WO1992021669A1 - 2-phenylbenzo[b]furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate - Google Patents

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methoxyphenyl
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Erwin Von Angerer
Sebastian Erber
Martin Schneider
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to 2-phenylbenzo [b] furans and thiophenes, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
  • the new furans and thiophenes are characterized by the general formula I.
  • R - * - and R2 independently of one another are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a benzyl group, a group C (O) R4, where R 4 is an alkyl or alkyloxy group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl radical, or a
  • n is an integer from 0 to 12 if R 3 is a hydrogen atom or n is an integer from 4 to 12 if R 3 is an amino group -NR 7 R 8 , where R 7 and R 8 independently of one another for a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or R 7 -R 8 together for an alkylene group - (CH 2 ) m - or the group - (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 - or R 3 is an amide group -C (0) NR 7 R 8 , where R 7 and R 8 have the meanings given above, or R 3 is a sulfinyl group -S (O) R 9 , where R 9 is the radical - (CH 2 ) m (CF 2 ) 0 CF 3 and m and o
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Alkanoyl groups -C (O) R 4 are residues of organic carboxylic acids with 1 to 10 carbon atoms, which can be saturated or unsaturated. They are derived from aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic-cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and aromatic monocarboxylic acids. The number of carbon atoms in the ring varies from 3 to 7.
  • R 1 and R 2 are the alkanoyloxy groups of the acetic, Propionic, Butteric, Isobutteric, Pivalic, Capronic, Acrylic, Crotonic, Heptylic, Caprylic, Pelargonic, Decanoic, 3-Cyclopentylpropionic and Benzoic acid.
  • the radical R 1 can be in positions 4, 5, 6 and 7 of the bicyclus; the 5- and 6-positions are particularly suitable.
  • Alkyl groups with 1 to 10 carbon atoms and cycloalkyl groups with 3 to 7 carbon atoms are suitable as radicals R 5 and R 6 .
  • radicals methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decanyl are suitable as alkyl groups R 5 , R 6 , R 7 and / or R 8 .
  • the radicals cyclopentyl and cyclohexyl should be mentioned in particular as cycloalkyl groups.
  • An example of an aralkyl group for the radicals R 4 , R 5 and / or R 6 is in particular the benzyl nucleus.
  • radicals R 7 and R 8 can be the same or different or can be components of a common ring. If a ring is present, it can also contain an oxygen atom in addition to the nitrogen atom. The combination is particularly suitable as such radicals
  • Hydrogen / methyl (derived from methylamino), hydrogen / hydrogen (derived from amino), methyl / methyl (derived from dimethylamino), and the - (CH 2 ) 4 radical (derived from pyrrolidino), the - (CH 2 ) 5 Residue (derived from piperidino) and the - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 residue (derived from morpholino).
  • the invention relates in particular to the following compounds:
  • the invention further relates to a process for the preparation of the 2-phenylbenzo- [b] furans and thiophenes of the general formula I.
  • R 1 ' and R 2' independently of one another each have an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • R 3 ' either - (CH 2 ) 2 -R, - (CH 2 ) 2 -Hal, where shark is a halogen atom and in particular a
  • R 1 ' and R 2' have the same meaning as in formula II a,
  • alkyl groups R 1 'and R 2 ' with 1 to 4 carbon atoms the ethyl, propyl-isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and in particular the methyl group are suitable.
  • Suitable reagents for cyclization and ether cleavage are boron tribromide,
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons, and the like.
  • Hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzenes and dimethylformamide and acetonitrile.
  • aliphatic ethers with alkyl radicals from 1-6 are also suitable
  • esterification of the phenolic hydroxyl groups to be carried out, if appropriate, the processes usually used in esterification in chemistry are suitable.
  • the reaction with a carboxylic acid or a carboxylic acid anhydride in the presence of strong acids, such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or ptoluenesulfonic acid, at room temperature or slightly elevated temperature or the reaction with a carboxylic acid anhydride in the presence of a tertiary amine at about 20-80 ° C. .
  • esterification can preferably be carried out at room temperature.
  • the ⁇ -hydroxy compound formed is then converted into the corresponding mesylate, for example by treatment with methanesulfonyl chloride and triethylamine.
  • the hydroxy group can of course also be used against other good leaving groups, for example, be replaced by a bromine atom, the tosyl radical, the trifluoromethanesulfonate group or similar leaving groups.
  • the coupling of the basic fragment takes place as described above, the temperature having to be adjusted depending on the reactivity of the leaving group.
  • Orthothiomethylstyrene of the general formula IIb cyclized with a mixture of sulfuryl chloride and pyridine. The orthothiomethylstyrene reacts accordingly
  • heterocycle which is unsubstituted in the 3-position can be assumed and the side chain introduced by Friedl-Crafts acylation and subsequent reduction with LiAlH 4 / AlCl 3 .
  • Hydroxylated 2-phenylindoles which are in the form of diamine-platinum (I ⁇ ) complex compounds, are mentioned in German Offenlegungsschrift 3730 746.
  • the compounds of general formulas I according to the invention have a pronounced affinity for the estradiol receptor and competently displace 3 H-17 ⁇ -estradiol from the receptor. In vivo, they have strong antiestrogenic effects on the mouse uterus and inhibit estrogen-stimulating uterine growth by up to 100%. Estrogenic effects are not or only to a very small extent detectable in these tests.
  • the compounds have an inhibitory effect on the growth of hormone-dependent tumor cells, in particular they inhibit the growth of estrogen-dependent human breast tumor cells (MCF-7).
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy of estrogen-dependent diseases, for example prostate hyperplasia, breast cancer, endometrial cancer, anovulatory infertility and melanoma.
  • test arrangement is described in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147.
  • Table 2 shows the estrogenic and antiestrogenic activities of the compounds 62a, 62b, 68a, 68b, 102a, 102b, 104a, 104b, 106a and 106b. These efficacies were found in an in vivo test on the infantile mouse. This test is described in detail in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 and J. Med. Chem., 1984, 22, 1439.
  • Table 3 shows the results of the studies on the cytostatic activity of the
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which have at least one
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations.
  • the pharmaceutical compositions and preparations are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations.
  • compositions or medicaments contain one or more of the compounds according to the invention as an active ingredient, optionally in admixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the drugs are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.
  • the compounds can be oral or parenteral. for example intraperitoneally. intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • the amount of the compound to be administered varies within a wide range and can cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of the compound administered can be 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-20 mg / kg body weight, per day.
  • Capsules are used for oral administration. Pills. Tablets. Coated tablets etc.
  • the dosage units can be one in addition to the active ingredient
  • the individual dosage units for oral administration can contain, for example, 10 to 100 mg of the active ingredient.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • Solubilizer a surfactant, a suspending or emulsifying agent used.
  • oils used are olive oil. Peanut oil. Cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in this way. that a delayed release of the active ingredient is made possible.
  • implants can contain, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones, for example
  • the active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
  • Fig. 1 Synthesis scheme for the preparation of the 2-phenylbenzo [b] - furans
  • Fig. 2 Synthesis scheme for the representation of 6-hydroxy-2-phenylbenzo [b] thiobhenes.
  • Fig. 3 Synthesis scheme for the representation of 6-hydroxybenzo [b] thiophenes with basic structural fragments.
  • Fig. 4 Synthesis scheme for the presentation of 5-hydroxy-2-phenylbenzo [b] thiophenes. 2,4-dimethoxyphenylene sipsoic acid (48)
  • a mixture of 0.5 mol of carboxylic acid and 0.5 mol of phosphoipentachloride is stirred under ice cooling for 1/2 hour. The mixture is then heated to 60 ° for 1 hour and the phosphoryl chloride formed is removed in vacuo. Absolute benzene is added to the residue and the mixture is concentrated again in order to remove residual phosphoryl chloride. The residue is reacted without further purification.
  • a solution of 0.05 mol acid chloride in 150 ml 1,2-dichloroethane is mixed with 10.8 g (0.1 mol) anisole. While stirring and cooling with ice, 13.3 g (0.1 mol) of aluminum trichloride are added in portions. The mixture is stirred overnight at room temperature and then poured onto about 200 ml of ice water. After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed twice with 10% sodium hydroxide solution and three times with water MgSO4 dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel 60; dichloromethane) and recrystallized from ethanol.
  • 1,6-dibromohexane solution added dropwise.
  • the starting materials used were 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone (51b) and 1,6-dibromohexane.
  • Lithium aluminum hydride suspension added dropwise. The mixture is then heated to boiling for 1 h.
