WO1996014582A1 - Appareil automatique de dosage immunologique - Google Patents

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WO1996014582A1
WO1996014582A1 PCT/FR1995/001414 FR9501414W WO9614582A1 WO 1996014582 A1 WO1996014582 A1 WO 1996014582A1 FR 9501414 W FR9501414 W FR 9501414W WO 9614582 A1 WO9614582 A1 WO 9614582A1
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reaction
cuvettes
bowls
samples
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PCT/FR1995/001414
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Michel Uzan
Thierry Giquel
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Laboratoires Merck-Clevenot
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Definitions

  • the invention relates to an immunoassay apparatus for different substances in biological samples, allowing full automation of the assay methods used which are of the ELISA, RIA, FIA, LIA, FPIA, CLIA, etc. types.
  • the object of the present invention is in particular to greatly increase the performance of this known device.
  • an automatic immunoassay device comprising reaction cuvettes, means for supporting samples to be analyzed, means for supporting reagents, means for taking determined quantities of samples and reagents and deposit in reaction cuvettes, means for reading the assay results, and means for moving the cuvettes step by step in front of the sampling means and the means for reading results
  • this apparatus being characterized in that the reaction cuvettes are grouped in modules formed in one piece and each comprising a certain number of reaction cuvettes juxtaposed longitudinally, these modules being supported and guided by fixed elements defining an open loop track along which extends a chain or belt engaging the lateral faces of the modules to move them from one end to the other of said track , automatic means for supplying modules and for ejecting the modules being provided respectively at the upstream end and at the downstream end of said channel.
  • the modules in which the reaction cuvettes are formed are driven, in the apparatus according to the invention, from one end to the other of a displacement path the length of which has been determined as a function of the maximum duration dosages to be carried out, which avoids passing the cuvettes two or three times in succession at the same places.
  • the known device described in the abovementioned PCT International Application has an operating rate of the order of 120 dosages per hour, while that of the device according the invention is 360 dosages per hour and is therefore three times that of the known device.
  • the path of movement of the modules in the device according to the invention is U-shaped.
  • the fixed support and guide elements of the modules are rails between which the bowls extend vertically, and the means for moving the modules include a toothed chain or belt engaged with the lateral faces of the modules, these being driven in translation and displaced by sliding on the rails or fixed elements mentioned above.
  • An important advantage of the invention is that the modules formed with the reaction cuvettes can be easily manufactured in large series at a very low cost price, which makes it possible to discard them after a single use.
  • these modules are easier to store, handle, move and guide than individual reaction cuvettes, and are more stackable, which facilitates their packaging and stacking in the supply means of the device. .
  • FIG. 1 is a schematic top view of the apparatus according to the invention
  • Figures 2 and 3 are elevational views of the front face and the rear face respectively of the apparatus according to the invention
  • Figure 4 is a schematic perspective view of a reaction module
  • Figure 5 is a partial schematic view, from above, of the guide and drive means of this reaction module in the apparatus according to the invention
  • Figures 6 and 7 are views in elevation and in cross section respectively of the means of positioning of the reaction modules at the washing or rinsing stations
  • Figures 8 and 9 are schematic elevational views from above respectively of the means used to take a quantity of sample or reagent and deposit it in a reaction cuvette
  • FIG. 10 is a partial schematic view, in elevation, of the means for supplying the device with reaction modules
  • FIG. 11 is a partial schematic view of the means for recovering used liquids in the device according to the invention.
  • the apparatus according to the invention essentially comprises a turntable 10 for supporting samples to be analyzed, two turntables 12 and 14 for supporting reagents of assay, means 16, 18 and 20 respectively for taking a determined quantity of sample or reagent and depositing the quantity taken in a reaction cuvette, chain or belt means 22 for driving the cuvettes reaction along a U-shaped channel 24, means 26 for supplying reaction cuvettes at the upstream end A of channel 24, and means 28 for ejecting the reaction cuvettes at the downstream end B of track 24.
  • the turntables 10, 12 and 14 for sample support and reagent support and the means 16, 18 and 20 for sampling and depositing a determined quantity of sample or reagent are the same type as those described in the aforementioned International Application WO91 / 07662, the content of which is incorporated here by reference.
  • the apparatus according to the invention also comprises two systems 30 for optical reading of the assay results, which are of the type described in the Application. Internationale supra and which are powered by the same light source.
  • the reagents used are of the magnetic ball type and the apparatus according to the invention comprises means 32 for washing or rinsing these magnetic balls, which are of the same type as those described in the abovementioned International Application and which include groups of vertically moving needles for suction and injection of liquid and permanent magnets arranged on each side of the path of the reaction cuvettes to attract, by magnetic attraction, the magnetic beads of the reagents and temporarily fix them on the walls of the reaction cuvettes.
  • a needle for depositing a substrate in the reaction cuvettes is mounted on the washing heads 32 immediately downstream of the washing liquid injection and suction needles.
  • the dosages carried out by the apparatus according to the invention are substantially the same as those carried out by the apparatus described in the aforementioned International Application, which explains why many of the means of this known apparatus are found in the apparatus according to the invention .
  • the apparatus according to the invention operates, not with individual reaction cuvettes, but with modules each comprising a certain number of reaction cuvettes, for example between five and ten, this number being equal to eight in the example of the figure 4.
  • the reaction modules 40 are made in one piece by molding transparent plastic and each comprise eight reaction cuvettes 42 which are aligned in a single row in the longitudinal direction of the module 40, and two upper longitudinal edges 44 in the form of L which extend along the open ends of the bowls 42 and fixedly connect these bowls together.
  • the upper faces of the flanges 44 have frustoconical orifices 46, two at the level of each bowl 42, serving for the precise positioning of the modules 40 in certain stations of the apparatus according to the invention.
  • the outer lateral faces of the flanges 44 are each formed with two vertical ribs 48 intended to cooperate with drive means.
  • the reaction cuvettes 42 are sections of tubes of rectangular section, closed at their lower end and widened at their upper end. This makes it possible to stack or stack vertically the reaction modules 40 by partially nesting them one inside the other, the lower parts of the bowls 42 of an upper module 40 penetrating into the enlarged upper ends of the bowls 42 of the lower module 40. This interlocking is facilitated by the fact that the internal faces 50 of the longitudinal edges 44 diverge slightly from one another upwards from the open upper ends of the bowls 42.
  • vertical ribs 52 are formed on the flanks enlarged upper ends of the cups 42 and extend down a short distance, the lower right ends of the ribs 52 being intended to abut on the upper faces of the flanges 44 of a lower module 40 when these modules are stacked vertically , to limit the penetration of the upper module into the lower module.
  • These ribs 52 also have the function of limiting the contact surfaces between the sides of the modules 40 and their guide means in the apparatus according to the invention, as will now be described with reference to FIGS. 5 to 7.
