WO1998047503A1 - Ibuprofen suspension preparations - Google Patents

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WO1998047503A1
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Kiyotaka Obata
Michio Yamagishi
Mayumi Naito
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61L2/02Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena

Definitions

  • An ibuprofen suspension having the following composition was prepared.

Abstract

A method for sterilizing ibuprofen suspension preparations characterized by sterilizing suspensions containing ibuprofen by applying pressure thereto at a temperature lower than the melting point of ibuprofen; and effectively sterilized ibuprofen suspension preparations containing from 100 to 5,000 mg/100 ml of ibuprofen and from 1 to 150 mg/100 ml of antiseptics and having a pH value of from 2.0 to 5.0.

Description

明 細 書 イブプロフェン懸濁液剤 技術分野  Description Ibuprofen suspension Technical field
本発明は、 有効に滅菌されたィブプロフュン懸濁液剤及びィブプロフェン懸濁 液剤の滅菌方法に関するものである。 背景技術  The present invention relates to a method for sterilizing an effectively sterilized ibuprofen suspension and an ibuprofen suspension. Background art
イブプロフヱンは非ステロイド性の消炎 ·鎮痛 ·解熱薬として知られ、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤等の形態で広く用いられている。 しかしながら、 液 剤としては、 シロップ剤が知られているのみであって、 懸、濁液剤等のドリンク剤 は知られていない。 これは、 シロップ剤においては髙濃度の糖と多量の防腐剤を 配合することによつて安全性を確保できるため滅菌が必要でないが、 懸濁液剤に おいては滅菌は安全で品質の高い製品を保証するために必須な処理であるにもか かわらず、 イブプロフユン特有の性質により滅菌技術が確立されていないためで めった。  Ibuprofen is known as a nonsteroidal anti-inflammatory, analgesic and antipyretic, and is widely used in the form of powders, fine granules, granules, capsules and the like. However, only syrups are known as liquids, and drinks such as suspensions and suspensions are not known. This is because syrups do not require sterilization because they can ensure safety by blending a high concentration of sugar and a large amount of preservatives, but sterilization is safe and high quality for suspensions. Despite the fact that it is an indispensable treatment to assure sterilization, sterilization technology has not been established due to the unique properties of ibuprofen.
従来、 液剤の滅菌処理はプレート型滅菌器に代表される加熱処理によって行わ れてきた。 しかしながら、 イブプロフヱンはその融点が 7 5 ~ 7 7 °C付近と低 く、 そのためィブプロフュン含有懸濁液剤の滅菌を従来の加熱処理で行うと性状 安定性 (融解後の再凝縮による粒子怪の拡大や固まりの発生等) のみならず、 服 用時における苦味の発現等の問題があった。  Conventionally, sterilization of liquids has been carried out by heat treatment represented by a plate-type sterilizer. However, the melting point of ibuprofen is as low as around 75-77 ° C, so that sterilization of suspension containing ibuprofen by conventional heat treatment results in stable properties (such as expansion of particle damage due to recondensation after melting, In addition, there were problems such as the appearance of bitterness at the time of taking.
低温加圧下における滅菌技術は、 食品分野において、 例えばジャムの風味改善 を主目的として使用されている。 しかしながら、 殺菌効果は副次的であって、 実 際バシルス属等の菌は死滅していない。 医薬品分野において、 特にイブプロフエ ンにおいて、 滅菌を主目的とした低温加圧下における滅菌技術は知られていな い。 発明の開示 本発明は、 性状安定性や刺激性の発現等の問題を生じることなく、 有効に滅菌 されたィブプロフュン懸濁液剤、 及び該液剤を得るための滅菌方法を提供するこ とを目的とする。 Sterilization technology under low temperature and pressure is mainly used in the food field, for example, to improve the flavor of jam. However, the bactericidal effect is secondary, and bacteria such as Bacillus are not actually killed. In the pharmaceutical field, particularly in ibuprofen, there is no known low-temperature pressurization sterilization technique for sterilization. Disclosure of the invention An object of the present invention is to provide an ibuprofen suspension which has been effectively sterilized without causing problems such as the appearance of property stability and irritation, and a sterilization method for obtaining the liquid.
