WO1998047561A1 - Vorrichtung zum behandeln von malignen, tumorösen gewebebereichen - Google Patents

Vorrichtung zum behandeln von malignen, tumorösen gewebebereichen Download PDF

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WO1998047561A1
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treatment
sensors
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PCT/EP1998/002133
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Ulrich Sieben
Bernhard Wolf
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Micronas Intermetall Gmbh
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    • A61B5/1473—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter

Definitions

  • the invention relates to a device for treating malignant, tumorous tissue areas, with at least one measuring sensor for determining chemical or physical signal patterns in the immediate vicinity of the tumorous tissue area, with a control device and with at least one treatment device, the at least one active substance storage container Has metering device with metering control, an active substance delivery device for chemical influencing and / or electrodes for physical influencing of the tumorous tissue area to be treated and wherein the sensor or sensors, the active substance delivery device and the treatment electrodes are controlled with the control device for a dependence on the measured values of the tumor cells , physical and / or chemical treatment of the tumorous tissue area with continuous dosing tracking are associated with the active ingredient to be applied.
  • chemotherapeutic agents which are intended to damage the pathogenic parts of the organ, but preferably not the rest of the organism.
  • systemic and regional dosing of chemotherapeutic agents is problematic, since on the one hand a high level of effectiveness is aimed at, for example, a tumor, but on the other hand there is a risk of damage to healthy tissue due to unspecific intake.
  • a system for detecting and treating cancer is known from the publication "BRINTON, J., B.: System to detect and treat cancer, using microwaves for both tasks. In: Elektronics, 1979, NO. 26, page 42". Tumors are localized using microwaves and then destroyed. In particular, with the help of a Radiometer uses the slightly elevated temperature in the area of a tumor for detection and thereby the tumor is recognized. It is a one-time, brief overheating and destruction of the tumor. Such treatment can be used for very small tumors, but this method cannot be used for larger tumor areas.
  • DE 196 01 487 discloses a device for use in areas that are directly or operatively accessible. However, such a device cannot be used for areas that are not to be opened operationally.
  • the object of the present invention is to provide a device with which target-oriented medication can be dispensed, in which the stress and damage to the unaffected areas of the body are at least largely reduced
  • the device be designed capsule-shaped or dragee-shaped for swallowing and has a covering that at least covers the sensor or sensors, that the covering can be at least partially dissolved (removed) under the influence of body fluid and that a sensor for Detection of triggering parameters and the control device are designed by means of a threshold switch for activating the active substance delivery device and / or the electrodes when a predetermined or predeterminable target value is exceeded.
  • the capsule or coated tablet is in front of the Swallowing becomes inactive and only becomes active when the wrapping is dissolved.
  • the wrapper also practically forms a protective wrapper, which is advantageous for longer storage before the treatment.
  • the covering can be released from the body fluid in particular depending on the time and / or substance.
  • the position of the device within the digestive tract when it is activated and also the activation time can be predetermined with sufficient accuracy.
  • different digestive juices act on the casing, so that through targeted selection of the casing material it can be determined under which digestive juice the device should be activated.
  • the duration of the activation process can also be predetermined by the covering material and its thickness.
  • the device according to the invention can also be used for target-oriented medication delivery by oral ingestion in gastric and intestinal diseases, for example by targeted alkali delivery or the delivery of another active substance.
  • the triggering parameters for the start of the treatment can be the pH value, which is continuously measured, for example, and which triggers the treatment, in particular by delivering active ingredients, if there is a deviation from a predetermined value. Except for example mentioned pH value measurement, a lactate measurement, a calcium measurement, an impedance measurement and the like can also be carried out.
  • a medicinal agent can be applied for chemical influencing and at the same time there is ongoing monitoring in the immediate vicinity of the treatment site with the help of the sensor or sensors during the treatment.
  • the dosage can be adjusted by the control device in accordance with the setpoint values.
  • An independently working control loop is thus formed, by means of which the dosage of the active substance to be applied can be continuously updated.
  • the active substance release during a chemical treatment and / or the intensity during the physical treatment is controlled as a function of a measured value.
  • the treatment is carried out by measuring triggering parameters, for example the pH value. This also means that the treatment ceases when a threshold value is undershot.
  • the protective sheath is first removed, so that the sensor or sensors are then exposed and are capable of predefinable triggering parameters capture. If the capsule m reaches the area of malignant, tumorous tissue in this activated state, this is recognized on the basis of, for example, the pH value and, depending on the deviation of the pH value from the normal pH value m of this body environment, becomes a chemical and / or physical Treatment carried out in a regulated manner. If the capsule is transported further and emerges from the area of the tumorous tissue to be treated, the treatment is reduced and finally stopped.
  • One embodiment of the invention provides that, at least to increase the length of time the capsule or dragee stays at the treatment site, it has a coating with a filler or foaming system, in particular on an enzymatic basis, which is used for an immunobiochemical and / or immuno-enzymatic reaction when inflammation is reached - or tumorous site is formed.
  • the corresponding reaction causes the filling material of the capsule to dock onto the relevant location and, if necessary, causes a foaming or swelling and thus an increase in volume through a chemical reaction.
  • the foaming or swelling material preferably has certain adhesive properties, which also contributes to increasing the residence time.
  • the device can have electrodes on the outside for galvanic current generation when it comes into contact with body fluid.
  • Carrying a battery for the power supply is therefore not necessary, so that space can be saved accordingly or is available for other facilities.
  • the battery-free version is preferred, it can be provided in special cases, possibly also as a buffer battery in connection with electrodes for generating electricity when in contact with body fluid or a charging coil.
