WO1991006855A2 - Einmal-biosensor zum nachweis von antigen/antikörperbindungen im vollblut zur anwendung als anti-hiv-bestätigungstest mit verbalem ergebnis auf einer flüssigkeitskristallanzeige - Google Patents

Einmal-biosensor zum nachweis von antigen/antikörperbindungen im vollblut zur anwendung als anti-hiv-bestätigungstest mit verbalem ergebnis auf einer flüssigkeitskristallanzeige Download PDF

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Definitions

  • Disposable biosensor for the detection of antigen / antibody bindings in whole blood for use as an anti-HIV confirmation test with a verbal result on a liquid crystal display.
  • This biosensor can also be called an immunoassay and belongs to the field of medical technology.
  • the partial antigens are openly accessible, even if immobilized in some form.
  • Reaction space which is closed by a PZT ceramic plate (PZ) that generates ultrasound.
  • the silicon wafer is 1 ⁇ m thick
  • LB light guide tracks made of GaAs are attached using the methods of epitaxy and photolithography. They have a diameter of only 2 ⁇ m and guide the parallel polarized light (single mode polarization fibers) in strands of 5 each.
  • Infrared light (1150 nm) is led from an LED diode (LD) via a prism arrangement (B) into the light guide (LB).
  • a polaroid filter (C) on the surface of the prism that linearly polarizes the light.
  • Polarized light is guided in the gallium arsenide conductor tracks (LB) to the individual reflex arrangements (F). There the light falls on the aluminum mirror (Y) at a certain angle for total reflection in the silicon crystal, where it
  • the reaction chamber (R) has 3 supply lines, 2 from the blood sampler and one on the opposite side of the reaction chamber from the disinfection device (Fig.7).
  • This channel also has an air hole in the disinfection device, so that air in the
  • Teflon capillary (T) Reaction space through which the Teflon capillary (T) can be removed and therefore no air bubbles can form. Blood, on the other hand, is repelled by the Teflon (not hydrophilic).
  • the reflex arrangement Si chip with diode and prism
  • the reflex arrangement is designed in such a way that when the entire Si chip is bent by a force in the middle, the angle of reflection decreases, but when it is pulled it increases.
  • the gap (F) ensures that the reflection condition is maintained in the event of deformation.
  • Total reflection i.e. minimum intensity at the reference diode, is retained, which is achieved by heating with a resistor that is exactly the same
  • the entire Si chip is not initially at rest, as shown in the drawing. but arched upwards by 1 mm.
  • the bimetal is heated, the chip goes through the rest position shown in the figure and is now bent downwards. With in-situ adjustment, this process continues until a minimum of light intensity is found on the reference diode. Then the current to the heating resistor is interrupted. Only when the intensity increases to a certain threshold value, the current is switched on again until the relative minimum is reached again.
  • the ultrasonic vibration has a frequency of 65 kHz and is generated by an IC from a digital clock and connected to the PZT plate (PZ) via an amplifier.
  • Adjustment and measurement takes a total of approx. 3 seconds, then only the LCD display (L) and the thermobimetal 1 (E) on the disinfection mechanism are switched on.
  • the liquid crystal display (L) shows the last result constantly above Hours on.
  • the strength of the ultrasound is thus set up so that its energy is not sufficient to detach the specific bonds but to detach the non-specific ones.
  • Ultrasound has two tasks here, firstly the acceleration of the reaction for specific bonds and secondly the prevention of non-specific bonds (adsorption).
  • the simple logic circuit now decides which additional LCD display appears on the mini biosensor.
  • the seven-digit display of zeros or ones corresponds to the seven measuring points, a "1" means a positive single test, etc.
  • the electronics consist of the usual individual elements already mentioned, which are connected to one another with the aid of a control circuit. The whole is powered by a 3 volt battery (50mAh) (BA).
