WO1991013046A1 - Process for separating optical isomers - Google Patents

Description

明 細 書

光学異性体の分離方法

〔産業上の利用分野〕

本発明は、 光学異性体の新規な分離方法に関するものである。 〔従来の技術〕

よく知られているように、 化学的には同じ化合物であつても、 その光学異性体は、 通常生体に対する作用を異にする。 従って、 医薬、 製薬、 生化学関連産業などの分野において、 単位当たりの 薬効向上や副作用薬害の防止等の目的のために、 光学的に純粋な 化合物を調整することが極めて重要な課題となっている。 かかる 光学異性体の混合物を分離、 即ち光学分割するためには、 従来ジ ァステレオマ ー法、 結晶化法、 酵素法、 分離膜法があるが、 これ らの方法では光学分割される化合物の種類は限られている場合が 多く、 一般的には不向きである。 また、 クロマ トグラフィー法に より分離できるが、 現在知られている方法では回分方式であるた め、 非連続、 非定常操作となり、 大量処理には不向きである。 同 時に多量の溶離液が必要であり、 溶出液中の目的物濃度が低いの で回収に多大なエネルギーと複雑な工程を必要とするという欠点 があった。 そのため、 大量処理を効率よく行う方法の開発が望ま れていた。

〔本発明の開示〕

本発明は光学異性体を効率よく分離し得る新規な方法を提供す るものである。 本発明者等は種々研究の結果、 光学異性体の分離 に擬似移動床方式を用いれば効率よく大量処理できることを見出 し、 本発明に至ったのである。

即ち本発明は、 内部に光学分割用充塡剤を収容し、 かつ前端と 後端とが流体通路で結合されて無端状になっていて液体が一方向 に循環している充塡床に、 光学異性体混合物含有液及び脱離液を 導入し、 同時に充塡床から分離された 1種類の光学異性体を含有 する液ともう一方の種類の光学異性体を含有する液を抜き出すこ とからなり、 充塡床には、 脱離液導入口、 吸着されやすい光学異 性体を含有する液 （ェクス トラク ト） の抜出口、 光学異性体混合 物含有液導入口、 吸着されにくい光学異性体を含有する液 （ラフ ィネー ト） の抜出口を流体の流れ方向に沿ってこの順序で配置し、 かつこれらを床内の流体の流れ方向にそれらの位置を間欠的に逐 次移動することによりなる擬似移動床方式を用いることを特徵と する光学異性体の分離方法に関するものである。

擬似移動床方式とは、 固体吸着体が収容されており、 かつ前端 と後端との間が流体通路で結合されていて床内を流体が循還し得 る様になつている充塡床に、 床内の流体の流れ方向に沿って脱離 液流体導入口、 吸着質流体出口を設け、 一定時間毎に各導入口及 び抜出口を順次下流のそれと切り換えることにより、 原料流体を 固体吸着剤に相対的に吸着されやすい成分 （吸着質成分） 及び相 対的に吸着されがたい成分 （非吸着質成分） に分離する方式を意 味し、 これ自身は公知である （例えば、 特公昭 42- 15681号参照） 。 このような擬似移動床技術を利用した例としては、 果糖の製造法、 マル ト一スの分離法、 補酵素の回収法などがあげられる。 しかし ながら、 擬似移動床方式を用いて光学異性体を分離する方法は従 来全く知られていない。

以下、 本発明の擬似移動床方式を用いる光学異性体の分離方法 をその好適実施態様について詳細に説明する。 即ち、 本発明では 内部に充塡剤として光学活性な高分子化合物、 例えば多糖誘導体 (セルロース、 ア ミ ロースのエステルやカルノ 'メ ー ト） 、 ポ リ ア ク リ レー ト誘導体、 ポ リァミ ド誘導体をシリ力ゲルに担持させた もの、 又はポリマーそのものを粒状にしたもの、 更に光学分割能 を有する低分子化合物、 例えばク ラウ ンエーテル、 シクロデキス ト リ ン誘導体をシリ力ゲルに担持させたものなど、 いわゆる光学 分割用充塡剤を収容し、 かつ前端と後端とが流体通路で結合され た無端状になつていて液体が一方向に循環している充塡床に、 光 学異性体混合物含有液及び脱離液として有機溶剤、 例えばメ タノ ール、 ィ ソプロパノ 一ル等のアルコール類やへキサン等の炭化水 素類、 及び Z又は塩を含む水溶液、 例えば硫酸銅水溶液や過塩素 酸塩水溶液等を導入し、 同時に充塡床から 1種類の光学異性体を 含有する液とその他の種類の光学異性体を含有する液を抜き出す ことからなり、 充塡床には脱離液導入口、 吸着されやすい光学異 性体を含有する液 （ェクス ト ラク ト） の抜出口、 光学異性体混合 物含有液導入口、 吸着されにくい光学異性体を含有する液 （ラフ ィネー ト） の抜出口を流体の流れ方向に沿ってこの順序で配置し、 かつこれらを床内の流体の流れ方向にそれらの位置'を間欠的に逐 次移動することによりなる擬似移動床方式を用いる。

