WO1992010211A1 - Pharmazeutische zubereitungsformen - Google Patents

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WO1992010211A1
WO1992010211A1 PCT/EP1991/001933 EP9101933W WO9210211A1 WO 1992010211 A1 WO1992010211 A1 WO 1992010211A1 EP 9101933 W EP9101933 W EP 9101933W WO 9210211 A1 WO9210211 A1 WO 9210211A1
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ester
oxygen
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hydrogen
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PCT/EP1991/001933
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Kurt H. Bauer
Markus Kiefer
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Bauer Kurt H
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    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
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    • C08F20/58—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-acryloylmorpholine

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparation forms, in particular those intended for intravenous use.
  • Active pharmaceutical ingredients that are intended for intravascular use must be applied in the form of aqueous solutions. Problems arise with active ingredients that are not sufficiently water-soluble. For example, the water solubility of diazepam, nifedipine, propofol etc. is too low to bring the therapeutic dose into solution in a reasonable volume. In order to develop suitable formulations, these active ingredients rely on the use of solubilizing auxiliaries. These auxiliaries must be soluble in water or miscible with it. They must not have any pharmacological effects and should be characterized by the lowest possible toxicity. There are generally three groups. of pharmaceutically used solubilizers: (1) water-miscible cosolvents
  • the water-miscible cosolvents are characterized by a high solvency for lipophilic active ingredients.
  • hydrophilic solvents By adding a non-stoichiometric amount of these hydrophilic solvents, therapeutically suitable concentrations of the active ingredients can be achieved in aqueous solution. This form of solubilization is sometimes referred to as hydrotropy.
  • the use of these hydrophilic solvents is not harmless from a toxicological point of view.
  • Superficial thrombophlebitis was found in over 50% of cases. Intravascular hemolytic reactions are detectable for propylene glycol and ethanoi. In addition, an injection of these substances is felt to be very painful because tissue lesions occur at the injection site.
  • the solubilizing effect is usually not sufficient to solve a therapeutic dose. Since the ligands are used in equimolar proportions, they are present in high concentrations. Therefore, possible sensory (color, smell) and / or pharmacological effects of the ligand cannot be excluded. However, the physical stability of the systems can advantageously be mentioned.
  • Cyciodextrins which are obtained by enzymatic degradation of starch, are ring molecules that are made up of 6, 7 and 8 glucose units. The designation is ⁇ , ß, and ⁇ -cyclodfextrin. They have the ability to form inclusion compounds with numerous drug molecules. In addition to van der Waals interactions and the formation of H-bridges between the guest molecule and OH groups of the glucose units, the driving force for the inclusion of the substances is the entropy gain of the water molecules displaced from the cavity. When trapped in the cavity, the guest molecule must eject the water molecules located there and strip off its own hydration shell.
  • the water toilet are absorbed by the surrounding water, gain degrees of freedom and contribute to the stability of the complexes through an increase in entropy.
  • the solubilizing effect of cyclodextrins is relatively high; in many cases it is superior to that of non-ionic surfactants.
  • the limiting effect is the poor water solubility of ß-CD itself, which is 1.8%.
  • ⁇ -CD dissolves to 17.4% and ⁇ -CD to 25.8% in water.
  • the toxic effects of cyclodextrins are not insignificant.
  • ß-CD shows nephrotoxic effects.
  • the hemolytic activity of cyclodextrins is in the order ⁇ > ⁇ > ⁇ -CD (Bloois et al, Acta Pharm. Techn. 33, 1987, page 136). Due to the not insignificant toxicity, oral use is preferred for cyciodextrin.
  • micellar solubilization by means of surfactant-containing systems micellar solubilization by means of surfactant-containing systems
  • lipomalic soiubilization by means of double layers of lecithm and phospholipid molecules.
  • the solubilization capacity of the surfactant-containing systems is 1 of the same order of magnitude as the liposomal solubilization (Y. Okada et al, Chem. Pharm.
  • the block polymers based on PEO-PPO show no hemolytic activity. However, their solubilizing properties are very low and therefore not suitable for the production of solubilisates. They are used to stabilize fat emulsions for parental nutrition (Hagers Handbuch der Pharm.technik, Springer Verlag 1977). Ethoxylated castor oil is an essentially better solubilizer, to which a clear structural formula cannot be assigned.
  • the product is the non-purified mixture of all reaction products that can be obtained by the reaction of ricinusol with ethylene oxide. It shows almost no hemolytic activity, but has other serious side effects. In some cases, allergic reactions of the immediate type '' anaphylactic reactions) have been reported after injection of the substance.
  • Polyoxyethylene-12-hydroxystearate also unfortunately shows anaphylactoid reactions in animal experiments on dogs, but these are lower than with ethoxylated castor sol. The solubilizing properties of the substance are good. Another deficiency must be mentioned, albeit weak, hemolytic activity.
  • Bile acid-lecithin mixed micelles are mixed systems consisting of phospholipids and natural bile acid salts. They solubilize less well than the non-scientific ones. Surfactants, but show no hemolytic activity. The hemolytically active bile acids are quasi inactivated by the mixed medium formation with phospholipids. The use of the mixed micelles is somewhat limited due to their complex manufacturing technology. Another problem is the long-term stability of the systems, since Lecithm is subject to autoxidation.
  • the present invention accordingly relates to pharmaceutical formulations which contain at least one active pharmaceutical ingredient in combination with a polymer of the general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 6 are identical or different and represent hydrogen or a methyl or ethyl group
  • Q represents a valence, oxygen or an ester or amide bridge and Q 'represents hydrogen if Q represents a valence or oxygen and is a hydroxyl or amino group "if Q represents an ester or amide bridge, x is an integer from 3 to 50, preferably 5 to 40 when Q is a valence or oxygen and an integer from 3 to 1000, preferably 50 to 100 when Q is an ester or amide function,
  • G 1 and G 2 is a valence, oxygen, or an ester or amide group, the two groups being the same or
  • n is an integer from 4 to 44, preferably 12 to 16
  • y is an integer from 2 to 50, preferably 10 to 40 and
  • R 3 is hydrogen or a lower alkyl group with 1-6
  • these polymers to be used according to the invention consist of 3 parts, namely the actual polymer chain (-CR 1 -CR 2 -Q) hereinafter referred to as "A", the lipophane
  • the structure of the molecular parts A, B and E can be varied within wide limits, but the overall polymer must be water-soluble, pharmaceutically acceptable and stable as an aqueous solution. Since the product is to be injected, it is also necessary that it can be excreted from the body again via the kidneys, that is to say that the molecule is so small that it is itself noxious, or that it is metabolized by the body's own enzymes , compatible parts is split.
  • A is preferably a flexible chain, which expediently contains no ring structures. However, ring structures can occur in the side chains, provided that the
  • A is not critical and can represent both a polymer, a polycondensate and a polyadduct.
  • A is preferably formed by polymerizing vinyl monomers, in particular acrylic acid, which are correspondingly substituted by groups B and E.
  • the end groups E are pharmaceutically acceptable, hydrophilic residues.
