WO2004014843A1 - Substituted amino compounds and use thereof - Google Patents

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WO2004014843A1
WO2004014843A1 PCT/JP2003/010045 JP0310045W WO2004014843A1 WO 2004014843 A1 WO2004014843 A1 WO 2004014843A1 JP 0310045 W JP0310045 W JP 0310045W WO 2004014843 A1 WO2004014843 A1 WO 2004014843A1
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substituent
compound
alkyl group
salt
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PCT/JP2003/010045
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French (fr)
Japanese (ja)
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Osamu Uchikawa
Kazuyoshi Aso
Tatsuki Koike
Naoki Tarui
Keisuke Hirai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to diseases caused by excellent amyloid protein production / secretion / substituted amino compounds and amyloid] 3 protein having inhibitory activity, such as neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, senile dementia, Down's syndrome, Parkinson's disease) ), Amyloid angiopathy, and agents that are effective in the prevention and treatment of neuronal damage in cerebrovascular disorders.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, senile dementia, Down's syndrome, Parkinson's disease
  • Amyloid angiopathy eg, Alzheimer's disease, senile dementia, Down's syndrome, Parkinson's disease
  • agents that are effective in the prevention and treatment of neuronal damage in cerebrovascular disorders e.g, Alzheimer's disease, senile dementia, Down's syndrome, Parkinson's disease
  • Panoletzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles, along with neuronal degeneration.
  • the senile plaque most characteristic of Alzheimer's disease is composed mainly of amyloid 3 protein (hereinafter sometimes abbreviated as ⁇ ) (Biochem. Biophys. Res. Comm dish. 122, 1131 (1984) ), Biological components are deposited in the brain.
  • A consisting of 40 or 42 amino acids (hereinafter abbreviated as A ⁇ 1-40 and A] 31-42, respectively) is toxic to nerve cells and has neurofibrillary tangles. It is known to cause a dagger.
  • APP Amyloid Precursor
  • Protein gene may be mutated, and cells transfected with this mutated gene have been shown to increase production and secretion of A] 3 (eg, Nature 360, 672 (1992), Science 259, 514 (1993), Science 264, 1336 (1994), etc.).
  • agents that inhibit the production and secretion of A0 are effective in the prevention and treatment of diseases caused by A3 (eg, Alheimer's disease, Down's syndrome, etc.).
  • neurotrophic factor-like action includes (1) survival and maintenance of nerve cells, and (2) promotion of synapse formation. JP2003 / 010045
  • Neurodegenerative diseases e.g., Alzheimer's disease, Down's syndrome, senile dementia, Parkinson's disease, Creutzfeldt's Jakob disease, amyotrophic spinal cord lateral sclerosis, diabetic neuropathy, Huntington's chorea, multiple sclerosis
  • Cerebral vascular disorders eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.
  • EP-A-652009 discloses a peptide derivative having a protease inhibitory action and an A ⁇ production inhibitory action at a cell level.
  • This A] 3 is based on its precursor protein, AP P (Amyloid Precursor
  • ] 3 Increased protein in the brain, such as patients who are likely to suffer from diseases caused by the disease (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, etc.), and patients whose A] 3 protein increases in the brain due to trauma, etc.
  • an agent that inhibits 0-secretase inhibits the production, secretion, and aggregation of A] 3, and is considered to be useful as a preventive and therapeutic agent for the disease.
  • the following compounds are known as substituted amino compounds.
  • W098 / 50342 contains formulas useful for the treatment of diseases involving excessive cysteine and serine protease activity, including osteoporosis, periodontal disease and arthritis
  • R represents an aryl group, an arylalkyl group, a heterocyclic group, and the like, and R and represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an arylalkyl group, a heterocyclic group, and the like. ] Is described.
  • WOO 2/02512 has a formula RnNH-CH (R 1 ) — CH (OH), which has a] 3 secretase inhibitory action and a] 3 amyloid production, secretion and aggregation inhibitory action and is useful as a therapeutic drug for Alzheimer's disease.
  • RnNH-CH (R 1 ) — CH (OH) which has a] 3 secretase inhibitory action and a] 3 amyloid production, secretion and aggregation inhibitory action and is useful as a therapeutic drug for Alzheimer's disease.
  • Rn is an aryl group which may have a substituent
  • R 1 is an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, etc.
  • R 2 and R 3 are hydrogen, an alkyl group, etc. Represents an alkyl group, an alkyl-cycloalkyl group, an alkylaryl group and the like. ] Is described. Purpose of the invention
  • the present inventors have conducted various studies on compounds having a] 3 secretase inhibitory action and A) 3 production 'secretion' aggregation inhibitory action. As a result, a compound represented by the following formula (1 ') was unexpectedly obtained. Have excellent inhibitory activity on secretase and ⁇ ] 3 production, secretion and aggregation, and found that the formula (I) included in the formula (I ′) is a novel compound described in the text. The present invention has been completed based on the findings.
  • the ring ⁇ represents an aromatic ring which may have a substituent
  • R 1 is an aryl group which may have a substituent, a arylalkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or a group which has a substituent. have a 6 cycloalkyl group or an optionally substituted - heteroaryl one 6 alkyl group to good, but it may also have a substituent C i _ 6 alkyl group which may have a substituent C 3 also good C 3 _ 6 cycloalkyl one 6 alkyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, an aryl 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a substituent 6 a cycloalkyl group, - it may also have a record, heteroaryl one C i-6 alkyl group which may have a substituent group or an optionally substituted C 3
  • R 3 is ⁇ Li one may have a substituent Lou C i _ 6 alkyl group, which may have a Teroari one to which may have a substituent Lou C Bok 6 alkyl group or a substituted group I Rere C 2 _ 1 0 alkyl group (However, the 1- or 2-position C 2 is substituted with Okiso based on - 1 0 ⁇ alkyl group is excluded>,
  • the bond shown by a solid line and a dashed line represents a single bond or a double bond, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, even if it has a substituent. X is not OH when are all single bonds),
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 is not a carboxymethyl group, and N- [1-( ⁇ [3- (1H-imidazole-11-yl) propyl] amino ⁇ acetyl) 12 —Methylbutyl] —2 -— ((3-Methoxybenzoyl) amino) Excluding benzamide. ] Or a salt thereof,
  • R 1 is an aryl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl which may have a substituent. Or a heteroaryl C- 6 alkyl group which may have a substituent or
  • heteroaryl R 1 is the may have a good Ariru one C 6 alkyl group or a location substituent be substituted one C - 6 above (1) is an alkyl group SL placement of the compound ,
  • R 3 has an aryl-C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl C i-e alkyl group which may have a substituent or a substituent.
  • Ring A is a formula
  • R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. Is a group represented by The compound according to the above (1),
  • Ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • R 1 is a benzyl group which may have a substituent
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 has a substituent.
  • R ", R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols are above
  • Aspartic acid protease inhibitor containing a compound represented by the formula or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • R 1 ′ R 2 ′ and R 3 are independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols are above
  • a secletase inhibitor comprising a compound represented by the formula or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • the effective amount of the 3-secretase inhibitor described in (14) above is administered to a mammal, (i) a neurodegenerative disease, (ii) a neuropathy, (iii) a memory disorder, (iv) Mental illness, (V) myopathy, (V i) mild cognitive impairment, or
  • R 1 ′ R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols are above
  • the ring A represents an “aromatic ring which may have a substituent”, and examples of the “aromatic ring” include: (a) a monocyclic or fused ring 2 or tricyclic C 6 14 Ariru (e.g., benzene, naphthalene, indene, anthracene etc.) or (b) carbon nitrogen besides atom atom, 5 to containing four to no heteroatoms 1 selected from sulfur and oxygen atoms 14-membered heteroaryl (eg, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazonole, benzoxazol, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, Furan, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazo ⁇ ⁇ ⁇ oxaziazole, pyridine, virazine, pyrimidine,
  • substituent for these aromatic rings include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) -3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3 ) nitro, (4) Shiano, (5) halogenated or may be one 6 alkyl, (6) Nono halogenated which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, may be (7) halogenated — 6 alkoxy, (8) optionally halogenated C — 6 alkylthio, (9) hydroxy, (10) amino, (11) mono-C — 6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino) , etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • -3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy
  • Ariru one carbonyl e.g., Ben Zoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl
  • Ariruokishi Ichiriki Ruponiru eg, such as phenoxy force / Reponiru
  • Ararukiruokishi one local Boniru e.g., Benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc., 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbol) , 1-pyrrolidinylmethyl Luca Lupo - Le etc.), mono- ⁇ preparative 6 Al kill - power Rubamoiru (e.g., methylcarbamoy
  • E Ji carbamoyl di - C i _ 6 Anorekinore force Norebamoiru (eg, dimethylcarbamoyl, Jechirukaruba Moyle , such as E chill methylcarbamoyl), C 6 - 1 0 Ariel Lubamoyl (Eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carpamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylca / levamoyl, 4-pyridylka / levamoyl, 2 one Chenirukaru Bamoiru, 3-Choi carbamoylmethyl, etc.), 6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, etc. Echirusuruhonir
  • benzenesolephoninole 1-naphthalenes-le-honinole, 2-naphthalenes-norehole, etc.
  • forminoleamino — 6-alkyl mono-l-poxamide (eg, acetamide, etc.), C 6 — 10
  • Aryl lipoxamide eg, phenylcarboxamide, naphthylcarboxamide, etc.
  • 6 alkoxy lipoxamide eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.
  • alkylsulfonylamino eg, Methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.
  • an acylamino selected from (15) alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), C.
  • Aryl-carbonyloxy eg,
  • C ⁇ 6 alkoxy monocarbonyloxy eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, putoxycarboninoleoxy, etc.
  • Mono alkyl monofunctional rubamoyloxy eg, methylcarbamoinoleoxy, T-carbamoyloxy, etc.
  • G-6-alkyl-rubamoyloxy eg, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, etc.
  • C6 ⁇ 0 aryl-carbamoyloxy eg, phenyl carbamoyloxy, naphthyl carbamoyloxy, etc.
  • halogenated C 6 alkyl examples include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifinoleo methinole, ethyl, 21-promoetinole, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propinole, 3,3,3 -Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentinole, neopentinole,
  • halogenated optionally may ⁇ 3 _ 6 cycloalkyl
  • halogenated optionally may ⁇ 3 _ 6 cycloalkyl
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, odor Iodine, optionally C 3 optionally having iodine
  • - 6 cycloalkyl e.g., Shikuropuropi Honoré, Shikuropuchi ⁇ cyclopentyl Honoré, cyclohexylene hexyl etc.
  • cyclopropyl cyclopentinole
  • cyclopentyl cyclohexyl
  • 4,4-dichlorocyclohexanol 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl
  • 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • halogenated C i-e alkoxy has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • 6- alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hex ⁇ / oxy, etc.
  • Examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluoroptoxy, isopoxy, Examples include sec-butoxy, pentinoleoxy, and hexyloxy.
  • the “optionally halogenated 6 alkylthio” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Ci-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propinorethio, isopropinorethio, butinorethio, sec-petitinorethio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.) and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ci-6 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propinorethio, isopropinorethio, butinorethio, sec-petitinorethio, tert-butylthio, pentylthio, hexyl
  • methylthio difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethinorethio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutynolethio, pentinorethio, hexylthio and the like.
  • Examples of the above “5- to 7-membered saturated cyclic amino” include morpholino, thiomo-noreholino, piperazine-1-yl, 4-substituted piperazine-1-yl, piperidino, pyrrolidine-11-yl and the like. Is mentioned.
  • Examples of the above “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms” include, for example, 21- or 3-Chenyl, 2 _ , 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl and the like.
  • the aromatic ring may have one or more, preferably 1 to 5 of these substituents at substitutable positions, and may be the same or different when the number of substituents is two or more.
  • R 1 is an aryl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a group, Teroari one Lou C _ 6 also to good Rere by Arukinore group, Ji may have a substituent alkyl group which may have a substituent C 3 _ 6 consequent opening alkyl group or it may have a substituent group C 3 -6 cycloalkyl one
  • R 1 Represented by R 1 as "Ariru group", C 6 - 1 4 Ariru, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl etc. is Ru mentioned. Preferably, it is a fuel.
  • Ararukiru for example, benzyl, Fuenechinore, Ziv Eni Honoré methylate Honoré, triflumizole Eni Honoré methylate Honoré, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, Examples thereof include 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and 5-phenylopentyl.