本発明の擬似移動床方式による吸着分離は、 基本的操作として 次に示す吸着操作、 濃縮操作、 脱着操作及び脱離液回収操作が連 続的に循環して実施される。

(1) 吸着操作

光学異性体混合物が充塡剤と接触し、 吸着されやすい光学異 性体 （強吸着成分） が吸着され、 吸着されにくい他の光学異性 体 （弱吸着成分） がラフイネ一 ト流れとして脱離液とともに回 収される。

(2) 濃縮操作

強吸着成分を吸着した充塡剤は後で述べるェクス ト ラク トの 一部と接触させられ、 充塡剤上に残存している弱吸着成分が追 い出され、 強吸着成分が濃縮される。

(3) 脱着操作

濃縮された強吸着成分を含む充塡剤は脱離液と接触させられ、 強吸着成分が充塡剤から追い出され、 脱離液を伴ってェクス ト ラク ト流れとして回収される。

(4) 脱離液回収操作

実質的に脱離液のみを吸着した充塡剤は、 ラフィネー ト流れ の一部と接触し、 充塡剤に含まれる脱離液の一部が脱離液回収 流れとして回収される。

〔図面の簡単な説明〕

図 1 は本発明で使用する擬似移動床の一例を示す模式図である。 図 2は本発明で使用する擬似移動床の別の例を示す模式図であ o

図中、

1〜12： 吸着室

13 ： 脱離液供給ラィ ン

14 ： ェクス ト ラク ト抜出ライ ン

15 ：光学異性体含有液供給ライ ン

16 ： ラ フィネー ト抜出ライ ン

17 ： リサイ クルライ ン

18 ： ポンプ

以下、 図面に基づいて本発明の方法を説明する。

図 1 は、 本発明で使用する擬似移動床の一例を示す模式図であ り、 図 2は本発明で使用する擬似移動床の別の例を示す模式図で ある。 図 1 においては擬似移動床の主要部である充塡床の内部は 12個の単位充塡床に区分されており、 図 2においては 8個の単位 充塡床に区分されているが、 それらの数や大きさは光学異性体混 合物舍有液の組成、 濃度、 流量、 圧損、 装置の大きさなどの要因 によって決まるものであり、 限定されるものではない。

図において 1〜12は充塡剤の入った室 （吸着室） であり、 相互 に連結されている。 13は脱離液供給ラィ ン、 14はェクス ト ラタ ト 抜出ライ ン、 15は光学異性体含有液供給ライ ン、 16はラフイネ一 ト抜出ラィ ン、 17は リサイ クルライ ン、 18はポンプを示す。

図 1 に示した吸着室 1〜12と各ラィ ン 13〜16の配置の状態では、 吸着室 1〜 3で脱着操作、 吸着室 4〜 6で濃縮操作、 吸着室 Ί〜 9で吸着操作、 吸着室 10~ 12で脱離液回収操作がそれぞれ行われ ている。 このような擬似移動床では、 一定時間間隔ごとにバルブ 操作により各供給液及び抜出ラィ ンを液流れ方向に吸着室 1室分 だけそれぞれ移動させる。 従って、 次の吸着室の配置状態では、 吸着室 2〜 4で脱着操作、 吸着室 5〜 7で濃縮操作、 吸着室 8〜 10で吸着操作、 吸着室 11〜 1で脱離液回収操作がそれぞれ行われ るようになる。 このような操作を順次行うことによって光学異性 体の混合物の分離処理が連続的に効率よく達成される。

また図 2に示した吸着室 1 ~ 8と各ライ ン 13〜 16の配置の状態 では、 吸着室 1で脱離液回収操作、 吸着室 2〜 5で吸着操作、 吸 着室 6〜 7で濃縮操作、 吸着室 8で脱着操作がそれぞれ行われて いる。 このような擬似移動床では、 一定時間間隔ごとにバルブ操 作により各供給液及び抜出ラィ ンを液流れ方向に吸着室 1室分だ けそれぞれ移動させる。 従って、 次の吸着室の配置状態では、 吸 着室 2で脱離液回収操作、 吸着室 3〜 6で吸着操作、 吸着室？〜 8で濃縮操作、 吸着室 1で脱着操作がそれぞれ行われるようにな る。 このような操作を順次行うことによって光学異性体の混合物 の分離処理が連続的に効率よく達成される。

〔発明の効果〕

本発明の擬似移動床方式による光学異性体の分離方法により、 光学異性体の混合物を連続的に効率よく分離でき、 用いる脱離液 は少なくてすみ、 かつ大量処理できるので、 その工業的効果は著 しく優れている。