本発明者らは、 前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 イブプロフェン を含有する懸濁液をィブプロフ ンの融点以下の低温下で加圧処理することによ り、 当該課題が解決されることを見出し、 本発明を完成するに至った。  The inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by subjecting a suspension containing ibuprofen to pressure treatment at a low temperature equal to or lower than the melting point of ibuprofen, the problems were solved. This led to the completion of the present invention.
即ち、 本発明は、 以下の発明を包含する。  That is, the present invention includes the following inventions.
( 1 ) ィブプロフェンを含有する懸濁液をィブプロフュンの融点以下の温度にお いて加圧処理することにより滅菌することを特徴とするイブプロフユン懸濁液剤 の滅菌方法。  (1) A method of sterilizing an ibuprofen suspension, which comprises sterilizing a suspension containing ibuprofen by subjecting it to a pressure treatment at a temperature lower than the melting point of ibuprofen.
(2) 25〜60。Cにおいて、 3, 000—10, 000 k g/c m2 の加圧下 で処理する前記 ( 1 ) に記載の方法。 (2) 25-60. The method according to the above (1), wherein the treatment is carried out in C under a pressure of 3,000 to 10,000 kg / cm 2 .
( 3 ) ィブプロフヱン 1 00〜5, 000m g/ 100m l及び防腐剤 1〜 15 OmgZl 0 Om 1を含有し、 かつ、 pH2. 0〜5. ◦である有効に滅菌 されたィブプロフヱン懸濁液剤。  (3) An effectively sterilized ibuprofen suspension containing 100 to 5,000 mg / 100 ml of ibuprofen and a preservative of 1 to 15 OmgZl 0 Om1 and having a pH of 2.0 to 5.0 °.
本発明のィブプロフェン懸濁液剤の滅菌方法に用いるイブプロフ ンを含有す る懸濁液は、 イブプロフェンを液中に微細均等に懸濁させた液である。 この懸濁 液は、 イブプロフニン等の有効成分に懸濁安定化剤、 又はその他の適当な添加剤 と精製水を加え、 適当な方法で懸濁させ、 全質を均等に分散することにより調製 することができる。  The ibuprofen-containing suspension used in the method for sterilizing an ibuprofen suspension of the present invention is a liquid in which ibuprofen is finely and uniformly suspended in a liquid. This suspension is prepared by adding a suspension stabilizer or other suitable additives and purified water to an active ingredient such as ibuprofinin, suspending by an appropriate method, and uniformly dispersing the whole substance. be able to.
本発明において、 懸濁液剤中のイブプロフヱン濃度は、 通常 100〜5, 00 Omg/10 Om K 好ましくは 200〜4, 000m g/ 100ml、 更に好 ましくは 300〜3, 00 Om gZ 10 Om 1である。  In the present invention, the concentration of ibuprofen in the suspension is usually from 100 to 5,000 Omg / 10 OmK, preferably from 200 to 4,000 mg / 100 ml, more preferably from 300 to 3,000 OmggZ10Om1. It is.
本発明のイブプロフヱン懸濁液剤の PHは、 通常 2. 0〜5. 0、 好ましくは 2. 5〜4. 0である。 pHの調整には、 通常、 クェン酸、 DL—リンゴ酸、 酒 石酸、 乳酸、 グルコン酸、 アジピン酸、 コハク酸、 フマル酸、 酢酸等の有機酸、 及びその塩類、 またリン酸等の無機酸、 及びその塩類を用いることができるが、 クェン酸、 DL—リンゴ酸、 酒石酸、 乳酸等の有機酸を用いることが好ましい。 PHの調整に有機酸を用いる場合、 その添加濃度は、 通常 500〜30, 000 m g/100mi、 好ましくは 1, 000〜15, 000m gZ 100m l、 更 に好ましくは 3, 000〜8, 0◦ Om gZl 0 Om iである。 The pH of the ibuprofen suspension of the present invention is usually 2.0 to 5.0, preferably 2.5 to 4.0. To adjust the pH, organic acids such as citric acid, DL-malic acid, tartaric acid, lactic acid, gluconic acid, adipic acid, succinic acid, fumaric acid, and acetic acid, and salts thereof, and inorganic acids such as phosphoric acid are usually used. Acids and salts thereof can be used, but it is preferable to use organic acids such as citric acid, DL-malic acid, tartaric acid and lactic acid. When an organic acid is used to adjust the pH, its addition concentration is usually 500 to 30,000 mg / 100mi, preferably 1,000 to 15,000 mgZ 100 ml, more preferably 3,000 to 8.0 omgOmZZlOmi.
