WO1995006053A1 - Derive de bismuth tris(phenyle substitue) - Google Patents

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WO1995006053A1
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hydrogen atom
group
atom
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PCT/JP1994/001381
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Hitomi Suzuki
Kouichi Maeda
Keizo Tanikawa
Katsuaki Miyaji
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/94—Bismuth compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/90—In vivo diagnostic or in vivo test agent which contains an additional ingredient to reduce the toxicity or side effects of the active ingredient

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted trifunal bismuth derivative having excellent radioimaging ability, a pharmaceutically acceptable salt thereof where possible, a method for producing the same, and a medical test agent composition containing the same as a component. Things.
  • radiography using X-rays has long been widely used as a medical technique for diagnosing or examining various diseases.
  • some systems such as the vasculature, urinary tract, bile ducts, gallbladder, or cerebrospinal cavity, rarely require a contrast agent to further improve the resolution.
  • angiography is almost indispensable in the diagnosis of various vascular lesions mainly in tissues such as the four legs and the brain, and medical needs are increasing.
  • 2,4,6-triodebenzoic acid derivatives represented by iopamidol, iohexol, and ioxaglate are all used as angiographic agents. Diagnostic situations where drugs are needed are also increasing.
  • these injections have high osmotic pressure compared to blood osmotic pressure, such as hot sensation and pain at the time of injection, as well as nausea, vomiting, and rash, which are considered to be peculiar to eodo compounds.
  • side effects are regarded as a problem
  • a compound in which more iodine atoms are introduced in one molecule can be devised, but there are actually many practical issues due to factors such as chemical instability and difficulty in production. it is conceivable that.
  • a compound containing an atom whose atomic nucleus is larger than that of an iodine atom is expected to exhibit a higher contrast ability in accordance with the radiation shielding power.
  • factors such as increased chemical instability, difficulty in production, and toxicity associated with the increase in the size of nuclei are significant when these compounds are actually put into practical use as contrast agents. Will be an issue.
  • Bismuth is the atom with atomic number 83, and its atomic radius is about 1.5 times as large as iodine.
  • triflunibismuths A notable advantage of triflunibismuths is that higher contrast is expected at shorter wavelengths around O.lA. This is supported by the fact that the mass absorption coefficient of bismuth in ⁇ and ⁇ is 0.345, which is larger than the value of iodine of 0.136, and has high X-ray shielding ability (Chemical Handbook).
  • the tris (substituted phenyl) bismuth derivative and the pharmaceutically acceptable salt of the present invention which are different from any of the compounds disclosed in References (a) to (c), All are compounds that are rich in chemical stability and biological stability ⁇ i ', and are also excellent in X-ray imaging ability. Especially, a hydroxyl group is added at the ⁇ -terminal of the substituent on the benzene ring.
  • the water-soluble tris (substituted phenyl) bismuth derivatives and pharmaceutically acceptable salts have high X-ray contrast ability, so that the side effects of iodine, which is a problem with conventional drugs, can be avoided.
  • the present invention was found to be a safe and highly useful vascular system, urinary tract, and bile duct.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • X 1 is YLNWR 2 [ ⁇ 1 is - S0 2 - or
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or A-Z (A is a carbon atom having 2 or more carbon atoms which may be branched and has a total carbon number of 2 to 6 represents an alkylene chain; Z represents OR 3 (R 3 represents SiR 4 R 5 R 6 (R 4 , R 5 and R 6 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a fuynyl group) ), A hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) Or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) However, R 1 and R 2 are not hydrogen atoms at the same time. ] R 7
  • R 9 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 7 is the same as described above.
  • Y 2 -A-Z Y 2 is an oxygen atom, -S (0) n- (n is 0 or 2 ) Or one N—
  • X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom or each of the above substituents represented by X 1 . ⁇
  • the present invention relates to a tris (substituted fuunyl) bismuth derivative represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof where possible, a method for producing the same and a medical test composition containing these as components.
  • X 1 is- (R 1 and R 2 each independently represent a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group or a butyl group.
  • N- alkyl represented by N- alkyl) - to N, N- dialkyl - sulfamoyl group or a - or shows a force Rubamoiru group, SO ⁇ - ⁇ '- ⁇ ' , SO ⁇ NR ⁇ iA'-Z'), S0 2 N (A, -Z,) (A "-Z"), -C (0) NH (A, -Z,), -C (0) NR x, (A'-Z ') or -C (0) N (A, -Z,) (A "-Z")
  • CR 1 ' represents the alkyl group described above, and Z and Z "each independently represent a trimethylsilyloxy group, a triethylsilyloxy group, a t -Silyloxy groups such as -butyl-dimethylsilyloxy group, t-butyl-diphenylsilyloxy group, hydroxyl group, methoxy group
  • X 2 and X 3 each independently include a hydrogen atom or each of the substituents described above for X 1 .
  • the compound of the formula (I) of the present invention which has high water solubility, is a preferable compound which can be used as a contrast agent in a wide range of dosage forms, including an angiographic agent used as an injection which has recently been required for medical treatment.
  • II 1 and R 2 are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or AZ 1
  • A is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be branched with 2 or more carbon atoms.
  • Z 1 represents OR 3 (R 3 represents SiR 4 R 5 R 6 (Il 4 , R 5 and R 6 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group)),.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 9 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom or X 1
  • Each of which is a tris (substituted phenyl) bismuth derivative of the general formula (I) and, where possible, pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • n means normal, i-iso, sec means secondary, t means tertiary, Me means methyl group, Et means ethyl group, Pr means propyl group, and Bu means butyl group.
  • the tris (substituted phenyl) bismuth derivative of the general formula (I) of the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof where possible can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • M is MgX '(X' is iodine, shows a bromine atom or a chlorine atom.) Or a lithium atom, alkali metal such as Na Application Benefits um atoms X represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the production method according to the reaction formula (1) comprises the steps of reacting a substituted phenyl metal reactive derivative represented by the general formula () and a trihalobismuth conjugate represented by the general formula ( ⁇ ) with an inert solvent. This is a method for producing one ( ⁇ ) compound of the present invention by a medium reaction.
  • the molar ratio of the starting materials is usually 3 to 10 times, preferably 3.3 to 5 times, the amount of the substituted phenyl metal reactive derivative of the general formula ( ⁇ ) based on the trihalobismuth compound of the general formula ( ⁇ ). It is sufficient to use about twice the molar amount.
  • the reaction temperature is usually from -40'C when using a substituted phenylmagnesium halide to the boiling point of the solvent used in the reaction, or from -78'C to 40 when using a substituted phenyl alkali metal salt.
  • the range up to can be adopted.
  • ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diisopropyl ether and the like or a mixed solvent thereof are substituted phenyl alcohols.
  • metal salts in addition to the above ether solvents, mixed solvent systems with amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, and ether solvents are sometimes used. .
  • the substituted phenyl metal reactive derivative represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced, for example, by using a known production method of the following reaction schemes ( ⁇ ⁇ ) and ( ⁇ ) or a known organic reaction. it can.
  • 3 ⁇ 4T represents an alkali metal salt such as a lithium atom and a sodium atom, and X 1 , X 2 and X 3 are the same as described above.
  • the reaction scheme ( ⁇ ) uses a starting phenol derivative represented by the general formula ( ⁇ -1) as a starting material and reacts it with magnesium or ⁇ -butyl lithium, sec-butyl lithium, butyl By reacting an alkali metal base such as lithium, phenyllithium, and sodium amide to effect a substitution reaction between a halogen atom and a metal atom, a substituted phenylmagnesium halide derivative represented by the general formula ( ⁇ ) and This is a method for producing a substituted funyl alkali metal salt derivative.
