WO1996029993A1 - Solid delivery form for oral use - Google Patents

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WO1996029993A1
WO1996029993A1 PCT/FR1996/000470 FR9600470W WO9629993A1 WO 1996029993 A1 WO1996029993 A1 WO 1996029993A1 FR 9600470 W FR9600470 W FR 9600470W WO 9629993 A1 WO9629993 A1 WO 9629993A1
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WO
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active principle
administration form
form according
solid administration
vector
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PCT/FR1996/000470
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French (fr)
Inventor
Xavier Hesnard
Original Assignee
Mc2
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Definitions

  • the invention relates to a solid administration form for oral use.
  • a tablet must first undergo its disintegration ent, its disintegration, its dissolution, then the dispersion or the solubilization of the active ingredient, before the latter reaches its absorption site.
  • a fraction of the active ingredient will not fix and will be eliminated in the intestinal transit.
  • an oral solution, syrup or suspension has an undeniable advantage: the active principle is dispersed or dissolved immediately and homogeneously. It can therefore be fixed much more quickly on the gastrointestinal mucosa. However, the therapeutic effect of the principle can only be observed after the absorption of the molecules on this mucous membrane. And there again, due to the constant agitation of the gastric and intestinal medium and the dilution, a fraction of the active principle will be driven into the intestinal medium without being able to be absorbed.
  • the active principle must support its solubilization, or its dispersion in the solvent, the time of this swallowing. And above all, this method of administration is ill suited to an active and hectic life.
  • the bottle is fragile, heavy and often risks spilling around the spoon.
  • the volume of a spoon is not very standardized, so much so that certain laboratories provide the spoon-dose.
  • a first object of the present invention is to provide a solid form of administration for oral use which overcomes the drawbacks or limits of those encountered in the prior art. More particularly, the present invention aims to provide a solid form of administration which, by a specific choice of the constituent compounds, allows, after its introduction into the oral cavity, to quickly obtain a gelled, aqueous, hydrophilic solution or dispersion. and carbonated without the slightest addition of external water.
  • Another object of the present invention is to provide a solid form of administration allows the active ingredient to quickly reach its sites • absorption.
  • Another object of the present invention is to provide a solid administration form having a lubricating effect along the intestinal transfer while uniformly lining the mucous membranes, and in particular the intestinal villi.
  • Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which, as soon as it is swallowed, allows the active principle to access much more rapidly in the gastrointestinal segment and also allows contacts and therefore much faster transfers. with the endothelial cells of the intestinal villi.
  • Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which allows the active ingredient to access more continuously on its absorption site, and thus avoid a saturating effect of its specific receptors.
  • Another object of the present invention is to provide a form of oral administration which, after its introduction into the oral cavity, has a viscosity such that it makes it possible to envisage treatments by the perlingual route.
  • Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which, after its introduction into the oral cavity, generates an overpressure which is transformed into a gas flow subsequently invading the O.R.L. and the bronchial tree allowing pharmaceutical substances to reach the mucous membranes of the upper and lower airways.
  • Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which advantageously makes it possible to replace the syrup, gel and mouthwash or spray forms, while substantially improving the contact and absorption of the active substances with the gastrointestinal mucosa. and the mucous membranes of the bronchial tree and the ENT sphere.
  • the invention relates to a solid administration form for oral use comprising, in addition to at least one active principle:
  • the vector of active principle has a colloidal structure, having the function of lubricating the internal walls of the digestive tract and of keeping the active principle dissolved or dispersed, while homogeneously lining the mucous membranes, and in particular intestinal villi; and - the administration form does not include water and does not require the addition of external water, so that it quickly forms, after its introduction into the oral cavity, a solution or dispersion with controlled viscosity, the consistency is close to that of a syrup or gel.
  • This combination has the advantages in particular of the syrupy or gelled appearance of the solution, hence the lubricating effect; and the low gas evolution, hence the maintenance over time of the solubilization or dispersion of the active principle in the solution.
  • This combination also presents a practical advantage: it makes it possible to replace, by a dry and solid form of administration, the spoon of syrup or any other liquid form, optimized by the search for a controlled viscosity.
  • the invention therefore has the combined advantages of a solid form - absence of water, precise dosing, easy use and packaging - and a liquid form with controlled viscosity - quicker provision of the active ingredient (s) on the digestive tract absorption sites.
  • the vector of active principle is present in the solid administration form in accordance with the invention, in an amount making it possible to achieve a viscosity of the gelled dispersion solution of between 20 and 4,000 mPa.s or more.
  • the solid administration form in accordance with the present invention comprises at least of the order of 0.5% and up to 50% or more of active principle vector per dose, depending on the gallenic form chosen.
  • the vector of active principle is chosen from thickening agents and / or gelling agents and / or binders enabling it to be used as such for the manufacture of the administration form.
  • the vector of active principle is chosen from the group consisting of cellulose derivatives and in particular carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose or equivalent.
  • the compound or mixture of compounds capable of forming micro-bubbles is present in a quantity determined so that it gives off, when it is in contact with the oral cavity, a gas volume of between 1 and 100 cm 3 .
  • This compound or mixture of compounds capable of forming microbubbles comprises in particular a charge which is chemically inert with respect to the vector of active principle.
  • This bulking agent is chosen from the group consisting of carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals, or physiologically acceptable equivalents. It can be, more particularly, calcium carbonate, sodium bicarbonate, monosodium carbonate or glycine carbonate.
  • the compound or mixture of compounds capable of forming micro-bubbles is chosen from the group consisting of acids, acid anhydrides and physiologically acceptable acid salts.
  • said compound or said mixture of compounds is chosen from the group consisting of citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, fumaric acid, nicotinic acid, acetylsalicylic acid, acid malic, adipic acid, succinic acid, glutaric anhydride and citric anhydride.
  • the weight ratio between the vector of active principle and the compound or mixture of compounds capable of forming the microbubbles is between 0.5% and 50% or more depending on the gallenic form chosen.
  • the solid administration form is in the form of a tablet, a granule, a powder or any dry form for oral use.
  • the invention also relates to a solid form of administration comprising, in combination, all or some of the characteristics mentioned above or described below.
  • the invention therefore relates to a solid form of administration which can be easily taken oral, without external water supply. Its disintegration time in the mouth is variable, depending on whether it is sucked or chewed. It results in the formation of a gelled, syrupy or fluid heap depending on the desired viscosity. This more or less viscous and hydrophilic swallowing lines the gastrointestinal walls all along its path, thus promoting exchanges with the mucous membranes.
  • the invention consists of a specific selection of excipients which allow, after introduction of the powder, granules or tablet into the oral cavity, to quickly obtain a gelled, aqueous, hydrophilic and gaseous solution or dispersion; without the slightest addition of outside water
  • This new formulation adapts as well to tablets as to powders or granules.
  • the administration form of the invention comprises an excipient responsible for the viscous character and an excipient responsible for the evolution of gas.
  • the viscosity and the gas evolution are adaptable to the kinetics of the vectorized active ingredients. This gives the pharmaceutical dry form thus obtained a very wide field of application.
  • a higher viscosity allows the colloidal substrate to move much more slowly over the gastrointestinal segment while releasing, in the intestinal lumen, and this continuously, the active ingredients. It thus provides the pharmaceutical form, a so-called maintenance effect of the therapeutic action. It allows the active ingredient to access its absorption site more continuously, and thus avoid a saturating effect on its specific receptors. Active ingredients coated with gastro-resistant substances can be used together.
  • a high viscosity can also be useful from the oral cavity in order to better distribute and better line the mucous membranes of the upper digestive tract. Especially in the treatment of stomatitis, pharyngitis, tonsillitis, canker sores, mouth lesions and in general of all local infections of the oropharynx. A high viscosity also makes it possible to envisage treatments by perlingual route (trinitrine for example).
  • the gel thus obtained adheres to the mucosa allowing the active principle to better diffuse and access the general circulation.
  • the solid administration form in accordance with the invention also allows non-toxic gaseous release (carbon dioxide), the volume of which varies between 1 and 100 cm 3 depending on the proportions of excipients. This gives an oral overpressure which turns into a gas flow. The latter then invades the ENT sphere and the bronchial tree allowing pharmaceutical substances to reach the mucous membranes of the upper and lower airways.