  • BA 3 volt battery
  • the biosensor only needs one drop (50 ⁇ l)

Abstract

Bestätigungstest auf einem Siliziumchip, der das ELISA- und WB-Verfahren als Grundlage benutzt. Was bisher chemisch geschah, wird hier physikalisch mit Hilfe von Ultraschall (PZ) (ca. 500-fache Beschleunigung) und dem Oberflächenplasmonresonanzeffekt erreicht. Die Abfrage der 9 Meßstellen (M) erfolgt über Lichtleiter (LB) und Photodioden (A). Das Endergebnis wird über eine logische Schaltung auf einem LCD (L) angezeigt. Im eindeutigen Fall erscheint es dort verbal (z.B. ''Anti-HIV-negativ''), sonst nur als Kodenummer die in einem Begleitdiagnoseheft nachgeschlagen werden kann. Das fertige Gerät ist kleiner als halb so groß wie eine Streichholzschachtel. Das Gerät besitzt zusätzlich eine einfache Punktiereinrichtung, die bei Anwendung als ''Ohrclip'' mit Klammer (Punktion des Ohrläppchens) automatisch nach 3 Minuten das Ergebnis anzeigt. Zur Vermeidung auch nur möglicher Ansteckung werden die im Chip immobilisierten Teilantigene (M) mit einer Desinfektionsflüssigkeit zerstört (nach 10 Minuten).

Description

Einmal-Biosensor zum Nachweis von Antigen/Antikörperbindungen im Vollblut zur Anwendung als AntiHIV-Bestätigungstest mit verbalem Ergebnis auf einer Flüssigkeitskristallanzeige. Dieser Biosensor kann auch als immunoassay bezeichnet werden und gehört in das Gebiet der Medizintechnik .
Heutiger Stand der Technik
Bisher gibt es AntiHIV-Tests auf biochemischer Basis, die aufgrund der persönlichen Beurteilung des Ergebnisses durch den Arzt im Labor zu machen sind. Vor allem die
Bestätigungstests ( Western-Blot oder Testverfahren auf der Grundlage des Western-Blot) müssen im Labor vorgenommen werden.Die schnellsten Tests benötigen heute etwa 20 Minuten, wobei die vorbereitenden Arbeitsgänge, wie Probenentnahme, nicht enthalten sind.
Bei den heutigen Tests nach dem ELISA- und Western-Blot- Verfahren liegen die Teilantigene offen zugänglich, wenn auch in irgendeiner Form immobilisiert vor.
Durch die alleinige Möglichkeit einen AntiHIV-Test von einem Arzt machen zu lassen, hängt es vom Arzt ab, wie sogfältig er mit dem Ergebnis des Tests verfährt. Dies ist ein großer Nachteil für den Patienten, denn dadurch ist eine hohe
Schwelle zum AntiHIV-Test entstanden.
Da es sich bei AIDS um eine schleichende Seuche handelt, bis 20 Jahre kann ein Infizierter unwissentlich viele andere anstecken, ist es äußerst wünschenswert für die Bekämpfung von AIDS diese Testschwelle herabzusetzen.
Nach dem heutigen Stand des Wissens ist es für den HIV- Positiven das Beste zu wissen, daß er infiziert ist. Nur so hat er die Chance sich vor dem Ausbruch von AIDS zu schützen und eventuell später aufgrund positiver neuer Forschungsergebnisse geheilt zu werden. Zum anderen hat diejenige
Person nur so die Möglichkeit die Familie und den
Freundeskreis vor einer Infektion sicher zu bewahren. Oft kann auch eine krankmachende seelische Belastung durch
Ungewißheit ,ob jemand infiziert ist oder nicht, durch einen Test durch Gewißheit ersetzt werden, ohne daß ein Arzt konsultiert werden muß.
Bisher gibt es keinen absolut sicheren Test mit endgültiger Aussagekraft (Bestätigungstest mit eingeschlossen). Genauso ist kein Test bekannt, der auf der Grundlage der Siliziumtechnik unter Einschluß der Optoelektronik arbeitet und kein Test mit selbständiger Probenentnahme und automatischer
Diagnosenanzeige.
