WO2002002526A1 - Pharmaceutical compositions for controlling intraocular pressure - Google Patents

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WO2002002526A1
WO2002002526A1 PCT/JP2001/005714 JP0105714W WO0202526A1 WO 2002002526 A1 WO2002002526 A1 WO 2002002526A1 JP 0105714 W JP0105714 W JP 0105714W WO 0202526 A1 WO0202526 A1 WO 0202526A1
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indanone
fluoro
hydrochloride
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PCT/JP2001/005714
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Yoichi Iimura
Takashi Kosasa
Akira Kato
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Eisai Co., Ltd.
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention relates to a use of a pharmaceutical composition comprising a compound having acetylcholinesterase inhibitory activity or a salt thereof, and more particularly, to a use of the pharmaceutical composition for regulating intraocular pressure.
  • Conventional technology a pharmaceutical composition comprising a compound having acetylcholinesterase inhibitory activity or a salt thereof, and more particularly, to a use of the pharmaceutical composition for regulating intraocular pressure.
  • Elevated intraocular pressure results in various visual impairments.
  • glaucoma is a disease in which the eye pressure rises enough to impair normal eye function (visual field, visual acuity, etc.) due to impairment of the intraocular pressure regulation mechanism, causing abnormalities in visual function (primary glaucoma, secondary Glaucoma, congenital glaucoma, etc.), and particularly, visual field abnormalities are known to be serious.
  • Elevated intraocular pressure can also result in glaucomatous optic atrophy, resulting in impaired blood flow to the eye and compression of nerve tissue.
  • WO 95/334302 discloses a pharmaceutical composition comprising calcium chelate activity as an active ingredient.
  • Deme potassium a typical drug
  • cholinesterase inhibitors are already in clinical use, including (Demecarium) and Ecliothiophate.
  • side effects such as retinal detachment, miosis, cataract, and myopia are problematic. Therefore, there is a demand for a therapeutic agent that does not cause such side effects.
  • WO098 / 5 6379 discloses that ⁇ administration of donezil or an isomer thereof reduces intraocular pressure increased with glaucoma or ocular hypertension. There is a report on 'How to adjust'.
  • Donedil hydrochloride which is the hydrochloride salt of donezil (1-benzyl-4-([5,6-dimethoxy-11-indanone) —2-yl] methylpiperidine.hydrochloride
  • senile dementia For example, in the treatment of senile dementia of the Alzheimer type 1), cerebrovascular dementia, attention deficit hyperactivity disorder, etc., it is currently only useful in terms of pharmacological activity, side effects, number of administrations, dosage form, etc. Which is an acetylcholinesterase inhibitor.
  • the present inventors have searched for a compound having an even stronger acetylcholinesterase inhibitory activity than donezil hydrochloride,
  • R 1 is a substituent
  • R 3 are the same or different and a hydrogen atom, CI_ 6 alkoxy group, and the like;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C I 6 alkyl group;
  • m is shows the integer of 0 or 1 to 6
  • N represents an integer of 1 to 4;
  • p represents an integer of 1 or 2. It represents any one group selected from];
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof JP-A-2000-319258
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) nitrile group, (5) nitro Group, (6) — 7- acyl group, (7) ⁇ — 6-alkoxycarponyl group, (8) 0 ⁇ 6 alkylaminocarponyloxy group, (9) N, N—di-Ci-ealkylaminocarponylo group alkoxy group, (10) mercapto group, (l C ⁇ s thiophosphorous alkoxy group or (12), respectively which may have a substituent C _ 6 alkyl group, C 2 ⁇ 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group , C 3 - 8 cycloalkyl group, C 3 "8 a cycloalkyl Kenyir group, Ji Interview one 6 alkoxy group, an amino group or amide group; R 7 is a halogen
  • a 14-membered heterocyclic group and the substituents may be combined with each other to form an aliphatic ring, an aromatic ring, a heterocyclic ring or an alkylenedioxy ring; halogen atom and a hydroxyl group, nitrile group, alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, CI- 6 an alkoxy group, C ⁇ s alkoxyalkoxy group, Represents a group consisting of an aryloxy group and an aralkyloxy group]]; M represents a single bond or an alkylene group;
  • ⁇ represents a halide ion or an organic sulfonate ion.
  • R 1 is formula
  • the present invention provides (1) a pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure, comprising a compound represented by the formula (I) or a salt thereof,
  • M is a 6 alkylene group
  • M is CH 2: a is the (2)
  • R 3, R 4, R 5 and R 6 is the same or different and is a 6- alkoxy group which may have a hydrogen atom or a substituent;
  • composition according, (6) R 3 and R 6 are hydrogen atoms, R 4 and the R 5 is also may ⁇ 6 alkoxy group optionally having substituent (2)
  • the composition according (7) The composition according to the above (2), wherein R 7 is a halogen atom, (8) the composition according to the above (2), wherein R 7 is a fluorine atom, and (9) R 2 has a substituent.
  • R 4a and R 5a are the same or different and each represents a Cn alkoxy group which may have a substituent; and the G ring is any one of 1 to 4 selected from the substituent group a according to claim 1 above. Shows a benzene ring which may be substituted with 5 groups.
  • the composition according to the above (1) comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof;
  • D-E represents the definition as defined above, respectively;
  • R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, CI_ 6 Al kill group, C 2 _ 6 alkenyl group or C 2 - 6 show an alkynyl group;
  • r is 0 to 5 Indicates an integer.
  • a composition according to the above (1) which comprises a 1-benzylpyridinium salt represented by the following formula: 1-Indanone) 12-yl] Methylbiperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-4
  • the present invention provides a pharmacologically effective amount of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof to a patient to treat or predict a disease in which adjustment of intraocular pressure is effective for treatment, prevention, and improvement. Provide a way to prevent and improve.
  • the present invention also provides a use of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof for the manufacture of an agent for treating, preventing, or ameliorating a disease in which adjustment of intraocular pressure is effective for treatment, prevention, and improvement. Offer.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof and a carrier.
  • the structural formula of the compound may represent a certain isomer for convenience, but the compound represented by the formula (I) contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition according to the present invention includes: All geometrically occurring isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as rotamers, stereoisomers, and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and either one isomer or a mixture may be used.
  • an optically active compound and a racemic compound having an asymmetric carbon atom in the molecule may be present, but the present invention is not limited thereto.
  • a crystalline polymorph of the compound may exist, but is not similarly limited, and any one of the crystalline forms may be single or a mixture of crystalline forms.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition according to the present invention may be an anhydride or a hydrate.
  • Pharmaceutical compositions comprising a metabolite produced by decomposing them in a living body and a prodrug of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof are also included in the claims of the present specification. Is done.
  • adjusting the intraocular pressure in the present specification refers to adjusting the intraocular pressure to a normal value, and includes, for example, suppressing a state where the intraocular pressure is increased (high intraocular pressure).
  • Diseases that can be treated or prevented by adjusting intraocular pressure with the pharmaceutical composition of the present invention include all diseases caused by an increase in intraocular pressure (high intraocular pressure), for example, glaucoma, glaucoma. Strabismus, mydriasis, glaucomatous mydriasis, etc.
  • halogen atom refers to an atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, is 0-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-propylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2 —Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl group, is 0-buty
  • C 2 _ 6 alkenyl group refers to 2 to 6 ⁇ Luque two Le group carbon atoms, preferred groups as for example, vinyl, Ariru group, 1 one propenyl group, 2 —Propenyl group, isopropyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propyl group, 3-methyl-2-probenyl group Examples thereof include a benzyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1-pentenyl group, a 1-hexenyl group, a 1,3-hexanexenyl group, and a 1,6-hexanexenyl group.
  • C 2 6 alkynyl group has a carbon number shows a 2 to 6 alkynyl group, suitable groups as for example Echiniru group, 1 one-propynyl, 2-propynyl, 1 _ butynyl Group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-propynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3-hexanediynyl group; 1,6-hexanediynyl group, and the like.
  • Echiniru group 1 one-propynyl, 2-propynyl, 1 _ butynyl Group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-propy
  • Ji 3 _ 8 cycloalkyl group used herein, a cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, Shikuropuchi group, cyclopentyl group, cyclohexyl group And a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • C 3 one 8 cycloalkenyl group refers to C 3 _ 8 Shikuroaruke two Le group composed of 3 to 8 carbon atom, for example, cyclopropene - 1 - I le, cyclo Propene-3-yl, cyclobutene-1f, cyclobutene-3-yl, 1,3-cyclobutadiene-1-yl, cyclopentene1-1-yl, cyclopentene-3-yl, cyclopentene-1 4 ⁇ , 1,3-cyclopentene 1-yl, 1,3-cyclopentene 2- ⁇ , 1,3-cyclopentene-5-yl, cyclohexene 11-yl, cyclohexene-3-yl, cyclohexene-41-yl, 1,3-cyclohexadiene-11-yl, 1,3-cyclohexadiene-2- ⁇ ⁇ 1,3-cyclohexadiene 5-yl, 1,4
  • Ji 6 alkoxy group represents a number from 1 to 6 ⁇ alkoxy group having a carbon, for example, methoxy, ethoxy, n- propoxy group, iso- propoxy group, sec- propoxy radical, n -Butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, iso-pentyloxy, sec-pentyloxy, n-hexoxy, iso-hexoxy, 1, 1-dimethylpropyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropyloxy, 21-ethylpropoxy, 1-methyl-2-ethyl Lepropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2 , 2-Dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutyloxy, 1,3-d
  • substituted in the "which may have a substituent” used herein, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, nitrile group, alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C - 6 alkoxy group, C - 6 alkoxyalkoxy group, ⁇ Li one Ruokishi group, Ararukiruokishi group, a halogenated C Bok 6 alkyl group, hydroxy Ji ⁇ - 6 alkyl group, Shiano C ⁇ s alkyl group, a halogenated C i _ 6 alkoxy group, Hydroxy C ⁇ 6 alkoxy group, cyano C-6 alkoxy group, C ⁇ eacyl group, -nitro group, '''' optionally substituted amino group, optionally substituted Examples include an amide group, a mercapto group, a C6 thioalkoxy group, and the like, and preferred are a halogen atom,
  • 7- acyl group refers to an atomic group obtained by removing an OH group from a carbonyl group of a fatty acid having 1 to 7 carbon atoms
  • preferable groups include, for example, a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group.
  • C ⁇ 6 alkoxycarbonyl group used in the present specification include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, and an i-butoxy group.
  • a carbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group and the like, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, and the like. can give.
  • Examples of the “substituent” in the “amino group optionally having substituent (s)” used in the specification of the present application include an alkyl group optionally having a substituent, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, CI- 6 alkylsulfonyl group, C 2 - 6 ⁇ Luque alkenyl-sulfonyl group, C 2 - 6 alkynylsulfonyl group, alkylcarbonyl group, C 2 _ 6 alkenyl Cal Poni Le group, C 2 _ 6 alkynyl Cal Poni group, one or two groups selected from such like, said. ⁇ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group,
  • the “substituent” for the group include a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, a 6 alkoxy group, a 6 alkylthio group, and the like.
  • amino group optionally having substituent (s) include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an iso-propylamino group, an n-butylamino group, iso-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, is ⁇ _ ⁇ > tylamino, neopentylamino, n-hexylamino, 1-methylpropylamino, 1,2-dimethylpropylamino Group, 2-ethylpropylamino group, 1-methyl-2-ethylpropylamino group, 1-ethyl-2-methylpropylamino group, 1,1,2-trimethylpropylamino group, 1-methylbutylamine Amino group, 2-methylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 2-ethy
  • the “amide group optionally having substituent (s)” used in the present specification means an amide group in which a nitrogen atom may be substituted with a group such as an alkyl group. Also includes an amide group of a cyclic amine.
  • the “optionally substituted amide group” includes, for example, an amide group, an N-methylamide group, a ⁇ , ⁇ -dimethylamide group, a ⁇ -ethylamide group, a ⁇ , ⁇ -getylamide group, a ⁇ -methyl- ⁇ - Examples include an ethylamide group, a pyrrolidinylcarbonyl group, a birazolinylcarbonyl group, a piperidylcarbonyl group, a piperazinylcarbonyl group, and the like.
  • Suitable groups in the “0 ⁇ 6 thioalkoxy group” used in the present specification include, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i_propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, tert-butylthio group Group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, neopentylthio group, n-hexylthio group, and the like.
  • halogenated alkyl group used in the present specification include, for example, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, and difluoroethyl group.
  • Trifluoroethyl group, etc., and preferred groups in the "hydroxyalkyl group” used in the present specification include, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, and the like.
  • cyano C 6 alkyl group examples include, for example, a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, a cyanopropyl group, and the like.
  • E alkylaminocarbonyloxy group or
  • Preferable groups in the “di (C i- 6 alkyl) aminocarbonyloxy group” include a methylaminocarbonyloxy group, an ethylaminocarponyloxy group, and an n-propylaminoamino group.
  • a preferable number of m is 0 or an integer of 1 to 5, more preferably 0 or an integer of 1 to 3, further preferably 0 or an integer of 1 to 2, Most preferably, it is 0 or 1.
  • the preferred number in n is 0, 2 or 4, and more preferably 0 or 2.
  • a preferred number for p is 1.
  • 2,2- (alkylenedioxy) ethyl group used in the present specification means a group (acetal group) in which the terminal carbon atom of the ethyl group is substituted by a cyclic alkylenedioxy group, and is a preferable group.
  • Alkoxy group means a group bonded thereto, and examples thereof include a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a methoxypropoxy group, an ethoxymethoxy group, an ethoxyethoxy group, an ethoxypropoxy group, and a propoxypropoxy group.
  • aryl group in the “aryloxy group” used in the present specification refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms, and is a monocyclic group or a bicyclic group. Condensed rings such as formula groups and tricyclic groups are also included.
  • this group examples include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, phenalenyl, phenanthrenyl, anthracenyl And a cyclopentenyl group, a benzocyclooctenyl group, and the like.
  • Preferred examples of the “aryloxy group” include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • aralkyloxy group refers to a group in which a group having the same meaning as the above aryl group is bonded to a Ci- 16 alkyl group, and the arylalkyl group is further bonded to an oxygen atom, preferably benzyloxy group.
  • an oxygen atom preferably benzyloxy group.
  • phenylethoxy group phenylpropoxy group, naphthylmethoxy group and the like.
  • Preferred examples of the "aliphatic ring" used in the specification of the present application include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and the like.
  • Preferred examples of the "aromatic ring” include a benzene ring and the like.
  • Preferable examples of the "heterocyclic ring” include a furan ring, a thiophene ring, a pyrroyl ring, an imidazoyl ring, an oxazole ring, a thiazolyl ring, a triazole ring, a pyridine ring and a villa ring.
  • Gin ring pyrimidine ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, dioxane ring, dioxolan ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and the like.
  • Preferable examples in the above are methylenedioxy group, ethylenedioxy group, And lopylenedioxy groups.
  • the “5- to 14-membered heterocyclic group” represented by B is a cyclic group containing at least one atom selected from hetero atoms such as a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. And includes "5- to 14-membered aromatic heterocycle” and "5- to 10-membered non-aromatic heterocycle”.
  • Preferred rings in the "heterocycle” include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a benzotriazolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a benzimidazolyl group, Indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, purinyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinolidyl group, phthalazyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridini Group, imidazotriazinyl group, pyrazinopyridazinyl group, acridiny
  • halide ion used in the present specification, for example, a fluoride ion, a chloride ion, a bromide ion, an iodide ion and the like can be mentioned, and preferably a chloride ion, a bromide ion, and an iodide ion. Preferably, they are chloride ion and bromide ion, and most preferably, they are chloride ion.
  • Preferred ions in the “organic sulfonate ion” used in the present specification include methanesulfonic acid ion ′, trifluoromethanesulfonic acid ion, ethanesulfonic acid ion, benzenesulfonic acid ion, toluenesulfonic acid ion, camphorsulfonate and the like. Acid ions and the like.
  • a more preferred structure in the partial structure is a compound represented by the formula> CH—CH 2 —,> C (F) —CH 2 —,> C (C1) -CH 2 -or> C (Br) —CH 2 And most preferably a group of the formula> CH—CH 2 — or> C (F) —CH 2 —.
  • r is preferably 0, 2 or 4, and more preferably 0 or 2.
  • the pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention is a composition containing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof, and a preferred embodiment thereof is not particularly limited. In a more preferred embodiment, the formula
  • R 2 , RR 4 , R 5 , R 6 , R 7 and M each have the same meaning as defined above.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and in a more preferred embodiment,
  • the most preferred example of the compound or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition according to the present invention is 1-benzyl-41-((5,6-dimethoxy-2-fluoro--11-indanone) -12-y.
  • salt in the present specification is not particularly limited as long as it forms a pharmacologically acceptable salt with the compound represented by the formula (I) ′.
  • Hydrochloride eg hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide
  • Inorganic salts eg, sulfates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, etc.
  • organic carboxylates eg, acetates, oxalates, maleic acid
  • Salts eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate
  • Amino acid salts eg, aspartate, glutamate, etc.
  • quaternary amine salts alkali metal salts (eg, sodium salt
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, which is contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention can be prepared by a known production method or a production method analogous thereto. Can be manufactured.
  • the known methods are described, for example, in Japanese Patent Application No. 2000-41005, Japanese Patent Application No. 2000-57016, Japanese Patent Application No. 11-247115, Japanese Patent Application No. 2000-186085, and Japanese Patent Application No. 2000-1 12627. Can be easily manufactured according to the manufacturing method.
  • other known methods for example, JP-A-64-79151 (EP-296560-A1), JP-A-55-140149 (EP-487071-A1), No.
  • 6-500794 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-510788, Japanese Patent Application No. 6-508904, Japanese Patent Application No. 5-279355, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-320160, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-116237, It can also be produced according to the method described in JP-A-6-41070, JP-A-11-263774 or JP-A-8-225527.
  • the above-mentioned production method is a typical example of the production method of the compound (I) or a salt thereof, and the starting compound in the production of the compound of the present invention may form a salt or a hydrate and inhibit the reaction. It is not particularly limited as long as it is not performed.
  • the compound (I) When the compound (I) is obtained as a free form, the compound (I) can be converted into a salt form which may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotamers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • Eg recrystallization, diastereomer salt It can be purified and isolated by using a method, enzymatic resolution, and various types of chromatography (eg, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • an optically active form When an optically active form is required, it can be obtained by, for example, a method of asymmetric reduction of an enone form, a method of optical resolution of a racemic form, or a method of using an optically active reagent (for example, a fluorinating agent).
  • an optically active reagent for example, a fluorinating agent
  • the pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention can be prepared by a commonly used method, and a preferred dosage form is an eye drop.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into a solid preparation that can be inserted into the eye or a liquid preparation other than eye drops, such as eye ointments, tablets, powders, fine granules, and granules.
  • eye ointments such as eye ointments, tablets, powders, fine granules, and granules.
  • Coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions and the like but more preferred dosage forms Are eye drops, eye ointments and the like.
  • excipients for formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH Modifiers, preservatives, antioxidants, etc. can be used, and components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations can be blended and formulated into pharmaceutical preparations by ordinary methods.
  • these components include, for example, (1) animal and plant oils such as soybean oil, tallow, synthetic glyceride; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; (3) octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, and the like.
  • higher alcohols such as setostearyl alcohol and behenyl alcohol
  • silicone resin such as silicone resin
  • silicone oil such as silicone resin
  • Lower alcohols such as ethanol and isopropanol
  • Polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and solvyl
  • (11) Sugars such as glucose and sucrose
  • (12) inorganic powders such as silicic anhydride, magnesium aluminum silicate and aluminum silicate
  • (13) And purified water such as setostearyl alcohol and behenyl alcohol
  • silicone resin such as silicone
  • excipients such as lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .
  • binders such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, Til cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl virolidone, polypropylene glycol / polyoxyethylene / block polymer, medalmin, calcium citrate, dextrin, pectin, etc .
  • lozenges include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxy.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc .
  • V As a coloring agent, it is permitted to be added to pharmaceuticals
  • Vi -Flavoring agents such as cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc .;
  • antioxidant As the antioxidant, ascorbic acid, «-tocopherol, and the like, each of which is permitted to be added to pharmaceuticals, are used.
  • (1) eye drops can be produced by mixing components such as preservatives, viscosity enhancers, absorption enhancers, pH adjusters, sodium chloride, and sterile water.
  • the pH of the ophthalmic solution may be adjusted to an appropriate pH with an appropriate buffer, acid or base, and is not particularly limited as long as it is a normal buffer, acid or base used for adjusting the ophthalmic solution, but is preferably hydrochloric acid. And sodium hydroxide.
  • the pH to be adjusted is not particularly limited as long as it is a pH used in ordinary eye drops, but is preferably pH 4 to 8, and more preferably pH 6 to 7.
  • the concentration of the compound is not particularly limited as long as it is an appropriate concentration as an ophthalmic solution, but is preferably 0.00001 to 5 wt.%, More preferably 0.001 to 3 wt.%, Still more preferably 0.05 to lwt%, most preferably. Is 0.1 to 0.5 wt.%.
  • Oral preparations are prepared by adding an excipient to the compound of the present invention or a salt thereof, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc., and then using an ordinary method. Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc.
  • Preferred examples of the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc .; Preferred examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate; preferred examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium metasulfite, ether etc; preferable examples in save agent, methyl Paraokishi benzoate, Paraokishi benzoic acid Echiru, Sorupin acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like 3 ⁇ 4 b in the case of (5) external preparation, in particular production process Is not limited It can be manufactured by an ordinary method.
  • various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. can be used.
  • Agents, antioxidants, chelating agents, preservatives and fungicides, coloring agents, fragrances and the like can be added.
  • a component having a differentiation-inducing action, a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, a vitamin, an amino acid, a humectant, a keratolytic agent, and the like can be added. .
  • the form thereof is not particularly limited and may be a systemic delivery method or a local administration method, and may be oral administration by a commonly used method. Parenteral administration may be used.
  • the administration timing and the administration interval are not particularly limited, and vary depending on the degree of symptoms and the like. Furthermore, it depends on the degree of symptoms, age, sex, weight, dosage form, type of salt, specific type of disease, etc.For example, in the case of eye drops, for adults, 1 or 2 per eye drop Drops are preferred and are applied 1 to 5 times per day, preferably 3 to 5 times per day. According to the present invention, a novel pharmaceutical composition useful in adjusting intraocular pressure can be provided.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is excellent in activity, side effects, number of administrations, administration form, and the like. Moreover, from the viewpoint of pharmacokinetics, an ophthalmic disease which is a peripheral disease compared to a conventional acetylcholinesterase inhibitor. Is highly useful for The pharmaceutical composition according to the present invention is useful for treating, preventing, and ameliorating a condition caused by an increased intraocular pressure (high intraocular pressure) or an increased intraocular pressure, particularly, glaucoma, strabismus associated with glaucoma, mydriasis, Excellent effect on glaucomatous mydriasis.
  • high intraocular pressure high intraocular pressure
  • an increased intraocular pressure particularly, glaucoma, strabismus associated with glaucoma, mydriasis, Excellent effect on glaucomatous mydriasis.
  • Tribenzyl-4-[(5,6-Jetoxy-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine 0.20 g (0.49imol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran (THF), cooled to -78 ° C, and cooled to 1.0 M -0.59 ml of lithium bis (trimethylsilyl) amide / THF solution (0.59 band. 1) was injected. After raising the temperature from -78T: to -20 over 45 minutes, the mixture was cooled again to -78, and a solution of 0.23 g (0.73 bandol) of N-fluorene benzenesulfonimide in 2 ml of THF was injected.
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 84%) ⁇ -NMR ( 500MZ, CDC 1 3);.. ⁇ (ppm) 1. 14-1 30 (2H, m), 1. 50-1 63 (IH, m), 1. 89-
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 6) ⁇ -NMR (270MZ , CDC 1 3);.. 5 (ppm) 1. 14-1 48 (5H, m), 1. 55-2 12 (6H, ra), 2. 82 -
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 62%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to obtain the title compound as pale yellow crystals.
  • Example 2 According to the production method of Example 2, a pale yellow oily title compound (free form) was obtained (yield: 67%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol-isopropyl ether to obtain the title compound as pale yellow crystals.
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 57%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to obtain the title compound as pale yellow crystals.
  • Example 2 According to the production method of Example 2: The title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 80%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to give a pale yellowish white color The title compound was obtained as crystals.
  • Example 2 A pale yellow oily title compound (free form) was obtained according to the production method of Example 2 (yield: 33%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol Zt-butylmethyl ether. This gave the title compound as pale yellow-white crystals.
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 57%). This was made into a salted salt by a conventional method and recrystallized from ethanol / tributyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
  • Example 2 According to the production method of Example 2, a pale yellow oily title compound (free form) was obtained (yield: 18%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol / -butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 57%). This was converted into a hydrochloride in a conventional manner, and recrystallized from ethanol-butyl-methyl ether: to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
  • ⁇ -NM 400Mz: CDCl 3 ) ⁇ : 1.74-2.00 (3 ⁇ , m), 2.00-2.26 (4 ⁇ , m), 2.64-2.82 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.29 (1H , dd, M6.8Hz, 7-38.4Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.46 (1H, bdd, .4Hz, Ml 6Hz), 7.92 (IH, bt, M.4Hz), 12.42 (IH, bs).
  • Example 2 According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 53). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol Zt-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
  • Example 23 the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 40%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol // tert-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
  • Acetonitrile 3 Om 1 was added to 53 mm o 1), and the mixture was dissolved by heating under reflux, and then benzyl bromide 0.5 Oml (4.2 lmmo 1) was added. After heating under reflux for an additional 2.5 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. N-Hexane 5 Om 1 was added to the residue. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 1.60 g of the title compound as pale yellow crystals. Melting point: 173—177 ° C.
  • the intraocular pressure lowering effect of the pharmaceutical composition according to the present invention can be easily evaluated using a known in vitro assay, an in vivo assay, or a method analogous thereto.
  • the above-mentioned known methods include, for example, JP-A-2001-81048, JP-A-2001-48788, JP-2000-95691, JP-2000-95569, JP-A-2000-53 566, JP 2000-26297, JP-A-10-182845, JP-A-10-1775865, JP-A-10-167961, JP-A-10-1205572, JP-A-1
  • the pharmaceutical composition according to the present invention When the pharmaceutical composition according to the present invention was tested according to the above-mentioned known Atsey method, the pharmaceutical composition according to the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering effect on the initial intraocular pressure.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is useful as a pharmaceutical composition for treating or preventing glaucoma.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is based on pharmacokinetic evaluation such as transfer into the brain. For example, it became clear that excellent effects could be exerted not only on central diseases but also on peripheral diseases.
  • acetylcholinesterase source using rat brain homogenates was measured esterase activity in compliance with Ellman's method upsilon.
  • acetylthiocholine, the analyte and DTNB [5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid)] are added as substrates, and after incubation, the produced thiocholine reacts with DT ⁇ to form The yellow product was measured as a change in absorbance at 412 nm to determine acetylcholinesterase activity.
  • the acetylcholinesterase inhibitory activity of each test compound was determined as a 50% inhibitory concentration (IC 50 ).
  • IC 50 50% inhibitory concentration
  • the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof according to the present invention exhibited significant acetylcholinesterase inhibitory activity.

Abstract

Novel pharmaceutical compositions which can control intraocular pressure and are useful in the treatment, prevention or amelioration of eye diseases such as glaucoma and mydriasis. The compositions contain compounds of the general formula (I) or salts thereof: (I) wherein R1 is a group of the general formula (II) (wherein R?3, R4, R5 and R6¿ are each independently hydrogen, optionally substituted C¿1-6? alkoxy, or the like; and R?7¿ is halogeno); R2 is hydrogen, optionally substituted C¿1-6? alkyl, a CH2-B group (wherein B is optionally substituted phenyl or the like), or the like; M is a single bond or C1-6 alkylene; and A is (III) or (IV) (wherein X?-¿ is a halide ion or an organic sulfonate ion).