  • At least one sensor for determining the acidification or another parameter in the treatment area is provided, since changes in the pH value, for example, allow conclusions to be drawn about the metabolic activities of the tumor cells and thus appropriate treatment adjustments can be made. This is based on the finding that tumor growth and spread must be viewed as a process of cellular self-organization that, apart from changes in the cellular signal processing apparatus, is essentially controlled by the microenvironment of the tumor.
  • the pH of the microenvironment of the tumor can play a key role here.
  • control device based on the measurement of the existing pH value as the actual value, regulates the dosage of the medicinal active ingredient until the setpoint, in the example pH 7.4, is reached.
  • the medicinal active substance can be an active substance for neutralizing the pH gradient.
  • An active ingredient (antagonist) for blocking the proton pump on the cell membranes of the tumor cells or an active ingredient for blocking the molecular biological agents (for example antisense products) are also possible.
  • a physical influencing can also be carried out. This can be done by means of electrical and / or electromagnetic fields via electrodes on the device by means of iontophoresis. A direct voltage or an alternating voltage can be applied to the electrodes.
  • the field m is changed as a function of the respective measured value, so that a control loop and thus a targeted treatment with "feedback" is also available in this regard.
  • a semiconductor-based pH sensor or a pH sensor based on a conductivity and impedance measurement can be provided in the vicinity of the tumor cells, preferably at least one for a semiconductor-based pH sensor Ion-selective field effect transistor (IS-FET) is provided.
  • IS-FET semiconductor-based pH sensor Ion-selective field effect transistor
  • At least one further sensor in particular an ion or molecular sensor, is provided in addition to at least one pH sensor.
  • additional sensors in addition to pH changes, additional, therapy-relevant changes in the microenvironment of a tumor can be recorded, and corresponding measures when applying the medicinal active substance can be derived from these additional measurement data.
  • the active substance delivery device expediently has at least one porous membrane and an active substance supply to this membrane, a metering device being located in the active substance supply and being connected to a metering control.
  • the membrane can optionally be modified chemically so that it adheres preferentially to the area to be treated.
  • the sensor or sensors as well as the porous membrane that may be provided form a support and contact surface for the tissue area to be treated.
  • At least two electrodes for iontophoretic purposes can also be provided, which are connected to a voltage source via electrical lines. This enables a regionally limited and dosed supply of active ingredient.
  • An embodiment of the invention provides that at least one heating resistor for within the active substance storage container Heating and delivery of active ingredient is provided.
  • the active substance storage container can preferably have at least one capillary for dispensing the active substance.
  • the liquid expands and is released from the storage container in the direction of the contact and contact surface.
  • the functional unit has at least one active substance storage container, one or more metering device (s) connected to the porous membrane or the like with metering control and at least one pH sensor.
  • FIG. 1 to 3 schematic representations of a device according to the invention in different embodiments, each with three sandwich-like assemblies,
  • Fig. 4 is a schematic side view of another embodiment of a device according to the invention.
  • Fig. 5 is a schematic side view of a further modified embodiment of a device according to the invention.
  • a container 4 for receiving an active substance is connected to the control chip 2 and is connected to an active substance delivery device 6 via a connecting channel 5.
  • This device 6 has a delivery window 8, which is preferably formed by a porous membrane 7. Adjacent to the delivery window 8 are sensors 9, at least one of which is a pH sensor, by means of which the pH of the area to be treated can be monitored.
  • the assemblies 2, 4 and 6 can be designed as preferably approximately equal-area components which have contact pads 10 on their mutually facing sides, by means of which the assemblies can preferably be connected to one another by means of flip-chip technology.
  • the unit consisting of the individual assemblies has a covering 11 which can be dissolved from the body fluid as a function of time and / or substance.
  • the material composition of this covering 11 is provided depending on where the device 1 is to be activated within the digestive tract. In particular, a coordination to the different body fluids acting within the digestive tract is also provided.
  • a covering which is different in terms of the material and which is composed differently in the area of the electrodes 3 than in the area opposite, where the dispensing window and the sensors are located.
  • the sheath 11 at the electrodes 3 for power generation is first dissolved, so that the device is then ready for operation. If the covering is then also dissolved in the area of the delivery window 8 and the sensors 9, the treatment begins, for example, by the targeted delivery of active substance at the delivery window 8.
  • the capsule 12 has an inner protective covering 13, which acts in the area of the outside Parts - electrodes, sensors, delivery windows - have corresponding interruptions.
  • FIG. 1 shows a further embodiment of a device 1 a, which is also designed as a capsule 12.
  • a three-layer structure is provided with the aid of three chips 14, 15, 16.
  • a correspondingly dimensioned distance is provided between the chip 14 arranged on the outside and the chip 15 adjacent thereto, a correspondingly dimensioned distance is provided to form the active substance storage container 4 and a circumferential sealing ring 17 between these two chips 14 and 15 serves as a spacer.
  • This covering with or from the corresponding material reacts immunobiochemically or immuno-enzymatically when an inflammatory site or a tumorous site is reached.
  • the capsule 12a can thereby be determined at the treatment site or at least increased their stay there.
  • the foaming with a corresponding increase in volume which can also temporarily stick in the treatment area, at least impedes the further transport of the capsule 12a within the digestive tract, so that a sufficiently long treatment time is available.
  • FIG. 4 shows another modified embodiment of a device 1c, which is also designed in the shape of a cap. However, the arrangement of the individual modules differs from the other exemplary embodiments.
  • the device 1c also has an active substance storage container 4 which has dispensing openings 24 in the region of reference electrodes 3.
  • An electronics part with the control device for the physical and / or chemical treatment and the processing of the measured values coming from the sensor or sensors is located at a head end of the capsule.
  • the sensor or sensors 9 are located on an end outer end of the capsule in the electronic part 25.
  • FIG. 5 A further modified embodiment is shown in FIG. 5.
  • m is the drug reservoir 4.
  • a cavern as a storage container 4 and also a capillary channel 19 can be etched into the chip.