本発明において、 懸濁粒子の沈降安定性を向上させる上で、 界面活性剤、 水溶 性多価アルコール、 高分子化合物等の懸濁安定化剤を配合することができる。 界面活性剤としては、 ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましく、 モノォレ ィン酸ポリォキシエチレンソルビタン系界面活性剤 (ポリソルベー卜 8◦等) やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系界面活性剤 (HC060等) はイブプロ フェンの溶解性を上げたり、 経時的に浮遊物力 S発生するなどの理由から好ましく ない。 ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、 グリセリン重合度が 1〜7、 最 終 HLBが 4以上のものが好ましい。 これらのポリグリセリン脂肪酸エステルの 中では、 デカグリセリンモノステアリン酸エステル、 デカグリセリンジステアリ ン酸エステル、 ヘプタグリセリンモノステアリン酸エステル、 デカグリセリンへ プ夕べへニン酸エステルなどが好ましく、 これらは、 単独で又は 2種以上混合し て用いることができる。 ポリグリセリン脂肪酸エステルの配合量は、 最終製剤に 換算して、 通常 1〜1, OOOmg/l O Oml, 好ましくは 2〜 500 m gZ 100m lである。 1 m gZ 100 m 1未満では、 懸濁粒子の分散性は不十分で あり、 1 , 000m gZ 100mlを超えると、 薬物の溶解性が増し、 刺激性が 増加したりする。  In the present invention, a suspension stabilizer such as a surfactant, a water-soluble polyhydric alcohol, or a polymer compound can be blended for improving the sedimentation stability of the suspended particles. As the surfactant, a polyglycerin fatty acid ester is preferable, and polyoxyethylene sorbitan monooleate surfactant (polysorbate 8 °, etc.) and polyoxyethylene hardened castor oil surfactant (HC060, etc.) are ibupro. This is not preferred because it increases the solubility of fen and generates suspended solids S over time. As the polyglycerin fatty acid ester, those having a glycerin polymerization degree of 1 to 7 and a final HLB of 4 or more are preferable. Among these polyglycerin fatty acid esters, preferred are decaglycerin monostearate, decaglycerin distearate, heptaglycerin monostearate, decaglycerin and hepnate, and these are used alone. Alternatively, two or more kinds can be used in combination. The amount of the polyglycerin fatty acid ester is usually 1-1, OOOmg / l O Oml, preferably 2-500 mgZZ 100ml in terms of the final preparation. At less than 1 mgZ 100 m1, the dispersibility of the suspended particles is insufficient, and at more than 1,000 mgZZ 100 ml, the solubility of the drug increases and the irritation increases.
水溶性多価アルコールとしては、 例えばグリセリン、 エチレングリコール、 プ ロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、 ジグリセリン、 ポリグリセ リン、 ジエチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ジプロピレングリコー ル、 ポリプロピレングリコール、 ソルビタン、 ソルビトール、 マンニトール、 キ シリ トール、 エリスリ トール、 トレハロースなどが挙げられる。 これらの水溶性 多価アルコールの中では、 例えばグリセリン、 ジグリセリン、 ポリグリセリンが 好ましい。 水溶性多価アルコールの配合量は、 最終製剤に換算して、 通常 10〜 20, 000m gZ 100m l、 好ましくは 100〜 10, 000m 100 m 1である。 l OOmgZl O Om l未満では、 懸濁物の分散性及び再分散性が 悪く、 2 OmgZl 0 Om 1を超えると、 粘性が高く服用性が劣る。  Examples of the water-soluble polyhydric alcohol include glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, diglycerin, polyglycerin, diethylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, sorbitan, sorbitol, mannitol, Xylitol, erythritol, trehalose and the like. Among these water-soluble polyhydric alcohols, for example, glycerin, diglycerin and polyglycerin are preferred. The compounding amount of the water-soluble polyhydric alcohol is usually 10 to 20,000 mgZ 100 ml, preferably 100 to 10,000 m100 ml in terms of the final preparation. If the amount is less than lOOmgZlOOml, the dispersibility and redispersibility of the suspension are poor, and if it exceeds 2OmgZlOOm1, the viscosity is high and the ingestibility is poor.