  • Benginore is Benginore.
  • heteroaryl group represented by R 1 is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, 1-, 2- or 3-indolinole, 2- or 3- Chenyl and the like. Preferably, it is 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heteroaryl in the “heteroaryl-alkyl group” for R 1 , for example, the same groups as described above, and as the “0 ⁇ 6 alkyl group”, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include butinore, isoptyl, sec-butyl, tert-butinole, pentyl, hexyl, and the like, and specific examples thereof include pyridylmethyl.
  • Shikuroarukinore group represented by R 1, for example, Shikuropuropi Le, Shikuropuchinore, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene.
  • Examples of the “. ⁇ Alkylalkyl” represented by R 1 include, for example, a group formed by combining the above-mentioned cycloalkyl group and an alkyl group, for example, pentylmethyl in the mouth, and hexylmethyl in the mouth. And the like.
  • substituent of these groups include the same groups as the “substituents” of the “optionally substituted aromatic ring” shown in the above ring A, and one or more substituents at substitutable positions And preferably 1 to 5, and when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
  • the “optionally substituted — 6 alkyl group J” represented by R 1 is preferably the aforementioned “substituted” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A Group "is a substituent other than the substituent described in (18).
  • R 2 is a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, a aryl C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, substituted heteroaryl primary alkyl group to be, may have a substituent - 6 alkyl group, or may have a substituent group C 3 - shows the 6 cycloalkyl group.
  • R 2 which may have a substituent Ariru group", “optionally substituted Ariru ten preparative 6 alkyl group”, "terrorism to which may have a substituent Aryl group, an optionally substituted heteroaryl- 1-6 alkyl group, an optionally substituted alkyl group, and an optionally substituted C 3 — 6 cycloalkyl group "," optionally substituted Ariru group represented by the above R 1 ",” optionally substituted Ariru eleven 6 Al kill group ",” substituent Optionally substituted heteroaryl group “,” optionally substituted heteroaryl-1-C-6 alkyl group ",” optionally substituted substituent " Alkyl group "and include the same groups as the” optionally substituted ⁇ 3 _ 6 cycloalkyl group ".
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 may be an aryl C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl C 6 alkyl group which may have a substituent, or may have a substituent. Bully Shows an alkyl group.
  • aryl group optionally having substituent (s) 6 alkyl group and the “heteroaryl alkyl group optionally having substituent (s)” for R 3 , those described above for R 1 And the same groups as the “aryl-1C- 6 alkyl group optionally having substituent (s)” and the “heteroaryl-1Ci-ealkyl group optionally having substituent (s)".
  • C 2 _ 1 0 alkyl group having a substituent represented by R 3 - as "C 2 1 0 alkyl group", for example, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, I Sopuchinore, sec - Puchinore, tert- Buchinore, pentyl, Kishinore, heptyl, Okuchiru, Noel, decyl, and among others, C 4 - and the like as a 1 0 alkyl groups are preferred examples.
  • substituent include the same groups as the “substituent” of the “aromatic ring which may have a substituent” represented by the above-mentioned ring A.
  • the carbon atom bonded to the amino group or the carbon atom adjacent to the carbon atom C 2 ⁇ in which the carbon atom, that is, the 1- or 2-position of the alkyl group is substituted with an oxo group Excludes alkyl groups.
  • R 3 represents an aryl-alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl-C i- 6 alkyl group which may have a substituent, or a C ⁇ i which may have a substituent. .
  • An alkyl group is preferable, and a benzyl group which may have a substituent is particularly preferable.
  • the bonding site shown by a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • the compound represented by the formula (I) includes not only a compound that is carbonyl or thiocarbonyl, but also a compound that forms an enol by keto-enol tautomerism. However, this excludes the case where all the binding sites shown by the solid and broken lines are single bonds and X is OH. Therefore, Accessories ⁇ 5
  • R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent), and the like.
  • R 6 and R 7 examples include, for example, “having a substituted group” represented by R, R 2 and R 3 below. And the like. "
  • an oxygen atom is preferable.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, particularly preferably an oxygen atom.
  • R ′′, R 2 ′ and R 3 ′ in the formula (1) independently represent a hydrogen atom, may have a substituent! /, May have a hydrocarbon group or a substituent. And a heterocyclic group.
  • R 1 ′, R 2 ′ and R 3 ′ represented by “optionally substituted hydrocarbon group”
  • hydrocarbon group for example, alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, fused to a benzene ring Ji may 3 _ 6 cycloalkyl, C 6 _ 1 4 Ariru or C 7 - 9 aral kill and the like.
  • the “C alkyl” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopyl pill, ptynole, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the - as the "C” 6 cycloalkyl “includes, for example, cyclopropyl, Shikuropuchi Le, consequent opening pentyl, hexyl consequent opening thereof.
  • C 7 _ 1 9 Ararukiru for example, benzyl, phenethyl, Jifue Nirumechiru, triphenylmethyl, 1 one naphthylmethyl, 2 one naphthylmethyl, 2, 2-diphenyl Eni Honoré ethyl Honoré, 3-phenylene Norepuropinore Benzyl, preferably 4-benzyl-2-leptinole, 5-phenylpentyl and the like.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R ls s R 2 and R 3 include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom 5 to 14 membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of (i) 5 to 14 membered (preferably Is a 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic ring, (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring, or (iii) a 7- to 10-membered bridged heterocyclic ring obtained by removing any one hydrogen atom And monovalent groups.
  • Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic ring” include, for example, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazonole, benzoxazonole, benzothiazonole, and benziso Thiazonore, Naft
  • Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, virazoline, piperidine, piperazine, morpholine, and thiomorpholine.
  • Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • Examples of the preferred "heterocyclic group” the nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two kinds of hetero atoms selected from sulfur atom and an oxygen atom, a 5- including the four from 1 1 0-membered (single (Cyclic or bicyclic) It is a heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic groups such as 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinole, 3-isothiazolinole, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-isoindolinyl, such as 1— , 2 or 3 monopyrrolidinyl, 2 or 4 imidazolinyl, 2 or 3 or 4 pyrazolidinyl, piperidino, 2 or 3 or 4 piperidyl, 1 or 2 piperidinyl, morpholino, etc.
  • a non-aromatic heterocyclic group such as 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinole, 3-isothiazolinole, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-isoindolinyl, such as 1— , 2 or 3 monopyrrolidinyl, 2 or 4
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable.
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • the A ring is a formula
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, may have a substituent V, may have a hydrocarbon group or may have a substituent, and each represents a heterocyclic group. ]
  • heterocyclic group examples include the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “substituted hydrocarbon group” represented by R 1 ′, R 2 ′ and R 3 ′ above. Heterocyclic group which may have a group ".
  • R 1 is not a carboxymethyl group
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include a benzene ring in which ring A may have a substituent, a benzyl group in which R 1 may have a substituent, and a hydrogen atom in which R 1 is a hydrogen atom. And a compound wherein R 3 is a benzyl group which may have a substituent, and X and Y are oxygen atoms.
  • R 3 is 3-methoxybenzyl, 3-chlorobenzoyl, 3-methoxycanoleboninolebenzinole, 3-pheninolebenzyl, 3-phenoxybenzyl, 3-trifluoro.
  • Compounds of formula (I) which are a lomethylbenzyl group, a 2-naphthylmethyl group, an n-hexyl group, a 2-chenomethyl group or an indole-3-methyl group are also preferred.
  • the compound of the formula (I) include: ⁇ ′ — ⁇ (IS) —1-benzyl-3 — [(3-methoxybenzyl) amino] -12-oxopropyl ⁇ —N, N-dipropylisophthalamide or And salts thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid. .
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. Is mentioned.
  • salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , -'- dibenzylethylenediamine. Salts such as min.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ordinine, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Is mentioned.
  • the compound represented by the formula (I) or (1 ′) used in the present invention may be a hydrate or a non-hydrate. Further, when the compound represented by the formula (I) or the formula (I,) used in the present invention exists as a configurational isomer (a configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, If desired, each can be isolated by a separation / purification means known per se. When the compound represented by the formula (I) or the formula (1 ′) used in the present invention is in a racemic form, it is separated into an (S) form and an (R) form by ordinary optical resolution. Each of the optically active substances and the racemates is also included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (1 ′) used in the present invention or a salt thereof [Hereinafter, it may be referred to as compound (I) or (). ] May be used as a prodrug.
  • a prodrug include compounds which are converted into compound (I) or (1 ') by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically. Oxidation, reduction, hydrolysis, etc. cause compound (I) or
  • the prodrug of compound (I) or ( ⁇ ) may be a compound in which the amino group of compound (I) or (1 ′) is acylated, alkynolelated, or phosphorylated (eg, compound (I) or (1 ′) Of the amino group is eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-12-chloro-1,3-dioxolen-1-41-f) methoxycarbonylation, tetrahydro-lofraninolayido, pyrrolidyl Methylated, bivaloyoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); compounds in which the hydroxyl group of compound (I) or (1 ′) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, Com
  • the prodrug of compound (I) or (I,) is available from Hirokawa Shoten 1990
  • the compound (I) or () may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • a method for producing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes collectively simply referred to as compound (I)) will be described below.
  • the starting materials and intermediates shown in the following production methods may form a salt similar to the salt of the compound represented by the above formula (I).
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) or a salt thereof is the following compound
  • Compound (la) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (II) or a salt thereof to protection of an amino group, followed by an oxidation reaction and a subsequent deprotection reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group include Ce alkyl-monocarbonyl which may have a substituent (for example, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenol-carbonyl, and alkoxy-monocarbonyl (for example, Ethoxycarbonyl, ethoxycanoleponinole, tert-butoxycanolepone / re, etc.), phenoxycanoleponinole
  • benz O propoxycarbonyl El C 7 - 10 Ararukiruokishi one carboxymethyl sulfonyl (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl), trityl is used.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkyl monocarbonyl for example, acetinol, propionyl, butyryl, etc.
  • a nitro group and the like are used. Or about three.
  • the method for introducing and removing the protecting group is known per se or according to the method. A method (eg, the method described in Protective 'Groups' in 'Organic' Chemistry (JFW McOmie et al., Plenum Press)) is used.
  • Compound (II) or a salt thereof is produced, for example, according to the method described in WO 02/02512 or a method analogous thereto.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the protected amino group of compound (II) or a salt thereof.
  • Examples of such an oxidizing agent include active manganese dioxide, pyridium dichromate chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethyl sulfoxide anhydride (for example, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), dimethyl sulfoxide chloride- Dimethyl sulfoxide salt histylfuryl, dimethyl sulfoxide oxalyl monochloride, dimethyl sulfoxide chloride, and dimethyl sulfoxide cyclyl carbonyl in the presence of acids (e.g., phosphoric acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, etc.) (DCC), ruthenium tetroxide, ruthenium dioxide and sodium periodate.
  • active manganese dioxide active manganese dioxide
  • PCC pyridium dichromate chromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • dimethyl sulfoxide anhydride for example
  • This oxidation reaction for example, compound catalyst amount relative to the protective body or its salt 1 mole of Amino group (II) (0. 1 mole 0/0 to 10 mole 0/0, preferred properly 1 mol 0 / 0-5 mole 0/0) of a transition metal catalyst (e.g., Bisukurorobisu (g Lihue - Le phosphine) ruthenium, etc. tetraalkyl ammonium Niu arm perruthenate) and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents
  • a co-oxidizing agent for example, orthodylbenzene, N-methylmorpholine oxide, etc.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent.
  • examples thereof include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether), and halogen-based solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride).
  • halogen-based solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride.
  • ketones for example, acetone, methylethylenoketone, etc.
  • aprotic polar solvents for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and the reaction can be carried out at a temperature of from 80 ° C to 100 ° C, preferably from 70 ° C to 30 ° C.
  • Compound (II) or a salt thereof can also be produced by the method shown in Method B (Scheme 2) or Method C (Scheme 3) below.
  • B method
  • Compound (V) or a salt thereof is, for example, tetrahedron (Tetrahedi: on), vol. 55,
  • the compound (IV) or a reactive derivative thereof or a salt thereof can be produced by using a condensing agent in a solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • Compound (IV) can be obtained, for example, by subjecting a commercially available reagent to functional group conversion by a known method, in addition to using a commercially available reagent, or by a method described in WO 02/02512 or a method analogous thereto. Therefore, it can also be manufactured.
  • Examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid anhydride, active natural ester (for example, ⁇ -nitropheninole ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenylinole ester, 1-hydroxybenzotriazole). Esters, etc.), acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), imidazolides or mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methynoleic carbonic acid, anhydrides with ethyl carbonic acid, etc.).
  • active natural ester for example, ⁇ -nitropheninole ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenylinole ester, 1-hydroxybenzotriazole.
  • Esters, etc. include acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), imidazolides or mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methynoleic carbonic acid, an
  • Q 1 is a leaving group [for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)], methanes-le-funoreoxy, benzene-snole. Honinolexy,
  • ether solvents for example, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • hydrocarbon solvents for example, Benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • halogenated solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • non-protonic polar solvents eg, N, N_dimethinoleformamide, Dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.
  • Bases used include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylenediamine,
  • Organic bases such as 4-methylmorpholine and pyridine, alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates (eg, hydrogen carbonate) Sodium, potassium bicarbonate, etc.) and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (for example, sodium hydroxide, ⁇ oxidation power, etc.).
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates eg, hydrogen carbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxides for example, sodium hydroxide, ⁇ oxidation power, etc.
  • condensing agent to be used examples include a condensing agent used for peptide synthesis, and specific examples thereof include, for example, dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, and ⁇ -ethyl -—'- 3-dimethylaminopropylcarboimide.
  • Diimide and its hydrochloride benzotriazole-1-yl lithris (dimethylamino) phosphoyudiumhexafluorophosphoride, benzotriazole gray 1-inolate rispyrrolidinophosphonium hexafenole phosphide, getyl cyanophosphate, diphenylphos Folyl azide, ⁇ -hydric oxy-5-norbornene-1,2,3-carboxyimide and the like. These may be used alone or in combination with 1-sevendroxybenzotriazole, 1-hydroxy-17-za.
  • the carboxylic acid or the reactive derivative thereof or the salt thereof represented by the compound (IV) is about 0.5 to 10 mole equivalent, preferably about 1 to 5 mole per mole of the compound (III) or a salt thereof.
  • Molar equivalents are used and the condensing agent is used in about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 6 molar equivalents.
  • the base may be used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 6 molar equivalents.
  • the reaction temperature is about 150 to 200 ° C., preferably about 120 to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 0.5. To 72 hours, more preferably about 1 to 24 hours.
  • Compound (VI) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (V) or a salt thereof to an oxidation reaction.
  • an oxidizing agent used for the oxidation reaction for example, Mechanical peracids (eg, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, 3,5-dinitroperbenzoic acid, etc.), alkyl hydroperoxides (eg, tert-butyl hydroperoxide), hydrogen peroxide water and the like are used. These may be used alone or in combination with a metal complex (for example, palmitium tri-tert-butoxide, vanadium acetyl acetonate oxide, and liponyl molybdenum oxide).
  • a metal complex for example, palmitium tri-tert-butoxide, vanadium acetyl acetonate oxide, and liponyl molybdenum oxide.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, ⁇ , ⁇ -dipropylpropylethylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine, and pyridine, and alkali metals or alkaline earth metals.
  • Carbonates eg, sodium carbonate, carbonated lime, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydrogencarbonates eg, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal water Oxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • solvent used include water, protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), ether solvents (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, etc.).
  • halogenated solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • non-protonic polar solvents eg, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.
  • the oxidizing agent is used in an amount of about 0.5 to 10 monoequivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, and the base is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, per 1 mol of (V) or a salt thereof. Preferably, about 1 to 5 molar equivalents are used.
  • the reaction temperature is about 150 to 200 ° C., preferably about 120 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
  • Compound (II) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VI) or a salt thereof with an amine represented by the formula R 3 NH 2 or a salt thereof. If necessary, the reaction may be performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, ⁇ , ⁇ -diisopropylpropylethylamine, triethylendiamine, 4-methylmonorephorin, and pyridine, and alkali metal or alkaline earth metals.
  • Carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • ether solvents eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • halogen solvents eg, dichloromethane, dichloroethane
  • Chloroform e.g., Chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethinoleformamide, dimethyl sulfoxide, aceto-tolyl, etc.
  • the salt is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents
  • the base is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is about 150 to 200 ° C., preferably about 120 to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 2 hours. 4 hours.
  • Compound (II) or a salt thereof can also be produced from compound (VI) or a salt thereof by the method shown in Method C (Scheme 3). ⁇
  • Compound (VII) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VI) or a salt thereof with a metal azide.
  • the metal azide include sodium azide, lithium azide, trimethylsilyl azide and the like. If necessary, ammonium chloride, boron trifluoride getyl ether complex, titanate The reaction may be performed in the presence of trisopropoxide or the like.
  • the solvent used include water, protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), ether solvents (eg, jeti / ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and hydrocarbon solvents (eg, benzene, tonolene).
  • the metal azide is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of the compound (VI) or a salt thereof, and the reaction temperature is about 150 to 200 °. C, preferably about 20 to 100 ° C, and a reaction time of about 0.5 to 9
  • Compound (VIII) or a salt thereof can be produced by reduction reaction of compound (VIII) or a salt thereof.
  • This reaction is a known reduction reaction, for example, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst (for example, palladium-carbon, Lindlar catalyst, Raney nickel, etc.), a metal hydride complex compound (for example, lithium aluminum hydride, disobutyl hydride) Aluminum, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.), and a reduction reaction using diborane, triphenylenophosphine, thiol, sulfide, or the like.
  • This reaction is described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 50, pp. 3095-3103 (1985), Synthesis (p. 590) (1975), or a method analogous thereto. Can be done with a transition metal catalyst (for example, palladium-carbon, Lindlar catalyst, Raney nickel, etc.), a metal
  • Compound (II) or a salt thereof can be produced using compound (VIII) or a salt thereof and an aldehyde compound represented by the formula R 3 -CHO or a salt thereof under conditions of a reductive alkylation reaction.
  • a ether solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a hydrocarbon solvent eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • a halogen solvent eg, Dichloromethane, dichloroethane, chlorohonolem, carbon tetrachloride, etc.
  • alcoholic solvents eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethyl
  • It can be produced by reacting in the presence of a metal hydride complex compound (for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride).
  • a metal hydride complex compound for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride.
  • the metal hydride complex is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to 100 ° C
  • the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the compound (lb) in which X is NR 6 (R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent) and Y is an oxygen atom can be obtained, for example, by the method D
  • PG is a protecting group
  • R 6 is a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • an ether solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a hydrocarbon solvent eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • a halogen solvent eg, Dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, etc.
  • alcoholic solvents eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide
  • Acetonitrile, etc. acetic acid or the like or a mixed solvent thereof, compound (IX) or a salt thereof, and an amine of the formula R 6 -NH 2 or a salt thereof, with a metal-hydrogen complex compound (for example, Sodium boronalumiofuran, dio
  • the metal hydride complex is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the reductive amination reaction may be carried out by a method described in Jana Nano Reb Chemical Society, Perkin Trans 1 (J. Chem. Soc, Perkin Trans 1), pp. 2527-2530 (1998) or a method analogous thereto. it can.
  • R 7 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols. Is as defined above. ]
  • Compound (IX) shown in Scheme 4 is subjected to a condensation reaction with hydroxylamine derivative H 2 N-OR 7 or a salt thereof, followed by deprotection in the same manner as shown in Scheme 1.
  • Compound (Ic) can be produced.
  • the condensation reaction of the compound (IX) or a salt thereof with the hydroxylamine derivative H 2 N-OR 7 or a salt thereof may be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine, and pyridine; Alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, lithium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates (eg, sodium hydrogen carbonate, hydrogen bicarbonate, etc.), alkaline metal or alkaline metal Hydroxides of lithium earth metals (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and the like. Further, the reaction may be performed in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal acetate (for example, sodium acetate, potassium acetate, or the like).
  • organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine, and pyridine
  • the solvent used examples include water, alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.), acetic acid, pyridine and the like.
  • hydroxylamine or a salt thereof is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the compound (XI) or a salt thereof.
  • the base is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is about 150 to 200 ° C, preferably about 120 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • Compound (Id) in which X is an unsubstituted amino group and Y is an oxygen atom in compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, according to the method shown in Scheme 4. That is, in the reductive amination reaction step shown in Scheme 4, ammonia or a salt thereof (such as ammonium chloride) may be used in place of the amine represented by R 6 —NH 2 or a salt thereof. Also, the reductive amination reaction is
  • X is an unsubstituted amino group.
  • the compound (Id) in which the group, Y is an oxygen atom is obtained by subjecting the compound (XI) or a salt thereof to a reduction reaction as shown in, for example, the method shown in Method F (Scheme 6) and then shown in Scheme 1. It can also be produced by performing a deprotection reaction in the same manner as in the method.
  • R 7 in the compound (lb) or a salt thereof is a benzyl group or the like, the compound can also be produced by performing a reduction reaction in the same manner.
  • This reduction reaction is a known reduction reaction, for example, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst (for example, rhodium, platinum oxide, palladium carbon, Raney nickel, etc.), a metal hydride complex compound (for example, lithium aluminum hydride,
  • a transition metal catalyst for example, rhodium, platinum oxide, palladium carbon, Raney nickel, etc.
  • a metal hydride complex compound for example, lithium aluminum hydride
  • the reaction can be carried out using a reduction reaction using diisobutyl aluminum, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or the like, or a reduction reaction using diborane or the like.
  • This reaction is performed, for example, in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 37, pp. 335 (1972), Synthesis, pp. 995 (1989) , Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem.
  • the compound (Ie) of the present invention (I) or a salt thereof, wherein X and Y are each a sulfur atom, can be produced, for example, by Method G (Scheme 7).
  • Compound (Ie) or a salt thereof is obtained by treating compound (Ia) or a salt thereof in the presence of a sulfurizing agent (for example, phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent, Tavi's reagent, etc.), or compound (XI) or a salt thereof. Is treated with a sulfurizing agent, and then subjected to a deprotection reaction in the same manner as shown in Scheme 1 to produce the compound.
  • a sulfurizing agent for example, phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent, Tavi's reagent, etc.
  • ether solvents eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, hexane, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • halogen solvents eg, dichloromethane
  • Dichloroethane Dichloroethane
  • black honolem carbon tetrachloride, etc.
  • non-protonic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetutrinole
  • the sulfurizing agent is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound (Ia) or (XI) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is about 150-200 ° C, preferably about 0-100 ° C, and the reaction time is about 0.5-96 hours, preferably about 1-24 hours.
  • Compound (I f) wherein X is an optionally substituted amino group and Y is a sulfur atom in compound (I) or a salt thereof of the present invention was obtained, for example, by Schemes 4, 5, 6 and the like.
  • the compound (lb), (Ic), (Id) or a salt thereof can be produced by treating the compound (lb), (Ic), (Id) or a salt thereof with a sulfide agent in the same manner as in Scheme 7.
  • the compound (Ig) of the present invention (I) or a salt thereof, wherein X is a sulfur atom and Y is an oxygen atom, can be produced, for example, by the method shown in Method H (Scheme 8). (Scheme 8)
  • Compound (Ih) in which X is an oxygen atom and Y is a sulfur atom in compound (I) or a salt thereof of the present invention is, for example, compound (II) or These salts can be produced by treating with a sulfurizing agent in the same manner as in Scheme 7, and then subjecting them to an oxidation reaction in the same manner as in Schemes 1 and 4. At that time, if necessary, the amino group can be protected and deprotected as described above.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound used in each of the above production methods may form a salt similar to compound (I) as long as the reaction is not hindered.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group of Amino groups such as alkyl Ichiriki be substituted Noreboniru (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), formyl, phenylene Luke Noreboninore, C, _ 6 alkoxy one carbonylation Honoré (e.g., Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), pheny / reoxycarbonyl (eg, benzoxycarbonyl, etc.), C7 ⁇ .
  • Aralkyloxy lponyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • trityl phthaloyl Which is used.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl-carbonyl for example, acetyl, pentionyl, butyryl, etc.
  • a nitro group and the like are used. Is about one to three.
  • the protecting group for the carboxy group may have a substituent — 6-alkyl (for example, methyl, ethyl, propynole, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used.