  • an alkali metal base such as lithium, phenyllithium, and sodium amide
  • the reaction temperature at which these substituted phenyl metal reactive derivatives are formed is from -30 ° C to the boiling point of the solvent for substituted phenylmagnesium halide derivatives, and-for substituted phenylalkali metal salt derivatives. Normally, the range from 78'C to O'C can be set.
  • Reaction Scheme (B) has the general formula ( ⁇ -2) with a phenyl derivative represented by the ortho hydrogen atoms Al Chikarari metal atom substituent X 1 which is reacted with Al force Li metal base as a starting material To produce a substituted phenyl alkali metal salt derivative represented by the general formula Ota).
  • This route is expressed by the general formula ( ⁇ -1) in terms of raw material production.
  • This production method provides a significant method especially when it is difficult to produce a raw material having a halogen atom X at the ortho position of the substituent X 1 .
  • reaction conditions such as the alkali metal base, the solvent, and the temperature used in this method may be set in accordance with the conditions for forming the substituted phenylalkali metal salt derivative in the above-mentioned reaction scheme (A), in particular.
  • R 2a represents a A'-Z a (A 'is an alkylene chain having a total carbon number of 2 to 6 may be branched chain length carbon atoms is 2 or more, Z a is OSiR 4 R3 ⁇ 4 6 (R 4, R 5 ⁇ Pi R 6 have the same.) to the, Y 1 and R 1 have the same meanings as defined above.] or Y 2 -AZ a (Y 2, a and Z a have the same.) to the, X 2 and X 3 are the same as above.
  • M, + indicates a ⁇ Le kill group RWRUR RWN + dl 10, R 11 , R 12 and R 13 having 1 to 4 carbon atoms independently. ), Alkali metal ions or pyridinium ions.
  • X la represents each substituent corresponding to 18 is a hydroxyl group both the ends of the substituent, X 2, and X 3, the functional terminal Z site by a substituent corresponding to X 2, X 3, respectively
  • the substituents which may be excluded from the silyloxy group are shown below. ⁇
  • a desilylation reaction is carried out by treating a tris ( ⁇ - ⁇ -silyloxyalkylalkylene-substituted phenyl) bismuth derivative represented by the general formula (la) with a fluoride-type compound or an acid catalyst.
  • a fluoride-type compound or an acid catalyst represented by the general formula (Ia,)
  • Fluoride ion-type compounds used in the above reaction include tetraalkylammonium fluorides such as tetra- ⁇ -butylammonium fluoride, lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, futsudani Examples thereof include alkali metal fluoride salts such as cesium or pyridine hydrofluoride.
  • the molar ratio of the present fluoride ion type compound to the raw material (la) can be appropriately set according to the number of silyloxy groups contained in (la).
  • (la) contains a plurality of silyloxy groups
  • a compound in which all the silyl groups have been eliminated is usually desired by using a slight excess of the fluoride compound over the equivalent number of the silyl groups. It is enough.
  • any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and it can be selected widely.
  • the reaction temperature is -40. It often progresses relatively quickly under mild conditions of C to room temperature.
  • the desilylation reaction using an acid catalyst is particularly preferably used when the desilylation reaction of (la) containing a trialkylsilyl silyloxy group is performed.
  • an organic solvent can be appropriately added to assist the dissolution of the raw material (la).
  • Examples of the acid catalyst that can be used in this reaction include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as acetic acid and citric acid, sulfonic acid derivatives such as P-toluenesulfonic acid, pyridinium P-toluenesulfonic acid, and acidic acids. Is used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and can be selected widely.
  • the solubility of compound (la) and compound (Ia,) differ greatly, when a polar solvent and a non-polar solvent are combined, for example, a mixed solvent of ethanol and dichloromethane is used, This is preferable because the compound (Ia,) precipitates and is taken out as crystals.