  • A can be an oligomer consisting of 3 to 50, preferably 5 to 40, in particular 10 to 20, monomer units. Such oligomers are particularly suitable for intravenous administration because they are excreted directly by the kidney.
  • A can also contain a large number of monomer units, for example 3-1000, preferably 50-100.
  • Such high molecular weight polymers are suitable for oral use or, if they contain a cleavable group Q, also injectable.
  • Part B consists of a lipophilic hydrocarbon chain. If appropriate, it can also contain ring structures, for example phenyl groups.
  • the hydrocarbon chain contains 4-22 carbon atoms, preferably 12-16 carbon atoms, to ensure sufficient lipophilicity.
  • Part B can be linked to the polymer A via various binding groups G, which in turn do not impair the lipophilicity of this part of the molecule.
  • the linkage can be via ester, ether,
  • Part E can consist of a large number of hydrophilic structural elements, for example sugar or polyethylene glycol residues.
  • the end group R 3 is, for example, a methoxy or ethoxy group.
  • the end group R 3 may also contain a salt structure as a special hydrophilic structure, for example an alkali salt of an alkyl carboxylic acid or a quaternary alkyl ammonium group.
  • Part E can be linked to Part B via a large number of binding groups G 2 , for example by groups G 1 , which have already been mentioned above when A is linked to B
  • groups E and B can also be linked to different C atoms of the polymer part, resulting in the tautomeric compounds of the formula I '
  • the polymer part A can be produced by conventional polymerization techniques, for example by free-radical polymerization of a compound of the formula II
  • Y represents a hydroxyl or amino group
  • Q represents an ester or amide group.
  • links can also be created
  • the polymer of the formula I according to the invention can be obtained by linking the parts E and / or B and E to a suitable polymer backbone of the formula A [Z] m, in which "Z" represents a group which is interchangeable in the group G 1 .
  • the polymerization can take place as radical polymerization, polycondensation or polyaddition.
  • Preferred compounds are polymers of the monomer having the formula IIa
  • R 2 is methyl or ethyl
  • y includes integer values from 2 to 50 and specifically polymers of the formula Ia
  • R 1 , R 2 , X and y are as defined above and n has a numerical value of 4 or greater than 4, and the average molecular weight of the polymer is less than 15,000 daltons.
  • the present invention further relates to the new monomers and polymers which are particularly suitable in the pharmaceutical formulations according to the invention
  • the invention relates to a
  • R 2 is methyl or ethyl
  • X 1 is - (CH 2 ) 10 -, one or more of the
  • Hydrogen atoms can be replaced independently of one another by methyl and / or ethyl groups.
  • the preferred polymers mentioned above are produced by polymerizing a compound of the formula Ha, for example by free-radical polymerization.
  • Conventional initiator substances are used, such as, for example, azodiisobutyronitrile (AIBN).
  • AIBN azodiisobutyronitrile
  • the molecular weight and the degree of polymerization can be regulated by using a regulating substance such as butanethiol.
  • the monomers of the formula Ha are prepared by known methods, or in analogy to known methods, or in analogy to the methods of the examples below.
  • compounds of the formula IIa can be prepared by acylating an appropriate alcohol with acrylic acid or methacrylic acid chloride.
  • the polymers consist of a statistical mixture of different components, which can be found in
  • the molecular weight and the degree of polymerization are determined by laser light scattering (hereinafter LS) in methanol (Blagrove RJ, Revs. Macromol. Chem. C9, 71-90, 1973), vapor pressure osmometry (hereinafter DDO) in chloroform (Kamide K. , Sawada M., Kobunshi Kagaku Chem. High Polymers, Japan], 24, 751, 1967) and Gelper meation chromatography (hereinafter GPC, Moore JC, Pol. Sci., A2, 835-843, 1964) with polystyrene as standard and chloroform as solvent.
  • LS laser light scattering
  • DDO vapor pressure osmometry
  • GPC Gelper meation chromatography
  • the polymers of formula I are cleaned using conventional methods and thus brought to a pharmaceutically acceptable purity.
  • compositions can be obtained by processing the polymers of the formula I with active pharmaceutical ingredients by conventional methods and using known active ingredients.
  • the active pharmaceutical ingredients used are substances which are sparingly soluble in water and have a water solubility of at most 10 g / liter or, for example, at most 0.1 g / liter.
  • the active substances can come from any indication area, for example antihypertensives such as nifedipine, anxiolytics and muscle relaxants such as diazepam, vitamins such as phytomenadione or agents for the treatment of hypoprothrombinemia and anesthetics such as propanidide or propofol.
  • antihypertensives such as nifedipine
  • anxiolytics such as diazepam
  • vitamins such as phytomenadione or agents for the treatment of hypoprothrombinemia
  • anesthetics such as propanidide or propofol.
  • the solubilization capacity of the polymer according to the invention can be determined using the so-called shaking method. Solutions of different polymer concentrations are tempered with an excess of, for example, diazepam at 25 ° C. over a period of about 200 h and periodically shaken. The undissolved diazepam is filtered off and the dissolved portion is determined by UV spectrometry.
  • Example 2 (high molecular weight). a) Representative value: -
  • Diazepam concentration 1.3 ⁇ 10-3 mol / liter.
  • K value 0.032 mg diazepam per mg polymer (corresponds to the solubility improvement of diazepam which is achieved with each mg of the polymer).
  • Example 3 (low molecular weight). a) Representative value: -
  • diazepam shows a solubility of 7.8 ⁇ 10-4 mol / liter and a K value of 0.0178 mg in 100 ml of water Diazepam per mg of Solutol.
  • SYO Lin et al. (Acta Pharm. Technol. (1987), 33, 222) determined a K value of 0.0013 mg diazepam per mg
  • Pluronic F 68 R polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer
  • the invention can be used for water-soluble active ingredients
  • Bioavailability improvement can be used.
  • the required amount of the polymer according to the invention depends on various factors, such as the type of active substance, its solubility, its effective dose and the intended type of application.
  • the crowd can with various factors, such as the type of active substance, its solubility, its effective dose and the intended type of application. The crowd can with
  • Routine methods can be determined.
  • the amount of the polymer of the formula I is selected so that a therapeutic dose of the active ingredient can be dissolved in a volume of, for example, 1 to 5 ml of liquid auxiliaries.
  • the amount of active substance and polymer according to the invention can easily be determined by conventional methods, for example by bioavailability tests in animals or humans, the blood level of the active substance being determined using standard techniques, such as radioimmunoassay, and by pharmacological tests in animals and humans who use the Allow determination of the pharmacological effect of the active substance.
  • the polymers are used in concentrations of up to 30 percent by weight, for example 0.01 to 25 percent by weight of the pharmaceutical formulation.
  • the excellent compatibility of the pharmaceutical formulations and the polymers according to the invention can be determined by standard tests.
  • the hemolytic activity can be determined as follows.
  • Human erythrocytes are stabilized from 400 ml
  • the hemolytic activity is determined by UV spectroscopic determination of the hemoglobin concentration in the supernatant obtained after centrifugation.