  • the means for supporting, guiding and driving the reaction modules 40 in the apparatus according to the invention consist essentially of two parallel rails 54 which define the U-shaped path 24 for movement of the reaction modules 40 and by a belt notched 56 which is guided on the upper face of the inner rail 54 and against a vertical flange 58 of the latter.
  • reaction modules 40 rest on the rails 54 by their longitudinal edges 44, so that the reaction cuvettes 42 extend vertically between the rails, the spacing of which is slightly greater than the distance between the edges of the ribs 52 and slightly less than the width of the upper part of the reaction module 40.
  • the notches of the belt 56 engage the ribs 48 of the corresponding longitudinal edge 44 of the reaction module 40, these ribs 48 being formed towards the rear and in the middle of the edge 44 of the reaction module 40, the other edge of which 44 comprises corresponding ribs formed at the front and in the middle of the module 40, which makes it possible to engage the latter indifferently in one direction or the other on the movement path 24 by facilitating engagement with the belt 56 .
  • the belt 56 is notched on its two faces, which allows its engagement with two toothed wheels 60 arranged at the front and rear ends of the device (FIG. 1), one of these toothed wheels 60 being driving to ensure the movement of belt 56 and reaction modules 40 in the direction indicated by the arrows in FIGS. 1, 2, 3 and 5.
  • the reaction modules 40 are thus supported by the rails 54 and moved by sliding on the latter without notable effort due to the low weight of the modules 40, their small contact surface with the rails 40 and the gentle friction between the materials of the modules. 40 and rails 54.
  • the spacing between the rails 54 is constant over the entire length of the two rectilinear branches of the U-shaped track 24, and is slightly increased at the level of the semi-circular middle part of this travel track, to allow the reaction modules 40 to rotate around the axis of the corresponding toothed wheel 60 while remaining supported and guided by the rails 54.
  • reaction modules 40 are brought and introduced one after the other in the movement path 24, and they follow each other in this path by forming a continuous or discontinuous line which is moved step by step by the toothed belt 56 over equal distances at the center distance between two successive reaction cuvettes of a module 40 with a time interval typically equal to ten seconds between two steps in advance.
  • reaction modules 40 As there is necessarily a certain longitudinal and transverse play of the reaction modules 40 in the movement path defined by the rails 54, means for precise positioning of the reaction modules 40 are provided at the stations of the apparatus according to the invention where products must be deposited in the reaction vessels 40 or evacuated therefrom.
  • these precise positioning means are constituted by horizontal plates 64 carried by the needle supports 62 and movable vertically with them as indicated by the double arrows 66, these plates 64 being crossed with play by the needles 62 and comprising on their underside two rows of vertical fingers 68 with frustoconical lower end, intended to be engaged in the orifices 46 of the longitudinal edges 44 of the reaction modules, these fingers 68 ensuring very precise longitudinal and transverse positioning of the reaction modules relative to the needles 62 and allowing the latter to be lowered into the reaction cuvettes 42 as far as the vicinity from the bottom of the bowls without risk of abutment on a solid wall.
  • Means for precise positioning of the reaction modules 40 are also provided at the means 16, 18 and 20 for sampling samples and reagents.
  • a needle 70 for withdrawing and depositing is carried by a horizontal arm 72 mounted for rotation about a vertical axis 74 and movable vertically in translation along this axis, so that the needle 70 can successively be brought to the vertical of one of the bottles 76 of reagent carried by the turntable 12, lowered inside this bottle for the withdrawal of a predetermined quantity of reagent, leaving this bottle, brought by rotation to the vertical of the open upper end of a reaction cuvette 42, lowered into this reaction cuvette for depositing the withdrawn amount of reagent, leaving cuvette 42, brought by vertical rotation of a decon pot tamination 78, lowered inside this pot to be cleaned by circulation of a decontaminating liquid, out of the
  • the reaction modules 40 are precisely positioned by a movable arm 80 mounted pivoting about a transverse horizontal axis 81 on the fixed support of the arm 72 and comprising one end fork 82 extending above the path of the reaction modules 40, the underside of this end 82 carrying vertical fingers 84 with frustoconical end intended to be engaged in the frustoconical orifices 46 of the upper edges 44 of the module 40, on either side of the reaction cup 42 in which the needle 70 must be engaged.
  • the return of the pivoting arm 80 in the inactive position, above the reaction modules 40, is ensured by a spring or by gravity, and its pivoting towards its active position is controlled by the descent of the arm 72, by means of a roller 86 carried by this arm and which is applied to an inclined ramp 88 pivotally mounted on the arm 80 and connected to the latter by a spring.
  • the roller 86 and the ramp 88 can be replaced by an electromagnet which, for example, rotates the arm 80 to its active position when it is excited and brings it back or lets it return to the inactive position when it is de-energized .
  • the means 16 for withdrawing a determined quantity of sample from the tubes carried by the tray 10 and the means 20 for withdrawing a predetermined quantity of reagent from the bottles carried by the tray 14 are equipped with the same means for precise positioning of the reaction cuvettes 42 as the means 18 for withdrawing the reagent shown diagrammatically in FIGS. 8 and 9.
  • the means 26 for supplying the device with reaction modules are shown diagrammatically in FIGS. 1 and 2 and in more detail in FIG. 10, and essentially comprise a magazine 90 mounted at rotation about a vertical axis 92 and movable in rotation step by step around this axis by not shown motor means.
  • the magazine 90 comprises vertical compartments 94, for example twelve in number and which can each contain a certain number of reaction modules 40 stacked vertically on each other, the number of modules per compartment being for example six and can be between five and ten, depending on the height of the supply magazine 90.
  • the magazine 90 essentially consists of a circular lower plate 96, mounted for rotation about the axis 92 and carrying radial vertical partitions 98 defining between they the compartments 94 receiving the stacks of reaction modules 40, the assembly of the tray 96 and the radial partitions 98 being disposed inside a fixed cylindrical envelope 100 which comprises two vertical openings for the passage of the reaction modules 40, one 102 of these openings being aligned with the upstream end A of the path of movement of the reaction modules in the apparatus, the other 104 being by example 90 * from the first and oriented towards the front of the apparatus to allow an operator to load stacks of reaction modules 40 in the magazine.
  • the tray 96 forming the bottom of the magazine comprises, at each compartment 94, a relatively narrow radial slot 106 allowing the passage of a finger 108 carried by a chain 110 passing over toothed wheels 112 arranged under the magazine 90, this chain 110 being aligned with the upstream end A of the path of movement of the reaction modules in the apparatus and allowing, by rotating a toothed wheel 112, to push the reaction module 40 located radially outwards bottom of a stack contained in compartment 94 radially aligned with the upstream end A of the displacement track 24, to bring this lower reaction module to the upstream inlet A of the track 24, engage it between the rails 54 and bring it into engagement with the toothed belt 56.