高分子化合物としては、 例えばキサンタンガム、 結晶セルロース、 カルボキシ ビニルポリマー、 ェチルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ポリ ビニル アルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 アルギン酸、 デキス卜リン、 ヒアルロン酸 ナトリウム、 コンドロイチン硫酸などが挙げられる。 これらの高分子化合物は、 単独で又は 2種以上混合して用いることができる。 これらの高分子化合物の中で 溶解補助能力の低いもの、 例えばキサンタンガム、 結晶セルロースなどが好まし い。 Examples of the polymer compound include xanthan gum, crystalline cellulose, carboxy Examples include vinyl polymer, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, alginic acid, dextrin, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate and the like. These polymer compounds can be used alone or in combination of two or more. Among these high molecular compounds, those having low solubilizing ability, for example, xanthan gum and crystalline cellulose are preferred.
また、 薬学的に許容される防腐剤、 甘味剤、 香料、 着色剤等の製剤技術一般に 使用される物質を配合することができる。  In addition, substances generally used in pharmaceutical technology such as pharmaceutically acceptable preservatives, sweeteners, flavors, coloring agents and the like can be blended.
防腐剤としては、 例えば P—ォキシ安息香酸メチル、 P—ォキシ安息香酸ェ チル、 P—ォキシ安息香酸プロピル、 P—ォキシ安息香酸ブチルなどのパラべ ン類、 安息香酸又はその塩類を挙げることができる。 その添加量は、 通常 1〜 15 Om g/100m K 好ましくは 5〜 100 m 10◦ m 1、 更に好まし くは l O SOmgZl OOm lである。  Examples of the preservative include parabens such as methyl P-oxybenzoate, ethyl P-oxybenzoate, propyl P-oxybenzoate and butyl P-oxybenzoate, and benzoic acid or salts thereof. it can. The added amount is usually 1 to 15 Omg / 100mK, preferably 5 to 100m10 ° m1, more preferably lOSOmgZlOOml.
懸濁化の方法としては、 特に制限はなく、 例えば、 デイスパーザー、 ホモミキ サー、 マイクロス等の一般粉砕分散機器を使用して均一に分散させる方法が挙げ られる。  The method of suspension is not particularly limited, and examples thereof include a method of uniformly dispersing using a general pulverizing and dispersing apparatus such as a disperser, a homomixer, and micros.
本発明においては、 前記ィブプロフェンを含有する懸濁液をィブプロフェンの 融点以下の温度において加圧処理することにより滅菌する。 イブプロフェンの融 点は純度等により異なる力 通常 75〜77°Cである。  In the present invention, the suspension containing ibuprofen is sterilized by applying pressure at a temperature equal to or lower than the melting point of ibuprofen. The melting point of ibuprofen varies depending on the purity and other factors. It is usually 75-77 ° C.
処理温度がイブプロフェンの融点を超えると、 融解が生じ、 それに伴い刺激性 が発生する。 処理温度は、 好ましくは 25〜 60 、 更に好ましくは 40〜 60 °Cである。  If the processing temperature exceeds the melting point of ibuprofen, melting will occur, with concomitant irritation. The processing temperature is preferably 25-60, more preferably 40-60 ° C.
加圧処理は滅菌を行うためのものであり、 その手段としては、 好ましくは 静水圧等による加圧処理が挙げられる。 滅菌効果を充分ならしめるためには、 3, 000〜10, 000 k gZcm2 の加圧下で処理することが好ましく、 3, 000〜6, 0◦ 0 k g/cm2 の加圧下で処理することが更に好ましい。 従って、 本発明においては、 40〜60°Cにおいて 3, 000〜6, 000 k g/cm2 の加圧下で処理することが特に好ましい。 The pressure treatment is for sterilization, and the means preferably includes a pressure treatment by hydrostatic pressure or the like. To occupy become sterile effect sufficient, 3, 000-10, preferably be treated under a pressure of 000 k gZcm 2, 3, 000~6 , treating under pressure 0◦ 0 kg / cm 2 Is more preferred. Therefore, in the present invention, it is particularly preferable to perform the treatment at 40 to 60 ° C. under a pressure of 3,000 to 6,000 kg / cm 2 .
