WO1993021199A1 - 5-o-desosaminylerythronolide a derivative - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Definitions
- the present invention relates to a novel derivative of the antibiotic perithromycin, and more particularly, to a novel derivative of 5-0-desosaminyllerythronolide A and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
- Erythromycin is an antibiotic widely used clinically as a therapeutic agent for infectious diseases caused by gram-positive bacteria, certain gram-negative bacteria, and mycoplasma. Derivatives have been produced to improve their biological and Z or pharmacological properties. For the 3-position ketone form of 5-0-desosaminyl erythronolide A, Antimicrobial A entsand Chemotherapy Vol. 6, No. 4, P479 (1974) and J 17, No. 9, P953 (1974), but generally their antibacterial activity is extremely weak. An object of the present invention is to provide a new antibiotic having a strong antibacterial activity. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted various studies on the resistance of the 3-position ketone of a 5-0-desosaminylerythronolide A derivative, and as a result, have found that a European patent is disclosed in Japanese Patent No. 0 487411. It has been found that the 5-0-desosaminyl erythronolide A derivative, which is included in the structural formula in the specification but is not specifically described, has a particularly strong antibacterial activity. completed.
- the present invention relates to 11-amino-3,11-dideoxy-3-iso-5-0-desosamininol-6-0-methyl erythronolide A11-N, 1 2-0-Cyclic power is a patamate and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
- Pharmaceutically acceptable acid addition salts in the present invention include, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate. 1 ) succinate, succinate, ethyl succinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methansulfonate, pentane sulfonate, 2—hydr ⁇ Xyethane sulphonate, benzene sulphonate, paratoluene sulphonate, rauryl sulphate, lingate, aspartate, glutamate, adipate, cystine, hydrochloric acid Salt, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiosinate, penderate, ata Borima monosalt, power Rupoxyvinil polymer monosalt and the like can
- the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
- R is the same as defined above.
- an appropriate inert solvent dichloromethane, dichloroethane, acetone, pyridin and the like are used.
- anhydride or acid halide acetic acid, anhydrous propionic acid, and hydride are used.
- pyridine or 4-dimethylaminopyridine is used.
- Step (2) Next, the compound (a) is reacted with 1,1′-carboxymidazole and a base in a suitable solvent at room temperature to obtain a compound of the formula (b)
- N N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, acetonitrile, or a mixed solvent thereof is used.
- a mixed solvent thereof is used.
- sodium hydride, sodium hydroxide, sodium bis-trimethylsilylamide, or the like is used.
- Step (3) Next, compound (b) is reacted with ammonia and water-purified sodium in a suitable solvent to form a 1,1,2-cyclic power Equation (c)
- Step (4) Next, reacting the compound (c) with an acid to obtain a compound of the formula (d)
- the acid means hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., preferably 0.5 to 2N hydrochloric acid, and in some cases, a mixed solution with a lower alcohol such as methanol or / -yl is also used.
- Step (5) Next, the compound (d) was subjected to chromic acid, chromic acid-pyridine, viridinium chromatochromate, pyridinium dichromate, and activated dichloride in an inert solvent. Oxidize with dimethyl sulfoxide at 78 ° C to 30 ° C to obtain 3-position ketone.
- a base such as sodium hydrogen carbonate may be added here, and the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature to 80 ° C. 'Remove the S-place and remove equation (e) e
- the suitable inert solvent is the same as that used in step (1).
- the activator of dimethyl sulfoxide include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, oxalyl chloride, phosphorus pentoxide, pyridinesulfonic acid, pyridin trifluoroacetic acid, and 1,3-dicyclohexyl carpoid. Mid, 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodimid hydrochloride, etc. are used.
- the lower alcohol includes methanol, ethanol, and propyl alcohol.
- R 20 an inert solvent
- a weak base such as sodium bicarbonate to protect only the 2'-hydroxyl group.
- excess benzyl alcohol is added to the reaction mixture, and the mixture is returned to room temperature and stirred.
- 1 1, 1 2—Cyclic force-bonding and benzyloxycarbonylation at the 3-position are carried out in the same vessel to obtain the formula ( ⁇ )
- step (1) the inert solvent is the same as that used in step (1).
