WO1993021200A1 - Derive de 5-o-desosaminylerythronolide a - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Definitions
- the present invention relates to a novel derivative of the antibiotic perisucine mycin, and more specifically to a novel derivative of 5-0-desosaminyl erythronolide A, and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. It relates to acid addition salts and intermediates for the production thereof. Background art
- Erythromycin is an antibiotic widely used clinically as a therapeutic agent for infectious diseases caused by gram-positive bacteria, certain gram-negative bacteria, mycoplasma, etc., and many derivatives of erythromycin are Manufactured to improve biological and / or pharmaceutical properties.
- An object of the present invention is to provide a new antibiotic having a strong antibacterial activity. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted various studies on the antibacterial activity of the 3-position ketone of the 5-0-desosaminylerythronolide A derivative, and as a result, have found that the tricyclic saponomer having the 6-position substituted with a methoxy group. It has been found that an acute carbamate has a strong antibacterial activity, and the present invention has been completed.
- the present invention uses the formula
- R 1 and R 2 each represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which is represented by the formula:
- R 4 represents an acetyl group or a propionyl group.
- the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms means a straight chain or a branched chain.
- Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, succinate Acid salt, ethyl succinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methansulfonate, pentane sulfonate, 2-hydroxysulfonate, benzene sulfone Acid salt, pa La Toluene sulfonate, Lauryl sulfate, Lingoate, Aspartate, Glutamate, Adipate, Cystine, Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiosinate, decaneate, acrylate polymer salt
- the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
- R 4 is the same as described above.
- an appropriate inert solvent dichloromethane, dichloroethane, acetate, tetrahydrofuran, or the like is used.
- anhydride or acid halide acetic acid, propionic anhydride and halide are used.
- the base pyridin, -dimethylamino pyridin and the like are used.
- Step (2) Next, the compound (a) is reacted with 1,1′-carbodilimidazole and salt salt in a suitable solvent at room temperature to obtain a compound of the formula (b)
- N N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, acetonitonyl, or a mixed solvent thereof is used.
- base sodium hydride, rhodium hydroxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and the like are used.
- the acid means acetic acid, formic acid, etc.
- the solvent is preferably methanol, ethanol, toluene, etc., and may be heated to promote the reaction.
- Step (4) Next, the compound (d) is reacted with an acid to obtain a compound of the formula (e)
- the acid means hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., preferably 0.5 to 2N hydrochloric acid, and in some cases, a mixed solution with a lower alcohol such as methanol or ethanol is also used.
- a mixed solution with a lower alcohol such as methanol or ethanol is also used.
- Step (5) Next, compound (e) is treated in an inert solvent with chromic acid, monopyridine chromate, pyridinumcro mouth chromatid, pyridinidic dichromate, and activated dimethyl sulfoxide. Oxidation is performed at a temperature of 78 ° C to 30 ° C to obtain a 3-position ketone. Subsequently, in a lower alcohol or a hydrated lower alcohol, a base such as sodium carbonate or the like may be added, and the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature to 80 ° C. To remove the protection ⁇ at position 2,
- the activating agent for dimethyl sulfoxide is acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, oxalyl chloride, linoleum pentoxide,
- acetic anhydride trifluoroacetic anhydride
- oxalyl chloride linoleum pentoxide
- pyridinsulfonic acid pyridin trifluoro group acid
- 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 1,3-dicyclohexylcarbodiimide
- 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride and the like are used.
- methanol, ethanol, propyl alcohol, and the like are used as the lower alcohole.
- Step (7) Next, the compound (g) is reacted with a reagent such as phosgene dimer or phosgene trimer in an inert solvent under ice-cooling using a base, and then excess benzyl alcohol is added to the reaction mixture. The mixture was returned to room temperature and stirred, whereby the 11,12-cyclic carbonate and the benzyloxycarbonyl at the 3-position were converted into the same vessel, and the formula (h)
- the inert solvent is the same as that used in step (1).
- the base pyridine, collidine, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, triethylamine, dimeteraniline and the like are used.
- this compound is reacted with 1,1, -carbonyldiimidazole and a base in a suitable solvent at room temperature to obtain a compound of the formula (i)
- Step (8) The compound (J) is heated in a lower alcohol to remove the protecting group at the 2′-position, and the ring is closed in the presence of an acid. Further, 10% Pd—C and ammonium formate were added and stirred to remove the benzyloxycarbonyl group at the 3-position, and the formula (k)
- Step (9) Next, the compound (k) is reacted in the same manner as in step (6) to trap the 2'-hydroxyl group. Then, the reaction is carried out in the same manner as in step (5) to obtain the compound of formula (1) To ⁇
- the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally.
- the dosage forms include tablets, capsules, powders, troches, ointments, suspensions, suppositories, and injections, which can be manufactured by conventional formulation techniques.
- the dose is l mgZkg SO mg / kg, which is administered once to three times a day.
- the compound of the present invention has a strong antibacterial activity against E. coli mycin-sensitive bacteria and some resistant bacteria, has good absorbability in the body, and has excellent tissue transferability. Therefore, the compounds of the present invention are useful as antibacterial agents for treating bacterial infections in humans and animals (including farm animals).
- the dichloromethane layer was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- 77 O mg (1.18 mmol) of the obtained compound was dissolved in a mixture of 15 ml of methanol and 1 O ml of water, and the mixture was heated under reflux for 21 hours.
- the crystalline powder obtained by distilling off the solvent was recrystallized from acetic acid hexane to give colorless crystals of 2, 2 and 4 "-Gee 0-propionyl 6-O-methylethyl mycin A 8 7 3 was obtained.