Description

明細書 眼圧調整用の医薬組成物 技術分野  Description Pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure
本発明は、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物またはその塩を 含有してなる医薬組成物の用途に関し、 詳しくは、 前記医薬組成物の眼内圧調整の ための用途に関する。 従来の技術  The present invention relates to a use of a pharmaceutical composition comprising a compound having acetylcholinesterase inhibitory activity or a salt thereof, and more particularly, to a use of the pharmaceutical composition for regulating intraocular pressure. Conventional technology
眼内圧 （I O P ： intraocular pressure) の上昇は、 様々な視機能障害をもたら す。 例えば緑内障は、 眼圧調節機構の障害により、 正常な眼機能 （視野、 視力等)： · に支障をきたす程に眼圧が上昇し、 視機能に異常の起こる疾患で （原発性緑内障、 続発性緑内障、 先天性緑内障等） 、 特に、 視野異常は重篤なことで知られている。 また、 眼内圧の上昇は、 眼の血流障害を起こしたり神経組織を圧迫して、 緑内障性 視神経萎縮を起こす。 さらに、 眼内圧上昇により瞳孔括約筋の麻痺や瞳孔散大筋の 痙攣が起きると、 瞳孔の散大 （散瞳） が起きたり、 急性緑内障発作の際には、 眼圧 上昇のために循環障害が起き、 瞳孔括約筋に麻痺が生じて、 緑内障性散瞳が起こる こともある。 緑内障や散瞳の治療にはァセチルコリンエステラーゼ阻害剤が有用で あることが知られており、 これまでにもいくつかの報告がなされている。 例えば、 米国特許第 4 1 1 2 0 8 2号には、 緑内障の治療に有用なアセチルコリンエステラ ーゼ阻害剤としてのジォキサフォスフオリナン 2 オキサイドに関する報告がある。 WO 9 5 / 3 4 3 0 2号公報には、 カルシウム ·キレート活性を有効成分としてな る医薬組成物に関する報告がある。 また、 代表的な薬剤であるデメカリウム  Elevated intraocular pressure (IOP) results in various visual impairments. For example, glaucoma is a disease in which the eye pressure rises enough to impair normal eye function (visual field, visual acuity, etc.) due to impairment of the intraocular pressure regulation mechanism, causing abnormalities in visual function (primary glaucoma, secondary Glaucoma, congenital glaucoma, etc.), and particularly, visual field abnormalities are known to be serious. Elevated intraocular pressure can also result in glaucomatous optic atrophy, resulting in impaired blood flow to the eye and compression of nerve tissue. In addition, if pupil sphincter paralysis or pupil dilator muscle spasm occurs due to increased intraocular pressure, dilation of the pupil (mydriasis) may occur, and during an acute glaucoma attack, circulatory disorders may occur due to increased intraocular pressure. Paralysis of the pupillary sphincter may cause glaucomatous mydriasis. It is known that an acetylcholinesterase inhibitor is useful for treating glaucoma and mydriasis, and several reports have been made so far. For example, U.S. Pat. No. 4,111,082 reports on dioxaphospholinanoxide as an acetylcholinesterase inhibitor useful in the treatment of glaucoma. WO 95/334302 discloses a pharmaceutical composition comprising calcium chelate activity as an active ingredient. Deme potassium, a typical drug
(Demecarium) 、 ェコチォフェート （Ecliothiophate) をはじめ、 いくつかのコ リンエステラーゼ阻害剤が既に臨床で使用されている。 しかしながら、 一般に、 コ リンエステラーゼ阻害剤の服用においては網膜剥離、 縮瞳、 白内障、 近視等の副作 用が問題となるため、 このような副作用を生じない治療剤の提供が切望されている。 一方、 前記副作用を生ずることなく眼疾患を治療する方法として、 W098/5 6379号公報に 「ドネぺジルまたはその異性体を投与して緑内障または高眼圧に 伴って上昇した眼内圧を低下'調節する方法」 に関する報告がある。 ドネぺジルの 塩酸塩である塩酸ドネぺジル （1一ベンジル— 4 _ [ (5, 6—ジメトキシー 1一 インダノン） —2—ィル] メチルピペリジン ·塩酸塩） は老人性痴呆症 （例えばァ ルツハイマ一型老年痴呆症、 等） 、 脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害等の治療にお いて、 現在唯一、 薬理活性、 副作用、 投与回数、 投与形態等の点で充分な有用性を 示すァセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。 Several cholinesterase inhibitors are already in clinical use, including (Demecarium) and Ecliothiophate. However, in general, when a cholinesterase inhibitor is taken, side effects such as retinal detachment, miosis, cataract, and myopia are problematic. Therefore, there is a demand for a therapeutic agent that does not cause such side effects. On the other hand, as a method for treating eye diseases without causing the above-mentioned side effects, WO098 / 5 6379 discloses that `` administration of donezil or an isomer thereof reduces intraocular pressure increased with glaucoma or ocular hypertension. There is a report on 'How to adjust'. Donedil hydrochloride, which is the hydrochloride salt of donezil (1-benzyl-4-([5,6-dimethoxy-11-indanone) —2-yl] methylpiperidine.hydrochloride), is a senile dementia ( For example, in the treatment of senile dementia of the Alzheimer type 1), cerebrovascular dementia, attention deficit hyperactivity disorder, etc., it is currently only useful in terms of pharmacological activity, side effects, number of administrations, dosage form, etc. Which is an acetylcholinesterase inhibitor.
他方で、 本発明者らは、 塩酸ドネぺジルよりもさらに強力なアセチルコリンエス テラーゼ阻害活性を有する化合物を探索した結果、  On the other hand, the present inventors have searched for a compound having an even stronger acetylcholinesterase inhibitory activity than donezil hydrochloride,
[1] 式
Figure imgf000004_0001
[1 set
Figure imgf000004_0001
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 （特開 2000-319 257号） 、 Or a salt thereof or a hydrate thereof (JP-A-2000-319257),
[2] 式
Figure imgf000004_0002
[2] expression
Figure imgf000004_0002
〔式中、 R1は下記置換基
Figure imgf000004_0003
Wherein R 1 is a substituent
Figure imgf000004_0003
〔式中、 R 3は同一または相異なって水素原子、 Ci_6アルコキシ基、 等を示す； R 4は水素原子または Cぃ6アルキル基を示す； mは 0または 1ないし 6の整数を示 す； nは 1ないし 4の整数を示す； pは 1または 2の整数を示す。 〕 から選ばれた いずれかの基を示す； 2は〇3_8シクロァルキルメチル基、 2,2- (アルキレンジォ キシ)ェチル基、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素 環を示す。 〕 で表される 4—置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的 に許容される塩またはそれらの水和物 （特開 2000— 319258号） 、 等を見 出すことにも成功した。 しかしながら、 これらの化合物等と眼疾患との関連につい ては全く知られていない。 Wherein, R 3 are the same or different and a hydrogen atom, CI_ 6 alkoxy group, and the like; R 4 represents a hydrogen atom or a C I 6 alkyl group; m is shows the integer of 0 or 1 to 6 N represents an integer of 1 to 4; p represents an integer of 1 or 2. It represents any one group selected from]; 2 〇 3 _ 8 cycloalkyl § Le kills methyl, 2,2 (Arukirenjio carboxymethyl) Echiru group, may be also benzene ring or substituted optionally be substituted Complex Shows a ring. And a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof (JP-A-2000-319258), and the like. However, nothing is known about the relationship between these compounds and the like and eye diseases.
副作用 （網膜剥離、 縮瞳、 白内障、 近視、 等） を生じさせることなく眼内圧を調 整してその上昇を抑制し、 緑内障、 散瞳、 等の眼疾患の治療剤として有用な医薬の 提供が切望されている。 発明の開示  Adjusting intraocular pressure without causing side effects (retinal detachment, miosis, cataract, myopia, etc.) and suppressing its rise, providing a drug useful as a therapeutic agent for eye diseases such as glaucoma, mydriasis, etc. Is eagerly awaited. Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記事情に鑑み、 鋭意研究を重ねた結果、 式  In view of the above circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and found that the expression
R1一 M— A—— R2 ( I ) R 1- M— A—— R 2 (I)
〔式中、 R1は式 · -- (Where R 1 is the formula
Figure imgf000005_0001
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Figure imgf000006_0001
〔式中、 R3、 R4、 R 5および R 6は同一または相異なって (1)水素原子、 （2)ハロゲ ン原子、 （3)水酸基、 （4)二トリル基、 （5)ニトロ基、 （6) — 7ァシル基、 （7)^— 6ァ ルコキシカルポニル基、 （8)0^6アルキルアミノカルポニルォキシ基、 （9)N, N— ジ Ci-eアルキルアミノカルポニルォキシ基、 （10)メルカプト基、 （l C^sチオア ルコキシ基または (12)それぞれ置換基を有していてもよい C _ 6アルキル基、 C 2 ■ 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3„8シクロアル ケニル基、 じュ一 6アルコキシ基、 アミノ基もしくはアミド基を示し； R 7はハロゲン 原子、 水酸基、 C^sアルキル基、 C 6アルコキシ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化アルキル基、 C^ 6ヒドロキシアルキル基、 C!— 6シァノアルキル基、 Ci— 6 アミノアルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよいカルボキシル 基、 メルカプト基または C^eチォアルコキシ基を示し；： 8は水素原子またはじ丄 —6アルキル基を示し； R9、 R1G、 R11および R12は同一または相異なって水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 アルキル基、 Ci— 6アルコキシ 基、 じ 6アルコキシカルボ二ル基、 N—C^eアルキルアミノカルポニルォキシ 基または N, N—ジ アルキルアミノカルポ二ルォキシ基を示し；式 で表される部分構造は単結合または二重結合を示し； pは 1または 2の整数を示 す〕 からなる群より選ばれるいずれかの 1つの基を示し； R2は水素原子、 置換基 を有していてもよい。 アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 C3_8シクロアルキルメチ ル基、 2, 2—アルキレンジォキシェチル基または式— CH2— B 〔Bは下記置換 基群 aから選ばれる 1乃至 5個の基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基 または 5乃至 14員複素環式基を示し、 さらに、 前記置換基は置換基どうし結合し て一緒になり脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキレンジォキシ環を形成しても よく ；置換基群 aとはハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 アルキル基、 C2 —6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3_8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキ シ基、 C^sアルコキシアルコキシ基、 ァリールォキシ基おょぴァラルキルォキシ 基からなる群を示す〕 で表される基を示し； Mは単結合または アルキレン基 を示し； Aは式
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[Wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) nitrile group, (5) nitro Group, (6) — 7- acyl group, (7) ^ — 6-alkoxycarponyl group, (8) 0 ^ 6 alkylaminocarponyloxy group, (9) N, N—di-Ci-ealkylaminocarponylo group alkoxy group, (10) mercapto group, (l C ^ s thiophosphorous alkoxy group or (12), respectively which may have a substituent C _ 6 alkyl group, C 2 ■ 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group , C 3 - 8 cycloalkyl group, C 3 "8 a cycloalkyl Kenyir group, Ji Interview one 6 alkoxy group, an amino group or amide group; R 7 is a halogen atom, a hydroxyl group, C ^ s alkyl, C 6 alkoxy group , Shiano group, halogen alkyl group, C ^ 6 hydroxyalkyl group, C -! 6 Shianoarukiru group, Ci- 6 Aminoa A kill group, a nitro group, an azido group, an amino group optionally having a substituent, a carbamoyl group optionally having a substituent, a carboxyl group optionally having a substituent, a mercapto group or 8 represents a hydrogen atom or a di-- 6 alkyl group; R 9 , R 1G , R 11 and R 12 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Represents a tolyl group, an alkyl group, a Ci- 6 alkoxy group, a 6- alkoxycarbonyl group, an N-C ^ ealkylaminocarbonyloxy group or an N, N-dialkylaminocarbonyloxy group; Represents a single bond or a double bond; p represents an integer of 1 or 2.] represents one group selected from the group consisting of: R 2 has a hydrogen atom, a substituent Alkyl group, position Good C 2 have a group - 6 alkenyl group, which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl-methylol Or a 2,2-alkylenedioxyl group or a group of the formula —CH 2 —B, wherein B is a phenyl group or 5 each of which may be substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group a. To a 14-membered heterocyclic group, and the substituents may be combined with each other to form an aliphatic ring, an aromatic ring, a heterocyclic ring or an alkylenedioxy ring; halogen atom and a hydroxyl group, nitrile group, alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, CI- 6 an alkoxy group, C ^ s alkoxyalkoxy group, Represents a group consisting of an aryloxy group and an aralkyloxy group]]; M represents a single bond or an alkylene group;
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〔式中、 χ_はハロゲン化物イオンまたは有機スルホン酸イオンを示す〕 で表され: る基を示す；ただし、 Αが
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[Wherein χ represents a halide ion or an organic sulfonate ion].
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〔X一は前記定義と同意義を示す〕 のとき、 R1は式 When [X one indicates the definition as defined above], R 1 is formula
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〔式中、 R9、 R1D、 R 11および R 12は前記定義と同意義を示し；部分捧造 ^D— E—— は〉 C (R13) 一 CH2— 13は水素原子またはハロゲン原子を示す〕 または〉 C = CH—を示す〕 で表される基を示し、 且つ、 R2はハロゲン原子、 C^eアルキ ル基、 C2_6アルケニル基および C2_6アルキニル基からなる群より選ばれるいず れか 1個の基で置換されていてもよいベンジル基を示す〕 で表される基を示す。 〕 で表されるァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物またはその塩が、 予想外にも優れた眼内圧の上昇を抑制し、 緑内障、 斜視、 散瞳、 等の各種眼疾患の 治療剤または予防剤として有用であることを見出し、 本発明を完成した。 [Wherein, R 9 , R 1D , R 11 and R 12 have the same meanings as defined above; partially-deposited ^ D—E ——> C (R 13 ) -CH 2 — 13 is a hydrogen atom or a halogen showing the atom] or> C = CH- the a group represented by the shown], and, R 2 is a halogen atom, C ^ e alkyl le group, C 2 _ 6 alkenyl and C 2 _ 6 alkynyl group A benzyl group which may be substituted with any one group selected from the group consisting of: A compound having an acetylcholinesterase inhibitory activity represented by or a salt thereof, The present inventors have found that unexpectedly excellent increase in intraocular pressure is suppressed and that it is useful as a therapeutic or preventive agent for various eye diseases such as glaucoma, strabismus, mydriasis, and the like, and completed the present invention.
すなわち、 本発明は、 （1) 前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩を含 有する眼内圧を調整するための医薬組成物であり、 （2) 式  That is, the present invention provides (1) a pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure, comprising a compound represented by the formula (I) or a salt thereof,
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〔式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7および Mはそれぞれ前記定義と同意義を 示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる前記 （1) 記載の組成物、[Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and M each have the same meaning as defined above. ] The composition according to the above (1), comprising a compound represented by the formula or a salt thereof,
(3) Mが 6アルキレン基である前記 （2) 記載の組成物、 （4) Mが CH2: である前記 （2) 記載の組成物、 （5) R3、 R4、 R 5および R 6が同一または相異 なって水素原子または置換基を有していてもよいじ 6アルコキシ基である前記(3) the M is a 6 alkylene group (2) The composition according, (4) M is CH 2: a is the (2) The composition according, (5) R 3, R 4, R 5 and R 6 is the same or different and is a 6- alkoxy group which may have a hydrogen atom or a substituent;
(2) 記載の組成物、 （6) R 3および R 6が水素原子で、 R 4および R 5が置換基を 有していてもよい〇 6アルコキシ基である前記 （2) 記載の組成物、 (7) R7 がハロゲン原子である前記 （2) 記載の組成物、 （8) R7がフッ素原子である前 記 （2) 記載の組成物、 （9) R 2が置換基を有していてもよいべンジル基である 前記 （ 2 ) 記載の組成物、 （ 10 ) 式 (2) The composition according, (6) R 3 and R 6 are hydrogen atoms, R 4 and the R 5 is also may 〇 6 alkoxy group optionally having substituent (2) The composition according (7) The composition according to the above (2), wherein R 7 is a halogen atom, (8) the composition according to the above (2), wherein R 7 is a fluorine atom, and (9) R 2 has a substituent. The composition according to the above (2), which is a benzyl group which may be optionally substituted;
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〔式中、 R4aおよび R5aは同一または相異なって置換基を有していてもよい Cn アルコキシ基を示し； G環は前記請求項 1記載の置換基群 aから選ばれるいずれか 1乃至 5個の基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 で表わされる化合物 またはその塩を含有してなる前記 （1) 記載の組成物、 （11) 式
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[Wherein, R 4a and R 5a are the same or different and each represents a Cn alkoxy group which may have a substituent; and the G ring is any one of 1 to 4 selected from the substituent group a according to claim 1 above. Shows a benzene ring which may be substituted with 5 groups. The composition according to the above (1), comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof;
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R9、 R1Q、 R11, R12、 X一および部分構造 (Wherein R 9 , R 1Q , R 11 , R 12 , X and a partial structure
D— E はそれぞれ前記定義と同意義を示し； R 14は水素原子、 ハロゲン原子、 Ci_6アル キル基、 C2_6アルケニル基または C2— 6アルキニル基を示し； rは 0乃至 5の整 数を示す。 〕 で表される 1-ベンジルピリジニゥム塩を含有してなる前記 （1) 記 載の組成物、 （12) 1—べンジル _4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルォ甲 一 1一インダノン） 一2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 1一べンジル—4—D-E represents the definition as defined above, respectively; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, CI_ 6 Al kill group, C 2 _ 6 alkenyl group or C 2 - 6 show an alkynyl group; r is 0 to 5 Indicates an integer. [12] a composition according to the above (1), which comprises a 1-benzylpyridinium salt represented by the following formula: 1-Indanone) 12-yl] Methylbiperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-4
[ (5, 6—ジエトキシー 2—フルオロー 1一^ Γンダノン） —2—^ Tル] メチルビ ペリジン '塩酸塩、 1—ベンジルー 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] ピぺリジン、 1一ベンジル一 4一 [2- [ (5, 6 —ジメトキシ一 2 _フルオロー 1 _インダノン） _2—ィル] 工チル] ピぺリジン、 4- [ (5， 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン） 一 2—ィル] メチ ル— 1一 （3—フルォロベンジル） ピペリジン '塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメト キシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2 fル] メチル— 1一 （3—メチルベ ンジル） ピペリジン '塩酸塩、 1ーシクロへキシルメチル—4— [ (5, 6—ジメ トキシ— 2—フルオロー 1—インダノン） 一 2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 4- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1 f ンダノン） 一2—ィル] メチ ルー 1_ (1， 3—ジォキゾラン— 2—ィル） メチルピペリジン'塩酸塩、 1一 （4 一ベンジル才キシべンジル) 一 4— [ (5， 6—ジメトキシ— 2—フルオロー 1一 インダノン） 一 2一ィル] メチルビペリジン、 1― (3—シァノベンジル) -4-[(5,6-Diethoxy-2-fluoro-1- ^ dandanone) —2 ^^ T] methylbiperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-4-[[(5,6-dimethoxy-1-fluoro-1-indanone) 1 2-yl] piperidine, 1-benzyl-1-41- [2-[(5,6-dimethoxy-12-fluoro-1_indanone) _2-yl] modified tyl] piperidine, 4-[(5 , 6-Dimethoxy-12-fluoro-1-indanone) 1-2-yl] methyl-1- (3-fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-Dimethoxy-12-fluoro-1-indanone 1) 2f1] Methyl-1-(3-methylbenzyl) piperidine 'hydrochloride, 1-cyclohexylmethyl-4-[(5, 6-dimethyl-2-fluoro-1-indanone) 1-2] Methylbiperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1fdanone) 1- (1,3-Dioxolane-2-yl) methylpiperidine 'hydrochloride, 1- (4-benzyl-benzyloxybenzil) 1-4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-11- Indanone) 121-methylbiperidine, 1- (3-cyanobenzyl) -4-
[ (5， 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダノン） 一2—ィル] メチルビ ペリジン'塩酸塩、 4— 〔（5， 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1 - 一 2—ィル] メチル _1— (2—ピコリル） ピぺリジン · 2塩酸塩、 4一 [ (5， 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一^ Γンダノン）一 2—ィル] メチル一 1— (3 一二卜口ベンジル） ピペリジン '塩酸塩、 1一ベンジル— 4— [ (5—メ卜キシー •2—フルオロー 1—インダノン) 一 2_ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 1—ベ ンジルー 4一 [ (2—フルオロー 1一インダノン）一 2—ィル]メチルビペリジン - 塩酸塩、 1_ベンジル— 4— [3— [ (5, 6—ジメトキシ— 2—フルオロー 1— インダノン） 一 2—ィル] プロピル] ピペリジン '塩酸塩、 4_ [ (5， 6—ジメ トキシ一 2 _フルオロー 1—インダノン） 一 2—ィル] メチルー 1— (4—ヒドロ キシベンジル） ピぺリジン ·塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルォロ 一 1一インダノン) —2—ィル] メチルー 1一 (2—ヒドロキシメチルベンジル) ピぺリジン ·塩酸塩、 1一べンジルー 4一 [ [ [5， 6—ジー （1—プロピルォキ シ） ] _ 2—フルォロ— 1—インダノン] —2—ィル] メチルビペリジン '塩酸每、 4— [ (5， 6—ジメトキシ— 2—フルオロー 1 Γンダノン） - 2—ィル] メチ ルー 1— (2—フルォロベンジル） ピぺリジン ·塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメト キシ一 2 -フルオロー 1ーィンダノン) —2—ィル] メチルー 1一 (4—フルォロ ベンジル） ピぺリジン ·塩酸塩、 4 -[(5, 6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1インダノン) - 2-ィル]メチルピペリジン ·塩酸塩、 4-[(5,6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1インダ ノン) - 2ィル]メチル- 1 -メチルピペリジン-塩酸塩、 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -フル ォロ -1インダノン) -2ィル]メチル -1-(1-メチルェチル)ピぺリジン ·塩酸塩、 4 -[(5,6ジメトキシ -2-フルォ口- 1 -ィンダノン) -2-ィル]メチル- 1 -(2 -メチルプロ ピル)ピペリジン'塩酸塩、 臭化 1一ベンジル一 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 1一 インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 塩化 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン) —2 -ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一べ ンジル一4一 [ (1—インダノン） —2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一べ ンジルー 4— [ (5—メトキシ一 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥ ム、 臭化 1—ベンジルー 4一 [2 - [ (5, 6—ジメトキシ一 1 Γンダノン） 一 2—ィル] ェチル] ピリジニゥム、 臭化 1—ベンジルー 4一 [3— [ (5, 6—ジ メトキシ一 1一^ fンダノン） ― 2一ィル] プロピル] ピリジニゥム、 臭化 1一ベン ジル一 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 一2—イリデン] メチルピ リジニゥム、 臭化 1一 (3—フルォロベンジル) 一 4— [ (5, 6—ジメトキシ— 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1— (3—メチルベンジ ル） 一4— [ (5， 6—ジメトキシ一 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジ 二ゥム、 臭化 1— (4—ヒドロキシベンジル） 一 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 1 一^ Γンダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1_ベンジルー 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥ ムおよび臭化 1_ (4ーヒドロキシベンジル） 一4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2 一フルオロー 1—インダノン) —2 -ィル] メチルピリジニゥムからなる群より選 ばれる 1の化合物またはその塩を含有してなる前記 （ 1 ) 記載の組成物、 （13) 眼内圧を降下させるための前記 （1) 記載の組成物、 （14) 緑内障の治療または 予防のための前記 （1) 記載の組成物、 （1 5) 散瞳または斜視の洽療または予防. のための前記（1)記載の組成物、 （16)散瞳が急性緑内障性散瞳である前記（1 5) 記載の組成物、 （17) 点眼剤または眼軟膏剤である前記 （1) 記載の組成物、 等に関する。 [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -1-yl] methylbiperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1- 1-2-yl] methyl_1— (2-picolyl) piperidine dihydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-12-fluoro-11- 一 dandanone) -12-yl] methyl-1 — (312 benzyl) piperidine 'hydrochloride, 1 benzyl— 4 — [(5-Methoxy, 2-fluoro-1-indanone) 1-2_yl] methylbiperidine' hydrochloride, 1-benzyl 4-1-[(2-Fluoro-1-indanone) -1-2-] methylbiperidine-hydrochloride, 1_benzyl— 4-—3 — [(5,6-dimethoxy—2-fluoro-1-indanone) 1-2— Propyl] piperidine 'hydrochloride, 4 _ [(5,6-Dimethoxy-12-fluoro-1-indanone) -1-yl] methyl-1- (4-hydroxybenzyl) piperidine hydrochloride, 4- [(5,6-Dimethoxy-l-fluoro-l-l-indanone) -2-yl] methyl-l- (2-hydroxy Methylbenzyl) piperidine hydrochloride, 1-benzene-4-1 [[[5,6-di- (1-propyloxy)] _ 2-fluoro-1-indanone] —2-yl] methylbiperidine 'hydrochloride 每, 4- [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-pentanone) -2-yl] methyl 1- (2-fluorobenzyl) piperidine hydrochloride, 4- [(5,6-dimethoxy 1-Fluoro-1-indanone) —2-yl] Methyl-11- (4-fluorobenzyl) piperidine.hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro mouth-1 indanone)-2- Yl] methylpiperidine.hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoromouth-1 indanone) -2-yl] methyl-1-methylpiperidine-hydrochloride, 4-[(5,6 -Dimethoxy-2-fluoro-1 indanone) -2yl] methyl-1- (1-methylethyl) piperidine · hydrochloride, 4-[(5,6 dimethoxy-2-fluoro mouth-1- (Danone) -2-yl] methyl-1- (2-methylpropyl) piperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-1- 4-[(5,6-dimethoxy-1-1 indanone) 1-2-yl] methyl bromide Pyridinium, 1-benzyl-chloride 4-[(5,6-dimethoxy-1-1-indanone) —2-yl] methylpyridinium, 1-benzyl-14-[(1-indanone) —2—yl] methylpyridinium, 1-benzylyl bromide 4 -— [(5-Methoxy-11-indanone) -12-yl] methylpyridinium, 1-benzyl-bromide 4- [2-[ (5,6-dimethoxy-1 1dandanone) 1-2-yl] ethyl] pyridinium, 1-benzyl-bromide 4- [3 — [(5,6-dimethoxy-1 1- ^ dandanone) -2 Le] propyl] pyridinium, bromide Zir-1 4-[(5,6-Dimethoxy-1-1-Danone) 1-2-Ilidene] Methylpyridinium, Bromide 1-1 (3-Fluorobenzyl) 1-4-[(5,6-Dimethoxy-11-Indanone) 1-2 —Yl] methylpyridinium, bromide 1— (3-methylbenzyl) 1-4 — [(5,6-dimethoxy-11-indanone) 1-2-yl] methylpyridinium, bromide 1— (4-Hydroxybenzyl) 1-41 [(5,6-dimethoxy-1 1 1 ^ pentanone) 1-2-yl] methylpyridinium, 1_benzyl-bromide 4-[(5,6-dimethoxy-2 —Fluoro-1-indanone) 1-2-yl] methylpyridinium and 1_ (4-hydroxybenzyl) bromide 1-4 — [(5,6-Dimethoxy-12-monofluoro-1-indanone) —2-yl] methylpyridin (1) a compound or a salt thereof selected from the group consisting of (13) The composition according to (1) for reducing intraocular pressure, (14) The composition according to (1) for treatment or prevention of glaucoma, (15) (16) The composition according to the above (1), for the treatment or prevention of mydriasis or strabismus. (16) The composition according to the above (15), wherein the mydriasis is an acute glaucomatous mydriasis, (17) an eye drop. Or the composition according to the above (1), which is an eye ointment.
本発明は、 式 （I) で表される化合物またはその塩の薬理学上有効量を患者に投 与することにより、 眼内圧の調整が治療 ·予防 ·改善に有効である疾患を治療 ·予 防 ·改善する方法を提供する。  The present invention provides a pharmacologically effective amount of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof to a patient to treat or predict a disease in which adjustment of intraocular pressure is effective for treatment, prevention, and improvement. Provide a way to prevent and improve.