  • the alcohol (approx. 5.0 g) is dissolved in 100 ml of toluene, 10.0 g of oxalic acid are added and 24
  • the solvent is removed in vacuo using dichloromethane / petroleum ether 40-60 ° (1: 1, Parts by volume) chromatographed over silica gel 60. Since there are two options (with the exception of 72) for dehydration during dehydration, up to four isomers can be formed. However, only two isomers were found that could not be separated. The formation ratio of the isomers formed was more than 50% on the side of the 1-alkenes formed.
  • 3 J 7Hz; 2H, -CH 2 CH 3 ); 3.75 (s; 3H, -OCH 3); 3.83 (s; 3H, -OCH 3); 6.36 - 7.16 (m;
  • the formation ratio strongly depends on the reaction conditions, whereby the formation of compound 133 dominates.
  • the following information relates to the
  • the synthesis takes place analogously to the working procedure for the methylation of thiophenols.
  • the mixture of compounds 135 and 136 is used as the starting material.
  • the resulting thioether mixture is separated by means of column chromatography (silica gel 60) with petroleum ether 40-60 ° C / ethyl acetate (9: 1, parts by volume). The yields depend on
  • a solution of 0.3 mol of alkyl magnesium halide from 0.3 mol (7.3 g) of magnesium shavings and 0.3 mol of alkyl halide in 200 ml of absolute ether is mixed with 0.15 mol (32.8 g) of anhydrous cadmium chloride while stirring vigorously (KPG stirrer). The mixture is heated to boiling for 30 minutes, the reflux condenser is replaced by a distillation bridge and about 150 ml of ether are distilled off. The residue is mixed with 250 ml of absolute benzene.
  • a solution of 0.2 mol (36.9 g) of 4-methoxyphenylacetic acid chloride (70) in 70 ml of absolute benzene is slowly added dropwise with vigorous stirring at room temperature.
  • the mixture is then heated under reflux for 1 hour. After cooling, it is carefully hydrolyzed with 2N hydrochloric acid.
  • the organic phase is separated off in a separating funnel and washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and water and dried over MgSO 4 .
  • the desiccant is removed by filtration, the solvent is removed in vacuo and the residue is distilled in an oil pump vacuum.
  • Residue is treated with dichloromethane / petroleum ether 40-60 ° C (1: 1, parts by volume)
  • the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with water, dried over MgSO4, filtered and the solvent is removed in vacuo (bath temperature 30-40 ° C.).
  • the crude product is purified by column chromatography (silica gel 60). A dichloromethane / ethyl acetate mixture (9: 1, parts by volume) is used as the mobile phase.
  • the purified product usually crystallizes from dichloromethane with the addition of a small amount of ethyl acetate.
  • reaction mixture is stirred for 30 minutes and then 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added.
  • the mixture is extracted three times with ethyl acetate, washed thoroughly with water and dried over MgSO4. The desiccant is removed by filtration, the solvent in
  • a solution of 1.0 mmol methanesulfonate in 4 ml acetonitrile / triethylamine (1: 1, parts by volume) is mixed with 5.0 mmol piperidine (0.43 g, 0.5 ml) and stirred overnight at room temperature. Excess piperidine is drawn off together with the solvent in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate, washed twice with water and dried over MgSO 4 . The drying agent is removed by filtration, the solvent is stripped off in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel 60 using ethyl acetate / triethylamine (30: 1, parts by volume).
  • the ether cleavage takes place analogously to the general procedure before compound 101b. 20 times the amount of absolute dichloromethane is used as solvent.
  • the crude products are chromatographed on silica gel 60 using ethyl acetate / triethylamine / ethanol mixtures. The products crystallize from dichloromethane / ethyl acetate with the addition of hexane.
  • the ether cleavage is carried out analogously to the general regulation.
  • the crude products are purified by column chromatography (silica gel 60) with dichloromethane / ethyl acetate (9: 1,

Abstract

Es werden neue Furane und Thiophene der allgemeinen Formel (I) beschrieben, worin R?1 und R2¿ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R4, wobei R4 eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR5R6, wobei R?5 und R6¿ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R3 eine Aminogruppe -NR7R8, wobei R?7 und R8¿ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R7-R8 gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH¿2?)m- oder die Gruppe -(CH2)2O(CH2)2- stehen oder R?3¿ eine Amidgruppe -C(O)NR7R8, wobei R?7 und R8¿ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder R3 eine Sulfinylgruppe -S(O)R9, wobei R9 der Rest -(CH¿2?)m(CF2)oCF3 und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten. Die neuen Verbindungen sind stark und selektiv antiestrogen wirksam und eignen sich zur Therapie von estrogen-abhängigen Krankheiten.

Description

2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die neuen Furane und Thiophene werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet
Figure imgf000003_0001
worin R-*- und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgnippe, eine Gruppe C(O)R4, wobei R4 eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, oder eine
Carbamoylgruppe -C(O)NR5R6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R3 eine Aminogruppe -NR7R8, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R7-R8 gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH2)m- oder die Gruppe -(CH2)2O(CH2)2- stehen oder R3 eine Amidgruppe -C(0)NR7R8, wobei R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder R3 eine Sulfinylgruppe -S(O)R9, wobei R9 der Rest -(CH2)m(CF2)0CF3 und m und o
2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
Als Alkanoylgruppen -C(O)R4 kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen infrage, die gesättigt oder ungesättigt sein können. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R1 und R2 die Alkanoyloxygruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Der Rest R1 kann sich in den Positionen 4, 5, 6 und 7 des Bicyclus befinden, besonders geeignet sind die 5- und 6-Position.
Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen kommen als Reste R5 und R6 infrage.
Als Alkylgruppen R5, R6, R7 und/oder R8 sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decanyl geeignet. Als Cycloalkylgruppen sind besonders die Reste Cyclopentyl und Cyclohexyl zu nennen.
Als Beispiel einer Aralkylgruppe für die Reste R4, R5 und/oder R6 ist insbesondere die Benzylgnippe zu nennen.
Die Reste R7 und R8 können gleich oder verschieden oder Bestandteile eines gemeinsamen Ringes sein. Beim Vorliegen eines Ringes kann dieser neben dem Stickstoffatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten. Als solche Reste sind insbesondere geeignet die Kombination
Wasserstoff/Methyl (abgeleitet von Methylamino), Wasserstoff/Wasserstoff (abgeleitet von Amino), Methyl/Methyl (abgeleitet von Dimethylamino), sowie der -(CH2)4-Rest (abgeleitet von Pyrrolidino), der -(CH2)5-Rest (abgeleitet von Piperidino) und der -(CH2)2-O-(CH2)2-Rest (abgeleitet von Morpholino).
Die Erfindung betrifft insbesondere folgende Verbindungen:
5-Hydroxy-2-(4-hydrOxyphenyl)benzo[b]fiιran
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-EthyI-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]fiιran
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiophen
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Phenylbenzo-[b]furane und -thiophene der allgemeinen Formel I.
Dabei wird (werden)
a) wenn X letztendlich Sauerstoff sein soll eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
Figure imgf000005_0001
worin
R1 ' und R2 ' unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R3 ' entweder -(CH2)2-R, -(CH2)2-Hal, wobei Hai ein Halogenatom und insbesondere ein
Bromatom ist, einen Vinylrest -CH=CH2 oder einen Rest -CH2-C(O)NR7R8
bedeuten
mit einer Lewis-Säure unter Spaltung der Ethergruppierungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000005_0002
cyclisie und wenn R3' -(CH2)2-Hal bedeutet, Hai durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin der Formel HNR7R8 gegen den entsprechenden Aminrest -NR7R8 oder durch Umsetzung mit einem Ruoralkylthiol der Formel H-S-R9 gegen den entsprechenden Thiofluoralkylrest -S-R9 ausgetauscht und mit Wasserstoffperoxid oder einem anderen Oxidationsmittel zum Sulfoxid -S(O)-R9 oxidiert oder wenn R3' einen Vinylrest bedeutet, durch endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, Überführung der erzeugten Hydroxygruppe in eine bessere Abgangsgruppe und diese analog zum Fall, daß R3 ein Halogenatom bedeutet gegen einen Aminrest -NR7R8 bzw. Thiofluoralkylrest -S-R9 ausgetauscht und zum Sulfoxid -S(O)R9 oxidiert oder wenn R3' den Rest -CH2-C(O)NR7R8 bedeutet, dieser als R3 erhalten bleibt oder die
Carbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid vollständig reduziert und die freien
Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, oder
b) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000006_0001
worin
R1' und R2' dieselbe Bedeutung wie in Formel Ila haben und R3" -(CH2)2-R , -(CH2)2-Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, oder einen Vinylrest -CH=CH2 bedeutet,
mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin zu dem entsprechenden Benzo[b]thiophenderivat der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000006_0002
cyclisiert und dann wenn R3" -(CH2)2-Hal oder einen Vinylrest -CH=CH2 bedeutet wie unter a) für diese beiden Fälle angegeben die Verbindung der allgemeinen Formel I b weiter umgesetzt und anschließend mit einer Lewis-Säure die Ethergruppierungen gegebenenfalls gespalten und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, c) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel II c
Figure imgf000007_0001
worin R1' und R2' dieselbe Bedeutung wie in Formel II a haben,
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel , wobei R3' und n
Figure imgf000007_0003
dieselbe Bedeutung wie in Formel II a haben und X ein Chlor- oder Bromatom ist, acyliert und nachfolgend mit LiAlH4/AlCl3 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I c
Figure imgf000007_0002
reduziert und wie unter a) beschrieben weiter umgesetzt. Für die Alkylgruppen R1 'und R2' mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kommen die Ethyl-, Propyl-Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und insbesondere die Methylgruppe infrage.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ila zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einer Lewis-Säure verläuft unter (gleichzeitiger) Spaltung der Ethergruppierungen R1 '-O- und R2 '-O- und Bildung der entsprechenden freien
Hydroxyverbindungen.