  • a substituent include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 6- alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), formyl, nitro group and the like.
  • the number of groups is about one to three.
  • the protective group for hydroxy group for example an optionally substituted C - 6 alkyl Le (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc. tert- Puchinore), phenyl, C 7 - 1 0 Ararukiru (Eg, benzinole), — 6-alkyl alcohol (eg, acetyl, propiole, etc.), formyl, phenyloxycarbonyl, C.
  • Examples include aralkyloxycarbonyl (for example, benzyloxycarbol and the like), bilanyl, furanyl, silyl and the like.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl phenyl, C0 aralkyl, nitro groups, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 4 It is.
  • Compound (I) and Compound (1) have an inhibitory action on aspartic protease, especially an excellent inhibitory action on 3-secretase, and further have an inhibitory action on amyloid] 3 protein production 'secretion' aggregation and low toxicity.
  • the compound (I) and the compound (II) are useful as pharmaceuticals for (1) neurodegenerative diseases (eg, senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Kreuzfeld's Jakop ' Disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetic neuropathy, Huntington's chorea, multiple sclerosis, etc.), (2) cerebrovascular disorders (eg, associated with cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral arteriosclerosis) Cerebral circulatory insufficiency), head trauma, spinal cord injury, neuropathy during sequela of encephalitis or cerebral palsy, (3) memory impairment (eg, senile dementia, amnesia, etc.) or (4) mental illness ( (Eg, depression, panic disorder, schizophrenia, etc.) (5) It is useful for prevention and treatment of myopathy (muscular disease, myopathy).
  • neurodegenerative diseases eg, senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Kreuzfeld's Jakop ' Disease
  • Compound (I) and compound (1 ') are also useful for the prevention and treatment of mild cognitive impairment (mild memory impairment), amyloid angiopathy.
  • Compound (I) and compound (II) may be used in combination with other medicines for the above-mentioned treatment and prevention.
  • concomitant drugs include, for example, drugs for treating Alzheimer's disease (for example, cerebral function stimulants such as cholinesterase inhibitors such as donezil, rivastigmine, galantamine, and zanadi ⁇ ; ), Anti-Parkinson drugs (eg L-dopa, deprenyl, carbidopa + levodopa, perugolide, ropi-eronole, power benoregorin, pramizoxo-zole, entacabron, lazabemide, etc.), amyotrophic spinal cord lateral sclerosis Therapeutic agents (eg, riluzole, mecacermin, gabapentin, etc.), neurotrophic factors, antidepressants (eg, fluoxetine, satraline, paroxetine, benlafaxine, nefazo
  • Compounds (I) and (1,) can be formulated according to a method known per se.
  • Compound (I) or () can be used as it is or in a pharmacologically acceptable carrier at an appropriate amount in the formulation process.
  • Oral preparations such as tablets (including sublingual tablets and buccal tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules, troches and syrups;
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions, etc.
  • external preparations eg, transdermal preparations, ointments, etc.
  • suppositories eg, rectum
  • parenteral preparations such as suppositories, vaginal suppositories, pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), sustained-release preparations, and eye drops.
  • a sublingual tablet, an orally disintegrating tablet, a syrup, an external preparation, a nasal preparation and the like are preferable.
  • These preparations can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) in a manner appropriate to the form.
  • the content of compound (I) or (1 ′) is 0.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.For example, as an Alzheimer's disease therapeutic drug, for adults (about 6 O kg), as an oral preparation, once a day Or (I ⁇ ) as about 0.1 to 500 mg, preferably about 1 to; L 0 O mg, more preferably 5 to 10 O mg, and administered in 1 B 1 to several times be able to.
  • the above-mentioned “other drug” and the compound (I) or (1 ′) of the present invention may be mixed according to a method known per se, formulated into one pharmaceutical composition and used in combination. May be separately formulated and administered to the same subject at the same time or at staggered times.
  • the pharmacologically acceptable carrier used in the production of the composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, and binders in solid formulations. Agents, disintegrants; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Binders include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carbohydrate Xymethylcellulose sodium and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose canolesum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropylcellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Solubilizers include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol,
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzetium chloride, and dariserin monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol And hydrophilic polymers such as burpyrrolidone, sodium ureboxoxymethylcellulose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyshethylsenorelose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzetium chloride, and dariserin monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol
  • hydrophilic polymers such as burpyrrolidone, sodium ureboxoxymethylcellulose sodium, methinoresenore
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservative examples include paraoxybenzoic acid esters, chloroptanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the ⁇ -NMR spectrum was measured using a Varian Gemini 200 (200 MHz) or Mercury 300 (300 MHz) using tetramethylsilane as an internal standard, and the total ⁇ value was measured in parts per miUion (ppm). ).
  • the numerical values shown for the mixed solvents are volume mixing ratios of each solvent unless otherwise specified. % Means weight percent unless otherwise specified. The elution solvent in silica gel chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified. Sili force gel, Sili force gel 60 (100-230 mesh) unless otherwise noted
  • CDC1 3 deuterated chloroform
  • DMSO-d 6 heavy dimethyl sulfoxide
  • NMK proton nuclear magnetic resonance
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran run
  • % wt%.
  • MS mass spectrum
  • Sodium hydroxide (8.84 g, 221 mMol) is added to a mixed solvent (40 OmL) of dimethyl isophthalate (39.Og, 20 lmmo1) in methanol / 7j (1: 1) and heated for 1 hour and 30 minutes Refluxed. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue, followed by extraction with water. Subsequently, concentrated aqueous hydrochloric acid was added to the aqueous extraction solution to make an acidic solution, which was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in DMF (50 OmL).
  • tert-butyl-1 (3 S) -1 3— ( ⁇ 3— [(dipropylamino) carbonyl] benzoyl) amino) 1-2-oxo-1
  • 4-pheninolebutynole (3-methoxybenzyl) Powerbamate (71 6 mg, 0.114 mmo 1) was dissolved in 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1 OmL) and left at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding getyl ether to give the title compound (25.4 mg, 38%).
  • tert-butyl-1 (3S) -3-( ⁇ 3-[(dipropylamino) carbinole] benzoyl ⁇ amino) -1-2-oxo-14-pheninolebutynole (3-methoxybenzyl) olebamate (129mg, Dissolve 0.25 mmo 1) in ethanol (5 mL), add hydroxyammonium chloride (17.lmg, 0.246 mmo 1), pyridine (84 L, 1.03 mmo 1), and add at 60 ° C. Stirred for 1 hour.
  • Jiasutereoma B ⁇ -NMR (CDC1 3) ⁇ : 0.70 (3 ⁇ , br s), 0.95 (3H, br s), 1.48 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.20-2.51 (5H, m), 3.08 (2H, br s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (1H, br s), 4.15 (2H, br s), 4.75 (1H, br s) , 6.88 (1H, ra), 7.20-7.39 (lOH, m), 7.99 (2H, m), 9.18 (2H, m), hidden (1H),
  • Jiasutereoma B ⁇ - NMR (CDC1 3) ⁇ : 0.68 (3 ⁇ , m), 0.92 (3H, m), 1.43 - 1.66 (4H, ra), 3.07-3.17 (4H, m), 3.38-3.46 (3H, m), 3.85 (1H, ra), 4.17 (2H, ra), 5.03-5.20 (IH, m), 7.11-7.59 (10H, m), 7.74-7.87 (3H, ra), 8.34 (IH, ra) , 8.70 (IH, ra), 9.60 (IH, ra), hidden (1H),
  • Primer set prepared with reference to the gene base sequence: 5 * -ggcaccaccaaccttcgt-3 ′ (SEQ ID NO: 2) and F1ag peptide encoding salt No. 3) and 2 Opmol each were added, and the PCR reaction was carried out using MiniCycler TM (MJRESERCH) using KOD (Toyobo) (reaction conditions: 1 cycle for 2 minutes at 98, 98 ° C).
  • a plasmid containing a DNA fragment was recovered in about 250b.
  • clone No. FG04087 digested with Ap a I Thereafter, a DNA fragment of about 1.2 kb was recovered by agarose gel electrophoresis, and the DNA fragment was mixed with an expression plasmid pcDNA 3.1 (-) (Funakoshi) for animal cells digested with Ap I and Kpn I. , Ligationffigh (Toyobo), and ligated using E.
  • agarose gel electrophoresis was performed to recover a DNA fragment of about 1.1 kb. Further, after pBACE1 was digested with ApaI, agarose gel electrophoresis was performed to recover a DNA fragment of about 5.7 kb. These three fragments were ligated using Ligation High (Toyobo) and transformed into E. coli JM109 competent cells (Takara Shuzo) to obtain plasmid pBACE2.
  • the obtained cDNA fragment has the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 6, and encodes the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7 at the 1st to 1527th positions of the base sequence. I was
  • the cells were collected, and 5111 suspension buffer (0.01 M Tris—HC 1 (pH8), 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 mM PMSF) After the addition, the mixture was crushed using an ultrasonic crusher (Tomiichi Seiko U R-200 P) (crushing conditions: output 5, 5 seconds). The lysate was centrifuged (500 g, 10 minutes), and the supernatant was further ultracentrifuged (100,000 g, 45 minutes).
  • 5111 suspension buffer (0.01 M Tris—HC 1 (pH8), 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 mM PMSF
  • the precipitate was solubilized with 0.5 mL of solubilization buffer (0.05 M Tris-HCl (pH8), 0.05 M octyl- / 3-darcoside ImM EDTA, 0.5 mM PMS F). (4 ° C, 2.5 hours), followed by ultracentrifugation (100,000 g, 45 minutes). The supernatant was purified using 100 ⁇ L of anti-F1 ag antibody (Sigma). As a result, 4 ⁇ g of the desired recombinant human secretase of about 70 kDa was obtained.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium (abbreviated as DMEM): Made by Mizu Pharmaceutical Co., Ltd.
  • FCS fetal calf serum
  • penicillin 5000 U / mL
  • streptomycin 5 mg / mL
  • Phosphate / saline buffer manufactured by Bio White Tucker
  • Block Ace (trade name): manufactured by Dainippon Pharma
  • Bovine serum albumin (abbreviated as BSA): Sigma Culture flask: Falcon
  • IMR-32 cells are the cells that were cultured in 750 mL, 10% carbon dioxide, and 90% air at 37 ° C until they became confluent (full). After culturing, IMR-32 cells are the cells that were cultured in 750 mL, 10% carbon dioxide, and 90% air at 37 ° C until they became confluent (full). After culturing, IMR-32 cells are the cells that are cultured in 750 mL, 10% carbon dioxide, and 90% air at 37 ° C until they became confluent (full). After culturing, IMR-32 cells are the cells.
  • the DMF solution containing the test substance was dissolved in 0.75 mL of 0.2% BSA / DMEM, added to the above plate, and further cultured for 24 hours.
  • a DMF solution containing no test substance dissolved in 0.75 mL of 0.2% BSA / DMEM was used.
  • the supernatant was collected and used as measurement samples for ⁇ (1-40) and ⁇ (1-42).
  • the BNT-77 antibody was used as a primary antibody.
  • ⁇ (1-40) was measured, ⁇ -27 antibody was used as a secondary antibody.
  • ⁇ (1-42) was measured, the BC-05 antibody was used as a secondary antibody.
  • BNT-77 antibody dissolved in 0.1% carbonate buffer (pH 9.6) at a concentration of 5 g / mL was added to a 96-well plate in an amount of 5 ⁇ L each, and left at 4 ° C for 1 hour. After the plate surface was washed three times with PBS, 125 ⁇ L of a blocking solution (25% block ace / 0.25% suloff CA / PBS) was added. In this state, it was stored at 4 ° C. until the supernatant was added in (1) above.
  • the plate surface is washed three times with PBS, and then the primary reaction buffer (20 mM phosphate buffer, H 7.0; 400 mM NaCl; 2 mM EDTA; 10% Block Ace; 0.2% BSA; 0.25% Sluroff CA) Add 25 ⁇ L Added.
  • the primary reaction buffer (20 mM phosphate buffer, H 7.0; 400 mM NaCl; 2 mM EDTA; 10% Block Ace; 0.2% BSA; 0.25% Sluroff CA) Add 25 ⁇ L Added.