また、本発明は、式（ I )で表される化合物またはその塩を眼内圧の調整が治療 · 予防 ·改善に有効である疾患の治療 ·予防 ·改善剤の製造のために用いる用途を提 供する。  The present invention also provides a use of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof for the manufacture of an agent for treating, preventing, or ameliorating a disease in which adjustment of intraocular pressure is effective for treatment, prevention, and improvement. Offer.
本発明は、 式 （I) で表される化合物またはその塩の薬理学上有効量と担体とを 含む医薬組成物である。  The present invention is a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof and a carrier.
以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意義を説明し、 本発明を詳 細に説明する。  Hereinafter, the meanings of the symbols, terms, and the like described in the specification of the present application will be described, and the present invention will be described in detail.
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明にかかる医薬組成物に有効成分として含まれる前記式 （I) で表わさ れる化合物には、 構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、 便宜 上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合物でもよ レ^ 従って、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在するこ とがあり得るが、 本発明においては限 されるものではない。 また、 該化合物の結 晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いずれかの結晶形が単一であつ てもまたは結晶形混合物であってもよい。 さらに、 本発明にかかる医薬組成物に有 効成分として含まれる前記式 （I ) で表わされる化合物またはその塩は、 無水物で あっても水和物であってもよく、 いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。 それらが生体内で分解されて生じる代謝物、 ならびに、 前記式 （I ) で表わされる 化合物またはその塩のプロドラッグを含有してなる医薬組成物も、 本願明細書の特 許請求の範囲に包含される。 In the present specification, the structural formula of the compound may represent a certain isomer for convenience, but the compound represented by the formula (I) contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition according to the present invention includes: All geometrically occurring isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as rotamers, stereoisomers, and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and either one isomer or a mixture may be used. However, an optically active compound and a racemic compound having an asymmetric carbon atom in the molecule may be present, but the present invention is not limited thereto. In addition, a crystalline polymorph of the compound may exist, but is not similarly limited, and any one of the crystalline forms may be single or a mixture of crystalline forms. Further, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition according to the present invention may be an anhydride or a hydrate. Are included in the claims. Pharmaceutical compositions comprising a metabolite produced by decomposing them in a living body and a prodrug of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof are also included in the claims of the present specification. Is done.
本願明細書中における 「眼内圧を調整する」 とは、 眼内圧を正常な値に調整す . ことをいい、 例えば眼内圧が上昇した状態 （高眼圧） を抑制することも含む。 本発 明にかかる医薬組成物によって眼内圧を調整することにより治療または予防し得 る疾患には、 眼内圧の上昇 （高眼圧） によって生ずる総ての疾患が包含され、 例え ば緑内障、 緑内障に伴う斜視、 散瞳、 緑内障性散瞳、 等があげられる。  The term “adjusting the intraocular pressure” in the present specification refers to adjusting the intraocular pressure to a normal value, and includes, for example, suppressing a state where the intraocular pressure is increased (high intraocular pressure). Diseases that can be treated or prevented by adjusting intraocular pressure with the pharmaceutical composition of the present invention include all diseases caused by an increase in intraocular pressure (high intraocular pressure), for example, glaucoma, glaucoma. Strabismus, mydriasis, glaucomatous mydriasis, etc.
本願明細書において用いる 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等の原子をいい、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子で ある。  As used herein, the term "halogen atom" refers to an atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
本願明細書において用いる 「。ェ ァルキル基」 とは、 炭素数が 1乃至 6個のァ ルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル 基、 n—プチル基、 i s 0—ブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 n—へ キシル基、 1—メチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル 基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1一プロピルプロピル基、 1—メチルプ チル基、 2—メチルプチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2一ジメチルブチ ル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチル ブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。 As used herein, the term “alkyl group” refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, is 0-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-propylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2 —Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl Examples thereof include a linear or branched alkyl group such as a butyl group, a 2-ethylbutyl group, a 2-methylpentyl group, and a 3-methylpentyl group.
本願明細書において用いる 「C 2_ 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個のァ ルケ二ル基を示し、 好適な基として例えばビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチル— 1—プロぺニル基、 3—メチ ルー 1一プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—プロべ ニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 1 , 3—へキサンジェニル基、 1， 6—へキサンジェニル基、 等があげられる。 Used herein the term "C 2 _ 6 alkenyl group" refers to 2 to 6 § Luque two Le group carbon atoms, preferred groups as for example, vinyl, Ariru group, 1 one propenyl group, 2 —Propenyl group, isopropyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propyl group, 3-methyl-2-probenyl group Examples thereof include a benzyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1-pentenyl group, a 1-hexenyl group, a 1,3-hexanexenyl group, and a 1,6-hexanexenyl group.
本願明細書において用いる 「C 2— 6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2乃至 6個の アルキニル基を示し、 好適な基として例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2— プロピニル基、 1 _ブチニル基、 2—プチニル基、 3—プチ二ル基、 ·· 3—メチルー 1—プロピニル基、 1一ェチニルー 2プロピニル基、 2—メチルー 3—プロピニル 基、 1一ペンチニル基、 1—へキシニル基、 1 , 3—へキサンジインィル基、 1 , 6一へキサンジィンィル基、 等があげられる。 Used herein - the "C 2 6 alkynyl group" has a carbon number shows a 2 to 6 alkynyl group, suitable groups as for example Echiniru group, 1 one-propynyl, 2-propynyl, 1 _ butynyl Group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-propynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3-hexanediynyl group; 1,6-hexanediynyl group, and the like.
本願明細書において用いる 「じ3 _ 8シクロアルキル基」 とは、 3乃至 8個の炭素 原子で構成されたシクロアルキル基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル 基、 等があげられる。 The "Ji 3 _ 8 cycloalkyl group" used herein, a cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, Shikuropuchi group, cyclopentyl group, cyclohexyl group And a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
本願明細書において用いる 「C 3一 8シクロアルケニル基」 とは、 3乃至 8個の炭 素原子で構成された C 3_ 8シクロアルケ二ル基を示し、 例えばシクロプロペン— 1 —ィル、 シクロプロペン一 3—ィル、 シクロブテン一 1 fル、 シクロブテン一 3 —ィル、 1， 3—シクロブタジエン一 1—ィル、 シクロペンテン一 1—ィル、 シク 口ペンテン一 3—ィル、 シクロペンテン一 4一^ fル、 1 , 3—シクロペン夕ジェン 一 1—ィル、 1 , 3—シクロペン夕ジェン一 2—^ Γル、 1 , 3—シクロペン夕ジェ ン— 5—ィル、 シクロへキセン一 1一ィル、 シクロへキセン一 3—ィル、 シクロへ キセン— 4一ィル、 1 , 3—シクロへキサジェン一 1一ィル、 1 , 3—シクロへキ サジェン— 2—^ Γル、 1， 3—シクロへキサジェンー 5—ィル、 1 , 4ーシクロへ キサジェン _ 3—^ Γル、 1, 4—シクロへキサジェンー 1 _ィル、 シクロヘプテン — 1一ィル、 シクロヘプテン _ 3—ィル、 シクロヘプテン _ 4一ィル、 シクロヘプ テン一 5 fル、 1， 3—シクロヘプテン _ 2—ィル、 1, 3—シクロヘプテン— 1_ィル、 1, 3—シクロへブタジエン一 5—ィル、 1， 3—シクロへブタジエン 一 6—ィル、 1, 4ーシクロへブタジエン一 3 Γル、 1, 4—シクロヘプ夕ジェ ンー2—ィル、 1 , 4ーシクロへブタジエン一 1一ィル、 1, 4—シクロへプ夕ジ ェン一 6—ィル、 1, 3, 5—シクロヘプタトリエンー 3—ィル、 1, 3, 5—シ クロヘプ夕トリエンー 2—ィル、 1, 3， 5—シクロへプタトリエンー 1—ィル、 1 , 3， 5—シクロヘプタトリエン一 7 fル、 シクロォクテン一 1一^ fル、 シク ロォクテン一 3—ィル、 シクロォクテン一 4一^ rル、 シクロォクテン一 5—ィル、 1, 3—シクロォクタジェン一 2—ィル、 1， 3—シクロォクタジェン一 1一ィル、 1， 3—シクロォクタジェン一 5 fル、 1， 3—シクロォク夕ジェン一 6—^ r K 1 , 4ーシクロォクタジェン一 3 ίル、 1， 4—シクロォクタジェン一 2 fル、 1, 4ーシクロォクタジェン一 1一ィル、 1， 4—シクロォクタジェン一 6—^ rル、 1, 4ーシクロォクタジェン一 7. _ィル、 1, 5—シク口才クタジェン一 3—ィル、 1, 5—シクロォクタジェン一 2—ィル、 1, 3, 5—シク口才クタトリェンー 3 一ィル、 1， 3， 5—シクロォクタトリェン一 2—^ Πレ、 1, 3 , 5—シクロォク タトリエンー 1—ィル、 1， 3, 5—シクロォクタトリェン一 7—ィル、 1， 3, 6—シクロォク夕トリェン一 2—ィル、 1， 3, 6—シクロォクタトリェンー 1一 ィル、 1, 3, 6—シクロォクタトリェンー 5_ィル、 1, 3， 6—シクロォクタ トリェン— 6—ィル基、 等があげられる。 Used herein as a "C 3 one 8 cycloalkenyl group" refers to C 3 _ 8 Shikuroaruke two Le group composed of 3 to 8 carbon atom, for example, cyclopropene - 1 - I le, cyclo Propene-3-yl, cyclobutene-1f, cyclobutene-3-yl, 1,3-cyclobutadiene-1-yl, cyclopentene1-1-yl, cyclopentene-3-yl, cyclopentene-1 4 ^^, 1,3-cyclopentene 1-yl, 1,3-cyclopentene 2-^^, 1,3-cyclopentene-5-yl, cyclohexene 11-yl, cyclohexene-3-yl, cyclohexene-41-yl, 1,3-cyclohexadiene-11-yl, 1,3-cyclohexadiene-2- ^ Γ 1,3-cyclohexadiene 5-yl, 1,4-cyclohexane Xadiene _ 3-^ 、, 1,4-cyclohexadiene 1 _ yl, cycloheptene _ 1 yl, cycloheptene _ 3 _ yl, cycloheptene _ 4 yl, cycloheptene _ 5 f, 1, 3-cycloheptene_2-yl, 1,3-cycloheptene-1_yl, 1,3-cycloheptadiene-1-yl, 1,3-cycloheptadiene-1-6-yl, 1,4-cyclo 3-butadiene, 1,4-cycloheptadiene-2-yl, 1,4-cycloheptadiene-11-yl, 1,4-cycloheptadiene-1-yl, 1 , 3,5-cycloheptatriene-3-yl, 1,3,5-cycloheptatriene-2-yl, 1,3,5-cycloheptatriene-1-yl, 1,3,5-cyclo Heptatriene-7 f, cyclooctene-1-1 f, cyclooctene-3 -yl, cyclooctene-1-1 r, cyclo Octen-5-yl, 1,3-cyclooctadiene-2-yl, 1,3-cyclooctadiene-11-yl, 1,3-cyclooctadiene-5 fl, 1, 3-cyclooctane-1 6- ^ r K 1,4-cyclooctane-1 3 、, 1,4-cyclooctadene 2 f, 1,4-cyclooctane-1 11-yl 1,4-cyclooctadiene 6- ^ r, 1,4-cyclooctadiene 7._yl, 1,5-cyclobutadiene-3-yl, 1,5-cyclodioctane Cactadien 1-yl, 1, 3, 5—Sik Koutak Rhen 31-yl, 1, 3, 5—Chrokactatrien 1 2— ^ Π, 1,3,5-Chrokactatriene 1— 1,3,5-cyclobutatriene 7-yl, 1,3,6-cyclobutatriene 1-2-yl, 1,3,6-cyclooctatriene 11-yl , 1, 3, 6—cyclotactary 5_yl, 1,3,6-cyclooctatriene-6-yl group, and the like.
本願明細書において用いる 「じ 6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個のァ ルコキシ基を示し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o— プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペン チルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキ シ基、 1, 1ージメチルプロピルォキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 2, 2ージメチルプロピルォキシ基、 2一ェチルプロポキシ基、 1—メチルー 2—ェチ ルプロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチル プロポキシ基、 1 ， 1 , 2 _トリメチルプロポキシ基、 1 , 1ージメチルブトキシ 基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチ ルプチルォキシ基、 1 , 3—ジメチルプチルォキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1 ， 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へ キシルォキシ基、 等があげられる。 The "Ji 6 alkoxy group" as used herein, represents a number from 1 to 6 § alkoxy group having a carbon, for example, methoxy, ethoxy, n- propoxy group, iso- propoxy group, sec- propoxy radical, n -Butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, iso-pentyloxy, sec-pentyloxy, n-hexoxy, iso-hexoxy, 1, 1-dimethylpropyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropyloxy, 21-ethylpropoxy, 1-methyl-2-ethyl Lepropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2 , 2-Dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutyloxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy Group, hexyloxy group, and the like.
本願明細書において用いる 「置換基を有していてもよい」 における当該「置換基」 としては、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 アルキル基、 C 3— 8 シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシアルコキシ基、 ァリ一 ルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲン化 C卜 6アルキル基、 ヒドロキシじ丄— 6アルキル基、 シァノ C ^ sアルキル基、 ハロゲン化 C i _ 6アルコキシ基、 ヒドロキ シ C ^ 6アルコキシ基、 シァノ C i - 6アルコキシ基、 C ^ eァシル基、 - ニトロ基、 ■'' 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよいアミド基、 メルカ ブト基、 C 6チォアルコキシ基、 等があげられ、 好ましくはハロゲン原子、 水酸 基、 二トリル基である。 As the "substituent" in the "which may have a substituent" used herein, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, nitrile group, alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C - 6 alkoxy group, C - 6 alkoxyalkoxy group, § Li one Ruokishi group, Ararukiruokishi group, a halogenated C Bok 6 alkyl group, hydroxy Ji丄- 6 alkyl group, Shiano C ^ s alkyl group, a halogenated C i _ 6 alkoxy group, Hydroxy C ^ 6 alkoxy group, cyano C-6 alkoxy group, C ^ eacyl group, -nitro group, '''' optionally substituted amino group, optionally substituted Examples include an amide group, a mercapto group, a C6 thioalkoxy group, and the like, and preferred are a halogen atom, a hydroxyl group, and a nitrile group.
本願明細書において用いる — 7ァシル基」 とは、 炭素数 1乃至 7の脂肪酸の 力ルポキシル基から O H基を除いた原子団を示し、 好適な基としては例えばホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチロイル基、 イソブチリル基、 パレリル基、 イソバレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基、 等があげられる。 As used herein, “ 7- acyl group” refers to an atomic group obtained by removing an OH group from a carbonyl group of a fatty acid having 1 to 7 carbon atoms, and preferable groups include, for example, a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group. Butyloyl group, isobutyryl group, pareryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, and the like.
本願明細書において用いる 「C ^ 6アルコキシカルポニル基」 における好ましい 基としてはメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボ ニル基、 i—プロポキシカルポニル基、 n—ブトキシカルボ二ル基、 i—ブトキシ カルポニル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基等があげられ、 好ましくはメトキシカルボニル基、 ェ トキシカルポニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 i 一プロポキシカルボニル基 等があげられる。  Preferred examples of the “C ^ 6 alkoxycarbonyl group” used in the present specification include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, and an i-butoxy group. A carbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group and the like, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, and the like. can give.
本願明細書において用いる 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における当該 「置換基」 の例としては、 それぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 Ci— 6アルキルスルホニル基、 C2— 6 ァルケニルスルホニル基、 C2— 6アルキニルスルホニル基、 アルキルカルボ ニル基、 C2_ 6アルケニルカルポニル基、 C2_6アルキニルカルポニル基、 等から 選ばれる 1または 2個の基があげられ、 該。^ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、Examples of the “substituent” in the “amino group optionally having substituent (s)” used in the specification of the present application include an alkyl group optionally having a substituent, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, CI- 6 alkylsulfonyl group, C 2 - 6 § Luque alkenyl-sulfonyl group, C 2 - 6 alkynylsulfonyl group, alkylcarbonyl group, C 2 _ 6 alkenyl Cal Poni Le group, C 2 _ 6 alkynyl Cal Poni group, one or two groups selected from such like, said. ^ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group,
C 2— 6アルキニル基、 C ^6アルキルスルホニル基、 C2_ 6アルケニルスルホニル 基、 C 2— 6アルキニルスルホニル基、 6アルキルカルポニル基、 C2_6アルケ 二ルカルポニル基および C2_6アルキニルカルポニル基の 「置換基」 における好適 な例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 6アルコキシ基、 6 アルキルチオ基、 等があげられる。 前記 「置換基を有していてもよいアミノ基」 に おける特に好適な例を具体的にあげると、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n— プロピルアミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 i s o—ブ チルァミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 · i s〇_ぺ> チルァミノ基、 ネオペンチルァミノ基、 n—へキシルァミノ基、 1一メチルプロピ ルァミノ基、 1， 2—ジメチルプロピルアミノ基、 2—ェチルプロピルアミノ基、 1一メチル _ 2—ェチルプロピルアミノ基、 1一ェチル _ 2—メチルプロピルアミ ノ基、 1， 1, 2—トリメチルプロピルアミノ基、 1 _メチルプチルァミノ基、 2 一メチルプチルァミノ基、 1, 1ージメチルブチルァミノ基、 2, 2—ジメチルブ チルァミノ基、 2—ェチルプチルァミノ基、 1, 3—ジメチルブチルァミノ基、 2 ーメチルペンチルァミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 N, N—ジメチルアミ ノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジ （n—プロピル） アミノ基、 N, N ージ （i—プロピル） アミノ基、 N， N—ジ （n_プチル） アミノ基、 N, N—ジ ( i一プチル） アミノ基、 N， N—ジ （t e r t—プチル） アミノ基、 N, N—ジ (n—ペンチル） アミノ基、 N, N—ジ （i一ペンチル） アミノ基、 N, N—ジ（ネ ォペンチル） アミノ基、 , N—ジ （n—へキシル） アミノ基、 N, N—ジ （1一 メチルプロピル） アミノ基、 N, N—ジ （1, 2—ジメチルプロピル） アミノ基、 N—メチル一N—ェチルァミノ基、 N—ェチルー N— （n—プロピル） アミノ基、 N—メチルー N— （i一プロピル） アミノ基、 ビニルァミノ基、 ァリルアミノ基、 (1—プロぺニル） アミノ基、 イソプロぺニルァミノ基、 （1—ブテン— 1—ィル） アミノ基、 （1ーブテン一 2—ィル） アミノ基、 （1ーブテン一 3—ィル） ァミノ 基、 （2—ブテン一 1 _ィル） アミノ基、 （2—ブテン一 2—ィル） アミノ基、 N, N—ジビニルァミノ基、 N, N—ジァリルアミノ基、 N, N—ジ （1 一プロぺニル） アミノ基、 N， N—イソプロべニルァミノ基、 N—ビニルー N—ァリルアミノ基、 ェチニルァミノ基、 1 一プロピニルァミノ基、 2—プロピニルァミノ基、 ブチニル アミノ基、 ペンチニルァミノ基、 へキシニルァミノ基、 N, N—ジェチニリレアミノ 基、 N， N— （1—プロピニル） アミノ基、 N, N - ( 2—プロピニル） アミノ基、 N, N—ジブチニルァミノ基、 N， N—ジペンチニルァミノ基、 N， N—ジへキシ ニルァミノ基、 ヒドロキシメチルァミノ基、 1ーヒドロキシェチルァミノ基、 2— ヒドロキシェチルァミノ基、 3—ヒドロキシー n—プロピル基、 メテルスルホニル アミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 i s o —プロピルスルホニルァミノ基、 n—プチルスルホニルァミノ基、 t- e r t—プ . ルスルホニルァミノ基、 ビニルスルホニルァミノ基、 ァリルスルホニルァミノ基、 i s o—プロべニルスルホニルァミノ基、 i s o—ペンテニルスルホニルァミノ基、 ェチニルスルホニルァミノ基、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルポニルアミ ノ基、 n—プロピル力ルポニルァミノ基、 i s o—プロピルカルボニルァミノ基、 n一ブチルカルポニルァミノ基、 t e r t 一プチルカルポニルァミノ基、 ビニルカ ルポニルァミノ基、 ァリルカルボニルァミノ基、 i s o _プロぺニルカルポニルァ ミノ基、 i s o—ペンテニルカルボニルァミノ基、 ェチニルカルポニルァミノ基、 等があげられる。 更に、 当該 「置換基を有していてもよいアミノ基」 には環状のァ ミノ基も包含される。 . C 2 — 6 alkynyl, C ^ 6 alkylsulfonyl, C 2 _ 6 alkenylsulfonyl, C 2 — 6 alkynyl sulfonyl, 6 alkyl carbonyl, C 2 _ 6 alkenyl carbonyl and C 2 _ 6 alkynyl carbonyl Preferable examples of the “substituent” for the group include a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, a 6 alkoxy group, a 6 alkylthio group, and the like. Particularly preferred examples of the “amino group optionally having substituent (s)” include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an iso-propylamino group, an n-butylamino group, iso-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, is〇_ ぺ> tylamino, neopentylamino, n-hexylamino, 1-methylpropylamino, 1,2-dimethylpropylamino Group, 2-ethylpropylamino group, 1-methyl-2-ethylpropylamino group, 1-ethyl-2-methylpropylamino group, 1,1,2-trimethylpropylamino group, 1-methylbutylamine Amino group, 2-methylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 2-ethylbutylamino, 1,3-dimethylbutyl Amino group, 2-methylpentylamino group, 3-methylpentylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N, N-di (n-propyl) amino group, N, N Di (i-propyl) amino group, N, N-di (n-butyl) amino group, N, N-di (i-butyl) amino group, N, N-di (tert-butyl) amino group, N , N-di (n-pentyl) amino group, N, N-di (i-pentyl) amino group, N, N-di (neopentyl) amino group,, N-di (n-hexyl) amino group, N, N-di (1-methylpropyl) amino group, N, N-di (1,2-dimethylpropyl) amino group, N-methyl-1-N-ethylamino, N-ethyl-N- (n-propyl) amino Group, N-methyl-N- (i-propyl) amino group, vinylamino group, arylamino group, (1-propenyl) amino group, Sopuro Bae Niruamino group, (1-butene - 1-I le) Amino group, (1-butene-1-yl) Amino group, (1-butene-1-yl) Amino group, (2-butene-11-yl) Amino group, (2-butene-1-yl) Amino group, N, N-divinylamino group, N, N-diarylamino group, N, N-di (1-propenyl) amino group, N, N-isoprobenylamino group, N-vinyl-N-arylamino group, ethynylamino Group, 1 monopropynylamino group, 2-propynylamino group, butynylamino group, pentynylamino group, hexynylamino group, N, N-getinylylamino group, N, N- (1-propynyl) amino group, N , N- (2-propynyl) amino group, N, N-dibutynylamino group, N, N-dipentynylamino group, N, N-dihexynylamino group, hydroxymethylamino group, 1-hydroxyethyl Amino group, 2-hydroxyethyl Amino, 3-hydroxy-n-propyl, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, iso-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, t-ert —P.sulfonylamino, vinylsulfonylamino, arylsulfonylamino, iso-probenylsulfonylamino, iso-pentenylsulfonylamino, ethynylsulfonylamino, methylcarbonyl Amino group, ethyl carbonyl amino group, n-propyl carbonyl amino group, iso-propyl carbonyl amino group, n-butyl carbonyl amino group, tert-butyl carbonyl amino group, vinyl carbonyl amino group, aryl carbonyl group Amino group, iso _propenylcarbonylamino group, iso-pentenylcarbonyl An amino group, an ethynylcaronylamino group, and the like. Further, the “amino group which may have a substituent” also includes a cyclic amino group. .
本願明細書において用いる 「置換基を有していてもよいアミド基」 とは、 窒素原 子が アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、 また、 当 該アミド基には環状ァミンのアミド基も含まれる。 当該 「置換されていてもよいァ ミド基」 としては、 例えばアミド基、 N-メチルアミド基、 Ν,Ν-ジメチルアミド基、 Ν-ェチルアミド基、 Ν,Ν-ジェチルアミド基、 Ν-メチル -Ν-ェチルアミド基、 ピロ リジニルカルポニル基、 ビラゾリ二ルカルポニル基、 ピペリジルカルボニル基、 ピ ぺラジニルカルポニル基等があげられる。 本願明細書において用いる 「0 ^ 6チォアルコキシ基」 における好適な基として は、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i _プロピルチオ 基、 n—プチルチオ基、 i 一プチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、 n—ペンチ ルチオ基、 i 一ペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 等が あげられる。 The “amide group optionally having substituent (s)” used in the present specification means an amide group in which a nitrogen atom may be substituted with a group such as an alkyl group. Also includes an amide group of a cyclic amine. The “optionally substituted amide group” includes, for example, an amide group, an N-methylamide group, a Ν, Ν-dimethylamide group, a ェ -ethylamide group, a Ν, Ν-getylamide group, a 基 -methyl-Ν- Examples include an ethylamide group, a pyrrolidinylcarbonyl group, a birazolinylcarbonyl group, a piperidylcarbonyl group, a piperazinylcarbonyl group, and the like. Suitable groups in the “0 ^ 6 thioalkoxy group” used in the present specification include, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i_propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, tert-butylthio group Group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, neopentylthio group, n-hexylthio group, and the like.
本願明細書において用いる 「ハロゲン化 アルキル基」 における好適な基を あげると、 例えばクロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 フル ォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基、 ジフルォロェチル基、 トリフルォロェチル基、 等がげられ、 本願明細書において用 いる 「ヒドロキシ アルキル基」 における好適な基としては、 例えばヒドロキ シメチル基、 ヒドロキシェチル基、 2 , 3 -ジヒドロキシプロピル基、 等があげられ、 本願明細書において用いる Γシァノ C 6アルキル基」 における好適な基としては r 例えばシァノメチル基、 シァノエチル基、 シァノプロピル基、 等があげられる。 本願明細書において用いる 「 ェ アルキルアミノカルポニルォキシ基」 または Preferred examples of the “halogenated alkyl group” used in the present specification include, for example, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, and difluoroethyl group. Trifluoroethyl group, etc., and preferred groups in the "hydroxyalkyl group" used in the present specification include, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, and the like. Examples of suitable groups in the “cyano C 6 alkyl group used in the present specification” include, for example, a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, a cyanopropyl group, and the like. As used herein, “E alkylaminocarbonyloxy group” or
「ジ （C i— 6アルキル） ーァミノカルボニルォキシ基」 における好ましい基として は、 メチルァミノカルボニルォキシ基、 ェチルァミノカルポニルォキシ基、 n—プ 口ピルアミノカルボニルォキシ基、 i 一プロピルアミノカルポニルォキシ基、 n - ブチルァミノカルボニルォキシ基、 i 一プチルァミノカルボニルォキシ基、 t e r t一プチルァミノカルボニルォキシ基、 n—ペンチルァミノカルポニルォキシ基、 i一ペンチルァミノカルボニルォキシ基、 ネオペンチルァミノカルボニルォキシ基、 へキシルァミノカルポニルォキシ基、 1一メチルプロピルアミノカルボニルォキシ 基、 1ーメチルブチルァミノカルボニルォキシ基、 2—メチルプチルァミノ力ルポ ニルォキシ基、 ジメチルァミノ力ルポ二ルォキシ基、 ジェチルァミノ力ルポニルォ キシ基、 ジ— （n—プロピル） —ァミノカルポニルォキシ基、 ジ— （i—プロピル） ーァミノカルボニルォキシ基、 ジ— （n—プチル） —ァミノカルボニルォキシ基、 ジ— （i—プチル） ーァミノカルボニルォキシ基、 ジー （t e r t—プチル） ーァ ミノカルボニルォキシ基、 ジー ( n—ペンチル) ーァミノカルボニルォキシ基、 ジ - ( i 一ペンチル） ーァミノカルボニルォキシ基、 ジー （ネオペンチル） ーァミノ カルボニルォキシ基、 ジー （n—へキシル） ーァミノカルボニルォキシ基、ジ— （1 —メチルプロピル） ーァミノカルポニルォキシ基、 ジー （1一メチルプチル） 一ア- ミノカルポニルォキシ基、 ジー （2—メチルプチル） —ァミノ力ルポ二ルォキシ基 等があげられる。 Preferable groups in the “di (C i- 6 alkyl) aminocarbonyloxy group” include a methylaminocarbonyloxy group, an ethylaminocarponyloxy group, and an n-propylaminoamino group. I-propylaminocarbonyloxy group, n-butylaminocarbonyloxy group, i-butylaminocarbonyloxy group, tert-butylaminocarbonyloxy group, n-pentylaminocarbonyloxy group, i-pentylaminocarbonyloxy group, neopentylaminocarbonyloxy group, hexylaminocarponyloxy group, 1-methylpropylaminocarbonyloxy group, 1-methylbutylaminocarbonyloxy group, 2 —Methylbutyraminol-Polynoxy, dimethylaminol-Polynoxy, Jetylaminol-Polynoxy Xy group, di- (n-propyl) -aminocarponyloxy group, di- (i-propyl) -aminocarbonyloxy group, di- (n-butyl) -aminoaminocarbonyl group, di- (I-butyl) -aminocarbonyloxy group, g- (tert-butyl) aminocarbonyloxy group, g- (n-pentyl) aminocarbonyloxy group, di- (i-pentyl)- Minocarbonyloxy group, di (neopentyl) -amino Carbonyloxy group, di (n-hexyl) -aminocarbonyloxy group, di (1-methylpropyl) aminocarponyloxy group, di (1-methylbutyl) mono-aminocarponyloxy group , G- (2-methylbutyl) -amino diphenyloxy group and the like.