- Example 3 Using the compound obtained in (2) above and ethylenediamine, react in the same manner as in (3) of Example 3, and then proceed as in (4), (5) and (6) of Example 3. The title compound was obtained by sequentially reacting Example 2
Description
明細書
5— 0—デソサ ミ ニルエ リ ス ロノ ライ ド A誘導体
技術分野
本発明は抗生物質ヱリ ス口マイ シンの新規な誘導体に関するものであり、 更に 詳 Lく は、 5— 0—デソサ ミ ニルエ リ ス ロノ ラ イ ド Aの新規誘導体、 その医薬上 許容される酸付加塩及びこれらの製造中間体に関する。 背景技術
エ リ スロマイ シンはグラム陽性菌、 ある種のグラム陰性菌、 マイ コプラズマ等 により生ずる感染症の治療剤として臨床上広く用いられている抗生物質であり、 エ リ ス ロマイ シンの多く の誘導体がその生物学的及び または薬学的特性を改良 するために製造されてきた。 5— 0—デソサ ミ ニルエリスロノ ライ ド Aの 3位ケ ト ン体については A n t i m i c r o b i a l A e n t s a n d C h e m o t h e r a p y V o l . 6 , N o . 4 , P 4 7 9 ( 1 9 74 ) 及び J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y V o l . 1 7 , N o . 9， P 9 5 3 ( 1 9 7 4 ) に記載されているが、 一般にこ れらの抗菌活性は極めて弱かった。 本発明の目的は、 強い抗菌力を有する新たな 抗生物質を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 5— 0—デソサ ミ ニルエ リ ス ロノ ライ ド A誘導体の 3位ケ ト ン 体の抗菌力について種々検討した結果、 6位をメ トキシ基に置換した三環性のサ イ ク リ ックカーバメー ト体が強い抗菌活性を有することを見いだし、 本発明を完 +成した'。
本発明は式
[式中、 — A==は 一 N ( R 3) - (式中、 R 3は水素原子または炭素原子数 1〜3のアルキル基を示す。 ） または 一 N = で表される基を示す。 R 1及び R 2は炭素原子数 1 ~ 3のアルキル基を示す。 ] で表される 5 -ひ一デソサミ二 ルエリ スロノ ライ ド A誘導体及びその医薬上許容される酸付加塩であり、 また式
(式中、 R4はァセチル基またはプロ ピオ二ル基を示す。 ） で表される 2， 位と 4 " 位が共通のァシル基で保護された 1 0， 1 1 —ァンヒ ドロ— 1 2— 0—イ ミ ダゾリルカルボ二ルー 6— 0—メチルエ リ スロマイ シン Aは 5— 0—デソサミ ニ ルェリスロノライ ド A誘導体の 3位ケ トン体を製造するための有用な中間体であ る。
本発明において炭素数 1〜 3のアルキル基としては直鎮扰または分技鎖状のも のを意味する。 医薬上許容される酸付加塩としては、 たとえば酢酸塩、 プロピオ ン酸塩、 酪酸塩、 ギ酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 クェ ン酸塩、ーステアリ ン酸塩、 コハク酸塩、 ェチルコハク酸塩、 ラ ク ト ビオン酸塩、 グルコン酸塩、 グルコへプトン酸塩、 安息香酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 ヱタ ン スルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシェタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パ
ラ トルエンスルホン酸塩、 ラ ウ リル硫酸塩、 リ ンゴ酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グ ルタ ミ ン酸塩、 アジピン酸塩、 システィ ン塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩、 硫酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 ニコチン酸塩、 シユウ酸塩、 ピク リ ン酸塩、 チオシァ ン酸塩、 ゥ ンデカ ン酸塩、 ァク リ ル酸ポリマー塩、 力ルポキシビニルポリマ一塩 などを挙げることができる。
本発明の化合物は、 たとえば次のようにして製造することができる。
[製造方法 1 ] 6— 0—メ チルエ リ ス口マイ シン Aを出発原料とする方法 工程 （ 1 ) ； 6— 0—メ チルヱ リ スロマイ シン Aをまず、 不活性溶媒中、 式 R 4 20 (式中、 R 4は前記と同じである。 ） で表される酸無水物、 あるい は式 R 4 X (式中、 R 4は前記と同じであり、 Xはハロゲン原子を示す。 ） で 表される酸ハライ ドと塩基を 0 °C〜 3 0 °Cで反応させ 2 ' , 4 " 位の水酸基を同 時に保護して、 式 （a )
(式中、 R 4は前記と同じである。 ） で表される化.合物を得る。 こ こで、 適当な 不活性溶媒と しては、 ジク ロルメ タ ン、 ジク ロルェタ ン、 アセ ト ン、 テ ト ラ ヒ ド 口フラ ンなどが用いられる。 酸無水物あるいは酸ハライ ドとしては、 酢酸、 プロ ピオン酸の無水物及びハライ ドなどが用いられる。 塩基と しては、 ピリ ジン、 ージメチルァ ミ ノ ピリ ジンなどが用いられる。
工程 （2 ) ；次に、 化合物 （a ) を適当な溶媒中、 室温で 1， 1 ' 一カルボ二 ルジイ ミダゾール及び塩越と反応させて、 式 （ b )
(式中、 は前記と同じである。 ） で表される本発明の化合物を得ることがで きる。 ここで、 適当な溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチ ルビロ リ ドン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ァセトニ トニル、 またはそれらの混合溶媒 などが用いられる。塩基としては、 水素化ナ ト リウム、 水酸化力 リウ厶、 ナ ト リ ゥムビス一 ト リ メチルシ リルア ミ ドなどが用いられる。
工程 （3 ) ；次に 化合物 （D ) を不活性溶媒中、
式 H2N— C (R1) (R2) — C H2— NH2 (式中、 R1及び R2は前記と同 じである。 ） で表される基を ¾1えて室温で攪拌し反応させて、 式 （c)
(式中、 R1 R2及び R4は前記と同じである。 ) で表される化合物を得る。 こ こで、 不活性溶媒としては、 工程 （ 1 ) で用いられるものと同じである。 次に、 化合物 （c) を酸の存在下で閉環し、 式 （d)
(d)
(式中、 R 1 R 2及び R 4は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 〔 こで酸としては、 酢酸、 蟻酸などを意味し、 溶媒としてはメタノール、 ェタノ ル、 トルェ ンなどが好ま しく 、 反応を促進させるために加熱しても良い。
工程 （4 ) ；次に、 化合物 （d ) を酸と反応させて、 式 （ e )
(e)
(式中、 I 1 、 R 2及び R 4は前記と同じである。 ） で表さ る化合物を得る。 こ こで酸としては、 塩酸、 臭酸、 硫酸などを意味し、 好ま しくは 0 . 5 〜 2規定の 塩酸であり、 場合によつてはメタノール、 エタ ノールなどの低級ァルコールとの 混液も用いられる。