  • A] 3 (1 -40) or A (1-42) standard diluted in 100 ⁇ L of supernatant and primary reaction buffer concentration of 1000, 200,
  • the plate was washed three times with PBS, and HRP-labeled in a buffer solution for secondary reaction (20 mM phosphate buffer, pH 7.0; 400 mM NaC1: 2 mM EDTA; 1% BSA) Secondary antibody (BA-27 antibody or BC-05 antibody, HRP: horseradish peroxidase) 100 x L ⁇ Additive [I. After ⁇ (1-40) was left at room temperature for 6 hours , Wash with PBS 6 times, and color reaction solution (TMB Peroxidase Substrate (trade name), ; £ ⁇ ] 3 ⁇ 4 && 1 (1 & 7

Abstract

Compounds represented by the general formula (I) and β-secretase inhibitors containing the same: (I) wherein A is an aromatic ring which may have a substituent; R1 is aryl-C0-6 alkyl, heteroaryl-C0-6 alkyl, C1-6 alkyl, or the like, each being optionally substituted; R2 is hydrogen, optionally substituted aryl-C0-6alkyl or heteroaryl-C0-6 alkyl, or the like; R3 is aryl-C0-6 alkyl, heteroaryl-C0-6 alkyl, C2-10 alkyl, or the like, each being optionally substituted; X and Y are each oxygen or the like; and each linkage represented by both a solid line and a broken line represents a single or double bond.

Description

明 細 書 置換アミノ化合物およびその用途 技術分野  Description Substituted amino compounds and their uses
本発明は、 優れたアミロイド 蛋白産生 ·分泌 · «阻害作用を有する置換ァ ミノ化合物およびアミロイド ]3蛋白に起因する疾患、 例えば神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 老年性痴呆症、 ダウン症、 パーキンソン病など) 、 アミロイ ドアンジォパシー、 脳血管障害時の神経細胞障害などの予防■治療に有効な剤等 に関する。 背景技術  The present invention relates to diseases caused by excellent amyloid protein production / secretion / substituted amino compounds and amyloid] 3 protein having inhibitory activity, such as neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, senile dementia, Down's syndrome, Parkinson's disease) ), Amyloid angiopathy, and agents that are effective in the prevention and treatment of neuronal damage in cerebrovascular disorders. Background art
ァノレツハイマー病は、 神経細胞変性'脱落と共に、 老人斑の形成および神経原 線維変化を特徴とする神経変性疾患である。 ァルツハイマー病に最も特徴的な老 人斑は、 アミロイド ]3蛋白 （以下、 Α と略記することもある） を主成分として (Biochem. Biophys. Res. Comm皿. 122卷， 1131頁 （1984) ) 、 生体成分が脳 内に沈着したものである。 アミノ酸 4 0または 4 2個からなる A （以下、 それ ぞれ A β 1 - 4 0および A ]3 1 - 4 2と略記する。 ） は、 神経細胞に対して毒性 を示し、 神経原線維変ィ匕を惹起することが知られている。  Panoletzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles, along with neuronal degeneration. The senile plaque most characteristic of Alzheimer's disease is composed mainly of amyloid 3 protein (hereinafter sometimes abbreviated as Α) (Biochem. Biophys. Res. Comm dish. 122, 1131 (1984) ), Biological components are deposited in the brain. A consisting of 40 or 42 amino acids (hereinafter abbreviated as Aβ1-40 and A] 31-42, respectively) is toxic to nerve cells and has neurofibrillary tangles. It is known to cause a dagger.
また、 家族性アルツハイマー病患者の中には A P P (Amyloid Precursor In addition, among patients with familial Alzheimer's disease, APP (Amyloid Precursor
Protein) 遺伝子に変異が認められる場合もあり、 この変異遺伝子を導入した細 胞では、 A ]3の産生■分泌量の増加が指摘されている （例、 Nature 360巻， 672 頁 (1992) 、 Science 259卷， 514頁 (1993) 、 Science 264卷， 1336頁 (1994) 等） 。 Protein) gene may be mutated, and cells transfected with this mutated gene have been shown to increase production and secretion of A] 3 (eg, Nature 360, 672 (1992), Science 259, 514 (1993), Science 264, 1336 (1994), etc.).
このため、 A 0の産生'分泌を阻害する薬剤は A ]3に起因する疾患 （例、 アル ッハイマー病、 ダウン症など） の予防'治療に有効である。  For this reason, agents that inhibit the production and secretion of A0 are effective in the prevention and treatment of diseases caused by A3 (eg, Alheimer's disease, Down's syndrome, etc.).
一方、 分泌型 A P Pは、 神経栄養因子様作用を有することが報告されている (ニューロン （Neuron) 、 10卷、 243-254頁、 1993年） 。 かかる神経栄養因子 様作用としては、 （1 ) 神経細胞の生存'維持作用、 ( 2 ) シナプスの形成促進 JP2003/010045 On the other hand, it has been reported that secretory APP has a neurotrophic factor-like action (Neuron, Vol. 10, pp. 243-254, 1993). Such neurotrophic factor-like actions include (1) survival and maintenance of nerve cells, and (2) promotion of synapse formation. JP2003 / 010045
2 作用、 (3) 神経細胞死保護作用、 (4) 海馬での長期増強作用などが挙げられ る。 このため、 分泌型 A PPの分泌を促進する薬剤には、 上記作用を介して、 2 actions, (3) protection against neuronal cell death, and (4) long-term potentiation in the hippocampus. For this reason, drugs that promote secretion of secretory APP are
(1) 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症、 老年期痴呆、 パーキン ソン病、 クロイツフェルト 'ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症、 糖尿病性ニュ 一口パシー、 ハンチントン舞踏病、 多発性硬化症など） 、 (2) 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳出血など） 、 による、 頭部外傷による、 または脊髄損傷による神経障 害の予防■治療に有用である。 (1) Neurodegenerative diseases (e.g., Alzheimer's disease, Down's syndrome, senile dementia, Parkinson's disease, Creutzfeldt's Jakob disease, amyotrophic spinal cord lateral sclerosis, diabetic neuropathy, Huntington's chorea, multiple sclerosis (2) Cerebral vascular disorders (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.), neurological disorders due to head trauma, or spinal cord injury.
また、 E P— A— 652009には、 プロテアーゼ阻害作用を有し、 細胞レべ ルで A β産生阻害作用を有するぺプチド誘導体が開示されている。  EP-A-652009 discloses a peptide derivative having a protease inhibitory action and an Aβ production inhibitory action at a cell level.
この A ]3の産生は、 その前駆体蛋白である AP P (Amyloid Precursor  The production of this A] 3 is based on its precursor protein, AP P (Amyloid Precursor
Protein) より、 ]3セクレターゼと γセクレターゼにより切り出される。 最近、 いくつかの研究所より、 ；8セクレターゼの cDN Αの単離が報告され、 実体が明 らかとなつた （例、 サイエンス （Science) 、 286巻、 735ページ （199 9) 、 ネイチヤー （Nature) 、 402卷、 533頁 （1999) 、 ネイチヤー (Nature) 、 402卷、 537頁 （1999) 等） 。 家族性アルツハイマー病 患者の中には A P P遺伝子に変異が認められる場合もあり、 この変異遺伝子を導 入した細胞では、 A の産生，分泌量の増加が指摘されている （例、 ネイチヤー (Nature) 、 360卷、 672頁 （1992) 、 サイエンス （Science) 、 25 9巻、 514頁 （1993) 、 サイエンス （Science) 、 264巻、 1336頁 (1994) 等） 。 したがって、 特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的に A Protein), it is cleaved by 3 secretase and γ secretase. Recently, several laboratories have reported the isolation of the cDNΑ of 8-secretase, and its identity has been clarified (eg, Science, vol. 286, p. 735 (199 9), Nature (Nature) ), 402, 533 (1999), Nature, 402, 537 (1999), etc.). Some patients with familial Alzheimer's disease have mutations in the APP gene, and it has been pointed out that cells that have introduced this mutant gene have increased production and secretion of A (eg, Nature 360, 672 (1992), Science, 259, 514 (1993), Science, 264, 1336 (1994), etc.). Therefore, genetically A, especially in familial Alzheimer's disease
]3に起因する疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症など） に罹患する可能性が 高い患者、 外傷などにより脳内で A ]3蛋白の増加を起こす患者等、 脳内で 蛋 白の増加している患者に対して、 0セクレターゼを阻害する薬剤は A ]3の産生■ 分泌 ·凝集を阻害し、 該疾患の予防■治療薬として有用であると考えられる。 —方、 置換アミノ化合物としては、 以下の化合物が知られている。 ] 3 Increased protein in the brain, such as patients who are likely to suffer from diseases caused by the disease (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, etc.), and patients whose A] 3 protein increases in the brain due to trauma, etc. In some patients, an agent that inhibits 0-secretase inhibits the production, secretion, and aggregation of A] 3, and is considered to be useful as a preventive and therapeutic agent for the disease. —On the other hand, the following compounds are known as substituted amino compounds.
1) WOO 0/53172には、 ァレスレギー疾患治療薬として、 式
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1) WOO 0/53172 has the formula
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が記載されている。 Are described.
2) W098/50342には、 骨粗鬆症、 歯周疾患および関節炎を包含する 過剰なシスティンおよびセリンプロテアーゼ活性が関与している疾患の治療に有 用な式  2) W098 / 50342 contains formulas useful for the treatment of diseases involving excessive cysteine and serine protease activity, including osteoporosis, periodontal disease and arthritis
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〔式中、 Rはァリール基、 ァリール一アルキル基、 複素環基等を示し、 R， はァ ルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール一アルキル基、 複素環基等を示す。 〕 で 表される化合物が記載されている。 [In the formula, R represents an aryl group, an arylalkyl group, a heterocyclic group, and the like, and R and represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an arylalkyl group, a heterocyclic group, and the like. ] Is described.
3) WOO 2/02512には、 ]3セクレターゼ阻害作用、 ]3アミロイド産 生 ·分泌 ·凝集阻害作用を有し、 アルツハイマー病治療薬として有用な式 RnNH-CH (R1) — CH (OH) 一 C (R2) (R3) — NHR c3) WOO 2/02512 has a formula RnNH-CH (R 1 ) — CH (OH), which has a] 3 secretase inhibitory action and a] 3 amyloid production, secretion and aggregation inhibitory action and is useful as a therapeutic drug for Alzheimer's disease. One C (R 2 ) (R 3 ) — NHR c
〔式中、 Rnは置換基を有していてもよいァリール力ルポニル基等、 R1はアル キル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基等、 R 2および R 3は水素、 アルキル 基等、 R cはアルキル基、 アルキル—シク口アルキル基、 アルキルーァリール基 等を示す。 〕 で表される化合物が記載されている。 発明の目的 Wherein Rn is an aryl group which may have a substituent, R 1 is an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, etc., R 2 and R 3 are hydrogen, an alkyl group, etc. Represents an alkyl group, an alkyl-cycloalkyl group, an alkylaryl group and the like. ] Is described. Purpose of the invention
従来のァルツハイマー病治療のための A 産生阻害剤は、 経口吸収性や安定性 等に問題があり、 医薬として満足すべきものではなく、 優れた ]3セクレターゼ阻 害作用や A ]3産生■分泌 · P且害作用を有し、 力、つ医薬品として十分満足でき る化合物の開発が切望されている。 発明の概要 Conventional A production inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease are not satisfactory as pharmaceuticals due to problems in oral absorption and stability, etc., and have excellent] 3 secretase inhibitory activity and A] 3 production / secretion. · There is an urgent need to develop compounds that have a harmful effect and can be sufficiently satisfied as pharmaceuticals. Summary of the Invention
本発明者らは、 ]3セクレターゼ阻害作用、 A )3産生 '分泌'凝集阻害作用を有 する化合物につき、 種々検討した結果、 以下の式 （1 ' ) で表される化合物が、 予想外にも優れた セクレターゼ阻害作用、 Α ]3産生 ·分泌 ·凝集阻害作用を有 すること、 さらに式 ( I ' ) に包含される式 （I ) が文 記載の新規化合物で あることを見出し、 これらの知見に基づいて、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted various studies on compounds having a] 3 secretase inhibitory action and A) 3 production 'secretion' aggregation inhibitory action. As a result, a compound represented by the following formula (1 ') was unexpectedly obtained. Have excellent inhibitory activity on secretase and Α] 3 production, secretion and aggregation, and found that the formula (I) included in the formula (I ′) is a novel compound described in the text. The present invention has been completed based on the findings.
