can be produced.
  • the pumping action of the membrane used is maintained as long as the partial pressure the liquid to be pumped on the side of the membrane facing away from the liquid (gas side) is less than the saturation vapor pressure at the respective working temperature.
  • vapor pressure constant (and minimizing any environmental impact) is suggested to provide a gas space containing a sorbent which is not in direct contact to the wettable membrane. Due to the constant sorption of the vaporized liquid becomes a constant difference in vapor pressure across the liquid in the pores and the Saturation vapor pressure maintained.
  • sorbent is intended to encompass both adsorbent and absorbent.
  • Sorbents are, for example, silica gels, molecular sieves, aluminum oxides, Ceolithe, Clays, activated carbon, sodium sulfate, phosphorus pentoxide, etc. are suitable.
  • a liquid sorbent e.g. a highly concentrated or saturated saline solution use.
  • Another option is to place the wettable membrane in one of the transport liquids to modify the area facing away or facing the sorbent, that the membrane is not wettable and thus the function of a second non-wettable Membrane takes over.
  • Such a modification of the membrane can, for example can be achieved by a plasma reaction.
  • the one have a wettable area and a non-wettable area, the sorbent Contact the non-wettable area directly without creating a fluid short circuit.
  • the sorbent So that the sorbent can develop its function, it should be in a container be arranged, which closes it from the outside and in particular penetration of Moisture from outside is largely prevented.
  • the vessel has an opening that is closed by the wettable membrane or the non-wettable membrane. Consequently Vaporized transport fluid penetrates into the vessel via the membrane and becomes there by the sorbent added.
  • the sorbent should be chosen so that the resulting Equilibrium vapor pressure of the transport liquid, which is lower than the saturation vapor pressure of the fluid is in the gas phase, above which the sorbent is constant for a long time. This is important to set a defined evaporation rate of the transport liquid, which the Flow rate constancy increased.
  • the completely without sorbent also leads to very constant delivery rates.
  • this embodiment is above the side facing away from the transport liquid Membrane or the membrane composite through walls that form a housing a room enclosed, the walls having omissions between 0.001% and 100% the surface of the walls, i.e. in extreme cases, the housing is dispensed with.
  • the gas permeable membranes can transport liquid vapor into the surrounding area Gas phase can be set over a wide range.
  • the side of the membrane opposite the transport liquid arranged space is not surrounded by a housing belonging to the pump.
  • the transport rate depends on a number of factors, of which the above Viscosity of the liquid and the membrane properties were mentioned. These influencing factors in turn depend on the temperature. For example, the temperature rises with increasing temperature Evaporation rate and also the diffusion rate in the gas phase. In opposite In contrast, an increasing temperature affects the viscosity of the liquid, the surface tension of the liquid and the interfacial tension between the membrane and the liquid. This results in a complex relationship between the transport rate and the temperature.
  • the relevant materials such as the membrane (s) and the sorbent
  • the present The invention is particularly suitable for applications under thermostatic conditions.
  • active thermostatting can be carried out, for example, by with a Peltier element the temperature in the surrounding area of the membrane to one preselected range is set.
  • An inventive one can be particularly advantageous Pump can be used in close contact with the human body. This is a direct one Contact of the housing in which the pump is located with the body surface is an advantage.
  • the temperature control can be supported by the pump or a microdialysis or ultrafiltration system thermally insulated on the sides not against the body becomes.
  • a temperature measuring unit can also be used in a system with a pump according to the invention be integrated, which reports deviations from a target temperature range or but also takes into account a currently measured temperature when evaluating analytical measured values.
  • the pump according to the invention preferably has no direct one Contact of transport fluid and wettable membrane on an unnecessary consumption of Avoid liquid.
  • the contact can by the user through a targeted pressure surge Commissioning of the pump can be generated.
  • Microdialysis and ultrafiltration systems can be used very advantageously with the liquid pumps according to the invention being constructed.
  • the transport liquid can be used directly for microdialysis used as perfusate which is passed through a microdialysis catheter to take up analyte.
  • the consumption of transport liquid can be caused by the evaporation process used to create a negative pressure in the canal, the body fluid (interstitial Liquid) into an ultrafiltration catheter.
  • Both in microdialysis and Ultrafiltration can also be downstream of the microdialysis membrane or ultrafiltration membrane a sensor for the detection of one or more analytes can be provided.
  • FIG. 1 shows a cross section through a pump according to a first embodiment.
  • the arrangement shown has a channel (2) with a diameter of 100 microns in which there is a transport liquid.
  • water was used as the transport liquid selected.
  • the channel is in an area of the transport channel with an enlarged cross section closed with a wettable membrane (4).
  • it was used as a membrane a BTS 65 from Memtec (now: USF Filtration and Separations Group, San Diego, CA, USA) (PESu hydrophilized with hydroxypropyl cellulose).
  • This highly hydrophilic Membrane is asymmetrical with pores in the range of 10 ⁇ m on one and 0.1 ⁇ m on the other Page. The side with larger pores faces the liquid.
  • the wettable Membrane (4) is a non-wettable membrane made of expanded PTFE.
  • the Non-wettable membrane is attached to the wettable membrane so that the transport liquid (3) facing away from the wettable membrane (4) is completely covered.
  • the system of wettable (4) and non-wettable membrane (5) is thus of a housing (7) surround that evaporated transport liquid only inside the housing or vessel (7) can get.
  • FIG. 2 shows a system which is very economical in terms of production technology and can be miniaturized well.
  • the The pump according to FIG. 2 has a base plate (9) with depressions that work together form a capillary system (11) with a cover (10). It can be seen from FIG. 2B how Base plate and lid are arranged to each other. Located between these two units there is a wettable membrane (12) which is arranged above a channel system (13). The membrane can be attached by simply jamming between the base plate and the cover. Lid and base plate can e.g. by gluing, pressing or ultrasonic welding be connected to each other.
  • the channel system (13) can be easily in the bottom plate are formed by a recess in which there are additional webs that sag prevent the membrane.
  • FIG. 3 shows a measurement of flow rates as achieved with an apparatus according to FIG. 1 were over a 6 day period.
  • the measurement of the flow rate was by gravimetric Detection of the liquid taken in the reservoir made.
  • the pump that too had the results shown in Figure 3, had a circular exchange surface the transport liquid with the membrane (diameter 2 mm). It became hydrophilic Membrane labeled BTS 65 (see description above) and a non-wettable one Polytetrafluoroethylene membrane used as an evaporation limiter.