  • the reaction temperature can usually be set between -10'C and the boiling point of the solvent.
  • the method for isolating and purifying the compound of the general formula (Ia,) of the compound of the present invention includes various chromatography methods using recrystallization or silica gel, liquid chromatography, and the like. In some cases, methods such as ion exchange chromatography and affinity chromatography are effective.
  • Examples of the dosage form of the tris (substituted phenyl) bismuth derivative of the general formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof include parenteral administration by injection or the like, tablets, capsules, capsules, Oral administration by granules, pills, emulsions, suspensions and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition containing the compound of the present invention contains 1 to 99.5%, preferably 5 to 95%, of the compound of the present invention based on the weight of the whole composition.
  • the conjugates of the present invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Compound No. 6 was dissolved in physiological saline for injection to a concentration of 28.5 w / v% to prepare an administration solution.
  • the compound of the present invention has excellent radioimaging ability, and in particular, can exhibit sufficient imaging ability in a water-soluble compound.

Description

明細書
ト リス（置換フエニル）ビスマス誘導体
技術分野
本発明は優れた放射線造影能を有する新規な置換トリフユニルビスマス誘導体 及び可能な場合は薬学的に許容されるその塩、 その製造法並びにこれを成分とし て含有する医療用検査薬組成物に関するものである。
背景技術
放射線の中でも X線を用いる放射線撮影法は古くから種々の疾病の診断ないし 検査を行うための医療技術として広く採用されてきている。 しかし血管系、 排尿 路、 胆管.胆のう又は脳脊髄空洞などの系によってはさらに解析度を上げるための 造影剤を必要とすることも少くない。 とりわけ、 四股、 脳などの組織を中心とし た各種血管病変疾患の診断においては血管造影法がほとんど不可欠となってお り、 増々医療ニーズは高くなつている。 その際に用いる血管造影剤としては、 い ずれも iopamidol, iohexol, ioxaglateに代表される 2，4，6-トリョード安息香酸誘導体 夕ィブの化合物が現在使用されているが、 更に造影能の高い薬剤が必要とされる 診断場面も増加している。 また、 これらの注射剤は血液の浸透圧に比べ高浸透圧 であることに起因する注射時の熱感、 疼痛をはじめ、 ョード化合物に特有なもの とも考えられている悪心、 嘔吐、 皮疹等の副作用が問題視されているのが現状で る
造影能を高める手段としては 1分子中にョゥ素原子をさらに多く導入した化合物 が考案されるが、 化学的不安定性や製造面の困難さ等の要因で実際には実用上課題 が多いものと考えられる。 他方、 ヨウ素原子よりさらに原子核の大きな原子を含 む化合物についても、 放射線の遮蔽力に応じたより高い造影能を発揮しうるもの が期待される。 しかしながら、 般に原子核の大きさの拡大に伴う化学的不安定 性の増大、 製造面の困難さ、 毒性等の要因が、 これらの化合物を実際に造影剤と して実用化する際には大きな課題となる。 ビスマスは原子番号 83の原子で、 その原子半径は、 ヨウ素のおよそ 1.5倍の大 きさを持つ。 有機ビスマス化合物はトリアルキルビスマス類に代表されるよう に一般的に化学的に不安定となる力 ?、 トリフヱニルビスマス類はこれに比べ安定 な化合物も報告されている。
トリフユ二ルビスマス類の特記すべき長所としては、 O.lA前後の短波長側でよ り高い造影能が期待される点である。 このことはビスマスの Ο,ΐΑにおける質量 吸収係数が 0.345とョゥ素の値 0.136に比べ大きく、 高い X線遮蔽能を有すること から裏付けられる (化学便覧)。
このことは、 現在行われている X線診断が体内に有害なよ り長波長側で測定さ れていることを考えると、 トリフエニルビスマス類を放身ォ線造影剤として用い ることは、 安全性や解像度という点で大きなメリッ トといえる。
本発明の一般式 (I)のトリス（置換フヱニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬 学的に許容し得るその塩と公知文献に記載された比較的本発明化合物と類似した化 合物との関係を以下に説明する。
(a) Vestn. Lenigrad. Univ., Fiz" Khim., 4号， 113~116頁， 1971年； Chemical Abstracts, 76巻 (20号)， 119603には、 ベンゼン環のパラ位にスルホンアミ ド基 (NH2S02 -)又はメ トキシ基を有する トリス (P-置換フエニル）ビスマス化合物の記 載がある。
(b) Phosphorus Sulfur., 14巻（2号)， 253~260頁， 1983年にはベンゼン環の 2,6- 位にそれぞれメ トキシ基又はェトキシ基を有する トリス（2,6-ジアルコキシフエ ニル）ビスマス化合物の記載がある。
(c) J. Coord. Chem., 12巻， 53~57頁， 1982年には、 ベンゼン環のオル ト位にそ れぞれメ トキシ基、 メチルチオ基又はジメチルァミノ基を有する トリス（0-置換 フエニル）ビスマス化合物の記載がある。
上記 (a)~(c)のいずれの文献にも、 それらのビスマス化合物の医療用途をはじめ としたいかなる用途に関する記載もなされていない。 発明の開示
本究明者は鋭意検討を行った結果、 文献 (a)~(c)に開示されている何れの化合物 とも異なる本発明のト リス (置換フヱニル）ビスマス誘導体及び薬学的に許容しう る塩がいずれも化学的安定性及び生物学的安 ^ i'生に富んだ化合物であり、 X線造影 能においても優れた化合物であり、 特にベンゼン環上の置換基の ω末端部に水酸 基を有する水溶性トリス (置換フヱニル）ビスマス誘導体及び薬学的に許容しうる 塩は高い X線造影能を示すことから、 従来の薬剤における課題となっているョゥ 素由来の副作用を回避することができ、 安全かつ有用性の高い血管系、 尿路、 胆 管.胆のう又は脳脊髄空洞系等の X線造注射剤の成分となりうることを見出し本発 明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 (I)
Figure imgf000005_0001
{式中、 X1は YLNWR2 [ Υ1は- S02-又は
-C—
I I
0 を示し、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基又は A- Z(Aは鎮長炭素数が 2以上の分枝しても良い総炭素数 2~6のアルキレン鎖を示し、 Zは OR3 (R3は SiR4R5R6(R4, R5及び R6はそれぞれ独立に炭素数 1~4のアルキル基又 はフユ二ル基を示す。 ）、 水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示す。 ）又は NR7R8(R7及び R8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示 す。 ）を示す。 ）但し、 R1, R2は同時に水素原子ではない。 〕 、 R7
— O-CH-OR9
(R9は炭素数 1~4のアルキル基を示し、 R7は前記に同じ。 ）又は Y2-A- Z〔Y2は酸素 原子、 -S(0)n-(nは 0又は 2の整数を示す。 ）又は 一 N—
R1
(R1は前記に同じ。 ）を示し、 A及び Zは前記に同じ。 〕 を示す。
