WO1997026863A1 - Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a method for producing pulverulent pulmonary surfactant preparations.
  • the lungs of all vertebrates contain a mixture of substances called "pulmonary surfactant". It shows surface-active properties and lowers the surface tension in the alveolar area of the lungs so that a collapse of the final airway areas during exhalation is avoided.
  • This mixture of substances regulates the surface tension dynamically, so that the collapse of the small alveoli in favor of the larger alveoli, which is to be expected according to Laplacian law, is avoided by adapting the surface tension accordingly.
  • the result is a well-balanced, histologically and physiologically stable structure of the lungs.
  • Lung surfactant is secreted by type II alveolar pneumocytes in the form of lamellar bodies. These are compact units made of phospholipid double layers (bilayer) with a high proportion of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and phosphatidylglycerol (PG). Lung surfactant contains proteins which are designated as SP-A, SP-B and SP-C as further essential components. SP-A is a high molecular weight glycoprotein that plays a crucial role in regulating secretion.
  • the hydrophobic proteins SP-C and, to a lesser extent, SP-B assume the role of "thermodynamic catalysts" in the formation of the monomolecular surface film (the surfactant in the narrower sense).
  • the presence of these proteins accelerates the spreading kinetics enormously. Only then is it possible to adapt the surfactant composition to the respective surface tension requirements without delay.
  • IRDS Infant Respiratory Distress Syndrome
  • IRDS is the main cause of death in premature babies. It has been proven for many years to treat IRDS by introducing pulmonary surfactant preparations into the lungs of the affected children. From pilot studies it is known that lung surfactant preparations are also clinically effective in ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) including ALI (Acute Lung Injury).
  • Pulmonary surfactant preparations can be obtained from animal lungs in a complex extraction and centrifugation process (pulmonary lavage) or can be composed of individual components.
  • WO 92/06703 describes the preparation of synthetic pulmonary surfactant preparations by evaporation of a chloroform solution containing phospholipids, such as dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and dioleylphosphatidylethanolamine (DOPE), and cholesterol on a rotary evaporator to form a thin film, if desired together with suitable proteins, in a buffer together with suitable proteins is resuspended.
  • DPPC dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DOPE dioleylphosphatidylethanolamine
  • WO 91/00871 From WO 91/00871 it is known to concentrate an organic solution of a pulmonary surfactant preparation which contains a genetically engineered pulmonary surfactant protein, to rehydrate it with a buffer and then to lyophilize it.
  • the lyophilizate obtained has the disadvantage that it has to be rehydrated prior to administration 15 minutes at 37 * C, which is perceived by the user as very cumbersome and error prone.
  • EP 0119056 specifies a process for the preparation of a pulmonary surfactant preparation in which all the constituents are dissolved in an organic solvent, the solution obtained is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue obtained in an aqueous medium at elevated temperature over a prolonged period Period is resuspended and the suspension obtained is subjected to freeze drying. This process is also technically very complex.
  • DE 3229179 discloses a method for producing a protein-free pulmonary surfactant preparation, in which the constituents are dissolved in glacial acetic acid and the solution obtained is freeze-dried.
  • the disadvantage of this method is the use of glacial acetic acid, because this requires extensive safety measures.
  • EP 0655237 proposes to prepare pharmaceutical preparations which are to be administered by inhalation in the form of a suspension aerosol by spray drying from ethanol / water mixtures. This method is described, inter alia, as being suitable for compositions containing hydrophilic proteins, such as B. ecatiban acetate, human insulin and buserelin acetate. Description of the invention
  • the object on which the present invention is based is to provide a method for producing protein-containing pulverulent pulmonary surfactant preparations containing hydrophobic pulmonary surfactant proteins which is technically as inexpensive as possible and which leads to an advantageously usable storage-stable product.
  • This process gives a product which is stable in storage for a long time and can be resuspended before use without any particular effort.
  • a particular advantage of the powder obtained is its small particle size (1 to 5 ⁇ m), which allows inhalation administration. This aspect is of particular importance when using lung surfactant preparations as tractors for drugs that can be administered via the lungs.
  • lung surfactant protein SP-C is aggregated very quickly above -20 ⁇ C and thus inactivated.