すなわち、 本発明は  That is, the present invention
( 1 ) 式 （I )  (1) Equation (I)
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〔式中、 Α環は置換基を有していてもよい芳香環を、  [In the formula, the ring Α represents an aromatic ring which may have a substituent,
R 1は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよぃァリー ルー アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいへテロアリール一 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C i _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル基または 置換基を有していてもよい C 3_6シクロアルキル一 6アルキル基を、 R 1 is an aryl group which may have a substituent, a arylalkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or a group which has a substituent. have a 6 cycloalkyl group or an optionally substituted - heteroaryl one 6 alkyl group to good, but it may also have a substituent C i _ 6 alkyl group which may have a substituent C 3 also good C 3 _ 6 cycloalkyl one 6 alkyl group,
R 2は水素原子、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していても よいァリール一〇ト6アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよレ、へテロアリール一 C i— 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 6シクロアル キル基を、 R 2 is a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, an aryl 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a substituent 6 a cycloalkyl group, - it may also have a record, heteroaryl one C i-6 alkyl group which may have a substituent group or an optionally substituted C 3
R 3は置換基を有していてもよいァリ一ルー C i _ 6アルキル基、 置換基を有して いてもよいへテロアリ一ルー C卜6アルキル基または置換基を有していてもよレヽ C 2_ 1 0アルキル基 （ただし、 1位または 2位がォキソ基で置換された C 2— 1 0ァ ルキル基は除く〉 を、 R 3 is § Li one may have a substituent Lou C i _ 6 alkyl group, which may have a Teroari one to which may have a substituent Lou C Bok 6 alkyl group or a substituted group I Rere C 2 _ 1 0 alkyl group (However, the 1- or 2-position C 2 is substituted with Okiso based on - 1 0 § alkyl group is excluded>,
実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を、 Xは酸素原子、 硫黄原子 または置換基を有していてもよレ、窒素原子を （ただし実線と石皮線で示す結合部位 がすべて単結合のとき Xは OHではない） 、 The bond shown by a solid line and a dashed line represents a single bond or a double bond, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, even if it has a substituent. X is not OH when are all single bonds),
Yは酸素原子または硫黄原子を示す。 Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
ただし、 A環がピリジン環のとき、 R1はカルボキシメチル基でなく、 また、 N - [1- ( { [3- (1H—イミダゾールー 1一ィル） プロピル] アミノ} ァセ チル） 一 2—メチルブチル] — 2— [ ( 3—メトキシベンゾィル） ァミノ] ベン ズアミドを除く。 〕 で表される化合物またはその塩、 However, when the ring A is a pyridine ring, R 1 is not a carboxymethyl group, and N- [1-({[3- (1H-imidazole-11-yl) propyl] amino} acetyl) 12 —Methylbutyl] —2 -— ((3-Methoxybenzoyl) amino) Excluding benzamide. ] Or a salt thereof,
(2) R1が置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ ぃァリ一ルー C 6アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基ま たは置換基を有していてもよいへテロァリ一ルー C — 6アルキル基である上記(2) R 1 is an aryl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl which may have a substituent. Or a heteroaryl C- 6 alkyl group which may have a substituent or
(1) 記載の化合物、 (1) The compound according to the above,
(3) R1が置換基を有していてもよいァリール一 C 6アルキル基または置 換基を有していてもよいへテロアリール一 C — 6アルキル基である上記 (1) 記 載の化合物、 (3) heteroaryl R 1 is the may have a good Ariru one C 6 alkyl group or a location substituent be substituted one C - 6 above (1) is an alkyl group SL placement of the compound ,
(4) R 3が置換基を有していてもよいァリール一 C — 6アルキル基、 置換基 を有していてもよいへテロアリ一ルー C i— eアルキル基または置換基を有してい てもよい C4— 10アルキル基である上記 (1) 記載の化合物、 (4) R 3 has an aryl-C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl C i-e alkyl group which may have a substituent or a substituent. compounds of an 10 alkyl group described in (1) above, - which may C 4
(5) R 3が置換基を有していてもよいべンジル基である上記 (1) 記載の化 合物、 (5) The compound according to the above (1), wherein R 3 is a benzyl group which may have a substituent,
(6) R 2が水素原子である上記 (1) 記載の化合物、 (6) The compound according to the above (1), wherein R 2 is a hydrogen atom,
(7) A環が置換基を有していてもよいベンゼン環である上記 (1) 記載の化 合物、  (7) The compound according to the above (1), wherein the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
(8) A環が式  (8) Ring A is a formula
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〔式中、 R4および R5は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化 水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。 〕 で表される基である 上記 (1) 記載の化合物、 [Wherein, R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. Is a group represented by The compound according to the above (1),
(9) Xおよび Yが、 酸素原子である上記 (1) 記載の化合物、  (9) The compound according to the above (1), wherein X and Y are oxygen atoms,
(10) R1が置換基を有していてもよいべンジル基である上記 (1) 記載の 化合物、 (10) The compound according to the above (1), wherein R 1 is a benzyl group which may have a substituent,
(11) A環が置換基を有していてもよいベンゼン環、 R1が置換基を有して いてもよいべンジル基、 R 2が水素原子、 R 3が置換基を有していてもよいベン ジル基、 Xおよび Yが酸素原子である上記 (1) 記載の化合物、 (11) Ring A is a benzene ring which may have a substituent, R 1 is a benzyl group which may have a substituent, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 has a substituent. A benzyl group, the compound according to the above (1), wherein X and Y are oxygen atoms,
(12) 上記 （ 1 ) 記載の化合物のプロドラッグ、  (12) a prodrug of the compound according to (1) above,
(13) 式 (Γ)  (13) Equation (Γ)
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〔式中、 R"、 R 2，および R 3，は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 他の記号は上記 [In the formula, R ", R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols are above
(1) と同意義を示す。 〕  This is equivalent to (1). ]
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するァスパラギン 酸プロテアーゼ阻害剤、 Aspartic acid protease inhibitor containing a compound represented by the formula or a salt thereof or a prodrug thereof,
(14) 式 （Γ)  Equation (14)
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〔式中、 R1' R 2 'および R 3，は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 他の記号は上記[In the formula, R 1 ′ R 2 ′ and R 3 are independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols are above
(1) と同意義を示す。 〕 This is equivalent to (1). ]
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する セクレター ゼ阻害剤、 A secletase inhibitor comprising a compound represented by the formula or a salt thereof or a prodrug thereof,
(15) ( i ) 神経変性疾患、 （ i i ) 神経障害、 （ i i i ) 記憶障害、 （ i v) 精神疾患、 （v) ミオパシー、 （V i ) 軽度認識障害、 または （V i i ) ァ ンジォパシーの予防 ·治療剤である上記 (14) 記載の剤、 (15) (i) neurodegenerative disease, (ii) neuropathy, (iii) memory disorder, (i) v) the agent according to the above (14), which is a preventive / therapeutic agent for (v) myopathy, (V i) mild cognitive impairment, or (V ii) angiopathy;
(16) アミロイド 蛋白 （1— 40) またはアミロイド ]3蛋白 （1— 42) の産生 ·分泌■凝集の阻害剤である上記 (14) 記載の剤、  (16) The agent according to the above (14), which is an inhibitor of production, secretion and aggregation of amyloid protein (1-40) or amyloid] 3 protein (1-42).
(17) アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防'治療剤である上記 (16) 記載の剤、  (17) the agent according to the above (16), which is an agent for preventing 'the treatment of Alzheimer's disease or Parkinson's disease,
(18) 上記 (14) 記載の] 3セクレターゼ阻害剤の有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする （ i ) 神経変性疾患、 （ i i ) 神経障害、 （ i i i ) 記憶 障害、 ( i v) 精神疾患、 （V) ミオパシー、 （V i ) 軽度認識障害、 または (18) The effective amount of the 3-secretase inhibitor described in (14) above is administered to a mammal, (i) a neurodegenerative disease, (ii) a neuropathy, (iii) a memory disorder, (iv) Mental illness, (V) myopathy, (V i) mild cognitive impairment, or
(V i i ) アンジォパシーの治療方法、 (V i i) Angiopathy treatment method,
(19) ]3セクレターゼ阻害剤の製造のための式 （Γ)  (19)] Formula for the production of 3 secretase inhibitors (Γ)
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〔式中、 R1' R 2，および R 3，は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 他の記号は上記 [Wherein, R 1 ′ R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols are above
(1) と同意義を示す。 〕  This is equivalent to (1). ]
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用等を提供するもの である。 発明の詳細な説明 And the use of a compound represented by the formula or a salt thereof or a prodrug thereof. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
上記式 （1〉 および （1， ） において、 A環は 「置換基を有していてもよい芳 香環」 を示し、 該 「芳香環」 の例としては、 （a) 単環式または縮合 2もしくは 3環式 C6 14ァリール (例、 ベンゼン、 ナフタレン、 インデン、 アントラセン など） または （b) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ば れるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5ないし 14員へテロァリール （例、 チオフ ェン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾーノレ、 ベンズォキサゾ ール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナフト [2,3— b] チォフェン、 フラン、 フエノキサチイン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾー^ Λ ォキサジァ ゾール、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ィンドール、 イソイン ドーノレ、 1 H—インダゾーノレ、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ノレバゾーノレ、 j3—カノレポリン、 フエナントリジン、 アタリジン、 フエナジン、 チ ァゾール、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フ エノキサジン、 フタルイミ ドなど） が挙げられる。 In the above formulas (1) and (1,), the ring A represents an “aromatic ring which may have a substituent”, and examples of the “aromatic ring” include: (a) a monocyclic or fused ring 2 or tricyclic C 6 14 Ariru (e.g., benzene, naphthalene, indene, anthracene etc.) or (b) carbon nitrogen besides atom atom, 5 to containing four to no heteroatoms 1 selected from sulfur and oxygen atoms 14-membered heteroaryl (eg, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazonole, benzoxazol, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, Furan, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazo ^ キ サ oxaziazole, pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindonore, 1H-indazonole, pudding, 4H-quinolizine, isoquinoline, quinoline, quinoline, quinoline, quinazine, phthalin Quinazoline, cinnoline, urenozozonole, j3-canoleporin, phenanthridine, ataridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, isoxazole, furazan, phenoxazine, phthalimid and the like.