  • the lower reaction module of a stack is thus ejected from the stack, the remainder of the stack descends by gravity inside the compartment 94 until the reaction module which was above that which has just been ejected rests on the tray 96.
  • a tilting element 114 is mounted at the upper end of the slot 102 of the cylindrical envelope 100 of the magazine, and in particular makes it possible to hold in place the reaction module situated just above the one which is intended to be introduced. in the device, and to detect the descent of the last reaction module from a battery onto the lower plate 106, to then control the rotation of this plate at an angular step and bring the next compartment 94 containing a stack of reaction modules in alignment with the end A of the path of movement of the modules in one device.
  • this apparatus In general, the operation of this apparatus is as follows: it is assumed that tubes containing samples to be analyzed have been placed on tray 10, that bottles of suitable reagents have been placed on trays 12 and 14, that batteries reaction modules 40 have been loaded into the compartments 94 of the feed magazine 90 and that reaction modules 40 are introduced into the movement path 24 and moved step by step in this way by the toothed belt 56.
  • a small amount of a liquid for treating the surface of the reaction bowl is injected into each reaction cuvette, the purpose of this treatment being to limit the possible risks of non-specific response linked to the absorption of the proteins of the sample on the material of the reaction cuvette.
  • An injection needle such as the one shown in a can be used for this. in FIG. 2, connected by a solenoid valve and a pump to a reservoir of the appropriate liquid, the latter being for example a buffered solution of pH 6 containing a surfactant (optionally the washing solution used in the washing means 32).
  • reaction modules arrive at the level of the sampling means 16
  • a determined quantity of a sample to be analyzed is taken from a tube carried by the plate 10 and deposited in a reaction bowl of a module 40, then the modules are advanced by one step, a determined quantity of sample to be analyzed is again taken from a tube of the tray 10 and deposited in the next reaction cuvette, and so on.
  • the reaction cuvettes arrive at the level of the means 18, the latter take a determined quantity of a suitable reagent from a bottle 76 of the tray 12 and deposit it in a reaction cuvette containing a sample to be analyzed, all of the reaction steps forward, and so on.
  • the assays are the same as those described in detail in the abovementioned International Application and essentially comprise, with regard to assays of the monoreactive type, the deposition of an amount of sample, then of an amount of reagent in reaction cuvette, an incubation until the reaction cuvette reaches the first washing means 32, successive washes of the magnetic beads of the reagent, these being maintained in the cuvettes by magnetic attraction, then the deposition of a specific substrate for an enzyme in the reaction dish, the deposition of the substrate being carried out by the last needle of the first washing means 32 (as described in the abovementioned International Application), an enzymatic incubation carried out during the course of the reaction dish up to the first means 30 for reading the result, where sedimentation of the magnetic beads is carried out by magnetic attraction and a light beam is directed through the reaction cuvette towards an appropriate detector for determining the result of the assay from the intensity light received by the detector.
  • the bireactive type assays essentially comprise a deposit of sample in a reaction cuvette by the means 16, a deposit of reagent in the cuvette by the means 18, a first incubation until the cuvette reaches the first washing means 32, washing the magnetic particles constituting the first reagent, depositing in the cuvette a second reagent taken by the means 20 in a flask on the tray 14, a second incubation until the reaction cuvette reaches the second means washing 32, washing the magnetic beads constituting the reagents and depositing a substrate specific for an enzyme, then an enzymatic incubation until the reaction cuvette reaches the second means 30 for reading the result, where the magnetic beads are sedimented by magnetic attraction and the result of the assay is detected from the light intensity received by a detector after work ersée of the reaction cuvette.
  • the reaction cuvettes are freed of their contents by suction by means of a needle 116 with vertical movement of the same type as that equipping the washing means 32, then the reaction modules 40 reach the ejection means 28 which consist simply of a slide inclined downwards and under which a container 118 is arranged.
  • the needles of the means for collecting samples and reagents are decontaminated by sampling and ejecting a decontamination liquid (for example "Tween").
  • a decontamination liquid for example "Tween”
  • the sampling needle is lowered into a decontamination jar, sucks up a certain amount of decontamination liquid, ejects part of it and keeps the rest which will serve as a volume supplement for the next quantity taken, for example a sample. to analyze.
  • This automatic dilution function consists in: - taking a quantity of sample from a tube of the tray 10, depositing in a first reaction cuvette the quantity withdrawn from the sample and a determined quantity of decontamination liquid, then take from this cuvette a quantity of the sample-decontamination liquid mixture, deposit this quantity taken from the next cuvette with a new determined quantity of decontamination liquid when the cuvettes have been advanced one step,
  • the assay being then carried out, not on the sample contained in the first cuvette, which was used only for the intermediate dilution, but on the diluted sample of the following cuvette .
  • the two result reading means 30 are advantageously connected to the same light source.
  • the two washing means 32 can be aligned transversely on the path 24 of movement of the reaction modules, and comprise the same vertically displaceable support 120 on which are mounted the two washing heads which carry the groups of needles suction and injection of liquid into the reaction cuvettes.
  • the washing heads are supplied with washing liquid from the same container 122 housed in the lower part of the appliance.
  • the means for decontaminating the needles for taking the sample and for the reagent are supplied with decontamination liquid from the same container 124 also housed in the lower part of the apparatus next to the first container cited 122.
  • the washing and decontamination liquids and the contents of the reaction cuvettes at the downstream end B of the movement path are recovered by suction and neutralized by means of the system shown in FIG. 11.
  • This system comprises a closed reservoir 126, which can be maintained in depression by means of a vacuum pump 128.
  • the suction needles of the washing means 32, the decontamination pots 78 of the sampling means 16, 18 and 20 and the needle 116 for evacuating the contents of the reaction cuvettes are connected to this reservoir 126 by solenoid valves 130.
  • the latter is connected by a pump 132 to a buffer tank 134 supplied with neutralization liquid (for example bleach) from a pump 136 and a tank 138.
  • neutralization liquid for example bleach
  • the lower part of the reservoir 134 is connected by a pump 140 to evacuation means of the sink or sewer type.
  • the tanks 126 and 134 are furthermore equipped with high level detectors and anti-overflow.
  • the pump 140 is started and this liquid is evacuated to the sink or to the sewer.
  • the operation of the apparatus according to the invention is also improved by identifying the tubes of samples to be analyzed on the tray 10 by bar codes.
  • a barcode reader located at the immediate vicinity of the periphery of the plate 10, makes it possible to identify without risk of error the samples which are taken from the tubes and deposited in the reaction cuvettes.
  • Identical means can be used for the identification of the reagent bottles carried by the trays 12 and 14.