  • the capillary channel 19 leads to a delivery window 8a, through which the active ingredient is delivered to the outside.
  • the delivery window 8a with control valve and metering control can be designed as a separate chip.

Abstract

Eine Vorrichtung (1) dient zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen. Diese Vorrichtung weist wenigstens einen Meßsensor zur Bestimmung chemischer oder physikalischer Signalmuster in der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen oder dergleichen Gewebepartie, eine Steuereinrichtung sowie zumindest eine Behandlungseinrichtung mit einer Wirkstoffabgabeeinrichtung zur chemischen Beeinflussung und/oder Elektroden zur physikalischen Beeinflussung des zu behandelnden, tumorösen Gewebebereiches auf. Der oder die Sensoren, die Wirkstoffabgabeeinrichtung sowie die Behandlungs-Elektroden sind mit der Steuereinrichtung für eine in Abhängigkeit von den Meßwerten der Tumorzellen gesteuerte, physikalische und/oder chemische Behandlung des tumorösen Gewebebereiches verbunden. Die Vorrichtung ist kapselförmig oder Dragee-förmig zum Schlucken ausgebildet und es ist ein Sensor zum Erfassen von Auslöse-Parametern vorgesehen. Die Steuereinrichtung ist mit Hilfe eines Schwellwertschalters zur Aktivierung der Wirkstoffabgabeeinrichtung und/oder der Elektroden bei Überschreitung eines vorgegebenen oder vorgebbaren Sollwertes ausgebildet.

Description

Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen, mit wenigstens einem Meßsensor zur Bestimmung chemischer oder physikalischer Signalmuster m der unmittelbaren Umgebung des tumorösen Gewebebereiches, mit einer Steuereinrichtung sowie mit zumindest einer Behandlungseinrichtung, die wenigstens einen Wirkstoff- Vorratsbehälter, eine Dosiereinrichtung mit Dosiersteuerung, eine Wirkstoffabgabeemrichtung zur chemischen Beeinflussung und/oder Elektroden zur physikalischen Beeinflussung des zu behandelnden, tumorösen Gewebebereiches aufweist und wobei der oder die Sensoren, die Wirkstoffabgabeeinrichtung sowie die Behandlungs-Elektroden mit der Steuereinrichtung für eine m Abhängigkeit von den Meßwerten der Tumorzellen gesteuerte, physikalische und/oder chemische Behandlung des tumorösen Gewebebereiches mit laufender Dosiernachführung mit dem zu applizierenden Wirkstoff verbunden sind. Bei der Krebstherapie ist es beispielsweise bereits bekannt, Chemotherapeutika einzusetzen, die die pathogenen Organteile, möglichst aber nicht den übrigen Organismus schädigen sollen. Die systemische und regionale Dosierung der Chemotherapeutika ist jedoch problematisch, da einerseits durch eine entsprechende Wirkstoffkonzentration eine hohe Wirksamkeit gegenüber zum Beispiel einem Tumor angestrebt wird, andererseits jedoch durch unspezifische Aufnahme aber dann die Gefahr der Schädigung des gesunden Gewebes besteht .
Aus der Druckschrift "BRINTON, J. ,B. : System to detect and treat cancer, using microwaves for both tasks. In: Elektronics, 1979, NR. 26, Seite 42 " ist ein System zum Detektieren und Behandeln von Krebs bekannt. Dabei werden Tumore mit Hilfe von Mikrowellen lokalisiert und dann zerstört. Insbesondere wird mit Hilfe eines Radiometers die geringfügig erhöhte Temperatur im Bereich eines Tumors zum Detektieren ausgenützt und dadurch der Tumor erkannt. Es handelt sich hierbei um eine einmalige, kurzzeitige Überhitzung und Zerstörung des Tumors. Eine solche Behandlung kann zwar bei sehr kleinen Tumoren vorgenommen werden, bei größeren Tumorbereichen ist diese Methode jedoch nicht einsetzbar.
Aus der DE 196 01 487 ist eine Vorrichtung zum Einsatz bei direkt oder operativ zugänglichen Bereichen bekannt. Für Bereiche, die nicht operativ eröffnet werden sollen, ist eine solche Vorrichtung jedoch nicht einsetzbar.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zu schaffen, mit der eine Target-orientierte Medikamentenabgabe möglich ist, bei der die Belastung und Schädigung der nicht betroffenen Bereiche des Körpers zumindest weitgehend reduziert
Zur Lösung dieser Aufgabe wird vorgeschlagen, daß die Vorrichtung kapseiförmig oder drageeförmig zum Schlucken ausgebildet ist und eine Umhüllung aufweist , die zumindest den oder die Sensoren abdeckt, daß die Umhüllung unter dem Einfluß von Körperflüssigkeit zumindest bereichsweise auflösbar (entfernbar) ist und daß ein Sensor zum Erfassen von Auslöse-Parametern und die Steuereinrichtung mittels eines Schwellwertschalters zur Aktivierung der Wirkstoffabgabeeinrichtung und/oder der Elektroden bei Überschreitung eines vorgegebenen oder vorgebbaren Sollwertes ausgebildet sind.