  • the administration form of the invention could therefore incorporate the same active substances that are found in mouthwash, spraying or inhalation.
  • the administration form according to the invention comprises, in addition to at least one active principle, a vector of active principle and a compound or a mixture of compounds capable of forming, on contact with the oral cavity, microbubbles. It does not contain water and does not require any addition of water or other external liquid.
  • the vector of active principle consists of a cellulose derivative - generally used to thicken, suspend, stabilize, gel or modify the flow or adhesion characteristics - and the compound or the mixture of compounds capable of forming microbubbles is formed by an effervescent couple - used as a homogenizing mixer -.
  • the invention consists of a judiciously calculated mixture of a cellulose derivative and an effervescent couple.
  • the other excipients such as binders, lubricants, flavors, will be chosen according to the expected result.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • This product due to its colloidal structure, is an excellent thickening agent, a good rheological regulator, a good stabilizer and a good suspending agent.
  • CMC does not foam.
  • CMC in solution in water or in dry form, has a recognized binding power which allows it to be used for the manufacture of powders, granules or tablets.
  • CMC can also be considered a dietary fiber.
  • the human organism has no enzymatic reaction allowing the hydrolysis of this fiber and therefore its absorption.
  • CMC is a compound which is used in the context of the invention, as a gelling agent of adjustable viscosity over a wide range, a lubricant at any concentration, a vector of active principle which is neutral and stable under all pH conditions. and physiological temperature. This product is therefore perfectly suited for optimal vectorization, and this in all the physiological conditions of the individual, the active ingredients and their protection on the gastrointestinal tract.
  • the effervescent couple which is associated with it makes it possible to attenuate the pasty sensations of the gel forming in the mouth by the formation of water molecules intrinsic to the reaction of the effervescence. Indeed, the effervescence reaction known for a very long time, has the particularity of producing water molecules which thus compensate for the strong aqueous retention power of CMC.
  • carbonate (s) used allow (s), by the charge that (s) represents (s), to increase the viscosity without increasing the proportions of CMC.
  • this effervescence reaction makes it possible to keep the active substances dissolved or dispersed within the gel, thanks to the formation of microbubbles.
  • the latter also make it possible to increase the exchange surface with the gastrointestinal mucosa.
  • the demonstration equipment very simple, consists of a glass separating funnel and in its lower part a tap of the same material.
  • the different experiments consisted of filling, through the upper part of the ampoule, the hydrated powder mixtures and of observing their behavior on the wall with or without aqueous immersion.
  • the lower end made it possible to observe the residues which deposited there.
  • CMC in high proportion (100, 200 mg or more per dose) in the powdery mixture makes it possible to obtain a highly viscous gel, but which gradually releases, by its solubilization, the substances which it contains.
  • Tablets were made with the same amounts of effervescent agents as in the previous experiments. They were then coarsely ground in a mortar in 4 and 5 aggregates and quickly placed under a graduated cylinder to 100 cm 3 , filled with water and inverted.
  • This volume on ten tablets was between 35 and 42 cm 3 per tablet.
  • CMCs delaying effect of CMCs is proportional to their concentration in the pharmaceutical form and therefore to the viscosity that they generate. Their tendency to line the mucosa seems to be revealed for quantities approaching 50 g per dose.
  • the volume of carbon dioxide released is proportional to the quantities of effervescent agents used and independent of the presence of CMC.
  • Example 1 for a placebo tablet with a pseudo-syrup effect
  • Citric acid powder 0.1710 g

Abstract

A solid delivery form for placing in the oral cavity to form a controlled-viscosity solution or dispersion having a somewhat syrupy or gel-like consistency. Said delivery form includes, in addition to at least one active principle, an active principle vector that is neutral and stable under standard physiological temperature and pH conditions, and a compound or mixture of compounds which, when contacted with the oral cavity, can form microbubbles for keeping the active principle solubilised or dispersed in said solution or dispersion. Said active principle vector has a colloid structure and lubricates the gut walls while uniformly lining the mucosa and particularly the intestinal villi.

Description

FORME D'ADMINISTRATION SOLIDE A USAGE ORAL SOLID ADMINISTRATION FORM FOR ORAL USE
L'invention concerne une forme d'administration solide à usage oral.The invention relates to a solid administration form for oral use.
Depuis de nombreuses années, la pharmacie galénique n'a jamais cessé d'évoluer vers des formes pharmaceutiques de plus en plus spécifiques et variées.For many years, galenic pharmacy has never ceased to evolve towards increasingly specific and varied pharmaceutical forms.
Ainsi, si l'on examine les formes pharmaceutiques destinées à une administration orale qui est la plus couramment utilisée de nos jours, on recense les formes dites sèches représentées par les comprimés nus et enrobés, les poudres, les lyocs, et les formes dites liquides représentées par les solutés, les suspensions, les sirops, les sprays, etc...Thus, if we examine the pharmaceutical forms intended for oral administration which is the most commonly used today, we identify the so-called dry forms represented by the naked and coated tablets, the powders, the lyocs, and the so-called liquid forms. represented by solutes, suspensions, syrups, sprays, etc ...
De cette description non exhaustive, il ressort une constatation rapide : toutes ces formes orales nécessitent un vecteur aidant la déglutition : l'eau.From this non-exhaustive description, a rapid observation emerges: all these oral forms require a vector helping swallowing: water.
Or, cette dernière devient une contrainte lorsque sa qualité est douteuse ou ses caractéristiques physico¬ chimiques incompatibles avec la nature ou la cinétique des principes actifs.However, the latter becomes a constraint when its quality is questionable or its physico-chemical characteristics incompatible with the nature or kinetics of the active ingredients.
C'est ainsi que de nombreux principes actifs ne peuvent pas être conditionnés sous forme liquide car leur stabilité en milieu aqueux est des plus précaires ou leur solubilité ou dispersion impossible. De plus, ces formes liquides ont souvent des coûts de conditionnement lourds et des contraintes d'utilisation imposant un environnement calme (suintement, fuite, débordement, ...). Les formes sèches sont plus facilement ambulatoires, mais elles dépendent toutes d'une déglutition simultanée d'eau. Or, qu'il s'agisse des comprimés et même des formes effervescentes, le volume hydrique d'accompagnement n'est jamais constant. Il n'existe en effet aucun standard international, ni même national du volume d'un verre d'eau...Thus, many active ingredients cannot be packaged in liquid form because their stability in an aqueous medium is most precarious or their solubility or dispersion impossible. In addition, these liquid forms often have heavy packaging costs and usage constraints imposing a calm environment (seepage, leakage, overflow, ...). Dry forms are more easily ambulatory, but they all depend on simultaneous swallowing of water. However, whether tablets or even effervescent forms, the accompanying water volume is never constant. There is indeed no international standard, or even national standard for the volume of a glass of water ...
Cependant, l'étude phar acocinétique d'un très grande nombre de substances actives a démontré que l'effet de ces dernières était d'autant plus rapide qu'elles arrivaient rapidement sur leur site d'absorption avec un temps de contact suffisamment long. En fait, le site d'absorption majeur de la plupart des principes actifs se situe sur les muqueuses du segment gastro-intestinal des voies digestives. On comprend alors aisément l'importance des variations physiologiques d'un individu à l'autre sur la capacité de fixation d'une substance médicamenteuse sur la muqueuse : repas, hydratation, activité, pathologie locale, ...However, the phar acokinetics study of a very large number of active substances has demonstrated that the effect of the latter is all the more rapid when they arrive quickly at their absorption site with a sufficiently long contact time. In fact, the major absorption site of most of the active ingredients is located on the mucous membranes of the gastrointestinal segment of the digestive tract. We can easily understand the importance of physiological variations from one individual to another on the ability of a drug substance to attach to the mucosa: meals, hydration, activity, local pathology, ...
Ainsi, un comprimé devra subir en premier lieu son délite ent, sa désagrégation, sa dissolution, puis la dispersion ou la solubilisation du principe actif, avant que ce dernier n'atteigne son site d'absorption. Dans ce cas, irrémédiablement une fraction du principe actif ne se fixera pas et sera éliminée dans le transit intestinal.Thus, a tablet must first undergo its disintegration ent, its disintegration, its dissolution, then the dispersion or the solubilization of the active ingredient, before the latter reaches its absorption site. In this case, irreparably a fraction of the active ingredient will not fix and will be eliminated in the intestinal transit.