  • As a sorbent for the transport liquid (water) was used 8g silica gel. Aside from the advanced Part of the channel below the membrane had a diameter of 100 microns and a length of 40 cm. It can be seen from FIG.
  • FIG. 4 shows a pump according to the invention without a sorbent.
  • the wettable (4) and the non-wettable membrane (5) corresponds to this Pump that shown in Figure 1.
  • a housing is located above the non-wettable membrane (7 '), which is arranged so that transport liquid (3) only in the space (16) of this housing is evaporated into it.
  • the housing (7 ') differs from that shown in Fig. 1 Housing in that it has openings (17) on the evaporated transport liquid can escape from the room (16).
  • Membranes can be provided instead of omissions, which allow diffusion of gaseous transport liquid. So for example it is possible to form the housing completely and without recesses from one material, that allows sufficient diffusion.
  • FIG. 5 shows a top view and in cross section of a dilution cascade as used can be sufficient to separate transport fluid and working fluid so that a Change in the evaporation rate on the membrane due to non-evaporable components (e.g. Salts) in the working fluid can be avoided.
  • the dilution cascade shown (20) has a base body (21) which, for example, can be made of plastic and in case shown 8 has reservoirs. The reservoirs are through through holes formed in the base body (21), which are closed by cover plates (23, 23 ').
  • cover plates 23, 23 '
  • microstructured channels (24) are also provided in the base body, which after covering of the base body with the cover plates a fluid exchange between the individual Reservoirs and an inlet and outlet of liquid into the dilution cascade or from the dilution cascade.
  • the operation of the dilution cascade (20) shown is as follows:
  • the dilution cascade (20) is connected at its inlet opening (26) to a fluid system in which liquid is to be transported. With its outlet opening (27), the dilution cascade is connected to a pump according to the invention.
  • the dilution cascade When commissioning, the dilution cascade is filled with an evaporable liquid that contains no or only minor additions of non-evaporable components. Due to the action of a pump according to the invention, the liquid contained in the dilution cascade is now pulled out of the outlet opening (27) and the liquid to be pumped flows in at the inlet opening (26).
  • the first reservoir (22 1 ) now mixes the liquid to be pumped with the dilution fluid contained in the dilution cascade.
  • successive dilutions are carried out, so that at the outlet opening (27) of the dilution cascade virtually only dilution fluid emerges without substantial additions of the fluid to be transported.
  • the total volume pumped by the pump should be less than half, preferably less than a quarter, of the total volume of the dilution liquid in the dilution cascade
  • Figure 6 shows the membrane area of a pump based on microtechnically generated capillary channels.
  • the fluid channel (2) branches into several capillaries (30) with a defined "pore diameter" and thus forms a membrane with a small number of pores.
  • the end of one Capillary can be viewed as a single pore from which evaporation into the Gas phase takes place.
  • the evaporation rate from the menisci in the capillaries can by a non-wettable hydrophobic membrane can also be regulated.
  • FIG. 6 shows a cavity (32) into which evaporation takes place from the capillaries.
  • the cavity is closed off from the outside by a membrane (31) to one to ensure substantially constant vapor pressure of the fluid in the cavity.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Pumpe für Flußraten im Bereich von etwa 1 bis 1000nl/min bei der der Flüssigkeitstransport durch eine Verdampfung einer Transportflüssigkeit (3) durch eine benetzbare Membran (4) erfolgt. Insbesondere sind erfindungsgemäße Pumpen für Anwendungen im Bereich der medizinischen Diagnostik wie der Mikrodialyse oder Ultrafiltration geeignet. <IMAGE>

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Pumpe für Flußraten im Bereich von etwa 1 bis 1000 nl/min. Insbesondere sind erfindungsgemäße Pumpen für Anwendungen im Bereich der medizinischen Diagnostik wie der Mikrodialyse oder Ultrafiltration geeignet.
Beansprucht wird eine Pumpe für niedrige Flußraten, die einen Kanal besitzt, der zumindest teilweise mit einer Transportflüssigkeit gefüllt ist sowie einer von der Transportflüssigkeit benetzbaren Membran, die eine Öffnung des Kanales verschließt und durch die eine Verdampfung erfolgen kann. Auf der der Transportflüssigkeit gegenüberliegenden Seite der Membran befindet sich ein Raum mit im wesentlichen konstantem Dampfdruck der Transportflüssigkeit. Zur Erfindung gehören weiterhin Mikrodialyse- und Ultrafiltrationssysteme, mit einer Pumpe wie vorstehend genannt.
Im Stand der Technik sind miniaturisierte Pumpen bekannt z.B. Schlauchquetschpumpen, mit denen Flußraten bis hinab zu etwa 100nl/min erzielt werden können. Im Fokus der Entwicklung von miniaturisierten Pumpen steht in der Regel eine möglichst hohe Förderrate bei minimalem Pumpenvolumen. Es hat sich ferner gezeigt, daß derartige Pumpen bei Langzeitanwendungen im unteren Förderbereich nicht genügend zuverlässig arbeiten und insbesondere größere Schwankungen der erzielten Flußraten kaum zu vermeiden sind. Im Bereich der Ultrafiltration und Mikrodialyse sind weiterhin Anordnungen bekannt, bei denen ein Unterdruckreservoir (beispielsweise eine aufgezogene Spritze) über eine Kapillardrosselstrecke mit einem Fluidsystem verbunden ist. Nachteilig ist jedoch hierbei der nichtlineare Druckverlauf über die Zeit. Eine weitere Anordnung zur Erzielung kleiner Flußraten ist aus dem Dokument WO 95/10221 bekannt. Bei dieser Anordnung wird eine in einem Kanal befindliche Flüssigkeit mit einem Sorptionsmittel direkt in Kontakt gebracht. Ein solches System weist typischerweise Flußraten im Bereich von wenigen µl/min auf. Die Langzeitkonstanz (gemessen über mehrere Tage) dieser Pumpe ist recht gering.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Pumpe für sehr niedrige Flußraten zur Verfügung zu stellen, die zuverlässig arbeitet und eine ausreichend hohe Konstanz der Flußrate, über einen längeren Zeitraum, (z.B. mehrere Tage) aufweist. Weiterhin war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Pumpe für solche niedrige Flußraten vorzuschlagen, die sehr einfach und kostengünstig herzustellen ist. Die Pumpe soll auch fertigungsmechanisch einfach mit integrierten microfluidischen Systemen basierend auf Planartechnologien (z.B. Mikrotechnik) kompatibel sein.