X2及び X3はそれぞれ独立に水素原子又は X1で示される上記の各置換基を示 す。 }
で表わされる トリス（置換フユニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許 容し得るその塩、 その製造法並びにこれらを成分として含有する医療用検査組成 物に関するものである。
以下、 上記一般式 (I)の本発明化合物における X1, X2及び X3について説明する。
X1は-
Figure imgf000006_0001
(R1，及び R2，はそれ ぞれ独立にメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i- ブチル基、 sec-ブチル基又は ブチル基を示す。 ）で表わされる N-アルキル-ない し N，N-ジアルキル-スルファモイル基又は-力ルバモイル基を示すか、 SO~- ΝΗΑ'-Ζ', SO^NR^iA'-Z'), S02N(A，-Z，)(A"-Z"),-C(0)NH(A，- Z，)， -C(0)NRx,(A'-Z') 又は- C(0)N(A，-Z，)(A"-Z") C R1'は上記で説明したアルキル基を示し、 Z，及び Z"は それぞれ独立にトリメチルシリルォキシ基、 トリェチルシリルォキシ基、 t-ブ チル-ジメチルシリルォキシ基、 t-ブチル-ジフエニルシリルォキシ基などのシリ ルォキシ基、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロボキシ基、 i-プロボキシ 基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 アミノ基、 NHR7', NR7，R8，(R7，及び R8，はそれぞれ独立にメチル基、 ェチル基、 n-プ口ピル 基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基及び t-ブチル基を示 す。 ）で表わされる N-アルキルアミノ基又は Ν,Ν-ジアルキルアミノ基を示し、 Α， 及び Α，，はそれぞれ独立にエチレン鎖、 プロピレン鎖、 ブチレン鎖、 ペンチレン 鎖、 へキシレン鎮又はこれらのアルキレン鎮上の任意の位置でメチル基、 ェチ ル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 ブチル基が置換した総炭素数 3~6のアルキレン鎖を示す。 〕 で表わされる Ν-ω-置 換ァルキル-、 Ν，Ν-ァルキル -ω-置換ァルキル-ないし Ν，Ν-ジ -ω-置換ァルキル-ス ルファモイル基又は-力ルバモイル基を示すか、 メ トキシメチルォキシ基、 エト キシメチルォキシ基、 η-プロボキシメチルォキシ基、 i-プロボキシメチルォキ シ基、 n-ブトキシメチルォキシ基、 i-ブトキシメチルォキシ基、 sec-ブトキシメ チルォキシ基、 t-ブトキシメチルォキシ基又は上記のアルコキシメチルォキシ基 のメチレン部位にメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロボキシ基、 n-ブチ ル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基又は ブチル基が置換したアルコキシ-アルキル 置換-メチルォキシ基を示すか、 0-A，-Z，， -S-A，-Z，， -S02-A，- Z，， NHW-A，- Z，又は NRi'iA'-Z')〔 Α', Ζ，及び R1，は前述の説明と同じ。 〕 で表わされる ω-置換ァルキレ ンォキシ基、 ω-置換アルキレンチォ基、 ω-置換アルキレンスルホニル基、 Ν-ω- 置換アルキルァミノ基又は Ν，Ν-ジ -ω-置換アルキルァミノ基を挙げることができ ο
X2及び X3としては、 それぞれ独立に水素原子又は X1で説明した上記の各置換 基を挙げることができる。
—般式 (I)の本発明化合物において、 高い水溶性を有することにより、 近年医療 ニーズの高い注射剤として用いる血管造影剤をはじめ広範な剤型としての造影剤 としての利用が可能な好ましい化合物としては
Figure imgf000007_0001
り、 II1， R2はそれぞれ独立に炭素数 1~4のアルキ ル基又は A-Z1〔 Aは鎮長炭素数が 2以上の分枝しても良い総炭素数 2~6のアルキレ ン鎮を示し、 Z1は OR3(R3は SiR4R5R6(Il4， R5及び R6はそれぞれ独立に炭素数 1~4の アルキル基又はフエ二ル基を示す。 ）、 .水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示 す。 ；)〕 }又は R7
— O-CH-OR9
(R7は水素原子又は炭素数 1〜4のアルキル基を示し、 R9は炭素数 1~4のアルキル基 を示す。 ）を示し、 X2及び X3はそれぞれ独立に水素原子又は X1の各置換基である —般式 (I)のト リス（置換フヱニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容 し得るその塩が挙げられる。
以下、 本発明化合物である一^: (I)で表わされる トリス（置換フエニル）ビスマ ス誘導体可能な場合は薬学的に許容し得るその塩に包含される代表的化合物を ¾1 に例示するが、 本発明はこれらによって限定されるものではない。
尚、 表 I中の nはノルマル、 i-イ ソ、 secはセカンダリー、 tはターシャリ一、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基、 Buはブチル基を意味する。
H H0E (ZH3)S- ζ (Η0ζΗ3εΗ0)Χε05 ZZ H H0Z (ZH3) 50S- -ΐ' z (H0zH3zH3)!v20S 11 H ΗΟε (ZH3)S- -ί' i (H02H0zH3)K20S \l
9|\'0zH00-9 z (H0ZH3JH3) Z0S- z (HOzH3zHD) 2OS 02 H H0zH3aWH30- •ί' z (H0ZH3ZH0) Z0S 6ΐ H 2 H30- - z (ΗΟζΗΟζΗΟ)ΝεΟδ 8ΐ
H02H3ZH30-S H0Z (ZH3)0- z (Η02Η3ζΗ0)Νε05 LI H [H0ZH3Z (CH3)] J0S- - 1 [HOW (2H3)].VZ0S 9ΐ H 2 (H02H053H0)N20S- z (H0ZH013H3)NZ0S SI H z (H0zH0a|\;H3) NJOS- z (HO'HQQWHON'OS H
HOzHDzHOO-S z (Η02Η3ΖΗ3)ΝΖ05- z (HO'HD^OJK'OS £ΐ H (HOzHOzHD)-id„NzOS- ■If 1 (H0ZH0ZH3)NZ0S l\ H (H0ZH0ZH3) iaNJOS- ■V z (H0zH0zH0)N20S \\ H (H0ZH3ZH3)9WNZ0S- ■ 01 H . (H0!H0zH0)9WNJ0S 6 H H (HO'HO'HOJS 'N'OS 8 H H (HOWHO) OS L H 2 (H02H3ZH3)NZ0S- Z(H0ZH3ZH0)NZ0S 9
H J ( na, !SO!H。： HWN'OS- S
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H H εΗ00ζΗ00 ε
H H HN03 l
H H 3 Z0S \
•。N
I
Figure imgf000009_0001
l8£IO/f6dT/X3d £S090/S6 OAV No.
24 S02N(CH2CH20H)2 4-S02(CH2)30H H
25 S02N(CH2CH20H)2 4-NHCHaCH20H H
26 S02N(CH2CH20H)2 4-N' eCH2CH20H H
27 S02N(CH2CH20H) 4-N'Et(CH2CH20H) H
28 S0ZN(CH2CH20H) 2 4-N'Pr(CH2CH20H) H
29 S02N(CH2CH20H)2 4- (CHMeCH20H) 2 H
30 S02N(CH2CH20H)2 4-N(CH2CH20H)2 H
31 S0zN(CH2CH20H) 2 4- [(CH2)30H]2 H
32 S0zN(CH2CH20H) 2 4-N[(CH2),0H]2 H
33 S02N(CH2CH20H) 4-N(CH2CH2NH2) 2 H
34 S02N(CH2CH20H)2 4-N(CH2CH2NHMe) 2 H
35 S0zN(CH2CH20H) 4-N(CH2CH2 e2) 2 H
36 S02N(CH2CH2OH)2 4-N(CH2CH2NEt2) 2 H
37 C0N(CH2CH20H) H H
Figure imgf000010_0001
39 C0N(CH2CH20H) 2 4-C0N(CH2CH20H) 2 H
0 C0N' e(CH2CH20H) 4-C0 Me(CH2CH20H) H ' 1 C0N(CH.MeCH20H) 2 4-C0N(CH eCH20H) 2 H
2 C0N[(CH2) jOH] 4-C0N[(CH2) ,0H] H
3 C0N[(CH2)40H] 2 4-C0N[(CH2)40H]2 H
4 C0N;(CH2CHMeCH20H) 3 4-C0 (CH2CH eCH30H) 2 H
5 C0N(CH2CH20H) 4-C0N(CH2CH30H) 2 5-0CH20.Me 5 C0 (CH2CH20H) 4-C0 (CH2CH20H) 2 5- (CH3CH20H)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