  • a surfactant-free solution is used as the control value.
  • a polyoxyethylene-p-t-octyl-phenol solution (Nonidet P 40R) is used as a reference value, which brings about a complete lysis of the erythrocytes.
  • a 2 percent (w / w) isotonic solution of the polymer from Example 2 shows a hemolysis activity of 0.7% after an incubation time of 8 h, which is insignificant.
  • the erythrocyte concentration in the reaction solution is 1.8 ⁇ 10 8 erythrocytes / ml.
  • a 10 percent (w / w) isotonic solution of the polymer from Example 3 shows a hemolysis activity of 0.6% after an incubation time of 1 h, which is insignificant.
  • the erythrocyte concentration in the reaction solution is 2.6 ⁇ 10 8 erythrocytes / ml.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention can be adapted to the specific types of administration, such as, for example, oral, or external, such as cutaneous, and especially parenteral, for example intravenous, as an injection solution.
  • the pharmaceutical formulations contain suitable known excipients.
  • Intravenous formulations can be prepared on an aqueous basis by adding, for example, citric acid and sodium hydrogen phosphate for pH adjustment and isotonizing additives such as glucose.
  • the residue is diluted with 80 ml (1.37 mol) of ethanol pa and heated with 3.0 g (0.012 mol) of PPTS (p-pyridinium toluenesulfonate) for 3 hours at a temperature of 60 ° C.
  • PPTS p-pyridinium toluenesulfonate
  • the mixture is then diluted with 300 ml of ether, the precipitated PPTS is filtered off with suction and the solvents are removed.
  • the liquid product is obtained by short path distillation in vacuo (bp 220 ° C, 8.10 -3 HPa). c) 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35-nonaoxahexatriacontanyl methacrylate
  • CH 2 C (CH 3 ) -CO-O- (CH 2 ) 10 - (OCH 2 CH 2 ) 8 -OCH 3
  • Venting in vacuo and venting with N 2 followed by thawing makes the solution O 2 -free.
  • the polymerization is carried out by heating at 60 ° C. for 15 hours.
  • the polymer is then precipitated three times in n-hexane, dissolved in dichloromethane and dried in a high vacuum for about 30 h.
  • the polymerization is carried out under the same conditions as above with the following approach: 3.6 g (0.006 mol) monomer, 0.06 g (0.00066 mol) butanethiol and 0.01 g (0.00006 mol) AIBN with 8 ml absolute THF .
  • Injection solutions can be prepared according to the following recipes using conventional methods (quantities in grams).
  • formulation 2 can be intravenous in the treatment of acute anxiety or muscle spasms

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen, die wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Polymer der allgemeinen Formel (I) oder (I') insbesondere zur intravenösen Applikation enthalten, in welcher R1, R2, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, Q eine Valenz, Sauerstoff oder eine Ester- oder Amidbrücke darstellt und Q' Wasserstoff bedeutet wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff darstellt und eine Hydroxyl- bzw. Aminogruppe ist, wenn Q eine Ester- bzw. Amidbrücke darstellt, x eine ganze Zahl von 3 - 50, vorzugsweise 5 - 40 ist, wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff ist und eine ganze Zahl von 3 - 1000, vorzugsweise 50 - 100 ist, wenn Q eine Ester- oder Amidfunktion ist, G1 und G2 eine Valenz, Sauerstoff, oder eine Ester- oder Amidgruppe ist, wobei die beiden Gruppen gleich oder verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 4 - 44, vorzugsweise 12 - 16 ist, y eine ganze Zahl von 2 - 50, vorzugsweise 10 - 40 ist und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen ist.

Description

Pharmazeutische Zubereitungsformen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungsformen, speziell auf solche, die zur intravenösen Anwendung bestimmt sind.
Pharmazeutische Wirkstoffe, die zur intravasalen Anwendung bestimmt sind, müssen in Form wässriger Lösungen appl iziert werden. Bei Wirkstoffen, die keine ausreichende Wasserlöslichkeit aufweisen, treten hierbei Probleme auf. So ist beispielsweise die Wasserlöslichkeit von Diazepam, Nifedipin, Propofol etc. zu gering, um die therapeutische Dosis in vertretbarem Volumen in Lösung zu bringen. Zur Entwicklung geeigneter Formulierungen ist man bei diesen Wirkstoffen auf die Verwendung lösungsvermittelnder Hilfsstoffe angewiesen. Diese Hilfsstoffe müssen in Wasser löslich, oder damit mischbar sein. Sie dürfen keine pharmakologische Eigenwirkung besitzen und sollten sich durch eine möglichst geringe Toxizität auszeichnen. Allgemein unterscheidet man drei Grupper. von pharmazeutisch verwendeten Lösungsvermittiern: (1) Wassermischbare Cosolventien
( Propylenglykol, Glycerol, Ethanoi, Polyethyienoxide)
(2 ) Molekülkomplexe/Einschlußverbindungen
(Na-Salicylat, Na-Benzoat / Cyclodextrine)
(3) Amphiphile Substanzen
- Mizellare Solubilitation (Tenside, Cotensidej
- Liposomale Solubiiisation (Lecithm) Die wassermischbaren Cosolventien zeichnen sich durch ein hohes Lösungsvermögen für lipophile Wirkstoffe aus. Durch Zusatz einer nichtstöchiometrischen Menge dieser hydrophilen Lösungsmittel können in wässriger Lösung therapeutisch geeignete Konzentrationen der Wirkstoffe erreicht werden. Diese Form der Lösungsvermittlung wird gelegentlich als Hydrotropie bezeichnet. Die Verwendung dieser hydrophilen Lösungsmittel ist jedoch aus toxikologischer Sicht nicht unbedenklich. So wurde in über 50 % der Fälle eine oberflächliche Thrombophlebitis festgestellt. Intravasale hämo- lytische Reaktionen sind für Propylengiykol und Ethanoi nachweisbar. Darüber hinaus wird eine Injektion dieser Substanzen als sehr schmerzhaft empfunden, da an der Einstichstelle Gewebeläsionen auftreten.
Bei den Molekülkomplexen reicht der lösungsvermittelnde Effekt in aller Regel nicht aus, um eine therapeutische Dosis zu lösen. Da die Liganden in äquimolaren Verhältnissen eingesetzt werden, sind sie in hoher Konzentration anwesend. Daher sind mögliche sensorische (Farbe, Geruch) und/oder pharmakologische Effekte des Liganden nicht auszuschließen. Vorteilhaft kann jedoch die physikalische Stabilität der Systeme erwähnt werden.