工程 （ 5 ) ；次に、 化合物 （ e ) を不活性溶媒中、 ク ロム酸、 ク ロム酸一ピリ ジン、 ピリ ジニゥムク ロ 口ク ロメー ト、 ピリ ジニゥムジク ロメー ト 、 活性ィ匕され たジメチルス ルホキシ ドなどを用い一 7 8 °C〜 3 0 °Cで酸化させて 3位ケ ト ン体 を得る。 続いて低級アルコールあるいは含水低級アルコール中、 こ こで、 炭酸水 索ナ ト リ ウムなどの塩基を加えてもよく 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましく は室温〜 8 0 °Cで反応させて 2， 位の保護^を除去し、 式 （ ί )
(式中、 及び R 2は前記と同じである。 ） で表される本発明の化合物を製造す ることができる。 ここで、適当な不活性溶媒としては工程 （ 1 ) で用いられるも のと同じである o ジメチルスルホキシドの活性化剤としては、無水酢酸、 無水ト リ フルォロ酢酸、塩化ォキザリル、五酸化リ ン、 ピリ ジンスルホン酸、 ピリ ジン ト リフルォロ群酸、 1 , 3 —ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド、 1— ( 3—ジメ チルァ ミノプロビル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩などが用いられる。 こ こで、低.級アルコーメレと してはメタノール、 エタノール、. プロピルアルコールな どが用いられる。
[製造方法 2 ] 5— 0—デゾサ ミ ニルー 6— 0—メチルエリ スロノ ライ ド Aを 出発原料とする方法
工程 ("6 ) ； 5— 0—デソサミ ニルー 6— 0—メチルエ リ スロノ ライ ド Aをま ず、不活性溶媒中、式 （式中、 R 4は前記と同じである。 ） 'で表され る酸無水物と、場合によっては炭酸水素ナト リゥムなどの塩基存在下で反応させ て 2 ' 位の水酸基のみを保護して、 式 （g )
(式中、 R 4は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 ここで不活性溶
媒としては、 工程 （ 1 )、で用いられるものと同じである。
工程 （7 ) ；次に、 化合物 （g ) を不活性溶媒中、 氷冷下、 ホスゲンダイマ一 あるいはホスゲン ト リマーなどの試薬と塩基を用い反応させた後、 反応液に過剰 のベンジルアルコールを加え室温にもどし、 攪拌するこ.とにより 1 1 , 1 2—サ イ ク リ ックカーボネー ト化と 3位のベンジルォキシカルボ二ル化を同一容器内で 行い、式 （h )
( 中、 R 4は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 こ こで、 不活性 溶媒としては工程 （ 1 ) で用 、られるものと同じである。塩基としてはピリ ジン、 コ リ ジン、 N—メ チルビペリ ジン、 N—メチルモルホ リ ン、 ト リ エチルァ ミ ン、 ジメテルァニ リ ンなどが用いられる。 次に、 この化合物を適当な溶媒中、 室温で 1， 1， —カルボニルジイ ミ ダゾール及び塩基と反応させて、 式 （ i )
(式中、 R4は前記と同じである。 〉 で表される化合物を得る。 ここで、 適当な 溶媒及び塩基としては工程 （ 2 ) で用いられるものと同じである。 次に、 この化 合物を不活性溶媒中、 式 H2N— C (R" ( R2) - C H2- N H 2 (式中、 R 1及び R2は前記と同じである。 ） で表される基を加えて室温で攒拌し反応させ
て、式 （ j )
(式中、 II1、 R2及び R4は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 こ こで、 不活性溶媒としては工程 （1 ) で用いられるものと同じである。
工程 （8) ；耩いて、 化合物 （J ) を低級アルコール中、 加熱することにより 2 ' 位の保護基を除去し、酸の存在下で閉環する。 さらに、 1 0 % P d— C、 ギ 酸アンモニゥムを加えて攪拌し、 3位のベンジルォキシカルポ二ル基を除去し、 式 （k)
(式中、 R1及び R2は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 ここで、 低級アルコールとしては工程 （5) で用いられるものと同じであり、 酸としては 工程 （3) で用いられるものと同じである。
工程 （9 ) ；次に、 化合物（k) を工程 （6 ) と同様な方法で反応させて 2 ' 位の水酸基を保讒する。 ついで、 工程 （5) と同様な方法で反応させて、式 （ 1 )
〇へ
(式中、 R1及び R2は前記と同じである。 ） で表される本発明の化合物を製造す る ことができる。
本発明の化合物は経口または非経口的に投与することができる。 その投与剤型 は錠剤、 力プセル剤、 粉剤、 トローチ剤、 軟膏、 懸濁剤、 坐剤、 注射剤などであ り、 それらは慣用の製剤技術によ つて製造する こ とができ る。 投与量は l mgZk g S O m g/k gであり、 これを 1 日 1〜 3回に分けて投与する。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 エ リ ス口マイ シン感受性菌及び一部の耐性菌に対し強い抗 菌活性を有し、 体内吸収性が良く 、 組織移行性に優れている。 従って本発明の化 合物はヒ ト及び動物 （農園動物を含む） における細菌感染症の治療のための抗菌 剤として有用である。
本発明を実施するための ¾_良の形^ _
以下、 実施例を挙げて本発明をさ らに詳細に説明する。
実施例 1
1 1 一ア ミ ノ ー 9一 N , 1 1 — N—サイ ク リ ッ ク エチ レン一 9ーデォキソー 3 , 1 1 —ジデォキシー 3—ォキソ一 5 — 0—デソサ ミ ニルー 6— 0—メ チルエ リ ス ロノ ライ ド A 9—ィ ミ ン 1 1 — N, 1 2— 0—サイ ク リ ッ ク力一ノ 'メー トの 製造
製造法 - ( I )
( 1 ) 5 - 0—デソサ ミ ニルー 6 — 0—メ チルエ リ スロ ノ ライ ド A l l . 7 8 K ( 0 . 0 2モル） をアセ ト ン 1 0 0 m l に溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 2 . 2 7
rn 1 (0. 0 2 4モル） 、を加え、 室温で 6時間攪拌した。 減圧下、 アセ ト ンを留 去し、残渣をジクロルメタンで抽出した。 ジクロルメタン層を飽和炭酸水素ナ ト リゥム溶液、 ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥム上で乾燥後、 減 圧下、溶媒を留去した。残渣をェ一テル— n—へキサンから再結晶することによ り 2， 一0—ァセチルー 5—0—デゾサ ミ ニル一 6 —0 -メチルェ リ スロノライ ド A 1 2. 1 7 gを白色粉末として得た。
m p ： 1 5 8 ~ 1 6 0 °C
Ma s s (FA B) m/ z : 6 3 2 [MH] +
一 NMR (2 0 0 MH z ， C D C 1 3) 6 (p p m) :
2. 0 7 (3 H, s ) ， 2. 2 6 ( 6 H， s ) , 2 . 9 5 ( 3 H , s ) ，
3 . 2 6 ( 1 H, s ) , 3 . 9 6 ( 1 H, s)
I R ( B r , c m"1) ： 3 4 6 9 , 1 7 5 0 , 1 7 3 3 ， 1 6 9 3