処理時間は、 温度条件、 加圧条件により異なるが、 通常 3〜60分間、 好まし くは i 0〜40分間である。 The processing time varies depending on the temperature and pressurizing conditions, but is usually 3 to 60 minutes, and is preferably Or i 0-40 minutes.
以上のようにして滅菌された本発明のィブプロフェン懸濁液剤における残存菌 数は、 通常 1 03 c f u/m 1未満、 好ましくは 1 02 c f u/m 1未満であ る。 また、 本発明のイブプロフェン懸濁液剤は肉眼観察により再結晶化は認めら れない。 発明を実施するための最良の形態 Remaining number of bacteria in Ibupurofen suspension of the present invention that is sterilized as described above, usually 1 0 3 cfu / m less than 1, Ru preferably 1 0 2 cfu / m 1 below der. In addition, recrystallization of the ibuprofen suspension of the present invention is not observed by visual observation. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 調製例、 実施例及び試験例により本発明を具体的に説明するが、 これら は本発明の範囲を何ら制限するものではない。 以下の調製例において、 防腐剤 の添加量について 「適量」 とは、 3〜24mgZ30m l ( 1 0〜80mgZ 1 00m l ) を意味する。 また、 PHの調整には有機酸として、 クェン酸、 クェ ン酸ナトリゥム、 酒石酸及び Z又はリン酸を 1 50〜9, 00 Omg/3 Om 1 (500〜30, 00 OmgZl 0 Om 1 ) 添加した。  Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Preparation Examples, Examples, and Test Examples, which do not limit the scope of the present invention. In the following preparation examples, the “appropriate amount” for the amount of preservative added means 3 to 24 mgZ30 ml (10 to 80 mgZ100 ml). To adjust the pH, citric acid, sodium citrate, tartaric acid and Z or phosphoric acid were added as organic acids at 150 to 9000 Omg / 3 Om 1 (500 to 30,00 OmgZl 0 Om 1). .
(調製例 1 )  (Preparation Example 1)
以下の組成のィブプロフヱン懸濁液剤を調製した。  An ibuprofen suspension having the following composition was prepared.
(30m l中、 pH3. 5)  (In 30 ml, pH 3.5)
ィブプロフェン 144 m g Ibuprofen 144 mg
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g Decaglycerin monomyristate 30 mg
グリセリン 1 500 m g Glycerin 1 500 mg
52 5 m g  52 5 mg
甘味剤 適量 Sweetener appropriate amount
防腐剤 適量 Preservative appropriate amount
イブプロフェン 48 g、 デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 10 g、 グ リセリン 100 g及び精製水 200 gの混合物をマイクロス M I C - 0型 (奈良 機械製作所) で 1000回転、 30分間粉砕処理した後、 精製水で 50倍希釈す る際に、 キサンタンガム 17. 5 g、 グリセリン 400 g、 甘味剤及び防腐剤を 配合し、 P H3. 5のイブプロフェン懸濁液剤を調製した。  A mixture of 48 g of ibuprofen, 10 g of decaglycerin monomyristate, 100 g of glycerin and 200 g of purified water is ground at 1000 rpm for 30 minutes with Micros MIC-0 (Nara Machinery Co., Ltd.), and then purified water is used. At the time of 50-fold dilution, 17.5 g of xanthan gum, 400 g of glycerin, a sweetener and a preservative were mixed to prepare a pH 3.5 ibuprofen suspension.