- base pyridine, colidin, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylmorpholine, triethylamine, dimethylaniline and the like are used.
- this compound is reacted in the same manner as in step (2) to obtain a compound of formula (g)
- Step (7) The compound (g) is reacted in the same manner as in Step '(3) to obtain a 11-, 12-cycle power-battle body. Next, 10% Pd—C and ammonium formate are added and stirred to remove the benzyloxycarbonyl group at the 3-position. Then, the compound of the present invention can be produced by reacting in the same manner as in step (5).
- the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally.
- the dosage forms are tablets, capsules, powders, lozenges, salves, dentists, suppositories, injections, etc., which can be manufactured by conventional formulation techniques.
- the dose is 1 mgZk8: ⁇ 50 mg / kg, which should be administered once to three times a day. Industrial applicability
- the compound of the present invention has strong antibacterial activity against E. coli mycin-sensitive bacteria and some resistant bacteria, and has good absorbability in the body. Accordingly, the compounds of the present invention are useful as antimicrobial agents for the treatment of bacterial infections in humans and animals (including farm animals).
- Comparative drug 2 3—3-hydroxy 5—0—desosaminyl 6—0—methylerythronolide A 11 1, 12—Cyclic power—net (described in European Patent No. 0 48 74 11)
- Comparative drug 3 6-0-methylerythrocyte mycin A and comparative drug 4: azithromycin were used. The results were expressed as MIC values (minimum inhibitory concentration of microbial growth mcgZm1) and are shown in Table 1.
- the concentration of the compound of the present invention in mouse serum was measured. Using an ICR mouse (male, 4 weeks old, 10 mice per group), comparative drug 2 and comparative drug 3 (the comparative drug was the same as that used in Test Example 1) were used. Mice were orally administered the drug suspended in 5% arabia gum, and blood was collected over time to separate serum. The drug concentration in the serum was measured using the M. luteus ATCC9341 as a test bacterium by the one-disk method. Table 3 shows the results. Table 3
Description
明細書