前記式 （I ) において、 mにおける好ましい数としては、 0または 1ないし 5の 整数であり、 より好ましくは 0または 1ないし 3の整数であり、 さらに好ましくは 0または 1ないし 2の整数であり、 もっとも好ましくは 0または 1である。 nにお ける好ましい数としては、 0、 2または 4であり、 より好ましくは 0または 2であ る。 pにおける好ましい数としては、 1である。  In the above formula (I), a preferable number of m is 0 or an integer of 1 to 5, more preferably 0 or an integer of 1 to 3, further preferably 0 or an integer of 1 to 2, Most preferably, it is 0 or 1. The preferred number in n is 0, 2 or 4, and more preferably 0 or 2. A preferred number for p is 1.
本願明細書において用いる 「じ3_ 8シクロアルキルメチル基」 における好ましい 基としては、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチルメ チル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロオクチルメチ. ル基等があげられる。 The preferable groups for "Ji 3 _ 8 cycloalkylmethyl group" as used herein, cyclopropylmethyl group, a cycloalkyl cycloheptyl methyl, Shikuropenchirume butyl group, cyclohexylmethyl group cyclohexylene, Puchirumechiru group cyclohexylene, cyclooctyl methylate. And the like.
本願明細書において用いる 「2 , 2 -(アルキレンジォキシ)ェチル基」 とは、 ェチル 基の末端炭素原子が環状アルキレンジォキシ基で置換された基 （ァセタール基） を 意味し、 好ましい基としては、 2 , 2 - (エチレンジォキシ)ェチル基 U名：（1 , 3 - ジォキゾラン- 2ィル)メチル基]、 2 , 2 - (プロピレンジォキシ)ェチル基 [別名：（1 , 3 -ジォキサン- 2 -ィル)メチル基] 、 2 , 2 - (プチレンジォキシ)ェチル基 [別名：（ 1， 3 -ジォキセパン- 2ィル)メチル基]等があげられ、 より好ましくは 2，2 - (エチレン ジォキシ)ェチル基である。  The term "2,2- (alkylenedioxy) ethyl group" used in the present specification means a group (acetal group) in which the terminal carbon atom of the ethyl group is substituted by a cyclic alkylenedioxy group, and is a preferable group. Examples of a 2,2- (ethylenedioxy) ethyl group U name: (1,3-dioxolan-2-yl) methyl group], a 2,2- (propylenedioxy) ethyl group [alias: (1,3- Dioxane-2-yl) methyl group], 2,2- (butylenedioxy) ethyl group [alias: (1,3-dioxepane-2-yl) methyl group], and more preferably 2,2- ( Ethylenedioxy) ethyl group.
本願明細書において用いる 「Cい 6アルコキシアルコキシ基」 とは、 前記定義に おけるじェ^アルコキシ基に同意義の基にさらに
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アルコキシ基」 が結合し た基を意味し、 例えばメトキシメトキシ基、 メ卜キシエトキシ基、 メトキシプロボ キシ基、 エトキシメトキシ基、 エトキシエトキシ基、 エトキシプロポキシ基、 プロ ポキシプロポキシ基等があげられる。 Used herein the term "C Medicine 6 alkoxyalkoxy group", further based on the same meanings as definitive Flip E ^ alkoxy groups as defined above
Figure imgf000019_0001
"Alkoxy group" means a group bonded thereto, and examples thereof include a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a methoxypropoxy group, an ethoxymethoxy group, an ethoxyethoxy group, an ethoxypropoxy group, and a propoxypropoxy group.
本願明細書において用いる 「ァリールォキシ基」 における 「ァリール基」 とは、 6乃至 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、 単環式基、 な らびに、 二環式基、 三環式基等の縮合環も含まれる。 当該基における具体的な例を あげると、 フエニル基、 インデニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 ァズレ ニル基、 ヘプ夕レニル基、 ビフエ二ル基、 インダセニル基、 ァセナフチル基、 フル ォレニル基、 フエナレニル基、 フエナントレニル基、 アントラセニル基、 シクロべ ン夕シクロォクテニル基、 ベンゾシクロォクテニル基、 等があげられ、 当該 「ァリ ールォキシ基」 における好ましい基としては、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ基等 があげられる。 また、 「ァラルキルォキシ基」 とは、 前記ァリール基に同意義の基 が C i一 6アルキル基と結合し、 当該ァリールアルキル基がさらに酸素原子と結合し た基を意味し、 好ましくはべンジルォキシ基、 フエニルエトキシ基、 フエニルプロ ポキシ基、 ナフチルメ卜キシ基等である。 The “aryl group” in the “aryloxy group” used in the present specification refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms, and is a monocyclic group or a bicyclic group. Condensed rings such as formula groups and tricyclic groups are also included. Specific examples of this group Examples include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, phenalenyl, phenanthrenyl, anthracenyl And a cyclopentenyl group, a benzocyclooctenyl group, and the like. Preferred examples of the “aryloxy group” include a phenoxy group and a naphthyloxy group. The term "aralkyloxy group" refers to a group in which a group having the same meaning as the above aryl group is bonded to a Ci- 16 alkyl group, and the arylalkyl group is further bonded to an oxygen atom, preferably benzyloxy group. Group, phenylethoxy group, phenylpropoxy group, naphthylmethoxy group and the like.
本願明細書において用いる 「脂肪環」 における好ましい例としては、 シクロペン タン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等があげられ、 「芳香環」 における好ましい例としては、 ベンゼン環等があげられ、 また、 「へテ 口環」 における好ましい例としては、 フラン環、 チォフェン環、 ピロ一ル環、 イミ ダゾ一ル環、 ォキサゾール環、 チアゾ一ル環、 卜リアゾール環、 ピリジン環、 ビラ ジン環、 ピリミジン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン環、 ジォキサ ン環、 ジォキゾラン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環、 チオモルホ リン環等があげられ、 さらに、 「アルキレンジォキシ環」 における好ましい例とし ては、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基等があげ られる。  Preferred examples of the "aliphatic ring" used in the specification of the present application include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and the like. Preferred examples of the "aromatic ring" include a benzene ring and the like. Preferable examples of the "heterocyclic ring" include a furan ring, a thiophene ring, a pyrroyl ring, an imidazoyl ring, an oxazole ring, a thiazolyl ring, a triazole ring, a pyridine ring and a villa ring. Gin ring, pyrimidine ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, dioxane ring, dioxolan ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and the like. Preferable examples in the above are methylenedioxy group, ethylenedioxy group, And lopylenedioxy groups.
本願明細書において Bで示される 「5乃至 1 4員複素環式基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子等のへテロ原子から選ばれる 1個以上の原子を含んでなる環式 基を意味し、 「5ないし 1 4員芳香族複素環」 および 「5ないし 1 0員非芳香族複 素環」 が含まれる。 当該 「複素環」 における好ましい環としては、 ピロリル基、 ピ リジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 トリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ベンツイ ミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナ フチリジニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニ ル基、 イミダゾトリアジニル基、 ピラジノピリダジニル基、 ァクリジニル基、 フエ ナントリジニル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フエナ ントロリニル基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニル基、 イミダゾピリミジニル 基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル 基、 フリル基、 ピラニル基、 シクロペン夕ピラニル基、 ベンゾフリル基、 イソベン ゾフリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチア ジァゾリル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキ サジニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサ ジァゾリル基、 ピラゾ口才キサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル 基、 フロピロリル基、 ピリドォキサジニル基、 ピ口リジニル基、 ピ口リル基、 ピぺ リジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリジル基、 イミダゾリジル 基、 モルホリル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラニル基、 ピロリニ . 基、 ジヒドロフリル基、 ジヒドロピラニル基、 イミダゾリニル基、 ォキサゾリニル 基、 ピリドンーィル基、 フタルイミドイル基、 スクシンイミドイル基、 等があげら れる。 In the present specification, the “5- to 14-membered heterocyclic group” represented by B is a cyclic group containing at least one atom selected from hetero atoms such as a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. And includes "5- to 14-membered aromatic heterocycle" and "5- to 10-membered non-aromatic heterocycle". Preferred rings in the "heterocycle" include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a benzotriazolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a benzimidazolyl group, Indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, purinyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinolidyl group, phthalazyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridini Group, imidazotriazinyl group, pyrazinopyridazinyl group, acridinyl group, phenanthridinyl group, carbazolyl group, phorbazolinyl group, perimidinyl group, phenanthrolinyl group, fenacinyl group, imidazopyridinyl group, imidazopyrimidinyl group , Pyrazolyl pyridinyl, pyrazolyl pyridinyl, thienyl, benzocenyl, furyl, pyranyl, cyclopentylpyranyl, benzofuryl, isobenzofurfuryl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, Phenothiazinyl group, isoxazolyl group, furazanyl group, phenoxazinyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, benzoxazolyl group, oxadiazolyl group, pyrazolic oxazolyl group, imidazo Azolyl group, Chenofuranyl group, Flopyrrolyl group, Pyridoxazinyl group, Piperidinyl group, Piperyl group, Piperidinyl group, Piperazinyl group, Imidazolyl group, Birazolidyl group, Imidazolidyl group, Morpholyl group, Tetrahydrofuryl group, A tetrahydroviranyl group, a pyrrolini group, a dihydrofuryl group, a dihydropyranyl group, an imidazolinyl group, an oxazolinyl group, a pyridone-yl group, a phthalimidoyl group, a succinimidoyl group, and the like.
本願明細書において用いる 「ハロゲン化物イオン」 としては、 例えばフッ化物ィ オン、 塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン等があげられ、 好ましくは塩 化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオンであり、 より好ましくは塩化物イオン、 臭化物イオンであり、 もっとも好ましくは塩化物イオンである。 また、 本願明細書 において用いる 「有機スルホン酸イオン」 における好ましいイオンとしては、 メタ ンスルホン酸イオン'、 トリフルォロメタンスルホン酸イオン、 エタンスルホン酸ィ オン、 ベンゼンスルホン酸イオン、 トルエンスルホン酸イオン、 カンファースルホ ン酸イオン等があげられる。  As the “halide ion” used in the present specification, for example, a fluoride ion, a chloride ion, a bromide ion, an iodide ion and the like can be mentioned, and preferably a chloride ion, a bromide ion, and an iodide ion. Preferably, they are chloride ion and bromide ion, and most preferably, they are chloride ion. Preferred ions in the “organic sulfonate ion” used in the present specification include methanesulfonic acid ion ′, trifluoromethanesulfonic acid ion, ethanesulfonic acid ion, benzenesulfonic acid ion, toluenesulfonic acid ion, camphorsulfonate and the like. Acid ions and the like.
本願明細書において用いる式  Formula used in the present specification
> E— (CH2)r~ > E— (CH 2 ) r ~
で表わされる部分構造における -
Figure imgf000021_0001
は、 式 >C(R14)— CH2— (式中、 R14は前記定義に同意義を示す。） または > C = CH— で表される基を示し、 より好ましくは式〉 C(R14)— CH2— で表さ れる基である。 さらに、 当該部分構造におけるさらに好ましい構造としては、 式 > CH— CH2—、 >C(F)—CH2—、 >C(C1)-CH2- または >C(Br)—CH2 一 で表わされる基あり、最も好ましくは式〉CH— CH2— または〉C(F)— C H2— 表わされる基である。 また、 rとしては、 好ましくは 0、 2または 4であり、 より好ましくは 0または 2である。 -In the partial structure represented by
Figure imgf000021_0001
Represents a group represented by the formula> C (R 14 ) —CH 2 — (wherein R 14 has the same meaning as defined above) or> C = CH—, and more preferably a group represented by the formula> C ( R 14 ) — a group represented by CH 2 —. Further, a more preferred structure in the partial structure is a compound represented by the formula> CH—CH 2 —,> C (F) —CH 2 —,> C (C1) -CH 2 -or> C (Br) —CH 2 And most preferably a group of the formula> CH—CH 2 — or> C (F) —CH 2 —. Also, r is preferably 0, 2 or 4, and more preferably 0 or 2.
本発明にかかる眼内圧を調整するための医薬組成物は、 前記式 （I) で表わされ る化合物またはその塩を含有する組成物であり、 その好適な態様は特に限定されな いが、 その中でもより好適な態様をあげると、 式  The pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention is a composition containing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof, and a preferred embodiment thereof is not particularly limited. In a more preferred embodiment, the formula
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R2、 R R4、 R5、 R6、 R 7および Mはそれぞれ前記定義と同意義を 示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物であり、 さら に好適な態様をあげると、 式
Figure imgf000022_0002
[Wherein, R 2 , RR 4 , R 5 , R 6 , R 7 and M each have the same meaning as defined above. A pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and in a more preferred embodiment,
Figure imgf000022_0002
〔式中、 R4aおよび R5aは同一または相異なって置換基を有していてもよい〇卜 6 アルコキシ基を示し； G環は前記請求項 1記載の置換基群 aから選ばれるいずれか 1乃至 5個の基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 で表わされる化合物 またはその塩を含有してなる医薬組成物である。 Either G ring selected from the substituent group a of claim 1, wherein: wherein, R 4a and R 5a are the same or different and may have a substituent group 〇 Bok 6 alkoxy group It represents a benzene ring which may be substituted with 1 to 5 groups. ] It is a pharmaceutical composition containing the compound represented by these, or its salt.
更に、 本発明にかかる医薬組成物に含有される化合物またはその塩における最も 好適な例をあげると、 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルォロ — 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルビペリジン .塩酸塩、 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジエトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピ ペリジン '塩酸塩、 1—ベンジル一 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] ピぺリジン、 1—ベンジル _ 4一 [2— [ (5, 6 ージメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2—ィル] ェチル] ピぺリジン、 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン） 一2—ィル] メチ ルー 1— (3—フルォロベンジル） ピペリジン '塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメト キシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] メチルー 1一 （3—メチルベ ンジル） ピペリジン .塩酸塩、 1ーシクロへキシルメチルー 4一 [ (5, 6—ジメ トキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2_ィル] メチルピペリジン '塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2—ィル] メチ ルー 1一 （1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル） メチルピペリジン'塩酸塩、 1一 （4 一ベンジルォキシベンジル) -4- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1― インダノン） — 2 -ィル] メチルピペリジン、 1 - (3—シァノベンジル) 一 4一Further, the most preferred example of the compound or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition according to the present invention is 1-benzyl-41-((5,6-dimethoxy-2-fluoro--11-indanone) -12-y. Methylbiperidine hydrochloride, 1-benzyl-41 [(5,6-Diethoxy-2-fluoro-11-indanone) 1-2-yl] methylpiperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-1 4-1 [(5,6-Dimethoxy-12-fluoro-11-indanone) 1-2- Yl] piperidine, 1-benzyl_4- [2 — [(5,6-dimethoxy-12-fluoro-11-indanone) -1-2-yl] ethyl] piperidine, 4 — [(5,6- Dimethoxy-1-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl 1- (3-fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-1-2-fluoro-1-indanone) 1-2- Yl] methyl-1- (3-methylbenzyl) piperidine.hydrochloride, 1-cyclohexylmethyl-4-1 [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) 1-2_yl] methylpiperidine 'hydrochloride 4— [(5, 6-dimethoxy-2-fluoro-11-indanone 1-2-yl] methyl 11- (1,3-dioxolan-12-yl) methylpiperidine 'hydrochloride, 1-1 (4-benzyloxybenzyl) -4-[(5,6-dimethoxy-2- Fluoro-1-indanone) — 2-yl] methylpiperidine, 1- (3-cyanobenzyl) 1-41
[ (5, 6—ジメトキシ— 2—フルオロー 1一インダノン） —2 -ィル] メチルビ ペリジン'塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） —2—ィル] メチルー 1一 （2—ピコリル） ピぺリジン · 2塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメトキシ— 2 _フルオロー 1—インダノン） - 2一ィル] メチルー 1一（3 —ニトロベンジル） ピペリジン '塩酸塩、 1—ベンジル一 4一 [ (5—メトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 1一べ ンジルー 4一 [ (2—フルオロー 1—インダノン）一 2 Γル]メチルビペリジン · 塩酸塩、 1一べンジルー 4— [3- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1_ インダノン） 一 2—ィル] プロピル] ピぺリジン ·塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメ トキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] メチル一 1一 （4—ヒドロ キシベンジル） ピペリジン .塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルォロ 一 1一インダノン) —2—ィル] メチル一 1一 （2—ヒドロキシメチルベンジル） ピペリジン '塩酸塩、 1—ベンジルー 4一 [ [ [5, 6—ジ— （1一プロピルォキ シ） ] 一 2—フルオロー 1一インダノン] 一 2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 4- [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1 f ンダノン） 一 2—ィル] メチ ルー 1一 (2—フルォロベンジル) ピぺリジン ·塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメト キシー 2 _フルオロー 1一インダノン） 一 2_ィル] メチル _1一 （4—フルォロ ベンジル） ピぺリジン ·塩酸塩、 4 -[(5, 6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1インダノン) - 2-ィル]メチルビペリジン ·塩酸塩、 4-[(5，6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1インダ ノン) - 2ィル]メチル- 1 -メチルビペリジン ·塩酸塩、 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -フル ォ口- 1ィンダノン) - 2 -ィル]メチル- 1 -(1 -メチルェチル)ピペリジン ·塩酸塩、 4 - [( 5 , 6ジメトキシ - 2 -フルォ口 - 1 -インダノン) - 2 -ィル]メチル- 1 -( 2 -メチルプロ ピル)ピぺリジン'塩酸塩、 臭化 1_ベンジル _4一 [ (5， 6—ジメトキシ _ 1_ インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 塩化 1一べンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一べ ンジルー 4一 [ (1一インダノン） 一2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一べ ンジルー 4一 [ (5—メトキシ一 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥ ム、 臭化 1一べンジルー 4— [2- [ (5， 6—ジメトキシ _1 Γンダノン） 一 2—ィル] ェチル] ピリジニゥム、 臭化 1—ベンジルー 4一 [3— [ (5, 6—ジ メ卜キシ一 1一インダノン) _2 -ィル] プロピル] ピリ.ジニゥム、 臭化 1—ベン ジル一 4一 [ (5， 6—ジメトキシ一 1一^ Γンダノン） 一 2—イリデン] メチルビ リジニゥム、 臭化 1一 （3—フルォロベンジル） 一 4一 [ (5, 6—ジメトキシ— 1—インダノン) 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一 (3—メチルベンジ ル） 一4一 [ (5, 6—ジメトキシー 1一インダノン） 一 2 ィル] メチルピリジ 二ゥム、 臭化 1 _ (4—ヒドロキシベンジル） 一 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 1 一インダノン) 一 2 -ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一ベンジル一 4一 [ (5， 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン) 一 2—ィル] メチルピリジニゥ ムおよび臭化 1一 （4ーヒドロキシベンジル） 一 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2 —フルオロー 1一インダノン） 一 2一^ Γル] メチルピリジニゥムからなる群より選 ばれる化合物またはその塩があげられる。 [(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) -2-yl] methyl- 1- (2-picolyl) piperidine dihydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2_fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (3-nitrobenzyl) piperidine'HCl Salt, 1-benzyl-1-41 [(5-methoxy-2-fluoro-11-indanone) 1-2-yl] methylbiperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-1 4-[(2-fluoro-1-indanone) -1-2 perl ] Methylbiperidine hydrochloride, 1-benzyl-4- (3-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1_indanone) -1-2-yl] propyl] piperidine hydrochloride, 4-[[5,6 —Dimethoxy-1-2-fluoro-11-indanone) -1-yl] methyl-1 (4-hydroxybenzyl) piperidine.hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-111-indanone)-2-yl] methyl-11- (2-hydroxymethylbenzyl) piperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-4-1 [[[5,6-di- (1-propyloxy)]-1-2-fluoro-11-indanone] -12-yl] methylbiperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-1 2-Fluoro 1 f danone) 1-2-yl] Lou 1- (2-fluorobenzyl) piperidine hydrochloride, 4-[(5,6-Dimethoxy2_fluoro-1-indanone) -1-2_yl] methyl_1- (4-fluorobenzyl) piperidine · Hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine · Hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) Non) -2-yl] methyl-1-methylbiperidine hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (1-methylethyl) Piperidine hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (2-methylpropyl) piperidine 'hydrochloride, bromide 1_ Benzyl _41-[(5,6-dimethoxy_1_indanone) 1-2-yl] methylpyridinium, chloride 1-Benzyl-41-[(5,6-dimethoxy-11-indanone) 1 2 1-Methylpyridinium, bromide 1-benzyl-1 4-((1-Indanone) 1-2-yl] methylpyridinium, bromide 1-benzyl-1 4-((5-methoxy-1 1-Indanone) 1-2-yl] Methylpyridinium, bromide 1 Benzyl 4- 4- [2-[(5,6-dimethoxy_1 dandanone) 1-2-yl] ethyl] pyridinium, 1-benzyl bromide 4- [3 — [(5,6-Dimethoxy-1-indanone) _2-yl] propyl] pyridinidine, bromide 1-benzyl-1 4-[(5,6-dimethoxy-1-11) ^ 1-Danone) 1- 2-Ilidene] Methylbiridinium, bromide 1- (3-Fluorobenzyl) 1 4- 1 [(5,6-Dimethoxy-1-indanone) 1- 2-yl] Methylpyridinium, bromide 1- (3-methylbenzyl) 14-[(5,6-dimethoxy-11-indanone) 1-2-yl] methylpyridinium bromide 1 _ (4-Hydroxybenzyl) 1-41-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) 1-2-yl] methylpyridinium, 1-benzyl-1-41-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro) 1-Indanone) 1-2-yl] Methylpyridinium and bromide 1- (4-Hydroxybenzyl) 1-4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) 1-2-1-Methylpyridinyl And a compound selected from the group consisting of platinum and salts thereof.
本願明細書中における 「塩」 とは、 前記式 （I) 'で表わされる化合物と薬理学的 に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、 好適な塩としては、 ハロゲン化水素酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素 酸塩等) · ；無機酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重 炭酸塩等） .；有機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酒石 酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） ；有機スルホン酸塩 （例えばメタンスルホン酸 塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等） ；アミノ酸塩 （例えばァ スパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） ；四級ァミン塩；アルカリ金属塩 （例えばナ トリウム塩、 カリウム塩等） ；アルカリ土類金属塩 （マグネシウム塩、 カルシウム 塩等） 等があげられ、 該 「塩」 として、 より好適な例をあげると塩酸塩、 シユウ酸 塩である。 The term “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a pharmacologically acceptable salt with the compound represented by the formula (I) ′. Hydrochloride (eg hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide Inorganic salts (eg, sulfates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, etc.); organic carboxylates (eg, acetates, oxalates, maleic acid) Salts, tartrate, fumarate, citrate, etc.); organic sulfonates (eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, Amino acid salts (eg, aspartate, glutamate, etc.); quaternary amine salts; alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.); alkaline earth metal salts (magnesium salt, calcium, etc.) And the like. More preferable examples of the “salt” include hydrochloride and oxalate.
本発明にかかる眼内圧を調整するための医薬組成物に有効成分として含有され る前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩は、 公知の製造法またはこれに準 じた製造法に基づいて製造することができる。 前記公知の方法としては、 例えば特 願 2000— 41005号、特願 2000-57016号、特願平 1 1— 2471 1 5号、 特願 2000— 186085号、 特願 2000— 1 12627号に記載され た製造方法に従って容易に製造することができる。 また、 その他の公知の方法、 例 えば特開昭 64—79151号公報 （EP— 296560 -A1号公報） 、 特開平 5 5-140149号公報 （E P— 487071 -A 1号公報） 、 特表平 6— 5007 94号公報、 特表平 6— 510788号公報、 特表平 6— 508904号公報、 特 開平 5— 279355号公報、 特開平 5— 320160号公報、 特開平 6— 116 237号公報、 特開平 6— 41070号公報、 特開平 1 1一 263774号または 特開平 8— 225527号公報等に記載された方法に従って製造することもでき る。 なお、 前記製造方法は、 化合物 （I) またはその塩の製造法における代表例で あり、 本発明化合物の製造における原料化合物は、 塩や水和物を形成していてもよ く、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、化合物（ I ) がフリー体として得られる場合、 前記の化合物 （I) が形成していてもよい塩の状 態に常法に従って変換することができる。また、化合物（I)について得られる種々 の異性体 （例えば幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異 性体、 互変異性体、 等） は、 通常の分離手段、 例えば再結晶、 ジァステレオマー塩 法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例えば薄層クロマトグラフィー、 力 ラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用いることにより精製 し、 単離することができる。 光学活性体が必要な場合には、 例えばエノン体を不斉 還元する方法、 ラセミ体を光学分割する方法や、 光学活性な試薬 （例えばフッ素化 剤等） を用いる方法等により得ることができる。 The compound represented by the formula (I) or a salt thereof, which is contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention, can be prepared by a known production method or a production method analogous thereto. Can be manufactured. The known methods are described, for example, in Japanese Patent Application No. 2000-41005, Japanese Patent Application No. 2000-57016, Japanese Patent Application No. 11-247115, Japanese Patent Application No. 2000-186085, and Japanese Patent Application No. 2000-1 12627. Can be easily manufactured according to the manufacturing method. In addition, other known methods, for example, JP-A-64-79151 (EP-296560-A1), JP-A-55-140149 (EP-487071-A1), No. 6-500794, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-510788, Japanese Patent Application No. 6-508904, Japanese Patent Application No. 5-279355, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-320160, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-116237, It can also be produced according to the method described in JP-A-6-41070, JP-A-11-263774 or JP-A-8-225527. The above-mentioned production method is a typical example of the production method of the compound (I) or a salt thereof, and the starting compound in the production of the compound of the present invention may form a salt or a hydrate and inhibit the reaction. It is not particularly limited as long as it is not performed. When the compound (I) is obtained as a free form, the compound (I) can be converted into a salt form which may be formed by the compound (I) according to a conventional method. In addition, various isomers (for example, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotamers, stereoisomers, tautomers, etc.) obtained from compound (I) can be obtained by conventional separation means. , Eg recrystallization, diastereomer salt It can be purified and isolated by using a method, enzymatic resolution, and various types of chromatography (eg, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.). When an optically active form is required, it can be obtained by, for example, a method of asymmetric reduction of an enone form, a method of optical resolution of a racemic form, or a method of using an optically active reagent (for example, a fluorinating agent).