Un soluté buvable, un sirop ou une suspension ont un avantage indéniable : le principe actif est dispersé ou solubilisé immédiatement et de façon homogène. Il peut donc se fixer beaucoup plus rapidement sur la muqueuse gastro¬ intestinale. Néanmoins, l'effet thérapeutique du principe ne pourra s'observer qu'après l'absorption des molécules sur cette muqueuse. Et là encore, du fait de la constante agitation du milieu gastrique et intestinal et de la dilution, une fraction du principe actif sera chassée dans le milieu intestinal sans avoir pu être absorbée.An oral solution, syrup or suspension has an undeniable advantage: the active principle is dispersed or dissolved immediately and homogeneously. It can therefore be fixed much more quickly on the gastrointestinal mucosa. However, the therapeutic effect of the principle can only be observed after the absorption of the molecules on this mucous membrane. And there again, due to the constant agitation of the gastric and intestinal medium and the dilution, a fraction of the active principle will be driven into the intestinal medium without being able to be absorbed.
Enfin, en général la prise orale d'un comprimé s'accompagne d'un verre d'eau avant sa déglutition et la dissolution du principe actif. Quelques irréductibles avalent leurs comprimés à sec, mais les risques d'adhérence (ulcère) et la difficulté pour le comprimé de se déliter sont autant de points négatifs à l'encontre de cette méthode.Finally, in general, the oral intake of a tablet is accompanied by a glass of water before swallowing and the dissolution of the active ingredient. Some irreducible swallow their tablets dry, but the risks of adhesion (ulcer) and the difficulty for the tablet to disintegrate are all negative points against this method.
D'autre part, si les formes liquides intègrent d'origine le solvant aqueux, elles n'en ont pas pour autant quelques inconvénients : le principe actif doit supporter sa solubilisation, ou sa dispersion dans le solvant, le temps de cette déglutition. Et surtout ce mode d'administration s'accommode mal d'une vie active et trépidante. Le flacon est fragile, lourd et risque souvent de se répandre autour de la cuillère. D'ailleurs, comme dans le cas du verre d'eau, le volume d'une cuillère est peu standardisé, à tel point que certains laboratoires fournissent la cuillère-dose.On the other hand, if the liquid forms originally incorporate the aqueous solvent, they do not however have some drawbacks: the active principle must support its solubilization, or its dispersion in the solvent, the time of this swallowing. And above all, this method of administration is ill suited to an active and hectic life. The bottle is fragile, heavy and often risks spilling around the spoon. Moreover, as in the case of the glass of water, the volume of a spoon is not very standardized, so much so that certain laboratories provide the spoon-dose.
Une autre catégorie de forme liquide est représentée par les conditionnements sous pression ou à pulvérisation. Mais là encore, les inconvénients sont nombreux : incompatibilité avec certains transports (transport aérien) , volumes de conditionnement volumineux, technologie complexe des valves, hygiène problématique des canules, forte perte à l'utilisation. Un premier objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide à usage oral qui pallie les inconvénients ou limites de celles rencontrées dans l'état de la technique. Plus particulièrement, la présente invention a pour but de proposer une forme d'administration solide qui, par un choix spécifique des composés la constituant, permet après son introduction dans la cavité buccale, d'obtenir rapidement une solution ou dispersion gélifiée, aqueuse, hydrophile et gazeuse et ce, sans le moindre apport d'eau extérieure.Another category of liquid form is represented by pressure or spray packaging. But there again, the drawbacks are numerous: incompatibility with certain types of transport (air transport), bulky packaging volumes, complex valve technology, problematic hygiene of the cannulas, high loss in use. A first object of the present invention is to provide a solid form of administration for oral use which overcomes the drawbacks or limits of those encountered in the prior art. More particularly, the present invention aims to provide a solid form of administration which, by a specific choice of the constituent compounds, allows, after its introduction into the oral cavity, to quickly obtain a gelled, aqueous, hydrophilic solution or dispersion. and carbonated without the slightest addition of external water.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide permettant au principe actif d'atteindre rapidement ses sites d•absorption.Another object of the present invention is to provide a solid form of administration allows the active ingredient to quickly reach its sites • absorption.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide présentant un effet lubrifiant le long du transfert intestinal tout en tapissant de façon homogène les muqueuses, et notamment les villosités intestinales.Another object of the present invention is to provide a solid administration form having a lubricating effect along the intestinal transfer while uniformly lining the mucous membranes, and in particular the intestinal villi.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide qui, dès sa déglutition, permet au principe actif d'accéder beaucoup plus rapidement dans le segment gastro-intestinal et permet aussi des contacts et donc des transferts beaucoup plus rapides avec les cellules endothéliales des villosités intestinales.Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which, as soon as it is swallowed, allows the active principle to access much more rapidly in the gastrointestinal segment and also allows contacts and therefore much faster transfers. with the endothelial cells of the intestinal villi.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide qui permet au principe actif d'accéder de façon plus continue sur son site d'absorption, et d'éviter ainsi un effet saturant de ses récepteurs spécifiques.Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which allows the active ingredient to access more continuously on its absorption site, and thus avoid a saturating effect of its specific receptors.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration orale qui, après son introduction dans la cavité buccale, présente une viscosité telle qu'elle permet d'envisager des traitements par voie perlinguale.Another object of the present invention is to provide a form of oral administration which, after its introduction into the oral cavity, has a viscosity such that it makes it possible to envisage treatments by the perlingual route.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide qui, après son introduction dans la cavité buccale, génère une surpression qui se transforme en flux gazeux envahissant par la suite la sphère O.R.L. et l'arbre bronchique permettant à des substances pharmaceutiques d'atteindre les muqueuses des voies aériennes supérieures et inférieures.Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which, after its introduction into the oral cavity, generates an overpressure which is transformed into a gas flow subsequently invading the O.R.L. and the bronchial tree allowing pharmaceutical substances to reach the mucous membranes of the upper and lower airways.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide qui permet avantageusement de remplacer les formes sirop, gel et collutoire ou pulvérisateur, tout en améliorant sensiblement le contact et l'absorption des substances actives avec les muqueuses gastro-intestinales et les muqueuses de l'arbre bronchique et de la sphère O.R.L..Another object of the present invention is to provide a solid form of administration which advantageously makes it possible to replace the syrup, gel and mouthwash or spray forms, while substantially improving the contact and absorption of the active substances with the gastrointestinal mucosa. and the mucous membranes of the bronchial tree and the ENT sphere.
A cet effet, l'invention concerne une forme d'administration solide à usage oral comprenant, outre au moins un principe actif :To this end, the invention relates to a solid administration form for oral use comprising, in addition to at least one active principle:
- un vecteur de principe actif neutre et stable dans des conditions standard de pH et de températures physiologiques ; et- a neutral and stable active ingredient vector under standard pH and physiological temperature conditions; and
- un composé ou un mélange de composés apte à former, au contact de la cavité buccale, des micro-bulles ayant pour fonction de solubiliser ou disperser le principe actif dans ladite solution ou dispersion ; caractérisé en ce qu'en combinaison, le vecteur de principe actif présente une structure colloïdale, ayant pour fonction de lubrifier les parois internes du tube digestif et de maintenir solubilisé ou dispersé le principe actif, tout en tapissant de façon homogène les muqueuses, et notamment les villosités intestinales ; et - la forme d'administration ne comporte pas d'eau et ne nécessite pas d'adjonction d'eau extérieure, de sorte qu'elle forme rapidement, après son introduction dans la cavité buccale, une solution ou dispersion à viscosité contrôlée dont la consistance est proche de celle d'un sirop ou d'un gel.- a compound or mixture of compounds capable of forming, on contact with the oral cavity, micro-bubbles having the function of solubilizing or dispersing the active principle in said solution or dispersion; characterized in that in combination, the vector of active principle has a colloidal structure, having the function of lubricating the internal walls of the digestive tract and of keeping the active principle dissolved or dispersed, while homogeneously lining the mucous membranes, and in particular intestinal villi; and - the administration form does not include water and does not require the addition of external water, so that it quickly forms, after its introduction into the oral cavity, a solution or dispersion with controlled viscosity, the consistency is close to that of a syrup or gel.