(調製例 2) - 調製例 1と同様にして以下の組成のィブプロフェン懸濁液剤を調製した。 (30m l中、 pH3. 5) (Preparation Example 2)-A ibuprofen suspension having the following composition was prepared in the same manner as in Preparation Example 1. (In 30 ml, pH 3.5)
ィブブロフエン 144 m g Ivbrofen 144 mg
無水カフヱイン 1 6 b m g Anhydrous caffeine 16 bmg
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g Decaglycerin monomyristate 30 mg
52 5 m g  52 5 mg
甘味剤 Sweetener
防腐剤 Preservative
(調製例 3 )  (Preparation Example 3)
調製例 1と同様にして以下の組成( ロフユン懸濁液剤を調製した (30m l中、 pH3. 5)  The following composition (Lofyun suspension was prepared in the same manner as in Preparation Example 1 (in 30 ml, pH 3.5)
ィブプロフヱン 1 50 m g Ibuprofen 1 50 mg
リン酸ジヒ ドロコディン 8 m g  Dihidrocodine phosphate 8 mg
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g Decaglycerin monomyristate 30 mg
52. 5 m g  52.5 mg
甘味剤 Sweetener
防腐剤 Preservative
(調製例 4)  (Preparation Example 4)
調製例 1と同様にして以下の組成( ロフユン懸濁液剤を調製した (3 Om 1中、 pH3. 5)  The following composition (Lofun suspension was prepared in the same manner as in Preparation Example 1 (in 3 Om1, pH 3.5)
イブプロフェン 1〇 0 m g  Ibuprofen 1〇 0 mg
ァセトァミノフェン 200 m g  Acetaminophen 200 mg
マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 m g  Chlorpheniramine maleate 25 mg
d 1一塩酸メチルエフヱ ドリン 20 m g  d 1 Methyl efhydrochloride 20 mg
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g  Decaglycerin monomyristate 30 mg
52 5 m g  52 5 mg
甘味剤  Sweetener
防腐剤  Preservative
(調製例 5)  (Preparation Example 5)
調製例 1と同様にして以下の組成 ロフユン懸濁液剤を調製した (30m l中、 pH3. 5) The following composition Lofyun suspension was prepared in the same manner as in Preparation Example 1. (In 30 ml, pH 3.5)
ィブブロフェン 200 m g 200 mg of ibubrofen
リン酸ジヒ ドロコディン m g  Dihidrocodine phosphate mg
マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 m g Chlorpheniramine maleate 25 mg
d 1一塩酸メチルエフヱ ドリン 20 m g d 1 Methyl efhydrochloride 20 mg
塩化リゾチーム 30 m g Lysozyme chloride 30 mg
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g Decaglycerin monomyristate 30 mg
52 5 m g  52 5 mg
甘味剤 Sweetener
防腐剤 Preservative
(調製例 6 )  (Preparation Example 6)
調製例 1と同様にして以下の組成 口フユン懸濁液剤を調製した。 (30m l中、 pH3. 5)  In the same manner as in Preparation Example 1, the following composition was prepared. (In 30 ml, pH 3.5)
イブブロフヱン 20 0 m g Ibubroun 200 mg
リン酸ジヒ ドロコディン 8 m g  Dihidrocodine phosphate 8 mg
塩酸ブロムへキシン 1 2 m g Bromhexine hydrochloride 1 2 mg
マレイン酸クロルフエ二ラミン 2. 5 m g Chlorpheniramine maleate 2.5 mg
d 1一塩酸メチルェフエ ドリン 2 0 m g  d 1 Methylefedrine monohydrochloride 20 mg
塩ィヒリゾチーム 3 0 m g Salted lysozyme 30 mg
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 3 0 m g Decaglycerin monomyristate 30 mg
キサンタンガム 5 2. 5 m g Xanthan gum 52.5 mg
甘味剤 Sweetener
防腐剤 適量 Preservative appropriate amount
(実施例 1 )  (Example 1)
( 1 ) 使用菌株及び胞子液の調製方法  (1) Strain used and preparation method of spore solution
菌は Bacillus subtilis ATCC 6633 (以下 「g. sub. 」 という。 ) を用い、 胞 子液は SCD培地 (栄研化学製) に接種後、 32. 5°Cで約 1週間培養したもの を 70°Cで 20分間熱処理し、 遠心後、 胞子を滅菌生理食塩水で洗浄、 懸濁した ものを用いた。 (2) 試料の調製方法 The bacterium used was Bacillus subtilis ATCC 6633 (hereinafter referred to as “g. Sub.”). The spore solution was obtained by inoculating SCD medium (manufactured by Eiken Chemical) and culturing at 32.5 ° C for about 1 week. After heat treatment at 20 ° C for 20 minutes and centrifugation, the spores were washed with sterile physiological saline and suspended. (2) Sample preparation method
調製例 1〜 6で得たィブプロフヱン懸濁液剤 1 Lに B. sub.胞子濃度が 10 c f uZm 1になるように胞子液を加え、 充分に攪拌した。 次いで、 プラスチッ ク製の袋に懸濁液 2 Om 1を添加し、 空気を混入に気を付けながらホッ 卜パゥチ 等を用いて密閉した。 これを試料とした。  A spore solution was added to 1 L of the ibuprofen suspension obtained in Preparation Examples 1 to 6 so that the B. sub. Spore concentration became 10 cfuZm1, and the mixture was thoroughly stirred. Next, 2 Om1 of the suspension was added to a plastic bag, and the bag was sealed with a hot punch or the like while paying attention to air mixing. This was used as a sample.