Abstract

Appareil automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction dans lesquelles sont déposées des quantités prélevées d'échantillons à analyser et de réactifs, ces cuvettes de réaction étant regroupées en modules (40) déplacés par translation et par glissement entre des rails définissant une voie (24) en U entre des moyens (26) d'alimentation automatique en cuvettes de réaction et des moyens (28) d'éjection des cuvettes après usage.

Description

APPaλREI AUTOMATIQUE DE DOSAGE IMMUNOLOGIQUE
L'invention concerne un appareil de dosage immunologique de différentes substances dans des échantillons biologiques, permettant une automatisation intégrale des méthodes de dosage utilisées qui sont du type ELISA, RIA, FIA, LIA, FPIA, CLIA, etc.
Un appareil de ce type est déjà décrit dans la
Demande Internationale W091/07662 à laquelle on peut se reporter pour une description détaillée des dosages réalisés, cet appareil connu comprenant pour l'essentiel trois plateaux tournants portant respectivement une centaine de cuvettes de réaction, des réactifs et des échantillons à analyser, des moyens permettant de prélever des échantillons et des réactifs et de les déposer dans les cuvettes de réaction, des moyens de lecture optique des résultats de dosage, et un système informatique de commande permettant l'exécution de cycles d'analyse préalablement programmés, qui sont réalisés sur deux tours complets du plateau portant les cuvettes de réaction dans le cas des dosages du type monoréactif, et sur trois tours complets dudit plateau dans le cas des dosages du type biréactif, ce qui permet une cadence de fonctionnement d'une centaine de dosages par heure, résultat déjà très performant par rapport à la concurrence.
La présente invention a notamment pour but d'augmenter très largement les performances de cet appareil connu.
Elle propose à cet effet un appareil automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction, des moyens de support d'échantillons à analyser, des moyens de support de réactifs, des moyens pour prélever des quantités déterminées d'échantillons et de réactifs et les déposer dans des cuvettes de réaction, des moyens de lecture des résultats de dosage, et des moyens pour déplacer les cuvettes pas à pas devant les moyens de prélèvement et les moyens de lecture de résultats, cet appareil étant caractérisé en ce que les cuvettes de réaction sont groupées en modules formés d'une pièce et comportant chacun un certain nombre de cuvettes de réaction juxtaposées longitudinalement, ces modules étant supportés et guidés par des éléments fixes définissant une voie en boucle ouverte le long de laquelle s'étend une chaîne ou courroie venant en prise avec les faces latérales des modules pour les déplacer d'une extrémité à l'autre de ladite voie, des moyens automatiques d'alimentation en modules et d'éjection des modules étant prévus respectivement à l'extrémité amont et à l'extrémité aval de ladite voie. Ainsi, les modules dans lesquels sont formées les cuvettes de réaction sont entraînés, dans l'appareil selon l'invention, d'un bout à l'autre d'une voie de déplacement dont la longueur a été déterminée en fonction de la durée maximale des dosages à effectuer, ce qui évite de faire passer les cuvettes deux ou trois fois de suite aux mêmes endroits.
Lorsque les cuvettes de réaction sont avancées d'un pas toutes les dix secondes, l'appareil connu décrit dans la Demande Internationale PCT précitée a une cadence de fonctionnement de l'ordre de 120 dosages par heure, alors que celle de l'appareil selon l'invention est de 360 dosages par heure et est donc trois fois supérieure à celle de l'appareil connu.
Avantageusement, la voie de déplacement des modules dans l'appareil selon l'invention est en forme de U.
Les cuvettes sont ainsi déplacées dans un sens le long d'une branche du U, puis dans l'autre sens le long de l'autre branche du U, ce qui permet de diviser par deux la longueur totale de l'appareil et donc de réduire son encombrement. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les éléments fixes de support et de guidage des modules sont des rails entre lesquels les cuvettes s'étendent verticalement, et les moyens de déplacement des modules comprennent une chaîne ou courroie crantée en prise avec les faces latérales des modules, ceux-ci étant entraînés en translation et déplacés par glissement sur les rails ou éléments fixes précités.
Un avantage important de l'invention est que les modules formés avec les cuvettes de réaction sont facilement fabricables en grande série à un prix de revient très faible, ce qui permet de les jeter après un usage unique.
Par ailleurs, ces modules sont plus faciles à stocker, à manipuler, à déplacer et à guider que des cuvettes individuelles de réaction, et sont de plus gerbables, ce qui facilite leur conditionnement et leur empilement dans les moyens d'alimentation de l'appareil.
L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit, faite à titre d'exemple en référence aux dessins annexés dans lesquels : la figure 1 est une vue schématique de dessus de l'appareil selon l'invention; les figures 2 et 3 sont des vues en élévation de la face avant et de la face arrière respectivement de l'appareil selon l'invention; la figure 4 est une vue schématique en perspective d'un module de réaction; la figure 5 est une vue schématique partielle, de dessus, des moyens de guidage et d'entraînement de ce module de réaction dans l'appareil selon l'invention; les figures 6 et 7 sont des vues en élévation et en coupe transversale respectivement des moyens de positionnement des modules de réaction au niveau des postes de lavage ou de rinçage; les figures 8 et 9 sont des vues schématiques en élévation et de dessus respectivement des moyens utilisés pour prélever une quantité d'échantillon ou de réactif et la déposer dans une cuvette de réaction; la figure 10 est une vue schématique partielle, en élévation, des moyens d'alimentation de l'appareil en modules de réaction, la figure 11 est une vue schématique partielle des moyens de récupération des liquides usés dans l'appareil selon l'invention.
L'appareil selon l'invention, dont la structure générale a été représentée de façon très schématique aux figures 1 à 3, comprend essentiellement un plateau tournant 10 de support d'échantillons à analyser, deux plateaux tournants 12 et 14 de support de réactifs de dosage, des moyens 16, 18 et 20 respectivement de prélèvement d'une quantité déterminée d'échantillon ou de réactif et de dépôt de la quantité prélevée dans une cuvette de réaction, des moyens 22 à chaîne ou à courroie d'entraînement des cuvettes de réaction le long d'une voie en U 24, des moyens 26 d'alimentation en cuvettes de réaction à l'extrémité amont A de la voie 24, et des moyens 28 d'éjection des cuvettes de réaction à l'extrémité aval B de la voie 24.
Pour l'essentiel, les plateaux tournants 10, 12 et 14 de support d'échantillons et de support de réactifs et les moyens 16, 18 et 20 de prélèvement et de dépôt d'une quantité déterminée d'échantillon ou de réactif sont du même type que ceux décrits dans la Demande Internationale WO91/07662 précitée dont le contenu est incorporé ici par référence.
L'appareil selon l'invention comprend encore deux systèmes 30 de lecture optique des résultats de dosage, qui sont du type décrit dans la Demande Internationale précitée et qui sont alimentés par une même source lumineuse.