( 2 ) 上記の化合物 4 2. 5 g ( 6 7. 3 ミ リモル） をジク ロルメ タ ン 2 3 0 m lに溶解し、氷冷下、 ピリジン & 1 . m 1 ( 1 . 0 1 モル） を加えた。 同温度でト リ クロロメチルク口口ホルメー ト 2 0 . 2 m l ( 1 6 8 ミ リモル） を ジクロルメタン溶液 2 O m l に溶解した溶液を滴下した。 3時間攪拌後、 ベンジ ルアルコール 7 2 . 7 m l ( 6 7 3 ミ リモル） を 3 0分かけて滴下した。室温で 1 6時間攪拌後、氷片を少量ずつ加え、 水酸化ナ ト リ ゥム溶液で p H l 0 にした。 減圧下、 ジク口ルメタンを留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧下、 溶媒を 3 0 0 m 1まで濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 2， 一 0—ァセチルー 3 — 0—べ ンジノレォキシカルボ二ソレー 5— 0 -デソサミ 二ルー 6 — 0—メチルェ リ スロノ ラ イ ド A 1 1 ， 1 2—サイク リ ッ ク 力一ボネー ト 3 8 , 7 を得た。
M a s s ( F A B) τα/ ζ : 7 & 2 [ΜΗ] +
Η- NMR (3 0 0 MH ζ , C D C 1 3) δ ( ρ ρ m) ：
1 . 4 9 ( 3 Η , s ) ， 2. 0 7 ( 3 Η， s ) ， 2 . 2 5 ( 6 Η, s ) ， 2. 9 9 ( 3 Η , s ) , 4. 7 0 ( I Η, s ) , 5 . 2 1 ( 2 Ή， s ) , 7. 3 5—7 . 4 6 (5 Η , m)
I R (Κ Β r , c m_1) : 1 8 2 1 , 1 7 4 6 , 1 7 1 5 , 1 2 6 7 ,
1 24 1
( 3 ) 次に、 上記 （ 2 ) で得た化合物 1 0 g ( 1 2. 6 ミ リモル） を N， N _ ジメ チルホルムア ミ ドーテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （ 1 ： 1 ) 1 0 0 m l に溶解し、 1 ， ' 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾール 8. 1 8 g ( 5 0. 4 ミ リモル） 及び 6 0 %水 素化ナ ト リ ウ ム 1 . 1 1 g (27. 8 ミ リモル） を加え、 室温で 0. 5時間攪拌 した。 減圧下、 テ ト ラ ヒ ドロフ ランを留去し、 残渣に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウム上で乾 燥した。 溶媒を留去し、 白色泡状物質の 2 ' — 0—ァセチルー 1 0， 1 1 一ア ン ヒ ドロ一 3— 0—べンジルォキシカ ルボ二ルー 1 2— 0—ィ ミ ダゾリ ルカ ルボ二 ルー 5— 0—デソサ ミ ニルー 6— 0—メ チルエ リ ス ロノ ラ イ ド A l 1. 5 gを得
( 4 ) 次に、 上記 （ 3 ) で得た化合物 5 g ( 5. 9 ミ リ モル） をァセ ト ニ ト リ ノレ 5 0 m 1 に溶解し、 エチ レンジァ ミ ン 4. 0 m 1 (5 9. 8 ミ リモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去後、 上記 （ 3 ) と同様の方法で後処 理し、 2' — 0—ァセチルー 1 1一 （2—ア ミ ノ エチル） ァ ミ ノ 一 3— 0—ベン ジルォキシカ ルボ二ルー 1 1 —デォキシー 5— 0—デソサ ミ ニルー 6— 0—メ チ ルエ リ スロノ ライ ド A 1 1— N， 1 2—0—サイ ク リ ッ ク カーバメー ト 5. 4 を得た。
( 5 ) 次に、 上記 （ 4 ) で得：/:こ化合物 5. 4 g (6. 5 ミ リモル） をメ タノ ー ル 5 0 m 1 に溶解し、 1時間加熱還流後、 減圧下、 溶媒を留去し得られた残渣を シ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ ー （溶出溶媒； クロロホルム ： メ タ ノ ール ： 2 5 %ア ンモニア水 = 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) によ り精製し、 2' 位が脱ァセチル化 された化合物 4. 4 を得た。 さらにこの化合物 4. 4 g ( 5. 6 ミ リモル） を エ タ ノ ール 4 0 m 1 に溶解し、 酢酸 0. 64 m l ( 1 1 . 2 ミ リ モル） を加え、 室温で 1夜攒袢を行った。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣に 2規定水酸化ナ ト リ ゥ ム溶液及び水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥム上 で乾燥後、 減圧下、 留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィー （溶 出溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール ： 2 5 %ア ンモニア水 = 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) によ り精製し、 1 1 -ア ミ ノ ー 3— 0—べ ン ジルォ牛 シカ ルボ二ルー 9— N ,
1 1 — N—サイク リ ツ グェチレンー 9 -デォキソ一 1 1 —デォキシ一 5 — 0—デ ソサミニル一 6— 0—メチルエリ スロノ ライ ド A 9—ィ ミ ン I 1 — N， 1 2 — 0—サイク リ ッ ク力ーバメー ト 3 . 6 6 gを得た。
( 6 ) 次に、上記（ 5 ) で得た 3 · 6 1 g (4. 7 ミ リモル） をメ タノール 3 0 m lに溶解し、 1 0 %P d— C 0 . 7 2 g (2 G %重量比） 及びギ酸ァン モニゥム 2. 9 4 g (4 6. 7 ミ リ モル） を加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 触 媒 ろ過し、 ろ液を濃縮後、残渣に 2規定水酸化ナト リゥム溶液と水を加え、 ク 口 口ホルムにより抽出した。上記 （ 3 ) と同様の方法で後処理することにより、 1 1 —アミノー 9 一 N, 1 1 — N—サイク リ ツ クエチレン一 9 —デォキソ一 1 1 ーデォキシ一 5— 0 _デソサミニル一 6 — 0—メチルエリ スロノ ライ ド A 9 — ィ ミ ン 1 1 — N , 1 2 — 0—サイクリック力一バメ一卜 3 . 2 6 gを得た。
(7) 次に、上記 （6 ) で得た化合物 1 . 9 g ( 3. 0 ミ リモル） をァセ ト ン 2 0 m lに溶解し、無水酢酸 0. 4 6 m 1 (4 . 9 ミ リモル） を加え、 室温で 1 時間攪拌した。'減圧下、 ァセ ト ンを留去し、 上記 （3) と同様に後処理した。 減 圧下、 溶媒を留去し、 2 ' — 0—ァセチルー 1 1 —アミ ノ ー 9 一 N , 1 1 -N- サイク リ ッ ク エチレン一 9—デォキソー 1 1 —デ.ォキシ一 5— 0—デソサ ミ ニル — 6— 0—メ チルエリ スロノ ライ ド A 9 —ィ ミ ン 1 1 一 N， 1 2 - 0—サイ クリックカーバメート 1 . 6 4 gを得た。