(3) 試験方法  (3) Test method
試料を高圧処理装置 (三菱重工 (株) 製の小型試験機(Frescal MFP- 7000)を 使用) に挿入し、 6000 k gZcm2 、 容器内温度 40°Cの条件で加圧し、 10、 20又は 40分間それぞれ処理した。 次いで、 試料を LP希釈液 (日本製 薬製) で適宜希釈した後、 その 100 1を SCDL P寒天培地 (栄研化学製) に塗抹し、 32. 5°Cで約 24時間培養した。 出現したコロニー数から試料中に 生残する胞子数を算出した。 Insert the sample into a high-pressure processing device (using a small tester (Frescal MFP-7000) manufactured by Mitsubishi Heavy Industries, Ltd.) and pressurize it under the conditions of 6000 kg gZcm 2 and a vessel temperature of 40 ° C. Each treatment was for 40 minutes. Next, the sample was appropriately diluted with an LP diluent (manufactured by Nippon Yakuhin), and 1001 was spread on SCDL P agar medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) and cultured at 32.5 ° C for about 24 hours. The number of spores remaining in the sample was calculated from the number of colonies that appeared.
(4) 結果  (4) Result
結果を表 1に示した。 いずれの試料についても同様に、 §1 .の胞子数は 10分間処理で対数値で◦ . 85減少し、 更に 4◦分間処理すると 1. 30減少 することが明らかになった。 その結果、 6000 k g/cm2 、 40で、 10分 間の処理でも充分な殺菌効果があることが実証された。 The results are shown in Table 1. Similarly, for all samples, it was found that the spore count of §1. Decreased by a logarithmic value of 85.85 after 10 minutes of treatment, and decreased by 1.30 after another 4 minutes of treatment. As a result, it was verified that the treatment at 6000 kg / cm 2 and 40 for 10 minutes had a sufficient sterilizing effect.
表 1 処理時間 (分) 菌数減少度 (対数値)  Table 1 Treatment time (min) Degree of bacterial count reduction (logarithmic value)
1〇 0. 85 1〇 0.85
20 0. 85  20 0.85
40 1. 30  40 1.30
(試験例 1 ) (Test Example 1)
6000 k g/cm2 、 容器内温度 40° (、 10分間の加圧処理と従来の加熱 処理 (90°C以上、 1分間) について、 飲用時の刺激 (苦味の発現') 、 殺菌効 果、 肉眼的観察による外観変化を比較した。 なお、 試験方法は実施例 1と同様と し、 ィブプロフェン懸濁液剤としては調製例 1 ' 6で得たものを用いた ( 判定基準は以下のとおりである。 6000 kg / cm 2 , Container temperature 40 ° (Pressurizing treatment for 10 minutes and conventional heat treatment (90 ° C or more, 1 minute), stimulation during drinking (expression of bitterness'), bactericidal effect, The test was performed in the same manner as in Example 1. As the ibuprofen suspension, the suspension obtained in Preparation Example 1′6 was used ( judgment criteria are as follows).