Als Reagenz für die Cyclisierung und Etherspaltung eignen sich Bortribromid,
Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid,
Natriummethylthiolat und Trimethylsilyljodid. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -70°C und 200°C durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Cyclisierung und Etherspaltung kommen inerte Lösungsmittel infrage. Zu nennen sind aliphatische
Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Dimethylformamid sowie Acetonitril. Es eignen sich aber auch aliphatische Ether mit Alkylresten aus 1-6
Kohlenstoffatomen.
Für die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppen kommen die üblicherweise in der Chemie zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage. Beispielsweise sei die Umsetzung mit einer Carbonsäure oder eines Carbonsäureanhydrides in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder pToluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur oder die Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 20-80°C zu nennen.
Werden Pyridin und 4-Dimeώylarnino-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die übrigen Reaktionsschritte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzo[b]furane der allgemeinen Formel I (X=O) werden nach Standardmethoden der organischen Chemie durchgeführt. Die Kopplung des basischen Fragments -NR7R8
an die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R3' -(CH2)2-HaI bedeutet erfolgt durch Kochen der ω-Halogenverbindung in dem entsprechenden Amin.
Die selektive endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, d.h. also wenn R3'-CH=CH2 ist, wird durch Hydroborierung, beispielsweise mit 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan erreicht. Die gebildete ω-Hydroxyverbindung wird dann beispielsweise durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in das entsprechende Mesylat überführt. Die Hydroxygruppe kann selbstverständlich auch gegen andere, gute Abgangsgruppen, beispielsweise gegen ein Bromatom, den Tosylrest, die Trifluormethansulfonatgruppe oder ähnliche Abgangsgruppen ausgetauscht werden. Die Ankopplung des basischen Fragments erfolgt wie oben beschrieben, wobei die Temperatur je nach Reaktivität der Abgangsgrupe anzupassen ist.
Zur Herstellung der Benzo[b]thiophene der allgemeinen Formel I (X = S) wird ein
Orthothiomethylstyrol der allgemeinen Formel Ilb mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin cyclisiert. Dabei reagiert das Orthothiomethylstyrol zum entsprechenden
Sulfoniumchlorid, das mit Pyridin unter Abspaltung von Methylchlorid in das entsprechende Chlorsulfid übergeht und anschließend unter HCl-Verlust zum entsprechenden
Benzo[b]thiophen cyclisiert. Die sich gegebenenfalls anschließende weitere Umsetzung wird wie bei den Benzo[b]furanen beschrieben durchgeführt.
Alternativ kann vom in 3-Stellung unsubstituierten Heterocyclus ausgegangen werden und die Seitenkette durch Friedl-Crafts-Acylierung und nachfolgender Reduktion mit LiAlH4/AlCl3 eingeführt werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I starke antiestrogene Eigenschaften besitzen.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d.h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber
Estrogenen, werden bereits in der Literatur beschrieben.
Als Antiestrogen ist beispielsweise das Tamoxifen zu nennen (Eur. J. Cancer Clin. Oncol,
1985, 21, 985 und J.S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal
Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven
Press, New York (1987)).
Steroidale Antiestrogene werden in der europäischen Patentanmeldung 0 138 504
beschrieben. Antiestrogene Indolderivate gehen bereits aus der deutschen Patentschrift 3232968, aus J. Med. Chem. 1983, 26, 113; J. Med. Chem., 1984, 27, 1439, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1985, 21, 531 und Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 sowie N-Aminoalkylindole, die neben ausgeprägter antiestrogener Wirksamkeit nur noch geringe estrogene Aktivität aufweisen, aus der europäischen Patentanmeldung 0348 341 hervor.
Hydroxylierte 2-Phenylindole, die in Form von Diamin-platin (IΙ)-Komplex- Verbindungen vorliegen, werden in der deutschen Offenlegungsschrift 3730 746 genannt. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I besitzen eine ausgeprägte Affinität zum Estradiol-Rezeptor und verdrängen kompetiv 3H-17ß-Estradiol vom Rezeptor. In vivo besitzen sie starke antiestrogene Effekte am Uterus der Maus und hemmen das estrogen-stimulierende Uteruswachstum bis zu 100%. Estrogene Wirkungen sind in diesen Tests nicht oder nur in sehr geringem Maße nachweisbar. Die Verbindungen wirken hemmend auf das Wachstum von hormonabhängigen Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von estrogen-abhängigen menschlichen Mammatumorzellen (MCF-7).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom, anovulatorische Infertilität und Melanom.
Die folgenden pharmakologischen Tests zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren relativen Bindungsaffinitäten (RBA*) zum Estrogenrezeptor aus Kalbsuteri, bezogen auf 17ß-EstradioI = 100.
Die Testanordnung wird in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 beschrieben.
Aus der Tabelle 1 geht hervor, daß die Verbindungen 104a, 104b, 102a, 106b, 106a, 63a und 62a die größten Affinitäten im Vergleich zu Estradiol zeigen.
Tabelle 2 zeigt die estrogenen und antiestrogenen Wirksamkeiten der Verbindungen 62a, 62b, 68a, 68b, 102a, 102b, 104a, 104b, 106a und 106b. Diese Wirksamkeiten wurden in einem in-vivo-Test an der infantilen Maus gefunden. Dieser Test wird ausführlich in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 und J. Med. Chem., 1984, 22, 1439 beschrieben.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen zur cytostatischen Aktivität der
Verbindungen 61a, 62a, 63a, 68a und 68b sowie von 102a, 104a, 106a und 102b, 104b, 106b, 119b im Vergleich zu Tamoxifen.
An hormonsensitiven menschlichen MCF-7 Mammacarcinomzellen wurde eine starke Hemmung des Zellwachstums gefunden.