Bei einer erfindungsgemäßen Pumpe befindet sich eine Transportflüssigkeit in einem Kanal, der eine Öffnung aufweist, die durch eine von der Transportflüssigkeit benetzbaren Membran verschlossen ist. Aufgrund von Kapillareffekten tritt Transportflüssigkeit in die Membran ein und wird durch Kapillarkanäle durch die Membran hindurch in einen Gasraum mit im wesentlichen konstantem Dampfdruck der Transportflüssigkeit abgeführt, oder von einem geeigneten Sorptionsmittel physikalisch oder chemisch gebunden (aufgenommen), so daß eine weitere Verdampfung durch die Membran ungehindert erfolgen kann. Die konstanten Dampfdruckverhältnisse im Gasraum bewirken eine konstante Flußrate.
Im Rahmen der Erfindung können allgemein Transportflüssigkeiten eingesetzt werden, die in eine Membran eindringen und durch sie verdampft werden. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung wäßrige Transportflüssigkeiten. Neben dem Wasseranteil können wäßrige Transportflüssigkeiten Stoffe oder Stoffgemisch enthalten, die die Oberflächenspannung und / oder die Viskosität beeinflussen, um so das Eindringverhalten der Transportflüssigkeit in die Membran auf einen gewünschten Wert einstellen zu können. Vorzugsweise enthalten die Transportflüssigkeiten jedoch keine bei Raumtemperatur unverdampfbaren Substanzen wie z. B.
Salze, da diese zu einer Verstopfung der Membran führen könnten. Für Fälle, in denen Flüssigkeiten mit unverdampfbaren Substanzen transportiert werden sollen, werden weiter unten ebenfalls geeignete Ausführungsformen beschrieben.
Der Kanal der erfindungsgemäßen Pumpe weist vorzugsweise eine Fläche im Bereich von 1 bis 105 µm2 und eine Länge von 1-1000 mm auf. Im Bereich der benetzbaren Membran ist der Querschnitt vorzugsweise lateral stark vergrößert (1 bis 1000 mm2), um eine genügend große Austauschfläche mit dem angrenzenden Gasraum zur Verfügung zu stellen. Durch den Verdampfungsprozeß an der Membran wird Transportflüssigkeit aus dem Fluidkanal entfernt, so daß ein Unterdruck erzeugt wird, der die gewünschte Pumpwirkung hervorruft. Die Pumpe kann zum Transport der Transportflüssigkeit selbst verwendet werden, wenn diese beispielsweise als Perfusionsflüssigkeit im Rahmen einer Mikrodialyse verwendet wird. Bei einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform befindet sich in dem Fluidkanal segmentiert von der Transportflüssigkeit ein Arbeitsfluid, das beispielsweise als Perfusat oder aber auch für andere Zwecke dient. Bei einer weiteren Anwendungsmöglichkeit der Pumpe, beispielsweise der Ultrafiltration, erzeugt eine Verdampfung der Transportflüssigkeit einen Unterdruck in dem Kanal, der ein Fluid aus der Umgebung in den Fluidkanal hineinbefördert. Im Gebiet der Ultrafiltration wäre dies eine äußere Flüssigkeit, (interstitielle Flüssigkeit) die durch eine Ultrafiltrationsmembran in den Kanal eintritt.
Der Begriff Membran im Sinne der vorliegenden Erfindung soll allgemein Strukturen umfassen, durch die Flüssigkeit durch Kapillarkräfte aus dem Fluidkanal angesaugt und verdampft wird. Neben den im allgemeinen Sprachgebrauch als Membranen bezeichneten Körpern, die eine Vielzahl von im allgemeinen ungeordneter Kapillarkanälen aufweisen, sollen auch Arrays aus (unter Umständen nur wenigen) Kapillarkanälen von dem Begriff Membran umfaßt sein. Eine solche Ausführungsform wird im Zusammenhang mit den Figuren näher beschrieben. Solche Kapillar-Arrays können mit mikrotechnischen Methoden hergestellt werden, wobei sehr kleine und auch konstante Querschnitte erzielt werden können. Mit derartigen kapillaraktiven Membranen können sehr geringe Flußraten realisiert werden, die herstelltechnisch über die Zahl und den Querschnitt der Kapillarkanäle eingestellt werden können.
Durch Abschluß mit einer hydrophoben, nicht benetzbaren Membran (z. B. Teflon) kann die Verdampfungsrate zusätzlich kontrolliert werden.
In Fällen, bei denen entweder ein direkter Kontakt der zu transportierenden Flüssigkeit mit der Verdampfermembran vermieden werden muß, wie z. B. im Falle des Transports salzhaltiger Flüssigkeiten, bei denen die unmittelbare Verdampfung an der Membran zur Bildung eines festen Salzrückstandes mit entsprechender schädlicher Auswirkung auf die Konstanz der Verdampfungsrate führen würde, oder aber beispielsweise falls für die zu transportierende Flüssigkeit kein geeignetes Sorptionsmittel zur Verfügung steht, kann der Umweg über eine zusätzliche Transportflüssigkeit (beispielsweise entgastes und entionisiertes Wasser) die Funktion der Pumpe gewährleisten.
Im Falle von nicht miteinander mischbaren Flüssigkeiten (z.B. Toluol als zu transportierende Flüssigkeit (Arbeitsfluid), Wasser als verdampfende Transportflüssigkeit) ist es möglich, daß beide Flüssigkeiten direkt mit einer gemeinsamen Phasengrenze in dem System vorliegen, ohne das die zu transportierende Flüssigkeit während eines längere Zeit andauernden Pumpbetriebes (z.B. über mehrere Tage) in Kontakt mit der Membran gelangen kann. Dies kann durch einen Vorrat an Transportflüssigkeit in einem Zwischenpuffer erreicht werden, der vorzugsweise größer als das insgesamt geförderte Volumen an zu transportierender Flüssigkeit (Arbeitsfluid) ist.