Les réactifs utilisés sont du type à billes magnétiques et 1 ' appareil selon 1 ' invention comprend des moyens 32 de lavage ou de rinçage de ces billes magnétiques, qui sont du même type que ceux décrits dans la Demande Internationale précitée et qui comprennent des groupes d'aiguilles d'aspiration et d'injection de liquide, à déplacement vertical, et des aimants permanents disposés de chaque côté du trajet des cuvettes de réaction pour attirer, par attraction magnétique, les billes magnétiques des réactifs et les fixer temporairement sur les parois des cuvettes de réaction.
Comme décrit dans la Demande Internationale précitée, une aiguille de dépôt d'un substrat dans les cuvettes de réaction est montée sur les têtes de lavage 32 immédiatement en aval des aiguilles d'injection et d'aspiration de liquide de lavage.
Les dosages réalisés par 1 ' appareil selon l'invention sont sensiblement les mêmes que ceux réalisés par l'appareil décrit dans la Demande Internationale précitée, ce qui explique que beaucoup des moyens de cet appareil connu se retrouvent dans l'appareil selon l'invention. On s'attachera donc maintenant aux différences entre l'appareil selon l'invention et celui de la Demande Internationale précitée, qui concernent essentiellement les cuvettes de réaction, les moyens de support, de guidage et d'entraînement de ces cuvettes, les moyens de positionnement précis des cuvettes au niveau de certains postes de l'appareil, et les moyens d'alimentation de l'appareil en cuvettes de réaction.
L'appareil selon l'invention fonctionne, non avec des cuvettes individuelles de réaction, mais avec des modules comportant chacun un certain nombre de cuvettes de réaction, par exemple entre cinq et dix, ce nombre étant égal à huit dans l'exemple de la figure 4. Les modules de réaction 40 sont réalisés d'une seule pièce par moulage de matière plastique transparente et comprennent chacun huit cuvettes de réaction 42 qui sont alignées en une file unique dans la direction longitudinale du module 40, et deux rebords longitudinaux supérieurs 44 en forme de L qui s ' étendent le long des extrémités ouvertes des cuvettes 42 et relient fixement ces cuvettes entre elles.
Les faces supérieures des rebords 44 comportent des orifices tronconiques 46, deux au niveau de chaque cuvette 42, servant au positionnement précis des modules 40 dans certains postes de 1 ' appareil selon l'invention. Les faces latérales extérieures des rebords 44 sont formées chacune avec deux nervures verticales 48 destinées à coopérer avec des moyens d'entraînement.
Les cuvettes de réaction 42 sont des tronçons de tubes à section rectangulaire, fermés à leur extrémité inférieure et élargis à leur extrémité supérieure. Cela permet de gerber ou d'empiler verticalement les modules de réaction 40 en les emboîtant partiellement les uns dans les autres, les parties inférieures des cuvettes 42 d'un module supérieur 40 pénétrant dans les extrémités supérieures élargies des cuvettes 42 du module inférieur 40. Cet emboîtement est facilité par le fait que les faces intérieures 50 des rebords longitudinaux 44 divergent légèrement 1 'une de 1 ' autre vers le haut à partir des extrémités supérieures ouvertes des cuvettes 42. Par ailleurs, des nervures verticales 52 sont formées sur les flancs des extrémités supérieures élargies des cuvettes 42 et s'étendent vers le bas sur une faible distance, les extrémités inférieures droites des nervures 52 étant destinées à venir buter sur les faces supérieures des rebords 44 d'un module inférieur 40 lorsque ces modules sont empilés verticalement, pour limiter la pénétration du module supérieur dans le module inférieur. Ces nervures 52 ont également pour fonction de limiter les surfaces de contact entre les flancs des modules 40 et leurs moyens de guidage dans l'appareil selon l'invention, comme cela va maintenant être décrit en référence aux figures 5 à 7.
Les moyens de support, de guidage et d'entraînement des modules de réaction 40 dans l'appareil selon l'invention sont constitués essentiellement par deux rails parallèles 54 qui définissent la voie en U 24 de déplacement des modules de réaction 40 et par une courroie crantée 56 qui est guidée sur la face supérieure du rail intérieur 54 et contre un rebord vertical 58 de ce dernier.
Les modules de réaction 40 reposent sur les rails 54 par leurs rebords longitudinaux 44, de telle sorte que les cuvettes de réaction 42 s'étendent verticalement entre les rails, dont l'espacement est légèrement supérieur à la distance entre les arêtes des nervures 52 et légèrement inférieur à la largeur de la partie supérieure du module de réaction 40.
Les crans de la courroie 56 viennent en prise avec les nervures 48 du rebord longitudinal 44 correspondant du module de réaction 40, ces nervures 48 étant formées vers l'arrière et au milieu du rebord 44 du module de réaction 40, dont l'autre rebord 44 comprend des nervures correspondantes formées à l'avant et au milieu du module 40, ce qui permet d'engager celui-ci indifféremment dans un sens ou dans l'autre sur la voie de déplacement 24 en facilitant l'engrènement avec la courroie 56.
La courroie 56 est crantée sur ses deux faces, ce qui permet son engrènement avec deux roues dentées 60 agencées aux extrémités avant et arrière de l'appareil (figure 1), l'une de ces roues dentées 60 étant motrice pour assurer le déplacement de la courroie 56 et des modules de réaction 40 dans le sens indiqué par les flèches sur les figures 1, 2, 3 et 5.
Les modules de réaction 40 sont ainsi supportés par les rails 54 et déplacés par glissement sur ces derniers sans effort notable en raison du faible poids des modules 40, de leur faible surface de contact avec les rails 40 et du frottement doux entre les matières des modules 40 et des rails 54. L' écartement entre les rails 54 est constant sur toute la longueur des deux branches rectilignes de la voie en U 24, et est légèrement augmenté au niveau de la partie médiane semicirculaire de cette voie de déplacement, pour permettre aux modules de réaction 40 de tourner autour de l'axe de la roue dentée 60 correspondante tout en restant supportés et guidés par les rails 54.
Les modules de réaction 40 sont amenés et introduits les uns après les autres dans la voie de déplacement 24, et ils se suivent dans cette voie en formant une file continue ou discontinue qui est déplacée pas à pas par la courroie crantée 56 sur des distances égales à l'entraxe entre deux cuvettes de réaction successives d'un module 40 avec un intervalle de temps typiquement égal à dix secondes entre deux pas d'avance.
Comme il existe nécessairement un certain jeu longitudinal et transversal des modules de réaction 40 dans la voie de déplacement définie par les rails 54, des moyens de positionnement précis des modules de réaction 40 sont prévus aux postes de l'appareil selon l'invention où des produits doivent être déposés dans les cuvettes de réaction 40 ou évacués de celles-ci.