  • this protein survives the spray drying process according to the invention without noticeable decomposition and is then present as a loose powder which can be stored at room temperature.
  • the invention therefore relates to a process which is characterized in that an organic solution or suspension comprising hydrophobic pulmonary surfactant proteins and, if desired, further components are subjected to spray drying.
  • Suitable hydrophobic pulmonary surfactant proteins are those of natural origin as well as synthetically, including genetically engineered, proteins, in particular SP-B and SP-C, and mixtures thereof. Synthetic proteins should also be understood to mean those proteins whose amino acid sequence deviates more or less strongly from the amino acid sequence of naturally occurring pulmonary surfactant proteins, including those synthetic proteins which have an amino acid sequence which is completely independent of their pulmonary surfactant property, as they do for example in EP 0593094 and EP 92/22315 are described. These proteins can be isolated, synthesized and purified by known methods.
  • Suitable solvents for the preparation of an organic solution or suspension are, according to the invention, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanols, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform etc., acetone, ether, hydrocarbons, benzene, toluene and their mixtures, which may also contain water, provided that it is miscible with water.
  • the maximum water content is 25% by weight.
  • a water content of 5 to 15% by weight is preferred. It is easy for a person skilled in the art to select the solvents or solvent mixtures which are most suitable for the surfactant mixtures to be dried, on the basis of his specialist knowledge in the field of spray drying and, if necessary, by means of conventional tests.
  • the pulmonary surfactant preparations contain the usual substances, such as in particular phospholipids, carboxylic acids and buffer substances, as further constituents.
  • the solution can be filtered through a sterile filter before spray drying begins.
  • Spray drying is carried out in a manner known per se. A detailed description of this technique can be found in K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991, and J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan, C.T. Rhodes, The Spray Drying of Phanmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992).
  • the principle of spray drying is to split a solution or suspension of the product to be dried into fine droplets and to dry it with a hot gas stream.
  • the solid fraction remaining after evaporation of the solvent is separated from the gas stream by means of a cyclone and / or by a filter unit and collected.
  • alcohols and chlorinated hydrocarbons in particular methanol, ethanol, 2-propanol and chloroform and mixtures thereof, if appropriate with a small amount of water (up to a maximum of 25% by weight) as solvents.
  • Air and nitrogen are particularly suitable as drying gases.
  • the gas inlet temperature is kept at 40 to 80 ° C., preferably 50 to 70 ° C., by appropriate control of the spraying power and / or the amount of gas.
  • a solution of surfactant obtained from bovine lungs (obtained by extraction and purification steps, as described, for example, in EP 406732) in chloroform / methanol is spray-dried under the following conditions: laboratory spray dryer Büchi B 191, drying gas nitrogen, inlet temperature 80 ° C., outlet temperature 50-52 ° C. A fine, yellowish powder is obtained.

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitung enthaltend hydrophobe Lungensurfactant-Proteine beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine organische Lösung oder Suspension enthaltend hydrophobe Lungensurfactant-Proteine und gewünschtenfalls weitere Bestandteile einer Sprühtrocknung unterwirft. Man erhält sehr gut lagerstabile, einfach zu rekonstituierende Pulverzubereitungen, die sich auch zur inhalativen Verabreichung eignen.

Description

Verfahren zur Herstellung von pulverförmige n Lungensurfactant-Zubereitungen
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant- Zubereitungen.
Stand der Technik
Die Lunge aller Wirbeltiere enthält ein Substanzgemisch, das als "Lungensurfactant" bezeichnet wird. Es zeigt oberflächenaktive Eigenschaften und setzt die Oberflächenspannung im Alveolarbereich der Lungen so weit herab, daß ein Kollaps der finalen Atemwegsbereiche bei der Ausatmung vermieden wird. Dieses Substanzgemisch reguliert die Oberflächenspannung dynamisch, so daß der nach dem Laplaceschen Gesetz zu erwartende Kollaps der kleinen Alveolen zugunsten der größeren durch entsprechende Anpassung der Oberflächenspannung vermieden wird. Als Ergebnis entsteht so eine wohl ausbalancierte, histoiogisch und physiologisch stabile Struktur der Lunge.