( 8 ) 次に、上記 （ 7 ) で得た化合物 I . 6 4 g (2. 3 4 ミ リモル） をジク ロルメ タ ン 1 6 m l に溶解し、 ジメ チルスルホキシ ド 1 . 7 m 1 ( 2 3 . 4 ミ リ モル) 、 1 — (3 —ジメ チルァ ミ ノプ口 ピル） 一 3 —ェチルカルボジィ ミ ド塩酸 塩 1 . g ( 7. 3 0 ミ リモル） 、 及びピリ ジニゥ厶 ト リ フルォロアセテー ト
1 . 4 g ( 7 . 2 5 ミ リモル) を加え、 室温で 1 . 5時間攪拌した。 反応液に 2 規定水酸化ナト リゥム溶液及び水を加え、 ジクロルメタンで抽出した。上記 （3 ) と同様の方法で後処理し、溶媒を留去後得られた残渣にメダノール 1 0 m 1を加 え 2時間加熱還流を行つた。 メタノ一ルを留去し、 残'渣をシリ カゲルカラムクロ マ トグラフ ィ一 （溶出溶媒； ク ロロホルム ： メ タノール ： 2 5 %アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0 . 1 ) により精製し、 さらに酢酸ェチル一ジク ロルメ タ ンの混合溶 媒より結晶化することにより 9 7 O m gの摞题化合物を得た。
m p ： 2 4 3〜 2 4 5 °C
M a s s ( F A B) m/ z : 6 3 8 [MH] +
tH— NMR ( 3 0 0 MH z ， C D C ) S ( p p m) ：
1 . 4 8 ( 3 H， s ) ， 2 . 2 6 ( 6 H， s ) ， 2 . 7 3 ( 3 H , s ) 13 C— NM R ( 7 5 MH z ， C D C ") δ ( p p m) ：
4 0 . 3 [ 3， 一 N ( C H3) 2] ， 4 2 . 4 ， 4 9 . 6 (N C H2C H2N) ,
4 9 . 1 ( 6 - O C H3) , 1 5 6 . 1 ( 1 1 — N C O O - 1 2 ) ，
2 0 4 . 2 ( C - 3 )
I R (K B r , c m-1) : 3 4 1 1 ， 2 9 3 8， 2 7 7 8 , 1 7 5 9 ，
1 7 3 7 , 1 7 1 2 , 1 6 5 0
製造法 （ I I )
( 1 ) 上記製造法 （ I ) の （ 1 ) で得た化合物 5 3 . 5 6 g ( 8 4 . 8 ミ リ乇 ル） をジク ロルメ タ ン 5 0 0 m 1 に溶解し、 ピリ ジン 1 0 2 . 6 m l ( 1 . 2 7 モル） を加えた。 ラ J 冷下で攪拌し、 ト リ ク ロ ロ メチルク ロ 口ホルメー ト 2 5 . 4 m l ( 2 1 2 ミ リモル） をジク ロルメタ ン 4 0 m 1 に溶解した液を 5〜： L 0でで 加えた。 氷冷下で 1時間攪拌し、 次いで室温で 3時間攪拌した。 反応液に氷片 5 0 gをゆつ く り加えた。 飽和重曹水で反応液の p Hを 8 とし、 ジク ロルメ タ ン で抽出し'た。 溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー
(溶出溶媒 ； アセ ト ン ： n —へキサン ： ト リェチルァ ミ ン = 6〜 1 0 ： 1 0 ： 0 . 2 ) で精製することにより 2 ' — 0—ァセチルー 5 — 0—デソサ ミ ニル一 6 — 0—メ チルエ リ ス ロノ ラ イ ド A 1 1 ， 1 2—サイ ク リ ッ ク カーボネー ト 4 1 . 9 3 gを白色泡状物質として得た。
1 H - N M R ( 2 0 0 MH z , C D C l δ ( p p m ) ：
2 0 5 ( 3 Η , s ) ， 2 . 2 5 ( 6 H , s ) ， 2 . 9 2 ( 3 H , s ) ， 4 5 7 ( 1 H， d , J = 9 H z ) , 4 . 7 4 ( 1 H， s ) ,
4 7 5 ( 1 H， d d , J = 1 0 H z ， 9 H z ) ,
5 1 3 ( 1 H , d d , J = 1 2 H z , 2 H z )
( 2 ) 次に、 上記 ( 1 ) で得た化合物 6 . 0 4 g ( 9 . 1 9 ミ リモル） をジク ロルメ タ ン 8 0 m 1 に溶解し、 1 一 （ 3—ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 一 3 —ェチ
ルカルボジィ ミ ド塩酸塩 5 . 2 8 5 g ( 2 7 . 5 7 ミ リモル) とジメチルスルホ キシド 7. 5 m l (9 1 . 9 ミ リモル） を加えた。 氷冷下、 ピリ ジニゥム ト リ フ ルォロアセテー ト 5. 3 2 6 g (2 7.. 5 7 ミ リ モル） を少量ずつ加え室温で 2 0時間攪拌した。更に、 1 — (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカ ルポジィ ミ ド .塩酸塩 1 . 4 9 5 g (7 . 8 0 ミ リモル） とジメチルスルホキシ ド 1 . 8 1 m l ( 2 6 . 0 0 ミ リモル） を加えた。氷冷下、 ピリ ジニゥム ト リ フ ルォロアセテー ト 1 . 5 0 6 g (7 . 8 0 ミ リ モル） を少量ずつ加え、 室温で 2 2時間撹拌した。反応液をアンモニア水で塩基性にしジクロルメタンで抽出し た。 ジクロルメタン層を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液、 ついで、飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリ カ ゲルカラムク ロマ トグラフ ィー （溶出溶媒； アセ ト ン ： n—へキサン ： ト リェチ ルァミ ン = 4 : 1 0 : 0 . 1 ) で精製することにより 3位ケ ト ン体 1 . 6 2 を 白色泡状物質として得た。得られた化合物 7 7 O m g ( 1 . 1 8 ミ リモル） をメ 夕ノール 1 5 m l 、水 1 O m l の混液に溶解し、 2 1時間加熱還流した。 メタノ ール 5 m 1に溶解し、 炭酸水素ナト リウム 8 4 m g (1 ミ リモル） と水 1 m 1を 加え室温で 2日間攪拌した。 さらに、 メ タノールを減圧下、 留去し残渣を酢酸ェ チルで抽 した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナト リゥム溶液、 ついで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、减圧下、溶媒を留去した。粗生 成物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ― (溶出溶媒； クロ 口ホルム ： メ夕ノ —ル： 2 5 %ァンモニァ水 = 2 ひ ： 1 ： 0 . 1 ) で精製することにより 1 0 , 1 1—アンヒ ドロ一 3—デォキシ一 3 —ォキソ一 5 — 0—デソサミニル一 6 — 0— メチルエリ スロノライ ド A 3 5 0 m を白色泡状物質として得た。
Ma s s (F A B ) / z ： 5 7 0 [MH] +
一 NM R (2 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ( p p m ) ： 。
2 . 0 2 ( 3 H , s ) ， 2. 4 ひ （ 6 H , s ) ， 2 9 2 ( 3 H , s ) ,
4 . 2 2 ( 1 H, d , J = 8 H z) , 4 . 2 8 ( 1 H, ύ , J = 7 H z) ，
5 . 0 2 ( 1 H , d d , J = 1 2 H z , 3 H z ) ， 6 . 6 4 ( 1 H , s ) 13C - R (7 5 MH z , C D C 1 3) δ ( p p m) ：