84 S02CH2CH20H 5-S02CH20H H
85 S02CH2CH20H 4- 0CH2CH20H H
No. V X2 X3
93 N[(CH2)20Me]2 5-N[(CH2) 20Me] 2 H
94 S02 (CH2CH20H)2 5-S02N(CH2CH20H) 2 H
95 S02N(CH eCH20H)2 5-S02N(CH eCH20H) 2 H
96 S02N[(CH2)30H]2 5-S02N[(CH2)30H]2 H
97 S02N(CH2CHMeCH20H) 2 5-S02N(CH2CH eCH20H) 2 H
98 S02N(CH2CH20H)2 4-0(CH2)30H 5-0(CH2)30H
99 S02N(CH2CH20H) 4-0CH eCH20H 5-0CHMeCH20H
100 S02 (CH2CH20H) 2 4-S02N(CH2CH20H) 2 5- (CH2CH20H)2
以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物の一般式 (I)のト リス（置換フエニル）ビスマス誘導体及び可能な場合 は薬学的に許容し得るその塩は例えば、 以下の反応式で示される方法によって製 造することができる。
反応式 (1)
Figure imgf000013_0001
(II ) ( ΙΠ ) ( I )
〔式中、 ∑1， 2及び∑3は前記に同じ、 Mは MgX'(X'はヨウ素原子、 臭素原子又は 塩素原子を示す。 ）又はリチウム原子、 ナ ト リ ウム原子などのアルカ リ金属塩を 示し、 Xは塩素原子又は臭素原子を示す。 ）〕 反応式 (1)による製造法は、 一般式 (Π)で表わされる置換フヱ二ル金属反応性誘導 体と、 一般式 (ΠΙ)で表わされる トリハロビスマスィ匕合物とを不活性な溶媒中反応 させることによって、 一 (Ι)の本発明化合物を製造する方法である。
上記反応における原料のモル比は通常一般式 (Π)の置換フヱ二ル金属反応性誘導 体を一般式 (ΠΙ)のトリハロビスマス化合物に対し 3~10倍量、 好まし くは 3.3~5倍 モル程度使用すれば十分である。
反応温度としては、 置換フエニルマグネシウムハライ ドを用いる場合は通常- 40'Cから反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を、 置換フエ二ルアルカリ金属塩 を用いる場合は- 78'Cから 40てまでの範囲を採用することができる。
反応溶媒としては、 置換フエニルマグネシウムハライ ドを用いる場合はジェ チルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1,4-ジォキサン、 ジイ ソプロピルエーテ ル等のエーテル系溶媒ないしそれらの混合溶媒が、 置換フェニルアルカ リ金属塩 を用いる場合は上記のエーテル系溶媒に加えて、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν-メチルピロリ ドン等のアミ ド系溶媒及びェ一テル系溶媒との混合溶媒系を採用 する ともある。
本発明化合物の一般式 ωの化合物を単離精製する方法としては、 蒸留、 再結晶又 はシリ力ゲルを用いた各種クロマトグラフィ一等の有機合成上自体公知の手法を 採用することができる。
—般式 (π)で表わされる置換フヱニル金属反応性誘導体は例えば、 下記の反応ス キーム (Α)及び (Β)の公知の製造方法又は公知の有機反応を利用することにより製 造することができる。
Figure imgf000014_0001
( II-1 ) ( Π ) (式中、 ，，！^！， ^ ？及び ま前記に同じ。 ）
Figure imgf000015_0001
( Π-2 ) ( Ha )
(式中、 ¾Tはリチウム原子、 ナトリウム原子などのアルカリ金属塩を示し、 X1, X2及び X3は前記に同じ。 )
反応スキ一ム (Α)は出発原料として一般式 (Π-1)で表されるハ口フエ二ル誘導体 を用い、 これにマグネシウムを反応させるかあるいは η-ブチルリチウム、 sec- ブチルリチウム、 ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 ナト リ ウムアミ ドな どのアル力リ金属塩基を反応させハロゲン原子と金属原子の置換反応を行うこと によって一般式 (Π)で表わされるそれぞれ置換フェニルマグネシウムハラィ ド誘 導体及び置換フュニルアルカリ金属塩誘導体を生成させる方法である。
これらの置換フヱニル金属反応性誘導体を生成させる反応温度と しては、 置換 フエニルマグネシウムハライ ド誘導体の場合は- 30°Cから溶媒の沸点までを、 置 換フヱニルアルカ リ金属塩誘導体の場合は- 78'Cから O'C程度の範囲を通常設定す ることができる。
これらの置換フヱニル金属反応性誘導体は反応系中で生成せしめ、 引き続き連 続して反応式 (1)のトリハロビスマスィ匕合物との反応を行うことが多いため、 こ こでの反応に用いる溶媒も前述の反応式 (1)の項で説明したものと同様の溶媒を使 用することが多い。
反応スキーム（B)は出発原料として一般式 (Π-2)で表わされるフエニル誘導体を 用い、 これにアル力リ金属塩基を反応させ置換基 X1のオルト位の水素原子をアル 力リ金属原子と置換させ、 一般式 Ota)で表わされる置換フヱニルアルカリ金属塩 誘導体を生成させる方法である。 本ル—トは原料製造上の面から一般式 (Π-1)で表 わされる置換基 X1のオルト位に X，なるハロゲン原子を有する原料の製造が困難 な場合特に本製造法は意義深い方法を提供する。
本法において特に所望の位置で水素原子とアルカリ金属原子との交換が容易に 進行する X1の置換基としてはスルホンアミ ド系置換基、 アミ ド系置換基、 アル コキシ系置換基などが挙げられる。
本法において採用されるアルカリ金属塩基、 溶媒及び温度等の反応条件は前述 の反応スキーム (A)における置換フヱニルアルカ リ金属塩誘導体の生成条件にほ ぼ準じて設定して特に差し支えない。
反応式 (2)
Figure imgf000016_0001
( la ) da' )
{式中、 Xlaは
Figure imgf000016_0002
〔 R2aは A'-Za(A'は鎖長炭素数が 2以上の分枝しても良い総 炭素数 2~6のアルキレン鎖を示し、 Zaは OSiR4R¾6(R4, R5及ぴ R6は前記に同じ。 ） を示し、 Y1及び R1は前記に同じ。 〕 又は Y2-A-Za(Y2，A及び Zaは前記に同じ。 ）を 示し、 X2及び X3は前記に同じ。
M，+は RWRUR RWN+dl10, R11, R12及び R13はそれぞれ独立に炭素数 1~4のァル キル基を示す。 ）、 アルカリ金属イオン又はピリジニゥムイオンを示す。
Xla，は置換基の末端部がいずれも水酸基である 18に対応する各置換基を示し、 X2，及び X3，はそれぞれ X2，X3に対応する置換基で末端 Z部位の官能基としてシリル ォキシ基を除いても良い各置換基を示す。 }
反応式 (2)による製造法は、 一般式 (la)で表わされる トリス（ο-ω-シリルォキシァ ルキレン置換フエニル）ビスマス誘導体をフルオラィ ドィォン型化合物あるいは 酸触媒で処理することにより脱シリル化反応を行い、 一般式 (Ia，)で表わされる ト リス (ο-ω-ヒ ドロキシアルキレン置換フエニル）ビスマス誘導体を製造する方法で ある。
上記反応で用いるフルオラィ ドイオン型化合物としてはテトラ -η-ブチルァン モニゥムフルオラィ ドのようなテ トラアルキルアンモニゥムフルオラィ ド類、 フッ化リチウム、 フッ化ナト リウム、 フッ化カリウム、 フツイ匕セシウムなどの アルカリ金属フルオラィ ド塩又はピリジンフッ化水素酸塩などを挙げることが できる。
本フルオラィ ドイオン型化合物の原料 (la)に対するモル比は、 （la)中に含まれる シリルォキシ基の数に応じて適宜設定することができる。 （la)中に複数のシリル ォキシ基を含む場合、 すべてのシリル基を脱離した化合物を所望する際はそのシ リル基の数の当量数よ り若干過剰量のフルオラィ ド化合物を用いれば通常十分で ある。
反応に用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば何でも良く、 幅広く 選択できる。
又反応温度も -40。C ~室温く らいの温和な条件下で比較的すみやかに進行するこ とが多い。
酸触媒を用いる脱シリル化反応についてはトリアルキルシリル型シリルォキ シ基を含む (la)の脱シリル化反応を行う場合特に好適に用いられる。 本反応では適 宜原料 (la)の溶解を助けるために有機溶媒を添加することができる。
本反応で用いることができる酸触媒としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸、 酢酸、 ク ェン酸等の有機酸、 P-トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム P-トルエンスルホン酸 等のスルホン酸誘導体、 酸性のイオン交換樹脂等が用いられる。
反応に用いられる溶媒としては、 反応に関与しないものであれば何でも良く、 幅広く選択できる。 特に化合物 (la)と化合物 (Ia，)の溶解性が大き く異なっているの で、 極性溶媒と非極性溶媒を組み合わせた、 例えばェタノ一ル-ジクロロメ タ ン 混合液等を使用すると、 反応後、 化合物 (Ia，)が析出し、 結晶として取り出される ので好適である。 反応温度は -10'Cから溶媒の沸点までの間を通常設定することがでる。