Des weiteren gibt es auch keinen Test, der für die
Heimdiagnostik auf dem Gebiet geeignet wäre ,also kein automatisch arbeitendes Testverfahren für Selbstanwender.
Bei anderen Tests (außer HIV), sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, ist der Stand heute ähnlich. Es gibt keinen schnellen automatischen, das Ergebnis selbst anzeigenden Test, sondern nur rein chemische oder/und biochemische Tests.
Beschreibung
Si-Chip
Auf einem Si-Chip A befinden sich neun ca. 1/4 mm2 große, im Vakuum aufgedampfte 500 Angström dicke Aluminiumspiegel- chen(Y) .Auf acht dieser Metallspiegelchen befinden sich immobilisierte Teilantigene aus dem Western-Blot- und ELISA- Verfahren. Die Spiegelchen sind in Vertiefungen von etwa 600 Angström eingelassen und in 1 cm Länge in Reihe angeordnet.
Diese Spiegel und Teilantigene befinden sich in einem
Reaktionsraum(R), der durch ein PZT-Keramikplättchen(PZ) abgeschlossen wird, das Ultraschall erzeugt.
Von oben ist die Siliziumscheibe mit einer 1 um dicken
Schicht Siliziumdioxyd(SO) bedeckt. Auf ihr sind Lichtleiterbahnen(LB) aus GaAs mit den Methoden der Epitaxie und der Photolithografie angebracht. Sie haben lediglich Durchmesser von 2 μm und leiten das parallel polarisierte Licht (Single mode polarization fibers) in Strängen von je 5 Stück parallel geführt.
Von einer LED-Diode (LD) wird infrarotes Licht (1150 nm) über eine Prismenanordnung (B) in die Lichtleiter(LB) geleitet. Auf der Fläche des Prismas befindet sich ein Polaroid- filter (C), der das Licht linear polarisiert. Dieses
polarisierte Licht wird in den Galliumarsenidleiterbahnen(LB) zu den einzelnen Reflexanordnungen(F) geleitet. Dort fällt das Licht in einem bestimmten Winkel für Totalreflexion im Siliziumkristall auf den Aluminiumspiegel (Y), wo es
reflekiert und in den weiterführenden Leiterbahnen(LB) zu den integrierten GeSi-Dioden geführt wird. Durch den Effekt der Oberflächenplasmonresonanz tritt an der Detektordiode ein Minimum an Intensität auf.
Wegen des Effektes der Oberflächenplasmonresonanz kommt es nämlich zur Dämpfung des Lichtes. Dieses geschieht nur dann, wenn sich keine Antikörper an den immobilisierten Antigenen gebunden haben.
Der Reaktionsraum(R) hat 3 Zuleitungen, 2 vom Blutprobennehmer und eine an der entgegengesetzten Seite des Reaktionsraumes vom Desinfektionsgerät (Abb.7). Dieser Kanal besitzt im Desinfektionsgerät auch ein Luftloch, so daß Luft im
Reaktionsraum durch die Teflonkapillare (T) abgeführt werden kann und sich daher keine Luftblasen bilden können.Blut wird dagegen vom Teflon abgestoßen(nicht hydrophil).
Die Justiereinrichtung
Die Reflexanordnung(Si-Chip mit Diode und Prisma) ist so gestaltet, daß bei Biegung des ganzen Si-Chips durch eine Kraft in der Mitte sich der Reflexionswinkel verkleinert, bei Zug dagegen vergrößert. Durch den Spalt (F) ist gewährt, daß bei Deformation die Reflexionsbedingung erhalten bleibt.