Cette combinaison présente comme avantages notamment l'aspect sirupeux ou gélifié de la solution, d'où l'effet lubrifiant ; et le faible dégagement gazeux, d'où le maintien dans le temps de la solubilisation ou dispersion du principe actif dans la solution.This combination has the advantages in particular of the syrupy or gelled appearance of the solution, hence the lubricating effect; and the low gas evolution, hence the maintenance over time of the solubilization or dispersion of the active principle in the solution.
Cette combinaison présente en outre un avantage pratique : elle permet de remplacer, par une forme d'administration sèche et solide, la cuillère de sirop ou toute autre forme liquide, optimisée par la recherche d'une viscosité contrôlée.This combination also presents a practical advantage: it makes it possible to replace, by a dry and solid form of administration, the spoon of syrup or any other liquid form, optimized by the search for a controlled viscosity.
L'invention présente donc les avantages réunis d'une forme solide -absence d'eau, précision du dosage, utilisation et conditionnement aisés- et d'une forme liquide à viscosité contrôlée -mise à disposition plus rapide du ou des principes actifs sur les sites d'absorption du tube digestif-. Le vecteur de principe actif est présent dans la forme d'administration solide conforme à l'invention, dans une quantité permettant d'atteindre une viscosité de la solution dispersion gélifiée comprise entre 20 et 4 000 mPa.s ou plus.The invention therefore has the combined advantages of a solid form - absence of water, precise dosing, easy use and packaging - and a liquid form with controlled viscosity - quicker provision of the active ingredient (s) on the digestive tract absorption sites. The vector of active principle is present in the solid administration form in accordance with the invention, in an amount making it possible to achieve a viscosity of the gelled dispersion solution of between 20 and 4,000 mPa.s or more.
La forme d'administration solide conforme à la présente invention comprend au minimum de l'ordre de 0,5 % et jusqu'à 50 % ou plus de vecteur de principe actif par prise, en fonction de la forme gallénique choisie.The solid administration form in accordance with the present invention comprises at least of the order of 0.5% and up to 50% or more of active principle vector per dose, depending on the gallenic form chosen.
Le vecteur de principe actif est choisi parmi les agents épaississants et/ou gélifiants et/ou liants lui permettant d'être utilisé en tant que tel pour la fabrication de la forme d'administration. De préférence, le vecteur de principe actif est choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques et notamment la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose ou équivalent.The vector of active principle is chosen from thickening agents and / or gelling agents and / or binders enabling it to be used as such for the manufacture of the administration form. Preferably, the vector of active principle is chosen from the group consisting of cellulose derivatives and in particular carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose or equivalent.
Le composé ou le mélange de composés apte à former des micro-bulles est présent dans une quantité déterminée de manière qu'il dégage, lorsqu'il est au contact de la cavité buccale, un volume gazeux compris entre 1 et 100 cm3. Ce composé ou mélange de composés apte à former des microbulles comprend notamment une charge inerte chimiquement par rapport au vecteur de principe actif. Cet agent de charge est choisi dans le groupe constitué par les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino- terreux, ou équivalents physiologiquement acceptables. Ce peut être, plus particulièrement, du carbonate de calcium, du bicarbonate de sodium, du carbonate monosodique ou du carbonate de glycine. Le composé ou le mélange de composés apte à former des micro-bulles est choisi dans le groupe constitué par les acides, les anhydrides d'acide et les sels d'acide physiologiquement acceptables. Plus particulièrement, ledit composé ou ledit mélange de composés est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide acétylsalicylique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique et 1'anhydride citrique.The compound or mixture of compounds capable of forming micro-bubbles is present in a quantity determined so that it gives off, when it is in contact with the oral cavity, a gas volume of between 1 and 100 cm 3 . This compound or mixture of compounds capable of forming microbubbles comprises in particular a charge which is chemically inert with respect to the vector of active principle. This bulking agent is chosen from the group consisting of carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals, or physiologically acceptable equivalents. It can be, more particularly, calcium carbonate, sodium bicarbonate, monosodium carbonate or glycine carbonate. The compound or mixture of compounds capable of forming micro-bubbles is chosen from the group consisting of acids, acid anhydrides and physiologically acceptable acid salts. More particularly, said compound or said mixture of compounds is chosen from the group consisting of citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, fumaric acid, nicotinic acid, acetylsalicylic acid, acid malic, adipic acid, succinic acid, glutaric anhydride and citric anhydride.
Le rapport en poids entre le vecteur de principe actif et le composé ou le mélange de composés apte à former les microbulles est compris entre 0,5 % et 50 % ou plus suivant la forme gallénique choisie.The weight ratio between the vector of active principle and the compound or mixture of compounds capable of forming the microbubbles is between 0.5% and 50% or more depending on the gallenic form chosen.
Selon l'invention, la forme d'administration solide se présente sous la forme d'un comprimé, d'un granulé, d'une poudre ou de toute forme sèche à prise orale.According to the invention, the solid administration form is in the form of a tablet, a granule, a powder or any dry form for oral use.
L'invention concerne également une forme d'administration solide comportant en combinaison tout ou partie des caractéristiques sus-mentionnées ou décrites ci- après.The invention also relates to a solid form of administration comprising, in combination, all or some of the characteristics mentioned above or described below.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit et des exemples donnés à titre non limitatif et se référant à des modes de réalisation préférentiels de l'invention.Other characteristics and advantages of the invention will appear on reading the description which follows and examples given without implied limitation and referring to preferred embodiments of the invention.
L'invention concerne donc une forme d'administration solide qui s'accommode d'une simple prise orale, sans apport d'eau extérieur. Son temps de délitement dans la bouche est variable, suivant qu'elle est sucée ou mastiquée. Elle aboutit à la formation d'un amas gélifié, sirupeux ou fluide suivant la viscosité recherchée. Cette déglutition plus ou moins visqueuse et hydrophile tapisse tout au long de son cheminement les parois gastro¬ intestinales, favorisant ainsi les échanges avec les muqueuses.The invention therefore relates to a solid form of administration which can be easily taken oral, without external water supply. Its disintegration time in the mouth is variable, depending on whether it is sucked or chewed. It results in the formation of a gelled, syrupy or fluid heap depending on the desired viscosity. This more or less viscous and hydrophilic swallowing lines the gastrointestinal walls all along its path, thus promoting exchanges with the mucous membranes.
L'invention consiste en une sélection particulière d'excipients qui permettent, après introduction de la poudre, des granulés ou du comprimé dans la cavité buccale, d'obtenir rapidement une solution ou dispersion gélifiée, aqueuse, hydrophile et gazeuse ; sans le moindre apport d'eau extérieur.The invention consists of a specific selection of excipients which allow, after introduction of the powder, granules or tablet into the oral cavity, to quickly obtain a gelled, aqueous, hydrophilic and gaseous solution or dispersion; without the slightest addition of outside water
Cette nouvelle formulation s'adapte aussi bien à des comprimés qu'à des poudres ou des granulés.This new formulation adapts as well to tablets as to powders or granules.
La forme d'administration de l'invention comprend un excipient responsable du caractère visqueux et un excipient responsable du dégagement gazeux.The administration form of the invention comprises an excipient responsible for the viscous character and an excipient responsible for the evolution of gas.
La viscosité et le dégagement gazeux sont adaptables à la cinétique des principes actifs vectorisés. Ce qui procure à la forme sèche pharmaceutique ainsi obtenue un très grand champ d'application.The viscosity and the gas evolution are adaptable to the kinetics of the vectorized active ingredients. This gives the pharmaceutical dry form thus obtained a very wide field of application.