Im Falle von mischbaren Flüssigkeiten können die beiden Flüssigkeiten (z.B. Ringerlösung und reines Wasser) über eine impermeable Membran voneinander segmentiert werden. Bevorzugt eingesetzt werden kann in diesem Falle auch eine Diffusionsperre, bei der in o.g. Beispiel die Ringerlösung ein über ein oder mehrere miteinander verbundene Reservoirs (d. h. eine Verdünnungskaskade) befindliches Wasservolumen verdrängt und die damit verbundene Verdünnung eine ausreichende Verringerung der Salzkonzentration an der Verdampfungsmembran sicherstellt. So kann ein Aussalzen an der Membran, welches eine Veränderung der Pumprate zur Folge hätte, vermieden oder zumindest verringert werden. Der Vorteil dieser Lösung liegt in der Vermeidung bewegter Teile (z.B. eine sich durchbiegende Membran) und in der einfachen Herstellung und Integration in den Pumpenkörper.
Ein weiterer Vorteil dieser Lösung liegt darin, daß die Reservoirs je nach geometrischer Ausführung des Transportweges ganz oder teilweise als Blasenfalle für eventuelle in der zu transportierenden Flüssigkeit vorhandene oder beim Transport freigesetzte Gase wirken können und so einen direkten Kontakt von Gasblasen mit der Verdampfungsmembran verhindern helfen.
Eine andere einfache Möglichkeit der Segmentierung von zu transportierender Flüssigkeit und Transportflüssigkeit besteht im Einführen einer Gasblase, die beide Flüssigkeiten permanent voneinander abtrennt. Diese Gasblase muß in ihrem Volumen groß genug ausgeführt sein, um bei allen Querschnittsveränderungen des Transportweges die Segmentierung zu garantieren, gegebenenfalls auch in dem Behälter, der als Speichermedium für die Transportflüssigkeit dient.
Ein Vorteil der Lösung mit einem oder mehreren Reservoirs zur Verdünnung der zu transportierenden Flüssigkeit gegenüber einer Gasblase zur Segmentierung besteht darin, daß auch nach stärkeren Schüttelbewegungen, die im Fall einer Gasblasensegmentierung zur Vermischung der Flüssigkeiten führen könnten, die Funktion weiterhin gewährleistet ist. Eine mögliche Auflösung der Gasblase in der Flüssigkeit weist ferner den Nachteil einer zusätzlichen Temperaturabhängigkeit der Fließrate bedingt durch temperaturbedingte Expansion/Kontraktion des Gaspuffers auf.
Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die von der Transportflüssigkeit benetzbare Membran. Der Pumpeneffekt der Membran beruht auf der Tatsache, daß eine Flüssigkeit durch Oberflächenkräfte in Kapillaren bzw. Poren der Membran eingesaugt wird. Der auf diese Weise erzeugbare Kapillardruck ist direkt proportional der Oberflächenspannung der Flüssigkeit sowie dem Kosinus des Kontaktwinkels der Flüssigkeit mit dem Membranmaterial und umgekehrt proportional zum Radius der Kapillaren bzw. Poren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind somit Membranen geeignet, deren Kontaktwinkel auf Seiten des Transportfluides zwischen 0 und 90 Grad liegt. Aus dem angegebenen Zusammenhang ist weiterhin zu erkennen, daß sich der Kapillardruck mit abnehmendem Durchmesser der Kapillaren bzw. Poren erhöht. Typische Porendurchmesser von Kapillaren in der Membran liegen im Bereich von 10nm bis 100µm. Für die vorliegende Erfindung ist von Bedeutung, daß die Transportflüssigkeit in direkten Kontakt mit der Membran tritt, damit ein Kapillareffekt eintritt. Dementsprechend muß verhindert werden, daß der Flüssigkeitskontakt zwischen Transportfluid und Membran abreißt, was der Fall sein kann, wenn der Porendurchmesser der Membran zu groß wird und dadurch der Kapillardruck abnimmt, oder auch durch einen Defekt (Loch) in der Membran hervorgerufen werden kann, der zu einem Druckausgleich durch rückströmendes Gas führt.
Im Rahmen der Erfindung ist es weiterhin von Vorteil, Membransysteme einzusetzen, die neben einer benetzbaren Membran eine weitere Membran aufweisen, die auf der der Transportflüssigkeit abgewandten Seite der ersten Membran angeordnet ist. Für diese zweite Membran können solche Membranen eingesetzt werden, in die keine Flüssigkeit mit hoher Oberflächenspannung eindringen kann, beispielsweise Membranen aus PTFE, Cuprophan ® oder Gambran ®. Über die Eigenschaften dieser zweiten Membran kann die Verdampfungsrate der Transportflüssigkeit moduliert werden. Weiterhin können auch Membranen eingesetzt werden, die verschiedene Bereiche aufweisen, von denen ein der Transportflüssigkeit zugewandter Bereich benetzbar und ein abgewandter Bereich nicht benetzbar ist.
Ebenfalls möglich ist die integrierte Herstellung von Pumpenkörper und Membran (monolithisch) oder die Verwendung von maßgeschneiderten Membranen mit definierter Porengröße und -verteilung in einem Hybrid-Ansatz. Die integrierte Herstellung solcher Membranen ist z. B. auf Silizium Basis beschrieben in T. A. Desai et al, Biomedical Microdevices 2 (1999), 11 - 41. Eine weitere Möglichkeit bietet die Verwendung einer mikroporösen Si-Membran mit statistischer Verteilung von Porengrößen (R. W. Tjerkstra et al., Micro Total Analyors Systems '98, Kluwer 1998, S. 133-136). In Polymersubstraten können solche Membranen z. B. mit Laserablation, Heißprägen, etc. hergestellt werden.
Die Pumpwirkung der benutzten Membran wird solange aufrecht erhalten, wie der Partialdruck der zu pumpenden Flüssigkeit auf der der Flüssigkeit abgewandten Seite der Membran (Gasseite) geringer ist als der Sättigungsdampfdruck bei der jeweiligen Arbeitstemperatur. Um den Dampfdruck konstant zu halten (und etwaige Umwelteinflüsse zu minimieren), wird vorgeschlagen, einen Gasraum vorzusehen, der ein Sorptionsmittel enthält, welches nicht in direktem Kontakt zur benetzbaren Membran steht. Durch die ständige Sorption der verdampften Flüssigkeit wird eine konstante Differenz des Dampfdruckes über der Flüssigkeit in den Poren und dem Sättigungsdampfdruck aufrecht erhalten.
Der Begriff Sorptionsmittel soll sowohl Adsorbiermittel als auch Absorbiermittel umfassen. Als Sorptionsmittel sind beispielsweise Kieselgele, Molekularsiebe, Aluminiumoxide, Ceolithe, Tone, Aktivkohle, Natriumsulfat, Phosphorpentoxid usw. geeignet.