5— 0—デソサ ミ ニルエ リ スロノ ライ ド A誘導体
技術分野
本発明は抗生物質ヱ リ スロマイ シンの新規な誘導体に関するものであり、 更に 詳しく は、 5— 0—デソサミ ニルェ リ スロノ ライ ド Aの新規誘導体及びその医薬 上許容される酸付加塩に関する。
'景技術
エ リ ス ロ マ イ シ ンはグラム陽性菌、 ある種のグラム陰性菌、 マイコプラズマ等 こより生ずる感染症の治療剤として臨床上広く用いられている抗生物質であり、 ェ リ ス 口マイ シンの多く の誘導体がその生物学的及び Zまたは薬学的特性を改良 するために製造されてきた。 5— 0—デソサ ミ ニルエ リ ス ロノ ライ ド Aの 3位ケ ト ン体については A n t i m i c r o b i a l A e n t s a n d C h e mo t h e r a p y V o l . 6 , N o . 4 , P 4 79 ( 1 9 74 ) 及び J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y V o l . 1 7 , N o . 9 ,. P 9 5 3 ( 1 9 74 ) に記載されているが、 一般にこ れらの抗菌活性は極めて弱い。 本発明の目的は、 強い抗菌力を有する新たな抗生 物質を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 5— 0—デソサ ミ ニルエ リ ス ロノ ライ ド A誘導体の 3位ケ ト ン 体の抗菡力について種々検討した結果、 ヨーロ ッパ特許 0 4 8 74 1 1号公報明 細 ¾中の構造式には包含されるが具体的な記載がない 5— 0—デソサ ミニルエ リ スロノ ライ ド A誘導体が特に強力な抗菌活性を有することを見いだし、 本発明を
完成した。 本発明は、 1 1 ーァ ミ ノ一 3， 1 1 -ジデォキシ一 3—ォ丰ソ一 5— 0—デソ サ ミニノレ一 6— 0—メ チルエ リ ス ロノ ライ ド A 1 1— N， 1 2— 0—サイ ク リ ック力一パメート及びその医薬上許容される酸付加塩である。
本発明において医薬上許容される酸付加塩としては、 たとえば酢酸塩、 プロピ ォン酸塩、 酪酸塩、 ギ酸塩、 トリフルォ口酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 ク ェン酸塩、 ステ了 1)ン酸塩、 コハク酸塩、 ェチルコハク酸塩、 ラク ト ビォン酸塩、 グルコン酸寧、 グルコヘプトン酸塩、 安息香 塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ヱタ ン スルホン酸塩、 2 — ヒ ド πキシエタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パ ラ トルエンスルホン酸塩、 ラ ウ リ ル硫酸塩、 リ ンゴ酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グ ル夕 ミン酸塩、 アジピン酸塩、 システィ ン塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩、 硫酸塩、 ヨ ウ化水素酸塩、 ニコチン酸塩、 シユ ウ駿塩、 ピク リ ン酸塩、 チオシァ ン酸塩、 ゥンデ力ン酸塩、 アタ リル酸ボリマ一塩、 力ルポキシビ二ルポリマ一塩 などを挙げることができる。
本発明の化合物は、 たとえば次のようにして製造することができる。
[製造方法 1 ] 6—0—メチルエ リ ス口マイ シン Αを出発原料とする方法 工程 （ 1 ) ； 6 — 0—メ チルヱ リ スロマイ シン Aをまず、 不活性溶媒中、 式 R 20 (式中、 Rはァセチル基またはプロピオニル基である。 ） で表され る酸無水物、 あるいは式 R X (式中、 Rは前記と同じであり、 Xはハロゲン 原子を示す。 ） で表される酸ハラィ ドと塩基をひ。 C ~ 3 0 °Cで反応させ 2 ' , 4 " 位の水酸基を保讒して、 式 （a )
(式中、 Rは前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 ここで、 適当な不 活性溶媒と しては、 ジク ロルメタ ン、 ジク ロルェタ ン、 アセ ト ン、 ピ リ ジンなど が用いられる。 酸無水物あるいは酸ハライ ドと しては、 酢酸、 プロ ピオン酸の無 水物及びハラィ ドなどが用いられる。 塩基と しては、 ピリ ジンまたは 4—ジメチ ルァ ミ ノ ピリ ジンなどが用いられる。
工程 （2 ) ；次に、 化合物 （ a ) を適当な溶媒中、 室温で 1， 1 ' 一カルボ二 ルジィ ミダゾ一ル及び塩基と反応させて、 式 （ b )
(式中、 Rは前記と同じである。 ) で表される化合物を得る。 ここで、 適当な溶 媒と しては、 N， N— ジメチルホルムア ミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ァセ トニ ト リル、 またはそれらの混台溶媒などが用いられる。 塩基 と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 ナ ト リ ウ ム ビス一 ト リ メチルシ リ ルア ミ ドなどが用いられる。