Somit besteht die Möglichkeit, die Vorrichtung innerhalb des Verdauungstraktes ohne operativen Eingriff an vorbestimmbaren Stellen plazieren und dort eine gezielte Behandlung vornehmen zu können oder über den Verdauungstrakt gezielt Medikamente abzugeben. Durch die Umhüllung ist die Kapsel oder das Dragee vor dem Schlucken inaktiv und wird erst dann aktiv, wenn die Umhüllung aufgelöst ist. Die Umhüllung bildet auch praktisch eine Schutzumhüllung, die bei längerer Aufbewahrung vor dem Behandlungseinsatz vorteilhaft ist. Für eine exakte Positionierung beziehungsweise Aktivierung der Vorrichtung m einem vorgesehenen Behandlungsbereich innerhalb des Verdauungstraktes, ist die Umhüllung insbesondere zeit- und/oder stoffabhängig von der Körperflüssigkeit auflösbar. Durch unterschiedliche Umhüllungsstoffe und auch durch deren Wandungsdicke kann die Position der Vorrichtung innerhalb des Verdauungstraktes bei deren Aktivierung und auch der Aktivierungs-Zeitpunkt genügend genau vorbestimmt werden. Im Verlauf des Verdauungstraktes wirken unterschiedliche Verdauungssäfte auf die Umhüllung ein, so daß durch gezielte Auswahl des Umhüllungsstoffes festgelegt werden kann, unter dem Einfluß welches Verdauungsaftes die Aktivierung der Vorrichtung erfolgen soll .
Auch die Dauer des Aktivierungsvorganges, das heißt die Zeit zum Auf- oder Ablösen der Umhüllung, kann durch den Umhüllungs- stoff und dessen Dicke vorbestimmt werden.
Es besteht auch die Möglichkeit, daß die von der Umhüllung abgedeckten Elektroden, die Abgabestelle und dergleichen nacheinander entsprechend dem vorgesehenen Behandlungsablauf freigelegt werden.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann auch eine Target- orientierte Medikamentenabgabe durch orale Aufnahme bei Magen- und Darmerkrankungen, beispielsweise durch eine gezielte Alkaliabgabe oder die Abgabe eines anderer Wirkstoffes vorgenommen werden.
Auslöse-Parameter für den Beginn der Behandlung kann dabei der pH-Wert sein, der zum Beispiel laufend gemessen wird und bei Abweichung von einem vorgegebenen Wert die Behandlung insbesondere durch Wirkstoffabgäbe auslöst. Außer der beispielsweise erwähnten pH-Wert-Messung kann auch eine Laktatmessung, eine Kalziummessung, eine Impedanzmessung und dergleichen vorgenommen werden.
Nachdem sich die Vorrichtung im Bereich eines zu behandelnden Tumors oder dergleichen befindet, kann zur chemischen Beeinflussung ein medizinischer Wirkstoff appliziert werden und gleichzeitig erfolgt dort auch m unmittelbarer Umgebung des Behandlungsortes mit Hilfe des oder der Sensoren während der Behandlung eine laufende Überwachung. Aufgrund der Meßwerte kann die Dosierung entsprechend den Sollwertvorgaben von der Steuereinrichtung angepaßt werden. Es ist somit ein selbständig arbeitender Regelkreis gebildet, durch den eine laufende Dosierungsnachführung mit dem zu applizierten Wirkstoff vorgenommen werden kann. Bei diesem Regelprozeß wird somit die Wirkstoffabgäbe bei einer chemischen Behandlung und/oder die Intensität bei der physikalischen Behandlung in Abhängigkeit von einem Meßwert gesteuert . Es wird somit nicht nur eine Behandlung ausgelöst, sondern die Behandlung erfolgt durch Messung von Auslöse-Parametern, beispielsweise des pH-Wertes. Dies bedeutet auch, daß bei Unterschreiten eines Schwellwertes die Behandlung aufhört. Es ist somit eine Target-oπentierte Medikamtenabgabe und somit eine Behandlung in selektierter Weise möglich, denn nach dem Schlucken der Kapsel erfolgt zunächst das Entfernen der Schutz- Umhüllung, so daß dann der oder die Sensoren freiliegen und m der Lage sind, vorgebbare Auslöse-Parameter zu erfassen. Gelangt die Kapsel m diesem aktivierten Zustand m den Bereich von malignem, tumorösen Gewebe, so wird dies anhand z.B. des pH-Wertes erkannt und je nach Abweichung des pH-Wertes vom normalen pH-Wert m dieser Körperumgebung, wird eine chemische und/oder physikalische Behandlung geregelt durchgeführt. Beim Weitertransport der Kapsel und dem Austreten aus dem Bereich des zu behandelnden, tumorösen Gewebes, wird die Behandlung reduziert und schließlich eingestellt. Eine Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß zumindest zur Vergrößerung der Verweildauer der Kapsel oder des Dragees am Behandlungsort, diese eine Umhüllung mit einem Füllmaterial oder Aufschäumsystem insbesondere auf enzymatischer Basis aufweist, die für eine immunbiochemische und/oder lmmunenzymati- sche Reaktion bei Erreichen eines Entzündungs- oder tumorösen Ortes ausgebildet ist.
Durch die entsprechende Reaktion wird das Füllmaterial der Kapsel zum Andocken an die betreffende Stelle veranlaßt und gegebenen- falls durch eine chemische Reaktion ein Aufschäumen oder Aufquellen und damit eine Volumenvergrößerung bewirkt. Dadurch kann die Verweildauer am Behandlungsort zumindest verlängert werden, da ein "Verankern" am Behandlungsort eintritt. Das Aufschäum- oder Aufquellmaterial hat bevorzugt bestimmte Klebeeigenschaften, was ebenfalls zur Vergrößerung der Verweildauer beiträgt.
Um auch über einen längeren Zeitraum innerhalb des Körpers autark arbeiten zu können, kann die Vorrichtung außenseitig Elektroden zur galvanischen Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit aufweisen.
Das Mitführen einer Batterie zur Stromversorgung ist somit nicht erforderlich, so daß entsprechend Platz gespart werden kann oder für andere Einrichtungen zur Verfügung steht. Obgleich die batterielose Ausführung bevorzugt ist, kann m besonderen Fällen eine solche vorgesehen sein, gegebenenfalls auch als Pufferbatterie in Verbindung mit Elektroden zur Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit oder einer Ladespule.