Für die gewünschte Funktionsweise der Pumpe ist es von Bedeutung, daß zwischen dem Sorptionsmittel und den Kapillaren / Poren der benetzbaren Membran kein direkter Kontakt besteht, um zu vermeiden, daß Flüssigkeit direkt auf diesem Wege übertragen wird. Es ist vielmehr für eine Erzielung niedriger, langzeitkonstanter Flußraten erforderlich, daß zunächst eine Verdampfung von Transportflüssigkeit erfolgt und die verdampfte Transportflüssigkeit aus der Gasphase vom Sorptionsmittel aufgenommen wird. Dies kann erreicht werden, indem die benetzbare Membran und das Sorptionsmittel voneinander beabstandet sind und somit keinen direkten Fluidkontakt aufweisen. Weiterhin ist es möglich, eine (oder auch mehrere) nicht-benetzbare Membran zu verwenden, die vorzugsweise direkt an der benetzbaren Membran angeordnet ist. Mit einer derartigen Membran kann das Sorptionsmittel auch einen direkten Kontakt aufweisen, ohne daß ein fluidischer Kurzschluß erzeugt wird. Bei einer solchen Anordnung ist es auch möglich, ein flüssiges Sorptionsmittel, wie z.B. eine hochkonzentrierte oder gesättigte Salzlösung einzusetzen. Eine weitere Möglichkeit ist es, die benetzbare Membran in einem der Transportflüssigkeiten abgewandten bzw. dem Sorptionsmittel zugewandten Bereich so zu modifizieren, daß die Membran nicht benetzbar ist und somit quasi die Funktion einer zweiten nicht-benetzbaren Membran übernimmt. Eine derartige Modifikation der Membran kann beispielsweise durch eine Plasmareaktion erzielt werden. Bei Ausführungsformen mit Membranen, die einen benetzbaren Bereich sowie einen nicht-benetzbaren Bereich aufweisen, kann das Sorptionsmittel direkt den nicht-benetzbaren Bereich kontaktieren, ohne daß ein fluidischer Kurzschluß entsteht.
Damit das Sorptionsmittel seine Funktion entfalten kann, sollte es in einem Gefäß (Container) angeordnet sein, der es von dem Außenraum abschließt und insbesondere ein Eindringen von Feuchte aus dem Außenraum weitestgehend verhindert. Das Gefäß besitzt eine Öffnung, die durch die benetzbare Membran oder die nicht-benetzbare Membran verschlossen ist. Somit dringt verdampftes Transportfluid über die Membran in das Gefäß ein und wird dort vom Sorptionsmittel aufgenommen. Das Sorptionsmittel sollte so gewählt werden, daß der sich einstellende Gleichgewichtsdampfdruck der Transportflüssigkeit, der geringer als der Sättigungsdampfdruck des Fluids in der Gasphase ist, über dem Sorptionsmittel für lange Zeit konstant ist. Dies ist wichtig um eine definierte Verdampfungsrate der Transportflüssigkeit einzustellen, was die Konstanz der Flußrate erhöht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Ausführungsformen des Gefäßes, in dem sich das Sorptionsmittel befindet, mit flexiblen Wandungen keinen negativen Einfluß auf die Pumpwirkung hatte, sondern im Gegenteil, daß Flußschwankungen, die durch Druckänderungen im Außenraum oder durch Temperaturänderungen hervorgerufen wurden, deutlich reduziert waren. Als flexible Wandungen sind insbesondere Folien, z.B. 3E Alu-Verbundfolien mit geringer Dichte und geringer Beuelfestigkeit geeignet. Ebenfalls in Frage kommen elastische Kunststoffe, wie z. B. Silikone.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine weitere, vereinfachte Ausführungsform, die gänzlich ohne Sorptionsmittel auskommt, ebenfalls zu sehr konstanten Förderraten führt. Bei dieser Ausführungsform wird oberhalb der von der Transportflüssigkeit abgewandten Seite der Membran bzw. des Membranverbundes durch Wandungen, die ein Gehäuse bilden ein Raum umschlossen, wobei die Wandungen Auslassungen aufweisen, die zwischen 0,001% und 100% der Oberfläche der Wandungen liegen, d.h. im Extremfall wird auf das Gehäuse verzichtet. Durch die geometrische Abmessung der Auslassung und deren Häufigkeit und über die Auswahl der gaspermeablen Membranen kann die Transportrate von Flüssigkeitsdampf in die umgebende Gasphase über einen weiten Bereich eingestellt werden. Es sind auch Ausführungsformen möglich, bei denen der auf der der Transportflüssigkeit gegenüberliegenden Seite der Membran angeordnete Raum von keinem zur Pumpe gehörenden Gehäuse umgeben ist. Dies ist der Fall, wenn der Raum von sich aus einen im wesentlichen konstanten Dampfdruck der Transportflüssigkeit aufweist, wie dies bei klimatisierten Räumen der Fall ist. Insbesondere sind auch Ausgestaltungen möglich, bei denen die erfindungsgemäße Pumpe innerhalb eines klimatisierten Systems - beispielsweise einem Analysegerät - eingesetzt wird.
Die Transportrate hängt von einer Reihe von Faktoren ab, von denen bereits weiter oben die Viskosität der Flüssigkeit und die Membraneigenschaften genannt wurden. Diese Einflußgrößen hängen ihrerseits von der Temperatur ab. So steigt beispielsweise mit steigender Temperatur die Verdunstungsrate und auch die Diffusionsgeschwindigkeit in der Gasphase. In entgegengesetzter Richtung wirkt eine steigende Temperatur hingegen auf die Viskosität der Flüssigkeit, die Oberflächenspannung der Flüssigkeit und die Grenzflächenspannung zwischen Membran und Flüssigkeit. Somit ergibt sich ein komplexer Zusammenhang der Transportrate mit der Temperatur. Durch geeignete Wahl der relevanten Materialien, wie der Membran(en) und dem Sorptionsmittel kann jedoch gewährleistet werden, daß die Temperaturabhängigkeit gering ist. Die vorliegende Erfindung ist besonders für Anwendungen unter thermostatisierten Bedingungen geeignet. Zum einen kann eine aktive Thermostatisierung vorgenommen werden, indem beispielsweise mit einem Peltier-Element die Temperatur im Umgebungsbereich der Membran auf einen vorgewählten Bereich eingestellt wird. Besonders vorteilhaft kann eine erfindungsgemäße Pumpe in engem Kontakt zum menschlichen Körper eingesetzt werden. Hierzu ist ein direkter Kontakt des Gehäuses, in dem sich die Pumpe befindet, mit der Körperoberfläche von Vorteil. Weiterhin kann die Temperierung noch unterstützt werden, indem die Pumpe bzw. ein Mikrodialyse- oder Ultrafiltrationssystem an den nicht am Körper anliegenden Seiten thermisch isoliert wird. Weiterhin kann in ein System mit einer erfindungsgemäßen Pumpe auch eine Temperaturmeßeinheit integriert werden, die Abweichungen von einem Soll-Temperaturbereich meldet oder aber auch eine aktuell gemessene Temperatur bei Auswertung von analytischen Meßwerten mitberücksichtigt.