Au niveau des têtes 32 de lavage ou de rinçage des billes magnétiques, qui comprennent un certain nombre d'aiguilles verticales 62 (figures 6 et 7) reliées à des moyens d'aspiration ou d'injection, ces moyens de positionnement précis sont constitués par des plaques horizontales 64 portées par les supports des aiguilles 62 et déplaçables verticalement avec celles-ci comme indiqué par les flèches doubles 66, ces plaques 64 étant traversées avec jeu par les aiguilles 62 et comprenant sur leur face inférieure deux rangées de doigts verticaux 68 à extrémité inférieure tronconique, destinés à être engagés dans les orifices 46 des rebords longitudinaux 44 des modules de réaction, ces doigts 68 assurant un positionnement longitudinal et transversal très précis des modules de réaction par rapport aux aiguilles 62 et permettant à celles-ci d'être descendues dans les cuvettes de réaction 42 jusqu'au voisinage du fond des cuvettes sans risque de butée sur une paroi solide.
Des moyens de positionnement précis des modules de réaction 40 sont également prévus au niveau des moyens 16, 18 et 20 de prélèvement d'échantillons et de réactifs. Comme on le voit mieux sur les figures 8 et 9, qui représentent schématiquement les moyens 18 de prélèvement de réactifs sur le plateau tournant 12 et de dépôt des réactifs prélevés dans les cuvettes de réaction 42, une aiguille 70 de prélèvement et de dépôt est portée par un bras horizontal 72 monté à rotation autour d'un axe vertical 74 et déplaçable verticalement en translation le long de cet axe, de façon que l'aiguille 70 puisse successivement être amenée à la verticale de l'un des flacons 76 de réactif portés par le plateau tournant 12, descendue à l'intérieur de ce flacon pour le prélèvement d'une quantité prédéterminée de réactif, sortie de ce flacon, amenée par rotation à la verticale de l'extrémité supérieure ouverte d'une cuvette de réaction 42, descendue à l'intérieur de cette cuvette de réaction pour le dépôt de la quantité prélevée de réactif, sortie de la cuvette 42, amenée par rotation à la verticale d'un pot de décontamination 78, descendue à l'intérieur de ce pot pour être nettoyée par circulation d'un liquide décontaminant, sortie du pot 78 et ramenée par rotation au-dessus d'un flacon 76 de réactif. Au niveau de ces moyens 18 de prélèvement et de dépôt de réactif, les modules de réaction 40 sont positionnés de façon précise par un bras mobile 80 monté pivotant autour d'un axe horizontal transversal 81 sur le support fixe du bras 72 et comprenant une extrémité en fourche 82 s ' étendant au-dessus du trajet des modules de réaction 40, la face inférieure de cette extrémité 82 portant des doigts verticaux 84 à extrémité tronconique destinés à être engagés dans les orifices tronconiques 46 des rebords supérieurs 44 du module 40, de part et d'autre de la cuvette de réaction 42 dans laquelle doit être engagée l'aiguille 70.
Le rappel du bras pivotant 80 en position inactive, au-dessus des modules de réaction 40, est assuré par un ressort ou par gravité, et son pivotement vers sa position active est commandé par la descente du bras 72, par l'intermédiaire d'un galet 86 porté par ce bras et qui vient s'appliquer sur une rampe inclinée 88 montée pivotante sur le bras 80 et reliée à celui-ci par un ressort. En variante, le galet 86 et la rampe 88 peuvent être remplacés par un électro-aimant qui, par exemple, fait pivoter le bras 80 vers sa position active quand il est excité et le ramène ou le laisse revenir en position inactive quand il est désexcité. Bien entendu, les moyens 16 de prélèvement d'une quantité déterminée d'échantillon dans les tubes portés par le plateau 10 et les moyens 20 de prélèvement d'une quantité prédéterminée de réactif dans les flacons portés par le plateau 14 sont équipés des mêmes moyens de positionnement précis des cuvettes de réaction 42 que les moyens 18 de prélèvement de réactif représentés schématiquement aux figures 8 et 9.
Les moyens 26 d'alimentation de l'appareil en modules de réaction sont représentés schématiquement aux figures 1 et 2 et de façon plus détaillée en figure 10, et comprennent essentiellement un magasin 90 monté à rotation autour d'un axe vertical 92 et déplaçable en rotation pas à pas autour de cet axe par des moyens moteurs non représentés.
Le magasin 90 comprend des compartiments verticaux 94, par exemple au nombre de douze et qui peuvent contenir chacun un certain nombre de modules de réaction 40 empilés verticalement les uns sur les autres, le nombre de modules par compartiment étant par exemple de six et pouvant être compris entre cinq et dix, en fonction de la hauteur du magasin d'alimentation 90. Le magasin 90 est essentiellement constitué d'un plateau inférieur circulaire 96, monté à rotation autour de l'axe 92 et portant des cloisons verticales radiales 98 définissant entre elles les compartiments 94 recevant les piles de modules de réaction 40, l'ensemble du plateau 96 et des cloisons radiales 98 étant disposé à l'intérieur d'une enveloppe cylindrique 100 fixe qui comprend deux ouvertures verticales de passage des modules de réaction 40, l'une 102 de ces ouvertures étant alignée avec l'extrémité amont A de la voie de déplacement des modules de réaction dans l'appareil, l'autre 104 étant par exemple à 90* de la première et orientée vers la face avant de 1 ' appareil pour permettre à un opérateur de charger des piles de modules de réaction 40 dans le magasin.
Le plateau 96 formant le fond du magasin comprend, au niveau de chaque compartiment 94, une fente radiale 106 relativement étroite permettant le passage d'un doigt 108 porté par une chaîne 110 passant sur des roues dentées 112 agencées sous le magasin 90, cette chaîne 110 étant alignée avec l'extrémité amont A de la voie de déplacement des modules de réaction dans l'appareil et permettant, par entraînement en rotation d'une roue dentée 112, de pousser radialement vers l'extérieur le module de réaction 40 situé en bas d'une pile contenue dans le compartiment 94 aligné radialement avec l'extrémité amont A de la voie de déplacement 24, pour amener ce module de réaction inférieur à 1 ' entrée amont A de la voie 24, l'engager entre les rails 54 et l'amener en prise avec la courroie crantée 56. Quand le module de réaction inférieur d'une pile est ainsi éjecté de la pile, le restant de la pile descend par gravité à l'intérieur du compartiment 94 jusqu'à ce que le module de réaction qui se trouvait au- dessus de celui qui vient d'être éjecté repose sur le plateau 96.
Un élément basculant 114 est monté au niveau de l'extrémité supérieure de la fente 102 de l'enveloppe cylindrique 100 du magasin, et permet notamment de maintenir en place le module de réaction situé juste au- dessus de celui qui est destiné à être introduit dans l'appareil, et de détecter la descente du dernier module de réaction d'une pile sur le plateau inférieur 106, pour commander ensuite la rotation de ce plateau sur un pas angulaire et amener le compartiment suivant 94 contenant une pile de modules de réaction en alignement avec l'extrémité A de la voie de déplacement des modules dans 1 ' appareil.