Ainsi une viscosité faible ou moyenne et un dégagement gazeux peu important permettront aux principes actifs d'atteindre rapidement leur site d'absorption. Car en effet si l'excipient, responsable du caractère visqueux de la solution ou de la dispersion, est en faible proportion. Il assure néanmoins, à toute concentration, un effet lubrifiant le long du transfert intestinal, le maintien solubilisé ou dispersé du principe actif, l'atténuation des défauts organoleptiques des principes actifs, tout en tapissant de façon homogène les muqueuses, et notamment les villosités intestinales. Donc, dès la déglutition, le mélange obtenu accède beaucoup plus rapidement dans le segment gastro-intestinal (effet lubrifiant) et permet aussi des contacts et donc des transferts beaucoup plus rapides avec les cellules endothéliales des villosités intestinales (effet gel) . Le faible dégagement gazeux permet parallèlement de distendre légèrement les parois gastriques et d'accélérer ainsi le péristaltisme de l'estomac.Thus a low or medium viscosity and a low gas evolution will allow the active ingredients to quickly reach their absorption site. Because indeed if the excipient, responsible for the viscous character of the solution or of the dispersion, is in small proportion. However, at any concentration, it ensures lubricating effect along the intestinal transfer, the solubilized or dispersed maintenance of the active ingredient, the attenuation of organoleptic defects of the active ingredients, while uniformly lining the mucous membranes, and in particular the intestinal villi. Therefore, from swallowing, the mixture obtained accesses much more quickly in the gastrointestinal segment (lubricating effect) and also allows contacts and therefore much faster transfers with the endothelial cells of the intestinal villi (gel effect). The low gassing allows at the same time to slightly distend the gastric walls and thus accelerate the peristalsis of the stomach.
Une viscosité plus importante permet au substrat colloïdal de se déplacer beaucoup plus lentement sur le segment gastro-intestinal tout en libérant, dans la lumière intestinale, et ce de façon continue, les principes actifs. Elle assure ainsi à la forme pharmaceutique, un effet dit d'entretien de l'action thérapeutique. Elle permet au principe actif d'accéder, de façon plus continue sur son site d'absorption, et d'éviter ainsi un effet saturant de ses récepteurs spécifiques. Des principes actifs enrobés de substances gastro-résistantes peuvent être utilisés conjointement.A higher viscosity allows the colloidal substrate to move much more slowly over the gastrointestinal segment while releasing, in the intestinal lumen, and this continuously, the active ingredients. It thus provides the pharmaceutical form, a so-called maintenance effect of the therapeutic action. It allows the active ingredient to access its absorption site more continuously, and thus avoid a saturating effect on its specific receptors. Active ingredients coated with gastro-resistant substances can be used together.
Une forte viscosité peut aussi être utile dès la cavité buccale afin de mieux répartir et de mieux tapisser les muqueuses des voies digestives supérieures. Notamment dans le traitement des stomatites, pharyngites, angines, aphtes, lésions buccales et en général de toutes les infections locales de l'oropharynx. Une forte viscosité permet aussi d'envisager des traitements par voie perlinguale (trinitrine par exemple) .A high viscosity can also be useful from the oral cavity in order to better distribute and better line the mucous membranes of the upper digestive tract. Especially in the treatment of stomatitis, pharyngitis, tonsillitis, canker sores, mouth lesions and in general of all local infections of the oropharynx. A high viscosity also makes it possible to envisage treatments by perlingual route (trinitrine for example).
Le gel ainsi obtenu adhère à la muqueuse permettant au principe actif de mieux diffuser et d'accéder dans la circulation générale.The gel thus obtained adheres to the mucosa allowing the active principle to better diffuse and access the general circulation.
La forme d'administration solide conforme à 1•invention permet également un dégagement gazeux non toxique (gaz carbonique) dont le volume varie entre 1 et 100 cm3 suivant les proportions d'excipients. On obtient ainsi une surpression buccale qui se transforme en flux gazeux. Ce dernier envahit ensuite la sphère O.R.L. et 1'arbre bronchique permettant à des substances pharmaceutiques d'atteindre les muqueuses des voies aériennes supérieures et inférieures. La forme d'administration de l'invention pourrait donc intégrer les mêmes substances actives que l'on retrouve en collutoire, pulvérisation ou inhalation.The solid administration form in accordance with the invention also allows non-toxic gaseous release (carbon dioxide), the volume of which varies between 1 and 100 cm 3 depending on the proportions of excipients. This gives an oral overpressure which turns into a gas flow. The latter then invades the ENT sphere and the bronchial tree allowing pharmaceutical substances to reach the mucous membranes of the upper and lower airways. The administration form of the invention could therefore incorporate the same active substances that are found in mouthwash, spraying or inhalation.
La forme d'administration selon l'invention comprend, outre au moins un principe actif, un vecteur de principe actif et un composé ou un mélange de composés apte à former, au contact de la cavité buccale, des microbulles. Elle ne comporte pas d'eau et ne nécessite aucune adjonction d'eau ou d'autre liquide extérieur.The administration form according to the invention comprises, in addition to at least one active principle, a vector of active principle and a compound or a mixture of compounds capable of forming, on contact with the oral cavity, microbubbles. It does not contain water and does not require any addition of water or other external liquid.
Dans un mode de réalisation préférée, le vecteur de principe actif est constitué par un dérivé de la cellulose -utilisé généralement pour épaissir, mettre en suspension, stabiliser, gélifier ou modifier les caractéristiques d'écoulement ou d'adhérence- et le composé ou le mélange de composés apte à former des microbulles est constitué par un couple effervescent -utilisé en tant que mélangeur homogénéisateur-. Bien que la description qui suit sera essentiellement faite en référence à ces composés, il doit être compris que l'invention ne doit pas être limitée à ces composés. Tout composé ayant la même fonction et le même résultat entre dans le cadre de l'invention.In a preferred embodiment, the vector of active principle consists of a cellulose derivative - generally used to thicken, suspend, stabilize, gel or modify the flow or adhesion characteristics - and the compound or the mixture of compounds capable of forming microbubbles is formed by an effervescent couple - used as a homogenizing mixer -. Although the following description will essentially be made with reference to these compounds, it should be understood that the invention should not be limited to these compounds. Any compound having the same function and the same result is within the scope of the invention.
L'invention consiste en un mélange judicieusement calculé d'un dérivé de la cellulose, et d'un couple effervescent. Suivant la forme recherchée, comprimé ou poudre, les autres excipients tels que liants, lubrifiants, arômes, seront choisis en fonction du résultat attendu.The invention consists of a judiciously calculated mixture of a cellulose derivative and an effervescent couple. Depending on the desired form, tablet or powder, the other excipients such as binders, lubricants, flavors, will be chosen according to the expected result.
Le dérivé de la cellulose qui a été utilisé au cours des différents essais, et qui a donné les meilleurs résultats, est la carboxyméthylcellulose (appelée communément CMC) .The cellulose derivative which has been used in the various tests, and which has given the best results, is carboxymethylcellulose (commonly called CMC).
Cette dernière présente les avantages suivants :The latter has the following advantages:
Elle se dissout rapidement dans l'eau froide ou chaude.It dissolves quickly in cold or hot water.
Elle forme des solutions de pH neutre.It forms solutions of neutral pH.
La stabilité de ses solutions est très bonne dans des zones de pH comprises entre 1 et 12.The stability of its solutions is very good in pH zones between 1 and 12.
Les expérimentations chimiques ont montré que son administration par voie orale est dépourvue de tout risque physiologique. S'agissant d'un colloïde neutre, ce composé n'exerce aucun effet défavorable sur les muqueuses saines ou malades.Chemical experiments have shown that its oral administration is devoid of any physiological risk. Being a neutral colloid, this compound has no adverse effect on healthy or sick mucous membranes.
Ce produit, de par sa structure colloïdale, est un excellent agent épaississant, un bon régulateur rhéologique, un bon stabilisant et un bon agent de suspension.This product, due to its colloidal structure, is an excellent thickening agent, a good rheological regulator, a good stabilizer and a good suspending agent.
D'ailleurs suivant le type de CMC utilisé et sa concentration dans la forme pharmaceutique, on obtient des solutions de viscosité très faible (proche de l'eau) ou très élevée (gel) .Moreover, depending on the type of CMC used and its concentration in the pharmaceutical form, solutions of very low viscosity (close to water) or very high viscosity (gel) are obtained.
Contrairement à d'autres polymères solubles la CMC ne mousse pas.Unlike other soluble polymers, CMC does not foam.
La CMC, en solution dans l'eau ou sous forme sèche, possède un pouvoir liant reconnu qui permet de l'utiliser pour la fabrication de poudres, de granulés ou de comprimés.CMC, in solution in water or in dry form, has a recognized binding power which allows it to be used for the manufacture of powders, granules or tablets.