本発明化合物の一般式 (Ia，)の化合物を単離精製する方法としては、 再結晶又はシ リ力ゲルを用いた各種クロマトグラフィ 一、 液体クロマトグラフィ一等に加 え、 特に水溶性化合物の場合にはイオン交換クロマトグラフィ ー、 ァフィ二 ティ 一クロマ トグラフィ ーなどの方法が有効なこと もある。
本発明の一般式 (I)のトリス（置換フヱニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬 学的に許容し得るその塩の投与形態としては、 注射剤等による非経口投与又は錠 剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 丸剤、 乳剤、 懸濁液剤等による経口投与を挙げること ができる。
本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は全組成物の重量に対して、 本発明 ィ匕合物を 1~99.5%、 好ましくは 5~95%を含有する。
本発明ィ匕合物は製薬の慣用手段によつて投与用に製剤化される。
発明を実施するための最良の形態
実施例 (参考例、 合成例、 製剤例、 試験例）
以下、 本発明について、 実施例 (参考例、 合成例、 製剤例、 例)を挙げて詳述 する力 ?、 本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、 参考例、 合成例中の 「NMR」 、 及び 「m」 の各記号はそれぞれ 「核磁気共 鳴スぺク トル」、 「赤外線吸収スぺク トル」 を表わす。 又特別の記載がない場合 は核磁気共鳴スぺク トルにおいては重水素クロロホルム中で測定している。
参考例 1
N，N-ビス（2-ト リメチルシリルォキシェチル）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000018_0001
ビス（2-ト リメチルシリルォキシェチル）アミ ン 4.97g、 ト リェチルァミ ン 3.03g およびべンゼン 50mlの混合物中に、 攪拌下 O'Cにてベンゼンスルホニルクロリ ド 3.21gを滴下する。 滴下終了後、 冷却浴をはずしさらに 2時間攪拌する。 反応混合 物を濾過し、 濾液を減圧下留去して得られる残留物をベンゼンからベンゼン-鲊酸 ェチル (9:1)までの溶出液を用いてすばやくシリカゲルカラムに通し、 無色油状物 として 6.23gの標題ィ匕合物を得た。
： 7.83 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.52 (3H, m)， 3.72, 3.31 (各 4H, t， J=6.5Hz), 0.09 (18H, s)
参考例 2
m-(N，N,N，,N，-テ トラキス- (2-t-ブチルジメチルシリルォキシェチル）ベンゼン ジスルホンアミ ド
S02N(CH2CH2OSitBuMe2)2
Figure imgf000019_0001
CH2CH-,OSitBuMe2)2 ジエタノールアミ ン 2.31g、 ト リェチルァミ ン 11.2ml及びテ トラヒ ドロフラ ン 20mlの混合物を氷水浴にて冷却し、 攪拌下 ブチルジメチルシリルクロリ ド 7.23gをテトラヒ ドロフラン 30mlに溶かした溶液を滴下し、 滴下終了後冷却浴を はずし終夜攪抨する。 再度反応液を 0。Cまで冷却し、 m-ベンゼンジスルホニルク 口リ ド 2.75gをテトラヒ ドロフラン 15mlに溶かした溶液を滴下し、 冷却浴をはず した後さらに 2時間攪拌する。 反応混合物を濾過し、 濾液を S留去に付す。 得ら れた残留物をべンゼン-酢酸ェチル混液を溶出液としたシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 無色油状物として 6.7gの標題化合物を得た。 本品は冷 所に放置すると融点 55'Cの結晶となる。
NMRi： 8.35 (1H, s)， 8.01 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.63 (1H, t, J=7.9Hz), 3.75, 3.36 (各 8H, t, J = 6.0Hz), 0.85 (36H, s)， 0.02 (24H, s).
IR v
max KBr cm"1： 2953.4, 72856.9, 1583.7, 7 1464.1, ' 1352.3, 1253.9， ' 1110.2， ' 1001.2, '
837.2, 777.4.
実施例 1
ト リス（2-N，N-ビス-ェチルスルファモイルフエニル）ビスムチン（ィヒ合物 No.l)
Figure imgf000020_0001
Ν,Ν-ジェチルベンゼンスルホンァミ ド 0.853gをテ トラヒ ドロフラン 20mlに溶 解し、 ドライアイス-アセ ト ン冷却下 n-ブチルリチウム 1.6M/1へキサン溶液 2.8ml を滴下し、 同条件下で 30分間攪拌する。 次に、 3塩化ビスマス 0.315gをテトラヒ ドロフラン 5mlに溶解した溶液を 20分を要して滴下、 引き続いて終夜攪拌する。 反応液に水を少量づっ注入し、 分液する。 有機層を分離し、 水層を酡酸ェチルで 抽出する。 両有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後 溶媒を留去する。 得られる残留物を n-へキサン -酢酸ェチル (3:l;v/v)混液を溶出溶 媒としたシリ力ゲルカラムグラフィ一にて精製する。 残留物をへキサン-酢酸ェ チルから結晶化し、 融点 122~124'Cの結晶として標題化合物 0.52gを得た。
NMR5： 8.0 (3H, d), 7.69 (3H， d)， 7.48 (3H, t)， 7.34 (3H， t)， 3.30 (12H, q), 1.15 (18H, t).
IR レ me∑ ^1" cm*1： 2972.7， 2936.0, 1568.3, 1464.1, 1446.8, 1383.1， 1317.5， 1199.9, 1010.8， 939.4， 733.0, 677.1， 578.7.
実施例 2
ト リス（2-N，N-ジェチルァミ ノカルボニルフエニル）ビスムチン（ィヒ合物 No.2)
Figure imgf000020_0002
s-BuLil.3M/lシクロへキサン溶液 27ml、 Ν,Ν,Ν',Ν，-テ トラメチルエチレンジ ァミ ン 4.06g及びテ トラヒ ドロフラン 50mlの混合物中に、 ドライアイス-了セ ト ン冷却下攪拌しながら Ν,Ν-ジェチル-安息香酸ァミ ド 5.67gをテトラヒ ドロフラ ン 30mlに溶かした溶液を 5分間を要して滴下した。 続いて、 三塩ィヒビスマス 2.52gを テトラヒ ドロフラン 15mlに溶かした溶液を 15分間をかけて滴下し、 同温度で終 夜攪拌する。 氷水を注意深く注入し、 激しく攪拌後、 有機層を分取する。 水層を 酢酸ェチルで再抽出し、 両有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後溶媒を留去する。 得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒:酢酸ェチル -n-へキサン =1:3 v/v)に付し、 油状物として標題化合物 3.30g を得た。
NMR5： 7.80 (3H, d), 7.5-7.2 (9H, m)， 3.67 (6H， q)， 3.38 (6H， brq).
TR v max ^cm-1： 2974.6, 71614.6, 1421.7， ' 1385.0， 7 1360.3， ' 1348.7, 7 1093.8, 7 742.1. 実施例 3
ト リス（2-メ トキシメチルォキシフエニル）ビスムチン (ィ匕合物 No.3)
Figure imgf000021_0001
メ トキシメチル-フェニルエーテル 1.38gをジェチルエーテル 50mlに溶解し、 ドライアイス-アセ ト ン浴上、 攪拌下 n-ブチルリチウム 1.6M/1へキサン溶液 7.5ml を滴下、 続いて 4時間攪拌する。 次に三塩化ビスマス 0.78gをジェチルエーテル 15mlに溶かした溶液を滴下後、 反応液を終夜攪拌する。 反応液中に氷水を注意深 く注入し、 激しく振とう後有機層を分取する。 水層は酢酸ェチルで再抽出する。 両有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留 去する。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー（溶出溶媒: n-へ キサン-酢酸ェチル = 10:1 v/v)にて精製する。 溶媒を留去、 残留物を n-へキサン-酢 酸ェチルから結晶化し、. 融点 95 の結晶として標題化合物 0.56gを得た。
NMR5： 7.53 (3H, d), 7.27 (6H, m), 6.93 (3H, t)， 5.14 (6H， s)， 3.33 (9H, s).
IR v mas KBr cm-1： 3049.8， 72901.3， ' 2361.2, ' 1570.2, ' 1456.4, ' 1435.2, ' 1224.9， 1186.4, 7
1149.7， 1113.1， 1072.6, 1007.0, 918.2， 748.5.