Cyciodextrine (CDe), die durch enzymatischen Abbau von Stärke gewonnen werden, sind Ringmoleküle die aus 6, 7 und 8 Glucoseeinheiten aufgebaut sind. Die Bezeichnung lautet α, ß, und ɣ-Cyclodfextrin. Sie besitzen die Fähigkeit mit zahlreichen Wirkstoffmolekülen Einschlußverbindungen zu bilden. Die treibende Kraft für den Einschluß der Substanzen ist neben van der Waals-Wechselwirkungen und der Ausbildung von H-Brücken zwischen Gastmolekül und OH-Gruppen der Glucoseeinheiten, der Entropiegewinn der aus dem Hohlraum verdrängten Wassermoleküle. Das Gastmolekül muß bei Einschluß in den Hohlraum die dort befindlichen Wassermoieküle ausstossen und seinen eigene Hydrathülle abstreifen. Die Wassermoieküle werden vom umgebenden Wasser aufgenommen, gewinnen Freiheitsgrade und tragen durch Entropiezunahme zur Stabilität der Komplexe bei. Die lösungsvermittelnde Wirkung von Cyclodextrinen ist relativ hoch; in vielen Fällen ist sie der der nichtionogenen Tenside überlegen. Der limitierende Effekt ist die schlechte Wasserlöslichkeit von ß-CD selbst, die bei 1.8 % liegt. α -CD löst sich zu 17.4 % undɣ-CD zu 25.8 % in Wasser . Die toxischen Effekte von Cyclodextrinen sind nicht unbedeutend. ß-CD zeigt bei parentaler Anwendung nephrotoxische Wirkung. Die hämolytische Aktivität von Cyclodextrinen liegt m der Reihenfolge ß>α>ɣ -CD (Bloois et al, Acta Pharm. Techn. 33, 1987, Seite 136). Aufgrund der nicht unbedeutenden Toxizität ist bei Cyciodextrin bevorzugt eine orale Anwendung angezeigt.
Bei den amphiphilen Hilfsstoffen unterscheidet man zwei Klassen: Einerseits die mizellare Solubilisation durch tensidhaltige Systeme und andererseits die lipsomale Soiubilisisation durch Doppelschichten von Lecithm- und Phospholipidmolekülen. Die Solubilisierungskapazität der tensidhaltigen Systeme liegt 1 der gleichen Größenordnung wie die liposomale Solubilisierung (Y. Okada et al, Chem. Pharm.
Bull, 36, 1988, Seite 2176 . Im Vergleich zu der der Cosoiventien ist sie jedoch wesentlich niedriger, so daß diese Art der Lösungsvermittlung nur bei niedrigdosierten Wirkstoffen anwendbar ist. Die Schwierigkeiten einer parentalen Anwendung von Tensiden oder Tensidsystemen liegt in ihrer Unverträglichkeit mit Zellmembranen. Bei in vitro Experimenten mit Erythrocyter. und Tensidlösungen beobachtet man konzentrationsabhängig, Änderungen der Ionenpermeabilität der Membran bis hin zum Auftreten von Membranporen, die zur Freisetzung des Hämoglobins führen. Die Freisetzung des Hämoglobins aus dem Erythrocyten bezeichnet man als Hämolyse. Eine wichtige Voraussetzung für die Hämolyseaktivität. von Tensiden ist ihre Fähigkeit sich in die Zellmembran einzulagern. Durch die Anreicherung der Tensidmolekule in der Erythrocytenmembran entstehen infolge der Mischmizellbildung mit Memmbranbestandteilen Poren, durch die Hämoglobin austreten kann.
Pharmazeutisch verwendbare Tenside dürfen hämolytische Eigenschaften nicht oder nur in sehr geringem Maße aufweisen. Aus diesem Grund stehen für parentale Formulierungen nur wenige amphile Substanzen zur Verfügung (Bauer et al, Pharm. Techn., Thieme Verlag 1988).
Derzeit verwendbar sind folgende Substanzen:
1 ) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate
(Pluronic F 68 R)
2) Ethoxyliertes Ricinusöl
(Cremophor EL R)
3) Polyoxyethylen-660-12-Hydroxystearat
(Solutol HS 15 R)
4) Mischmizellen aus Gallensäuresalz und Lecithin
Die Blockpolymerisate auf PEO-PPO-Basis zeigen keine hämolytische Aktivität. Ihre solubilisierenden Eigenschaften sind jedoch sehr gering und somit zur Herstellung von Solubilisaten nicht geeignet. Man verwendet sie bei der Stabilisierung von Fettemulsionen zur parentalen Ernährung (Hagers Handbuch der Pharm. Praxis, Springer Verlag 1977). Ethoxvliertes Ricinusol ist ein wesenlich besserer Solubilisator, dem eine eindeutige Strukturformel nicht zuzuordnen ist. Das Produkt ist das nicht weiter gereinigte Gemisch aller, durch die Umsetzung von Ricinusol mit Ethylenoxid erhältlichen Reaktionsprodukte. Es zeigt so gut wie keine hämolytische Aktivität, besitzt aber andere ernstzunehmende Nebenwirkungen. In einigen Fallen wurde nach Injektion der Substanz über allergische Reaktionen vom Soforttyp ''anaphylaktische Reaktionen) berichtet.
Auch Polyoxyethylen-12-hydroxystearat zeigt im Tierversuch am Hund leider anaphylactoide Reaktionen, die jedoch geringer sind als bei ethoxyliertem Ricinusol. Die solubilisierenden Eigenschaften der Substanz sind gut. Als weiterer Mangel muß die, wenn auch schwache, hämolytische Aktivität angeführt werden.
Gallensäure-Lecithin-Mischmizellen sind Mischsystsme bestehend aus Phospholipiden und natürlichen Gallensäuresalzen. Sie solubilisieren weniger gut als die nichticnischer. Tenside, zeigen aber keine hämolytische Aktivität. Die hämoiytisch aktiven Gallensäuren werden durch die Mischmizeilbiidung mit Phospholipiden quasi inaktiviert. Die Anwendung der Mischmizellen ist aufgrund ihrer aufwendigen Hersteilungstechnologie etwas eingeschränkt. Ein weiteres Problem ist die Langzeitstabilität der Systeme, da Lecithm der Autoxidation unterliegt.
Die Wechselwirkungen mit biologischen Membranen, die bei Erythrocyten zur Hämolyse führen kann, ist ein Hauptproblem der Tensidanwendung bei Injektabilita. Es besteht somit ein Bedarf an amphiphilen Substanzen, die sich durch eine geringe oder gar fehlende hämolytische Aktivität auszeichnen und zugleich gute solubilisierende Eigenschaften besitzen. Diese Aufgabe wird durch die in dem Hauptanspruch gekennzeichneten Merkmale gelöst und durch die Merkmale der Unteransprüche gefördert.