Lungensurfactant wird von den alveolären Pneumozyten vom Typ II in Form lamellarer Körperchen (lamellar bodies) sezerniert. Dieses sind kompakte Einheiten aus Phospholipid-Doppelschichten (bilayern) mit einem hohen Anteil an Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Phosphatidylglycerin (PG). Als weitere essentielle Komponenten sind im Lungensurfactant Proteine enthalten, die mit SP-A, SP-B und SP-C bezeichnet werden. SP-A ist ein hochmolekulares Glycoprotein, das bei der Regulation der Sekretion eine entscheidende Rolle spielt.
Die hydrophoben Proteine SP-C und, in geringerem Maße, SP-B übernehmen bei der Ausbildung des monomolekularen Oberflächenfilms (dem Surfactant im engeren Sinne) die Rolle "thermodynamischer Katalysatoren". Durch die Anwesenheit dieser Proteine wird die Spreitungskinetik enorm beschleunigt. Erst dadurch ist die verzögerungsfreie Anpassung der Surfac- tant-Zusammensetzung an die jeweiligen Oberflächenspannungserfordernisse möglich. Diese Eigenschaften spiegeln sich in dem extrem hydrophoben Charakter der Proteine, insbesondere des SP-C, wider.
Bei frühgeborenen Babys ist deren Lunge noch nicht oder noch nicht in ausreichendem Maß in der Lage, Lungensurfactant zu produzieren, was zu einem lebensbedrohlichen Sauerstoffmangel führt (Infant Respiratory Distress Syndrome, IRDS). IRDS stellt die Haupttodesursache bei Frühgeborenen dar. Seit vielen Jahren hat es sich bewährt, IRDS durch Einbringen von Lungensurfactant-Zubereitungen in die Lungen der betroffenen Kinder zu behandeln. Aus Pilotstudien ist bekannt, daß auch bei ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrom) einschließlich ALI (Acute Lung Injury) Lungensurfactant- Zubereitungen klinisch wirksam sind.
Lungensurfactant-Zubereitungen können aus tierischen Lungen in einem aufwendigen Extraktions¬ und Zentrifugationsprozeß (Lungenlavage) gewonnen werden oder aus einzelnen Komponenten zusammengestellt werden.
Die WO 92/06703 beschreibt die Herstellung synthetischer Lungensurfactant-Zubereitungen durch Eindampfen einer Chloroform-Lösung enthaltend Phospholipide, wie Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Dioleylphosphatidylethanolamin (DOPE), und Cholesterol am Rotationsverdampfer zu einem dünnen Film, der gewünschtenfalls zusammen mit geeigneten Proteinen in einem Puffer resuspendiert wird.
Aus WO 91/00871 ist es bekannt, eine organische Lösung einer Lungensurfactant-Zubereitung, die ein gentechnologisch hergestelltes Lungensurfactant-Protein enthält, einzuengen, mit einem Puffer zu rehydratisieren und anschließend zu lyophilisieren. Das erhaltene Lyophilisat hat den Nachteil, daß es vor der Verabreichung 15 Minuten bei 37*C rehydratisiert werden muß, was vom Anwender als sehr umständlich und fehleranfällig empfunden wird.
In der EP 0119056 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Lungensurfactant-Zubereitung angegeben, bei dem alle Bestandteile in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden, die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird, der erhaltene Rückstand in einem wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur über einen längeren Zeitraum resuspendiert wird und die erhaltene Suspension einer Gefriertrocknung unterworfen wird. Auch dieses Verfahren ist technisch sehr aufwendig.
Die DE 3229179 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer proteinfreien Lungensurfactant- Zubereitung, bei dem die Bestandteile in Eisessig gelöst werden und die erhaltene Lösung gefrier¬ getrocknet wird. Nachteilig an diesem Verfahren ist die Verwendung von Eisessig, weil dies umfangreiche Sicherheitsmaßnahmen erforderlich macht.