工程 （3 ) ；次に、 化合物 （ b ) を適当な溶媒中、 アンモニアと水紫化ナ ト リ ゥムを加え反応させて、 1 1， 1 2 —サイク リ ック力一バメー ト体の式 （ c )
(式中、 Rは前記と同じである。 ) で表される化合物を得る。 で適当な溶媒 としては工程 （2) と同じものが用いられる。
工程 （4) ；次に、 化合物 （c) を酸と反応させて式 （d)
(d)
(式中、 Rは前記と同じである。） で表される化合物を得る。 ここで酸としては、 塩酸、 臭酸、 硫酸などを意味し、 好ましくは 0. 5〜2規定の塩酸であり、 場合 によってはメタノ一ル、 /—ルなどの低級アルコールとの混液も用いられる。 工程 （5) ；次に、 化台物 （d) を不活性溶媒中、 ク ロム酸、 ク ロム酸—ピリ ジン、 ビリ ジニゥ厶ク ロ 口ク ロメー ト、 ピリ ジユウムジク ロメー ト、 活性 匕され たジメチルスルホキサイ ドなどを用い— 78 °C〜 3 0 °Cで酸化させて 3位ケト ン 体を得る。 続いて低級アルコールあるいは含水低級アルコ ール中、 ここで、 炭酸 水素ナ ト リウムなどの塩基を加えてもよく 0 °C〜 1 00 °C、 好ましく は室温〜 8 0 °Cで反応させて 2' 位の保 Sを除去し、 式 （e)
e
で表される本発明の化合物を製造することができる。 ここで、 適当な不活性溶媒 と しては工程 （ 1 ) で用いられるものと同じである。 ジメ チ スルホキサイ ドの 活性化剤としては、 無水酢酸、 無水ト リフ ルォ口酢酸、 塩化ォキザリル、 五酸化 リ ン、 ピリ ジンスルホン酸、 ピリ ジン ト リ フルォロ酢酸、 1 ， 3—ジシク ロへキ シルカルポジイ ミ ド、 1 — ( 3—ジメチルァ ミ ノプロ ピル） 一 3—ェチルカルボ ジィ ミ ド塩酸塩などが用いられる。 ここで、 低級アルコールとはメ タ ノール、 ェ 夕ノール、 プロピルアルコールなどが用いられる。
[製造方法 2 ] 5— 0—デソサ ミ ニル— 6— 0—メチルエ リ スロノ ライ ド Aを 出発原料とする方法
工程 （ 6 ) ； 5 - 0—デソサ ミ ニルー 6— 0—メチルエ リ スロノ ラ イ ド Aをま ず、 不活性溶媒中、 R 20 (式中、 Rは前記と同じである。 ） で表される酸無水 物と場合によっては炭酸水素ナ ト リ ゥムなどの弱い塩基存在下に反応させて 2 ' 位の水酸基のみを保護する。 次に、 不活性溶媒中、 氷冷下、 ホスゲンダイマーあ るいはホスゲン ト リマーなどの試薬と塩基を用い反応させた後、 反応液に過剰の ベンジルアルコールを加え室温にもどし攪拌するこ とによ り 1 1 , 1 2—サイ ク リ ッ ク 力一ボネ一 ト化と 3位のベンジルォキシカルポ二ル化を同一容器内で行い 式 （ ί )
(式中、 Rは前記と同じである σ ) で表される化合物を得る。 ここで不活性溶媒 としては工程 （1 ) で用いられるものと同じである。塩基としてはピリジン、 コ リ ジン、 Ν—メチルビペリ ジン、 Ν—メ チルモルホ リ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジ メ チルァニリ ンなどが用いられる。 次に、 この化合物を工程 （2) と同様な方法 で反応させて式（ g)
' (g)
(式中、 Rは前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。
工程 （7 ) ；化合物 （g) を工程 '（3 ) と同様な方法で反応させて 1 1 , 1 2 一サイク リ ック力一バメ一ト体を得る。次に、 1 0 % P d— C、 ギ酸ァンモニゥ 厶を加えて攪拌し、 3位のベンジルォキシカルボ二ル基を除去する。 ついで工程 ( 5 ) と同様の方法で反応させて本発明の化合物を.製造することができる。 本発明の化合物は経口または非経□的に投与することができる。 その投与剤型 は錠剤、 カプセル剤、 粉剤:、 トローチ剤、钦膏、懸溺剤、 坐剂、 注射剤などであ り、 それらは慣用の製剤技術によつて製造することができる。 投与量は 1 mgZ k 8：〜 5 0 m g/k gであり、 これを 1 日 1回〜 3回に分けて投与する。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 エ リス口マイ シン感受性菌及び一部の耐性菌に対し強い抗 菌活性を有し、 体内吸収性が良い。 従って本発明の化合物はヒ ト及び動物 （農園 動物を含む） における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。 本発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1 .