Es wurde gefunden, daß bestimmte polymere Tenside bisher unentdeckte Möglichkeiten für eine pharmazeutische Anwendung bieten. Diese Tenside sind als Monomere stark hämolytisch und/oder anaphylaktisch wirksam, uberaschender Weise jedoch als Polymere mit Polymerisationsgraden von 3 oder mehr physiologisch gut verträglich, insbesondere besitzen sie keine hämolytische Aktivität. Sie sind speziell bei intravenös zu applizierenden Formulierungen anwendbar, können aber auch in Formulierungen zur oralen und rektalen Anwendung zur Absorptionsverbesserung verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich dementsprechend auf pharmazeutische Formulierungen, die wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Polymer der allgemeinen Formel I
Figure imgf000008_0001
in welcher R1,R2,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen,
Q eine Valenz, Sauerstoff oder eine Ester- oder Amidbrücke darstellt und Q' Wasserstoff bedeutet wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff darstellt und eine Hydroxyl- bzw. Aminogruppe" ist, wenn Q eine Ester- bzw. Amidbrücke darstellt, x eine ganze Zahl von 3 - 50, vorzugsweise 5 - 40 ist, wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff ist und eine ganze Zahl von 3 - 1000, vorzugsweise 50 - 100 ist, wenn Q eine Ester- oder Amidfunktion ist,
G1 und G2 eine Valenz, Sauerstoff, oder eine Ester- oder Amidgruppe ist, wobei die beiden Gruppen gleich oder
verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 4 - 44, vorzugsweise 12 - 16 ist, y eine ganze Zahl von 2 - 50, vorzugsweise 10 - 40 ist und
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 6
C-Atomen ist, enthalten und ihre Herstellung. Ferner auf die dabei
verwendeten neuen Polymere.
Im Effekt bestehen diese erfindungsgemäß zu verwendenden Polymere aus 3 Teilen, nämlich der eigentlichen Polymerkette ( -CR1-CR2-Q) im folgenden als "A" bezeichnet, dem lipophiien
Teil ( CER 6)n mit den beiden Verbindungsgruppen G1, und G2 , im folgenden als "B" bezeichnet und der hydrophilen
Endgruppe (C2H3R5-O)y-R3 im folgenden als "E" bezeichnet.
Die Struktur der Molekülteile A, B und E kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, aber das Gesamtpolymer muß wasserlöslich, pharmazeutisch akzeptabel und als wässrige Lösung stabil sein. Da das Produkt injiziert werden soll, ist es ferner erforderlich, daß es aus dem Körper über die Nieren wieder ausgeschieden werden kann, das heißt, daß das Molekül so klein ist, daß es selbst niεrengängig ist, oder daß es durch die körpereigenen Enzyme in merengänqige, verträgliche Teile gespalten wird. A ist vorzugsweise eine flexible Kette, die zweckmäßigerweise keine Ringstrukturen enthält. Ringstrukturen können jedoch in den Seitenketten vorkommen, sofern dadurch die
Flexibilität von A nicht beeinträchtigt wird.
Die Struktur von A ist unkritisch und kann sowohl ein Polymerisat, ein Polykondensat als auch ein Polyaddukt darstellen. Vorzugsweise ist A ein durch Polymerisation von Vinylmonomeren insbesondere Acrylsäure, welche entsprechend mit den Gruppen B und E substituiert sind, gebildet. Die Endgruppen E sind pharmazeutisch akzeptable, hydrophile Reste.
A kann ein Oligomer, bestehend aus 3 - 50 vorzugsweise 5 bis 40, insbesondere 10 - 20 Monomereinheiten, sein. Solche Oligomere sind speziell zur intravenösen Applikation geeignet, da sie direkt durch die Niere ausgeschieden werden.
A kann aber auch eine große Anzahl von Monomereinheiten enthalten, beispielsweise 3 - 1000, vorzugsweise 50 - 100.
Solche Polymere mit hohem Molekulargewicht sind zur oralen Anwendung geeignet, oder, wenn sie eine spaltbare Gruppe Q enthalten auch injizierbar.
Teil B besteht aus einer lipophilen Kohlenwasserstoffkette. Er kann gegebenenfalls auch Ringstrukturen, beispielsweise Phenylgruppen, enthalten. Die Kohlenwasserstoffkette enthält 4 - 22 C-Atome, vorzugsweise 12-16 C-Atome, um eine genügende Lipophilie zu gewährleisten.
Teil B kann mit dem Polymer A über verschiedenartige Bindungsgruppen G, verknüpft sein, die ihrerseits die Lipophilie dieses Molekülteils nicht beeinträchtigen. So kann die Verknüpfung beispielsweise über Ester-, Ether-,
Thioether- oder C-C-Bmdungen erfolgen. Teil E kann aus einer großen Zahl hydrophiler Strukturelemente bestehen, beispielsweise Zucker- oder Polyethylen glykol resten. Die Endgruppe R3 ist beispielsweise eine Methoxy- der Ethoxygruppe. Die Endgruppe R3 kann als beson ders hydrophile Struktur auch eine Salzstruktur enthalten, beispielsweise ein Alkalisalz einer AIkylcarbonsäure oder eine quartäre AIkyl-Ammoniumgruppe.
Teil E kann mit Teil B über eine Vielzahl von Bindungsgruppen G2 verknüpft sein, beispielsweise durch die Gruppen G1, die bereits oben bei der Verknüofung von A mit B
beschrieben sind, aber auch durch hydrophilere Strukturen wie Amidbindungen.
Alternativ können die Gruppen E und B auch an verschiedene C-Atome des Polymerteils angeknüpft sein, wodurch sich die tautomeren Verbindungen der Formel I' ergeben
Figure imgf000011_0001
in der alle Gruppen die obige Bedeutung haben,
Der Polymerteil A kann durch herkömmliche Polymerisationstechniken hergestellt werden, beispielsweise durch radikalisehe Polymerisation einer Verbindung der Formel II
Figure imgf000011_0002
wobei ein Polymer der Formel I gebildet wird, oder durch Polymerisation einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000012_0001
wobei Polymere erhalten werden, bei denen Q eine Ethergruppe darstellt, oder durch Polymerisation von Verbindungen IV
Figure imgf000012_0002
bei denen X eine aktivierte Gruppe und
Y eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt,
wodurch Polymere der Formel I erhalten werden, in denen
Q eine Ester- bzw. Amidgruppe darstellt.
Alternativ können auch Verknüpfungen von VerDindungen
Figure imgf000012_0003
benutzt werden.
Ebenso kann das erfindungsgemäße Polymer der Formel I durch die Anknüpfung der Teile E und/oder B und E an ein geeignetes Polymerrückgrat der Formel A[Z]m erfolgen, worin "Z" eine in der Gruppe G1 austauschbare Gruppe darstellt.
Die Polymerisation kann als radikalischε Polymerisation, Polykondensati on oder Polyaddition erfolgen. Bevorzugte Verbindungen sind Polymere des Monomeren mit der Formel IIa
( IIa) CH2=C(R1)-CO-O-X(OCH2CH2) -OR2 worin R1 Wassertoff oder Methyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
(CH2)z -, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzanlige Werte von 2 bis 50 umfaßt und speziell Polymere der Formel Ia
(Ia)
Figure imgf000013_0001
worin R1 , R2, X und y das oben definierte bedeuten und n einen Zahlenwert von 4 oder größer als 4 besitzt, und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15.000 Dalton ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die neuen Monomeren und Polymeren, welche in den erfindungsgemäßer pharmazeutisehen Formulierungen besonders geeignete
Anwendungseigenschaften besitzen.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf eine
Verbindung der Formel IIb
(IIb) CH2=C(R1)-CO-O-X1-(OCH2CH2)8-OR2 worin R1 Wasserstoff oder Methyl,
R2 Methyl oder Ethyl und
X1 -(CH2)10- ist, wobei eines oder mehrere der
Wasserstoff atome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können. Die bevorzugten, oben erwähnten Polymere, werden durch Polymerisation einer Verbindung der Formel Ha, z.B. durch radikalische Polymerisation, hergestellt. Es werden herkömmliche Initiatorsubstanzen verwendet, wie beispielsweise Azodiisobuttersäuredinitril (AIBN). Das Molekulargewicht un der Polymerisationsgrad können durch Verwendung einer Reglersubstanz, wie beispielsweise Butanthiol, geregelt werden.