本発明にかかる眼内圧を調整するための医薬組成物は、 慣用される方法により製 剤化することが可能で、 好ましい剤形としては点眼剤があげられる。 その他、 本発 明にかかる医薬組成物を眼に挿入することが可能な固形製剤や点眼剤以外の液剤 にすることも可能であり、 例えば眼軟膏剤、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠 剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 点鼻 剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等があげられるが、 より好ましい剤形として は、 点眼剤、 眼軟膏剤等である。 製剤化には、 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 瑋 壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸収 促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能 である。 これらの成分としては例えば (1)大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植 物油；（2)流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素；（3)ミリスチ ン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸ィソプロピル等のエステル油；（4)セトステア リルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール； (5)シリコン樹脂； (6) シリコン油；（7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリ ォキシエチレン硬化ひまし油、 ポリォキシエチレンポリォキシプロピレンプロック コポリマー等の界面活性剤；（8)ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 力 ルポキシビ二ルポリマー、 ポリエチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 メチ ルセルロースなどの水溶性高分子；（9)エタノール、 イソプロパノールなどの低級ァ ルコール；（10)グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソ ルビ! ^一ルなどの多価アルコール；（11)グルコース、 ショ糖などの糖；（12)無水ケ ィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体；（13) 精製水などがあげられる。 （i)賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルピット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素等；（ii)結合 剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルェ一テル、 メチルセルロー ス、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒド ロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルビ ロリドン、 ポリプロピレングリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、 メダルミン、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン等；（iii)崩壌剤として は、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素 ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 カルポキシメチルセ ルロース ·カルシウム等；（iv)滑沢剤としては、 例えばステァリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油、 等；（V)着色剤としては医 薬品に添加することが許可されているものであれば、 いかなるものであよく ；（vi)-- 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等；The pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention can be prepared by a commonly used method, and a preferred dosage form is an eye drop. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be made into a solid preparation that can be inserted into the eye or a liquid preparation other than eye drops, such as eye ointments, tablets, powders, fine granules, and granules. , Coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions and the like, but more preferred dosage forms Are eye drops, eye ointments and the like. For formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH Modifiers, preservatives, antioxidants, etc. can be used, and components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations can be blended and formulated into pharmaceutical preparations by ordinary methods. These components include, for example, (1) animal and plant oils such as soybean oil, tallow, synthetic glyceride; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; (3) octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, and the like. (4) higher alcohols such as setostearyl alcohol and behenyl alcohol; (5) silicone resin; (6) silicone oil; (7) polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, poly Surfactants such as oxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; (8) hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, lipoxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol (9) Lower alcohols such as ethanol and isopropanol; (10) Polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and solvyl; (11) ) Sugars such as glucose and sucrose; (12) inorganic powders such as silicic anhydride, magnesium aluminum silicate and aluminum silicate; (13) And purified water. (I) excipients such as lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .; (ii) binders such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, Til cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl virolidone, polypropylene glycol / polyoxyethylene / block polymer, medalmin, calcium citrate, dextrin, pectin, etc .; Examples of lozenges include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxy. (Iv) As a lubricant, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc .; (V) As a coloring agent, it is permitted to be added to pharmaceuticals (Vi)-Flavoring agents such as cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc .;
(vii)抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 《—トコフエロール、 等、 医薬品に添加 することが許可されているものがそれぞれ用いられる。 (vii) As the antioxidant, ascorbic acid, «-tocopherol, and the like, each of which is permitted to be added to pharmaceuticals, are used.
例えば、 （1)点眼剤は、 保存剤、 粘度増強剤、 吸収促進剤、 pH調整剤、 塩化ナト リウム、 滅菌水等の成分を配合して製造することができる。 点眼液の pHは適切な 緩衝液、 酸または塩基で適切な pHに調整すればよく、 点眼液の調整に使用される 通常の緩衝液、 酸または塩基であれば特に限定されないが、 好ましくは塩酸、 水酸 化ナトリウム等である。 調整する pHは、 通常の点眼剤で用いられる pHであれば 特に限定されないが、 好ましくは PH4乃至 8で、 より好ましくは pH6乃至 7で ある。 化合物の濃度は点眼剤として適切な濃度であれば特に限定されないが、 好ま しくは 0.00001乃至 5wt.%であり、 より好ましくは 0.001乃至 3wt.%、 更に好ましくは 0.05乃至 lw t ·%、最も好ましくは 0.1乃至 0.5 wt .%である。 (2)経口製剤は、 本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、 さらに必要に応じて 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 (3)錠剤 ·顆粒剤の場合に は、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コ一ティングすることはもちろん差 支えない。 （4)シロップ剤、 注射用製剤、 等の液剤の場合は、 p H調整剤、 溶解剤、 等張化剤、 等と、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 抗酸化 剤、 等を加えて、 常法により製剤化する。 該液剤の場合、 凍結乾燥物とすることも 可能で、 また、 注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与することができる。 懸濁化剤に おける好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリソルベート 8 0、 ヒドロキシェ チルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルポキシメチルセルロースナト リウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 等；溶解補助剤における 好適な例としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ニコ チン酸アミド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤におけ る好適な例としては、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテル等；保 存剤における好適な例としては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 ソルピン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロロクレゾール等があげられ ¾ b また、 （5)外用剤の場合は、 特に製法が限定されず、 常法により製造することができ る。 使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用される 各種原料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス 類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、'アルコ —ル類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙 げられ、 必要に応じ、 p H調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じて分化誘導作用を有する成 分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤、 等の成分を配合することもできる。 For example, (1) eye drops can be produced by mixing components such as preservatives, viscosity enhancers, absorption enhancers, pH adjusters, sodium chloride, and sterile water. The pH of the ophthalmic solution may be adjusted to an appropriate pH with an appropriate buffer, acid or base, and is not particularly limited as long as it is a normal buffer, acid or base used for adjusting the ophthalmic solution, but is preferably hydrochloric acid. And sodium hydroxide. The pH to be adjusted is not particularly limited as long as it is a pH used in ordinary eye drops, but is preferably pH 4 to 8, and more preferably pH 6 to 7. The concentration of the compound is not particularly limited as long as it is an appropriate concentration as an ophthalmic solution, but is preferably 0.00001 to 5 wt.%, More preferably 0.001 to 3 wt.%, Still more preferably 0.05 to lwt%, most preferably. Is 0.1 to 0.5 wt.%. (2) Oral preparations are prepared by adding an excipient to the compound of the present invention or a salt thereof, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc., and then using an ordinary method. Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. (3) In the case of tablets and granules, sugar coating, gelatin coating, etc. I don't support it. (4) In the case of liquid preparations such as syrups, injection preparations, etc., pH adjusters, solubilizers, isotonic agents, etc., and, if necessary, dissolution aids, stabilizers, buffering agents, suspensions Formulation is carried out in the usual manner by adding an agent, antioxidant, etc. In the case of the liquid preparation, it can be lyophilized, and the injection can be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly. Preferred examples of the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc .; Preferred examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate; preferred examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium metasulfite, ether etc; preferable examples in save agent, methyl Paraokishi benzoate, Paraokishi benzoic acid Echiru, Sorupin acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like ¾ b in the case of (5) external preparation, in particular production process Is not limited It can be manufactured by an ordinary method. As base materials to be used, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. can be used.For example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids , Silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc., and adjust pH as needed. Agents, antioxidants, chelating agents, preservatives and fungicides, coloring agents, fragrances and the like can be added. In addition, if necessary, a component having a differentiation-inducing action, a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, a vitamin, an amino acid, a humectant, a keratolytic agent, and the like can be added. .
本発明にかかる眼内圧を調整するための医薬組成物をヒトに投与する場合、 その 形態は全身に送達する投与法でも局所的投与法でもよく特に限定されず、 通常用い られる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。 また、 それらの投与タイミン グゃ投与間隔も、 特に限定されず、 症状の程度等により異なる。 更に、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態 ·塩の種類、 疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、 例えば点眼剤の場合、 成人ならば、 1回の点眼につき 1または 2滴が好ましく、 1 日あたり 1ないし 5回、 好ましくは 1日あたり 3ないし 5回点眼する。 本発明により、 眼内圧の調整において有用な新規医薬組成物を提供することがで きた。 本発明にかかる医薬組成物は、 活性、 副作用、 投与回数、 投与形態等の点で 優れ、 また、 薬物動態上の観点から、 従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に 比較して末梢系疾患である眼疾患に対する有用性が高い。 本発明にかかる医薬組成 物は、 眼内圧が上昇した状態 （高眼圧） または眼内圧の上昇によって生ずる疾患の 治療 ·予防 ·改善に有用で、 特に、 緑内障、 緑内障に伴う斜視、 散瞳、 緑内障性散 瞳等に優れた効果を示す。 実施例 When the pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention is administered to a human, the form thereof is not particularly limited and may be a systemic delivery method or a local administration method, and may be oral administration by a commonly used method. Parenteral administration may be used. In addition, the administration timing and the administration interval are not particularly limited, and vary depending on the degree of symptoms and the like. Furthermore, it depends on the degree of symptoms, age, sex, weight, dosage form, type of salt, specific type of disease, etc.For example, in the case of eye drops, for adults, 1 or 2 per eye drop Drops are preferred and are applied 1 to 5 times per day, preferably 3 to 5 times per day. According to the present invention, a novel pharmaceutical composition useful in adjusting intraocular pressure can be provided. The pharmaceutical composition according to the present invention is excellent in activity, side effects, number of administrations, administration form, and the like.Moreover, from the viewpoint of pharmacokinetics, an ophthalmic disease which is a peripheral disease compared to a conventional acetylcholinesterase inhibitor. Is highly useful for The pharmaceutical composition according to the present invention is useful for treating, preventing, and ameliorating a condition caused by an increased intraocular pressure (high intraocular pressure) or an increased intraocular pressure, particularly, glaucoma, strabismus associated with glaucoma, mydriasis, Excellent effect on glaucomatous mydriasis. Example
以下に示す参考例、 実施例、 製剤例および試験例は例示的なものであって、 本発 明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。 当業 者は、 以下に示す実施例のみならず本願明細書 かかる特許請求の範囲に様々な変 更を加えて本発明を最大限に実施することができ、 かかる変更は本願明細書にかか る特許請求の範囲に含まれる。  The Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples shown below are illustrative, and the compounds according to the present invention are not limited to the following specific examples in any case. A person skilled in the art can make various modifications to the claims of the present application as well as the embodiments described below to implement the present invention to the fullest extent. Claims.
参考例 1 Reference example 1
4一 [ ( 5， 6—ジメトキシ一 1—インダノン) - 2 -ィル] メチル一 1— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2 _ィル） メチルビペリジン  4-[(5,6-dimethoxy-1-1-dananone) -2-yl] methyl-1- (1,3-dioxolan-1-yl) methylbiperidine
4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 1 -ィンダノン） - 2 -ィル]メチルビペリジン  4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine
1. 00g (3. 46imol)を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（DMF) 10mlに溶解し、 トリェチルァ ミン 0. 96ml (6. 92画 1)と 2 -ブロモメチル -1， 3 -ジォキゾラン 0. 43ml (4. 13匪 ol)を 加えた。 6(TCにて一晩攪拌した後室温まで放冷し、 水 50mlを加え、 酢酸ェチル 50ml にて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 50ml X 2にて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（M -シ リカゲル； II -へキサン/酢酸ェチル系）にて精製し、 さらに酢酸ェチルダ II-へキサ ンから再結晶して、 白色結晶の標題化合物 0. 48gを得た。 （収率； 37%) Dissolve 1.00 g (3.46 imol) in 10 ml of Ν, Ν-dimethylformamide (DMF), and add 0.96 ml of triethylamine (6.92, 1) and 0.43 ml of 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (4. 13 Marauder ol) was added. 6 (Stir overnight at TC, then cool to room temperature, add water (50 ml), extract with ethyl acetate (50 ml), wash the organic layer with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml x 2), dry (MgS04), The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel gel chromatography (M-silica gel; II-hexane / ethyl acetate system), and recrystallized from ethyl acetate II-hexane to give white 0.48 g of the title compound was obtained as crystals (yield; 37%).
融点； 125-126で.  Melting point; 125-126.
'H-NMR (400Mz, CDC13) ； δ (ρρπι) 1. 27-1. 56 (4Η, m)、 1. 64-1. 78 (2H, m)、 'H-NMR (400Mz, CDC1 3);.. Δ (ρρπι) 1. 27-1 56 (4Η, m), 1. 64-1 78 (2H, m),
1. 91 (1H, ddd, J=4Hz, J=8Hz, J=13. 6Hz)、 2. 09 (1H, ddt, J=2. 8Hz, J=5. 6Hz, J-l l. 6Hz)、 2. 58 (2H, d, J=4. 4Hz) 、 2. 67-2. 75 (2H, m) 、 3. 02 (1H, bdt, J=3. 2Hz, J=7. 2H'z) 、 1.91 (1H, ddd, J = 4Hz, J = 8Hz, J = 13.6Hz), 2.09 (1H, ddt, J = 2.8Hz, J = 5.6Hz, Jl l. 6Hz), 2.58 (2H, d, J = 4.4 Hz), 2.67-2.75 (2H, m), 3.02 (1H, bdt, J = 3.2 Hz, J = 7.2H'z) ,
3. 24 (1H, dd, J=8Hz， J=17. 6Hz) 、 3. 84-4. 00 (4H, in) , 3. 91 (3H, s) 、 3. 97 (3H, s) 、 3.24 (1H, dd, J = 8Hz, J = 17.6Hz), 3.84-4.00 (4H, in), 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s),
5. 02 (1H, t, J=4. 4Hz) , 6. 86 (1H, s)、7. 17 (1H, s) . 5.02 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.17 (1H, s).
ESI-MS： m/z = 376画" .  ESI-MS: m / z = 376 strokes ".
参考例 2 Reference example 2
1 - ( 3—シァノベンジル） 一4— [ ( 5 , 6—ジメトキシ一 1 Γンダノン） 一 2 _ィル] メチルピペリジン  1- (3-cyanobenzyl) 1-4-[(5,6-dimethoxy-1-1-dandanone) -1-2-yl] methylpiperidine
4- [ (5, 6-ジメトキシ- 1-インダノン） -2-ィル]メチルピペリジン  4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methylpiperidine
0. 60g (2. 07醒 ol)を 1, 2-ジクロロェタン 10mlに溶解し、 3-シァノベンズアルデヒド 0. 30ml (2. 29廳 ol)を加えた。 さらに酢酸 0. 18ml (3. 16腿 ol)とトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム 0. 66g (3. l lmmol)を加え室温にて 3時間攪拌した。 酢酸ェチ ル 60mlを加え、 飽和炭酸ナトリウム水溶液 60mlと飽和塩化ナトリウム水溶液 60m} にて洗浄した。乾燥 (MgS04)後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （NH—シリカゲル； n—へキサン/酢酸ェチル系） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 0. 84gを得た （収率；定量的） 。 0.60 g (2.07 ol) was dissolved in 10 ml of 1,2-dichloroethane, and 0.30 ml of 3-cyanobenzaldehyde (2.29 ol) was added. Further, 0.18 ml (3.16 mol) of acetic acid and 0.66 g (3.1 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 60 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 60 ml of a saturated aqueous solution of sodium carbonate and 60 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying (MgSO 4), the residue obtained by concentration under reduced pressure by silica gel column black Matogurafi one; was purified by (NH- silica gel n- hexane / acetic Echiru system), the title compound 0. 84 g of pale yellow oil Obtained (yield; quantitative).
'H-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 29-1. 41 (2Η, m) , 1. 47-1. 58 (1Η, m) , 1. 60-1. 78 (3H, m) , 1. 88-2. 05 (3H, m) , 2. 67-2. 74 (2H, m) , 2. 80-2. 89 (2H, m) , 3. 25 (1H, dd, /=8Hz, 7=17. 6Hz) , 3. 51 (2H, s) , 3. 91 (3H, s) , 3. 96 (3H, s) , 6. 86 (1H, s) , 7. 17 (1H, s) , 7. 39-7. 50 (1H, m) , 7. 52-7. 70 (3H, m) . 'H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.29-1.41 (2Η, m), 1.47-1.58 (1Η, m), 1.60-1.78 (3H, m) , 1.88-2.05 (3H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.25 (1H, dd, / = 8Hz, 7 = 17.6 Hz), 3.51 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.17 (1H , s), 7.39-7.50 (1H, m), 7.52-7.70 (3H, m).
ESI-MS ： m/z = 405 (M+H+) . ESI-MS: m / z = 405 (M + H + ).
参考例 3 Reference example 3
4— [ ( 5 , 6—ジメトキシー 1 f ンダノン） 一 2—ィル] メチルー 1一 ( 2 —ピコリル） ピぺリジン  4-[(5,6-dimethoxy-1fdanone) -1-2-] methyl-1- (2-picolyl) piperidine
参考例 2と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体） を得た。 （収率； 62%)  In the same manner as in Reference Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 62%)
'H-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 29-1. 58 (3Η, m) , 1. 64-1. 70 (1Η, m) , 1. 72-1. 79 (1H, m) , 1. 80-1. 96 (2H, m) , 2. 04-2. 13 (2H, m) , 2. 67-2. 75 (2H, m) , 2. 88-2. 96 (2H, m) , 3. 24 (1H, dd, 7=8Hz, Ml. 6Hz) , 3. 65 (2H, s) , 3. 91 (3H, s) , 3. 96 (3H, s) , 6.86 (1H, s), 7.14-7.17 (l m), 7.17 (1H, s), 7.43 (1H, d, /=8Hz)， 7.65 (IE dd, /=2Hz, J=l.6Hz) , 8.54-8.58 (1H, m) . 'H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.29-1.58 (3Η, m), 1.64-1.70 (1Η, m), 1.72-1.79 (1H, m) , 1.80-1.96 (2H, m), 2.04.13 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m) m), 3.24 (1H, dd, 7 = 8Hz, Ml. 6Hz), 3.65 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.14-7.17 (lm), 7.17 (1H, s), 7.43 (1H, d, / = 8Hz), 7.65 (IE dd, / = 2Hz, J = l.6Hz), 8.54- 8.58 (1H, m).
ESI- MS ： DI/Z = 381 画 +).  ESI-MS: DI / Z = 381 strokes +).
参考例 4 Reference example 4
1一 [2- (t e r t _プチルジフエニルシリルォキシ） メチルベンジル] 一 4一 [ (5， 6—ジメトキシー 1—インダノン） 一 2—ィル] メチルピペリジン 参考例 2と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 94 ) ■H-NMR (400Mz:CDCl3) δ 1.00-1.10 (lH,m), 1.11 (9H, s) , 1.20-1.28 (1Η, m) , 1.32-1.46 (1H, m) , 1.48-1.55 (1H, m) , 1.55-1.63 (2H，m), 1.79-1.88 (3H, m) , 2.62-2.71 (4H, m) , 3.20 (1H， dd, /=8Hz, 7=17.6Hz) , 3.32 (2H, s)， 3.91 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 4.94 (2H, s) , 6.85 (1H, s) , 7.17 (1H, s) , 7.18-7.46 (9H, m) , 7.65-7.73 (5H, in). ；- 参考例 5 1- [2- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) methylbenzyl] 1-4-1 [(5,6-dimethoxy-1-indanone) -12-yl] methylpiperidine As in Reference Example 2, pale yellow The title compound was obtained as an oil. (Yield: 94) H-NMR (400 Mz: CDCl 3 ) δ 1.00-1.10 (lH, m), 1.11 (9H, s), 1.20-1.28 (1Η, m), 1.32-1.46 (1H, m) , 1.48-1.55 (1H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.79-1.88 (3H, m), 2.62-2.71 (4H, m), 3.20 (1H, dd, / = 8Hz, 7 = 17.6 Hz), 3.32 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.18-7.46 (9H , m), 7.65-7.73 (5H, in).;-Reference Example 5
4- [ (5， 6—ジメトキシ一 1—インダノン) ― 2一^ Γル] メチルー 1一 (2 - ヒドロキシメチルベンジル) ピぺリジン  4-[(5,6-dimethoxy-1-1-indanone) -2-1] -methyl-1-1 (2-hydroxymethylbenzyl) piperidine
参考例 4で得られた 1 - [2- (t -ブチルジフエニルシリルォキシ）メチルベンジル] - 4- [ (5, 6_ジメトキシ-卜インダノン)- 2-ィル]メチルビペリジン 0.10g(0.15腿 ol)を THF 5mlに溶解し、 テトラ- n-ブチルアンモニゥムフロライド 0.23ml (0.23腿 ol)を加 えた。 室温にて 45分間攪拌した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー （塩化メチレン ·メタノール系） にて精製し、 淡黄色オイル状の標題 化合物 22mgを得た。 （収率； 35%)  1- [2- (t-Butyldiphenylsilyloxy) methylbenzyl] -4-[(5,6_dimethoxy-triindanone) -2-yl] methylbiperidine obtained in Reference Example 0.1 0.1 g (0.15 g) The thigh was dissolved in 5 ml of THF, and 0.23 ml (0.23 tol) of tetra-n-butylammonium fluoride was added. After stirring at room temperature for 45 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 22 mg of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 35%)
'H-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.20-1.35 (4Η, m) , 1.55-1.68 (1Η, m) , 1.70-1.79 (2H, m) , 1.86-1.95 (1H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.63-2.72 (2H, in) , 2.91-3.00 (2H, m) , 3.23 (1H, dd, 7=8Hz, 7=17.6Hz) , 3.59 (2H, s) , 3.90 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 4.60 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.19-7.37 (4H, m). 'H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.20-1.35 (4Η, m), 1.55-1.68 (1Η, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.03- 2.13 (2H, m), 2.63-2.72 (2H, in), 2.91-3.00 (2H, m), 3.23 (1H, dd, 7 = 8Hz, 7 = 17.6Hz), 3.59 (2H, s), 3.90 ( 3H, s), 3.96 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.19-7.37 (4H, m).
ESI-MS ： m/z - 410 (歸 ÷) . ESI-MS: m / z - 410 ( unto ÷).
参考例 6 Reference example 6
1一 [2— （ t一プチルジフエニルシリルォキシ） メチルベンジル] -4- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピペリジン 参考例 5で得られた 4- [ (5， 6 -ジメトキシ-卜インダノン) - 2 -ィル]メチル -卜 (2- ヒドロキシメチルベンジル）ピぺリジンから、 参考例 2と同様にして、 淡黄色オイ ル状の標題化合物を得た。 （収率； 58%) 1- [2— (t-butyldiphenylsilyloxy) methylbenzyl] -4-[(5, 6-Dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) 1-2-yl] methylpiperidine 4-[(5,6-dimethoxy-triindanone) -2--2-yl] methyl-tri (2-) obtained in Reference Example 5 In the same manner as in Reference Example 2, the title compound was obtained as a pale yellow oil from (hydroxymethylbenzyl) piperidine. (Yield; 58%)
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 0. 95-1. 20 (2Η, ι) , 1. 47-1. 65 (4Η, m) , 1. 75-1. 86Ή-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 0.95-1.20 (2Η, ι), 1.47-1.65 (4Η, m), 1.75-1.86
(2H, m) , 1. 90-2. 01 -(1H, m) , 2. 55-2. 65 (2H, m) , 3. 19-3. 34 (1H, m) , 3. 24 (2H, m), 1.90-2.01-(1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.19-3.34 (1H, m), 3.24
(1H, d, 7=4. 8Hz) , 3. 29 (2H, s) , 3. 91 (3H, s) , 3. 97 (3H, s) , 4. 92 (2H, s) , 6. 82 (1H, d, 7 = 4.8 Hz), 3.29 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6. 82
(1H, s) , 7. 13-7. 47 (9H, m) , 7. 20 (1H, s) , 7. 63-7. 72 (5H, m) - 参考例 7 (1H, s), 7.13-7.47 (9H, m), 7.20 (1H, s), 7.63-7.72 (5H, m)-Reference example 7
1一べンジルー 4一 [ [ [ 5， 6—ジー （1一プロピルォキシ） ] — 1—インダノ ン] 一 2—ィル] メチルピペリジン  1 Benziru 4 1 [[[5, 6-Gi (1 -propyloxy)] — 1-Indanone] 1 2 -yl] Methylpiperidine
メチル 3- (3, 4-ジヒドロキシフエニル）プロピオネート 19. 8g (( 0mol)を DMF ；- 200mlに溶解し、 炭酸カリウム 33. 4g (0. 24mol)と卜プロピルョーダイド  Dissolve 19.8 g ((0 mol) of methyl 3- (3,4-dihydroxyphenyl) propionate in -200 ml of DMF; add 33.4 g (0.24 mol) of potassium carbonate and tripropyl iodide
23. 6ml (0. 24fflol)を加えた。 150°Cにて 5時間攪拌した後、 室温まで放冷し、 酢酸ェ チル 800mlを加え、 飽和塩化ナトリゥム水溶液 800ml X 3にて洗浄した。 乾燥 (MgS04) 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサ ン Z酢酸ェチル系） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 15. 6gを得た。 （収率； 58%) 23.6 ml (0.24fflol) were added. After stirring at 150 ° C. for 5 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, 800 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 800 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution × 3. After drying (MgSO 4), the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n- to hexa emissions Z acetate Echiru system), to give the title compound 15. 6 g of pale yellow oil. (Yield; 58%)
上記オイル 15. 6g (58. lmol)を THF 100mlに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 70mlを加え、 1時間加熱還流した。 室温まで放冷した後減圧濃縮し、 水 500mlを加え、 ジェチルエーテル 40(klにて洗浄した。 水層を 1N塩酸を用いて酸性に調製した後、 酢酸ェチル 500mlにて抽出し、 飽和塩化ナトリウム水溶液 500mlにて洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル /n-へキサンから再結晶して、 白色結晶 13. 2gを得た。 （収率； 89W 15.6 g (58.1 mol) of the above oil was dissolved in 100 ml of THF, 70 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After allowing to cool to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, 500 ml of water was added, and the mixture was washed with getyl ether 40 (kl. The aqueous layer was adjusted to be acidic with 1N hydrochloric acid, and extracted with 500 ml of ethyl acetate. .. and washed with aqueous sodium 500ml dry (MgSO 4) after the residue obtained by concentration under reduced pressure was recrystallized from hexane to acetate Echiru / n-, to give white crystals 13. 2 g (yield: 89W
上記結晶 13. 2g (51. 9mol)をベンゼン 200mlに溶解し、 塩化チォニル  13.2 g (51.9 mol) of the above crystals was dissolved in 200 ml of benzene, and thionyl chloride was dissolved.
15. lml (0. 207mol)を加え、 3時間加熱還流した。 室温まで放冷した後減圧濃縮し得 られた残渣を 1, 2-ジクロロェタン 500mlに溶解し、 塩化アルミニウム 15. lml (0.207 mol) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 500 ml of 1,2-dichloroethane.
8. 30g (62. 2mmol)を加えた。 0°Cにて 1時間攪拌した後、 氷水 500mlを加え、 セライト を用いて不溶物を濾別した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 500mlと飽和 塩化ナトリウム水溶液 500mlにて洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた 残渣をメタノールから再結晶して、 白色結晶 5.70gを得た。 （収率； 44%) 8. 30 g (62.2 mmol) were added. After stirring at 0 ° C for 1 hour, add 500 ml of ice water and celite The insolubles were filtered off using. The organic layer was washed with 500 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 500 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying (MgSO 4), and the residue obtained by concentration under reduced pressure was recrystallized from methanol to give white crystals 5.70 g. (Yield; 44%)
上記結晶 5.00g (20.1廳 ol)を THF 50mlに溶解し、 1-ベンジル- 4-ホルミルピペリ ジン 5.73g(28.2mmol)の THF 20ml溶液と 28%ナトリウムメトキシド 4.27g(22.2讓 ol) の THF 10ml溶液を加えた。 室温にて 3時間攪拌した後、 酢酸ェチル 300mlを加え、 飽 和塩化ナトリゥム水溶液 300ml X2にて洗浄した。乾燥 (MgS04)後、減圧濃縮して得ら れた残渣を酢酸ェチル Zn-へキサンから再結晶して、 淡黄白色結晶 5.53gを得た。 (収率； 63¾) Dissolve 5.00 g (20.1 cafe ol) of the above crystals in 50 ml of THF, and add a solution of 5.73 g (28.2 mmol) of 1-benzyl-4-formylpiperidine in 20 ml of THF and 4.27 g (22.2 benzyl) of 28% sodium methoxide in 10 ml of THF. The solution was added. After stirring at room temperature for 3 hours, 300 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (300 ml X2). After drying (MgSO 4), and the resulting et the residue was concentrated under reduced pressure and recrystallized from hexane to acetic Echiru Zn-, to obtain a pale yellowish white crystals 5.53 g. (Yield; 63¾)
FAB-MS ： m/z = 434 画 .  FAB-MS: m / z = 434 images.