Figure imgf000011_0001
Tabelle 2: Uterotrophe und antiuterotrophe Wirkung an der infantilen Maus. uterotropher Test antiuterotropher Test
Verb. Dosis, μga Wirkungb Dosis, μga,c Wirkungb Hemmung,%
Kontr. - 15.5 ± 2.9 - 13.1 ± 2.1
östron 0 .4 53.4 ± 3.6 0.4 42.0 ± 6.2
62a 1 10.5 ± 1.9 1 44.2 ± 7.8 -
5 14.6 ± 2.4 5 39.1 ± 4.2 10
25 19.0 ± 4.4 25 35.6 ± 2.6 22
Kontr. - 14.7 ± 3.4 - 14.7 ± 3.4
östron 0. 4 54.6 ± 6.1 0.4 54.6 ± 6.1
62b 1 12.9 ± 2.5
5 14.5 ± 3.7 5 60.3 ± 5.8 -
25 17.0 ± 3.3 25 56.9 ± 7.1 -
125 18.3 ± 6.3 125 49.8 ± 7.9 12
Kontr. - 14.6 ± 3.7 - 14.6 ± 3.7
östron 0. 4 67.0 ± 9.0 0.4 67.0 ± 9.0
68a 1 16.1 ± 2.1
5 17.3 ± 2.9 5 38.1 ± 7.5 55
25 15.8 ± 1.9 25 37.6 ± 6.2 56
125 17.3 ± 3.2 125 41.8 ± 6.4 48
Kontr. - 14.1 ± 1.6 - 14.1 ± 1.6
östron. 0. 4 63.5 ± 5.7 0.4 63.5 ± 5.7
68b 1 18.3 ± 1.9
5 18.8 ± 3.0 5 58.6 ± 7.1 10
25 24.4 ± 3.8 25 59.9 ± 6.6 7
125 21.4 ± 3.7 125 68.7 ± 9.9 Fortsetzung von Tabelle 2 uterotropher Test antiuterotropher Test
Verb. Dosis, μga Wirkungb Dosis, μga,c Wirkungb Hemmung, %
Kontr. - 12.4 ± 1.6 - 12.4 ± 1.6
östron 0.4 46.3 ± 1.4 0.4 46.3 ± 1.4
102a 1 15.8 ± 2.1
5 20.8 ± 2.7 5 42.4 ± 4.0 12
25 15.7 ± 2.3 25 23.1 ± 3.8 68
125 18.5 ± 3.0 125 32.2 ± 3.8 42
104a 0.2 27.6 ± 3.8 0.2 48.8 ± 1.4 -
1 30.3 ± 7.7 1 35.3 ± 7.3 32
5 38.5 ± 5.4 5 37.0 ± 3.4 27
25 44.2 ± 6.6 25 44.1 ± 6.7 -
125 39.6 ± 5.2 125 36.3 ± 4.0 30
Kontr. - 16.5 ± 3.3 - 16.5 ± 3.3
östron 0.4 41.0 ± 6.6 0.4 41.0 ± 6.6
106a 1 25.4 ± 6.2
5 32.7 ± 5.0 5 34.4 ± 7.1 27
25 35.3 ± 7.5 25 48.0 ± 4.2 -
125 51.2 ± 9.9 125 48.8 ± 4.1 -
Kontr. - 12.6 ± 2.0 - 12.6 ± 2.0
östron 0.4 49.6 ± 7.4 0.4 49.6 ± 7.4
102b 1 10.9 ± 2.1
5 12.1 ± 1.9 5 47.0 ± 7.8 7
25 16.9 ± 2.9 25 38.5 ± 3.7 30
125 21.9 ± 4.6 125 38.1 ± 5.8 31 104b 1 18.0 ± 4.0
5 22.7 ± .5.9 5 37.9 ± 6.9 32
25 29.3 ± 4.5 25 37.3 ± 4.2 33
125 39.9 ± 6.1 125 38.0 ± 5.4 31 Fortsetzung von Tabelle 2 uterotropher Test antiuterotropher Test
Verb. Dosis, μga Wirkungb Dosis, μga'c Wirkungb Hemmung, %
106b 1 16.6 ± 4.6
5 22.4 ± 3.1 5 37.0 ± 6.5 34
25 24.5 ± 4.8 25 35.3 ± 6.7 39
125 35.1 ± 4.9 125 34.8 ± 6.2 40
Kontr. - 17.7 ± 3.0 - 17.7 ± 3.0
Östron 0.4 49.0 + 6.4 0.4 49.0 ± 6.4
119b 1 19.8 ± 3.1
5 20.7 + 5.0 5 26.1 ± 5.4 73
25 19.4 ± 2.1 25 28.8 ± 2.6 65
125 34.2 ± 9.5 125 30.0 ± 5.6 61 a Dosis/Tier, an drei aufeinanderfolgenden Tagen in Olivenöl gelöst s.c. verabreicht.
b Uterustrockengewicht [mg] /Körpergewicht [g] × 100, bestimmt
24h nach der letzten Injektion.
c Gleichzeitige Verabreichung von 0.4 μg Östron/Tier/Tag.
Tab . 3 : Wirkung von 2-Phenylbenzo [b] furanen
und -Thiophenen auf das Zellwachstum der MCF 7 Zellinie .
Daten als korrigierte T/C-Werte (%) angegeben
T/Ca [%]
Verb . 1 × 10-7 Mb 1 × 10-6 Mb 5 × 10-6 Mb 1 × 10-5 Mb
Tam 56.5 ± 16.3c 59.1 ± 14. lc 33.6 ± 10.3c -5.7 ± 3.4c
61a 72.3 ± 18.2 78.1 ± 17.2 37.7 ± 11.9c 13.3 ± 5.3c
62a 65.0 ± 13.5c 49.0 ± 12.6c 0.3 ± 3.8c -0.2 ± 2.9c
63a 51.0 ± 11.3c 50.5 ± 8.8c -0.1 ± 3.6c -2.1 ± 2.8c
68a 64.4 ± 12.0c 51.6 ± 10.2c 10.4 ± 4.8c -9.9 ± 1.8c
68b 58.7 ± 17. lc 42.9 ± 7.7c 12.1 ± 5.4c -9.6 ± 2.9c
Tam 56.5 ± 16.3c 59.1 ± 14.1c 33.6 ± 10.3c -5.7 ± 3.4c
102a 71.3 ± 18.8 87.4 ± 20.0 48.5 ± 14.7c 14.7 ± 6.4c
104a 61.2 ± 22. lc 59.1 ± 15.9c 2.4 ± 3.9c 3.2 ± 3.2c
106a 77.1 ± 21.4 35.0 ± 10.4c 2.3 ± 4.1c 0.3 ± 3.5c
102b 124.6 ± 37.2 133.3 ± 43.4 54.9 ± 17.9c 10.9 ± 6.7c
104b 94.0 ± 21.2 91.9 ± 21.2 5.7 ± 5.8c 4.2 ± 6.0c
106b 81.7 ± 17.5 69.0 ± 15. lc 3.6 ± 3.0c 1.8 ± 3.1c
119b 18.8 ± 7.2c 48.1 ± 12.4c 2.0 ± 3.6c -13.5 ± 3.2c a Hemmwirkung an MCF-7 Zellen; Quotient der optischen Dichten aus Te s t - (T) und Kontrol lgruppe ( C) ; Mit telwer t aus 16 Einzelbestimmungen; Standardabweichung durch Fehlerberechnung nach GAUSS .
b Substanzkonzentration [mol/1] im Inkubationsmedium .
c Signifikant p < 0 . 01 gegenüber der Kontrollgruppe (C) . Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und
die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von östrogenabhängigen
Krankheiten und Tumoren.
Die erfindungsgemäβen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Hischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage. die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans
Encyklopädie der technischen Chemie. Band * (1953). Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 52 (1963). Seite 918 u.ff..
H.v.Czetsch-Lindenwald. Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind.. Heft 2. 1961. Seite 72 u.ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral. beispielsweise intraperitoneal. intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zur verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0.01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln. Pillen. Tabletten. Dragees usw.
infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen
pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke. Zucker. Sorbit. Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als
Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines
Lόsungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl. Erdnußöl. Baumwollsamenόl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamόl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können. daB eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel
Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die nachfolgenden Arbeitsvorschriften und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der
Erfindung.
Die Reaktionsschemata zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der hierfür benötigten Zwischenprodukte sind den Abb. 1 bis 4 zu entnehmen.
Figure imgf000018_0001
Abb . 1: Syntheseschema zur Darstellung der 2-Phenylbenzo [b] - furane
Figure imgf000019_0001
Abb. 2: Syntheseschema zur Darstellung der 6-Hydroxy-2-phenylbenzo[b]thiobhene.
Figure imgf000020_0001
Abb. 3 : Syntheseschema zur Darstellung von 6-Hydroxybenzo[b]- thiophenen mit basischen Strukturfragmenten.
Figure imgf000021_0001
Abb. 4 : Syntheseschema zur Darstellung der 5-Hydroxy- 2-phenylbenzo[b]thiophene. 2,4-Dimethoxyphenylessipsäure (48)
In einem 250 ml Rundkolben mit Rückflußkühler werden 20.0 g (0.11 mol) 2,4-
Dimethoxyacetophenon, 19.32 g (0.22 mol) Morpholin (19.3 ml) und 7.12 g (0.22 mol)
Schwefel ca 20 Stunden auf 135° C erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Morpholin im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Thiomorpholid wird ohne weitere Reinigung verseift.
Verseifung: Das braune Öl wird mit 90.0 g 50%iger KOH in 160.0 ml Ethanol versetzt und
6 Stunden Rückfluß erhitzt. Anschließend destilliert man den .Alkohol weitgehend ab, verdünnt mit Wasser und filtriert feste Bestandteile ab. Unter Eiskühlung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus
Wasser umkristallisiert.
beige Kristalle; Schm.: 106-108°C; Ausbeute: 51%
Darstellung der Säurechloride
Ein Gemenge aus 0.5 mol Carbonsäure und 0.5 mol Phosphoipentachlorid wird unter Eiskühlung 1/2 Stunde gerührt. Anschließend erwärmt man 1 Stunde auf 60° und zieht das entstandene Phosphorylchlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit absolutem Benzol versetzt und emeut eingeengt, um restliches Phosphorylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
2.5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50a)
farbloses Öl; Ausbeute: 97%
IR (Film): 1805 cm-1 (s; C = O)
2,4-Dimethoxyphenylessigsaurechlorid (50b)
gelbes Öl; Ausbeute 95%
IR (Film): 1810 cm-1 (s; C =O)
Friedel-Crafts-Acylierung
Eine Lösung von 0.05 mol Säurechlorid in 150 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 10,8 g (0.1 mol) Anisol versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung gibt man portionsweise 13.3 g (0.1 mol) Aliminiumtrichlorid zu. Man läßt über Nacht bei Raumemperatur rühren und gießt dann auf ca. 200 ml Eiswasser. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 10%iger Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Dichlormethan) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert.