Zur Überwachung des Behandlungsbereiches ist zumindest ein Sensor zur Bestimmung der Ansäuerung oder eines anderen Parameters im Behandlungsbereich vorgesehen, da beispielsweise Änderungen des pH-Wertes Rückschlüsse auf die metabolischen Aktivitäten der Tumor-Zellen zulassen und dadurch entsprechende Behandlungs- anpassungen vorgenommen werden können. Dem liegt die Erkenntnis zugrunde, daß Wachstum und Ausbreitung von Tumoren als ein Prozeß zellulärer Selbst-Organisation betrachtet werden müssen, der, abgesehen von Veränderungen im zellulären Signal-Ver- arbeitungs-Apparat , wesentlich von der Mikro-Umgebung des Tumors gesteuert wird. Dabei kann der pH-Wert der Mikroumgebung des Tumors eine zentrale Schlüsselrolle spielen.
Wird beispielsweise ein pH-Sollwert von 7,4 vorgegeben, so erfolgt durch die Steuereinrichtung aufgrund der Messung des vorhandenen pH-Wertes als Istwert, eine geregelte Dosierung des medizinischen Wirkstoffes, bis der Sollwert, im Beispiel pH 7,4, erreicht ist.
Der medizinische Wirkstoff kann ein Wirkstoff zur Neutralisation des pH-Gradienten sein. Weiterhin kommt ein Wirkstoff (Ant- agonist) zur Blockade der Protonenpumpe an den Zellmembranen der Tumorzellen oder ein Wirkstoff zur Blockade der molekularbio- logischen Agentien (beispielsweise Antisens-Produkte) m Betracht . Anstatt oder in Kombination mit der chemischen Beeinflussung des tumorösen Gewebes, kann auch eine physikalische Beeinflussung vorgenommen werden. Dies kann durch elektrische und/oder elektromagnetische Felder über Elektroden an der Vorrichtung mittels Iontophorese erfolgen. An die Elektroden kann eine Gleichspannung oder eine Wechselspannung angelegt werden. Auch hierbei wird die Änderung des Feldes m Abhängigkeit von dem jeweiligen Meßwert vorgenommen, so daß auch diesbezüglich ein Regelkreis und somit eine gezielte Behandlung mit "Feed- back"vorhanden ist.
Als Sensor zur Bestimmung der Ansauerung der unmittelbaren
Umgebung der Tumorzellen kann ein pH-Sensor auf Halbleiterbasis oder ein pH-Sensor auf der Basis einer Leitfähigkeits- und Impedanzmessung vorgesehen sein, wobei bei einem pH-Sensor auf Halbleiterbasis für diesen vorzugsweise wenigstens ein lonenselektiver Feldeffekttransistor (IS-FET) vorgesehen ist. Mit einem pH-Sensor auf Halbleiterbasis ist eine hohe Meßgenauigkeit erzielbar und ein Sensor (gegebenenfalls Immunsensor) auf der Basis einer Leitfähigkeits- und Impedanzmessung läßt sich problemspezifisch m bestimmten Anwendungen (Leber, Magen) einfacher anwenden.
Gegebenenfalls ist zusätzlich zu wenigstens einem pH-Sensor wenigstens ein weiterer Sensor, insbesondere ein Ionen- oder Molekularsensor vorgesehen. Mit diesen zusätzlichen Sensoren lassen sich außer pH-Wertänderungen auch noch zusätzliche, therapierelevante Änderungen m der Mikroumgebung eines Tumors erfassen und aus diesen zusätzlichen Meßdaten können entsprechende Maßnahmen beim Applizieren des medizinischen Wirkstoffes abgeleitet werden.
Zweckmäßigerweise weist die Wirkstoffabgabeeinrichtung vorzugsweise wenigstens eine poröse Membran und eine Wirkstoff- Zuführung zu dieser Membrane auf, wobei sich bei der Wirkstoff- Zuführung eine Dosiereinrichtung befindet, die an eine Dosiersteuerung angeschlossen ist . Die Membran ist gegebenenfalls chemisch so modifizierbar, daß sie auf der zu behandelnden Stelle bevorzugt anheftet.
Dabei bilden der oder die Sensoren sowie die gegebenenfalls vorgesehene, poröse Membrane eine Auflage- und Kontaktfläche für den zu behandelnden Gewebebereich.
Bei dieser Auflage- und Kontaktfläche für den zu behandelnden Gewebebereich können auch wenigstens zwei Elektroden zu lontophoretischen Zwecken vorgesehen sind, die über elektrische Leitungen mit einer Spannungsquelle verbunden sind. Damit ist eine regional begrenzte und dosierte Zuführung von Wirkstoff möglich.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß innerhalb des Wirkstoff-Vorratsbehälters wenigstens ein Heiz-Widerstand zum Erwärmen und zur Abgabe von Wirkstoff vorgesehen ist. Dabei kann der Wirkstoff-Vorratsbehälter vorzugsweise wenigstens eine Kapillare zur Wirkstoffabgäbe aufweisen.
Durch den thermischen Einfluß des Heizwiderstandes dehnt sich die Flüssigkeit aus und wird aus dem Vorratsbehälter m Richtung Auflage- und Kontaktfläche abgegeben.
Die Abgabe der Wirksubstanz über die Auflage-und Kontaktfläche kann auch sowohl lontophoretisch als auch thermisch über eine entsprechende thermische Mikropumpe oder ein thermisches Ventil erfolgen.
Eine Ausführungsform der Erfindung sieht vor, daß die Funktionseinheit wenigstens einen Wirkstoff-Vorratsbehälter, eine oder mehrere, mit der porösen Membrane oder dergleichen verbundene Dosiereinrichtung (en) mit Dosiersteuerung sowie zumindest einen pH-Sensor aufweist.