La CMC peut être aussi considérée comme une fibre alimentaire. D'ailleurs, l'organisme humain ne possède aucune réaction enzymatique permettant l'hydrolyse de cette fibre et donc son absorption.CMC can also be considered a dietary fiber. Moreover, the human organism has no enzymatic reaction allowing the hydrolysis of this fiber and therefore its absorption.
Finalement, la CMC est un composé qui est utilisé dans le cadre de l'invention, comme un agent gélifiant de viscosité ajustable dans une large fourchette, un lubrifiant à toute concentration, un vecteur de principe actif neutre et stable dans toutes les conditions de pH et de température physiologiques. Ce produit convient donc parfaitement à une vectorisation optimale, et ce dans toutes les conditions physiologiques de l'individu, des principes actifs et à leur protection sur le trajet gastro¬ intestinal.Finally, CMC is a compound which is used in the context of the invention, as a gelling agent of adjustable viscosity over a wide range, a lubricant at any concentration, a vector of active principle which is neutral and stable under all pH conditions. and physiological temperature. This product is therefore perfectly suited for optimal vectorization, and this in all the physiological conditions of the individual, the active ingredients and their protection on the gastrointestinal tract.
II permet aussi de maintenir les substances solubles et dispersées au contact de la muqueuse gastro¬ intestinale et donc d'en favoriser l'absorption.It also makes it possible to maintain the soluble and dispersed substances in contact with the gastrointestinal mucosa and therefore to promote their absorption.
Enfin ses propriétés mécaniques lui permettent d'être utilisé comme seul et unique liant pour la fabrication des comprimés et des poudres.Finally, its mechanical properties allow it to be used as the one and only binder for the manufacture of tablets and powders.
Le couple effervescent qui lui est adjoint permet d'atténuer les sensations pâteuses du gel se formant dans la bouche par la formation de molécules d'eau intrinsèques à la réaction de l'effervescence. En effet la réaction d'effervescence connue depuis déjà bien longtemps, a la particularité de produire des molécules d'eau qui pallient ainsi le fort pouvoir de rétention aqueux de la CMC.The effervescent couple which is associated with it makes it possible to attenuate the pasty sensations of the gel forming in the mouth by the formation of water molecules intrinsic to the reaction of the effervescence. Indeed, the effervescence reaction known for a very long time, has the particularity of producing water molecules which thus compensate for the strong aqueous retention power of CMC.
D'autre part le ou les carbonate(s) utilisé(s) permettent, par la charge qu'il(s) représente(nt) , d'augmenter la viscosité sans pour autant augmenter les proportions de CMC.On the other hand the carbonate (s) used allow (s), by the charge that (s) represents (s), to increase the viscosity without increasing the proportions of CMC.
Enfin, cette réaction d'effervescence permet de maintenir solubilisées ou dispersées les substances actives au sein du gel, grâce à la formation de microbulles. Ces dernières permettent aussi d'augmenter la surface d'échange avec les muqueuses gastro-intestinales.Finally, this effervescence reaction makes it possible to keep the active substances dissolved or dispersed within the gel, thanks to the formation of microbubbles. The latter also make it possible to increase the exchange surface with the gastrointestinal mucosa.
Un autre effet non encore utilisé de cette formulation est le dégagement gazeux qui produit dans la bouche une surpression, qui sera d'autant plus importante que la concentration des agents effervescents sera élevée. Ce dégagement gazeux n'est par contre absolument pas lié à la présence du dérivé cellulosique, qui peut le cas échéant être absent, si l'on recherche uniquement un effet du principe actif sur les muqueuses des voies aériennes.Another effect not yet used of this formulation is the release of gas which produces an overpressure in the mouth, which will be all the more significant. that the concentration of effervescent agents will be high. This gaseous release on the other hand is absolutely not linked to the presence of the cellulose derivative, which may if necessary be absent, if only an effect of the active principle on the mucous membranes of the airways is sought.
Certains essais décrits ci-après ont été réalisés d'après les formules de comprimés jointes décrites ci- après.Certain tests described below were carried out according to the formulas of attached tablets described below.
Le matériel de démonstration, très simple, est constitué d'une ampoule de décantation en verre et dans sa partie inférieure d'un robinet du même matériau.The demonstration equipment, very simple, consists of a glass separating funnel and in its lower part a tap of the same material.
Les différentes expériences ont consisté à remplir, par la partie supérieure de l'ampoule, les mélanges poudreux hydratés et d'en observer le comportement sur la paroi avec ou sans immersion aqueuse.The different experiments consisted of filling, through the upper part of the ampoule, the hydrated powder mixtures and of observing their behavior on the wall with or without aqueous immersion.
L'extrémité inférieure a permis d'observer les résidus qui s'y déposaient.The lower end made it possible to observe the residues which deposited there.
Dans un premier temps a été préparé un mélange poudreux constitué par :First, a powdery mixture consisting of:
Acide citrique 400 gCitric acid 400 g
Carbonate de calcium 350 mg Carboxyméthylcellulose200 mg Eau potable 1 mgCalcium carbonate 350 mg Carboxymethylcellulose 200 mg Drinking water 1 mg
L'ensemble a été mélangé dans un petit bêcher en verre à l'aide d'un agitateur manuel en verre, et immédiatement déposé sur les parois humides de l'ampoule avec ce même agitateur. L'ampoule est ensuite fermée avec son bouchon en verre rodé. La totalité de cette opération a duré environ 20 secondes.The whole was mixed in a small glass beaker using a manual glass shaker, and immediately deposited on the wet walls of the bulb with this same shaker. The bulb is then closed with its ground glass stopper. The entire operation lasted approximately 20 seconds.
La viscosité de la solution ainsi obtenue semble très élevée. Une agitation énergique ne suffit pas à accélérer la descente du gel dans la partie inférieure de l'ampoule. Par transparence ce gel apparaît translucide, laiteux et constitué de petites bulles d'air. Au bout de 30 minutes une partie du gel semble s'être accumulée dans la partie inférieure de l'ampoule à proximité du robinet de vidange. Néanmoins une partie, 20 à 30 % du gel recouvre encore la paroi de l'ampoule.The viscosity of the solution thus obtained seems very high. Energetic agitation is not enough to accelerate the descent of the gel into the lower part of the ampoule. By transparency, this gel appears translucent, milky and made up of small air bubbles. After 30 minutes part of the gel seems to have accumulated in the lower part of the bulb near the drain valve. However, part, 20 to 30% of the gel still covers the wall of the ampoule.
Après l'ouverture du robinet de vidange une légère surpression gazeuse s'échappe.After opening the drain valve, a slight gas overpressure escapes.
La même expérience est renouvelée avec l mg de bleu de méthylène ajouté dans le mélange poudreux, et le remplissage de l'ampoule au 3/4 d'eau potable (après le dépôt de gel sur la paroi de l'ampoule).The same experiment is repeated with 1 mg of methylene blue added to the powdery mixture, and the filling of the ampoule with 3/4 of drinking water (after the gel has been deposited on the wall of the ampoule).
Immédiatement après le remplissage de l'ampoule des filets bleutés s'échappent des amas gélifiés.Immediately after filling the bulb, the blue fillets escape from the gelled masses.
Après 1/4 d'heure l'eau de l'ampoule est uniformément bleue.After 1/4 hour the water in the bulb is uniformly blue.
Après 1/2 heure l'ampoule est vidangée de la totalité de l'eau qu'elle contient et remplie à nouveau du même volume d'eau. Un léger dégagement gazeux accompagne la vidange. Des amas gélifiés bleutés recouvrent encore la paroi, alors que d'autres ont commencé à se détacher, à s'accumuler et se dissoudre dans le fond de l'ampoule.After 1/2 hour the bulb is drained of all the water it contains and refilled with the same volume of water. A slight release of gas accompanies the emptying. Bluish gelled clusters still cover the wall, while others have started to detach, accumulate and dissolve in the bottom of the bulb.
De nouveau l'eau se colore en bleu, mais avec une plus faible intensité. La seconde vidange est effectuée 1/2 heure après la première. La solution qui s'en échappe est bleu très pâle, sans dégagement gazeux.Again the water turns blue, but with a lower intensity. The second emptying is carried out 1/2 hour after the first. The solution which escapes is very pale blue, without gassing.