Ces rotations successives du plateau inférieur
106 autour de l'axe 92 amènent les compartiments vides 94 successivement en regard de l'ouverture 104 de l'enveloppe 100, ce qui permet à un opérateur de les recharger en modules de réaction.
De façon générale, le fonctionnement de cet appareil est le suivant : on suppose que des tubes contenant des échantillons à analyser ont été disposés sur le plateau 10, que des flacons de réactifs appropriés ont été posés sur les plateaux 12 et 14, que des piles de modules de réaction 40 ont été chargées dans les compartiments 94 du magasin d'alimentation 90 et que des modules de réaction 40 sont introduits dans la voie de déplacement 24 et déplacés pas à pas dans cette voie par la courroie crantée 56.
Tout d'abord, immédiatement en amont des moyens 16 de prélèvement d'échantillons, on injecte dans chaque cuvette de réaction une petite quantité d'un liquide de traitement de la surface de la cuvette de réaction, ce traitement ayant pour but de limiter les risques éventuels de réponse non spécifique liée à 1'absorption des protéines de l'échantillon sur la matière de la cuvette de réaction. On peut utiliser pour cela une aiguille d'injection telle que celle schématisée en a. en figure 2, reliée par une électro-vanne et une pompe à un réservoir du liquide approprié, celui-ci étant par exemple une solution tamponnée de pH 6 contenant un agent tensio-actif (éventuellement la solution de lavage utilisée dans les moyens de lavage 32).
Lorsque les modules de réaction arrivent au niveau des moyens 16 de prélèvement d'échantillons, une quantité déterminée d'un échantillon à analyser est prélevée dans un tube porté par le plateau 10 et déposée dans une cuvette de réaction d'un module 40, puis les modules sont avancés d'un pas, une quantité déterminée d'échantillon à analyser est à nouveau prélevée dans un tube du plateau 10 et déposée dans la cuvette de réaction suivante, et ainsi de suite. Lorsque les cuvettes de réaction arrivent au niveau des moyens 18, ces derniers prélèvent une quantité déterminée d'un réactif approprié dans un flacon 76 du plateau 12 et la déposent dans une cuvette de réaction contenant un échantillon à analyser, l'ensemble des modules de réaction avance d'un pas, et ainsi de suite.
Les dosages sont les mêmes que ceux décrits de façon détaillée dans la Demande Internationale précitée et comprennent pour l'essentiel, en ce qui concerne les dosages du type monoréactif, le dépôt d'une quantité d'échantillon, puis d'une quantité de réactif dans une cuvette de réaction, une incubation jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les premiers moyens de lavage 32, des lavages successifs des billes magnétiques du réactif, celles-ci étant maintenues dans les cuvettes par attraction magnétique, puis le dépôt d'un substrat spécifique d'une enzyme dans la cuvette de réaction, le dépôt du substrat étant réalisé par la dernière aiguille des premiers moyens de lavage 32 (comme décrit dans la Demande Internationale précitée) , une incubation enzymatique réalisée pendant le trajet de la cuvette de réaction jusqu'aux premiers moyens 30 de lecture du résultat, où une sédimentation des billes magnétiques est réalisée par attraction magnétique et un faisceau lumineux est dirigé à travers la cuvette de réaction vers un détecteur approprié pour détermination du résultat du dosage à partir de l'intensité lumineuse reçue par le détecteur.
Les dosages du type biréactif comprennent essentiellement un dépôt d'échantillon dans une cuvette de réaction par les moyens 16, un dépôt de réactif dans la cuvette par les moyens 18, une première incubation jusqu'à ce que la cuvette arrive aux premiers moyens de lavage 32, un lavage des particules magnétiques constituant le premier réactif, le dépôt dans la cuvette d'un deuxième réactif prélevé par les moyens 20 dans un flacon du plateau 14, une seconde incubation jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les seconds moyens de lavage 32, le lavage des billes magnétiques constituant les réactifs et le dépôt d'un substrat spécifique d'une enzyme, puis une incubation enzymatique jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les seconds moyens 30 de lecture de résultat, où les billes magnétiques sont sédimentées par attraction magnétique et le résultat du dosage est détecté à partir de 1 ' intensité lumineuse reçue par un détecteur après traversée de la cuvette de réaction. A la sortie des seconds moyens de lecture 30, les cuvettes de réaction sont débarrassées de leur contenu par aspiration au moyen d'une aiguille 116 à mouvement vertical du même type que celle équipant les moyens de lavage 32, puis les modules de réaction 40 atteignent les moyens d'éjection 28 qui sont constitués simplement d'une glissière inclinée vers le bas et sous laquelle est disposé un récipient 118.
Comme cela a été décrit dans la Demande Internationale précitée, les aiguilles des moyens de prélèvement d'échantillons et de réactifs sont décontaminées par prélèvement et éjection d'un liquide de décontamination (par exemple du "Tween") . Pour cela, l'aiguille de prélèvement est descendue dans un pot de décontamination, aspire une certaine quantité de liquide de décontamination, en éjecte une partie et garde le reste qui va servir de complément volumique à la prochaine quantité prélevée, par exemple d'échantillon à analyser. On peut donc combiner les fonctions de prélèvement et de décontamination pour réaliser une fonction de dilution automatique des échantillons à analyser, ce qui permet de tenir compte de variations de concentrations qui peuvent être importantes (en ce qui concerne les marqueurs tumoraux par exemple, les échelles de concentration peuvent varier de 1 à plusieurs centaines de mille) .
Cette fonction de dilution automatique consiste à : - prélever une quantité d'échantillon dans un tube du plateau 10, déposer dans une première cuvette de réaction la quantité prélevée d'échantillon et une quantité déterminée de liquide de décontamination, puis prélever dans cette cuvette une quantité du mélange échantillon-liquide de décontamination, déposer cette quantité prélevée dans la cuvette suivante avec une nouvelle quantité déterminée de liquide de décontamination lorsque les cuvettes ont été avancées d'un pas,
- et décontaminer 1 ' aiguille de prélèvement comme indiqué plus haut, le dosage étant ensuite effectué, non pas sur l'échantillon contenu dans la première cuvette, qui a servi uniquement à la dilution intermédiaire, mais sur l'échantillon dilué de la cuvette suivante.
Pour simplifier la structure de l'appareil selon l'invention et diminuer son coût, les deux moyens 30 de lecture de résultat sont avantageusement reliés à la même source lumineuse.