Andererseits besteht für eine physikalische Beeinflussung auch die Möglichkeit, daß die Funktionseinheit wenigstens einen pH- Sensor, wenigstens zwei Elektroden zu lontophoretischen Zwecken, eine Spannungsquelle sowie eine Steuereinrichtung aufweist. Bedarfsweise kann die Funktionseinheit sowohl Einrichtungen für eine chemische als auch für eine physikalische Behandlung beziehungsweise Beeinflussung aufweisen. Eine solche Vorrichtung kann als komplette, funktionstüchtige Einheit innerhalb des Verdauungstraktes über einen vorgesehenen Behandlungszeitraum verbleiben.
Zusätzliche Ausgestaltungen der Erfindung sind m den weiteren Unteransprüchen aufgeführt. Nachstehend ist die Erfindung mit ihren wesentlichen Einzelheiten anhand der Zeichnungen noch näher erläutert. Es zeigt:
Fig.1 bis 3 schematisierte Darstellungen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung m unterschiedlichen Ausführungsformen mit jeweils drei sandwichartig übereinander angeordneten Baugruppen,
Fig. 4 eine schematisierte Seitenansicht einer anderen Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und
Fig. 5 eine schematisierte Seitenansicht einer wiederum abgewandelten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Eine in Figur 3 gezeigte Vorrichtung 1 dient zum Applizieren von medizinischem Wirkstoff im Bereich von lebendem Zellgewebe. Es kann sich dabei insbesondere um einen zu behandelnden Tumor handeln, der sich innerhalb des Verdauungstraktes befindet. Die Vorrichtung 1 ist als schluckbare Kapsel ausgebildet und weist dementsprechende kleine Abmessungen mit einer Länge von beispielsweise 20 mm und einem Durchmesser beziehungsweise einer Dicke von einigen Millimetern, beispielsweise 5 mm auf. Die mechanische Absetzung und Positionierung der Vorrichtung kann sowohl im Magen- als auch im Darmbereich gegebenenfalls durch eine endoskopische Technik unterstützt werden. Wie gut m Figur 3 erkennbar, setzt sich die Vorrichtung 1 im wesentlichen aus drei sandwichartig übereinander angeordneten und miteinander verbundenen Baugruppen zusammen. An einer Außenseite befindet sich dabei ein Steuerchip 2, der eine Steuereinrichtung beinhaltet, mittels der die chemische und/oder physikalische Behandlung m Abhängigkeit von zugeführten Meßdaten gesteuert wird.
An der Außenseite dieses Steuerchips befinden sich Elektroden 3, die zur galvanischen Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit dienen. Mit dem Steuerchip 2 ist ein Behälter 4 zur Aufnahme eines Wirkstoffes verbunden, der über einen Verbindungskanal 5 mit einer Wirkstoffabgabeemπchtung 6 verbunden ist. Diese Einrichtung 6 weist ein vorzugsweise durch eine poröse Membrane 7 gebildetes Abgabefenster 8 auf. Benachbart zu dem Abgabefenster 8 befinden sich Sensoren 9, von denen wenigstens einer ein pH- Sensor ist, mittels dem der pH-Wert des zu behandelnden Bereiches überwacht werden kann. Die Baugruppen 2, 4 und 6 können als vorzugsweise etwa gleichflächige Bauteile ausgebildet sein, die an ihren zueinander gewandten Seiten Kontaktpads 10 aufweisen, mittels denen die Baugruppen vorzugsweise mittels Flip-Chip-Technik miteinander verbindbar sind. Die aus den einzelnen Baugruppen bestehende Einheit weist eine Umhüllung 11 auf, die zeit- und/oder stoffabhängig von der Körperflüssigkeit auflösbar ist. Die stoffliche Zusammensetzung dieser Umhüllung 11 ist m Abhängigkeit davon vorgesehen, wo die Vorrichtung 1 innerhalb des Verdauungstraktes aktiviert werden soll. Dabei ist insbesondere auch eine Abstimmung auf die innerhalb des Verdauungstraktes einwirkenden, unterschiedlichen Körperflüssigkeiten vorgesehen.
Es kann auch eine vom Stoff her unterschiedliche Umhüllung vorgesehen sein, die im Bereich der Elektroden 3 anders zusammengesetzt ist, als im gegenüberliegenden Bereich, wo sich das Abgabefenster und die Sensoren befinden. Beispielsweise kann es vorgesehen sein, daß nach dem Schlucken der Vorrichtung 1 zunächst die Umhüllung 11 bei den Elektroden 3 zur Stromerzeugung aufgelöst wird, so daß dann die Vorrichtung funktionsbereit ist. Ist dann noch die Umhüllung im Bereich des Abgabefensters 8 und der Sensoren 9 aufgelöst, beginnt die Behandlung zum Beispiel durch gezielte Abgabe von Wirkstoff bei dem Abgabefenster 8.
Außer der Umhüllung 11 weist die Kapsel 12 eine innere Schutzumhüllung 13 auf, die im Bereich der nach außen wirkenden Teile - Elektroden, Sensoren, Abgabefenster - entsprechende Unterbrechungen aufweist.
Fig. 1 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Vorrichtung 1a, die ebenfalls als Kapsel 12 ausgebildet ist. Auch bei dieser Ausführungsform ist ein dreischichtiger Aufbau mit Hilfe von drei Chips 14, 15, 16 vorgesehen. Zwischen dem außen angeordneten Chip 14 und dem dazu benachbarten Chip 15 ist zur Bildung des Wirkstoff-Vorratsbehälters 4 ein entsprechend bemessener Abstand vorgesehen und als Abstandhalter dient ein umlaufender Dichtring 17 zwischen diesen beiden Chips 14 und 15.