Im Auslieferungszustand weist die erfindungsgemäße Pumpe vorzugsweise keinen direkten Kontakt von Transportfluid und benetzbarer Membran auf, um einen unnötigen Verbrauch von Flüssigkeit zu vermeiden. Der Kontakt kann vom Benutzer durch einen gezielten Druckstoß bei Inbetriebnahme der Pumpe erzeugt werden.
Mit den erfindungsgemäßen Flüssigkeitspumpen können sehr vorteilhaft Mikrodialyse- und Ultrafiltrationssysteme aufgebaut werden. Für eine Mikrodialyse kann direkt die Transportflüssigkeit als Perfusat eingesetzt werden, das durch einen Mikrodialysekatheter hindurchgeführt wird um Analyt aufzunehmen. Alternativ ist es möglich, eine von der Transportflüssigkeit verschiedene Flüssigkeit (z.B. Ringer-Lösung) vorzusehen, die an die Transportflüssigkeit fluidisch angekoppelt ist.
Bei der Ultrafiltration kann der Verbrauch an Transportflüssigkeit durch den Verdampfungsprozeß verwendet werden, um einen Unterdruck im Kanal zu erzeugen, der Körperflüssigkeit (interstitielle Flüssigkeit) in einen Ultrafiltrationskatheter einzieht. Sowohl bei der Mikrodialyse, als auch der Ultrafiltration kann stromabwärts der Mikrodialysemembran oder Ultrafiltrationsmembran ein Sensor zur Detektion eines oder mehrerer Analyte vorgesehen werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand von Figuren näher erläutert:
Figur 1:
Querschnitt durch eine erste Ausführungsform einer Pumpe mit Sorptionsmittel
Figur 2:
Aufsicht und Querschnitt durch eine Pumpe gemäß einer zweiten Ausführungsform
Figur 3:
Flußrate einer Pumpe gemäß Fig. 1
Figur 4:
Querschnitt durch eine Pumpe ohne Sorptionsmittel
Figur 5:
Aufsicht und Querschnitt durch eine Verdünnungskaskade
Figur 6:
Querschnitt durch einen Membranbereich mit einzelnen Kapillaren
Figur 1 zeigt einen Querschnitt durch eine Pumpe gemäß einer ersten Ausführungsform. Die dargestellte Anordnung weist einen Kanal (2) mit einem Durchmesser von 100 µm auf, in dem sich eine Transportflüssigkeit befindet. Im dargestellten Fall wurde als Transportflüssigkeit Wasser gewählt. In einem Bereich des Transportkanales mit erweitertem Querschnitt ist der Kanal mit einer benetzbaren Membran (4) verschlossen. Im vorliegenden Beispiel wurde als Membran eine BTS 65 der Firma Memtec (jetzt: USF Filtration and Separations Group, San Diego, CA, USA) (PESu hydrophiliert mit Hydroxypropylcellulose) verwendet. Diese stark hydrophile Membran ist assymetrisch mit Poren im Bereich von 10µm auf der einen und 0,1µm auf der anderen Seite. Die Seite mit größeren Poren ist der Flüssigkeit zugewandt. Oberhalb der benetzbaren Membran (4) befindet sich eine nicht-benetzbare Membran aus expandiertem PTFE . Die nicht-benetzbare Membran ist so auf der benetzbaren Membran angebracht, daß die der Transportflüssigkeit (3) abgewandte Seite der benetzbaren Membran (4) vollständig abgedeckt ist. Aus der Figur ist zu erkennen, daß die Anordnung so gewählt wurde, daß eine Verdunstung von Transportflüssigkeit aus dem Kanalsystem nur über die benetzbare Membran (4) erfolgen kann. Das System aus benetzbarer (4) und nicht-benetzbarer Membran (5) ist so von einem Gehäuse (7) umgeben, daß verdampfte Transportflüssigkeit ausschließlich in das Innere des Gehäuses bzw. Gefäßes (7) gelangen kann. Im Inneren des Gehäuses (7) befindet sich ein Sorptionsmittel (6), im vorliegenden Beispiel Silicagel. (Molekularsieb MS 518, Grace Davison, Baltimore, Maryland, USA). Aus der Figur 1 ist ebenfalls zu erkennen, daß das Sorptionsmittel in direktem Kontakt zu der nicht-benetzbaren Membran steht. Dies ist, wie weiter oben beschrieben, möglich, da die nicht-benetzbare Membran einen fluidischen Kurzschluß, d. h. ein direktes Sorbieren von Flüssigkeit aus den Kapillaren der benetzbaren Membran ohne eine gasförmige/ dampfförmige Zwischenphase verhindert. Durch die dargestellte Pumpe wurde experimentell eine Flußrate im Bereich von 1 bis 1000 nl/min (Nanoliter pro Minute) in Richtung des Pfeiles (8) erzielt.