(飲用時の刺激 (苦味の発現) )  (Stimulation during drinking (expression of bitterness))
官能評価 1 :喉での刺激を全く感じない Sensory evaluation 1: No irritation in the throat
2 :喉での刺激を殆ど感じない  2: almost no irritation in the throat
3 :喉での刺激を弱く感じる  3: Irritation in the throat is weak
4 :喉での刺激を感じる  4: Feel the irritation in the throat
5 :喉での刺激を強く感じる  5: I feel strong irritation in the throat
(殺菌効果)  (Bactericidal effect)
あり : Β· sub. 胞子が対数値で 0 . 2以上減少 Yes: Β · sub. Spores are reduced by 0.2 or more in logarithmic value
なし : B. sub. 胞子が対数値で 0 . 2未満減少 None: B. sub. Spores decreased by less than 0.2 in logarithmic value
(肉眼的観察による外観変化)  (Appearance change by visual observation)
あり :再結晶化あり Yes: with recrystallization
なし :再結晶化なし None: No recrystallization
結果を表 2に示した。  The results are shown in Table 2.
表 2 加熱処理 加圧処理 飲用時の刺激 (官能評価) 5 2  Table 2 Heat treatment Pressure treatment Stimulation during drinking (sensory evaluation) 5 2
殺菌効果 あり あり  Sterilizing effect Yes Yes
外観変化 あり なし 表 2から明らかなように、 本発明方法によれば、 刺激の発現、 成分の再結晶化 等の問題を生じることなく、 ィブプロフヱン懸濁液剤を有効に滅菌し得ることが わかった。  Appearance change Yes No As is clear from Table 2, it was found that the method of the present invention can effectively sterilize the ibuprofen suspension without causing any problems such as irritation and recrystallization of components. .
(試験例 2 )  (Test Example 2)
処理温度、 圧力及び処理時間を変えて殺菌効果に及ぼす影響を検討した。 な お、 試験方法は実施例 1と同様とし、 ィブブロフ二ン懸濁液剤としては調製例 1〜6で得たものを用いた。 The effects of the treatment temperature, pressure and treatment time on the disinfection effect were examined. The test method was the same as in Example 1. Those obtained in 1 to 6 were used.
結果を表 3に示した。  Table 3 shows the results.
表 3 処理温度 (°C) 圧力 (kg/cm2) 処理時間 (分) 菌数減少度 (対数値) Table 3 Treatment temperature (° C) Pressure (kg / cm 2 ) Treatment time (min) Degree of bacterial count reduction (logarithmic value)
25 6000 40 0. 2 1 25 6000 40 0.2 1
40 3000 20 0. 20  40 3000 20 0.20
40 3000 40 0. 28  40 3000 40 0.28
4〇 1000 4〇 0. 09  4〇 1000 4〇 0.09
産業上の利用の可能性 Industrial applicability
本発明によれば、 従来のように多量の防腐剤を配合することなく有効に滅菌さ れたイブプロフェン懸濁液剤を提供できる。 また、 本発明によれば、 性状安定性 や刺激性の発現等の問題を生じることがなく、 かつ服用感のよいィブプロフェン 懸濁液剤を提供できる。  ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the ibuprofen suspension agent which was effectively sterilized, without mix | blending a large amount of preservatives conventionally, can be provided. Further, according to the present invention, it is possible to provide a suspension of ibuprofen which does not cause problems such as manifestation of property stability and irritation, and which is easy to take.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. イブプロフェンを含有する懸濁液をイブプロフユンの融点以下の温度におしヽ て加圧処理することにより滅菌することを特徴とするイブプロフヱン懸濁液剤の 滅菌方法。 1. A method for sterilizing an ibuprofen suspension, which comprises sterilizing a suspension containing ibuprofen by pressurizing the suspension at a temperature equal to or lower than the melting point of ibuprofen.
2. 25〜60°Cにおいて、 3, 000—10, 000 k g/c m2 の加圧下で 処理する請求の範囲第 1項記載の方法。 2. The method according to claim 1, wherein the treatment is performed under a pressure of 3,000 to 10,000 kg / cm 2 at 25 to 60 ° C.
3. ィブプロフェン 100〜5, 00 Omg/10 Om 1及び防腐剤 1-150 m gZl 0 Om 1を含有し、 かつ、 pH2. 0〜5. 0である有効に滅菌された イブプロフェン懸濁液剤。  3. An effectively sterilized ibuprofen suspension containing 100 to 5,000 Omg / 10 Om1 of ibuprofen and a preservative of 1-150 mgZl0 Om1, and having a pH of 2.0 to 5.0.
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