Die Monomere der Formel Ha werden nach bekannten Methoden, oder in Analogie zu bekannten Methoden, oder in Analogie zu den Methoden der nachstehenden Beispiele, hergestellt. So können beispielsweise Verbindungen der Formel IIa durch Acylierung eines entsprechenden Alkohols mit Acrylsäure- oder Methacrylsäurechlorid hergestellt werden.
Soweit die Herstellung irgend einer besonderen Ausgangssubstanz nicht in jedem Einzelfall beschrieben ist, kann diese mit herkömmlichen Methoden, oder in Analogie zu herkömmlichen Methoden, oder in Analogie zu den Methoden der nachstehenden Beispiele, hergestellt werden. Für die
Herstellung sei im übrigen auf DE-A1-36 36 429, EP-A2-02 22 059, EP-A1-01 57 928 verwiesen, in denen ähnliche Verbindungen als Waschmittelkomponente und Härter beschrieben sind. Das Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad der Polymere können mit herkömmlichen Methoden bestimmt werden.
Im allgemeinen bestehen die Polymere aus einer statistischen Mischung verschiedener Komponenten, welche sich in
Molekulargewicht und Polymerisationsgrad unterscheiden. Wenn nicht anderswo ausdrücklich erwähnt, wird das Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad durch Laserlichtstreuung (nachstehend LS) in Methanol (Blagrove R.J., Revs. Macromol. Chem. C9, 71-90, 1973), Dampfdruckosmometrie (nachstehend DDO) in Chloroform (Kamide K., Sawada M., Kobunshi Kagaku CChem. High Polymers, Japan], 24, 751, 1967) und Gelper meationschromatographie (nachstehend GPC, Moore J.C., Pol. Sci., A2, 835-843, 1964) mit Polystyrol als Standard und Chloroform als Lösungsmittel, bestimmt.
Die Polymere der Formel I werden mit herkömmlichen Methoden gereinigt und damit auf eine pharmazeutisch akzeptable Rein heit gebracht.
Pharmazeutische Formulierungen können durch Verarbeiten der Polymere der Formel I mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter Wirkstoffe erhalten werden.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser schwer lösliche Substanzen, die eine Wasserlöslichkeit von höchstens 10 g/liter, oder beispielsweise von höchstens 0, 1 g/liter besitzen.
Die Wirkstoffe können aus jedem Indikationsbereich stammen, beispielsweise Antihypertensiva wie Nifedipin, Anxiolytika und Muskelrelaxantien wie Diazepam, Vitamine, wie Phytomena dion oder Mittel zur Behandlung der Hypoprothrombinämie und Anaesthetika wie Propanidid oder Propofol.
Die Solubilisierungskapazitat der erfindungsgemäßen Polymer kann mit Hilfe der sogenannten Schüttelmethode bestimmt wer den. Hierbei werden Lösungen unterschiedlicher Polymerkonzentration mit einem Überschuß von Beispielsweise Diazepam über einen Zeitraum von ca. 200 h bei 25 °C temperiert und periodisch geschüttelt. Das nicht gelöste Diazepam wird abfiltriert und der gelöste Anteil UV-spektrometrisch bestimmt.
Die folgenden Ergebnisse zeigen die hervorragenden
Solubilisierungseigenschaften der erfindungsgemäßen
Polymere. Diazepam ohne das erfindungsgemäße Polymer
Wasserlöslichkeit = 0.005 % = 1.9 × 10-4 mol/liter
Diazepam in Gegenwart des Polymeren aus nachstehendem
Beispiel 2 (hohes Molekulargewicht). a) Repäsentativer Wert:-
Polymerkonzentration: 1.7 × 10-2 mol/liter (auf das
Monomer bezogen.
Diazepamkonzentration: 1.3 × 10-3 mol/liter. b) K Wert = 0.032 mg Diazepam pro mg Polymer (entspricht der Löslichkeitsverbesserung von Diazepam, die mit jedem mg des Polymeren erreicht wird).
Diazepam in Gegenwart des Polymeren aus nachstehendem
Beispiel 3 (niederes Molekulargewicht). a) Repräsentativer Wert:-
Polymerkonzentration: 1.7 × 10-2 mol/liter (auf das
Monomer bezogen)
Diazepamkonzentration: 1.1 × 10-3 mol/liter. b) K Wert = 0.027 mg Diazepam pro mg Polymer
Zum Vergleich: Diazepam zeigt in Gegenwart einer Lösung von 0.9 g Polyoxyethylen-660-12-hydroxystearat (Solutol HS 15R, BASF AG) in 100 ml Wasser eine Löslichkeit von 7.8 × 10-4 mol/liter und einen K Wert von 0.0178 mg Diazepam pro mg Solutol. S.Y.O. Lin et al. (Acta Pharm. Technol. (1987), 33 , 222) bestimmten einen K Wert von 0.0013 mg Diazepam pro mg
Pluronic F 68R (Polyoxyethylen-polyoxypropylenBlockcopolymer).
Die Erfindung kann bei wasserlöslichen Wirkstoffen zur
Bioverfügbarkeitsverbesserung verwendet werden.
Die erforderliche Menge des erfindungsgemäßen Polymeren hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art des Wirkstoffs, seiner Löslichkeit, seiner Wirkdosis und der beabsichtigten Applikationsart, ab. Die Menge kann mit
Routinemethoden bestimmt werden.
Zur intravenösen Injektion wird die Menge des Polymeren der Formel I so gewählt, daß eine therapeutische Dosis des Wirkstoffs in einem Volumen von, beispielsweise 1 bis 5 ml flüssiger Hilfsstoffe gelöst werden kann.
Die Menge an Wirkstof f und erf indungsgemäßem Polymer kann leicht nach herkömmlichen Methoden bestimmt werden, beispielsweise durch Bioverfügbarkeitsuntersuchungen bei Tieren oder Menschen, wobei der Blutspiegel des Wirkstoffs mit Standardtechniken, wie beispielsweise Radioimmunoassay, bestimmt wird und durch pharmakologische Untersuchungen bei Tieren und Menschen, die die Bestimmung des pharmakciogischen Effekts des Wirkstoffs erlauben.
Im allgemeinen werden die Polymere in Konzentrationen bis zu 30 Gewichtsprozenten, beispielsweise 0.01 bis 25 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Formulierung, verwendet.