Figur 2 zeigt ein herstellungstechnisch sehr günstiges und gut zu miniaturisierendes System. Die Pumpe gemäß Figur 2 besitzt eine Bodenplatte (9) mit Vertiefungen, die durch Zusammenwirken mit einem Deckel (10) ein Kapillarsystem (11) bilden. Aus Figur 2B ist zu erkennen, wie Bodenplatte und Deckel zueinander angeordnet sind. Zwischen diesen beiden Einheiten befindet sich eine benetzbare Membran (12), die oberhalb eines Kanalsystemes (13) angeordnet ist. Die Membran kann durch einfaches Verklemmen zwischen Bodenplatte und Deckel befestigt werden. Deckel und Bodenplatte können z.B. durch Verkleben, Verpressen oder Ultraschallschweißen miteinander verbunden werden. Das Kanalsystem (13) kann auf einfache Weise in der Bodenplatte durch eine Vertiefung gebildet werden, in der sich zusätzliche Stege, die ein Durchhängen der Membran verhindern, befinden. Auf diese Weise entstehen durch Zusammenwirken mit der Membranunterseite Kapillarkanäle, die ein vollständiges Befüllen des Kanalsystems mit Transportflüssigkeit gewährleisten. Durch ein derartiges Kanalsystem wird die Oberfläche, aus der ein Übertritt von Transportflüssigkeit in die benetzbare Membran erfolgt, vergrößert. Aus Figur 2B ist weiterhin ersichtlich, daß der Deckel eine Ausnehmung (14) besitzt, die oberhalb der Membran (12) angeordnet ist. Durch die relative Anordnung von Kanal, Membran und Gefäß zur Aufnahme von verdampfter Transportflüssigkeit wird sichergestellt, daß die Transportflüssigkeit ausschließlich in die Ausnehmung (14) austreten kann. In der Ausnehmung (14), die das Gefäß bildet, befindet sich ein Sorptionsmittel (15), das im Gasraum (16) befindliche Transportflüssigkeit aufnimmt. Die in Figur 2 dargestellte Ausführungsform kommt mit einer einzigen benetzbaren Membran (12) aus. Auf eine nicht-benetzbare Membran kann verzichtet werden, da Membran und Sorptionsmittel voneinander beabstandet sind und lediglich über den Gasraum in Austausch stehen.
Figur 3 zeigt eine Messung von Flußraten, wie sie mit einer Apparatur gemäß Figur 1 erzielt wurden über einen Zeitraum von 6 Tagen. Die Messung der Flußrate wurde durch gravimetrisches Erfassen der Flüssigkeitsabnahme im Vorratsbehälter vorgenommen. Die Pumpe, die zu den in Figur 3 dargestellten Ergebnissen geführt hat, besaß eine kreisförmige Austauschfläche der Transportflüssigkeit mit der Membran (Durchmesser 2 mm). Es wurde eine hydrophile Membran mit der Bezeichnung BTS 65 (siehe Beschreibung oben) und eine nicht-benetzbare Polytetrafluoräthylenmembran als Verdampfungsbegrenzer eingesetzt. Als Sorptionsmittel für die Transportflüssigkeit (Wasser) wurde 8g Kieselgel eingesetzt. Abgesehen von dem erweiterten Teil des Kanales unterhalb der Membran besaß der Kanal einen Durchmesser von 100 µm und eine Länge von 40 cm. Aus Figur 3 ist zu entnehmen, daß die Flußrate in dem Zeitraum von 6 Tagen lediglich von 100 nl/min auf etwa 80 nl/min abnahm. Für Anwendungen im Bereich der Mikrodialyse und Ultrafiltration kann eine solche Änderung der Flußrate toleriert werden, da sie keine nennenswerten Auswirkungen auf das Analyseergebnis hat.
In Figur 4 ist eine erfindungsgemäße Pumpe ohne Sorptionsmittel dargestellt. In Bezug auf die Abmessungen, sowie die benetzbare (4) und die unbenetzbare Membran (5) entspricht diese Pumpe der in Figur 1 dargestellten. Oberhalb der unbenetzbaren Membran befindet sich ein Gehäuse (7'), das so angeordnet ist, daß Transportflüssigkeit (3) nur in den Raum (16) dieses Gehäuses hinein verdampft wird. Das Gehäuse (7') unterscheidet sich von dem in Fig. 1 dargestellten Gehäuse darin, daß es Auslassungen (17) aufweist, über die verdampfte Transportflüssigkeit aus dem Raum (16) entweichen kann. Statt Auslassungen können Membranen vorgesehen werden, die eine Diffusion gasförmiger Transportflüssigkeit ermöglichen. Somit ist es beispielsweise möglich, das Gehäuse vollständig und ohne Ausnehmungen aus einem Material zu bilden, das eine ausreichende Diffusion ermöglicht. Durch die vorstehend genannten Ausführungsformen wird ein Diffusionsgleichgewicht zwischen dem Innenraum (16) und der Umgebung erzielt, das dafür sorgt, daß der Dampfdruck der Transportflüssigkeit im Innenraum (16) im wesentlichen konstant ist. Hierdurch wird eine weitestgehend konstante Verdampfungsrate und somit auch Transportrate im Kanal (2) erzielt.
Figur 5 zeigt in einer Aufsicht und im Querschnitt eine Verdünnungskaskade, wie sie verwendet werden kann, um Transportflüssigkeit und Arbeitsflüssigkeit hinreichend zu trennen, so daß eine Veränderung der Verdampfungsrate an der Membran durch unverdampfbare Bestandteile (z. B. Salze) in dem Arbeitsfluid vermieden werden kann. Die dargestellte Verdünnungskaskade (20) weist einen Grundkörper (21) auf, der beispielsweise aus Kunststoff gefertigt sein kann und im dargestellten Fall 8 Reservoirs aufweist. Die Reservoirs werden durch durchgehende Bohrungen im Grundkörper (21) gebildet, welche durch Abdeckplatten (23, 23') verschlossen werden. Auf dem Grundkörper sind weiterhin microstrukturierte Kanäle (24) vorgesehen, die nach dem Abdecken des Grundkörpers mit den Abdeckplatten einen Fluidaustausch zwischen den einzelnen Reservoirs sowie ein Einlassen und Auslassen von Flüssigkeit in die Verdünnungskaskade bzw. aus der Verdünnungskaskade ermöglichen.