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl_ethanon ( 51a)
Edukte: 2,5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50a)
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 105-107°C Ausbeute: 76%
2-(2,4-Dimethoxyphenyl_-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Edukte: 2,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50b)
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 100-102°C Ausbeute: 48%
Darstellung der 2-Alkyl-1,2-diarylethanone
Unter Eiskühlung werden 0.5 g (21.0 mol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) in 80 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) suspendiert und 15 min. bei 0°C gerührt.
Anschließend wird eine Lösung von 4.0 g (14.0 mmol) 1,2-Diarylethanon in 40 ml absolutem DMF zugetropft und bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt (ca. 30 min.). Der gekühlten Mischung wird eine Lösung von 21.0 mmol Alkylhalogenid in 20 ml absolutem DMF zugetropft. Man rührt 1/2 Stunde bei 0°C, entfernt das Kältebad und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Eingießen in Eiswasser vernichtet. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan über Kieselgel 60 chromatographiert. Kristalline Produkte wurden aus Ethanol umkristallisiert.
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 97-98°C Ausbeute: 71 %
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 59-60°C Ausbeute: 38% 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 67%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C = O)
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl_)_butanon (54b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 69%
IR (Film) 1680 cm-1 (s; C = O)
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 81%
IR (Film) 1680 cm-1 (s; C = O)
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)_pentanon (55b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 72%
IR (Film) 1680 cm-1 (s; C= O)
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)_-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Butyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 62-63°C Ausbeute: 83%
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)_-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Butyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 77%
IR (Film) 1680 cm-1 (s; C = O)
8-Brom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)_-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a) In diesem Fall wird die gekühlte Mischung aus 1,2-Diarylethanon und Natriumhydrid zur 1,6-Dibromhexanlösung getropft. Als Edukte dienten 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)ethanon (51a) und 1,6-Dibromhexan.
farbloses Öl; Ausbeute: 61 %
IR (Film) 1675 cm-1 (s; C = O)
8-Brom-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59b)
In diesem Fall wird die gekühlte Mischung aus 1,2-Diarylethanon und Natriumhydrid zur
1,6-Dibromhexanlösung getropft. Als Edukte dienten 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)ethanon (51b) und 1,6-Dibromhexan.
gelbliches Öl; Ausbeute: 48%
IR (Film) 1675 cm-1 (s; C = O)
Methylierung von Thiophenolen
In 100 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) werden 5.3 g (0.22 mol) Natriumhydrid suspendiert und 30 Minuten im Eisbad gerührt. Bei 0°C werden langsam 0.15 mol des Thiophenols in 50 ml absolutem DMF zugetropft. Die Mischung wird gerührt bis keine merkliche Gasentwicklung erkennbar ist. Anschließend wird unter Eiskühlung eine Lösung von 22.7 g (0.16 mol; 2.44 ml) Methyljodid in 50 ml absolutem DMF zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, erwärmt auf Raumtemperatur und läßt weitere 60 Minuten rühren. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Eingießen in Eiswasser vernichtet. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gründlich mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60;
Dichlormethan) oder durch Destillation im Vakuum gereinigt.
3-Methoxyphenyl-methyl-sulfιd (69)
Edukte: 3-Mercaptoanisol; Methyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 57-58°C (0.1 mm) Ausbeute: 95%
1H-NMRtCDCIs): d = 2.47 (s;3H, -SCH3); 3.78 (s;3H, -OCH3); 6.58-6.97 (m;3H,
ArH); 7.22 (t;3J = 8 Hz; 1H, ArH).
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70.
Darstellung erfolgt gemäß vorstehender Vorschrift "Darstellung der Säurechloride" farbloses Öl; Sdp.: 79-81°C (0.1 mm); Ausbeute: 96% IR (Film): 1800 cm-1 (s; C = O)
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Die Synthese erfolgt analog der vorstehenden allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Friedel¬
Crafts-Acylierung.
Edukte: 3-Methoxyphenyl-methyl-sulfid (69)
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
SC: Kieselgel 60; Dichlormethan
farblose Kristalle (EtOH); Schmp. 88-89°C; Ausbeute: 48%
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl) ethanol (72)
In 50.0 ml absolutem Ether werden 0.3 g (7.9 mmol) Litiiiumaluminiumhydrid vorgelegt und im Eisbad auf 0-5°C gekühlt. 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71) (6,8 mml) werden in absolutem Ether gelöst und langsam zur
Lithiumaluminiumhydridsuspension zugetropft. Anschließend wird 1 h zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert bis sämtliches Aluminiumhydroxyd in Lösung gegangen ist. Es wird dreimal mit Ether extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im
Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan/Ether (19:1). farblose Nadeln; Schmp. 69-70°C; Ausbeute: 93%
Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Unter Stickstoffspülung werden 1,2 g (49.5 mmol) Magnesiumspäne mit geringen Mengen Jod durch Erwärmen aktiviert. Anschließend werden unter Stickstoff 49.5 mmol Alkylhalogenid in 20 ml absolutem Ether zu den aktivierten Magnesiumspänen getropft. Die Reaktion springt unter Aufsieden des Ethers an. Nach beendeter Alkylhalogenidzugabe wird die Mischung 1 Stunde refuxiert. Nach dem Erkalten setzt man langsam mit 5.0 g (16.5 mmol) 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71) in 40 ml absolutem Ether und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser hydrolysiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, filtriert und im
Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan über Kieselgel 60 chromatographiert.
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol (73) Edukte: 1-(4-Methoxy-2-memylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Methyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 82%
IR (Film): 3420 cm-1 (m; br; -OH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenylH)-1-(4-methoxyphenyl) -butan-2-ol (74)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Ethyljodid
gelbes öl; Ausbeute: 78%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (75)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 94%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-ol (16)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Benzylchlorid
gelbes Öl; Ausbeute: 44 %
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
2-Hydroxy-2-('4-methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-oct-7-en (77)
In diesem Fall wird zur Darstellung des Grignardreagenzes absolutes Tetrahydrofuran als
Lösungsmittel verwendet. Als Edukte dienten 6-Brom-1-hexen und 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
farbloses Öl; Ausbeute: 85%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Dehydratisierung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Der Alkohol (ca. 5.0 g) wird in 100 ml Toluol gelöst, mit 10.0 g Oxalsäure versetzt und 24
Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die
Oxalsäure abfiltriert und gründlich mit Toluol nachgewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend filtriert. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit Dichlormethan/Petrolether 40-60° (1:1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Da bei der Dehydratisierung zwei Möglichkeiten (mit Ausnahme von 72) zur Wasserabspaltung existieren, können bis zu vier Isomere entstehen. Gefunden wurden jedoch nur jeweils zwei Isomere, die sich nicht trennen lassen.Das Bildungsverhältnis der entstandenen Isomeren liegt mit über 50% auf der Seite der gebildeten 1-Alkene.
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethen (78)
Edukt: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanol (72)
farblose Kristalle; Schmp.: 69-70°C Ausbeute: 79%
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propen (79)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol (73) farblose Kristalle; Schmp.: 55-58°C Ausbeute: 85%
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (81)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butan-2-ol (74)
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
1H-NMR (CDCI3): d = 0.96 - (t;3J=7Hz; 3H,-CH2CH3); 2.40 (s;3H,-SCH3); 2.66 (q;
3J = 7Hz; 2H,-CH2CH3); 3.75 (s; 3H, -OCH3); 3.83 (s; 3H, -OCH3); 6.36 - 7.16 (m;
7H, ArH); 7.31 (d; 3J = 9Hz; 1H, ArH).
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyI)pent-1-en (83)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentan-2-ol (75)
gelbes Öl; Ausbeute: 88%
1H-NMR (CDCI3): d = 0.86 (t;3J = 7Hz; 3H,-CH2CH2CH3); 1.29-1.75 (m; 2H,
-CH2CH2CH3); 2.41 (s; 3H, -SCH3); 2.34-2.74 (m; 2H, -CH2CH2CH3); 3.75 (s; 3H,
-CH3); 3.83 (s; 3H, -OCH3); 6.37 - 7.38 (m; 8H, ArH).