Aucune trace de gel ne subsiste sur la paroi de l'ampoule.No trace of gel remains on the wall of the bulb.
Cette petite expérience permet de confirmer que laThis little experiment confirms that the
CMC en forte proportion (100, 200 mg ou plus par prise) dans le mélange poudreux permet d'obtenir un gel fortement visqueux, mais qui libère progressivement, par sa solubilisation, les substances qu'il renferme.CMC in high proportion (100, 200 mg or more per dose) in the powdery mixture makes it possible to obtain a highly viscous gel, but which gradually releases, by its solubilization, the substances which it contains.
Si l'on renouvelle l'expérience, dans les mêmes conditions que précédemment, mais avec seulement 50 mg de carboxyméthylcellulose et sans remplir l'ampoule d'eau, on remarque que l'amas gélifié descend très vite (2 à 5 secondes) le long de la paroi en laissant sur son passage des traces bleutées qui disparaissent rapidement.If the experiment is repeated, under the same conditions as above, but with only 50 mg of carboxymethylcellulose and without filling the ampoule with water, it is noted that the gelled mass descends very quickly (2 to 5 seconds) on along the wall, leaving bluish traces which quickly disappear.
L'inondation de l'ampoule avec de l'eau potable permet d'obtenir une solution bleue et homogène immédiate.Flooding the bulb with potable water provides an immediate, homogeneous blue solution.
Sa vidange, après 1/2 heure, ne laisse apparaître aucune trace ni dépôts gélifiés sur la paroi, mais laisse toujours échapper une légère fuite gazeuse.Its emptying, after 1/2 hour, does not reveal any trace or gelled deposits on the wall, but always lets out a slight gas leak.
Cette seconde série d'expérimentations permet de confirmer que la CMC, à faible concentration dans la forme pharmaceutique, ne possède pas d'effet retard sur la libération des substances qu'elle contient. Elle permet par contre, grâce à sa structure, un contact plus intime avec son support. On peut alors imaginer qu'elle améliore sensiblement l'absorption des substances qu'elle transporte, en tapissant plus amplement que l'eau les muqueuses qu'elle recouvre sur son passage.This second series of experiments confirms that CMC, at low concentration in the pharmaceutical form, does not have a delay effect on the release of the substances it contains. However, thanks to its structure, it allows more intimate contact with its support. We can then imagine that it appreciably improves the absorption of the substances it carries, by covering the mucous membranes it covers more fully than water.
La dernière série d'expérimentations a été effectuée en vue d'évaluer le volume gazeux (en l'occurrence de C02) dégagé par la réaction d'effervescence.The last series of experiments was carried out in order to assess the gas volume (in this case CO2) released by the effervescence reaction.
Des comprimés ont été fabriqués avec les mêmes quantités d'agents effervescents que dans les expériences précédentes. Ils ont été ensuite broyés grossièrement dans un mortier en 4 et 5 agrégats et placés rapidement sous une éprouvette graduée à 100 cm3, remplie d'eau et renversée.Tablets were made with the same amounts of effervescent agents as in the previous experiments. They were then coarsely ground in a mortar in 4 and 5 aggregates and quickly placed under a graduated cylinder to 100 cm 3 , filled with water and inverted.
Au bout de 10 minutes les morceaux de comprimés ont été totalement dissous et le volume de C02 résultant de l'effervescence pouvait être lu.After 10 minutes the pieces of tablets were completely dissolved and the volume of CO 2 resulting from the effervescence could be read.
Ce volume sur une dizaine de comprimés se situait entre 35 et 42 cm3 par comprimé.This volume on ten tablets was between 35 and 42 cm 3 per tablet.
On peut donc aisément en déduire que seules les proportions et les quantités d'excipients d'effervescence sont liées au volume de C02 dégagé, avec ou sans carboxyméthylcellulose.It can therefore easily be deduced therefrom that only the proportions and the quantities of effervescence excipients are linked to the volume of CO 2 released, with or without carboxymethylcellulose.
Donc l'effet retardant des CMC est proportionnel à leur concentration dans le forme pharmaceutique et donc à la viscosité qu'elles engendrent. Leur tendance à tapisser la muqueuse semble se révéler pour des quantités approchant les 50 g par prise.So the delaying effect of CMCs is proportional to their concentration in the pharmaceutical form and therefore to the viscosity that they generate. Their tendency to line the mucosa seems to be revealed for quantities approaching 50 g per dose.
Le volume de gaz carbonique dégagé est proportionnel aux quantités d'agents effervescents utilisées et indépendant de la présence de CMC.The volume of carbon dioxide released is proportional to the quantities of effervescent agents used and independent of the presence of CMC.
L'invention sera maintenant illustrée, à titre non limitatif, par les exemples suivants :The invention will now be illustrated, without implied limitation, by the following examples:
Exemple 1 : pour comprimé placebo à effet pseudo¬ siropExample 1: for a placebo tablet with a pseudo-syrup effect
Composition :Composition:
Carboxyméthylcellulose 200 mg Carbonate de calcium 500 mgCarboxymethylcellulose 200 mg Calcium carbonate 500 mg
Acide citrique 600 mgCitric acid 600 mg
Polyvinylpyrrolidone 100 mgPolyvinylpyrrolidone 100 mg
Aspartam 20 mgAspartame 20 mg
Stéarate de magnésium 50 mg Lactose 490 mgMagnesium stearate 50 mg Lactose 490 mg
Arôme orange 40 mg TOTAL 2 000 mgOrange flavor 40 mg TOTAL 2,000 mg
Exemple 2 : compositionExample 2: composition
Carbonate de calcium 1 250 mgCalcium carbonate 1,250 mg
Acide citrique 660 mgCitric acid 660 mg
Poly vinylpyrrolidone 60 mgPoly vinylpyrrolidone 60 mg
Aspartam 20 mg Stéarate de magnésium 50 mgAspartame 20 mg Magnesium stearate 50 mg
Sorbitol 40 mgSorbitol 40 mg
Carboxyméthylcellulose 80 mgCarboxymethylcellulose 80 mg
Arôme orange 40 mgOrange flavor 40 mg
TOTAL 2 000 mg Exemple 3 : compositionTOTAL 2,000 mg Example 3: composition
Aspirine enrobée (RP) 516 mg Carbonate de calcium 500 mgCoated aspirin (RP) 516 mg Calcium carbonate 500 mg
Acide citrique poudre 500 mgCitric acid powder 500 mg
Polyvinylpyrrolidone 100 mgPolyvinylpyrrolidone 100 mg
Aspartam 10 mgAspartame 10 mg
Stéatate de magnésium 50 mg Lactose 144 mgMagnesium steatate 50 mg Lactose 144 mg
Carboxyméthylcellulose 40 mgCarboxymethylcellulose 40 mg
Arôme citron-vanille 40 mg TOTAL 2 000 mgLemon-vanilla flavor 40 mg TOTAL 2,000 mg
Exemple 4 : compositionExample 4: composition
Acide ascorbique 500 mgAscorbic acid 500 mg
Carbonate de calcium 500 mgCalcium carbonate 500 mg
Acide citrique 100 mg Polyvinylpyrrolidone 50 mgCitric acid 100 mg Polyvinylpyrrolidone 50 mg
Aspartam 20 mgAspartame 20 mg
Stéarate de magnésium 50 mgMagnesium stearate 50 mg
Sorbitol 620 mgSorbitol 620 mg
Carboxyméthylcellulose 120 mg Arôme orange 40 mg TOTAL 2 000 mgCarboxymethylcellulose 120 mg Orange flavor 40 mg TOTAL 2,000 mg
Exemple 5 : compositionExample 5: composition
Hydrate de terpine 50 mgTerpine hydrate 50 mg
Codéine base 1 mgCodeine base 1 mg
Acide benzoïque 80 mgBenzoic acid 80 mg
Carbonate de calcium 500 mgCalcium carbonate 500 mg
Acide citrique 600 mg Polyvinylpyrrolidone 100 mgCitric acid 600 mg Polyvinylpyrrolidone 100 mg
Aspartam 10 mgAspartame 10 mg
Stéarate de magnésium 50 mgMagnesium stearate 50 mg
Lactose 184 mgLactose 184 mg
Carboxyméthylcellulose 150 mgCarboxymethylcellulose 150 mg
Arôme citron-vanille 40 mgLemon-vanilla flavor 40 mg
TOTAL 1 765 mgTOTAL 1,765 mg
Exemple 6 : compositionExample 6: composition
Paracetamol enrobé (RP) 529 mgCoated Paracetamol (RP) 529 mg
Carbonate de calcium 500 mgCalcium carbonate 500 mg
Acide citrique de poudre 587 mgPowder citric acid 587 mg
Polyvinylpyrrolidone 100 mg Aspartam 20 mgPolyvinylpyrrolidone 100 mg Aspartame 20 mg
Stéarate de magnésium 50 mgMagnesium stearate 50 mg
Lactose 134 mgLactose 134 mg
Carboxyméthylcellulose 40 mgCarboxymethylcellulose 40 mg
Arôme fruits exotiques 40 mg TOTAL 2 000 mgExotic fruit flavor 40 mg TOTAL 2,000 mg
Exemple 7 : compositionExample 7: composition
Ibuprofène 0,1425 g Carbonate de calcium 0,1425 gIbuprofen 0.1425 g Calcium carbonate 0.1425 g
Acide citrique poudre 0,1710 gCitric acid powder 0.1710 g
PEG 6000 0,0171 gPEG 6000 0.0171 g
Aspartam 0,0114 gAspartame 0.0114 g
Stéarate de magnésium 0,0143 g Lactose 0,0263 gMagnesium stearate 0.0143 g Lactose 0.0263 g
Carboxyméthylcellulose 0,0260 gCarboxymethylcellulose 0.0260 g
Gomme 0,0085 gGum 0.0085 g
Arôme citron 0,0114 gLemon flavor 0.0114 g