これらの芳香環の置換基としては、 （1)ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 （2) — 3アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 ェ チレンジォキシなど） 、 （3) ニトロ、 （4) シァノ、 （5)ハロゲン化されていて もよい 一 6アルキル、 （6) ノヽロゲン化されていてもよい C 3_6シクロアルキル、 (7)ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ、 (8)ハロゲン化されていて もよい C — 6アルキルチオ、 （9) ヒドロキシ、 （10) ァミノ、 （11)モノ一 C — 6アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ィ ソプロピルァミノ、 プチルァミノなど） 、 (12) ジ— — 6アルキルァミノ (例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチル メチノレアミノなど） 、 （13) ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 — 6アル キル一カルボュル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 — 6アルコキシ一力 ノレポニル (例、 メ トキシカルボ二ノレ、 ェトキシカルボ二ノレ、 プロポキシ力/レポ- ノレ、 tert-ブトキシカルボ-ルなど） 、 C e— 。ァリール一カルボニル （例、 ベン ゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイルなど) 、 C 6_1 0ァリールォキシ一力 ルポニル (例、 フエノキシ力/レポニルなど） 、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ一カル ボニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルポニルなど） 、 5または 6員複素環カルボニル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 2—テ ノィル、 3—テノィル、 2—フロイル、 3—フロイル、 モルホリノカルボニル、 ピペリジノカルボ-ル、 1—ピロリジニルカルポ-ルなど） 、 モノー〇ト6アル キル—力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 ジ — C i _ 6ァノレキノレー力ノレバモイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバ モイル、 ェチルメチルカルバモイルなど） 、 C 6— 1 0ァリール一力ルバモイル (例、 フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバ モイルなど） 、 5または 6員複素環カルパモイル （例、 2 _ピリジルカルバモイ ノレ、 3—ピリジルカ/レバモイル、 4一ピリジルカ/レバモイル、 2一チェニルカル バモイル、 3—チェ二ルカルバモイルなど） 、 6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど） および C 6_1 0ァリールスルホニルExamples of the substituent for these aromatic rings include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) -3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3 ) nitro, (4) Shiano, (5) halogenated or may be one 6 alkyl, (6) Nono halogenated which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, may be (7) halogenated — 6 alkoxy, (8) optionally halogenated C — 6 alkylthio, (9) hydroxy, (10) amino, (11) mono-C — 6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino) , etc. Puchiruamino), (12) di - - 6 Arukiruamino (eg, Jimechiruamino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, Jibuchiruamino, Echiru Mechinoreamino etc. , (13) formyl, carboxy, carbamoyl, — 6-alkyl-carbur (eg, acetyl, propionyl, etc.), — 6-alkoxy-norreponyl (eg, methoxycarbinole, ethoxycarbonole, propoxyl / repo-norre) , Tert-butoxycarbol, etc.), Ce—. Ariru one carbonyl (e.g., Ben Zoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl), C 6 _ 1 0 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru (eg, such as phenoxy force / Reponiru), C 7 - 1 6 Ararukiruokishi one local Boniru (e.g., Benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc., 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbol) , 1-pyrrolidinylmethyl Luca Lupo - Le etc.), mono- 〇 preparative 6 Al kill - power Rubamoiru (e.g., methylcarbamoyl, etc. E Ji carbamoyl), di - C i _ 6 Anorekinore force Norebamoiru (eg, dimethylcarbamoyl, Jechirukaruba Moyle , such as E chill methylcarbamoyl), C 6 - 1 0 Ariel Lubamoyl (Eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carpamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylca / levamoyl, 4-pyridylka / levamoyl, 2 one Chenirukaru Bamoiru, 3-Choi carbamoylmethyl, etc.), 6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, etc. Echirusuruhoniru) and C 6 _ 1 0 § reel sulfonyl
(例、 ベンゼンスノレホニノレ、 1一ナフタレンスノレホニノレ、 2—ナフタレンスノレホ エルなど） から選ばれるァシル、 （14) ホルミノレアミノ、 — 6アルキル一力ルポ キサミド （例、 ァセタミドなど） 、 C 6— 1 0ァリール一力ルポキサミド （例、 フ ェニルカルポキサミド、 ナフチルカルボキサミドなど） 、 6アルコキシ一力 ルポキサミド （例、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカルボキサミド、 プロボ キシカルボキサミド、 ブトキシカルボキサミ ドなど） および アルキルスル ホニルァミノ (例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど) か ら選ばれるァシルァミノ、 （15) アルキル一カルポニルォキシ （例、 ァセ トキシ、 プロパノィルォキシなど） 、 C 。ァリール—カルボニルォキシ (例、 ベンゾィルォキシ、 1一ナフトイルォキシ、 2—ナフトイルォキシなど） 、(E.g., benzenesolephoninole, 1-naphthalenes-le-honinole, 2-naphthalenes-norehole, etc.), (14) forminoleamino, — 6-alkyl mono-l-poxamide (eg, acetamide, etc.), C 6 — 10 Aryl lipoxamide (eg, phenylcarboxamide, naphthylcarboxamide, etc.), 6 alkoxy lipoxamide (eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.) and alkylsulfonylamino (eg, , Methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), an acylamino selected from (15) alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), C. Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, 11-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy, etc.),
C ^ 6アルコキシ一カルボニルォキシ (例、 メ トキシカルボニルォキシ、 ェトキ シカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 プトキシカルボニノレオキシ など） モノー アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイノレ ォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） ジー — 6アルキル—力ルバモイル ォキシ (例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど） 、C ^ 6 alkoxy monocarbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, putoxycarboninoleoxy, etc.) Mono alkyl monofunctional rubamoyloxy (eg, methylcarbamoinoleoxy, T-carbamoyloxy, etc.) G-6-alkyl-rubamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, etc.),
C 6^ 0ァリール—力ルバモイルォキシ （例、 フエ-ルカルバモイルォキシ、 ナ フチルカルバモイルォキシなど） および二コチノィルォキシから選ばれる了シル ォキシ、 （16) 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 （17) スノレホ、 （18) (i)ハロゲン原 子、 (ii) C i— 3アルキレンジォキシ、 (iii)ニトロ、 （iv)シァノ、 （v)ハロゲン化され ていてもよい 6アルキル、 （vi)ハロゲン化されていてもよい C 3—6シクロアル キル、 （vii)ハロゲン化されていてもよい C i _6アルコキシ、 (viii)ハロゲン化され ていてもよいじ アルキルチオ、 （ix)ヒドロキシ、 （X)ァミノ、 （xi)モノー アルキルァミノ、 （xii)ジー〇 — 6アルキルァミノ、 （xiii)ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 — 6アルキル—カルボニル、 C i— 6アルコキシ一力ルポニル、 C6— i。ァリール一力ルポニル、 。ァリールォキシ一カルボニル、 〇7_16ァ ラルキルォキシ一力ルポニル、 5または 6員複素環力ルポニル、 モノー C -eァ ルキル一力ルバモイル、 ジー — 6アルキル一力ルバモイル、 C6_10ァリール —力ルバモイル、 5または 6員複素環カルパモイルぉよび C _ 6アルキルスルホ エル、 C6_1C)ァリールスルホニルから選ばれるァシル、 （ iv)ホルミルァミノ、 アルキル一カルボキサミ ド、 C6— 10ァリール一力ルポキサミド、 〇卜 6ァ ルコキシ一カルボキサミドおよび — 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる ァシルァミノ、 （XV) C — eアルキル一カルボニルォキシ、 C6— 10ァリール—カル ボニルォキシ、 アルコキシ一力ルポニルォキシ、 モノー。卜 6アルキル一 力ルバモイルォキシ、 i/-Ca_6アルキル—力ルバモイルォキシ、 C6— 10ァリ ール一力ルバモイルォキシぉよぴニコチノィルォキシから選ばれるァシルォキシ、 (xvi) 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 および (xvii)C 6— i 0ァリールォキシから選ば れる置換基 1ないし 5個をそれぞれ有していてもよい （a) フェニ^/または C6 ^ 0 aryl-carbamoyloxy (eg, phenyl carbamoyloxy, naphthyl carbamoyloxy, etc.) and chlorosiloxy selected from dicotinoyloxy, (16) 5- to 7-membered saturated cyclic amino, (17) snorrejo, (18) (i) halogen atom, (ii) C i- 3 alkylenedioxy, (iii) nitro, (iv) cyano, (v) optionally halogenated 6 alkyl, (vi) halogenated is optionally C 3 - 6 a cycloalkyl, (vii) optionally halogenated good C i _ 6 alkoxy, alkylthio Ji may be (viii) halogenated, (ix) hydroxy, (X) Amino , (Xi) mono-alkylamino, (xii) di-- 6- alkylamino, (xiii) formyl, carboxy, carbamoyl, — 6-alkyl-carbonyl, C-6-alkoxy-monopropionyl, C 6 — i. Ariel Ippiki Luponir,. Aryloxy monocarbonyl, 〇 7 _ 16 aralkyloxy monopropyl ruponyl, 5- or 6-membered heterocyclic liponyl, mono-C-e Alkylo monopropyl rubamoyl, Gee-6-alkyl monopropyl rubamoyl, C 6 _ 10 aryl — dirubyl molybdenum, 5 or 6 membered heterocyclic Karupamoiru Oyobi C _ 6 alkylsulfonyl El, Ashiru selected from C 6 _ 1C) § reel sulfonyl, (iv) Horumiruamino, alkyl one Karubokisami de, C 6 - 10 Ariru Ichiriki Rupokisamido, 〇 Bok 6 § alkoxy one carboxamide and - 6 Ashiruamino selected from alkylsulfonyl § amino, (XV) C - e alkyl one carbonyl O carboxymethyl, C 6 - 10 Ariru - Cal Boniruokishi, alkoxy Ichiriki Ruponiruokishi, mono-. 6- alkyl mono-rubamoyloxy, i / -C a _ 6- alkyl-rubamoyloxy, C 6 — 10 aryl mono-rubamoyloxy, asiloxy selected from nicotinyloxy, (xvi) 5- to 7-membered saturated cyclic amino, and (xvii) C 6 - i 0 may have respectively to the substituents 1 5 pieces of selected from Ariruokishi (a) phenylene ^ / or
(b) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基および （19) ォキソから選 ばれる基が挙げられる。  (b) A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen other than carbon, and a group selected from (19) oxo.
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など） を有していてもよい アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキ シルなど） が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリクロロメチル、 トリフノレオ口メチノレ、 ェチル、 2一プロモェチノレ、 2，2,2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピノレ、 3,3,3- トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4， 4 , 4一トリフルォロブチル、 イソブチノレ、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 Examples of the “optionally halogenated C 6 alkyl” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifinoleo methinole, ethyl, 21-promoetinole, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propinole, 3,3,3 -Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentinole, neopentinole,
5， 5 , 5—トリフルォロペンチ 7レ、 へキシノレ、 6 , 6， 6—トリフノレオ口へキシノレ などが挙げられる。 5,5,5-Trifluorene pentyl, hexinole, 6,6,6-trifnoreohexinole and the like.
上記 「ハロゲン化されていてもよい〇3_6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル （例、 シクロプロピ ノレ、 シクロプチ Λ シクロペンチノレ、 シクロへキシルなど） などが挙げられる。 具体例としては、 シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 4 , 4ージクロロシク口へキシノレ、 2， 2， 3 , 3—テトラフルォロシクロぺ ンチル、 4一クロロシクロへキシルなどが挙げられる。 Above-mentioned "halogenated optionally may 〇 3 _ 6 cycloalkyl" includes, for example 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, odor Iodine, optionally C 3 optionally having iodine) - 6 cycloalkyl (e.g., Shikuropuropi Honoré, Shikuropuchi Λ cyclopentyl Honoré, cyclohexylene hexyl etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexanol, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like. .
上記 「ハロゲン化されていてもよい C i— eアルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい〇ト6アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ^/ォキシなど） などが挙げられ る。 具体例としては、 例えばメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメ ト キシ、 エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキ シ、 ブトキシ、 4 , 4， 4一トリフルォロプトキシ、 ィソプトキシ、 sec-プトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。 The above-mentioned “optionally halogenated C i-e alkoxy” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And 6- alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hex ^ / oxy, etc.). Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluoroptoxy, isopoxy, Examples include sec-butoxy, pentinoleoxy, and hexyloxy.
上記 「ハロゲン化されていてもよい〇 6アルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C i— 6アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピノレチォ、 イソプロピノレチォ、 ブチノレチォ、 sec-プチノレチォ、 tert-プ チルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなど) などが挙げられる。 具体例として は、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチノレチォ、 プロピルチオ、 ィソプロピルチオ、 プチルチオ、 4 , 4 , 4 -トリフルォロブチノレ チォ、 ペンチノレチォ、 へキシルチオなどが挙げられる。 The “optionally halogenated 6 alkylthio” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Ci-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propinorethio, isopropinorethio, butinorethio, sec-petitinorethio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.) and the like. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethinorethio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutynolethio, pentinorethio, hexylthio and the like.
上記 「 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 モルホリノ、 チォモ ノレホリノ、 ピぺラジン一 1—ィル、 4—置換ピぺラジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1—ィルなどが挙げられる。  Examples of the above “5- to 7-membered saturated cyclic amino” include morpholino, thiomo-noreholino, piperazine-1-yl, 4-substituted piperazine-1-yl, piperidino, pyrrolidine-11-yl and the like. Is mentioned.
上記 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ 原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基」 としては、 、 例えば、 2 一または 3—チェニル、 2 _， 3—または 4—ピリジル、 2—または 3—フリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾ リルなどが挙げられる。 該芳香環は、 これらの置換基を置換可能な位置に 1個以上、 好ましくは 1〜 5 個有していてよく、 置換基数が 2個以上の場合は同一または異なってもよい。 上記式 ( I ) において、 R 1は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基 を有していてもよいァリール一 アルキル基、 置換基を有していてもよいへ テロァリール基、 置換基を有して 、てもよレヽへテロアリ一ルー C _ 6アルキノレ基、 置換基を有していてもよいじ アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3_ 6 シク口アルキル基または置換基を有していてもよい C 3ー6シクロアルキル一 Examples of the above “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms” include, for example, 21- or 3-Chenyl, 2 _ , 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl and the like. The aromatic ring may have one or more, preferably 1 to 5 of these substituents at substitutable positions, and may be the same or different when the number of substituents is two or more. In the above formula (I), R 1 is an aryl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a group, Teroari one Lou C _ 6 also to good Rere by Arukinore group, Ji may have a substituent alkyl group which may have a substituent C 3 _ 6 consequent opening alkyl group or it may have a substituent group C 3 -6 cycloalkyl one
アルキル基を示す。  Shows an alkyl group.