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-prop-1-en (85)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-ol (76) gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 98-101°C; Ausbeute: 82%
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyI)-1-(4-methoxyphenyl)octa-1,7-dien (87)
Edukt: 2-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)oct-7-en (77) farbloses Öl; Ausbeute: 95% 1H-NMR (CDCI3): d - 1.22-2.84 (m; 8H, -(CH2)4-); 2.40 (s; 3H, -SCH3); 3.72 (s; - OCH3); 3.80 (s; 3H, -OCH3); 4.70-5.05 (m; 2H, -CH2CH=CH2); 5.28-6.02 (m; 1H, - CH2CH=CH2); 6.26-7.24 (m; 8H, ArH).
2-Brom-4-methoxyphenylsulfonylchlorid (133) und 4-Brom-2- methoxyphenylsulfonylchlorid (134)
Eine Lösung von 20.0 g (106.9 mmol) 3-Bromanisol in 100 ml absolutem Dichlormethan wird im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 25.0 g (214.0 mmol, 14.2 ml) Chlorsulfonsäure langsam (ca. 45 min.) zugetropft. Eventuell ausfallende
Sulfonsäurederivate gehen später wieder in Lösung. Kommt die HCl-Entwicklung zum Erliegen, wird portionsweise Phosphorpentachlorid zugesetzt, bis eine klare homogene Lösung entsteht und keine Steigerung der HCl-Entwicklung erkennbar ist. Man rührt weitere 30 Minuten im Eisbad, gießt auf Eiswasser, trennt die Phase im Scheidetrichter und extrahiert die wäßrige Phasen zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSθ4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. DerRückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60;
Dichlormethan) gereinigt. Bei der Synthese entstehen zwei Isomere, die auf dieser Stufe nicht getrennt werden.
Verbindung 133: 2-Brom-4-methoxyphenylsulfonylchlorid
Verbindung 134: 4-Brom-2-methoxyphenylsulfonylchlorid
Das Bildungsverhältnis hängt stark von den Reaktionsbedingungen ab, wobei die Bildung von Verbindung 133 dominiert. Die nachfolgenden Angaben beziehen sich auf das
Isomerengemisch.
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 79-80°C; Ausbeute: 97%
C7H6O3SBrCl (285.5) Ber.: C 29.44 H 2.12
Gef.: C 29.43 H 1.92
2-Brom-4-rnethoxyphenylmercaptan (135) und 4-Brom-2-methoxyphenylmercaptan (136)
Eine Mischung aus 1.12 g (36.2 mmol) rotem Phosphor, 4.5 ml Eisessig und 53.0 mg (0.2 mmol) Jod wird in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler zum leichten Sieden erhitzt.
Bei konstant gehaltener Temperatur werden 13.3 mmol des Gemisches aus (133) und (134) portionsweise so zugesetzt, daß ein Entweichen der sich bildenden Joddämpfe vermieden wird. Anschließend wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt leicht abkühlen, versetzt mit 0.8 ml Wasser und refluxiert erneut 1 h. Nach dem Erkalten wird mit 50 ml
Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser säurefrei gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether 40-60°C / Essigester (9:1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Verbindungen 135 und 136. lassen sich nicht trennen.
farbloses Öl; Sdp: 73-76°C (0.1 mm); Ausbeute: 71 %
IR (Film): 2560 cm-1 (w; -SH)
2-Brom-4-methoxyphenylthioacetat (137)
Nebenprodukt bei der Synthese von 135 und 136. Die Ausbeuten schwanken zwischen 0 und 40%.
gelbes Öl;
IR (Film): 1710 cm-1 (s;C = O)
2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138) und 4-Brom-2-methoxyphenyl-methyl-sulfϊd (139)
Die Synthese erfolgt analog der Arbeitsvorschrift zur Methylierung von Thiophenolen. Als Ausgangsmaterial wird das Gemisch der Verbindungen 135 und 136 verwendet. Das entstandene Thioethergemisch wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Petrolether 40-60°C/Essigester (9:1, Volumenteile) getrennt. Die Ausbeuten hängen vom
Bildungsverhältnis der Verbindungen 123 und 134 ab.
1. Fraktion: 4-Brom-2-methoxyphenyl-methyl-sulfιd (1391
farblose Kristalle (EtOH); Schmp. 54-55°C; Ausbeute: 20-54%
2. Fraktion: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
farbloses Öl; Sdp.: 81-86°C (0.1 mm); Ausbeute: 40-70%
1H-NMR (CDCl3)δ= 2,44 (s;3H, -SCH3); 3,79 (s;3H,-OCH3); 6,86 (dd; 3J= 9 Hz; 4
J= 3Hz; 1H, ArH); 7,16 (d, 4J = 3 Hz, 1H, ArH); 7,20 (d;3J = 9Hz; 1 H,ArH).
Darstellung der Alkyl-4-methoxybenzyl-ketone
Apparatur ständig unter Stickstoff halten!
Eine Lösung von 0.3 mol Alkylmagnesiumhalogenid aus 0.3 mol (7.3 g) Magnesiumspänen und 0.3 mol Alkylhalogenid in 200 ml absolutem Ether wird unter kräftigem Rühren (KPG-Rührer) portionsweise mit 0.15 mol (32.8 g) wasserfreiem Cadmiumchlorid versetzt. Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und destilliert etwa 150 ml Ether ab. Der Rückstand wird mit 250 ml absolutem Benzol versetzt. Unter kräftigem Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0.2 mol (36.9 g) 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70) in 70 ml absolutem Benzol langsam zugetropft.
Anschließend wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit 2N Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Man entfernt das Trockenmittel durch Filtration, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand im Ölpumpenvakuum.
1-(4-Methoxyphenyl)butan-2-on (140)
Edukte: 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70); Ethyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 72-76°C (0.1 mm); Ausbeute: 59%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
1-(4-Methoxyphenyl)pentan-2-on (141)
Edukte: 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70); Propyljodid
hellgelbes Öl; Sdp.: 84-88°C (0.1 mm); Ausbeute: 51 %
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Unter Stickstoff Spülung werden 0.5 g (21.4 mmol) Magnesiumspäne durch Erwärmen mit etwas Jod aktiviert (Bildung von Joddämpfen). Anschließend wird eine Lösung von 5.0 g (21.4 mmol) 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138) in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) langsam zu den aktivierten Magnesiumspänen getropft. Die Reaktion springt unter Aufsieden des Lösungsmittels bei gleichzeitiger Entfärbung der Reaktionslösung an. Das Grignardreagenz wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten tropft man eine Lösung von 24.0 mmol eines entsprechenden Ketons in 20 ml absolutem THF zu, erhitzt emeut 2 Stunden unter Rückfluß und hydrolysiert die erkaltete Lösung mit 2N Salzsäure. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert, mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Petrolether 40-60°C/Essigester(3:1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Gelegentlich können bereits durch Wasserabspaltung gebildete Stilbene als Folgeprodukte isoliert werden, die aus Ethanol kristallisieren.
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyI)-propan-2-ol (142)
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
4-Methoxyphenylaceton
gelbes Öl; Ausbeute: 27%
IR (Film): 3440 cm-1 (s, br; -OH)
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (145)
Nebenprodukt bei der Darstellung von 142. farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 112-113°C; Ausbeute: 13%
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyI)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-2-ol (143)
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyI-methyl-sulfid (138)
1-(4-Methoxyphenyl)butan-2-on (140)
gelbes Öl; Ausbeute: 25%
IR (Film): 3550 cm-1 (m, br; -OH)
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyI)but-1-en (147)
Nebenprodukt bei der Darstellung von 143.
farblose Kristalle (MeOH); Schmp.: 108-109°C; Ausbeute: 15%
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (144)
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfιd (138)
1-(4-Methoxyphenyl)-pentan-2-on (141)
gelbes Öl; Ausbeute: 46%
IR (Film): 3540 cm-1 (m, br; -OH)
Dehydratisiening der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole Die Synthese erfolgt analog der Arbeitsvorschrift zur Dehydratisiening von Alkoholen (vor Verbindung (78). Die gebildeten Isomere konnten nicht getrennt werden.
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (145)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propan-2-ol (142)
Analytische Daten siehe vorstehendes Kapitel "Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole".
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-but-1-en (147)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-2-ol (143)
Analytische Daten siehe vorne.