Innerhalb des kavernenartigen Behälters 4 ist wenigstens ein Heizwiderstand 18 zum Erwärmen des im Behälter 4 befindlichen Wirkstoffes vorgesehen. Der Behälter 4 weist im Ausführungsbei- spiel neben dem Heizwiderstand 18 zwei Kapillarkanäle 19 mit sich anschließender Verbindung zu dem insbesondere durch eine poröse Membrane 7 gebildeten Abgabefenster 8 auf. Beim Erwärmen der im Behälter 4 befindlichen Wirkstofflüssigkeit durch den Heizwiderstand 18 dehnt sich die Flüssigkeit aus und wird über die Kapillarkanäle 19 zur Membrane 7 abgegeben. Der Dichtring 17 ist zum Außenrand der Chips 14 und 15 beabstandet angeordnet, so daß außenseitig noch genügend Platz verbleibt, um über Verbmdungskontaktierungen 20, beispielsweise eine Drahtbondung, eine elektrische Verbindung zwischen den beiden Chips 14,15 herstellen zu können. Die Chips 15 und 16 weisen Kontaktpads 10 auf und sind insbesondere mittels Flip- Chip-Technik miteinander verbunden. Die m Fig. 1 gezeigte Kapsel 12a weist eine Umhüllung 21 mit einem punktiert angedeuteten Füllmaterial oder Aufschäumsystem 21 insbesondere auf enzymatischer Basis auf.
Diese Umhüllung mit oder aus entsprechendem Material reagiert immunbiochemisch oder immunenzymatisch bei Erreichen eines Entzündungsortes oder eines tumorösen Ortes. Die Kapsel 12a kann dadurch beim Behandlungsort festgelegt oder zumindest ihre Verweildauer dort vergrößert werden. Durch das Aufschäumen mit entsprechender Volumenvergrößerung, wobei auch ein zeitweises Festkleben m dem Behandlungsbereich erfolgen kann, wird der Weitertransport der Kapsel 12a innerhalb des Verdauungstraktes zumindest behindert, so daß eine ausreichend lange Behandlungs- zeit zur Verfügung steht.
Fig. 2 zeigt eine prinzipiell mit Fig. 1 vergleichbar aufgebaute Vorrichtung 1b, die ebenfalls drei übereinander geschichtete Chips 14a, 15 und 16 aufweist. Der Chip 14a weist hierbei an seiner dem Chip 15 zugewandten Seite eine insbesondere durch Ätzung gebildete Ringwand 23 als Abstandhalter und zur Bildung des Wirkstoff-Vorratsbehälters 4 zwischen diesen beiden Chips 14a und 15 auf. Die Stirnseite dieser Ringwand ist mit dem daran anliegenden Chip 15 dicht verbunden, was vorzugsweise durch eutektisches Bonden erreicht wird. Im übrigen kann der Aufbau der Vorrichtung 1b dem der m Fig. 1 gezeigten Vorrichtung 1a entsprechen.
Fig.4 zeigt noch eine abgewandelte Ausführungsform einer Vorrichtung 1c, die ebenfalls kapseiförmig ausgebildet ist. Die Anordnung der einzelnen Baugruppen weicht hier jedoch von den anderen Ausführungsbeispielen ab. Die Vorrichtung 1c weist ebenfalls einen Wirkstoff-Vorratsbehälter 4 auf, der Abgabeöffnungen 24 im Bereich von Referenz-Elektroden 3 hat. An einem Kopfende der Kapsel befindet sich ein Elektronikteil mit der Steuereinrichtung für die physikalische und/oder chemische Behandlung und die Verarbeitung der von dem oder den Sensoren kommenden Meßwerte. Der oder die Sensoren 9 befinden sich an einem stirnseitigen Außenende der Kapsel beim Elektronikteil 25.
Eine wiederum abgewandelte Ausführungsform zeigt Fig. 5. Mit 26 ist dabei ein vorzugsweise als Chip ausgebildetes Trägerteil bezeichnet, m dem sich der Wirkstoff-Vorratsbehälter 4 befindet. Bei einer Ausführungsform als Chip kann m diesen eine Kaverne als Vorratsbehälter 4 sowie auch ein Kapillarkanal 19 eingeätzt sein. Der Kapillarkanal 19 führt zu einem Abgabefenster 8a, über das der Wirkstoff nach außen abgegeben wird. Das Abgabefenster 8a mit Steuerventil und Dosiersteuerung kann als separater Chip ausgebildet sein.
Auch der dritte Funktionsblock 27 ist vorzugsweise als Chip ausgebildet und beinhaltet die Steuerelektronik und an seiner Außenseite 28 Sensoren und gegebenenfalls auch Elektroden für die Stromerzeugung.
13 ist eine Schutzumhüllung, die im Bereich des Abgabefensters 8a und der Außenseite 28 ausgespart ist. Wie in Fig. 4 und 5 angedeutet, können die als schluckbare Kapseln ausgebildeten Vorrichtungen 1c und 1d ohne eine unter dem Einfluß von Körperflüssigkeit sich auflösende Umhüllung 21 (vgl. Fig. 1 und 3) verwendet werden. Die Aktivierung der Wirkstoffabgabeeinrichtung und/oder der Elektroden erfolgt hierbei m Abhängigkeit von laufend gemessenen Auslöse- Parametern, beispielsweise des pH-Wertes. Auch kann eine Messung auf enzymatischer Basis erfolgen. Sind entsprechende Auslöse- Parameter vorhanden, so wird die Aktivierung der Wirkstoffabgäbe und/oder der Elektroden veranlaßt.