Die hervorragende Verträglichkeit der pharmazeutischen Formulierungen und der erfindungsgemäßen Polymere kann durch Standardtests bestimmt werden. Es kann beispielsweise die hämolytische Aktivität wie folg bestimmt werden.
Menschliche Erythrocyten werden aus 400 ml stabilisiertem
Humanblut (stabilisiert mit einem Zusatz einer Lösung von
4.72 g Zitronensäure, 14.12 g Trinatriumcitrat und 17.92 g
Glucose-Monohydrat in 1000 ml Wasser) durch mehrfaches Zentrifugieren und Waschen mit einem isotonen Phosphatpuffer p
7.4 (Ph. Eur. III) als Suspension erhalten. Zur Herstellung einer isotonen Lösung werden die erfindungsgemäßen Polymere m der gleichen Pufferlösung gelöst. Zur Polymeriösung wird ein definiertes Volumen (0.1 ml) der Erythrocytensuspensior. gegeben, welche auf eine bestimmte Zellzahl eingestellt ist (beispielsweise auf 1 bis 10 × 109 Zellen / ml, bestimmt durch Auszählen in der Zählkammer nach Neubauer nach Fixierung mit Hayems Reagenz, (Lösung von 0.25 g HgCl2, 2.5 g Na2SO4 und 0.5 g NaCl in 100 ml dest. Wasser). Die Mischung wird bei 37 °C mindestens eine Stunde inkubiert.
Die hämolytische Aktivität wird durch UV-spektroskopischs Bestimmung der Hämoglobinkonzentration, im nach der Zentrifugation erhaltenen Überstand, bestimmt. Ais Kontroliwert wird eine tensidfreie Lösung verwendet. Als Referenzwert wird eine Polyoxyethylen-p-t-octyl-phenol-Lösung (Nonidet P 40R) verwendet- die eine vollständige Lyse der Erythrocyten bewirkt.
Eine 2 prozentige (w/w) isotone Lösung des Polymers aus Beispiel 2 (hohes Molekulargewicht) zeigt nach einer Inkubationszeit von 8 h eine Hämolyseaktivität von 0.7 %, die unbedeutend ist. Die Erythrocytenkonzentration in der Reaktionslösung beträgt 1.8 × 108 Erythrocyten / ml. Eine 10 prozentige (w/w) isotone Lösung des Polymers aus Beispiel 3 (niederes Molekulargewicht) zeigt nach einer Inkubationszeit von 1 h eine Hämolyseaktivität von 0.6 %, die unbedeutend ist. Die Erythrocytenkonzentration in der Reaktionslösung beträgt 2.6 × 108 Erythrocyten / ml.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen könne den spezifischen Applikationsarten, wie beispielsweise der oralen, oder externen wie der cutanen und speziell der parenteralen, beispielsweise der intravenösen Applikation, oeispieisweise als Injektionslösung, angepaßt werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten geeignete bekannte Hilfstoffe.
Intravenöse Formulierungen können auf wässriger Basis durch den Zusatz von beispielweise Zitronensäure und Dmatriumhydrogenphosphat zur pH-Wert Einstellung und isotonisierenden Zusätzen wie beispielsweise Glucose, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die verwendeten Abkürzungen sind auf den vorhergehenden Seiten bereits definiert worden.
BEISPIEL 1: Synthese von 11,14,17,20,23,26,29,
32,35-Nonaoxahexa-triacontanyl-methacryIat
a) 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexatriacontanyltetra- hydropyranylether
Figure imgf000020_0001
Zu einer Mischung aus 46,9 g (0,122 mol) Octaethylenglykolmonomethylether und 250 ml Toluol gibt man 2,7 g (0,12 mol) Natrium hinzu und erhitzt auf ca. 100 °C.
Sobald alles Na verschwunden ist, werden bei ca. 70 °C 34,0 g (0,123 mol) 10-Chlordecanoltetrahydropyranylether zugetropft. Unter Stickstoff-Atmosphäre läßt man mehrere Tage bei 100 °C reagieren.
Das ausgefallene NaCl wird über eine G3-Fritte abgesaugt und das Filtrat mit Aceton verdünnt. Der dabei entstehende braune Niederschlag wird abzentrifugiert. Die Lösungsmittel werden entfernt. b) 11, 14, 17, 20, 23, 26,29, 32, 35-Nonaoxahexatriacontan-1-ol
HO-(CH2)10-(OCH2CH2)8-OCH3
Um die Schutzgruppe abzuspalten, wird der Rückstand mit 80 ml (1,37 mol) Ethanol p.a. verdünnt und mit 3,0 g (0,012 mol) PPTS (p-Pyridiniumtoluolsulfonat) 3h bei einer Temperatur von 60 °C erhitzt. Anschließend verdünnt man mit 300 ml Ether, saugt das ausgefallene PPTS ab und entfernt die Lösungsmittel. Das flüssige Produkt wird durch Kurzwegdestillation im Vakuum erhalten (Kp 220 °C, 8.10-3 HPa). c) 11, 14, 17, 20, 23, 26 , 29, 32 , 35-Nonaoxahexatriacontanylmethacrylat
CH2=C(CH3)-CO-O-(CH2)10-(OCH2CH2)8-OCH3
Zu einer Lösung von 8 g (0,0148 mol) 11,14,17,20,23,26, 29,32,35 Nonaoxahexatriacontan-1-ol, 1,82 g (0,018 mol) Triethylamm in 40 ml Dichlormethan werden bei einer Temperatur von -20 °C 1,87 g (0,018 mol) Methacrylsäurechlorid und eine geringe Menge von Di-t-butylhydroxytoluol in Methylenchlorid gegeben. Es wird 12h ohne Kühlung bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird bei RT entfernt, das Rohprodukt flashchromatographisch über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) mit Aceton/Ether 50:50 aufgearbeitet. Das Laufmittel wird bei RT abdestilliert und das Produkt als farblose Flüssigkeit erhalten.
1HNMR: 1.2 - 1.8 ppm (m, 16H, -(CH2)8-), 1.9 ppm (s, 1H, HO-), 3.4 ppm (s, 3H, -OCH3), 3.7 ppm (m, 34H,
-(OCH2CH2)8-O-, -(CH2)8-CH2-O-), 4.2 ppm (m, 2H,
-COO-CH2-CH2-), 5.5 ppm (s, 1H, H-CH=C (CH3 ) -COO-) , 6.1 ppm (s, 1H, H-CH=C(CH3)-COO-).
IR (Film;: 1700 cm-1 (C=O), 1620 cm-1 ( C=C ) , 1110 cm-1 (C-O).
BEISPIEL 2: Polymer mit hohem Polyrrterisationsgrad
Eine Lösung von 4,1 g (0,0067 mol) Monomer und 0,011 g (0,000067 mol) AIBN (Azoisobuttersäurenitril) in 10 ml THF abs. wird mit N2 liq. eingefroren. Durch wiederholtes
Entlüften im Vakuum und Belüften mit N2 mit anschließendem Auftauen wird die Lösung O2-frei gemacht. Die Polymerisation erfolgt durch 15 stündiges Erwärmen auf 60 °C. Im Anschluß wird das Polymer dreimal in n-Hexan gefällt, in Dichlormethan gelöst und ca. 30 h im Hochvakuum getrocknet.