In der EP 0655237 wird vorgeschlagen, Arzneistoffzubereitungen, die in Form eines Suspensions¬ aerosols inhalativ verabreicht werden sollen, durch Sprühtrocknung aus Ethanol/Wasser-Gemischen herzustellen. Dieses Verfahren wird u. a. als geeignet beschrieben für Zusammensetzungen, die hydrophile Proteine, wie z. B. Ecatibantacetat, Humaninsulin und Buserelinacetat, enthalten. Beschreibung der Erfindung
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird darin gesehen, ein Verfahren zur Herstellung von proteinhaltigen pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen enthaltend hydro¬ phobe Lungensurfactant-Proteine anzugeben, das technisch möglichst wenig aufwendig ist und zu einem vorteilhaft anzuwendenden lagerstabilen Produkt führt.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man eine organische Lösung oder Suspension enthaltend hydrophobe Lungensurfactant-Proteine und gewünschtenfalls weitere Bestandteile einer Sprühtrocknung unterwirft.
Man erhält nach diesem Verfahren ein Produkt, das lange Zeit lagerstabil ist und sich ohne beson¬ deren Aufwand vor der Anwendung resuspendieren läßt. Als besonderer Vorteil des erhaltenen Pulvers ist seine geringe Teilchengröße (1 bis 5 μm) hervorzuheben, die eine inhalative Verabrei¬ chung erlaubt. Dieser Aspekt ist von besonderer Bedeutung bei der Verwendung von Lungensur¬ factant-Zubereitungen als Schlepper für über die Lunge applizierbarer Arzneistoffe.
Es ist sehr erstaunlich und bisher nicht erklärbar, wieso die zum Teil sehr temperaturempfindlichen Bestandteile von Lungensurfactants die Bedingungen des Sprühtrocknungsprozesses überstehen. So ist z. B. bekannt, daß das Lungensurfactant-Protein SP-C oberhalb von -20βC sehr rasch aggregiert und damit inaktiviert wird. Den erfindungsgemäßen Sprühtrocknungsprozeß dagegen übersteht dieses Protein ohne merkliche Zersetzung und liegt dann als lockeres Pulver vor, das bei Raum¬ temperatur lagerfähig ist.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine organische Lösung oder Suspension enthaltend hydrophobe Lungensurfactant-Proteine und gewünschtenfalls weitere Bestandteile einer Sprühtrocknung unterwirft.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.
Als hydrophobe Lungensurfactant-Proteine kommen gleichermaßen solche natürlichen Ursprungs als auch synthetisch, einschließlich gentechnologisch, hergestellte Proteine, insbesondere SP-B und SP-C, sowie deren Mischungen in Frage. Unter synthetischen Proteinen sollen auch solche Proteine verstanden werden, deren Aminosäuresequenz von der Aminosäuresequenz natürlich vorkommen¬ der Lungensurfactant-Proteine mehr oder weniger stark abweicht, einschließlich solcher synthetische Proteine, die eine vollkommen eigenständig im Hinblick auf ihre Lungensurfactant-Eigenschaft konzipierte Aminosäuresequenz aufweisen, wie sie beispielsweise in EP 0593094 und EP 92/22315 beschrieben sind. Diese Proteine können durch bekannte Verfahren isoliert, synthetisiert und auf¬ gereinigt sein.
Als Lösungsmittel zur Herstellung einer organischen Lösung oder Suspension eignen sich erfindungs¬ gemäß Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 1 -Propanol, 2-Propanol, Butanole, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform etc., Aceton, Ether, Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol und deren Gemische, wobei auch Wasser enthalten sein kann, soweit eine Mischbarkeit mit Wasser gegeben ist. Der maximale Wassergehalt beträgt 25 Gew.-%. Bevorzugt ist ein Wassergehalt von 5 bis 15 Gew.-%. Dem Fachmann ist es ein leichtes, aufgrund seiner Fachkenntnisse auf dem Gebiet der Sprühtrocknung und nötigenfalls durch übliche Versuche die für die zu trocknenden Surfactant- gemische am besten geeigneten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische auszuwählen.
Als weitere Bestandteile enthalten die Lungensurfactant-Zubereitungen die üblichen Stoffe, wie ins¬ besondere Phospholipide, Carbonsäuren und Puffersubstanzen.