Die Funktionsweise der dargestellten Verdünnungskaskade (20) ist wie folgt:
Die Verdünnungskaskade (20) wird an ihrer Einlaßöffnung (26) mit einem Fluidsystem verbunden, in dem Flüssigkeit transportiert werden soll. Mit ihrer Auslaßöffnung (27) wird die Verdünnungskaskade mit einer erfindungsgemäßen Pumpe verbunden. Bei Inbetriebnahme ist die Verdünnungskaskade mit einer verdampfbaren Flüssigkeit gefüllt, die keine oder nur geringfügige Beimengungen an unverdampfbaren Bestandteilen enthält. Durch die Wirkung einer erfindungsgemäßen Pumpe wird nunmehr die in der Verdünnungskaskade enthaltene Flüssigkeit aus der Auslaßöffnung (27) herausgezogen und an der Einlaßöffnung (26) strömt die zu pumpende Flüssigkeit nach. Im ersten Reservoir (221) findet nunmehr eine Durchmischung der zu pumpenden Flüssigkeit mit dem in der Verdünnungskaskade enthaltenen Verdünnungsfluid statt. Durch die weiteren Reservoirs (222, 223, 224...) werden sukzessive Verdünnungen vorgenommen, so daß an der Austrittsöffnung (27) der Verdünnungskaskade quasi nur Verdünnungsfluid ohne substanzielle Beimengungen des zu transportierenden Fluids austritt. Um eine ausreichende Funktion der Verdünnungskaskade zu gewährleisten, sollte das mit der Pumpe insgesamt gepumpte Volumen kleiner sein als die Hälfte, vorzugsweise kleiner als ein Viertel des Gesamtvolumens der Verdünnungsflüssigkeit in der Verdünnungskaskade
Figur 6 zeigt den Membranbereich einer Pumpe auf Basis mikrotechnisch erzeugter Kapillarkanäle. Der Fluidkanal (2) verzweigt sich in mehrere Kapillaren (30) mit definiertem "Porendurchmesser" und bildet so eine Membran mit einer geringen Zahl von Poren. Das Ende einer Kapillare kann als eine einzige Pore angesehen werden, aus der heraus eine Verdampfung in die Gasphase stattfindet. Die Verdampfungsrate aus den Menisken in den Kapillaren kann durch eine nicht benetzbare hydrophobe Membran zusätzlich reguliert werden.
Figur 6 zeigt einen Hohlraum (32), in den hinein eine Verdampfung aus den Kapillaren erfolgt. Der Hohlraum ist gegenüber dem Außenraum durch eine Membran (31) abgeschlossen, um einen im wesentlichen konstanten Dampfdruck des Fluids im Hohlraum zu gewährleisten.

Claims (22)

  1. Pumpe für niedrige Flußraten beinhaltend
    einen Kanal, der zumindest teilweise mit einer Transportflüssigkeit (3) gefüllt ist,
    eine von der Transportflüssigkeit benetzbare Membran (4, 12), an einer Öffnung des Kanales,
    einen auf der der Transportflüssigkeit gegenüberliegenden Seite der Membran angeordneten Raum mit im wesentlichen konstantem Dampfdruck der Transportflüssigkeit.
  2. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei der der Raum ein Sorptionsmittel (6, 15), das verdampftes Transportfluid sorbiert, enthält.
  3. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei der Raum und die Transportflüssigkeit durch die Membran voneinander getrennt sind.
  4. Pumpe gemäß Anspruch 2 oder 3, bei der das Sorptionsmittel in einem Gehäuse (7) mit einer Öffnung angeordnet ist, wobei die Öffnung durch die Membran verschlossen ist.
  5. Pumpe gemäß Anspruch 3 oder 4, bei der das Sorptionsmittel keinen direkten Kontakt mit der Membran hat.
  6. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei der der Raum durch ein Gehäuse (7') gebildet ist, das verdampfte Transportflüssigkeit mit dem Außenraum austauscht.
  7. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei der die Membran hydrophil ist.
  8. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei der die Membran einen der Transportflüssigkeit zugewandten Bereich besitzt, der hydrophil ist, sowie einen hydrophoben Bereich, der dem Sorptionsmittel zugewandt ist.
  9. Pumpe gemäß Anspruch 8, bei der das Sorptionsmittel in Kontakt mit dem hydrophoben Bereich der Membran steht.
  10. Pumpe gemäß Anspruch 1, die mindestens eine nicht benetzbare Membran (5) aufweist, die auf einer der Transportflüssigkeit abgewandten Seite der benetzbaren Membran angeordnet ist.
  11. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei der der Kanal eine von der Transportflüssigkeit segmentierte Arbeitsflüssigkeit enthält.
  12. Pumpe gemäß Anspruch 1, bei dem die Membran durch ein Array von Kapillarkanälen gebildet wird.
  13. Pumpe gemäß Anspruch 12, bei dem sich die Kapillarkanäle in einem Körper befinden, in dem auch der die Transportflüssigkeit führende Kanal angeordnet ist.
  14. Pumpe gemäß Anspruch 12 oder 13, bei dem die Kapillarkanäle mikrotechnisch durch Ätzverfahren, Laserbearbeitung, Präge-, Spritzguß- oder Gießverfahren erzeugt sind.
  15. Pumpe gemäß Anspruch 12, bei dem das Array 3 bis 100, vorzugsweise 5 bis 25 Kapillarkanäle umfaßt.
  16. Pumpe gemäß Anspruch 12, bei dem die Kapillarkanäle des Arrays einen Durchmesser der Einzelkanäle im Bereich von 10nm bis 100µm aufweisen.
  17. Mikrodialysesystem beinhaltend eine Pumpe gemäß Anspruch 1, sowie eine Mikrodialysemembran an der durch die Pumpe die Transportflüssigkeit oder eine Arbeitsflüssigkeit vorbeitransportiert wird.
  18. Mikrodialysesystem gemäß Anspruch 17 mit einem stromabwärts der Mikrodialysemembran angeordneten Sensor zur Detektion eines oder mehrerer Analyten in der Transport- oder Arbeitsflüssigkeit.
  19. Ultrafiltrationseinrichtung beinhaltend eine Pumpe gemäß Anspruch 1, sowie eine Ultrafiltrationsmembran durch die Körperflüssigkeit in den Kanal eingezogen wird.
  20. Ultrafiltrationseinrichtung gemäß Anspruch 19 mit einem stromabwärts der Ultrafiltrationsmembran angeordneten Sensor zur Detektion eines oder mehrerer Analyte in der Körperflüssigkeit.
  21. System zum Pumpen einer Arbeitsflüssigkeit mit geringer Flußrate, wobei zwischen dem Fluidsystem, in dem sich die Arbeitsflüssigkeit befindet und einer Pumpe gemäß Anspruch 1 mindestens ein Verdünnungsreservoir (22) angeordnet ist, in welchem sich eine Flüssigkeit befindet, die im wesentlichen frei von an der Membran unverdampfbaren Substanzen ist.
  22. System gemäß Anspruch 21, bei dem zwischen dem Fluidsystem der Arbeitsflüssigkeit und der Pumpe zwei oder mehr miteinander verbundene Reservoirs (221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228) angeordnet sind, die eine Verdünnungskaskade bilden.
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