上記結晶 3.00g(6.92匪 ol)を THF 70mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 0.3gを加え、 1.5時間室温常圧にて水素添加を行った。 触媒を濾別後、 濾液を減圧濃縮し、 得ら- れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール系） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 2.20gを得た。 （収率； 73 %)  3.00 g (6.92 bandol) of the above crystals was dissolved in 70 ml of THF, 0.3 g of 10% palladium on carbon was added, and hydrogenation was performed at room temperature and normal pressure for 1.5 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 2.20 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 73%)
•H-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.04 (3Η, t, M.2Hz) , 1.07 (3H, t, M.2Hz) , 1.24-1.45 (3H, m) , 1.45-1.57 (1H, m) , 1.64-1.77 (2H, m) , 1.80-1.95 (5H, m) , 1.95-2.07 (2H, ni) , 2.63-2.72 (2H, m) , 2.88-2.97 (2H，m), 3.20 H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.04 (3Η, t, M.2Hz), 1.07 (3H, t, M.2Hz), 1.24-1.45 (3H, m), 1.45-1.57 (1H, m ), 1.64-1.77 (2H, m), 1.80-1.95 (5H, m), 1.95-2.07 (2H, ni), 2.63-2.72 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.20
(1H, dd, /=8Hz, J=\l.2Hz) , 3.54 (2H, s)， 3.97 (2H, t, /=6.8Hz) , 4.03 (1H, dd, / = 8Hz, J = \ l.2Hz), 3.54 (2H, s), 3.97 (2H, t, /=6.8Hz), 4.03
(2H, t, /=6· 8Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.15 (1H, s) , 7.15-7.38 (5H, m) · (2H, t, /=6.8Hz), 6.82 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.15-7.38 (5H, m)
FAB-MS ： m/z = 436 讓 +).  FAB-MS: m / z = 436 sq. +).
実施例 1 Example 1
1—ベンジルー 4一 [ (5， 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン） 一 1-benzyl-4-1 [(5,6-dimethoxy-1 2-fluoro-1-indanone) 1
2—ィル] メチルピペリジン ·塩酸塩 2-yl] methylpiperidine hydrochloride
以下の反応は窒素雰囲気下行った。 1一べンジルー 4一 [ (5， 6—ジメトキシ 一 1 fンダノン） 一 2—ィル] メチルビペリジン 0. 20 g (0. 53 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （THF) 10mlに溶解し、 一 78Τに冷却後、 1. 0Μ —リチウム ' ビス （トリメチルシリル） アミド ZTHF溶液 0. 63ml (0. 6 3 mm 01 ) を注入した。 45分間かけて一 78°Cから— 20^まで昇温した後、 再び一 7 8"Cに冷却し、 N—フルォロベンゼンスルホンイミド 0. 2 5 g (0. 7 9 mm 0 1 ) の THF 2m 1溶液を注入した。 一 7 8 °Cから徐々に室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 30m lを加え、 酢酸ェチル 3 0m l にて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 3 0m lにて洗浄し、 乾燥 （M gS04) 後、 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （N H—シリカゲル；塩化メチレン Zメタノール系） にて精製し、 淡黄色油状の標題化 合物の遊離体 0. 1 6 gを得た （収率； 7 6%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール/ィソプロピルエーテルから再結晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得 た。 The following reactions were performed under a nitrogen atmosphere. 1 Benzylu 4-[(5,6-dimethoxy-1-fdanone) -12-yl] methylbiperidine 0.20 g (0.53 mmo1) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran (THF), After cooling, 0.63 ml (0.63 mm 01) of 1.0Μ—lithium'bis (trimethylsilyl) amide ZTHF solution was injected. After raising the temperature from 78 ° C to -20 ^ for 45 minutes, The solution was cooled again to 178 "C, and a solution of 0.25 g (0.79 mm 01) of N-fluorobenzenesulfonimide in 2 ml of THF was injected. until the temperature was raised, after stirring for 4 hours, the addition of a saturated chloride Anmoniumu aqueous 30 m l, was extracted with acetic acid Echiru 3 0 m l. the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution 3 0 m l, dried (M GS0 4) Thereafter, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (NH-silica gel; methylene chloride / methanol-based) to obtain 0.16 g of the title compound as a pale yellow oil (0.16 g). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain the title compound as pale yellow crystals.
融点； 170- 172で.  Melting point; 170-172.
Ή-NMR (400Mz, CDC13) ； δ (ppm) 1.73-2. 4 (7H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 3.15-3.37 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 3.98 は H, s), 4.16 (2H，. d， J-4.4Hz) r 6.82 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.40 -7.50 (3H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 12.10 (1H, bs) Ή-NMR (400Mz, CDC1 3 );. Δ (ppm) 1.73-2 4 (7H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 3.15-3.37 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m ), 3.90 (3H, s), 3.98 is H, s), 4.16 (2H, .d, J-4.4Hz) r 6.82 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.40 -7.50 (3H, m ), 7.58-7.65 (2H, m), 12.10 (1H, bs)
ESI-MS： m/z = 398麵 .  ESI-MS: m / z = 398 麵.
実施例 2 Example 2
1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジエトキシー 2—フルオロー 1_インダノン） - 1-benzyl-4-1 [(5,6-diethoxy 2-fluoro-1_indanone)-
2—ィル] メチルピペリジン ·塩酸塩 2-yl] methylpiperidine hydrochloride
以下の反応は窒素雰囲気下行った。  The following reactions were performed under a nitrogen atmosphere.
卜ベンジル- 4- [ (5, 6-ジェトキシ- 1 -ィンダノン） - 2 -ィル]メチルビペリジン 0.20g(0.49imol)をテトラヒドロフラン (THF) 10mlに溶解し、 - 78°Cに冷却後、 1.0M- リチウム ·ビス（トリメチルシリル)アミド/ THF溶液 0.59ml (0.59匪。1)を注入した。 45分間かけて - 78T:から- 20 まで昇温した後、 再び- 78 に冷却し、 N-フルォ口べ ンゼンスルホンイミド 0.23g(0.73匪 ol)の THF 2ml溶液を注入した。 -78でから 徐々に室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 30mlを加え、 酢酸ェチル 30mlにて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液 30mlにて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、減圧濃縮して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (NH- シリカゲル；塩化メチレン/メタノール系）にて精製し、 淡黄色オイル状の標題化 合物の遊離体 0. 12gを得た。 （収率； 57%) ' Tribenzyl-4-[(5,6-Jetoxy-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine 0.20 g (0.49imol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran (THF), cooled to -78 ° C, and cooled to 1.0 M -0.59 ml of lithium bis (trimethylsilyl) amide / THF solution (0.59 band. 1) was injected. After raising the temperature from -78T: to -20 over 45 minutes, the mixture was cooled again to -78, and a solution of 0.23 g (0.73 bandol) of N-fluorene benzenesulfonimide in 2 ml of THF was injected. After -78, the temperature was gradually raised to room temperature, and after stirring for 4 hours, 30 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with 30 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated chloride Natoriumu solution 30 ml, dried (MgSO 4) After the residue obtained by concentration under reduced pressure silica force gel strength column chromatography; was purified by (NH- silica gel methylene chloride / methanol system) , Light yellow oily title 0.12 g of a free form of the compound was obtained. (Yield; 57%) ''
これを常法により塩酸塩にし、 ェタノ一ル /ィソプロピルエーテルから再結晶し て、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。  This was converted to a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain the title compound as pale yellow crystals.
塩酸塩：  Hydrochloride:
融点； 195- 198°C. Melting point: 195-198 ° C.
'H-NMR (400Mz, CDC 13) ； δ (ppm) 1. 47 (3H, t, J=7. 2Hz) 、 1. 52 (3H, t, J-7. 2Hz)、 1. 70-'H-NMR (400Mz, CDC 1 3); δ (ppm) 1. 47 (. 3H, t, J = 7 2Hz), 1. 52 (. 3H, t, J-7 2Hz), 1. 70-
1. 78 (IH, m) 、 1. 86-1. 96 (2H, m) 、 2. 00-2. 23 (4H, m) 、 2. 56-2. 74 (2H, m)、 1.78 (IH, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.23 (4H, m), 2.56-2.74 (2H, m),
3. 16 (IH, dd, J=9. 2Hz, J=17. 2Hz) 、 3. 28 (IH, dd, J=17. 2Hz, J-21. 6Hz)、  3.16 (IH, dd, J = 9.2 Hz, J = 17.2 Hz), 3.28 (IH, dd, J = 17.2 Hz, J-21.6 Hz),
3. 43 (2H, dd, J-12Hz, J=20Hz) 、 4. 10 (2H, q, J=7. 2Hz) 、 4. 12 (2H, s) 、  3.43 (2H, dd, J-12Hz, J = 20Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.12 (2H, s),
4. 18 (2H, a, J=7. 2Hz)、 6. 77 (IH, s) 、 7. 12 (IH, s) 、 7. 40-7. 50 (3H, m) 、 7. 55-7. 65 (2H, m) 、 4.18 (2H, a, J = 7.2Hz), 6.77 (IH, s), 7.12 (IH, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55- 7.65 (2H, m),
12. 32 (IH, bs) . 12.32 (IH, bs).
ESI - MS： m/z = 426 (M+H+) . ― ； 実施例 3 ESI-MS: m / z = 426 (M + H + ). ―;
1—ベンジルー 4一 [ ( 5 ， 6ージメトキシ一 2—フルオロー 1一^ Γンダノン) ― 2 _ィル] ピぺリジン  1-benzyl-4-1-[(5,6-dimethoxy-1-2-fluoro-1- ^ dandanone) ―2_yl] piperidine
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 84%) Ή-NMR (500MZ, CDC 13) ； δ (ppm) 1. 14-1. 30 (2H, m) 、 1. 50-1. 63 (IH, m) 、 1. 89-According to the production method of Example 2, the title compound was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 84%) Ή-NMR ( 500MZ, CDC 1 3);.. Δ (ppm) 1. 14-1 30 (2H, m), 1. 50-1 63 (IH, m), 1. 89-
2. 07 (3H, m) 、 2. 10-2. 20 (IH, m) 、 2. 83 (IH, bd, J=l lHz) 、 3. 00 (IH, bd, J=l lHz) 、 2.07 (3H, m), 2.10-2.20 (IH, m), 2.83 (IH, bd, J = l lHz), 3.00 (IH, bd, J = l lHz),
3. 10 (IE dd, J=17. 5Hz, J=23. 5Hz)、 3. 40 (IH, dd, J=l 1Hz, J= 17. 5Hz) 、 3. 49 (2H, s)、  3.10 (IE dd, J = 17.5Hz, J = 23.5Hz), 3.40 (IH, dd, J = l 1Hz, J = 17.5Hz), 3.49 (2H, s),
3. 90 (3H, s) 、 3. 98 (3H, s) 、 6. 83 (IH, s) 、 7. 17 (IH, s) 、 7. 20-7. 32 (5H, i) ·  3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.83 (IH, s), 7.17 (IH, s), 7.20-7.32 (5H, i)
ESI-MS： m/z = 384 (画 +) .  ESI-MS: m / z = 384 (image +).
実施例 4 Example 4
1一べンジルー 4— [ 2 - [ ( 5 , 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1 f ンダノ ン） 一 2—ィル] ェチル] ピぺリジン  1 Benzyl 4- (2-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1fdannon) -1-2-yl) ethyl] piperidine
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 6 ） Ή-NMR (270MZ, CDC 13) ； 5 (ppm) 1. 14-1. 48 (5H, m) 、 1. 55-2. 12 (6H, ra) 、 2. 82-According to the production method of Example 2, the title compound was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 6) Ή-NMR (270MZ , CDC 1 3);.. 5 (ppm) 1. 14-1 48 (5H, m), 1. 55-2 12 (6H, ra), 2. 82 -
2. 94 (2H, m) 、 3. 21 (2H, bs) 、 3. 49 (2H, s) 、 3. 91 (3H, s) 、 3. 98 (3H, s) 、 6. 84 (IH, s) 、 2.94 (2H, m), 3.21 (2H, bs), 3.49 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.84 (IH , s),
7. 20 (IH, s) , 7. 22-7. 34 (5H, m) . ESI-MS： m/z = 412 (M+H+) . 7.20 (IH, s), 7.22-7.34 (5H, m). ESI-MS: m / z = 412 (M + H + ).
実施例 5 Example 5
4— [ ( 5 , 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1 _インダノン） ー2—ィル] メチ ルー 1 一 ( 3—フルォロベンジル) ピぺリジン ·塩酸塩  4-[(5,6-dimethoxy-1-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (3-fluorobenzyl) piperidine hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体）を得た （収 率； 62%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノールから再結晶して、 淡黄色結 晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 62%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to obtain the title compound as pale yellow crystals.
融点； 213- 215°C.  Melting point: 213-215 ° C.
Ή-NMR (400Mz, CDC13) ； δ (ppm) 1. 76-1. 82 (1H, m) 、 1. 88-1. 97 (2H, m) 、 2. 06- Ή-NMR (400Mz, CDC1 3 );.. Δ (ppm) 1. 76-1 82 (1H, m), 1. 88-1 97 (2H, m), 2. 06-
2. 24 (4H, m) 、 2. 62-2. 78 (2H, m) 、 3. 19 (IE dd, J=9. 2Hz, J=17. 2Hz)、 2.24 (4H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 3.19 (IE dd, J = 9.2 Hz, J = 17.2 Hz),
3. 31 (1H, dd, J=17. 2Hz, J=21. 6Hz) 、 3. 45 (2H, dd, J=12. 8Hz, J=18. 8Hz) 、 3. 91 (3H, s) 、 3.31 (1H, dd, J = 17.2Hz, J = 21.6Hz), 3.45 (2H, dd, J = 12.8Hz, J = 18.8Hz), 3.91 (3H, s) ,
3. 98 (3H, s) 、 4. 14 (2H, d, J=4Hz) 、 6. 75 (1H, s) 、 7. 12-7. 20 (1H, m) , 7..14 (1H, s) 、 7. 36— ； 7. 54は H, m)、 12. 43 (1H, bs) . 3.98 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4Hz), 6.75 (1H, s), 7.12-7.20 (1H, m), 7..14 (1H , s), 7.36—; 7.54 is H, m), 12.43 (1H, bs).
ESI-MS： m/z = 416 (M+H+) . ESI-MS: m / z = 416 (M + H + ).
実施例 6 Example 6
4 - [ ( 5 , 6 —ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン) —2—ィル] メチ ルー 1 _ ( 3—メチルベンジル） ピぺリジン ·塩酸塩  4-[(5,6-Dimethoxy-1-fluoro-1-indanone) —2-yl] methyl 1 _ (3-methylbenzyl) piperidine hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体）を得た （収 率； 67%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zイソプロピルエーテルか ら再結晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, a pale yellow oily title compound (free form) was obtained (yield: 67%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol-isopropyl ether to obtain the title compound as pale yellow crystals.
融点； 219-221°C (分解) .  Melting point: 219-221 ° C (decomposition).
Ή一 NMR (400Mz, CDC13) ； δ ( pm) 1. 72-1. 80 (1H, m) 、 1. 86-1. 98 (2H, m) 、 2. 00-Ή one NMR (400Mz, CDC1 3); .. Δ (pm) 1. 72-1 80 (1H, m), 1. 86-1 98 (2H, m), 2. 00-
2. 24 (4H， m) 、 2. 40 (3H, s)、 2. 54-2. 74 (2H, m) 、 3. 14-3. 50 (4H, m) 、 3. 91 (3H, s) 、 2.24 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.54-2.74 (2H, m), 3.14-3.50 (4H, m), 3.91 (3H, m) s),
3. 98 (3H, s) 、 4. 09 (2H, bs) 、 6. 81 (1H, s) 、 7. 14 (1H, s) 、 7. 23-7. 40 (4H, m) 、  3.98 (3H, s), 4.09 (2H, bs), 6.81 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.23-7.40 (4H, m),
12. 28 (1H, bs) . 12.28 (1H, bs).
ESI-MS： m/z = 412 (Miff) .  ESI-MS: m / z = 412 (Miff).
実施例 7 Example 7
1ーシクロへキシルメチルー 4一 [ ( 5 , 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1ーィ ンダノン） _ 2 _ィル] メチルビペリジン '塩酸塩 1-cyclohexylmethyl-4-1 [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-y Danone) _ 2 _ yl] methylbiperidine 'hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体）を得た （収 率； 57%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノールから再結晶して、 淡黄色結 晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 57%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to obtain the title compound as pale yellow crystals.
融点； 215-225°C (分解) .  Melting point: 215-225 ° C (decomposition).
Ή-NMR (400MZ, CD30D) ；. <5 (ppm) 0. 99-1. 10 (2H, m)、 1. 20-1. 28 (1H, m)、 1. 28 - 1. 42 (2H, m)、 1. 60-1. 90 (9H, m)、 1. 92-2. 22 (4H, m)、 2. 90-3. 00 (4H, m)、 Ή-NMR (400MZ, CD 3 0D);... <5 (ppm) 0. 99-1 10 (2H, m), 1. 20-1 28 (1H, m), 1. 28 - 1. 42 (2H, m), 1.60-1.90 (9H, m), 1.92-2.22 (4H, m), 2.90-3.00 (4H, m),
3. 28 (1H, dd， J=17. Hz, J=22. 4Hz)、 3. 41 (1H, dd, J=l l. 6Hz, J=17. 2Hz)、 3.28 (1H, dd, J = 17.Hz, J = 22.4Hz), 3.41 (1H, dd, J = l l.6Hz, J = 17.2Hz),
3. 54 (2H, bd, J=12Hz)、 3. 86 (3H, s)、 3. 95 (3H, s)、 7. 07 (1H, s)、 7. 18 (1H, s) . 3.54 (2H, bd, J = 12Hz), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (1H, s).
ESI -MS： m/z = 404麵  ESI-MS: m / z = 404 麵
実施例 8 Example 8
4— [ ( 5， 6—ジメトキシ一 2 _フルォロ一 1一インダノン) —.2—ィル] メ ルー 1— ( 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） メチルビペリジン ·塩酸塩  4 — [(5,6-Dimethoxy-1-2-fluoro-1-indanone) —.2-yl] Melloux 1— (1,3-Dioxolan-1--2-yl) methylbiperidine hydrochloride
参考例 1で得られた 4- [ (5, 6-ジメトキシ -1-ィンダノン） -2-ィル]メチル- 1- (1, 3-ジォキソラン- 2-ィル）メチルビペリジンから、 実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体）を得た （収率； 65%) 。 これを常法により塩 酸塩にし、 エタノール Zイソプロピルェ一テルから再結晶して、 淡黄色結晶の標題 化合物を得た。  From 4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (1,3-dioxolan-2-yl) methylbiperidine obtained in Reference Example 1, According to the production method, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 65%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol-Z-isopropyl ether to obtain the title compound as pale yellow crystals.
融点； 143- 145°C.  Melting point: 143-145 ° C.
'H-NMR (400Mz, CDC13)； δ (ppm) 1. 75-2. 25 (7H, m)、 2. 76-2. 92 (2H, m) , 3. 11 (2H, bs) , 3. 18-3. 40 (2H, m) ' 3. 68 (2H, t, J=12Hz)、 3. 58-4. 05 (4H, m)、 3. 92 (3H, s)、 3. 99 (3H, s)、 5. 59 (1H, t, J=4Hz)、 6. 83 (1H, s)、 7. 17 (1H, s) > 12. 54 (1H, bs) · 'H-NMR (400Mz, CDC1 3);.. Δ (ppm) 1. 75-2 25 (7H, m), 2. 76-2 92 (2H, m), 3. 11 (2H, bs), 3.18-3.40 (2H, m) '3.68 (2H, t, J = 12Hz), 3.58-4.05 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3. 99 (3H, s), 5.59 (1H, t, J = 4Hz), 6.83 (1H, s), 7.17 (1H, s)> 12.54 (1H, bs)
ESI- MS： m/z = 394 (M+H+) . ESI-MS: m / z = 394 (M + H +).
実施例 9 Example 9
1一 ( 4一べンジルォキシベンジル) —4一 [ ( 5 , 6—ジメトキシー 2—フルォ 口一 1一インダノン) —2—ィル] メチルビペリジン  1- (4-Benzyloxybenzyl) —4-[[5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) —2-yl] Methylbiperidine
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 58%) Ή-NMR (270MZ, CDC13) ； <5 (ppm) 1. 32-1. 52 (2H, i)、 1. 56-1. 80 (4H, m)、 1. 90- 2. 10 (3H, m)、 2. 86 (2H, bd, J=l l. 7Hz)、 3. 25 (1H, d, J=3. 2Hz) , 3. 31 (1H, s)、 3. 45 (2H, s)、 3. 91 (3H, s)、 3. 98 (3H, s)、 5. 05 (2H, s)、 6. 83 (1H, s)、 6. 91 (1H, s) , 6. 94 (IE s)、 7. 18- 7. 46 (8H, m) . According to the production method of Example 2, the title compound was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 58%) Ή-NMR ( 270MZ, CDC1 3);.. <5 (ppm) 1. 32-1 52 (2H, i), 1. 56-1 80 (4H, m), 1. 90- 2.10 (3H, m), 2.86 (2H, bd, J = l l. 7Hz), 3.25 (1H, d, J = 3.2Hz), 3.31 (1H, s), 3 45 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.91 (1H, s) s), 6.94 (IEs), 7.18-7.46 (8H, m).
• ESI-MS： m/z = 504 (M+H+) .  • ESI-MS: m / z = 504 (M + H +).
実施例 1 0 Example 10
1— ( 3—シァノベンジル） 一4一 [ ( 5 , 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一 インダノン） 一 2—ィル] メチルピペリジン '塩酸塩  1- (3-cyanobenzyl) 1-41-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) 1-2-yl] methylpiperidine 'hydrochloride
参考例 2で得られた 1- (3-シァノベンジル) -4- [ (5, 6-ジメトキシ- 1-インダノ ン) -2-ィル]メチルビペリジンから、 実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状 の標題化合物 （遊離体） を得た （収率； 16%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 ェ 夕ノール/ 1-ブチルメチルエーテルから再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を 得た。 一 ； 融点： 139-141^.  From 1- (3-cyanobenzyl) -4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine obtained in Reference Example 2, light-colored according to the production method of Example 2, The title compound (free form) was obtained as a yellow oil (yield: 16%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol / 1-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals. One; melting point: 139-141 ^.
■H-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 60-2. 28 (7Η, HI) , 2. 65-2. 83 (2Η, m) , 3. 14-3. 52 (4H, m) , 3. 91 (3H, s) , 3. 98 (3H, s) , 4. 19 (2H, bs) , 6. 82 (1H, s) , 7. 15 (1H, s) , 7. 62 (IE t, J=l. 6Hz) , 7. 75 (1H, t, M. 6Hz) , 7. 85 (1H, s) , 8. 28 (lH， d, /=8Hz)， 12. 62 (1H, bs) . ■ H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.60-2.28 (7Η, HI), 2.65-2.83 (2Η, m), 3.14-3.52 (4H, m) , 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.19 (2H, bs), 6.82 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.62 ( IE t, J = l. 6Hz), 7.75 (1H, t, M. 6Hz), 7.85 (1H, s), 8.28 (lH, d, / = 8Hz), 12.62 (1H , bs).
ESI-MS ： m/z = 423 画 +) · ESI-MS: m / z = 423 images + ) ·
実施例 1 1 Example 1 1
4一 [ ( 5 ' 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2—ィル] メ チル— 1— ( 2—ピコリル） ピぺリジン · 2塩酸塩  4-[(5'6-Dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) -12-yl] methyl-1- (2-picolyl) piperidine dihydrochloride
参考例 3で得られた 4 - [ (5, 6 -ジメトキシ-卜インダノン）- 2-ィル] メチル -1- (2 - ピコリル）ピぺリジンから、 実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化 合物 （遊離体） を得た （収率； 34%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zt-ブチルメチルエーテルから再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。 融点： 177- 180 .  From 4-[(5,6-dimethoxy-triindanone) -2-yl] methyl-1- (2-picolyl) piperidine obtained in Reference Example 3, according to the production method of Example 2, The title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield; 34%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol Zt-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals. Melting point: 177-180.
Ή-丽 R (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 75-2. 20 (6Η, m) , 3. 17-3. 42 (7Η, in) , 3. 92 (3H, s) , 3. 99 (3H, s) , 4. 90 (2H, bs)， 6. 83 (1H, s) , 7. 18 (1H, s) , 7. 91 (1H, bs) , 8. 45 (1H, bs) , 8.70-8.78 (m,m), 9.12 (1H, bs). (塩酸のプロトンは観察されず） Ή- 丽 R (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.75-2.20 (6Η, m), 3.17-3.42 (7Η, in), 3.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.90 (2H, bs), 6.83 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.91 (1H, bs), 8.45 (1H, bs) , 8.70-8.78 (m, m), 9.12 (1H, bs). (No proton of hydrochloric acid is observed.)
ESI- MS ： m/z = 399 画".  ESI-MS: m / z = 399 strokes ".
実施例 12 Example 12
4一 [ (5， 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] メ チルー 1一 （3—二トロベンジル） ピペリジン '塩酸塩  4-[(5,6-dimethoxy-12-fluoro-11-indanone) -12-yl] methyl-11- (3-ditrobenzyl) piperidine 'hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて： 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 80« 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノールから再結晶して、 淡黄白色 結晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2: The title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 80%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol to give a pale yellowish white color The title compound was obtained as crystals.
融点： 161-162°C.  Melting point: 161-162 ° C.
-丽 R (400Mz:CDCl3) δ ： 1.74-2.02 (4H，m), 2.05-2.26 (3H, m) , 2.76-2.94 (2Η, m), 3.16-3.38 (2Η, m) , 3.43-3.56 (2H, m) , 3.91 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 4.33 (2H, bs) , 6.82 (IE s) , 7.14 (1H, s) , 7.70 (1H, t, /=8Hz) , 8.30 (1H, t, 7=7.6Hz)； 8.40-8.53 (2H,m), 12.61 (1H, bs). -丽 R (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.74-2.02 (4H, m), 2.05-2.26 (3H, m), 2.76-2.94 (2Η, m), 3.16-3.38 (2Η, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.33 (2H, bs), 6.82 (IE s), 7.14 (1H, s), 7.70 (1H, t, / = 8Hz) , 8.30 (1H, t, 7 = 7.6Hz); 8.40-8.53 (2H, m), 12.61 (1H, bs).
ESI-MS ： m/z = 443 麵 +) .  ESI-MS: m / z = 443 麵 +).
実施例 13 Example 13
1一ベンジル— 4一 [ (5—メトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） 一 2—^ ( ル] メチルピペリジン ·塩酸塩  1-benzyl-4-1-[(5-methoxy-2-fluoro-11-indanone) 1-2-^ (l) methylpiperidine hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 33» 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zt -プチルメチルェ一テル から再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。  A pale yellow oily title compound (free form) was obtained according to the production method of Example 2 (yield: 33%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol Zt-butylmethyl ether. This gave the title compound as pale yellow-white crystals.
融点： 194-195^.  Melting point: 194-195 ^.
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.63-2.23 (7Η, m) , 2.56-2.74 (2Η, m) , 3.21 (1H, dd, J=9.2Hz, Ml.2Hz) , 3.34 (1H, dd, 7=17.2Hz, 7=21.6Hz) , 3.37-3.48 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, bs) , 6.83 (1H, s) , 6.94 (IE dd, /=2Hz, M.4Hz) , 7.42-7.47 (3H, m) , 7.57-7.64 (2H, m) , 7.69 (1H, d, 7-8.4Hz) , 12.34 (lH'bs). Ή-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.63-2.23 (7Η, m), 2.56-2.74 (2Η, m), 3.21 (1H, dd, J = 9.2Hz, Ml.2Hz), 3.34 (1H, dd) , 7 = 17.2Hz, 7 = 21.6Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, bs), 6.83 (1H, s), 6.94 (IE dd, / = 2Hz , M.4Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.69 (1H, d, 7-8.4Hz), 12.34 (lH'bs).