Vor Beginn der Sprühtrocknung kann die Lösung durch ein Sterilfilter filtriert werden. Die Sprüh¬ trocknung erfolgt auf an sich bekannte Weise. Eine ausführliche Darstellung dieser Technik findet sich bei K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991, und J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Phanmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Das Prinzip der Sprühtrocknung besteht darin, eine Lösung oder Suspension des zu trocknenden Pro¬ dukts in feine Tröpfchen zu zerteilen und mit einem heißen Gasstrom zu trocknen. Der nach Ver¬ dampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Feststoffanteil wird aus dem Gasstrom mittels eines Zyklons und/oder durch eine Filtereinheit abgetrennt und gesammelt.
Erfindungsgemäß hat es sich als zweckmäßig erwiesen, als Lösungsmittel Alkohole und Chlor¬ kohlenwasserstoffe, insbesondere Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Chloroform und deren Ge¬ mische, gegebenenfalls mit einem geringen Wasserzusatz (bis maximal 25 Gew.-%), zu verwenden. Als Trocknungsgase kommen insbesondere Luft und Stickstoff in Frage.
Als Gaseintrittstemperatur sind 60 bis 200°C, vorzugsweise 90 bis 150°C zweckmäßig. Die Gas¬ austrittstemperatur wird durch entsprechende Steuerung der Sprühleistung und/oder der Gasmenge auf 40 bis 80°C, vorzugsweise 50 bis 70°C gehalten. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
7,0 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol- natrium, 205 mg Caiciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsäure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85:15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von SP-C in Chloroform/Methanol 9:1 (c = 429 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstempe¬ ratur 90°C, Austrittstemperatur 52 - 54°C. Man erhält ein lockeres Pulver.
Beispiel 2
Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfactant (erhalten durch Extraktion und Reinigungs¬ schritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191 , Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 80°C, Austrittstemperatur 50 - 52°C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver.
Beispiel 3
10,95 g 1 ,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol- ammonium, 418 mg Caiciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsäure werden in 330 ml 2-Propa- noI/Wasser (85:15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von SP-C in Isopropanol/Wasser (95 : 5, c = 484 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Labor¬ sprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstempe¬ ratur 100°C, Austrittstemperatur 58 - 60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.
Beispiel 4
3,74 g (5,1 mmol) 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1,2-Diρalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 234 mg Palmitinsäure und 279 mg (1,9 mmol) Caiciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propa- noIΛΛ/asser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 566 ml einer Lösung von SP-C in Isopropanol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 58 - 60°C. Man erhält ein farbloses Pulver. Beispiel 5
0,5 g RLLLLRLLLLRLLLLRLLLLR (R = Arg, L = Leu), 7,125 g 1 ,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin und 2,43 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidyl-glycerol-ammonium werden in 500 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 unter Erwärmen auf 45°C gelöst und anschließend in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprüh¬ getrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 85°C, Austrittstemperatur 55βC. Man erhält ein farbloses Pulver.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitung enthaltend hydro¬ phobe Lungensurfactant-Proteine, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Lösung oder Suspension enthaltend hydrophobe Lungensurfactant-Proteine und gewünschtenfalls weitere Be¬ standteile einer Sprühtrocknung unterwirft.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als hydrophobe Lungensurfactant- Proteine SP-C und oder SP-B in der organischen Lösung oder Suspension vorliegen.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß SP-C in der organischen Lösung oder Suspension vorliegt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Lösung oder Suspension 5 bis 15 Gew.-% Wasser enthält.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als weitere Bestandteile Phos¬ pholipide enthalten sind.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Sprühtrocknung in einem er¬ wärmten Gas durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Gas Luft oder Stickstoff ver¬ wendet werden.
8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gas eine Eintrittstemperatur von 60 bis 200°C und eine Austrittstemperatur von 40 bis 80βC aufweist.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gas eine Eintrittstemperatur von 90 bis 150*C und eine Austrittstemperatur von 50 bis 70βC aufweist.
10. Pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitungen gewonnen nach Verfahren nach den Patentan¬ sprüchen 1 bis 9.
PCT/EP1997/000230 1996-01-24 1997-01-18 Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen WO1997026863A1 (de)

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