2-(5-Methoxy-2-methyIthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pent-1-en (149)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (144) gelbes Öl; Ausbeute: 83%
1H-NMR (CDCI3): d = 0.87 (t; 3J=7Hz; 3H, -CH2CH2CH3); 1.38-1.82 (m; 2H, - -CH2CH2CH3); 2.39 (s; 3H, -SCH3); 2.52-2.83 (m; 2H, -CH2CH2CH3); 3.77 (s; 3H, OCH3); 3.80 (s; 3H, -OCH3); 6.35-7.40 (m; 8H, ArH). BEISPIELE
Etherspaltung und Cyclisierung
Eine Lösung von 4.0 mmol der 1,2-Diarylethanone in 8.0 ml absolutem Dichlormethan werden in einer mit Stickstoff gespülten Apparatur im Eisbad auf 0°C gekühlt und langsam
(ca. 10 Minuten) mit einer Lösung von 4.0 g (16.0 mmol; 1.5 ml) Bortribromid in 5.0 ml absolutem Dichlormethan versetzt. Man rührt 1/2 Stunde bei 5-10°C, entfernt das Eisbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend tropft man unter Eiskühlung soviel
10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zu, bis die heftige Reaktion abklingt, versetzt mit
20 ml Essigester und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Phasen werden im
Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über MgSθ4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Essigester (9: 1) über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Produkte kristallisieren in der Regel aus heißem Dichlormethan.
1.) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (60a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
farblose Kristalle; Schmp.: 243-245°C; Ausbeute: 34%
2.) 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (60b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
beige Kristalle; Schmp. : 239-241°C; Ausbeute: 23 %
3.) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyI)-3-methylbenzo[b]furan (61a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53a)
gelbliche Kristalle; Schmp.: 154-155°C; Ausbeute: 53%
4.) 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan (61b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53b)
farblose Kristalle; Schmp.: 191-192°C; Ausbeute: 21 %
5.) 3-EthyI-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan (62a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54a)
farblose Kristalle; Schmp.: 163-164°C; Ausbeute: 30%
6.) 3-Ethyl-6-hydroxy-2-(_4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan (62b) Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54b) beige Kristalle; Schmp.: 125-127°C; Ausbeute: 19%
7.) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[_b]furan (63a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55a)
farblose Kristalle; Schmp.: 127-128°C; Ausbeute: 44%
8.) 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan (63b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55b)
farblose Kristalle; Schmp.: 151-152°C; Ausbeute: 23%
9.) 3-ButyI-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (64a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56a)
farblose Kristalle; Schmp.: 124-125°C; Ausbeute: 40%
10.) 3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzorblfuran (64b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56b)
farblose Nadeln; Schmp.: 169-170°C; Ausbeute: 29%
11.) 3-(6-Bromhexyl)-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67a)
Edukt: 8-Brom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
farblose Kristalle; Schmp.: 146-148°C; unter Zersetzung; Ausbeute: 40%
12) 3-(6-Bromhexyl)-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67b)
Edukt: 8-Brom-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
farblose Kristalle; Schmp.: 89-91°C; Ausbeute: 43%
Arbeitsvorschrift zur Piperidinsubstitution
In einem 100 ml Rundkolben mit Rückflußkühler werden 0.2 mmol der 3-(6-Bromhexyl)benzo[b]furane 67a und 67b in je 50 ml Piperidin gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird überschüssiges Piperidin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Ethanol (19: 1) über neutrales Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe 2 chromatographiert.
13.) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)benzo[b]furan (68a)
Edukt: 3-(6-Bromhexyl)-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67a) hellbeige Kristalle; Schmp.: 190- 191°C; Ausbeute: 36%
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)benzo[b]furan (68b)
Edukt: 3-(6-Bromhexyl)-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67b)
hellbeige Kristalle; Schmp.: 115°C unter Zersetzung Ausbeute: 36%
Cyclisierung zu Benzo[b]thiophenen *
* Ruwet, A. und Renson, M., BulI.Soc.Chim.Belg., 1970, 79, 593-599
14.0 mmol eines 1,2-Diarylalkens werden in 20 ml absolutem Chloroform ge
löst und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 14.5 mmol (1.96 g; 1.17 ml)
Sulfurylchlorid in 10 ml absolutem Chloroform langsam zugetropft. Nach einstündigem
Rühren im Eisbad wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei die Temperatur des Wasserbades 40°C nicht übersteigen soll. Der ölige Rückstand wird mit 20 ml absolutem Pyridin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der
Mischung wird auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSθ4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit Dichlormethan/Petrolether 40-60°C (1:1, Volumenteile)
chromatographiert. Das Produkt kristallisiert in der Regel aus Ethanol. Es wurden zwei Isomere isoliert, da die verwendeten 1,2-Diarylalkene als Isomerengemisch eingesetzt wurden.
14.) 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (89b)
Edukt: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethen (78)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 191-193°C Ausbeute: 82%
Lit.: 193-194°C
15.)..6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]_thiophen (90b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (79)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 98-99°C Ausbeute: 41 %
16.) 3-Ethyl-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (81)
farblose Kristalle; Schmp.: 90-91°C Ausbeute: 38%
17.) 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (83)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 96-97°C Ausbeute: 41 % 18.)..3-(Hex-5-en-1-yl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (98b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octa-1,7-dien (87) hellgelbes Öl; Ausbeute: 53%
Etherspaltung
Apparatur mit Stickstoff spülen!
4.0 mmol der zu spaltenden Alkoxyverbindung werden in 6,5 mol absolutem
Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Pro Alkoxygruppe werden 1.05 g (4.2 mmol) bzw. 0.4 ml Bortribromid (99.99 %) in 2 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter
Stickstoff langsam (ca. 10 min.) zugetropft. Man rührt ca. 30 min. bei 3-5°C, entfernt das
Eisbad und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Unter erneuter Eiskühlung wird solange mit
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die heftige Hydrolysereaktion abklingt. Man versetzt mit Essϊgester, rührt ca. 30 mi. bei Raumtemperatur und trennt die Phasen im
Scheidetrichter. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man 2 × mit Wasser, trocknet über MgSθ4, filtriert und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab (30-40°C Badtemperatur). Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) gereinigt. Als mobile Phase wird ein Dichlormethan/Essigester-Gemisch (9:1, Volumenteile) verwendet. Das gereinigte Produkt kristallisiert in der Regel aus Dichlormethan unter Zusatz einer geringen Menge Essigester.
19.) ..6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b] thiophen (101b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (89b)
farblose Kristalle; Schmp.: 252-254°C Ausbeute: 63%
20.) 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzorblthiophen (102b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90b)
beige Kristalle; Schmp.: 223-225°C Ausbeute: 36%
21.)..3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (104b)
Edukt: 3-Ethyl-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92b)
farblose Kristalle; Schmp.: 160-161°C Ausbeute: 31%
22.) 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (106b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b] thiophen (94b)
farblose Kristalle; Schmp.: 115-117°C Ausbeute: 43% Hydroborierung mit 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN)*
*Zablocki, J.A. et al., J.Med.Chem., 1987, 30, 829-838
Zu einer Lösung von 1.4 mmol Alken in 5.0 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) werden bei 0°C und unter Stickstoffatmosphäre 17.0 ml einer 0.5M 9-BBN-Lösung (8.4 mmol) in absolutem THF zugetropft. Nach 40minütigem Rühren bei 60°C wird im Eisbad auf 0°C gekühlt, mit 3.0 ml Wasser versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Anschließend setzt man 3.0 ml 3N-Natronlauge zu, rührt emeut 5 Minuten unter Eiskühlung und tropft langsam 3.0 ml 30%ige Wasserstoffperoxidlösung zu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die Mischung wird dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gründlich gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Dichlormethan/Essigester (4:1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert.
23.) 3-(6-Hydroxyhexyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (110b)
Edukt: 3-(Hex-5-en-1-yl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (98b) farbloses Öl; Ausbeute: 73%
IR (Film) 3360 cm-1 (s, br; -OH)
Methansulfonylierung von Alkoholen *
Unter Stickstoff werden 2.0 mmol eines primären Alkohols in 20 ml absolutem THF gelöst und mit 20.0 mmol Triethylamin (2.0 g, 2.8 ml) versetzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 10.0 mmol Methansulfonylchlorid (1.4 g, 1.0 ml) in 5.0 ml absolutem THF langsam zugetropft. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag. Nach 30minütigem Rühren versetzt man mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Dichlormethan als mobiler Phase gereinigt. Kristalline Produkte werden aus Ethanol umkristallisiert.
24.) 3-(6-Methansulfonyloxyhexyl)-6-methoxy- 2-(4-methoxyphenyl)benzorblthiophen (113b)
Edukte: 3-(6-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (110b);
Methansulfonylchlorid
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
IR (Film) 1340 cm-1; 1170 cm -1 (s, -SO2O-) Substitution mit Piperidin
Eine Lösung von 1.0 mmol Methansulfonat in 4 ml Acetonitril/Triethylamin (1:1, Volumenteile) wird mit 5.0 mmol Piperidin (0.43g, 0.5 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Piperidin wird zusammen mit dem Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Essigester/Triethylamin (30:1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert.