ESI-MS ： m/z = 368 議.  ESI-MS: m / z = 368 discussions.
実施例 14 Example 14
1一べンジルー 4一 [ (2—フルオロー 1一インダノン） 一 2 fル] メチルピぺ リジン ·塩酸塩 1 Benziru 4 1 [(2-Fluoro-1 indanone) 1 2 f] Lysine hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 57%) 。 これを常法により塩醇塩にし、 エタノール/卜ブチルメチルエーテル から再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 57%). This was made into a salted salt by a conventional method and recrystallized from ethanol / tributyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
融点： 187-189°C.  Melting point: 187-189 ° C.
'H-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 72-2. 23 (7Η, m) , 2. 57-2. 74 (2Η, m) , 3. 27 (1Η, dd, J=9. 2Hz, J=17. 2Hz) , 3. 40 (1H, dd, J-17. 2Hz, J=21. 6Hz) , 3. 37-3. 49 (2H, m) , 4. 13 (2H, d, J=4, 4Hz)， 7. 38-7. 50 (5H, m) , 7. 58-7. 64 (2H, m) , 7. 67 (1H, t, 'H-NMR (400 Mz: CDCl 3 ) δ: 1.72-2.23 (7Η, m), 2.57-2.74 (2Η, m), 3.27 (1Η, dd, J = 9. 2Hz, J = 17.2Hz), 3.40 (1H, dd, J-17.2Hz, J = 21.6Hz), 3.37-3.49 (2H, m), 4.13 (2H, d , J = 4, 4Hz), 7.38-7.50 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.67 (1H, t,
J-7. 6Hz) , 7. 76 (1H, d, J=7. 2Hz) , 12. 37 (1H, bs) . J-7.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.2Hz), 12.37 (1H, bs).
ESI-MS ： m/z = 338 (M+H+) .  ESI-MS: m / z = 338 (M + H +).
実施例 1 5 Example 15
1一べンジルー 4一 [ 3— [ ( 5 , 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダ ン） 一 2—ィル] プロピル] ピぺリジン ·塩酸塩  1 Benziru 4 1 [3-[(5, 6-dimethoxy-2-fluoro 1-indane) 1-2-yl] propyl]
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 18%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール/ -プチルメチルエーテル から再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, a pale yellow oily title compound (free form) was obtained (yield: 18%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol / -butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
融点： 194- 195で.  Melting point: 194-195.
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 30-1. 53 (5Η, m) , 1. 66-1. 88 (3Η, m) , 1. 89-2. 05 (3H, m) , 2. 55-2. 70 (2H, m)， 3. 24 (2H, d, 7=15. 6Hz) , 3. 40-3. 52 (2H, m) , 3. 91 (3H, s) , 3. 99 (3H, s) , 4. 17 (2H, bs) , 6. 86 (1H, s) , 7. 18 (1H, s) , 7. 44 (3H, bs) , 7. 61 (2H, bs) , 11. 90 (1H, bs) . Ή-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.30-1.53 (5Η, m), 1.66-1.88 (3Η, m), 1.89-2.05 (3H, m), 2. 55-2.70 (2H, m), 3.24 (2H, d, 7 = 15.6 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 6.86 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.44 (3H, bs), 7.61 (2H , bs), 11.90 (1H, bs).
ESI-MS ： m/z = 426 围 .  ESI-MS: m / z = 426 围.
実施例 1 6 Example 16
4— [ ( 5 , 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン) —2—ィル] メチ ルー 1一 （4ーヒドロキシベンジル） ピペリジン '塩酸塩  4 — [(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) —2-yl] methyl 11- (4-hydroxybenzyl) piperidine 'hydrochloride
1- (4-ベンジルォキシベンジル) - 4 - [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-インダノ ン） -2 -ィル]メチルビペリジン (実施例 8 ) 41mg (0. 081腿 ol)を THF 4mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 10mgを加え、 室温常圧にて 4時間水素添加を行った。 触媒を濾別 後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （塩化メチ レン Zメタノール） にて精製し、淡黄オイルの標題化合物（遊離体） 13mgを得た（収 率； 39%) 。 これを常法により塩酸塩に変換し、 エタノール/ 1-ブチルメチルエー テルを用いて固化し、 淡黄白色アモルファスの目的化合物を得た。 1- (4-benzyloxybenzyl) -4-([5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine (Example 8) 41 mg (0.081 t) Was dissolved in 4 ml of THF, 10 mg of 10% palladium carbon was added, and hydrogenation was performed at room temperature and normal pressure for 4 hours. Filter off the catalyst Thereafter, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography (methylene chloride Z methanol) to obtain 13 mg of the title compound (free form) as pale yellow oil (yield; 39%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and solidified using ethanol / 1-butylmethyl ether to obtain a pale yellowish white amorphous target compound.
'H-NMR (400Mz : CDCl3) δ： 1. 70-2. 25 (8H, m) , 2. 65-2. 88 (2Η, m) , 3. 18-3. 48 (4H, m) , 3, 89 (3H, s) , 3. 97 (3H, s) , 4. 05 (2H, bs) , 6. 85 (1H, bs)， 6. 94 (2H, bs) , 7. 13 (1H, s) , 7. 35 (2H, bs) , 10. 66 (1H, bs) . 'H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.70-2.25 (8H, m), 2.65-2.88 (2Η, m), 3.18-3.48 (4H, m) , 3, 89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.05 (2H, bs), 6.85 (1H, bs), 6.94 (2H, bs), 7.13 ( 1H, s), 7.35 (2H, bs), 10.66 (1H, bs).
ESI- MS ： m/z = 414 ) .  ESI-MS: m / z = 414).
実施例 1 7 Example 17
4一 [ ( 5 , 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン） ― 2 -ィル] メチ ルー 1一 （2—ヒドロキシメチルベンジル） ピペリジン '塩酸塩  4-[(5,6-dimethoxy-1-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl 11- (2-hydroxymethylbenzyl) piperidine 'hydrochloride
参考例 6で得られた 1- [2- (卜プチルジフエニルシリルォキシ）メチルベンジル] -； . 4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォロ -1-インダノン) - 2-ィル]メチルビペリジンから、 参考例 5の方法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収率； 64¾) 。 これを常法により塩酸塩にし、 凍結乾燥して、 淡黄白色アモルファスの標 題化合物を得た。  1- [2- (Topyldiphenylsilyloxy) methylbenzyl] obtained in Reference Example 6; 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl The title compound (free form) as a pale yellow oil was obtained from methylbiperidine according to the method of Reference Example 5 (yield: 64%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and freeze-dried to obtain a pale yellowish white amorphous title compound.
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 70-2. 03 (5Η, m) , 2. 05-2. 28 (3Η, m) , 2. 93-3. 15 (2H, m) , 3. 20-3. 36 (2H, m) , 3. 55-3. 70 (2H, m) , 3. 90 (3H, s) , 3. 98 (3H, s) , 4. 42 (2H, bs) , 4. 86 (2H, bs) , 6. 85 (IE s) , 7. 13 (lH， s) , 7. 30-7. 45 (3H, m) , 7. 45-7. 60 (1H, m) . (塩酸のプロトンは観察されず） Ή-NMR (400 Mz: CDCl 3 ) δ: 1.70-2.03 (5Η, m), 2.05-2.28 (3Η, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.42 (2H, m) bs), 4.86 (2H, bs), 6.85 (IEs), 7.13 (lH, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 ( (1H, m). (No proton of hydrochloric acid is observed.)
ESI-MS ： m/z = 428 圃.  ESI-MS: m / z = 428 fields.
実施例 1 8 Example 18
1—ベンジル— 4一 [ [ [ 5， 6—ジー ( 1一プロピルォキシ) ] 一 2—フルォロ 一 1—インダノン] —2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩  1-Benzyl-4-1 [[[5,6-di (1-propyloxy)]-1-2-Fluoro-1-1-Indanone] —2-yl] Methylbiperidine 'hydrochloride
参考例 7で得られた べンジル- 4- [ [ [5, 6-ジ プロピルォキシ) ] - 1-インダノ ン] -2-ィル]メチルビペリジンから、 実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状 の標題化合物 （遊離体） を得た （収率； 33%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 ェ 夕ノール Zt-プチルメチルェ一テルから再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を 得た。 From the benzyl-4-[[[5,6-dipropyloxy]]-1-indanone] -2-yl] methylbiperidine obtained in Reference Example 7, pale yellow according to the production method of Example 2. The title compound (free form) was obtained as an oil (yield: 33%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethyl Zt-butylmethyl ether to give the title compound as pale yellowish white crystals. Obtained.
融点： 211- 214で (分解) .  Melting point: 211-214 (decomposed).
'H-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.04 (3Η, t, /=7.2Hz) , 1.07 (3Η, t, 7=7.2Hz) , 1.70-2.23 (13H, m), 3.10-3.35 (2Η, m) , 3.38-3.52 (2Η, m) , 3.96 (2Η, t, /=6.4Hz) , 4.04 (2Η, t, J=Q.4Hz) , 4.15 (2H, bs) , 6.77 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.45 (3H, bs) , 7.60 (2H, bs) , 12.09 (lH.bs). 'H-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.04 (3Η, t, /=7.2Hz), 1.07 (3Η, t, 7 = 7.2Hz), 1.70-2.23 (13H, m), 3.10-3.35 (2Η , m), 3.38-3.52 (2Η, m), 3.96 (2Η, t, /=6.4Hz), 4.04 (2Η, t, J = Q.4Hz), 4.15 (2H, bs), 6.77 (1H, s ), 7.12 (1H, s), 7.45 (3H, bs), 7.60 (2H, bs), 12.09 (lH.bs).
ESI -MS ： m/z - 454 (M+H+) . ESI-MS: m / z-454 (M + H + ).
実施例 19 Example 19
4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一^ fンダノン) —2—ィル] メチ ルー 1一 （2—フルォロベンジル） ピペリジン '塩酸塩  4-[[5,6-dimethoxy-2-fluoro-1- ^ dandanone) —2-yl] methyl 11- (2-fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 57%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノールズ卜ブチルメチルエーテル：. から再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 57%). This was converted into a hydrochloride in a conventional manner, and recrystallized from ethanol-butyl-methyl ether: to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
融点： 203-208°C (分解) .  Melting point: 203-208 ° C (decomposition).
Ή-NM (400Mz:CDCl3) δ ： 1.74-2.00 (3Η, m) , 2.00-2.26 (4Η, m) , 2.64-2.82 (2H, m)， 3.15-3.25 (1H, m) , 3.29 (1H, dd, M6.8Hz, 7-38.4Hz) , 3.40-3.54 (2H, m) , 3.90 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 4.22 (2H, s) , 6.82 (1H， s) , 7.12-7.18 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.46 (1H, bdd, .4Hz, Ml 6Hz) , 7.92 (IH, bt, M.4Hz)， 12.42 (IH, bs). Ή-NM (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.74-2.00 (3Η, m), 2.00-2.26 (4Η, m), 2.64-2.82 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.29 (1H , dd, M6.8Hz, 7-38.4Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.46 (1H, bdd, .4Hz, Ml 6Hz), 7.92 (IH, bt, M.4Hz), 12.42 (IH, bs).
ESI-MS ： m/z = 416 麵 +). ESI-MS: m / z = 416 麵+ ).
実施例 20 Example 20
4- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1ーィンダノン) ― 2 Γル] メチ ルー 1— (4一フルォロベンジル） ピペリジン '塩酸塩  4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) ― 2%] Methyl 1- (4-Fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride
実施例 2の製造法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 53 ) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zt-ブチルメチルエーテル から再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。  According to the production method of Example 2, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 53). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol Zt-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals.
融点： 215-220°C (分解) .  Melting point: 215-220 ° C (decomposition).
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.70-1.98 (3Η, m) , 2.04-2.26 (4Η, m) , 2.58-2.74 (2H, m) , 3.14-3.24 (1H, m) , 3.29 (IE dd, Ml.2Hz, 7=38.4Hz) , 3.37-3.50 (2H, m)， 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s) , 4.11 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.10-7. 17 (3H, m), 7.64-7.72 (2H, m) , 12.34 (1H, bs). Ή-NMR (400 Mz: CDCl 3 ) δ: 1.70-1.98 (3Η, m), 2.04-2.26 (4Η, m), 2.58-2.74 (2H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.29 (IE dd, Ml.2Hz, 7 = 38.4Hz), 3.37-3.50 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, m s), 4.11 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.10-7.17 (3H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 12.34 (1H, bs).
ESI-MS ： m/z = 416 (M+H+).  ESI-MS: m / z = 416 (M + H +).
実施例 21 Example 21
4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -フルォ口 - 1インダノン) - 2ィル]メチルピペリジン'塩酸  4-[(5,6-dimethoxy-2-fluo mouth-1 indanone) -2-yl] methylpiperidine'hydrochloric acid
1 _ベンジル一 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン) - 2一^ fル] メチルビペリジン 0.2 5 g (0.63mmo 1 ) を 1, 2—ジクロロ ェタン 5mlに溶解し、 1一クロ口ェチルクロ口ホルメート 0.8 lm 1 (0.7 7 mmo 1 ) を加えた。 1時間加熱還流した後、 減圧濃縮し、 メタノール 5m lを加 え、 さらに 40分間加熱還流した。 減圧濃縮して得られた残渣を、 メタノール— i ェチルエーテルから再結晶し、 淡黄白色結晶の標題化合物 （遊離体） 0.19 gを得 た （収率； 98%) 。 標題化合物の遊離体の物理化学データは以下の如くであった。 融点： 234-238°C (分解) . 1 _ Benzyl-1-41 [(5,6-dimethoxy-1-fluoro-1-indanone)-2- ^ fur] methylbiperidine 0.25 g (0.63mmo1) was dissolved in 1,2-dichloroethane 5ml, and 1 0.8 lm 1 (0.77 mmo 1) of ethyl ethyl formate was added. After heating and refluxing for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, 5 ml of methanol was added, and the mixture was further heated and refluxed for 40 minutes. The residue obtained by concentration under reduced pressure was recrystallized from methanol-ethyl ether to obtain 0.19 g of the title compound (free form) as pale yellowish white crystals (yield; 98%). The physicochemical data of the educt of the title compound was as follows. Melting point: 234-238 ° C (decomposition).
Ή- ΜΕ(400Μζ:ΟΒ3ΟΏ) δ 1.45-1.60 (2H,m), 1.77 (1H, ddd, ^=6Hz, ^=14.8Hz, 30Hz), 1.94-2.14 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.22-3.48 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s)， 7.07 (1H, s), 7.18 (1H， s). Ή- ΜΕ (400Μζ: ΟΒ 3 ΟΏ) δ 1.45-1.60 (2H, m), 1.77 (1H, ddd, ^ = 6Hz, ^ = 14.8Hz, 30Hz), 1.94-2.14 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.22-3.48 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (1H, s).
これを常法により塩酸塩にし、 95%エタノール/ t e r t—ブチルメチルエー テルから再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。 標題化合物 （塩酸塩） の 物理化学データは以下の如くであった。  This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from 95% ethanol / tert-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals. Physicochemical data of the title compound (hydrochloride) were as follows.
融点： >240 （分解） .  Melting point:> 240 (decomposition).
Ή-画 R(400Mz:CDCl3) δ 1.72-2.17 (7H,m), 2.91 (2H，bs), 3.19-3.39 (2H,m), 3.48 (2H,bs), 3.92 (3H，s)， 3.99 (3H,s), 6.84 (1H;S), 7.18 (lH，s), 9.31 (1H, bs), 9.56 (1H, bs). Ή-paint R (400Mz: CDCl 3 ) δ 1.72-2.17 (7H, m), 2.91 (2H, bs), 3.19-3.39 (2H, m), 3.48 (2H, bs), 3.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.84 (1H ; S ), 7.18 (lH, s), 9.31 (1H, bs), 9.56 (1H, bs).
ESI-MS： m/z = 308 (M+H+). ESI-MS: m / z = 308 (M + H + ).
実施例 22 Example 22
4 -[(5, 6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1-インダノン) -2ィル]メチル -1-メチルピペリ ジン ·塩酸塩 4-[(5, 6-dimethoxy-2-fluoromouth-1-indanone) -2-yl] methyl-1-methylpiperi Gin hydrochloride
4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1 Γンダノン） 一 2—ィル] メ チルピペリジン ·塩酸塩 68mg (0.2 Ommo 1 ) 中にギ酸 0.052ml (1. 39 mmm o 1 ) と 37 %ホルムアルデヒド水溶液 0.10 m 1 ( 1.38 mm o 1 ) を加えた。 80°Cにて 3時間加熱した後、 室温まで放冷し酢酸ェチル 30mlをカロ え、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 30 m 1、 飽和塩化ナトリゥム水溶液 30 m 1に て洗浄した。 乾燥 （MgS04) 後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合 物 （遊離体） 34mgを得た （収率； 53%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 ェ 夕ノール Zt e r t—ブチルメチルエーテルから再結晶して、 淡黄白色結晶の標題 化合物を得た。 標題化合物 （塩酸塩） の物理化学データは以下の如くであった。 融点： 215-220で （分解） . . ' '-4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1 pentanone) -12-yl] methylpiperidine hydrochloride 68 mg (0.2 Ommo 1) in formic acid 0.052 ml (1.39 mmmo 1) and 37% An aqueous formaldehyde solution of 0.10 m 1 (1.38 mm o 1) was added. After heating at 80 ° C for 3 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, weighed with 30 ml of ethyl acetate, and washed with 30 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying (MgSO 4), the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by preparative thin-layer black Mato chromatography (methylene chloride Z methanol) to give the title compound of pale yellow oil (free form) 34 mg (Yield; 53%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethyl tert-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals. The physicochemical data of the title compound (hydrochloride) were as follows. Melting point: 215-220 (decomposition)..
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ： 1.80-2.27 (7H,m), 2.72-2.86 (2H,m), 2.80 (3H,s), 3.23 (lH，dd, fc9.6Hz，^=16.8Hz), 3.32 (lH,dd,^17.6Hz}C^=38.4Hz), 3.53 (2H,t, 12.8Hz), 3.92 (3H,s)， 4.00 (3H,s)， 6.85 (lH,s), 7.17 (lH,s). (塩酸のプロトンは 観察されず） Ή-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.80-2.27 (7H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.23 (lH, dd, fc9.6Hz, ^ = 16.8Hz ), 3.32 (lH, dd, ^ 17.6Hz } C ^ = 38.4Hz), 3.53 (2H, t, 12.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.85 (lH, s), 7.17 (lH, s). (Proton of hydrochloric acid is not observed.)
ESI-MS： m/z = 322 (M+H+). ESI-MS: m / z = 322 (M + H + ).
実施例 23 Example 23
4 -[(5, 6-ジメトキシ- 2 -フルォ口- 1 -ィンダノン) - 2 -ィル]メチル- 1 -( 1 -メチルェ  4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (1-methyle
4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） —2 -ィル] メ チルピペリジン ·塩酸塩 5 Omg (0.15mmo 1 ) を DMF 3m 1に溶解し、 ト リエチルァミン 0.049m 1 (0.35 mmm o 1 ) と 2—プロモプロパン 0. 0 16ml (0.17mmo 1) を加えた。 70°Cにて 6時間加熱した後、 室温まで放 冷し酢酸ェチル 30m 1を加え、 水 30ml、 飽和塩化ナトリウム水溶液 30 m 1 にて洗浄した。 乾燥 （MgS〇4) 後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィー （塩化メチレン/メタノール） にて精製し、 淡黄オイルの標題化 合物 （遊離体） 13mgを得た （収率； 26%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 ジェチルェ一テルを用いて固化し、 淡黄白色アモルファスの標題化合物を得た。 標 題化合物 （塩酸塩） の物理化学データは以下の如くであった。 4 [(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) -2-yl] methylpiperidine hydrochloride 5 Omg (0.15mmo 1) is dissolved in DMF 3m 1 and triethylamine 0.049m 1 (0.35 mmmo1) and 0.016 ml of 2-promopropane (0.17 mmo1) were added. After heating at 70 ° C for 6 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, 30 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 30 ml of water and 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution. Drying (MgS_〇 4) after purifying the residue obtained by concentration under reduced pressure by preparative thin layer click port Mato chromatography (methylene chloride / methanol), the title of compound of pale yellow oil (free form) 13 mg Was obtained (yield; 26%). This is converted into the hydrochloride by the usual method, The solid was solidified using getyl ether to give the title compound as a pale yellowish-white amorphous. Physicochemical data of the title compound (hydrochloride) were as follows.
Ή- MR (400Mz:CDCl3) δ： 1.43 (6H,d,^5.6Hz), 1.81(lH,bd,^12.8Hz), 1.90- 1.95 (lH,m), 1.96-2.01 (lH,m), 2.07-2.32 (4H,m), 2.69-2.86 (2H,m), 3.18-3.50 (5H,m), 3.92 (3H，s), 3.99 (3H,s), 6.84 (lH,s), 7.17 (lH,s), 11.55 (lH,bs). Ή- MR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.43 (6H, d, ^ 5.6Hz), 1.81 (lH, bd, ^ 12.8Hz), 1.90-1.95 (lH, m), 1.96-2.01 (lH, m) , 2.07-2.32 (4H, m), 2.69-2.86 (2H, m), 3.18-3.50 (5H, m), 3.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.84 (lH, s), 7.17 (lH, s), 11.55 (lH, bs).
ESI-MS： m/z = 350 (M+H+). ESI-MS: m / z = 350 (M + H + ).
実施例 24 Example 24
4 -[( 5 , 6ジメトキシ - 2 -フルォロ - 1インダノン) - 2ィル]メチル- 1-(2-メチルプ 口ピル)ピぺリジン ·塩酸塩  4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1 indanone) -2-yl] methyl-1- (2-methylpyr) piperidine hydrochloride
実施例 23の方法に準じて、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た （収 率； 40%) 。 これを常法により塩酸塩にし、 エタノール// t e r t—ブチルメチ ルエーテルから再結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。 物理化学デ一夕《 以下の如くであった。  According to the method of Example 23, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil (yield: 40%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol // tert-butyl methyl ether to obtain the title compound as pale yellowish white crystals. Physics & Chemistry Overnight << It was as follows.
融点： 220-225で (分解) .  Melting point: 220-225 (decomposed).
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ： 1.15 (6Η, d, J=6.8Hz), 1.78 (IH, M, J=13.2Hz), 1.93 (1H， bs), 1.99 (IH, bs), 2.08-2.40 (5H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.80 (2H， d, J=6.4Hz), 3.23 (IH, dd, J=9.6Hz, J=16.8Hz), 3.31 (IH, dd, J=17.6Hz, J=38.8Hz), 3.58 (2H, bt, J=14Hz), 3.92 (3H, s)， 3.99 (3H, s), 6.84 (IH, s)， 7.17 (IH, s)， 11.61 (IH, bs). Ή-NMR (400Mz: CDCl 3 ) δ: 1.15 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.78 (IH, M, J = 13.2Hz), 1.93 (1H, bs), 1.99 (IH, bs), 2.08 -2.40 (5H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.23 (IH, dd, J = 9.6Hz, J = 16.8Hz), 3.31 (IH, dd, J = 17.6Hz, J = 38.8Hz), 3.58 (2H, bt, J = 14Hz), 3.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.84 (IH, s), 7.17 (IH, s ), 11.61 (IH, bs).
ESI-MS： m/z = 364 (M+H+). ESI-MS: m / z = 364 (M + H + ).
実施例 25 Example 25
臭化 1一 ンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 1一インダノン） 一2—ィル] メチルピリジニゥム Bromide 1-vinyl-4-1-[(5,6-dimethoxy-11-indanone) -12-yl] methylpyridinium
5, 6—ジメ 1、キシー 2— (4—ピリジル)メチルー 1一^ fンダノン 1.00 g (3. 5, 6-dimension 1, xy- 2- (4-pyridyl) methyl-l- ^ dandanone 1.00 g (3.
53 mm o 1 ) 中にァセトニトリル 3 Om 1を加え、 加熱還流して溶解した後、 臭 化べンジル 0.5 Oml (4.2 lmmo 1 ) を加えた。 さらに 2.5時間加熱還流し た後、 室温まで放冷し、 減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン 5 Om 1を加えた。 析 出した結晶を濾別し、 乾燥して淡黄色結晶の標題化合物 1.60 gを得た （収率：定 融点： 173— 177°C. Acetonitrile 3 Om 1 was added to 53 mm o 1), and the mixture was dissolved by heating under reflux, and then benzyl bromide 0.5 Oml (4.2 lmmo 1) was added. After heating under reflux for an additional 2.5 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. N-Hexane 5 Om 1 was added to the residue. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 1.60 g of the title compound as pale yellow crystals. Melting point: 173—177 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) 2.70 (IH, dd, J = 3.6Hz, J = 16.4Hz), 3.01 (IH, dd, J = 9.2Hz, J = 14Hz), 3.12 (IH, dd, J = 7.6Hz, J = 16.4Hz), 3.16- 3.24 (IH, m)、 3.30-3.98 (IH, m)、 3.77 (3H， s)、 3.83 (3H, s)、 5.81 (2H, s)、 7.06 (IH, s)、 7.07(1H, s)、 7.38-7.48 (3H, m), 7.50-7.56 (2H, m)、 8.13 (2H, d, J = 6.4Hz), 9.14 (2H, d5 J = 6.4Hz). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) <5 (ppm) 2.70 (IH, dd, J = 3.6Hz, J = 16.4Hz), 3.01 (IH, dd, J = 9.2Hz, J = 14Hz), 3.12 (IH, dd, J = 7.6Hz, J = 16.4Hz), 3.16- 3.24 (IH, m), 3.30-3.98 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.81 ( 2H, s), 7.06 (IH, s), 7.07 (1H, s), 7.38-7.48 (3H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 6.4Hz), 9.14 (2H, d 5 J = 6.4Hz).
ESI-MS： m/z=374(M-Br) +.  ESI-MS: m / z = 374 (M-Br) +.
実施例 25の方法に準じて、 以下の実施例化合物を製造した。  The following example compounds were produced according to the method of Example 25.
実施例 26 . ' Example 26.
塩化 1—ベンジルー 4 _ [ (5， 6—ジメ卜キシ一 1一インダノン) 一 2 「ル] メチルピリジニゥム 一 ； 実施例 27 1-Benzyl chloride 4 _ [(5,6-dimethyloxy 11-indanone) 1 2 "ru] Methylpyridinium 1;
臭化 1—ベンジル— 4一 [ (1—インダノン) - 2—ィル] メチルピリジニゥム 実施例 28 1-Benzyl-4-1-[(1-indanone) -2-yl] methylpyridinium Example 28
臭化 1—ベンジル— 4一 [ (5—メトキシ一 1—インダノン) _2_ィル] メチル ピリジニゥム . 1-Benzyl-4-1-[(5-methoxy-1-indanone) _2_yl] methylpyridinium
実施例 29 Example 29
臭化 1一べンジルー 4一 [2— [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 一 2— ィル] ェチル] ピリジニゥム Bromide 1-benzene-4-1- [2 — [(5,6-dimethoxy-1-1-indanone) 1-2-yl] ethyl] pyridinium
実施例 30 Example 30
臭化 1—ベンジルー 4一 [3 - [ (5, 6—ジメトキシ一 1一インダノン) - 2 - ィル] プロピル] ピリジニゥム 1-Benzyl bromide 4- [3-[(5,6-dimethoxy-11-indanone) -2-yl] propyl] pyridinium
実施例 31 Example 31
臭化 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 1 rンダノン） 一 2—^ rリデ ン] メチルピリジニゥム ' 実施例 32 1-Benzyl bromide [1- (5,6-dimethoxy-1-rdanone) -1-2- ^ rlidene] Methylpyridinium 'Example 32
臭化 1― (3—フルォロベンジル) 一 4一 [ (5， 6—ジメトキシー 1—インダノ ン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム 1- (3-Fluorobenzyl) bromide 1 4-1 [(5,6-Dimethoxy-1-indano 1) 2-yl] methylpyridinium
実施例 33 Example 33
臭化 1— (3—メチルベンジル） ー4ー [ (5， 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥム 1- (3-Methylbenzyl) bromide-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -12-yl] methylpyridinium
実施例 34 Example 34
臭化 1一 （4ーヒドロキシベンジル） 一 4— [ (5, 6—ジメトキシ— 1—インダ ノン) - 2—ィル] メチルピリジニゥム 1- (4-hydroxybenzyl) bromide 4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methylpyridinium
実施例 35 Example 35
臭化 1一べンジルー 4— [ (5, 6—ジメトキシ— 2—フルオロー 1一インダノン） —2—ィル] メチルピリジニゥム 1-benzyl bromide 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) -2-yl] methylpyridinium
実施例 36 Example 36
臭化 1_ (4ーヒドロキシベンジル） 一4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルォ 口一 1—インダノン) —2 -ィル] メチルピリジニゥム 1_ (4-Hydroxybenzyl) bromide 1-4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methylpyridinium
以下に本発明にかかる眼内圧を調整するための医薬組成物の製剤実施例をかか げる。 なお、 表中における 「化合物」 とは、 前記式 （I) で表わされる化合物を意 味する。  Examples of preparation of a pharmaceutical composition for adjusting intraocular pressure according to the present invention are described below. In the table, “compound” means the compound represented by the formula (I).