〔実 施 例〕

次に実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されない。

実施例 1

吸着室 1室が径 2 cm、 長さ 50cmである力ラ ムを 8本連結して、 その中に光学異性体分取用充塡剤 （ダイセル化学工業 （株） 製 CHIRALCEL 0B, 粒径 20 m)を収納した擬似移動床装置に、 1, 3— ブタ ンジォ一ルジァセテー トを 6 mlZ分 （異性体合計濃度 lOOOmg /ml) で供給した。 また、 脱離液はへキサン Zイ ソプロパノ ール = 9 / 1の混合溶液を 27.9mlZ分で供給した。

その結果、 強吸着性の異性体を含むエタス ト ラク トを 26.6ral/ 分 （濃度 103.7 rag/ral) で得た。 また、 弱吸着性の異性体を含む ラ フィネー トを 7.3 ml/分 (濃度 411.4 mgXml) で得た。

比較例 1

実施例 1 と同一の充塡剤を用いて同じ原料を単一力ラ ムにて回 分方式で分離処理し、 処理能力、 脱離液の使用率を比較した。 そ の結果を表 1 に示す。 擬似移動床方式 回分方式 単位時間、 単位充塡剤

当たりの処理量 2.4 0.084

(mg/ml-bed * mm; 脱離液使用率

0.0093 2.0

(ml/mg-処理物）

表 1により、 擬似移動床方式の方が、 回分式方式と比較して処 理能力、 脱離液の使用量とも優れていることがわかる。 実施例 2

吸着室 1室の径が 3cm、 長さが 100cmである以外は実施例 1と 同じ装置を用い、 充塡剤としては 30〜50 zm の粒径の CHIRALCEL 0Bを用いて — PhEtOH (or—フ エニルエチルアルコ ール） を 6 ml Z分 （異性体合計濃度 lOOOmgZml) で供給し、 脱離液としてへキ サン Zィ ソプロパノ一ル= 9 / 1の混合溶液を 61.4ml/分で供給 した。 その結果、 強吸着性の異性体を含むェクス ト ラク トを 58.5 mlZ分 （濃度 28.6ragZml) で得た。 また、 弱吸着性の異性体を舍 むラフィネー トを 8.9mlZ分 （濃度 336 mg/ml) で得た。 比較例 2 実施例 2と同じ充塡剤を用いて同じ原料を単一力ラ ムにて回分 方式で分離処理し、 処理能力、 脱離液の使用率を比較した。 その 結果を表 2に示す。 表 2 擬似移動床方式 回分方式 早 1ΪΣ時閣、 早 li允

当たりの処理量 0.53 0.014

(mg/ml— bed · m in) 脱離液使用率

0.02 4.5

(ml/mg-処理物）

表 2より、 擬似移動床方式の方が、 回分方式と比較して処理能 力、 脱離液の使用量とも優れていることがわかる。 実施例 3

吸着室 1室が内径 2 cm、 長さ 15cmであるカ ラ ムを 8本連結して- その中に光学異性体分取用充塡剤 （ダイ セル化学工業 （株） 製 CHIRALCEL 0B, 粒径 45 ju m)を収納した図 2に示すような擬似移動 床装置に、 "ーフ ヱニルエチルアルコ ールのラセ ミ体 4200ppm を 含む光学異性体の混合溶液を 5.9 mlZ分で供給した。 また、 脱離 液は n—へキサン Zイ ソプロパノ 一ル = 90Z10 V/V%の混合溶液 を 2 2mlZ分で供給した。 25でで一定時間、 間隔 3分ごとに、 8 方ロータ リ一バルブの自動切換操作により、 各供給液及び抜出ラ ィ ンを液流れ方向に吸着室 1室分だけ、 それぞれ移動させて連続 的に処理した。 その結果、 弱吸着性の光学活性体 （（S) — （一） — "—フ 二 ルエチルアルコ ール） を 1251.5ppm の濃度で、 かつ光学純度 99.9 %e. e.以上で含むラフ ィネー トを 9.7 lZ分で得た。 また強吸着 性の光学活性体 （（R) ― (+) — α—フユニルエチルアルコ ール） を 613.4ppmの濃度で、 かつ光学純度 99.9%e. e.以上で含むェクス トラク トを 20.2ml/分で得た。

Claims

請 求 の 範 囲

内部に光学分割用充塡剤を収容し、 かつ前端と後端とが流体 通路で結合されて無端状になっていて液体が一方向に循環して いる充塡床に、 光学異性体混合物含有液及び脱離液を導入し、 同時に充塡床から分離された 1種類の光学異性体を含有する液 ともう一方の種類の光学異性体を舍有する液を抜き出すことか らなり、 充塡床には、 脱離液導入口、 吸着されやすい光学異性 体を含有する液 （ェクス ト ラ ク ト） の抜出口、 光学異性体混合 物含有液導入口、 吸着されにく い光学異性体を含有する液 （ラ フィネー ト） の抜出口を流体の流れ方向に沿ってこの順序で配 置し、 かつこれらを床内の流体の流れ方向にそれらの位置を間 欠的に逐次移動することによりなる擬似移動床方式を用いるこ とを特徴とする光学異性体の分離方法。