25.) 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)benzo[b]thiophen (116b)
Edukte: 3-(6-Methansulfonyloxyhexyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
(113b); Piperidin
gelbes Öl; Ausbeute: 60%
1H-NMR (CDCI3): d = 1.10-1.80 (m; 14H, -(CH2)7-); 2.10-2.45 (m; 6H, -N(CH2)3;
2.80 (t; 3J = 7Hz; 2H, =CCH2CH2); 3.84 (s; 3H, -OCH3); 3.86 (s; 3H, -OCH3); 7.01 (dd; 3J = 9Hz; 4J = 2Hz; 1H, ArH); 7.31 (d; 4J = 2Hz; 1H, ArH); 7.61 (d; 3J = 9Hz; 1H, ArH); 6.97, 7.44 (AA'BB' ; 3J = 9Hz; 4H, ArH).
Etherspaltung
Die Etherspaltung erfolgt analog der allgemeinen Vorschrift vor Verbindung 101b. Als Lösungsmittel wird die 20-fache Menge an absolutem Dichlormethan verwendet. Die Rohprodukte werden mit Essigester/Triethylamin/Ethanol-Gemischen über Kieselgel 60 chromatographiert.Die Produkte kristallisieren aus Dichlormethan/Essigester unter Zusatz von Hexan.
26.) 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiophen (119b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)benzo[b]thiophen (116b) ; Flußmittel für die Säulenchromatographie: Essigester/NEt3/EtOH (10/10/1, V/V/V) beige Kristalle; Schmp.: 115°C unter Zersetzung Ausbeute: 46%
Cyclisierung der 1,2-Diarylalkene *
* Ruwet, A. und Renson, M., Bull.Soc.Chim.Belg., 1970, 79, 593-599
Die Synthese wird nach der allgemeinen Vorschrift "Cyclisierung zu Benzo[b]-thiophen" durchgeführt. Es werden 2 Isomere isoliert, da die verwendeten 1,2-Diarylalkene als Isomerengemische eingesetzt wurden. Als Nebenprodukte treten weitere Benzol[b]thiophenderivate auf, die am C4-Atom zusätzlich chloriert sind.
27.) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90a)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propen (145)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 106-107°C; AulOsbeute: 41 %
28.) 3-Ethyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92a)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (147)
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 116-117°C; Ausbeute: 48%
29.) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94a)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (149) farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 76-77°C; Ausbeute: 47%
Etherspaltung
Die Etherspaltung erfolgt analog der allgemeinen Vorschrift. Die Rohprodukte werden mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Dichlormethan/Essigester (9:1,
Volumenteile) als mobiler Phase gereinigt. Die Produkte kristallisieren aus heißem Dichlormethan.
30.) 5-Hvdroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (102a)
Edukt: 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90a)
farblose Kristalle; Schmp.: 204-205°C; Ausbeute: 71 %
31.) 3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (104a)
Edukt: 3-Ethyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92a)
farblose Kristalle; Schmp.: 173-174°C; Ausbeute: 78%
32.) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (106a)
Edukt: 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94a)
farblose Kristalle; Schmp.: 152-153°C; Ausbeute: 81 % Einführung einer Seitenkette in 2-PhenyIbenzo[b] thiophene
a) 3-(6-Bromhexanoyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
Eine Lösung von 1,09 g (5,13 mmol) 6-BromhexansäurechIorid in 50 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 1,40 g (5,13 mmol) 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-'- versetzt; anschließend werden 0,80 g (6,15 mmol) AICI3 in drei Portionen unter Rühren bei
Raumtemperatur zugegeben. Nachdem man noch 1 Stunde gerührt hat, gießt man in
Eiswasser und extrahiert mit Ether. Nach dem Waschen mit gesättigter NaCl* -Lösung und Trocknen (MgSO4) zieht man das Solvens ab und reinigt den Rücktstand durch
Säulenchromatographie (SiO2; CH2Cl2/Petrolether 3: 1 ). Man erhält ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 55 %. b) 3-(6-Bromhexyl)6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
Unter Stickstoff werden 46,0 mg (1,21-mmol) LiAlΗ4 in 1 ml trockenem Ether vorgelegt.
Nach dem Abkühlen im Eisbad werden 161.6 mg (1,21 mmol) AICI3 in trockenem Ether zugetropft. Nach einer Minute wird das Eisbad entfernt und 542,0 mg (1,21 mmol) 3-(6- Bromhexanoyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen in 2 ml trockenem Ether unter schwachem Sieden zugetropft. Nach 30 Minuten werden nacheinander unterEiskühlung 2 ml Wasser und 2 ml 6N H2SO4 zugetropft. Die Mischung wird mit Ether extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wird der Ether abgezogen und das Produkt aus n¬
Hexan umkristallisiert.
farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 93-95°C, Ausbeute: 80 %
1 Jones CD, Jevmikov MG, Pike AJ, Peters MK, Black LJ, Thompson AR, Falcone JF, Clemens JA; J.Med.Chem. 1984, 27, 1057-1066

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene der allgemeinen Formel I
Figure imgf000041_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgnippe, eine Gruppe C(O)R4, wobei R4 eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(0)NR^R", wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von O bis 12, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R3 eine Aminogruppe -NR7R8, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen oder R7-R8 gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH2)m- oder die Gruppe -(CH2)2O(CH2)2- stehen oder R3 eine Amidgruppe -C(O)NR7R8, wobei R7 und R8 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, oder R3 eine Sulfinylgruppe -S(O)R9, wobei R9 der Rest (CH2)m(CF2)oCF3 und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
2.) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan 3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidyIhexyI)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyI)-3-propylbenzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiophen
3.) Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylbenzo[b]furanen und -thiophenen der
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
a) wenn X letztendlich Sauerstoff sein soll eine Verbindung der allgemeinen Formel Ila
Figure imgf000042_0001
worin
R1' und R2' unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R3 entweder -(CH2)2-R, -(CH2)2-HaI, wobei Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, einen Vinylrest -CH=CH2 oder einen Rest -CH2-C(O)NR7R8 bedeuten
mit einer Lewis-Säure unter Spaltung der Ethergruppierungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000042_0002
cyclisiert und wenn R3' -(CH2)2-Hal bedeutet, Hai durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin der Formel HNR7R8 gegen den entsprechenden .Aminrest -NR^Rδ oder durch Umsetzung mit einem Fluoralkylthiol der Formel H-S-R9 gegen den entsprechenden Thiofluoralkylrest -S-R9 ausgetauscht und mit Wasserstoffperoxid oder einem anderen Oxidationsmittel zum Sulfoxid -S(O)-R9 oxidiert oder wenn R3 einen Vinylrest bedeutet, durch endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, Überführung der erzeugten Hydroxygruppe in eine bessere Abgangsgruppe und diese analog zum Fall, daß R3 ein Halogenatom bedeutet gegen einen Aminrest -NR^RS bzw. Thiofluoralkylrest -S-R9 ausgetauscht und zum Sulfoxid S(O)R9 oxidiert oder wenn R3' den Rest -CH2-C(O)NR7R8 bedeutet, dieser als R3 erhalten bleibt oder die Carbonylgruppe mit Lithium-aluminiumhydrid vollständig reduziert und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, oder b) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ilb
Figure imgf000043_0001
worin
R1' und R2' dieselbe Bedeutung wie in Formel Ila haben und R3" -(CH2)2-R , - (CH2)2- Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, oder einen Vinylrest
-CH=CH2
bedeutet,
mit einem Gemisch aus Sulrurylchlorid und Pyridin zu dem entsprechenden
Benzo[b]thiophenderivat der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000043_0002
cyclisiert und dann wenn R3" -(CH2)2-Hal oder einen Vinylrest -CH=CH2 bedeutet wie unter a) für diese beiden Fälle angegeben die Verbindung der allgemeinen Formel Ib weiter umgesetzt wird und anschließend mit einer Lewis-Säure die Ethergruppierungen gegebenenfalls gespalten und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert werden, oder c) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel II c
Figure imgf000044_0001
worin R1' und R2' dieselbe Bedeutung wie in Formel II a haben,
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
Figure imgf000044_0003
, wobei R3' und n dieselbe Bedeutung wie in Formel II a haben und X ein Chlor- oder Bromatom ist, acyliert und nachfolgend mit LiAlH4/AlCl3 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I c
Figure imgf000044_0002
reduziert und wie unter a) beschrieben weiter umgesetzt wird.
4.) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie einen inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
5.) Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
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