Claims

Ansprüche
Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen, mit wenigstens einem Meßsensor zur Bestimmung chemischer oder physikalischer Signalmuster m der unmittelbaren Umgebung des tumorösen Gewebebereiches, mit einer Steuereinrichtung sowie mit zumindest einer Behandlungseinrichtung, die wenigstens einen Wirkstoff- Vorratsbehälter, eine Dosiereinrichtung mit Dosiersteuerung eine Wirkstoffabgabeeinrichtung zur chemischen Beeinflussung und/oder Elektroden zur physikalischen Beeinflussung des zu behandelnden, tumorösen Gewebebereiches aufweist und wobei der oder die Sensoren, die Wirkstoffabgabeemrichtung sowie die Behandlungs-Elektroden mit der Steuereinrichtung für eine m Abhängigkeit von den Meßwerten der Tumorzellen gesteuerte, physikalische und/oder chemische Behandlung des tumorösen Gewebebereiches mit laufender Dosiernachführung mit dem zu applizierenden Wirkstoff verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung kapseiförmig oder drageeförmig zum Schlucken ausgebildet ist und eine Umhüllung (11) aufweist, die zumindest den oder die Sensoren (9) abdeckt, daß die Umhüllung unter dem Einfluß von Körperflüssigkeit zumindest bereichsweise auflösbar (entfernbar) ist und daß ein Sensor zum Erfassen von Auslöse-Parametern und die Steuereinrichtung mittels eines Schwellwertschalters zur Aktivierung der Wirkstoffabgabeeinrichtung und/oder der Elektroden bei Überschreitung eines vorgegebenen oder vorgebbaren Sollwertes ausgebildet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest zur Vergrößerung der Verweildauer der Kapsel oder des Dragees am Behandlungsort, diese eine Umhüllung (21) mit einem Füllmaterial oder Aufschäumsystem (22) insbesondere auf enzymatischer Basis aufweist, die für eine immunbiochemische und/oder immunenzymatische Reaktion bei Erreichen eines Entzundungsortes oder eines tumorösen Ortes ausgebildet ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3 , dadurch gekennzeichnet , daß außer dem oder den Sensoren (9) , die Abgabestelle der Wirkstoffabgabeemrichtung (6) sowie gegebenenfalls die
Behandlungs-Elektroden im Ausgangszustand von der Umhüllung
(11) abgedeckt sind.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung (11) der Kapsel oder des Dragees zeit-und/oder stoffabhängig von der Körperflüssigkeit auflösbar ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie außenseitig Elektroden (3) zur galvanischen Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit aufweist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Funktion erforderlichen
Einrichtungen, insbesondere die Steuereinrichtung, die Behandlungseinrichtung, die Wirkstoffabgabeemrichtung und dergleichen Baugruppen, sandwichartig miteinander verbunden sind und eine Baueinheit, insbesondere eine komplette Funktionseinheit bilden.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Baugruppen im wesentlichen als Chips ausgebildet sind und insbesondere m Flip- Chip-Technik miteinander verbunden sind.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffabgabeemrichtung vorzugsweise wenigstens eine poröse, strukturierte Membrane
(9) und eine Wirkstoff-Zuführung zu dieser Membrane aufweist und daß sich bei der Wirkstoff-Zuführung eine Dosiereinrichtung befindet, die an eine Dosiersteuerung
(7) angeschlossen ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Funktionseinheit wenigstens einen pH- Sensor (10) sowie bedarfsweise wenigstens zwei Elektroden zu lontophoretischen Zwecken, eine Spannungs- quelle sowie eine Steuereinrichtung aufweist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Sensoren (10) sowie die Membrane eine Auflage- und Kontaktfläche (13) für den zu behandelnden Gewebebereich bilden.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Sensoren (10) benachbart zu der Membrane (9) angeordnet sind.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Auflage- und Kontaktfläche (13) für den zu behandelnden Gewebebereich wenigstens zwei Elektroden zu lontophoretischen Zwecken vorgesehen sind.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensor zur Bestimmung der Ansauerung der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen ein pH-Sensor auf Halbleiterbasis oder ein pH-Sensor auf der Basis einer Leitfähigkeits- und Impedanzmessung ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als pH-Sensor (10) wenigstens em lonenselektiver Feldeffekttransistor (IS-FET) vorgesehen
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu wenigstens einem pH- Sensor wenigstens em weiterer Sensor, insbesondere em
Ionen-oder Molekularsensor vorgesehen ist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß innerhalb der Auflage- und Kontakt- fläche (13) für den zu behandelnden Gewebebereich, gegebenenfalls am Umfangsbereich der porösen Membrane (9) , mehrere, vorzugsweise zueinander beabstandete Sensoren (10) angeordnet sind.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß innerhalb des Wirkstoff-Vorratsbehälters (4) wenigstens em Heiz-Widerstand (18) zum Erwärmen und zur Abgabe von Wirkstoff vorgesehen ist.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung des Wirkstoff-Vorratsbehälters (4) insbesondere zwischen einem äußeren Chip (14) und einem benachbarten, insbesondere den oder die Heiz-Widerstände aufweisenden Chip (15), e den Behälter- räum umgrenzender, abdichtender Abstandhalter (17,23) vorgesehen ist.
19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Abstandhalter em Dichtring (17), insbesondere em O-Ring vorgesehen ist.
20. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß einer der beiden benachbarten Chips an der dem anderen Chip zugewandten Seite eine insbesondere durch Ätzung gebildete Ringwand (23) aufweist, und daß deren Stirnseite zur dichten Verbindung mit dem anderen Chip vorzugsweise mit diesem eutektisch gebondet ist.
21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Abstandhalter (17,23) zwischen den beiden benachbarten Chips zum Außenrand beabstandet ist und daß m diesem Außenrandbereich außenseitig des Abstandhalters Verbmdungskontaktierungen (20) zwischen den beiden Chips angeordnet sind.
22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff-Vorratsbehälter (4) wenigstens einen Kapillarkanal (19) zur Wirkstoffabgäbe aufweist.
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