Mw = 380.000 g/mol (bestimmt durch LLS); Mw/Mn = 5.5
(bestimmt durch GPC); Polymerisationgrad P = 620.
BEISPIEL 3: Polymer mit niederem Polymerisationsgrad
Die Polymerisation erfolgt unter gleichen Bedingungen wie oben mit folgendem Ansatz: 3,6 g (0,006 mol) Monomer, 0,06 g (0,00066 mol) Butanthiol und 0,01 g (0,00006 mol) AIBN m 8 ml absolutem THF.
Mn = 4300 g/mol (bestimmt durch DDO); Mw/Mn = 1.2 (bestimm: durch GPC); Polymerisationsgrad Pw = 7.
BEISPIEL 4:
In Analogie zu Beispiel 1 wird 11, 14 , 17, 20 , 23, 26, 29-heptaoxatria-contanyl-methacrylat hergestellt und in Analogie zu Beispiel 2 polymerisiert. BEISPIEL 5: Pharmazeutische Formulierungen
Injektionslösungen können entsprechend den folgenden Rezepturen nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden (Mengenangaben in Gramm).
1) Propanidid-Injektionslösung
Propanidid 0,500
Polymer aus Beispiel 3 1,500
Citronensäure anh. 0,016
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,036
Glucose 0,355
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml pH-Wert = 6,0.
2) Diazepam-Injektionslösung
Diazepam 0,0100
Polymer aus Beispiel 3 0,3800
Citronensäure anh. 0,0019
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,0080
Glucose 0,0675
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml t>H-Wert = 6,9
3) Phytomenadion-Injektionslösung
Phytomenadion (Vit. K3) 0,0020
Polymer aus Beispiel 3 0,0600
Citonensäure anh. 0,0016
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,0036
Glucose 0,0373
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml pH-Wert = 6,0
4) Propofol-Injektionslösung
Propofol 0,200
Polymer aus Beispiel 3 2,300
Citronensäure anh. 0,019
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,080
Glucose 0,710
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml pH-Wert = 6,9
Diese Formulierungen können für die gleichen Indikationen mit den gleichen Wirkstoffmengen, wie die handelsüblichen Wirkstoffgleichen Zubereitungen verwendet werden. So kann die Beispielsformulierung 2 bei der Behandlung von akuten Angstzuständen oder Muskelspasmen als intravenöse
Injektion alle 4 Stunden gegeben werden.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
Pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen in Wasser schwerlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff und einen Lösungsmittler, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler ein Polymeres der allgemeinen Formel I ist,
in welcher R1,R2,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen,
Q eine Valenz, Sauerstoff oder eine Ester- oder Amidbrücke darstellt und Q' Wasserstoff bedeutet wenn Z eine Valenz oder Sauerstoff darstellt und eine Hydroxyl- bzw. Aminogruppe ist, wenn Q eine Ester- bzw. Amidbrücke darstellt, x eine ganze Zahl von 3 - 50, vorzugsweise 5 - 40 ist, wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff ist und eine ganze Zahl von 3 - 1000, vorzugsweise 50 - 100 ist, wenn Q eine Ester- oder Amidfunktion ist,
G1 und G2 eine Valenz, Sauerstoff, oder eine Ester- oder Amidgruppe ist, wobei die beiden Gruppen gleich oder verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 4 - 44, vorzugsweise 12 - 16 ist, y eine ganze Zahl von 2 - 50, vorzugsweise 10 - 40 ist und
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1
C-Atomen ist,
oder das Polymer die Formel I' hat
Figure imgf000026_0001
in der alle Gruppen die obige Bedeutung haben.
2) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Polymer der Formel I"' ist,
H-(-CR1-CHR2-)χ-H (I")
CO-O-(CH2)n-O-(-CH2-CH2-O)y-R3, in der R1 , R2, R3, x, n, und y die vorstehende Bedeutung haben.
3) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R3 und x die vorstehende
Bedeutung haben; R2 Wasserstoff ist, n gleich 10 und y gleich 8 ist.
4) Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß x gleich 7 ist. 5) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Polymeres der Formel I' ' ist,
H-(-CR1-CHR2-)χ-H (I'')
CO-O-(CH-)n-O-(-CH2-CH2-O)y-R3 in welcher R1,R2,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstel 1 en, x eine ganze Zahl von 3 - 50, vorzugsweise 5 - 40 ist, wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff ist und eine ganze Zahl von 3 - 1000, vorzugsweise 50 - 100 ist, wenn Q eine Ester- oder Amidfunktion ist,
G1 und G2 eine Valenz, Sauerstoff, oder eine Ester- oder Amidgruppe ist, wobei die beiden Gruppen gleich oder verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 4 - 44, vorzugsweise 12 - 16 ist, y eine ganze Zahl von 2 - 50, vorzugsweise 10 - 40 st und
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen ist,
oder das Polymer die Formel I'" hat
Figure imgf000028_0001
in der alle Gruppen die obige Bedeutung haben.
6) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß R1, R3 und x die vorstehende
Bedeutung haben, R2 Wasserstoff ist, n gleich 10 und y gleich 8 ist.
7) Pharmazeutische Zubereitung gemäß der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß x gleich 7 ist.
8) Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler 11,14,17,20,23,26,29,32,35,- Nonaoxahexatriacontan-1-ol oder seinen Tetrahydropyranylether beinhaltet.
9) Verwendung von Polymeren der Formel I
Figure imgf000028_0002
in welcher R1,R2,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, Q eine Valenz, Sauerstoff oder eine Ester- oder Amidbrücke darstellt und Q' Wasserstoff bedeutet wenn Q ein Valenz oder Sauerstoff darstellt und eine Hydroxyl- bzw Aminogruppe ist, wenn Q eine Ester- bzw. Amidbrücke darstellt, x eine ganze Zahl von 3 - 50, vorzugsweise 5 - 40 ist, wenn Q eine Valenz oder Sauerstoff ist und eine ganze Zahl von 3 - 1000, vorzugsweise 50 - 100 ist, wenn Q eine Ester- oder Amidfunktion ist,
G1 und G2 eine Valenz, Sauerstoff, oder eine Ester- ode Amidgruppe ist, wobei die beiden Gruppen gleich oder verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 4 - 44, vorzugsweise 12 - 16 ist, y eine ganze Zahl von 2 - 50, vorzugsweise 10 - 40 ist und
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen ist, oder das Polymer die Formel I' hat
Figure imgf000029_0001
in der alle Gruppen die obige Bedeutung haben, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen. 10) Verwendung von Polymeren der Formel I
Figure imgf000030_0001
in der R1, R2, R3, x, n, und y die vorstehende Bedeutung haben, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen.
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