Durch das Thermobimetall (G) wird die Anordnung mit der
Blutprobe ständig so über eine Referenzmeßstelle deformiert, das ständig für diese Meßstelle die Bedingung für
Totalreflexion, das heißt hier minimale Intensität an der Referenzdiode, erhalten bleibt .Dieses wird über eine Heizung durch einen Widerstand erreicht, die gerade genau der
Bedingung entspricht .An dieser Diode, die als Referenzmeßstelle dient, sind keine Antigene immobilsiert.
Das ganze Si-Chip ist nicht, wie in der Zeichnung gezeigt, anfangs in Ruhestellung. sondern um 1 mm nach oben gewölbt. Bei Heizung des Thermobimetalls geht das Chip durch die in der Abbildung gezeigte Ruhelage und wird nun nach unten durchgebogen. Dieser Vorgang hält bei der in situ -Justierung solange an, bis an der Referenzdiode ein Minimum der Lichtintensität festgestellt wird. Dann wird der Strom zum Heizwiderstand unterbrochen. Erst bei Zunahme der Intensität auf einen bestimmten Schwellwert, wird der Strom wieder eingeschaltet, bis das relative Minimum wieder erreicht ist.
Dieser Vorgang geht sehr schnell, in Bruchteilen von einer Sekunde, vor sich.
Da die Anordnung schon auf den mittleren zu erwartenden Wert eingerichtet ist, sind die Abweichungen zur Ruhelage nur gering. Funktion
Nach dem Drücken auf das Röhrchen(O) wird durch den Stich des Dorns (I) Blut aus der Fingerkuppe über die
heparinisierten Kapillaren(K) in den Reaktionsraum geleitet. Im anderen Fall, der auch möglich ist, befindet sich außen auf dem Biosensor eine arretierte Federklammer, und zwar nur die Hälfte einer solchen, die andere Hälfte ist der Biosensor selbst. Diese Federklammer kann mitsamt dem Biosensorchip am Ohrläppchen angebracht werden. Alles andere ist dasselbe wie ohne Federklammer.
Gleichzeitig schließt der untere Röhrchenrand(RA) zwei elektrische Kontakte, wodurch im Reaktionsraum der Ultraschall an dem PZT-Plättchen(PZ) erzeugt wird. Die Ultraschallschwingung hat eine Frequenz von 65 KHz und wird von einem IC aus einer Digitaluhr erzeugt und über einen Verstärker an das PZT- Plättchen(PZ) gelegt.
Parallel hierzu wird eine Verzögerungsschaltung
eingeschaltet, die nach genau 3 3/4 Minuten den Ultraschall abstellt (Spannungunterbrechung) und die Justierung, Messung und zuletzt die Anzeige einschaltet. Der Vorgang der
Justierung und Messung dauert insgesamt ca. 3 Sekunden, dann wird nur noch die LCD-Anzeige (L) und das Thermobimetal 1 (E) am Desinfektionsmechanismus eingeschaltet. Die Flüssigkeitskristallanzeige (L) zeigt das letzte Ergebnis konstant über Stunden an.
Haben sich an den immobilisierten Antigenen auf den Al- Spiegeln(Y) Antikörperkomplexe (M) gebildet, erhöht sich durch Verschiebung des Totalreflexionswinkels die Intensität an der entsprechenden Diode. Diese Information wird einmal über eine logische Schaltung S registriert, zum anderen aber direkt auf dem LCD angezeigt, indem dort aus einer "0" eine "1"
entsteht.
Sollten sich dagegen keine Antigen/Antikörperkomplexe an der Meßstelle gebildet haben, sondern nur unspezifische Adsorption von Antikörpern, so wurden diese durch die Stärke des Ultraschalls bereits abgelöst. Man kann das als eine
"physikalische Waschung" durch Strömung bezeichnen.
Da Antigen/Antikörperkomplexe stärkere Bindungen eingehen, ist deren Ablösung nicht möglich. Im Gegenteil hat hier der Ultraschall die positive Wirkung von großer Reaktionsschnelle, denn durch die entstehenden Strömungen ist eine Reaktionsbeschleunigung um den Faktor 500 und mehr erreicht worden.