4 0 . 2 [ 3ノ - N ( C H 3 ) 23 , 5 0 4 ( 6 - O C H 3) ，
1 3 8. 3 ( C - 1 0 ) ， 1 4 2. 9 ( C - 1 1 ) ，
1 6 9. 7 ( C一 1 ) ， 2 0 4. 2 (C一 3 ) ， 2 0 6. 8 ( C一 9 ) I R (K B r , c m -1) : 3 4 3 6 , 1 7 4 7 , 1 7 1 2， 1 6 6 9 ,
1 4 5 8 , 1 3 8 0
上記の化合物の 2' 位の水酸基をァセチル基で保護した後、 順次上記の製造法 ( I ) の （3 ) 、 (4 ) 、 ( 5 ) と同様の方法で反応させることにより標題化合 物を得た。
製造法 （ I I I )
( 1 ) 6— 0—メ チルエ リ ス ロマイ シン A l O g ( 1 3 . 3 7 ミ リモル） をジク ロルメ タ ン 3 0 m 1 に溶解し、 プロ ピオン酸無水物 6. 0 0 m l ( 4 6. 8 ミ リ モル） と 4ー ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 0. 6 5 g ( 5. 3 5 ミ リ モル） を加え、 室温で 1 曰攪拌した。 溶媒を留去し、 得た残渣を酢酸ェチルに溶解した。 飽和食 塩水で洗浄、 次いで飽和重曹水と飽和食塩水の混液で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ム 上で乾燥した。 溶媒を留去して得た結晶性粉末を酢酸ュチルーへキサンから再結 晶し、 無色結晶の 2， ， 4 " —ジー 0—プロ ピオ二ルー 6 — O—メ チルエ リス口 マイ シン A 8. 7 3 を得た。
iH- NMR (3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ( p p m ：
1 . 3 6 ( 3 H , s ) ， 2. 2 7 ( 6 H , ss )) ,, 33 .. 00 11 (( 33 HH , s )
3. 3 5 (3 H， s ) ， 4. 9 9 ( 1 H d， J = 5 H z ) ,
5. 0 7 ( 1 H , d d , J ! = 1 1 H z , J 2= 2 H z ) - 13C— NMR、（ 7 5 MH z， C D C 1 3) δ ( p m) ：
4 0. 8 [3， 一 N ( C H3) 2] ， 4 9 3 ( 3 " 一 0 C H3) ,
5 0. 5 ( 6 - 0 C H3) ， 1 7 3. 2 ( - O C O E t ) ,
1 7 3 . 9 (一 O C O E t ) , 1 7 5. 5 ( C— 1 ) ,
2 2 1 . 1 ( C一 9 )
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物 8. 3 5 g ( 9. 7 1 ミ リモル） をテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 2 5 m 1 とジメ チルホルムア ミ ド 1 5 m l の混液に溶解し、 1 ， 1 ' ― 力ルポニルジイ ミ ダゾ一ル 4 . 7 2 g ( 2 9. 1 ミ リモル） を加えた。 氷冷下、 6 0 %水索化ナ ト リ ウ ム 0. 5 8 g ( 1 4. 6 ミ リモル） を加えて、 5時問攒拌
した。 溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色泡状の 1 0 , 1 1—アン ヒ ド ύ— 2， ， 4 " —ジ一 0—プロ ビォ二ルー 1 2— 0—イ ミ ダゾリ ルカルボニ ル一 6— 0—メチルェリ スロマイ シン A 9. 1 3 gを得た。
iH— NMR ( 3 0 0 M H z , C D C 13) δ (p p m) ：
1. 7.8 ( 3 H， s ) ， 1. 8 5 ( 3 H s ) , 2. 27 (6 H, s ) ,
3. 1 5 (3 H， s ) 3. 3 4 (3 H s) ,
5. 83 ( 1 H， d d J != 1 0 H z , T 2= 3 H z ) ,
6. 6 6 (1 H， s ) 7 · 0 7 ( 1 H m) ， 7. 36 ( 1 H, m) ， 8. 0 8 ( 1 H , m )
13 C -NMR (7 5 MHz , C D C 13) δ ( p m) ：
40. 7 [3， 一 N (C H3) 2] ， 49 5 ( 3 " —0 CH3) ，
5 0. 8 (6 - O C H3) ， - 1 3 0. 9 , 1 37. 0 , 1 3 7. 9 (イ ミダゾ一ル環) ，
1 3 8. 8 CC- 1 0) , 204. 7 (C-9 )
(3) 上記 （2) で得た化合物とエチレンジァミ ンを用い、 実施例 3の （3 ) と同様に反応させ、铳いて、 実施例 3の （4) 、 （5) 、 （6 ) と同様に順次反 応させることにより、 檩題化合物を得た。 実施例 2
1 1—ァ ミ ノ一 9一 N , 1 1—N—サイ ク リ ック （ 1 , 1—ジメチル） ェチレ ンー 9ーデォキソ一 3 , 1 1—ジデォキシー 3—ォキソ一 5— 0—デソサ ミ ニル — 6— 0—メチルエリ スロノ ライ ド A 9—ィ ミ ン 1 1— N， 1 2— 0—サイ ク リ ッ クカーバメ一 トの製造
( 1 ) 実施例 1の製造法 （ I ) の （ 3 ) で得た化合物 6 , 45 g (7. 7 ミ リ 'モル） をァセ トニ ト リ ル 6 0 m 1 に溶 ft し、 1， 2—ジア ミ ノ ー 2—メチルプロ パン 8. 0 m 1 (76. 3 ミ リモル） を加え、 5ひでで.2時問揿拌し、続いて室 温で 1夜擬拌を行った。 実施伊 IIの製造法 （ I ) の （4) と同様の方法で後処理 し、 白色泡状の 2， 一 0 -ァセチルー 1 1 - 〔 （2—ァミノ一 2—メチル） プロ
ピル] ア ミ ノ ー 3— ベンジルォキシカルボ二ルー 1 1 —デォキシー 5— 0— デソサ ミ ニルー 6— 0—メチルエ リ スロノ ライ ド A 1 1——N， 1 2— 0—サイ ク リ ッ クカーバメー ト 6. 8 gを得た。
( 2 ) 次に、 上記 （ 1 ) で得た化合物 6. 8 g ( 7. 9 ミ リモル） をメタノー ル 6 O m l に溶解し、 実施例 1の製造法 （ I ) の （ 5 ) と同様の方法で反応させ、 2， 位を脱ァセチル化した化合物 6. 4 gを得た。 さらにこの化合物 6. 4 g ( 7 . 8 ミ リ モル） をエ タ ノ ール 6 0 m l に溶解し、 酢酸 0. 8 9 m l ( 1 5. 5 ミ リモル） を加え、 5 0時間加熱還流を行った。 反応後、 実施例 1 の ( 5 ) と同様の方法で後処理し、 1 1一アミ ノー 3— 0—ベンジルォキシカルボ ニル一 9— N, 1 1— N—サイ ク リ ック （ 1， 1ー ジメチル） エチレン一 9—デ ォキソ一 1 1 —デォキシー 5— 0—デソサ ミ ニル一 6— 0—メチルェ リ ス ロノ ラ イ ド A 9—ィ ミ ン 1 1一 N， 1 2— 0—サイ ク リ ッ ク カーバメー ト 3. 3 g を得た。