( 1 ) 6— 0—メ チルエ リ ス ロマイ シン A 5 0 0 g ( 0. 6 6 8モル） をジ ク ロルメ タ ン 1 Lに溶解し無水酢酸 2 2 0. 8 m l (2. 3 4モル） と 4—ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 3 2 . 6 7 g ( 0. 2 6 7モル） を加え室温で 2時間攪拌し た。 反応液を希水酸化ナ ト リ ゥム溶液で洗浄後無水硫酸化マグネシゥ ムで乾燥し た。 溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸ヱチルから結晶化して 2 ' ， 4 " ージー 0 ーァセチル一 6— 0—メ チルエ リ ス ロマイ シン A 4 8 5. 2 gを得た。
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物 1 4 9. 7 7 g ( 0. 1 8モル） を N , N— ジメチルホルムアミ ド 2 2 5 m l とテ トラヒ ドロフ ラ ン 3 7 5 m l の混台液に溶 解し 1， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾール 7 3 . 0 8 g ( 0. 4 5モル） を加え た。 氷冷下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 9. 3 7 g ( 0. 2 3モル） を 5〜 7てで 加え 1時間攪拌した。 室温に戻し、 2. 5時間反応した。 酢酸ェチルで抽出し無 色泡状の 1 0， 1 1 一ア ンハイ ドロ ー 2 ' , 4 " —ジ一 0—ァセチル一 1 2— 0 ー ィ ミ ダゾリノレカルボ二ルー 6— 0—メ チルエ リ ス ロマィ シン Aを 2 0 0. 7 9 g得た。
( 3 ) 上記 （ 2 ) で得た化合物 2 0 0. 7 9 gをテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 4 0 0 m 1 に溶解した液を ドラ イ アイ スァセ ト ンで冷却下の液体ァンモユア 5 0 0 m l とテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 2 0 0 m l の混合液に滴下し室温で 2曰問 拌した。 次い で、 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 2. 1 6 g ( 0. 0 5 4モル） を加え 3時間反応し
た。酢酸ェチルで抽出し無色結晶性粉末の 1 1—アミノー 1 1ーデォキシー 2， ， 4 " —ジ一 0—ァセチノレー 6— 0—メチルエ リ スロマイ シン A 1 1 - N , 1 2 — 0—サイク リック力一バメ一ト 1 74. 3 5 gを得た。
(4) 上記 （3) で得た化合物 1 74. 3 5 g ( 0. 2 0モル） を 2規定塩 酸 7ひ 0 m 1 とヱタノ一ル 3 5 0 m lの混合液に溶解し、 室温で 2 0時間攪拌し た。 4規定水酸化ナト リゥム溶液 3 5 0 m lを加え、析出した粗結晶をろ取し、 シリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー （溶出溶媒； へキサン ： ァゼ ト ン ： ト リエ チルァミ ン = 1 0 0 ： 5 ひ ： 0. 2 ) で精製し、， 2 ' — 0—ァセチル一 1 1—ァ ミ ノ一 1 1—デォキシ一'5— 0—デソサ ミ 二ルー 6—ひ一メチルェ リ スロノ ライ ド A 1 1 - N , I 2— 0—サイク リ ッ クカーバメー ト 1 1 6. 2 gを得た。 '
( 5 ) 上記 （ 4 ) で得た化合物 1 1 0. & 4 g ( 0. 1 6モル） をジク ロル メ タン 6 0 0 ml に溶解し、 氷冷下、 1— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 一ェチルカルボジィ ミ ド ·塩酸塩 7 6. 6 8 g (0. 4 0モル） とジメチルスル ホキサイ ド 9 0. 8 m 1 ( 1. 28モル） を力 αえた。 次いで、 ピリ ジニゥム ト リ フルォロアセテー ト 77. 25 g ( 0. 40モル) を加え、 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 ジク ロルメ タン層を飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ トリゥム溶液で順 次洗浄した後、 ジクロルメタンを減圧留去した。