TOTAL 0,5700 g TOTAL 0.5700 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme d'administration solide à usage oral comprenant, outre au moins un principe actif : - un vecteur de principe actif neutre et stable dans des conditions standard de pH et de températures physiologiques ; et1. Solid administration form for oral use comprising, in addition to at least one active principle: - a neutral and stable active principle vector under standard conditions of pH and physiological temperatures; and
- un composé ou un mélange de composés apte à former, au contact de la cavité buccale, des micro-bulles ayant pour fonction de solubiliser ou disperser le principe actif dans ladite solution ou dispersion ; caractérisé en ce qu'en combinaison, le vecteur de principe actif présente une structure colloïdale, ayant pour fonction de lubrifier les parois internes du tube digestif et de maintenir solubilisé ou dispersé le principe actif, tout en tapissant de façon homogène les muqueuses, et notamment les villosités intestinales ; eta compound or a mixture of compounds capable of forming, on contact with the oral cavity, micro-bubbles having the function of solubilizing or dispersing the active principle in said solution or dispersion; characterized in that in combination, the vector of active principle has a colloidal structure, having the function of lubricating the internal walls of the digestive tract and of keeping the active principle dissolved or dispersed, while homogeneously lining the mucous membranes, and in particular intestinal villi; and
- la forme d'administration ne comporte pas d'eau et ne nécessite pas d'adjonction d'eau extérieure, de sorte qu'elle forme rapidement, après son introduction dans la cavité buccale, une solution ou dispersion à viscosité contrôlée dont la consistance est proche de celle d'un sirop ou d'un gel.- The administration form does not include water and does not require the addition of external water, so that it quickly forms, after its introduction into the oral cavity, a solution or dispersion with controlled viscosity, the consistency of which is close to that of a syrup or gel.
2. Forme d'administration solide selon la revendication 1, caractérisée en ce que le vecteur de principe actif y est présent dans une quantité permettant d'atteindre une viscosité de la solution ou dispersion gélifiée comprise entre 20 et 4 000 Pa.s ou plus.2. solid administration form according to claim 1, characterized in that the vector of active principle is present therein in an amount making it possible to reach a viscosity of the gelled solution or dispersion of between 20 and 4,000 Pa.s or more .
3. Forme d'administration solide selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au minimum de l'ordre de 0,50 % de vecteur de principe actif par prise.3. solid administration form according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises at least of the order of 0.50% of active ingredient vector per intake.
4. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 50 % ou plus de vecteur de principe actif par prise.4. Solid administration form according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises up to 50% or more of active principle vector per intake.
5. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le vecteur de principe actif est choisi parmi les agents épaississants et/ou gélifiants et/ou liants lui permettant d'être utilisé en tant que tel pour la fabrication de la forme d'administration.5. solid administration form according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the vector of active principle is chosen from thickening agents and / or gelling agents and / or binders enabling it to be used as such for the manufacture of the form of administration.
6. Forme d'administration solide selon la revendication 5, caractérisée en ce que le vecteur de principe actif est choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques et notamment le carboxyméthyl- cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylc ellulose, la méthylcellulose ou équivalents.6. solid administration form according to claim 5, characterized in that the active principle vector is chosen from the group consisting of cellulose derivatives and in particular carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcululose, methylcellulose or equivalent.
7. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé ou le mélange de composés apte à former des microbulles est présent dans une quantité déterminée de manière qu'il dégage, lorsqu'il est au contact de la cavité7. solid administration form according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the compound or mixture of compounds capable of forming microbubbles is present in a quantity determined so that it gives off, when is in contact with the cavity
, •* buccale, un volume gazeux compris entre 1 et 100 cm ., • * buccal, a gas volume between 1 and 100 cm.
8. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le composé ou le mélange de composés apte à former des microbulles comprend notamment une charge inerte chimiquement par rapport au vecteur de principe actif. 8. solid administration form according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the compound or mixture of compounds capable of forming microbubbles comprises in particular a charge which is chemically inert with respect to the vector of active principle.
9. Forme d'administration solide selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent de charge est choisi dans le groupe constitué par le carbonate et bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou bivalents, ou équivalents physiologiquement acceptables.9. solid administration form according to claim 8, characterized in that the bulking agent is chosen from the group consisting of carbonate and bicarbonates of alkali or alkaline-earth or bivalent metals, or physiologically acceptable equivalents.
10. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le composé ou le mélange de composés apte à former des microbulles est choisi dans le groupe constitué par les acides, les anhydrides d'acides et les sels d'acides physiologiquement acceptables.10. Solid administration form according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the compound or mixture of compounds capable of forming microbubbles is chosen from the group consisting of acids, acid anhydrides and physiologically acceptable acid salts.
11. Forme d'administration solide selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé ou le mélange de composés est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide acétylsalicylique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique et l'anhydride citrique.11. solid administration form according to claim 10, characterized in that the compound or mixture of compounds is chosen from the group consisting of citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, fumaric acid, nicotinic acid, acetylsalicylic acid, malic acid, adipic acid, succinic acid, glutaric anhydride and citric anhydride.
12. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le rapport en poids entre le vecteur de principe actif et le composé ou le mélange de composés apte à former des microbulles est compris entre 0,5 et 50 % ou plus.12. solid administration form according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the weight ratio between the vector of active principle and the compound or mixture of compounds capable of forming microbubbles is between 0, 5 and 50% or more.
13. Forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, d'un granulé, d'une poudre ou de toute forme sèche à prise orale. 13. solid administration form according to any one of claims 1 to 12, characterized in that it is in the form of a tablet, a granule, a powder or any dry form to set oral.
14. Utilisation d'une forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 en remplacement d'un sirop ou d'un gel.14. Use of a solid administration form according to any one of claims 1 to 13 in replacement of a syrup or a gel.
15. Utilisation d'une forme d'administration solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 en remplacement d'un collutoire, d'un pulvérisateur ou d'un inhalateur.15. Use of a solid administration form according to any one of claims 1 to 13 in replacement of a mouthpiece, a sprayer or an inhaler.
16. Utilisation selon la revendication 15, pour laquelle la forme d'administration solide comprend, outre un principe actif, un composé ou un mélange de composés apte à former, au contact de la cavité buccale, des microbulles. 16. Use according to claim 15, for which the solid administration form comprises, in addition to an active principle, a compound or a mixture of compounds capable of forming, on contact with the oral cavity, microbubbles.
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