Die Stärke des Ultraschalls ist also so eingerichtet, daß seine Energie zur Ablösung der spezifischen Bindungen nicht ausreicht aber zur Ablösung der unspezifischen .
Nur durch diese Reaktionsbeschleunigung ist der Test
überhaupt möglich und zugleich äußerst empfindlich. Der
Ultraschall hat hier zwei Aufgaben, einmal die Reaktionsbeschleunigung für spezifische Bindungen und zweitens die Verhinderung von unspezifischen Bindungen(Adsorption).
Elektronik und Anzeige
Die einfache logische Schaltung entscheidet nun aufgrund der Ergebnisse an den einzelnen Meßstellen, welche zusätzliche LCD-Anzeige auf dem Minibiosensor erscheint. Folgende
Möglichkeiten sind vorgegeben:
1. "AntiHIV-negativ"
"0000000"
2. "AntiHIV-positiv"
"1111111"
3. "Siehe Seite Nr.:"
"1000000" Zu allen diesen Anzeigen kann zusätzlich die Anzeige "HIV-2 Verdacht" erscheinen(ELISA-Test).
Die siebenstellige Anzeige aus Nullen oder Einsen entspricht den sieben Meßstellen, eine "1" heißt ein positiver Einzeltest, usw.
Man soll laut Gebrauchsanweisung in einem Beiheft in jedem Fall nach Durchführung des Tests auf der entsprechenden
Seite, z.B. 01110001, die entsprechende Diagnose nachlesen. Sie ist natürlich nach dem neuesten Forschungsstand der
Medizin von Ärzten formuliert worden.
Hier kann man noch andere Hinweise und Ratschläge finden, z.B., ob man sich zusätzlich noch auf HIV-2 testen lassen sollte (mit Begründung), oder ob man den Test nach 4 Wochen noch einmal machen sollte, um aus verschiedenen Gründen
(aktuelles Risiko) ein sicheres Ergebnis zu bekommen.
Natürlich ist grundsätzlich nicht mit Ratschlägen und
Informationen (Telefonnummern und Adressen von Beratungen) gespart worden. Es sind alle Beratungsstellen mit Telefon im Bundesgebiet, Österreich, Schweiz und Westberlin aufgeführt. Vor allem bei "AntiHIV-positiv" wird mit guten Ratschlägen usw. nicht gespart.Es wird auch klar gemacht, daß ein
AntiHIV-Positiver einmal die Chance hat bei richtigem
Verhalten noch 20 Jahre und mehr leben kann, ohne daß es zum Ausbruch von AIDS kommen muß. Ja, auch bei ersten Anzeichen einer Immunschwäche sind diese heute aufgrund unseres Wissens sehr oft erfolgreich zu bekämpfen, so daß es nicht zum
Ausbruch von AIDS kommt. Dazu muß der Arzt aber früh wissen, daß er es mit einem AntiHIV-Positiven zu tun hat, um die Therapie darauf einzustellen.
Die Elektronik besteht aus den schon genannten gebräuchlichen Einzelelementen, die mit Hilfe einer Steuerschaltung miteinander verbunden sind. Das ganze wird von einer 3 Volt- Batterie (50mAh) (BA) gespeist.
Die Elektronik befindet sich bis auf die logische Schaltung auf der Platine P.
Der Biosensor benötigt lediglich einen Tropfen (50 μl )
Vollblut zum Nachweis. Dieser Test ist heute einer der sichersten, empfindlichsten und zugleich der schnellste Bestätigungstest überhaupt, da er von Labors und Verfahren unabhängig arbeitet.