残渣をメ夕ノール 3 0 0 m 1 に 溶解し、 3時間加熱還流.した。 メタノールを留去して得た粗生成物をシリカゲル カ ラムク σマ トグラフィ一 （溶出溶媒； 1. 5〜 8 %のメタノールを含むク ロ 口 ホルム溶液） で精製した後、 メタノールより結晶化するこ とにより 、 1 1 —アミ ノ ー 3 , 1 1—ジデォキシー 3—ォヰソ一 5— 0—デソサ ミニル一 6 — 0—メチ ルエリ スロノ ライ ド A 1 1 -N, 1 2— 0—サイ グリ ッ クカーバメ ー ト 6 2. 2 8 gを無色結晶として得た。
mp : 24 5~2 4 7 °C
Ma s s (F A B) m/ z ： 6 1 3 [M H] +
iH - NMR (3 0 0 MH z , C D C 13) δ ( p p m ) ：
1 . 3 2 ( 3 H， s ) ， 1 . 4 8 ( 3 H , s ) ， 2 . 2 9 ( 6 H， s ) , 2 . 6 1 ( 3 H , s )
13C - NM R ( 7 5 MH z , C D C ") δ ( p p m) ：
4 0 . 3 [ 3 ' - N ( C H3) 2] ， 4 9 . 4 ( 6 - O C H3) ,
1 5 8 . 0 ( 1 1 — N C O O - 1 2 ) ， 2 0 4 . 5 ( C一 3 ) 実施例 2
( 1 ) 5 — O—デソサ ミ ニルー 6 — 0—メ チルエ リ ス ロノ ライ ド A l l . 7 8'g ( 0 . 0 2モル） をアセ ト ン 1 0 0 m l に溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 2 . 2 7 m l ( 0 . 0 2 4モル） を加え、 室温で 6時間攪拌した。 減圧下アセ ト ンを留 去し、 残渣をジク ロルメタンで抽出した。 ジク ロルメタン層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液、 ついで飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシゥム上で乾燥後、 減 圧下溶媒留去した。 残渣をヱ一テル一 n—へキサンから再結晶するこ とによ り 2
， 一 0—ァセチルー 5 — 0—デソサ ミ ニルー 6 — 0—メ チルエ リ ス ロ ノ ラ イ ド A 1 2. 1 7 gを白色粉末として得た。
m ρ ： 1 5 8〜： 1 6 0 °C
M a s s ( F A B) m/ z ： 6 3 2 [MH] +
ΑΗ- NMR ( 2 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ( p p m ) ：
2 . 0 7 ( 3 H , s ) , 2 . 2 6 ( 6 H , s ) , 2 . 9 5 ( 3 H , s ) ，
3 . 2 6 ( 1 H , s ) , 3 . 9 6 ( 1 H , s )
I R (K B r , c m-1) : 3 4 6 9 , 1 7 5 0， 1 7 3 3 , 1 6 9 3
( 2 ) 上記 （ 1 ) と同様の方法で得た化合物 4 2 . 5 g ( 6 7 . 3 ミ リモル） をジク ロルメ タ ン 2 3 0 m l に溶解し、 氷冷下、 ピリ ジン 8 1 . 4 m l ( 1 . 0 1 モル） を加えた。 同温度でト リ ク ロロメチルク ロ口ホルメー ト 2 0 . 2 m l ( 1 6 8 ミ リ モル） のジク ロルメ タ ン溶液 2 O m l を滴下し、 3時問揩拌後、 ベ ン ジルアルコ ール 7 2 . 7 m l ( 6 7 3 ミ リ モル） を 3 0分かけて滴下した。 室
温で 1 6時間攪拌後、 氷片を少量ずつ加え、水酸化ナト リゥム溶液で p H 1 0に した。 減圧下、 ジクロルメタンを留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ヱ チル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ厶上で乾燥し、 減圧下、 溶媒 を 3 0 0 m 1 まで濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 2， 一0—ァセチル— 3 - 0—べンジゾレォキシカルポ二ルー 5 — 0—デソサミ ニル一 6 — 0—メチルエリ ス ロノライ ド A 1 1 , 1 2—サイ ク リ ッ クカーボネー ト 3 8. 7 gを得た。