( 3 ) 次に、 上記 （ 2 ) で得た化合物 3. 3 g (4. 1 ミ リモル） をメ タノー ノレ 3 0 m 1 に溶解し、 1 0 %P d— C 6 60 m g (2 0 %重量比） 及びギ酸ァン モニゥム 2. 7 g (42. 9 ミ リモル） を加え、 実施例 1の製造法 （ I ) の （ 6 ) と同様に反応させることにより、 1 1—アミ ノー 9一 N, 1 1 — N—サイ ク リ ツ ク （ 1 , 1 ー ジメチル） エチ レン一 9ーデォキソ一 1 1 一デォキシ一 5— 0—デ ソサ ミ ニル一 6— 0-メ チルエ リ ス ロノ ライ ド A 9—ィ ミ ン 1 1 — N , 1 2 — 0—サイ ク リ ッ クカーバメー ト 2. 7 gを得た。
( 4 ) 次に、 上記 （ 3 ) で得た化合物 2. 7 g ( 4. 0 ミ リモル） をアセ ト ン 3 0 m l に溶解し、 無水酢酸 0. 6 6 m l ( 7. 0 ミ リモル） を加え、 実施例 1 の製造法 （ I ) の （7 ) と同様の方法で反応させ、 2' — 0—ァセチルー 1 1一 ア ミ ノ ー 9一 N, 1 1 — N—サイ ク リ ッ ク （ 1 ， 1 —ジメ チル） エチ レン一 9一 デォ牛ソー 1 1 ーデォキシー 5— 0—デソサ ミ ニル一 6— 0—メチルエ リ スロノ ラ イ ド Λ 9—ィ ミ ン 1 1 一 N, 1 2— 0—サイ ク リ ッ クカーバメー ト 2. 5 gを得た。
( 5 ) 次に、 上記 （ 4 ) で得た化合物 1. 0 g ( 1 . 4 ミ リモル） をジク ロル メ タ ン 1 0 m 1 に溶解し、 ジメチルスルホキシ ド 1 m 1 ( 1 4 ミ リモル） 、 1 一
( 3—ジメチルァ ミ ノプロビル） 一 3—ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩 0 . 8 1 g ( . 2 3 ミ リ モジレ） 、 ピ リ ジニゥ ム ト リ フルォロアセテー ト 0 . 8 2 g (4. 25 ミ リモル） を用い実施例 1の製造法 （ I ) の （8 ) と同様の方法で反' 応させることにより、標題化合物 0 . 6 9 gを白色泡状物質として得た。
Ma s s (FA B) m/ z : 6 6 6 [MH] +
iH— NMR (3 0 0 MH z ， C D C ") δ ( p m ) ：
1 . 2 9 (3 H, s ) ， 1 . 4 8 (3 H, s ) ， 2 · 2 7 (6 H, s ) ， 2 . 7 0 ( 3 H , s )
13C -NMR (7 5 MH z , C D C ) δ ( p m ) ：
4 0. 3 [3 ' - N (C H3) 2] , 4 9 . 3 ( 6 - O C H 3) ,
5 3 . 4 [N C H2C (CH3) 2 "] ， 1 5 6 . 6 ( 1 1 — N C O O— 1 2 ) ， 2 0 4. 0 ( C - 3 )
I R (K B r , c m-1) ： 3 4 3 6 , 2 9 7 1 ， 2 9 3 8 , 1 7 6 2 ,
1 6 5 1 一 実施例 3
1 1 —ア ミ ノー 9 一 N , 1 1 — Νサイ ク リ ッ ク （ 1 —メ チル） エチ レン一 9 一 デォキソ一 3 , 1 1 -ジデォキシー 3—ォキソ一 5 — 0—デソサミ 二ルー 6— 0 一メチルエ リ スロノライ ド A 9 —ィ ミ ン 1 1 — N , 1 2— 0—サイク リ ッ ク 力一パメー トの製造 -
( 1 ) 6 —ひ一メチルエリ スロマイシン A 5 0 0 g (0 . 6 6 8モル） をジク 口ルメタン 1 Lに溶解し無水酢酸 2 2 0 . 8 m l (2 3 モル) と 4—ジメチ ルァミノ ピリジン 3 2. 6 7 g (ひ - 2 6 7モル） を加え室温で 2時間攒拌した。 反応液を希水酸化ナト リ ゥム溶液で洗净後無水硫酸化マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸ェチルから結晶化して 2 ' , 4 " —ジー 0—ァ -セチルー.6 — 0—メチルエ リ スロマイ シン A 4 8 5 . 2 gを得た。
( 2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 1 4 9 . 7 7 g ( 0 . 1 8モル） を N， N—ジ メ チルホルムア ミ ド 2 2 5 m 1 とテ トラ ヒ ドロ フラ ン 3 7 5 m 1 の混合液に溶解 し 1 , 1， 一カルボエルジイ ミダゾール 7 3 . 0 8 g ( 0 . 4 5モル） を加えた。
氷冷下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 9 . 3 7 g ( 0. 2 3モル） を 5〜 7 °Cで加え 1時間攪拌した。 室温に戻し、 2. 5時間反応した。 酢酸ェチルで抽出し無色泡 状の 1 0， 1 1 —アンハイ ド口一 2 ' ， 4" ー ジー 0—ァセチル一 1 2— 0—ィ ミ ダゾリ ルカ ルボニル一 6— 0—メ チルエ リ ス ロマイ シン Aを 2 0 0. 7 9 g得 た。
iH- NMR (3 0 0 MH z , C D C 1 3) S ( p p m) ：
、 2. 0 6 ( 3 H , s ) ， 2 1 2 ( 3 H s ) , 2. 3 3 ( 6 H s ) ， 3. 1 4 ( 3 H., s ) , 3 3 4 ( 3 H s ) ， 7 . 0 7 ( 1 H m) ， 7. 3 6 ( 1 H , m) ， 8 0 7 ( 1 H m)
13C-NMR (7 5 MH z , C D C 13) δ ( p p m) ：
4 0. 6 [3， - N (C H3) 2] , 4 9 5 ( 3 " 一 0 C H3) ,
5 0 8 ( 6— 0 C H3) ，
1 3 0. 9， 1 3 7 . 0 , 1 3 7. 8 (イ ミダゾ一ル環） ，
1 3 8. 9 ( C - 1 0 ) , 2 0 4. 6 ( C一 9 )
( 3 ) 上記 （ 2 ) で得た化合物 6 g ( 6. 6 1 ミ リ モル） をァセ ト ニ ト リ ル 5 0 m l に溶解し、 1， 2— ジァ ミ ノ プロパン 2. 8 2 m l ( 3 3. 1 ミ リ モル） を加え、 室温で 1夜攪拌した。 実施例 1 の製造法 （ I ) の （4 ) と同様の方法で 後処理し、 白色泡状の 1 1 — ( 2—ァミ ノプロ ピル） ァ ミ ノ — 2 ' , 4 " —ジ— 0—ァセチルー 1 1 ーデォキシ一 6—0—メ チルエ リ ス ロマイ シン A 1 1 - N , 1 2— 0—サイク リ ックカーバメー ト 6. 5 gを得た。
(4 ) 次に、 上記 （ 3 ) で得た化合物 6. 5 gをメタノール 5 0 m l に溶解し、 実施例 1の製造法 （ I ) の （ 5 ) と同様の方法で反応させ、 2 ' 位の保護基を除 去した化合物 5. 7 gを得た。
( 5 ) 次に、 上記 （ 4 ) で得た化合物 5. 7 g ( 6. 5 4 ミ リモル） をェタ ノ ール 4 0 m 1 に溶解し、 その溶液に 2規定塩酸 2 0 m 1 を加え、 6 0でで 4時間 -拟袢した。 減圧下、 溶液を濃縮し、 2規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え、 液性 をアルカ リ性 （ p H = 9 ) とし、 酢酸ェチルにより抽出を行った。 有機層を水、 続いて飽和食塩水により洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥を行つた。 減圧下、 溶媒を留去し、残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ
- zo 一 タノ一ル： 2 5 %アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0 . 1 ) により精製し、 1 1 - ( 2 —ァ ミノプロ ピル） アミ ノー 1 1 —デォキシ一 5— 0 _デソサミニルー 6 — 0— メチルエリ スロノ ライ ド A 1 1 — N， 1 2 — 0—サイ ク リ ッ ク力一ノ メー ト 3 . .9 g:を得た。
( 6 ) 上記 （ 5 ) で得た化合物 3 . 9 g: ( 5 . 8 1 ミ リ モル） をトルエン 4 0 m 1 に溶解し、酢酸 0 . 6 6 m l ( 1 1 . 5 ミ リモル） を加え、 1 0 0でで 3時 間攪拌を行った。 実施例 1の製造法 （ I ) の （5 ) と同様に後処理を行った後、 無水酢酸 0 · 8 4 m l ( 8. 8 9 ミ リモル） を用い、実施例 1の製造法 （ I ) の
( 7 ) と同様の方法で 2， 位をァセチル基で保護し、 2 ' — 0—ァセチルー 1 1 ーァ ミ ノ一 9 一 N， 1 1 — N—サイク リ 'ズク （ 1 —メチル） エチレン一 9 —デォ 牛ソ一 1 1 —デォキシ一 5— 0—デソサミ ニル一 6 — 0—メチルエ リ スロノ ライ ド A 9—ィ ミ ン 1 1 一 N， 1 2— 0—サイ ク リ ックカーバメー ト 3 . 0 gを 1守たひ
( 7 ) 上記 （ 6 ) で得た化合物 3 . 0 g ( 4 . 3 1 ミ リモル） をジクロ口メタ ン 3 0 m 1 に溶解し、 ジメチルスルホキシ ド 6-. 2 m l ( 8 7. 4 ミ リモル） 、 1 - ( 3 — ジメチルァ ミ ノ プロ ピル） 一 3 —ェチルカ ルポジイ ミ ド塩酸塩 3. 1 6 g ( 2 5 · 9 ミ リモル） 及びピリ ジニゥムト リフルォロアセテ一ト 5 . 0 g (2 5. 9 ミ リモル） を用い、 実施例 1の製^法 （ I ) の （ 8 ) と同様 の方法で反応させ、標題化合物のサイクリ ックヱチレン部分に関する 2つのェピ マーの混合物を得た。 この混合物をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィー （ク ロ 口ホノレ厶 ： メタノール ： 2 5 %ァンモユア水 = 2 0 ： 1 ： 0 . 1 ) により分離精 製し、 極性の低いヱピマ一 A 1 . 2 0 gと極性の高いェピマ一 B 0 . 7 6 gを得 た
ェピマ， A
M a s s ( FA B) m/z : 6 5 2 [MH] +
1 H— N M R ( 3 0 ひ M H z， C D C 1 3) δ ( p p m) ：
1 . - 7 (3 H, s ) ， 2 . 2 9 ( 611, s ) , 2 . 7 1 ( 3 H， s ) 13C -NMR ( 7 5 MH z， C D C I 3) 5 (p.p m) ：
4 0 . 3 [ 3 ' - N ( C H 3) 2] , 4 9 . 0 ( 6 — 0 C H 3) ，
1 56. 1 ( 1 2 - O C ON -） ， 1 6 9. 5 (C一 1 ) ，
1 7 8. 1 (C— 9 ) , 2 04. 2 (C一 3 )
ェピマー B
!H- MR (3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ( p p m) ：
1. 4 6 (3 H， s ) , 2. 2 8 ( 6 H , s) ， 2. 68 ( 3 H s ) 実施例 4
1 1—ア ミ ノ ー 9— N， 1 1 — N—サイ ク リ ッ クエチ レン一 9ーデォキソ一 3， 1 1一 ジデォ牛シー 3—ォキソ一 5— 0—デソサ ミ ニルエ リ スロノ ライ ド A 9 ーァ ミ ン 1 1一 N， 1 2— 0—サイ ク リ ッ ク カーバメー トの製造
実施例 1で得た化合物 0. 7 6 g (1 . 1 9 ミ リモル） をエタノール 1 0 m l に溶解し、 酢酸 0. 1 3 6 m l ( 2. 3 8 ミ リ モル） とシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 3 0 0 m g ( 4. 7 7 ミ リモル） を加え、室温で 1 5時間攪拌した。 反応 液に飽和重曹水を加え、 中性とした後、 溶媒を減圧留去した。 酢酸ェチルで抽出 し、重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去し、 結晶性粉末 0. 6 8 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物 の無色結晶 0. 3 74 gを得た。
一 NMR (3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ( p P m) ：
2. 2 7 ( 6 H , s ) ， 2. 9 0 ( 3 H , ss)) ，， 33.. 77 22 (( 11 HH , s ) ，
3. 8 5 ( 1 H, q , J = 7 H z) ,
4. 9 6 ( 1 H， d d , J a= 1 1 H z , J 2= 2 H z )
13C -NMR (7 5 MH z , C D C 1 3) δ ( p p m) ：
4 0. 3 [3 ' — N (C H3) 2] ， 4 9. 0 (6 -0 C H3) ，
1 5 6. 3 ( l l - N C OO - 1 2 ) ， 1 6 9. 9 ( C - 1 ) ，
2 04. 0 ( C一 3 ) 実施例 5
1 1ーァ ミ ノ 一 9— N , 1 1 — N—サイ ク リ ッ クエチ レン一 9ーデォキソー 3， 1一ジデォキシー 3—ォキソ一 5— 0—デソサ ミ ニルエ リ ス ロノ ライ ド A 9
一 （ N—メチル） ァミ ン 一 N 2— 0—サイ ク リ ツクカーバメー トの製 実施例 4で得た化合物 0. 40 g (0. 6 2 5 ミ リモル) をエタノール 1 0 m 1 に溶解し、 3 5 %ホルムアルデヒ ド溶液 0. 1 1 m ( 1. 2 5 ミ リモル） 、 シァノ水素化ホウ素ナト リ ウム 1 5 7mg (2. 5 0 ミ リモル） と酢酸 0. 1 0 7 m l (1. 8 8 ミ リモル） を加え、室温で 1 5時間攪拌した。飽和重曹水を加 えて溶媒を留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。溶媒を留去して得た残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 4 %メタノ一ルを含むク ロ口ホル ム） で精製し、無色泡状の標題化合物ひ . 3 7 gを得た。
M a s s ( F A B ) m/ z ： 6 54 [MH ] + 試験例 （試験管内抗菌活性）
感受性ディ スク甩培地 （栄研化学製） を用い、本発明化合物の各種試験菌に対 する試験管內抗菌力を H本化学療法学会 M I C測定法に準じて測定した。 比較薬 剤として 6 - 0—メチルェリス口マイ シン Aを用いた。 その結果を M I C値 （微 生物生育最小阻止濃度 m c gZm 1 ) で表し、表 Iに示した。
Claims
請求の範囲
式
[式中、 — A==は 一 N (R3) 一 (式中、 R3は水素原子または炭素原子数 1〜3のアルキル基を示す。 ） または 一 N= で表される基を示す。 R1及び R2は炭素原子数 1〜3のアルキル基を示す。 ] で表される 5— 0—デソサ ミ ニ ルエ リ スロノ ライ ド A誘導体及びその医薬上許容される酸付加塩。 、 2. 式
(式中、
) で表されるエ リ ス口 マィ シン A誘導体。
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