Dans le même but, les deux moyens de lavage 32 peuvent être alignés transversalement sur la voie 24 de déplacement des modules de réaction, et comprendre un même support 120 verticalement déplaçable sur lequel sont montées les deux têtes de lavage qui portent les groupes d'aiguilles d'aspiration et d'injection de liquide dans les cuvettes de réaction. Les têtes de lavage sont alimentées en liquide de lavage à partir d'un même bidon 122 logé en partie inférieure de 1 ' appareil . Les moyens de décontamination des aiguilles de prélèvement d'échantillon et de réactif sont alimentés en liquide de décontamination à partir d'un même bidon 124 logé également en partie inférieure de l'appareil à côté du premier bidon cité 122.
Les liquides de lavage et de décontamination et les contenus des cuvettes de réaction à 1 ' extrémité aval B de la voie de déplacement sont récupérés par aspiration et neutralisés au moyen du système représenté en figure 11. Ce système comprend un réservoir fermé 126, qui peut être maintenu en dépression au moyen d'une pompe à vide 128. Les aiguilles d'aspiration des moyens de lavage 32, les pots de décontamination 78 des moyens de prélèvement 16, 18 et 20 et l'aiguille 116 d'évacuation du contenu des cuvettes de réaction sont reliés à ce réservoir 126 par des électrovannes 130. Les commandes séquentielles de ces électrovannes permettent, par simple liaison d'une aiguille d'aspiration ou d'un pot 78 au réservoir 126, d'aspirer du liquide de lavage ou du liquide de décontamination utilisé ou le contenu d'une cuvette de réaction et de l'amener dans le réservoir 126.
Ce dernier est relié par une pompe 132 à un réservoir tampon 134 alimenté en liquide de neutralisation (par exemple de l'eau de Javel) à partir d'une pompe 136 et d'un réservoir 138.
La partie inférieure du réservoir 134 est reliée par une pompe 140 à des moyens d'évacuation du type évier ou égout. Les réservoirs 126 et 134 sont de plus équipés de détecteurs de niveau haut et d' anti-débordement.
Le fonctionnement de ce système découle à 1' évidence de ce qui précède : dès que le liquide amené dans le réservoir 126 atteint un niveau déterminé, il est transféré dans le réservoir 134 et neutralisé par une quantité déterminée de liquide fournie par la pompe 136 à partir du réservoir
138.
Quand le réservoir tampon 134 contient une quantité déterminée de liquide neutralisé, la pompe 140 est mise en route et ce liquide est évacué à l'évier ou à 1 ' égout.
Enfin, le fonctionnement de l'appareil selon l'invention est également amélioré par identification des tubes d'échantillons à analyser sur le plateau 10 par des codes à barres. Un lecteur de codes à barres disposé au voisinage immédiat de la périphérie du plateau 10, permet d'identifier sans risque d'erreur les échantillons qui sont prélevés dans les tubes et déposés dans les cuvettes de réaction. Des moyens identiques sont utilisables pour l'identification des flacons de réactifs portés par les plateaux 12 et 14.

Claims

REVE PIÇATIQNS
1. Appareil automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction (42), des moyens (10) de support d'échantillons à analyser, des moyens (12, 14) de support de réactifs, des moyens (16,
18, 20) pour prélever des quantités déterminées d'échantillons et de réactifs et les déposer dans des cuvettes de réaction (42), des moyens (30) de lecture des résultats de dosage et des moyens pour déplacer les cuvettes (42) pas à pas devant les moyens de prélèvement
(16, 18 et 20) et les moyens (30) de lecture de résultat, caractérisé en ce que les cuvettes de réaction (42) sont groupées en modules (40) formés d'une pièce et comportant chacun un certain nombre de cuvettes de réaction juxtaposées longitudinalement, ces modules étant supportés et guidés par des éléments fixes (54) définissant une voie (24) en boucle ouverte le long de laquelle s'étend une chaîne ou courroie (56) venant en prise avec les faces latérales des modules (40) pour les déplacer d'une extrémité à l'autre de ladite voie, des moyens automatiques (26) d'alimentation en modules et
(28) d'éjection des modules étant prévus respectivement à l'extrémité amont (A) et à l'extrémité aval (B) de ladite voie (24) .
2. Appareil selon la revendication 1, caractérisé en ce que les modules (40) sont entraînés en translation et déplacés par glissement sur les éléments fixes (54) précités.
3. Appareil selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les éléments fixes de support et de guidage des modules sont des rails (54) entre lesquels les cuvettes des modules (40) s'étendent verticalement.
4. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la voie (24) de déplacement des modules est en forme de U.
5. Appareil selon la revendication 4, caractérisé en ce que la chaîne ou courroie (56) de déplacement des cuvettes est guidée sur le rail intérieur (54) de la voie (24) .
6. Appareils selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de positionnement précis des cuvettes au niveau des moyens d'injection et d'aspiration dans les cuvettes, ces moyens de positionnement comprenant des butées mobiles (64, 68, 80, 84) coopérant avec les côtés supérieurs des modules (40) .
7. Appareil selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend deux têtes de lavage (32) , agencées respectivement sur l'une et sur l'autre des branches de la voie en U et portées par un même support (120) à déplacement vertical.
8. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens
(a) prévus en amont des moyens (16) de prélèvement d'échantillons pour injecter dans les cuvettes de réaction (42) un liquide de pré-traitement de la surface des cuvettes de réaction, par exemple une solution tamponnée contenant un agent tensio-actif.
9. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend deux systèmes (30) de lecture optique des résultats de dosage, agencés à distance l'un de l'autre sur la voie de déplacement des modules (40) et reliés à une même source lumineuse.
10. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens
(116) d'aspiration du contenu des cuvettes de réaction à l'extrémité aval (B) de la voie de déplacement des cuvettes.
11. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les différents moyens d'aspiration des produits contenus dans les cuvettes de réaction sont reliés par des électrovannes (130) à un réservoir (126) en dépression.
12. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les moyens (16) de prélèvement d'échantillons constituent, en combinaison avec des moyens de décontamination, des moyens de dilution automatique des échantillons prélevés.
13. Appareil selon une des revendications 3 à 12, caractérisé en ce que les modules de réaction (40) comprennent des rebords longitudinaux supérieurs (44) par lesquels ils reposent sur les rails (54) précités.
14. Appareil selon la revendication 13, caractérisé en ce que les rebords longitudinaux supérieurs précités (44) comportent, de part et d'autre de chaque cuvette (42), des orifices (46) destinés à recevoir des doigts de positionnement (68, 84) montés sur des éléments mobiles agencés au niveau des moyens d'injection ou de prélèvement.
15. Appareil selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que les rebords longitudinaux supérieurs (44) des modules de réaction comprennent des nervures verticales (48) formant moyens de prise ou d' engrènement avec les moyens précités (56) de déplacement des cuvettes.
16. Appareil selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que les modules de réaction (40) sont empilables verticalement et sont stockés par piles verticales dans des compartiments (94) d'un magasin d'alimentation (90) .
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