M a s s (F A B) m/ z 7 9 2 [MH] +
^■R- NM (3 0 0 MH z , C D C I 3) δ (p p m) ：
1 . 4 9 (3 H, s ) , 2. 0 7 ( 3 H， s ) , 2 . 2 5 ( 6 H， s ) ， 2 . 9 9 (3 H, s ) , 4. 7 0 ( 1 H， s) ， 5 . 2 1 ( 2 H , s ) ， 7 . 3 5〜7 . 4 6 (5 H， m)
I R (K B r , c m"1) : 1 8 2 1 , 1 7 4 6 , 1 7 1 5 , 1 2 6 7 ,
1 2 4 1
( 3 ) 上記 （2 ) で得た化合物 1 0 g ( 1 2 . 6 ミ リモル） を N, N—ジメチ ルホルムアミ ドーテ ト ラ ヒ ドロフラン （ 1 ： 1 ) 1 0 0 m l に溶解し、 1， 1 ' 一カルボ二ルジィ ミダゾ—ル & . 1 8 g (5 0 . 4 ミ リモル） 及び 6 0 %水素化 ナ ト リ ウム 1 . 1 1 g (2 7. 8 ミ リモル) を加え、室温で 0 . 5時間攪拌した。 減圧下テトラ ヒ ドロフランを留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥム上で乾燥した。 溶媒を留去し、 白色泡状物質の 2， —0—ァセチルー 1 0 , 1 1 —アンヒ ドロー
3 —0 ？ンジルォキシ力ルボニル一 1 2— 0—ィ ミ ダゾリル力ルボ二ルー 5 -
0—デソサ ミ ニル一 6 — メチルエリ スロノ ライ ド A l 1 . 5 gを得た。
( ) 上記 （3 ) で得た化合物 5 g ( 5 . 9 ミ リモル） をァセトニト リル 5 O m l -テ ト ラ ヒ ドロフ ラン 5 m 1 に溶解し、 2 5 %アンモニ了水 3 m 1 を加え 室温で 4日間攒拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機履を水、 続いて飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシ
リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィー （溶出溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： アセ ト ン = 3 ： 1 ) により精製することにより、 1 · 8 gの環状力一バメ一 ト体を得た。 ついで メ タノール中、 2時間加熱し、 2 ' 位のァセチル基が除去された化合物 0 . 9 5 gを得た。
( 5 ) 上記 （4) で得た化合物 0. 8 5 g ( 1 . 1 4 ミ リモル） をメ タノー ル 1 O m l に溶解し、 1 0 %P d— C 0. 1 7 g (2 0 %重量比） 及びギ酸ァ ンモニゥム 3 5 8 m g ( 5. 7 0 ミ リモル） を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を濃縮し、 ついで減圧下、 メタノ一ルを留去し、 残渣に水 を注ぎ、 酢鹡ヱチルで抽出した。 有機層を水、'続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネ シウム上で乾燥した。 溶媒を留去し、 3位が水酸基の化合物を 0. 6
4 g得た。
(6 ) このうち 0 . 6 g (0. 9 8 ミ リモル） をアセ ト ン 6 m l に溶解し、 無水酢酸 0. 1 5 m l ( 2. 2 8 ミ リモル） を加え、 室温で 1 . 5時間攪拌し、 ついで減圧下、 ァセ ト ンを留去し、 上記 （5 ) と同様な方法で後処理を行い 0 .
5 8 gの 2 ' — 0—ァセチル体を得た。
( 7 ) 上記 （ 6 ) で得た化合物 0. 2 9 g ( 0 . 4 4 ミ リモル） をジク ロル メ タ ン 3 m 1 に溶解し、 ジメチルスルホキシ ド 0. 3 m l ( 4. 2 3 ミ リ モル） 、 1 一ェチル一 3— （ 3 — ジメ チルァ ミ ノプロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 0 , 2 5 4 g ( 1 . 3 2 ミ リ モル） 、 およびピリ ジニゥム ト リ フルォ ロアセテー ト 0 .