実施例 4
ト リ ス（2-N,N-ビス（2-ヒ ドロキシェチル）スルフ ァモイルフエ二ル）ビスムチン (化合物 Νο.4)
Figure imgf000022_0001
参考例 1で製造した Ν，Ν-ビス（2-ト リメチルシリルォキシェチル）ベンゼンスル ホンアミ ド 1.56gをテ トラヒ'ドロフラ ン 20mlに溶解し、 ドライアイス -ァセ ト ン 冷却浴上、 攪拌下 n-ブチルリチウム 1.6M/1へキサン溶液 2.8mlを滴下する。 同温度 で 1時間攪拌後、 三塩ィ匕ビスマス 0.32gをテトラヒ ドロフラン 10mlに溶かした溶 液を滴下、 続いて反応液を終夜攪拌する。 反応液中に注意深く氷水を注入し、 室温 下さらに 24時間攪拌する。 反応混合物の溶媒を留去し、 得られる残留物を水-エタ ノールから結晶化し、 融点 183°Cの結晶として標題ィヒ合物 0.49gを得た。
NMR (アセ ト ン -d6)S： 8.12 (3H, d)， 7.72 (3H, d), 7.64 (3H, dd)， 7.47 (3H, dd), 4.26 (6H, t，重水添加により消失)， 3.76 (12H, q), 3.42 (12H, t).
実施例 5
ト リス（2,4-ビス（N，N-ビス（2-t-ブチルジメチルシリルォキシェチル）スルファ モイル）フエニル）ビスムチン (ィ匕合物 No.5)
Figure imgf000022_0002
参考例 2で製造した m-'(N，N，N，，N，-テ トラキス（2-t-ブチルジメチルシリルォキシ ェチル）ベンゼンジスルホンアミ ド 23.45gをテ トラヒ ドロフラン 234mlに溶解 し、 ドライアイス-アセ ト ン冷却浴上攪拌下 n-BuLil.6M/ln-へキサン溶液 20.0ml を滴下し、 1時間攪拌、 続いて三塩ィ匕ビスマス 2.16gをテトラヒ ドロフラン 21ml に溶解した溶液を滴下する。 滴下終了後、 終夜攪拌する。 反応液中に注意深く氷水 166mlを注入し、 混合液を激しく振とう後、 テトラヒ ドロフラン層を分取する。 水層は酢酸ェチルで再抽出する。 両有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すると粗生成物が 24.9g得られる。 これをエタ ノール：メ タノール = 1:1の混合溶媒 74.7gに 50°Cで溶解し、 その後- 10。Cまで冷却 する。 得られた結晶を濾別し、 乾燥すると融点 115'Cの結晶として標題ィ匕合物が 13.59g (収率 70.5%)得られた。
NMR (アセ ト ン -d6)S： 8.36 (3H, s)， 7.75 (6H, dd) , 3.80-3.69 (24Η, m), 3.48 (12H, t), 3.32 (12H，t)， 0.87 (108H, s), 0.02 (72H, s).
IR v
max KBr cm"1： 2957.2, 2930.2, ' 2858.9, ' 1473.8, 7 1361.9, ' 1336.8， ' 1257.7, 7 1170.9, 7
1105.3, 1001.2.
実施例 β
ト リス（2,4-ビス（Ν,Ν-ビス（2-ヒ ドロキシェチル）スルファモイル）フエニル）ビ スムチン (化合物 Νο.6)
1) 実施例 5で得たト リス（2,4-ビス（Ν，Ν-ビス（2- ブチルジメチルシリルォキシ ェチル）スルフ了モイル）フエニル）ビスムチン 13.59gをエタノール 13.6ml、 ジク ロロメ タン 27mlの混合溶媒に溶解し、 P-トルエンスルホン酸 ·1水和物 0.272gを加 え 50°Cで 6時間加熱還流した。 室温に冷却し、 結晶を瀘別後、 ジクロロメ タン 29.5mlで洗浄し、 乾燥すると融点 (110-113'C)の結晶として標題化合物 5.54gを得 た。
NMR(D20)5： 8.49 (3H, s)， 7.38, 6.82 (各 3H, A Bq)， 3.65 (24H, m), 3.44 (12H, t), 3.29 (12H, t).
2) 実施例 5で得たト リス（2,4-ビス（N，N-ビス（2-t-ブチルジメチルシリルォキシ ェチル）スルファモイル）フエニル）ビスムチン 1.38gをテ トラヒ ドロフラン 15ml に溶解した溶液を- 30。Cに冷却し、 攪拌下テトラ -n-プチルアンモニゥムフルオラ ィ ド 1M/1テトラヒ ドロフラン溶液 5.88mlをゆつく り と滴下する。 冷却浴をはず し、 さらに 2時間攪拌する。 反応液中に水及び n-へキサンを加え、 激しく振とう した後、 水層を分取する。 水層をクロ口ホルムで 3度洗浄した後、 凍結乾燥に付 し、 標題化合物 0.67gを得た。 NMR(D20)5： 8.49 (3H, s), 7.38, 6.82 (各 3H, A Bq), 3.65 (24H, m)， 3.44 (12H, t), 3.29 (12H, t)
製剤例 1
錠剤
化合物 No.l 20g 乳糖 10g でん粉 4g でん粉 (のり用） lg ステアリ ン酸マグネシウム O.lg カルボキシメチルセルロースカルシウム 7g 全量 42.1g
上記成分を常法により混合した後、 1錠中に 500mgの活性成分を含有する糖衣錠 とする。
製剤例 2
カブセル剤
化合物 No.3 20g 乳糖 10g 微結晶セルロース 10g
ステアリ ン酸マグネシゥム lg 全量 41g
上記成分を常法により混合した後、 ゼラチンカブセルに充填し、 1カプセル中 500mgの活性成分を含有するカプセル剤とする。 製剤例 3
注射剤
化合物 No.6 450g 注射用蒸留水 全量 1000ml 試験例 1(X線造影能試験）
化合物 No.6の 55w/v%水溶液を用いて、 in vitroで X線- CT測定を行ったところィ ォパミ ドール 15w/v%溶液と同等の X線造影能を有することが確認された。 （X線加 速電圧 80KV、 サンプル層長 4mm) 化合物 CT-M値 化合物 No.6 (55w/v%) 2,764
ィォパミ ドール（15w/v%) 3,085 試験例 2(毒性試験）
化合物 No.6を注射用生理食塩水にて 28.5w/v%の濃度になるように溶解し、 投与 液を調製した。
これを ICR系雄性マゥス（6週令) 4匹に lml/minの速度で 11.4g/kgの薬物量を尾静 脈内投与した。 投与 5分以内に全例に自発運動の減少が観察されたものの、 3例は 30分以内に、 1例は 2時間以内に回復した。 その後、 7日間特記すべき症状は認め られず、 死亡例はなかった。
試験例 3(油水分配係数）
Acta Radiologica, 370, 33-36 (1987)記載の方法に従って、 化合物 No.6の 1-ォ クタノール-水間の油水分配係数を測定したところ P = 0.00199であった。 この値 は、 上記文献記載のィォパミ ドールにおける値 0.0025と同等以上の高い水親和性 を示す。
以上の結果から明らかなように本発明化合物は、 優れた放射線造影能を有し、 と りわけ水溶性化合物において充分な造影能を究揮しうることから、 さらに進ん だ低浸透圧性、 低粘度性の安全かつ有用性の高い血管系、 尿路、 胆管.胆のう又は 脳脊髄空洞系等の X線造影注射剤を提供する。

Claims

請求の範囲
—般式 ω
Figure imgf000027_0001
(式中、 X1は
Figure imgf000027_0002
C Y1は- SO。-又は
— C—
I I
0 を示し、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1~4のアルキル基又は A-Z (Aは鎖長炭素数が 2以上の分枝しても良い総炭素数 2~6のアルキレン鎮を示し、 Z は OR3(R3は SiR4R 6(R4、 R5及び R6〖まそれぞれ独立に炭素数 1~4のアルキル基又 はフユ二ル基を示す。 ）、 水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示す。 ）又は NR7R8 (R7及び R8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示 す。 ）を示す。 ）但し、 I^ R2は同時に水素原子ではない。 〕 、
R7
— 0-CH-OR9
(R9は炭素数 1~4のアルキル基を示し、 R7は前記に同じ。 ）又は Y2-A- Z〔Y2は酸素 原子、 -S(0)n-(nは 0又は 2の整数を示す。 ）又は
— N—
R1
(R1は前記に同じ。 ）を示し、 A及び Zは前記に同じ。 〕 を示す。 X2及び X3はそれぞれ独立に水素原子又は X1で示される上記の各置換基を示
1
で表わされる トリス（置換フヱニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許 容し得るその塩。
2. X1が YLNR1!^^1は- S02-であり、 2はそれぞれ独立に炭素数 1~4のアル キル基又は A-Z1〔Aは鎖長炭素数が 2以上の分枝しても良い総炭素数 2〜6のアルキ レン鎖を示し、 Z1は OR3 (R3は SiR4R 6 (R4, R5及び R6はそれぞれ独立に炭素数 1~4のアルキル基又はフユ二ル基を示す。 ）、 水素原子又は炭素数 1~4のアルキル 基を示す。 ）〕 }又は
R7
— 0-CH-OR9
(R7は水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示し、 R9は炭素数 1~4のアルキル基 を示す。 ）を示す。