Desinfektionsmechanismus (Abb. 7 und Abb. 8)
Zuletzt werden die Antigene im Reaktionsraum durch einen automatischen Desinfektionsmechanismus (Abb.7 und 8) zerstört. Der arretierte Schneidedorn(X) wird durch einen
Spreizmechanismus (SP) mit Hilfe eines Thermobimetalls (E) gespreizt, so daß der Dorn und Zylinder (Z), beschleunigt durch die Stahlfeder (ST), das Polyäthylenbeutelchen (PO) mit 1 cm3 0,5% Nonidet öffnet und ausdrückt. Das Desinfektionsmittel läuft durch die Kapillare L zurück in den Reaktionsraum. Damit besteht nach 5 Minuten keine Möglichkeit der Ansteckung, egal was nun mit dem Minibiosensor geschieht.
Fundstellen
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Sonderschau, Nürnberg, Kongreßunterlagen, Band A,B
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Claims

Patentansprüche
1. Einmal-Biosensor zum Nachweis von Ag/Ak-Bindungen
im Vollblut zur Anwendung als AntiHIV-Bestätigungstest mit verbalem Ergebnis auf einer Flüssigkeitskristall anzeige,
dadurch gekennzeichnet, daß
- die automatische Blutuntersuchung mit Hilfe von einem Siliziumchip (Abb. 4) mit integrierten Lichtleitern(LB) aufgrund des Oberflächenplasmonresonanzeffektes an ALuminiumspiegeln(Y) durch die Verschiebung des Totalreflektionswinkels vorgenommen wird,
- die Verhinderung von unspezifischer Adsorption von Antikörpern an den immobilisierten Antigenen an den
Aluminiumspiegeln (Y) mit Hilfe von Ultraschall (PZ) verhindert und gleichzeitig die spezifische
Antigen/Antikörperbindung (Y) äußerst beschleunigt wird und
- der Siliziumchip(ABB. 4) zur Einstellung des
Totalreflexionswinkels durch ein Thermobimetal 1 (G) in situ auf Minimal intensität durch Deformation eingestellt wird(Abb. 2).
2. Einmal-Biosensor nach dem Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß mehrere Meßstellen(M) (Parallelmessung)
immobilisierte Antigene oder Teilantigene enthalten, die über eine einfache logische Schaltung zu einem
Endresultat verarbeitet werden.
3. Einmal-Biosensor nach den Ansprüchen 1 und 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Ergebnisse an den einzelnen Meßstellen(M) als Code und auch als zusammengefaßtes Resultat der Untersuchung, oft sind die einzelnen Meßstellen ausgewählte Banden aus dem Western Blot, auf einer LCD-Anzeige (L) bildlich per Schrift verbal angezeigt werden.
4. Automatisches Punktiergerät (Abb. 5),
dadurch gekennzeichnet, daß
- durch Knopfdruck auf (O) an der Fingerkuppe oder per Stahlfederklammerdruck am Ohrläppchen eine Punktion vorgenommen wird,
- das austretende Blut, über eine Kapillare (K)
aufgesogen, zum Untersuchungsort (R) geleitet wird und
- die Kapillare(K) im ersten Teil aus Glas und im zweiten, daran anschließenden Teil, aus einem stark benetzenden Kunststoff besteht, so daß der Rückfluß von Blut durch einen Adhäsionsgradienten verhindert wird.
5. Automatisches Desinfektionsgerät (Abb.7,8),
dadurch gekennzeichnet, daß
- die Desinfektionsflüssigkeit in einem kleinen Kunststoffbeutelchen (TO) in einem Teflondeckel (DT) über einem Dorn(X) befestigt ist, der über eine
Stahlfeder(ST) beschleunigt, den Beutel (PO) öffnen und ausdrücken kann,
- der Dorn (X) durch zwei Stifte (TE) arretiert wird, die über eine Spreizmechanik(Abb.8) ,und diese wiederum durch ein Thermobimetal 1 (E) elektronisch ausgelöst werden kann und
- in einem Teflondeckel (DT) eine integrierte Kapillare sitzt, die die ausgedrückte Flüssigkeit zum Reaktionsort leitet.
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