2 5 6 g ( 1 . 3 3 ミ リモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 2規定 水酸化ナ ト リ ゥム溶液および水を加え、 ジク ロルメ タンで抽出した。 上記 （ 5 ) と同様の方法で後処理を行った。 溶媒を留去後、 得られた残渣にメタ ノ一ル 1 0 m 1 を加え 2時問加熱還流を行つた。 メ タノールを留去し、 残渣をシリ力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶出溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： メ タ ノール ： 2 5 %アンモ ニァ水 = 3 0 : 1 : 0 . 1 ) で^製した。 ジク ロルメ タ ン一 n— へキサ ンの混合 溶媒から結晶化することにより 、 1 1 一ア ミ ノ ー 3 , 1 1 —ジデォキシ一 3—才
キソ一 5— 0—デソサミ ニル一 6— 0—メチルエリ スロノ ライ ド A N , 1 2— 0—サイ ク リ ッ クカーバメー ト 0. 1 6 gを得た。 試験例 1 (イ ンビトロ抗菌活性）
感受性ディスク用培地 （栄研化学製） を用い、本発明の化合物の各種試験菌に 対するィンビトロ抗菌力を日本化学療法学会 M I C測定法に準じて測定した。 比 較薬剤 1 ： 3—デォキシ一 1 1— { 2— [メチル （ベンジル） ァ ミ ノ ] ェチル } ア ミノー 3—ォキソ一 5— 0—デソサミニル一 6— 0—メチルエリスロノ ライ ド A 1 1—. N , 1 2— 0—サイク リ ヅク力一ノぐメー ト （ョ一口 ッパ特許 0 4 8 7 4 1 1号に記載） 、比較薬剤 2 ： 3—デ木キシ一 3—ォキソ— 5— 0—デソサ ミ ニル一 6— 0—メチルエリスロノ ライ ド A 1 1， 1 2—サイ ク リ ッ ク力一ボネ — ト （ョ—ロ ッパ特許 0 4 8 74 1 1号に記载） 、 比較薬剤 3 ： 6— 0—メチル エ リス口マイ シン A及び、比較薬剤 4 ： ァジスロマイ シンを用いた。 その結果を M I C値 （微生物生育最小阻止濃度 mc gZm 1 ) で表し、 表 1に示した。
表 1
イ ンビトロ抗菌活性 M I C値 （mc g/m 1 )
化合物 1 ：本発明の化合物
(1 1—ァ ミ ノー 3 , 1 1—ジデォキシ— 3·—ォキソ一5— 0—デソサミニル 一 6— 0—メチルエリ スロノ ライ ド Λ 1 1 - N , 12— 0—サイ ク リ ック カーバメー ト）
'試験例 2 (ィ ン ビボ抗菌活性）
感染菌 （S. aureus Sm i th4) に対する本発明の化合物の感染防御効果をマ ウ ス ( I C R系、 雄、 4週齢、 1群 8匹） を用い、 比較薬剤 1 、 比較薬剤 2及び比較 薬剤 3 (比較薬剤は試験例 1で用いたものと同じである。 ） を用いて行った。 感 染菌 （S. aureus Smi t h4) を 1 8時間培養後、 5 %ムチ 含有生理食塩水、 ハ ー ト イ ンフユ ジ ョ ン培地で希釈したもの 0 . 5 m 1 をマウ ス腹腔内に接種した。 菌 接種 1時間後に薬剤を 5 %ァラビアゴムに懸濁して経口投与し、 7 日間生死判定 を行った。 その結果を表 2 に示した。
表 2
試験例 3 (マウ スの血清中濃度）
マウ ス血清中における本発明の化合物の濃度を測定した。 I C R系マウ ス （雄、 4週齢、 1群 1 0匹） を用い、 比較薬剤 2及び比較薬剤 3 (比較薬剤は試験例 1 で用いたものと同じである。 ） を用いて行った。 マウスに 5 %ァラ ビアゴムに懸 蜀した薬剤を経口投与し、 経時的に採血し血清を分離した。 血清中の薬剤濃度の 測定は、 検定菌として M. l u teus ATCC9341を用い、 ぺ一パーディ スク法で行つた。 その結果を表 3に示した。
表 3
Claims
1 . 1 1 —ア ミ ノ ー 3， 1 1 —ジデォキシー 3 —ォキソ一 5— 0—デソサ ミ ニル 一 6— 0—メ チルエ リ ス ロノ ライ ド A 1 1 — N, 1 2— 0—サイ ク リ ッ ク力一 バメー ト及びその医薬上許容される酸付加塩
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