製剤実施例 1 成分 wt. % Formulation Example 1 Ingredient wt.%
(Based on Free Base) 化合物 （フリー体またほ塩酸：^) 0.25  (Based on Free Base) Compound (free form or hydrochloric acid: ^) 0.25
無水リン酸水素ニナトリウム 0.56  Anhydrous disodium hydrogen phosphate 0.56
無水リン酸水素ナトリウム 0.28  Anhydrous sodium hydrogen phosphate 0.28
塩化ナトリウム 0.5  Sodium chloride 0.5
塩ィ匕ベンザルコニゥム溶液 （10%) 0.01  Shiojiri benzalkonium solution (10%) 0.01
*塩酸 または水酸化ナ卜リゥム Adj. H 6一 7  * Hydrochloric acid or hydroxide sodium Adj. H6-17
滅菌水 Q.S. 製剤実施例 2 成分 Wt. % Sterile water QS Formulation Example 2 Component Wt.%
(Based on Free Base) 化合物 （フリー体または塩酸 0.25  (Based on Free Base) Compound (Free form or hydrochloric acid 0.25
ホウ酸 1.05  Boric acid 1.05
ソディウム ·テトラボレー卜 (10水和物) 0.29  Sodium tetraborate (decahydrate) 0.29
塩化ベンザルコニゥム溶液 （10 ) 0.01  Benzalkonium chloride solution (10) 0.01
*塩酸 または水酸化ナトリゥム Adj. H 6一 7  * Hydrochloric acid or sodium hydroxide Adj. H6-17
滅菌水 Q.S. 試験例 1  Sterile water Q.S.Test example 1
[眼内圧低下作用] 一 ； 本発明にかかる医薬組成物の眼内圧低下作用は、 公知の in vitroアツセィ法、 in vivoアツセィ法、 または、 これらに準じた方法を用いて容易に評価できる。 前記公 知法には、 例えば特開 200 1— 8 1 048、 特開 200 1—48 788、 特開 2 0 00— 9 569 1、 特開 20 0 0— 9 56 90、 特開 2000— 53 566、 特 開 2000— 26297、 特開平 1 0— 1 8246 5、 特開平 1 0— 1 7 58 6 5、 特開平 1 0— 1 6796 1、 特開平 1 0 - 1 20 57 2、 特開平 1 0— 8 1 6 24、 特開平 1 0— 36255号公報、 等に記載の in vitroアツセィ法または in vivoアツ セィ法があるが、 なかでも代表的なのは特開 2000— 53 56 6号公報に記載の ニューマトノメトリー （pne uma t onome t r y) 法による眼内圧の in vivoアツセィ法や、特開平 1 0— 1 67 96 1号公報に記載の in vivo眼圧測定法（空 圧圧平式眼圧計による測定） である。  [Intraocular pressure lowering effect] i. The intraocular pressure lowering effect of the pharmaceutical composition according to the present invention can be easily evaluated using a known in vitro assay, an in vivo assay, or a method analogous thereto. The above-mentioned known methods include, for example, JP-A-2001-81048, JP-A-2001-48788, JP-2000-95691, JP-2000-95569, JP-A-2000-53 566, JP 2000-26297, JP-A-10-182845, JP-A-10-1775865, JP-A-10-167961, JP-A-10-1205572, JP-A-1 There are the in vitro assay method and the in vivo assay method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-53566, and the like. In vivo assay method for intraocular pressure by the pneumatonome try method, and the in vivo tonometry method described in Japanese Patent Application Laid-open No. Measurement).
本発明にかかる医薬組成物について、 前記公知のアツセィ法に準じて試験をした ところ、 本発明にかかる医薬組成物は、 初期眼圧に対して優れた眼内圧低下作用を 示した。 本発明にかかる医薬組成物は、 緑内障の治療または予防用の医薬組成物と して有用である。  When the pharmaceutical composition according to the present invention was tested according to the above-mentioned known Atsey method, the pharmaceutical composition according to the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering effect on the initial intraocular pressure. The pharmaceutical composition according to the present invention is useful as a pharmaceutical composition for treating or preventing glaucoma.
また、 本発明にかかる医薬組成物は、 脳内への移行性等の薬物動態的評価によれ ば、 中枢性疾患のみならず、 末梢性の疾患にも優れた作用を奏し得ることが明らか となった。 In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention is based on pharmacokinetic evaluation such as transfer into the brain. For example, it became clear that excellent effects could be exerted not only on central diseases but also on peripheral diseases.
試験例 2 Test example 2
[In vitroァセチルコリンエステラーゼ阻害活性の評価]  [Evaluation of acetylcholinesterase inhibitory activity in vitro]
アセチルコリンエステラーゼ源として、 ラット脳ホモジネートを用いて、 Ellman らの方法 υに準拠してエステラーゼ活性を測定した。 マウス脳ホモジネートに、 基 質としてァセチルチオコリン、 被検体及び DTNB [5, 5 ' 一ジチォビス （2— ニトロ安息香酸） ] を添加し、 インキュベーション後、 産生したチォコリンが DT ΝΒと反応し、 生じる黄色産物を 412 nmにおける吸光度変化として測定し、 ァ セチルコリンエステラーゼ活性を求めた。 各被験化合物のァセチルコリンエステラ ーゼ阻害活性を、 50%阻害濃度 （I C50) として求めた。 なお、 被験化合物は、 それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。 ·'·· ： ； Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, KM., (1961), Biochem.P armacol., 7, 88〜95. As acetylcholinesterase source, using rat brain homogenates was measured esterase activity in compliance with Ellman's method upsilon. To the mouse brain homogenate, acetylthiocholine, the analyte and DTNB [5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid)] are added as substrates, and after incubation, the produced thiocholine reacts with DTΝΒ to form The yellow product was measured as a change in absorbance at 412 nm to determine acetylcholinesterase activity. The acetylcholinesterase inhibitory activity of each test compound was determined as a 50% inhibitory concentration (IC 50 ). Each test compound was dissolved in physiological saline before use. Ellman.GL, Courtney, KD, Andres, V. and Featherstone, KM., (1961), Biochem. Pharmacol., 7, 88-95.
上記試験例において、 本発明にかかる前記式 （I) で表される化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物は、 有意なァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示し た。  In the above test examples, the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof according to the present invention exhibited significant acetylcholinesterase inhibitory activity.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 式 1 set
R1— —— A- R (I) R 1 — —— A- R (I)
〔式中、 R1は式 (Where R 1 is the formula
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
〔式中、 R3、 R R5および R6は同一または相異なって (1)水素原子、 （2)ハロゲ ン原子、 （3)水酸基、 （4)二トリル基、 （5)ニトロ基、 )。 ？ァシル基、 （7)^ 6ァ ルコキシカルボニル基、•(8)C1_6アルキルァミノ力ルポニルォキシ基、 (9)N, N— ジ Cェ _ 6アルキルアミノカルポ二ルォキシ基、 (10)メルカプト基、 (11)^— 6チォァ ルコキシ基または (12)それぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 C2_ 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアル ケニル基、 C^eアルコキシ基、 アミノ基もしくはアミド基を示し； R7はハロゲン 原子、 水酸基、 アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 シァノ基、 八ロゲ ン化アルキル基、 6ヒドロキシアルキル基、 — 6シァノアルキル基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよい力ルポキシル 基、 メルカプト基または チォアルコキシ基を示し； R8は水素原子またはじェ — 6アルキル基を示し； R9、 R1G、 R 11および R 12は同一または相異なって水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 6アルキル基、 6アルコキシ 基、 C^eアルコキシカルポニル基、 N-Cj.gアルキルァミノ力ルポ二ルォキシ 基または N, N—ジ C _ 6アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基を示し；式 で表される部分構造は単結合または二重結合を示し； pは 1または 2の整数を示 す〕 からなる群より選ばれるいずれかの 1つの基を示し； R2は水素原子、 置換基 を有していてもよいじュ アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 〇3_8シクロアルキルメチ ル基、 2, 2—アルキレンジォキシェチル基または式一 CH2_B 〔Bは下記置換 基群 aから選ばれる 1乃至 5個の基でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基 または 5乃至 14員複素環式基を示し、 さらに、， 前記置換基は置換基どうし結合し て一緒になり脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキレンジォキシ環を形成しても よく ；置換基群 aとはハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 じ アルキル基、 C2 —6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 アルコキ シ基、 C — 6アルコキシアルコキシ基、 ァリールォキシ基およびァラルキルォキシ 基からなる群を示す〕 で表される基を示し； Mは単結合または d— 6アルキレン基 を示し； Aは式 または .N—[Wherein R 3 , RR 5 and R 6 are the same or different and are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) nitrile group, (5) nitro group, . ? (7) ^ 6a Alkoxycarbonyl group, • (8) C 1 _ 6 Arukiruamino force Ruponiruokishi group, (9) N, N-di-C E _ 6 alkylamino Cal Po two Ruokishi group, (10) mercapto group, (11) ^ - 6 Chioa alkoxy group, or (12), respectively which may have a substituent alkyl groups, C 2 _ 6 alkenyl groups, C 2 _ 6 alkynyl groups, C 3 - 8 cycloalkyl groups, C 3 - 8 cycloalk Kenyir groups, C ^ e alkoxy group, an amino group or amide group; R 7 is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, CI- 6 alkoxy group, Shiano group, eight Rogge emissions alkyl group, 6 hydroxyalkyl group, - 6 Shianoarukiru group, Aminoalkyl group, nitro group, azide group, amino group which may have a substituent, rubamoyl group which may have a substituent, lipoxyl group which may have a substituent, mercapto Group or Indicates Oarukokishi group; R 8 is a hydrogen atom or Ji E - 6 represents an alkyl group; R 9, R 1G, R 11 and R 12 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, nitrile group, 6 alkyl group, 6 alkoxy group, C ^ e alkoxy Cal Poni Le group, N-Cj.g Arukiruamino force Lupo two Ruokishi group or N, N-di indicates C _ 6 Arukiruamino force Lupo two Ruokishi group; partial structure represented by the formula Represents a single bond or a double bond; p represents an integer of 1 or 2] represents any one group selected from the group consisting of: R 2 is a hydrogen atom, even if it has a substituent Alkyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group, 〇 3 _ 8 cycloalkylmethyl group, 2 , 2-alkylene O key shell ethyl group, or formula one CH 2 _B [B under A phenyl group or a 5- to 14-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group a, and the substituents are bonded together to form a substituent; becomes aliphatic ring, aromatic ring, heterocyclic or alkylene O carboxymethyl also may form a ring; halogen atom and the substituent group a, hydroxyl group, nitrile group, Ji alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 - 8 cycloalkyl group, an alkoxy group, C - 6 alkoxyalkoxy group, a group represented by showing the group consisting Ariruokishi group and Ararukiruokishi group]; M is a single bond or d- 6 represents an alkylene group; Or .N—
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
〔式中、 X—はハロゲン化物イオンまたは有機スルホン酸イオンを示す〕 で表され る基を示す；ただし、 Aが
Figure imgf000052_0002
[Wherein, X— represents a halide ion or an organic sulfonic acid ion], provided that A is
Figure imgf000052_0002
〔X_は前記定義と同意義を示す〕 のとき、 R1は式 [X_ shows the definition as defined above] when, R 1 is formula
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0003
〔式中、 R9、 R1Q、 R 11および R 12は前記定義と同意義を示し；都分構造 Wherein R 9 , R 1Q , R 11 and R 12 are as defined above;
D— E— は〉 C (R13) -CH2- 〔R 13は水素原子またはハロゲン原子を示す〕 または〉 C = CH—を示す〕 で表される基を示し、 且つ、 R2はハロゲン原子、 Ci— 6アルキ ル基、 C2_6アルケニル基および C2_6アルキニル基からなる群より選ばれるいず れか 1個の基で置換されていてもよいベンジル基を示す〕 で表される基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を含有する眼内圧を調整するための医薬組成 4勿。 D—E— represents a group represented by> C (R 13 ) —CH 2 — [R 13 represents a hydrogen atom or a halogen atom] or> C = CH—], and R 2 represents a halogen atom, tables in CI- 6 alkyl group, shows a C 2 _ 6 alkenyl and C 2 _ 6 Re Izu selected from the group consisting of alkynyl groups or one benzyl group which may be substituted with group] Shows the group to be formed. A pharmaceutical composition for regulating intraocular pressure, comprising the compound represented by the formula (1) or a salt thereof.
2. 式  2. Expression
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000052_0004
〔式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7および Mはそれぞれ前記定義と同意義を 示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる請求項 1記載の組成物。 [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and M each have the same meaning as defined above. The composition according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof.
3. Mが C i— 6アルキレン基である請求項 2記載の組成物。 3. The composition according to claim 2, wherein M is a C i- 6 alkylene group.
4. Mが CH2である請求項 2記載の組成物。 4. The composition according to claim 2 , wherein M is CH2.
5. R3、 R4、 R5および R6が同一または相異なって水素原子または置換基を有 していてもよい アルコキシ基である請求項 2記載の組成物。 5. The composition according to claim 2, wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkoxy group which may have a substituent.
6. R 3および R 6が水素原子で、 R4および R5が置換基を有していてもよい Ci _ 6アルコキシ基である請求項 2記載の組成物。 6. R 3 and R 6 are hydrogen atoms, R 4 and R 5 composition according to claim 2, wherein a good Ci _ 6 alkoxy group which may have a substituent.
7. R 7がハロゲン原子である請求項 2記載の組成物。 7. The composition according to claim 2, wherein R 7 is a halogen atom.
8. R 7がフッ素原子である請求項 2記載の組成物。 ' 8. The composition according to claim 2, wherein R 7 is a fluorine atom. '
9. R 2が置換基を有していてもよいべンジル基である請求項 2記載の組成物。9. The composition according to claim 2, wherein R 2 is a benzyl group which may have a substituent.
10. 式 10. Expression
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R4aおよび R5 aは同一または相異なって置換基を有していてもよい Ci— 6 アルコキシ基を示し； G環は前記請求項 1記載の置換基群 aから選ばれるいずれか 1乃至 5個の基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 で表わされる化合物 またはその塩を含有してなる請求項 1記載の組成物。 Wherein, R 4a and R 5 a are the same or different and may have a substituent group CI- 6 alkoxy group; any G ring selected from the substituent group a of claim 1, wherein Or a benzene ring which may be substituted with 1 to 5 groups. The composition according to claim 1, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof.
11. 式  11. Expression
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
〔式中、 R9、 R10, R11, R12、 X—および部分構造 [Wherein R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , X— and the partial structure
D— E— はそれぞれ前記定義と同意義を示し； R 14は水素原子、 ハロゲン原子、 6アル キル基、 C2_6アルケニル基または C2_6アルキニル基を示し； rは 0乃至 5の整 数を示す。 〕 で表される 1-ベンジルピリジニゥム塩を含有してなる請求項 1記載 の組成物。 D-E- represents the definition as defined above, respectively; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, 6 Al kill group, a C 2 _ 6 alkenyl or C 2 _ 6 alkynyl group; r is 0 to 5 Indicates an integer. The method according to claim 1, which comprises a 1-benzylpyridinium salt represented by the formula: Composition.
12. 1—ベンジルー 4一 [ (5， 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一^ f ンダ ノン） —2—ィル] メチルピペリジン .塩酸塩、 1一ベンジル一 4一 [ (5， 6- ジエトキシ— 2 _フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] メチルビペリジン '塩 酸塩、 1一ベンジル一 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノ ン） 一2—ィル] ピぺリジン、 1一べンジルー 4_ [2 - [ (5, 6—ジメトキシ —2—フルオロー 1一インダノン） 一 2一ィル] ェチル] ピぺリジン、 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2 _フルオロー 1 fンダノン） 一 2—ィル] メチルー 1一 (3 —フルォロベンジル） ピペリジン '塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フ ルォ口一 1—インダノン) 一 2—ィル] メチル— 1一 (3—メチルベンジル) ピぺ リジン '塩酸塩、 1ーシクロへキシルメチルー 4_ [ (5， 6—ジメトキシー 2— フルオロー 1 Γンダノン） 一2—ィル] メチルビペリジン .塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） 一2—ィル] メチル一1— (1, 3—ジォキゾラン一 2—ィル） メチルピペリジン '塩酸塩、 1一 （4—ベンジルォ キシベンジル) -4- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一^ fンダノン） ― 2一ィル] メチルビペリジン、 1— (3—シァノベンジル) —4一 [ (5, 6 - ジメトキシー 2 _フルオロー 1—インダノン) 一 2_ィル] メチルピペリジン ·塩 酸塩、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2 _フルオロー 1_インダノン） 一 2—ィル] メチルー 1— (2—ピコリル） ピぺリジン · 2塩酸塩、 4一 [ (5, 6—ジメトキ シ一 2—フルオロー 1—ィンダノン) - 2一^ rル] メチルー 1一 (3—二トロべ ンジル） ピペリジン '塩酸塩、 1一べンジルー 4— [ (5—メトキシ一 2—フルォ 口一 1—インダノン） 一 2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 1—ベンジルー 4 一 [ (2—フルオロー 1—インダノン） 一2—ィル] メチルビペリジン '塩酸塩、 1一ベンジル一 4一 [3 - [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1ーィンダノ ン） 一 2—ィル] プロピル] ピペリジン '塩酸塩、 4一 [ (5， 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン） - 2 fル] メチル _ 1一 (4ーヒドロキシベン ジル） ピペリジン '塩酸塩、 4— [ (5， 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1ーィ ンダノン） —2—ィル] メチル一 1 _ (2—ヒドロキシメチルベンジル） ピベリジ ン '塩酸塩、 1一ベンジル— 4一 [ [ [5, 6—ジ一 （1—プロピルォキシ） ] 一 2—フルオロー 1—インダノン]— 2—ィル]メチルピペリジン ·塩酸塩、 4— [(5, 6—ジメトキシ一 2 _フルオロー 1一インダノン) —2—ィル] メチルー 1一 (2 一フルォロベンジル） ピペリジン'塩酸塩、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フ ルオロー 1—インダノン） —2—ィル] メチルー 1一 （4—フルォロベンジル） ピ ペリジン'塩酸塩、 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -フルォ口- 1ィンダノン) - 2ィル]メチ ルビペリジン ·塩酸塩、 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -フルォ口- 1ィンダノン)- 2ィル] メチル -1-メチルビペリジン ·塩酸塩、 4-[(5,6-ジメトキシ -2-フルォロ -1イン ダノン) - 2ィル]メチル - 1 -( 1 -メチルェチル)ピペリジン-塩酸塩、 4 - [( 5 , 6ジメト キシ -2-フルォ口- 1-インダノン) - 2 -ィル]メチル- 1-(2-メチルプロピル)ピペリジ ン ·塩酸塩、 臭化 1—ベンジル—4— [ (5， —6—ジメトキシ— 1—インダノン） —2—ィル] メチルピリジニゥム、 塩化 1—ベンジル一 4— [ (5 6—ジメトキ シー 1一インダノン) —2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1—ベンジルー 4一 [ (1一インダノン) —2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1一べンジルー 4一 [ (5—メトキシ一 1一インダノン) —2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1— ベンジルー 4一 [2 - [ (5, 6—ジメトキシー 1—インダノン） 一 2一ィル] ェ チル] ピリジニゥム、 臭化 1—ベンジル— 4— [3— [ (5， 6—ジメトキシ一 1 一インダノン) - 2—ィル]プロピル]ピリジニゥム、臭化 1一べンジルー 4一 [(5, 6—ジメ卜キシ一 1一インダノン) 一 2—イリデン] メチルピリジニゥム、 臭化 1 - (3—フルォロベンジル) —4一 [ (5, 6ージメトキシ一 1—インダノン) 一 2—ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1— (3—メチルベンジル) -4- [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン)—2—ィル]メチルピリジニゥム、臭化 1— (4 ーヒドロキシベンジル) -4- [ (5, 6—ジメトキシ一 1一インダノン) 一 2—. ィル] メチルピリジニゥム、 臭化 1—ベンジルー 4 _ [ (5， 6—ジメ卜キシー 2 一フルオロー 1一インダノン）一 2—ィル]メチルピリジニゥムおよび臭化 1一 (4 ーヒドロキシベンジル) 一 4— [ (5, 6—ジメトキシ 2—フルオロー 1 Γン ダノン） 一 2—ィル] メチルピリジニゥムからなる群より選ばれる 1の化合物また はその塩を含有してなる請求項 1記載の組成物。 12. 1-Benzyl-4-1 [(5,6-dimethoxy-l-fluoro-l-^-fdanone)-2-yl] methylpiperidine.hydrochloride, l-benzyl-l-l-[(5,6-diethoxy — 2- Fluoro-11-indanone) 12-yl] Methylbiperidine 'Hydrochloride, 1-benzyl 1-41-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-11-indanone) 12-yl] piperidine , 1 Benzirue 4_ [2-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro- 1-indanone) 1-21-yl] ethyl] piperidine, 4-[(5, 6-dimethoxy- 1 2 _ fluoro-1 f-Danone) 1-2-yl] methyl-1- (3-fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1--1-indanone) -12-yl] methyl-1 1- (3-Methylbenzyl) piperidine 'hydrochloride, 1-cyclohexylmethyl-4 _ [(5,6-dimethoxy- 2-Fluoro-1-pentanone) -1-yl] methylbiperidine hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-12-fluoro-11-indanone) 1-2-yl] methyl-1- (1,3— Dioxolan-1-yl) methylpiperidine 'hydrochloride, 1- (4-benzyloxybenzyl) -4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro- 1 ^ fdanone)-2-yl] methylbiperidine, 1- (3-cyanobenzyl) —4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) 1-2-yl] methylpiperidine hydrochloride, 4- [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1_indanone 1)-(2-yl) methyl-1- (2-picolyl) piperidine dihydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-1-2-fluoro-1-indanone) -2-1-r] methyl-1 1- (3-nitrobenzil) piperidine 'hydrochloride, 1-benzyl 4-([5-methoxy- 1 2 —Fluoro 1-indanone) 1-2-yl] Methylbiperidine 'hydrochloride, 1-benzyl-4 1 [(2-Fluoro-1-indanone) 1-2-yl] methylbiperidine' hydrochloride, 1-benzyl-1 4-1 [3-[(5,6-dimethoxy-12-fluoro-1-indanone) -12-yl] propyl] piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-11-indanone)-2 f Methyl] -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-dandanone) -2-yl] methyl-1- (2-hydroxymethylbenzyl) Piberisi 'Hydrochloride, 1-benzyl-4-1 [[[5,6-di-1- (1-propyloxy)]-1-fluoro-1-indanone] -2-yl] methylpiperidine · hydrochloride, 4-[( 5,6-dimethoxy- 12-fluoro-11-indanone) —2-yl] methyl-11- (2-fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) — 2-yl] methyl-1- (4-fluorobenzyl) piperidine 'hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine hydrochloride, 4- [(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1-methylbiperidine hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1indanone) -2 2- [yl] methyl-1- (1-methylethyl) piperidine-hydrochloride, 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl ] Methyl-1- (2-methylpropyl) piperidine hydrochloride, 1-benzyl-4-bromide [(5, —6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methylpyridinium, 1-Benzyl chloride 4-[((56-dimethoxy 1-indanone) —2-yl] methylpyridinium, 1-benzyl-41-((1-indanone) —2-yl] methyl bromide Pyridinium, bromide 1 Benzylue 4-[(5-methoxy-11-indanone) —2-yl] Methylpyridinium, bromide 1-benzyl-4-1 [2-[(5, 6 —Dimethoxy-1-indanone) 1-2-yl] ethyl] pyridinium, 1-benzyl bromide—4-—3 -— [(5,6-dimethoxy-11-indanone) -2-phenyl] propyl] pyridinium, Bromide 1 Benzirue 4-1-1 [(5,6-Dimethoxy-1-indanone) 1-2-Ilidene] Methylpyridinium, bromide 1-(3-Fluorobe Undil) —4-1-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -1-2-yl) methylpyridinium, 1- (3-methylbenzyl) bromide-4-[(5,6-dimethoxy-1 —Indanone) -2-yl] methylpyridinium, bromide 1- (4-hydroxybenzyl) -4-[(5,6-dimethoxy-11-indanone) 1-2-.yl] methylpyridini 1-Benzyl bromide 4 _ [(5,6-Dimethoxy-2- 1-fluoro-11-indanone) -1- 2-] methylpyridinium and 1- (4-hydroxybenzyl) bromide — The compound according to claim 1, which comprises one compound selected from the group consisting of [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-dandanone) -12-yl] methylpyridinium or a salt thereof. Composition.
1 3 . 眼内圧を降下させるための請求項 1記載の組成物。 13. The composition of claim 1 for reducing intraocular pressure.
1 4 . 緑内障の治療または予防のための請求項 1記載の組成物。  14. The composition of claim 1 for the treatment or prevention of glaucoma.
1 5 . 散瞳または斜視の治療または予防のための請求項 1記載の組成物。  15. The composition of claim 1 for the treatment or prevention of mydriasis or strabismus.
1 6 . 散瞳が急性緑内障性散瞳である請求項 1 5記載の組成物。  16. The composition according to claim 15, wherein the mydriasis is acute glaucomatous mydriasis.
1 7 . 点眼剤または眼軟膏剤である請求項 1記載の組成物。  17. The composition according to claim 1, which is an eye drop or an ointment.
1 8 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の薬理学上有効量を患者に投与するこ とにより、 眼内圧の調整が治療 ·予防 · ¾善に有効である疾患を治療 ·予防 ·改善 する方法。  18. A pharmacologically effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof is administered to a patient to treat, prevent, and ameliorate a disease in which adjustment of intraocular pressure is effective for treatment, prevention, and improvement. Method.
1 9 . 疾患が、 緑内障、 急性緑内障性散瞳を含む散瞳または斜視である請求項 1 8記載の方法。  19. The method of claim 18, wherein the disease is glaucoma, mydriasis including acute glaucomatous mydriasis or strabismus.
2 0 . 請求項 記載の化合物またはその塩を眼内圧の調整が治療 ·予防 ·改善に 有効である疾患の治療 ·予防 ·改善剤の製造のために用いる用途。 一  20. Use of the compound or a salt thereof according to claim for the manufacture of a therapeutic, preventive, or ameliorating agent for a disease for which adjustment of intraocular pressure is effective for treatment, prevention, or improvement. One
2 1 . 疾患が、 緑内障、 急性緑内障性散瞳を含む散瞳または斜視である請求項 2 0記載の用途。  21. The use according to claim 20, wherein the disease is glaucoma, mydriasis including acute glaucomatous mydriasis or strabismus.
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