X2及び X3はそれぞれ独立に水素原子又は X1の各置換基である請求項 1に記載の トリス（置換フユニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその
3. - (11)
X2 X1
( Π )
X3
{式中、 X1は Υ NI^R2 [ Υ1は- S02-又は
— C—
I I
0
訂正された用紙 (規則 91) を示し、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基又は A-Z (Aは鎖長炭素数が 2以上の分枝しても良い総炭素数 2~6のアルキレン鎖を示し、 Z は OR3 (R3は SiR4R¾6 (R4, R5及び R6はそれぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基又 はフユ二ル基を示す。 ）、 水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示す。 ）又は NR7R8(R7及び R8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示 す。 ）を示す。 ）但し、 R1, ^は同時に水素原子ではない。 〕 、
R7
— 0-CH-OR9
(R9は炭素数 1~4のアルキル基を示し、 R7は前記に同じ。 ）又は Y2-A- Z〔Y2は酸素 原子、 -S(0)n-(nは 0又は 2の整数を示す。 ）又は
— N—
(R1は前記に同じ。 ）を示し、 A及び Zは前記に同じ。 〕 を示す。
X2及び X3はそれぞれ独立に水素原子又は X1で示される上記の各置換基を示 す。
Mは MgX，(X'はヨウ素原子、 臭素原子又は塩素原子を示す。 ）又はリチウム原 子、 ナトリウム原子などのアルカリ金属塩を示す。 }で表わされる置換フエニル 金属反応性誘導体と
一般式 (m)
BiX3 (ΠΙ)
(式中 Xは塩素原子又は臭素原子を示す。 )
で表わされる トリハロビスマス化合物とを反応させることを特徴とする請求項 1 に記載のトリス（置換フヱニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し 得るその塩の製造法。
4. 一般式 (la)
Figure imgf000030_0001
{式中、 Xlaは Y NR1!^ [ Y1は- S02-又は
-C-
I I
O を示し、 R1は水素原子、 炭素数 1~4のアルキル基又は A-Z(Aは鎖長炭素数が 2以上 の分枝しても良い総炭素数 2~6のアルキレン鎮を示し、 Zは OR3 (R3は SiR4R5R6 (1 4，115及び116はそれぞれ独立に炭素数 1~4のアルキル基又はフヱニル基を示 す。 ）、 水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示す。 ）又は NR7R8 (R7及び R8はそ れぞれ独立に水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基を示す。 ）を示し、 R2aは A，- Za (A，は鎖長炭素数が 2以上の分枝しても良い総炭素数 2~6のアルキレン鎖を示し、 Zaは OSiR4R¾6(R4，R5及び R6は前記に同じ。 ）を示す。 〕 又は Y2-A-Za〔Y2は酸素 原子、 -S(0)n(nは 0又は 2の整数を示す。 ）又は
— N—
R1
(R1は上記と同じ。 ）を示し、 A及び Zaは上記に同じ。 〕 を示す。
X2及び X3はそれぞれ独立に水素原子、
Figure imgf000030_0002
独立に同じ意味を示 し、 Υ1及び R1は上記に同じ。 但し R1及び R2は同時に水素原子ではない。 ）、
■0-CH-OR9 (R9は炭素数 1〜4のアルキル基を示し、 R7は前記に同じ。 ）又は Y2-A- Z (Y2, A及び Zは前記に同じ。 ）を示す。 }で表わされる トリス（ο-ω-シリルォキシアルキレン置 換フエニル）ビスマス誘導体を
—般式 (IV)
M，+F- (IV)
〔式中、 M，+は
Figure imgf000031_0001
(！^，！^，！^及び！^はそれぞれ独立に炭素数 1~4のアルキル基を示す。 ）で表わされる 4級アンモニゥムイオンを示すか、 ァ ルカリ金属イオン又はピリジニゥムイオンを示す。 〕
で表わされるフルオラィ ドィォン型化合物で処理するか、 酸触媒で処理すること により脱シリル化反応を行うことを特徴とする請求項 1に記載のトリス (ο-ω-ヒ ド ロキシアルキレン置換フヱニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し 得るその塩の製造法。
5. 請求項 1に記載のトリス（置換フユニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学 的に許容し得るその塩を成分とする放射線造影剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022994A1 (en) * 1995-01-26 1996-08-01 Nycomed Imaging A/S Bismuth compounds
US5817289A (en) * 1995-01-26 1998-10-06 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019487A1 (fr) * 1994-12-22 1996-06-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives d'organobismuth et procede de production
DE19635419C1 (de) * 1996-08-23 1998-08-20 Schering Ag Wismutdendrimere und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel
SG108945A1 (en) * 2003-01-20 2005-02-28 Sumitomo Chemical Co Metal compound, and catalyst component and catalyst for addition polymerization, and process for producing addition polymer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04154622A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 白色酸化ビスマス組成物の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990003036A1 (en) * 1988-09-12 1990-03-22 Johannes Smid Homogeneous radiopaque polymer-organobismuth composites
JPH06128508A (ja) * 1992-10-16 1994-05-10 Nitto Kasei Co Ltd 海棲生物付着防止塗料
FR2715401B1 (fr) * 1994-01-26 1996-04-05 Inst Francais Du Petrole Nouveaux composés sulfonés du bismuth, leur préparation et leur utilisation notamment pour la préparation de produits colloidaux surbasés, eux-mêmes utilisables comme additifs pour lubrifiants.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04154622A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 白色酸化ビスマス組成物の製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., Vol. 16, p. 1143-1144, (1992). *
J. COORD. CHEM., Vol. 12, No. 1, p. 53-57, (1982). *
See also references of EP0716091A4 *
VESTN. LENINGRAD. UNIV., Fiz., Khim., Vol. 4, p. 113-116, (1971). *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022994A1 (en) * 1995-01-26 1996-08-01 Nycomed Imaging A/S Bismuth compounds
US5817289A (en) * 1995-01-26 1998-10-06 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
US6117412A (en) * 1995-01-26 2000-09-12 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
US6303101B1 (en) 1995-01-26 2001-10-16 Nycomed Imaging As Bismuth compounds

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