R 1で示される 「ァリール基」 としては、 C 6— 1 4ァリール、 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル、 2—インデニル、 2—アンスリルなどが挙げられ る。 好ましくはフエュルなどである。 Represented by R 1 as "Ariru group", C 6 - 1 4 Ariru, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl etc. is Ru mentioned. Preferably, it is a fuel.
R 1で示される 「ァリール一 6アルキル基」 としては、 〇7_ 1 9ァラルキル、 例えば、 ベンジル、 フエネチノレ、 ジフエニノレメチノレ、 トリフエニノレメチノレ、 1一 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2 , 2—ジフエニルェチル、 3—フエ二 ルプロピル、 4一フエニルプチル、 5—フエ二ノレペンチルなどが挙げられる。 好 ましくはべンジノレなどである。 As "Ariru one 6 alkyl group" represented by R 1, 〇 7 _ 1 9 Ararukiru, for example, benzyl, Fuenechinore, Ziv Eni Honoré methylate Honoré, triflumizole Eni Honoré methylate Honoré, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, Examples thereof include 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and 5-phenylopentyl. Preferable is Benginore.
R 1で示される 「ヘテロァリール基」 としては、 5ないし 1 0員芳香族複素環 基、 例えば、 2—, 3—または 4一ピリジル、 1—， 2—または 3—インドリノレ、 2—または 3—チェニルなどが挙げられる。 好ましくは、 2—， 3—または 4一 ピリジルなどである。 The “heteroaryl group” represented by R 1 is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, 1-, 2- or 3-indolinole, 2- or 3- Chenyl and the like. Preferably, it is 2-, 3- or 4-pyridyl.
R 1で示される 「ヘテロァリール一 アルキル基」 における 「ヘテロァリ ール」 としては例えば、 上記と同様な基が、 また、 「0 ^ 6アルキル基」 として は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソプチル、 sec-プチル、 tert-プチノレ、 ペンチル、 へキシルなどが挙げられ、 その具体例とし ては、 ピリジルメチルなどが挙げられる。 As the “heteroaryl” in the “heteroaryl-alkyl group” for R 1 , for example, the same groups as described above, and as the “0 ^ 6 alkyl group”, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include butinore, isoptyl, sec-butyl, tert-butinole, pentyl, hexyl, and the like, and specific examples thereof include pyridylmethyl.
R 1で示される 「。^ 6アルキル基」 としては、 例えば、 上記と同様な基が挙 げられる。 As the “. ^ 6 alkyl group” for R 1 , for example, the same groups as described above can be mentioned.
R 1で示される 「〇3_6シクロアルキノレ基」 としては、 例えば、 シクロプロピ ル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 R 1で示される 「。 ^ンクロァルキル一じ ^ァルキル基」 としては、 例え ば、 上記のシクロアルキル基とアルキル基が結合して形成される基、 例えば、 シ ク口ペンチルメチル、 シク口へキシルメチルなどが挙げられる。 As "〇 3 _ 6 Shikuroarukinore group" represented by R 1, for example, Shikuropuropi Le, Shikuropuchinore, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene. Examples of the “. ^ Alkylalkyl” represented by R 1 include, for example, a group formed by combining the above-mentioned cycloalkyl group and an alkyl group, for example, pentylmethyl in the mouth, and hexylmethyl in the mouth. And the like.
これらの基の置換基としては、 上記の A環で示される 「置換基を有していても よい芳香環」 の 「置換基」 と同様な基が挙げられ、 置換可能な位置に 1個以上、 好ましくは 1〜 5個有していてよく、 置換基が 2個以上の場合は、 同一でも異な つていてもよい。 R 1で示される 「置換基を有していてもよい — 6アルキル 基 J における置換基として好ましくは、 A環で示される 「置換基を有していても よい芳香環」 の上記した 「置換基」 のうち、 第 (18)項の置換基以外の置換基であ る。 Examples of the substituent of these groups include the same groups as the “substituents” of the “optionally substituted aromatic ring” shown in the above ring A, and one or more substituents at substitutable positions And preferably 1 to 5, and when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different. The “optionally substituted — 6 alkyl group J” represented by R 1 is preferably the aforementioned “substituted” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A Group "is a substituent other than the substituent described in (18).
R 1としては、 置換基を有していてもよいァリーノレ基、 置換基を有していても よいァリール一 C i _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよレ、へテロアリール基 ま'たは置換基を有して V、てもよレヽへテロアリ一ルー C i— 6アルキル基であるもの が好ましい。 なかでも、 置換基を有していてもよいァリール一 C — 6アルキル基 または置換基を有していてもよいへテロアリール一 アルキル基が、 とりわ け置換基を有していてもよいべンジル基が好ましい。 The R 1, which may have a substituent Arinore group, Ariru one may have a substituent group C i _ 6 alkyl group, it may also have a substituent les, heteroaryl group or It is also preferred that the compound has a substituent and is a V or even a heteroaryl C i- 6 alkyl group. Above all, an optionally substituted aryl-C-6 alkyl group or optionally substituted heteroaryl-alkyl group is a benzyl group which may have a substituent. Groups are preferred.
R 2は水素原子、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していて もよぃァリ一ルー C 6アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール 基、 置換基を有していてもよいへテロアリール一 アルキル基、 置換基を有 していてもよい — 6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 6シクロ アルキル基を示す。 R 2 is a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, a aryl C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, substituted heteroaryl primary alkyl group to be, may have a substituent - 6 alkyl group, or may have a substituent group C 3 - shows the 6 cycloalkyl group.
R 2で示される 「置換基を有していてもよいァリール基」 、 「置換基を有して いてもよいァリール一〇ト6アルキル基」、 「置換基を有していてもよいへテロ ァリール基」 、 「置換基を有していてもよいへテロアリール一 — 6アルキル 基」 、 「置換基を有していてもよい アルキル基」 および 「置換基を有して いてもよい C 3— 6シクロアルキル基」 は、 上記の R 1で示される 「置換基を有し ていてもよいァリール基」 、 「置換基を有していてもよいァリール一 一 6アル キル基」 、 「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 、 「置換基を有して いてもよいへテロアリール一 C — 6アルキル基」 、 「置換基を有していてもよい アルキル基」 および 「置換基を有していてもよい〇3_6シクロアルキル 基」 と同様な基が挙げられる。 Represented by R 2 "which may have a substituent Ariru group", "optionally substituted Ariru ten preparative 6 alkyl group", "terrorism to which may have a substituent Aryl group, an optionally substituted heteroaryl- 1-6 alkyl group, an optionally substituted alkyl group, and an optionally substituted C 3 — 6 cycloalkyl group "," optionally substituted Ariru group represented by the above R 1 "," optionally substituted Ariru eleven 6 Al kill group "," substituent Optionally substituted heteroaryl group "," optionally substituted heteroaryl-1-C-6 alkyl group "," optionally substituted substituent " Alkyl group "and include the same groups as the" optionally substituted 〇 3 _ 6 cycloalkyl group ".
R 2としては水素原子が好ましい。 R 2 is preferably a hydrogen atom.
R 3は置換基を有していてもよいァリ一ルー C _ 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよいへテロァリ一ルー C卜6アルキル基または置換基を有していてもよ いじ 。アルキル基を示す。 R 3 may be an aryl C 6 alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl C 6 alkyl group which may have a substituent, or may have a substituent. Bully Shows an alkyl group.
R 3で示される 「置換基を有していてもよいァリール一。ト6アルキル基」 お よび 「置換基を有していてもよいへテロアリール一 アルキル基」 としては、 上記め R 1で示される 「置換基を有していてもよいァリール一 C — 6アルキル 基」 および 「置換基を有していてもよいへテロアリール一 C i— eアルキル基」 と 同様な基が挙げられる。 As the “aryl group optionally having substituent (s) 6 alkyl group” and the “heteroaryl alkyl group optionally having substituent (s)” for R 3 , those described above for R 1 And the same groups as the "aryl-1C- 6 alkyl group optionally having substituent (s)" and the "heteroaryl-1Ci-ealkyl group optionally having substituent (s)".
R 3で示される 「置換基を有していてもよい C 2_ 1 0アルキル基」 の 「C 2— 1 0 アルキル基」 としては、 例えば、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソプチノレ、 sec-プチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシルなどが挙げられ、 なかでも C 4— 1 0アルキル基が好ましい例とし て挙げられる。 その置換基としては上記の A環で示される 「置換基を有していて もよい芳香環」 の 「置換基」 と同様な基が挙げられる力 ァミノ基に結合した炭 素原子またはその隣の炭素原子すなわちアルキル基の 1位または 2位がォキソ基 で置換された C 2 ^。アルキル基は除く。 The "optionally be good C 2 _ 1 0 alkyl group having a substituent" represented by R 3 - as "C 2 1 0 alkyl group", for example, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, I Sopuchinore, sec - Puchinore, tert- Buchinore, pentyl, Kishinore, heptyl, Okuchiru, Noel, decyl, and among others, C 4 - and the like as a 1 0 alkyl groups are preferred examples. Examples of the substituent include the same groups as the “substituent” of the “aromatic ring which may have a substituent” represented by the above-mentioned ring A. The carbon atom bonded to the amino group or the carbon atom adjacent to the carbon atom C 2 ^ in which the carbon atom, that is, the 1- or 2-position of the alkyl group is substituted with an oxo group. Excludes alkyl groups.
R 3としては、 置換基を有していてもよいァリール一 アルキル基、 置換 基を有していてもよいへテロアリール一 C i— 6アルキル基または置換基を有して いてもよい C ^i。アルキル基が好ましく、 なかでも置換基を有していてもよい ベンジル基が好ましい。 R 3 represents an aryl-alkyl group which may have a substituent, a heteroaryl-C i- 6 alkyl group which may have a substituent, or a C ^ i which may have a substituent. . An alkyl group is preferable, and a benzyl group which may have a substituent is particularly preferable.
実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を示し、 Xは酸素原子、 硫 黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を示す。 式 （I ) で表される化 合物としては、 Xが 0、 Sの場合、 力ルボニルまたはチォカルポニルである化合 物のみならず、 ケトーエノール互変異性によりエノールを形成している化合物も 含まれる。 但し、 実線と破線で示す結合部位がすべて単結合で Xが OHの場合を 除く。 したがって、 賺麵 5 The bonding site shown by a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent. When X is 0 or S, the compound represented by the formula (I) includes not only a compound that is carbonyl or thiocarbonyl, but also a compound that forms an enol by keto-enol tautomerism. However, this excludes the case where all the binding sites shown by the solid and broken lines are single bonds and X is OH. Therefore, Accessories 麵 5
15  15
X X
で表される部分構造としては、 The partial structure represented by
0 OH OH S SH SH NR6 NHR6 NHR6 NHR6 NOR7 0 OH OH S SH SH NR 6 NHR 6 NHR 6 NHR 6 NOR 7
(式中、 R 6および R 7は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基） な どが含まれる。 (Wherein, R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent), and the like.
R 6および R 7で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 下記する Rい、 R 2，および R 3，で表される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 と同様なものが挙げられる。 Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 6 and R 7 include, for example, “having a substituted group” represented by R, R 2 and R 3 below. And the like. "
としては、 とりわけ、 酸素原子が好ましい。  Particularly, an oxygen atom is preferable.
Yは、 酸素原子または硫黄原子を示し、 とりわけ、 酸素原子が好ましい。  Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, particularly preferably an oxygen atom.
式 （1， ） における R "、 R 2'および R 3'は、 独立して、 水素原子、 置換基を 有していてもよ!/、炭化水素基または置換基を有していてもよ 、複素環基を示す。 R ″, R 2 ′ and R 3 ′ in the formula (1) independently represent a hydrogen atom, may have a substituent! /, May have a hydrocarbon group or a substituent. And a heterocyclic group.
R 1', R 2 'および R 3'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 のR 1 ′, R 2 ′ and R 3 ′ represented by “optionally substituted hydrocarbon group”
「炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル、 C 2-6アルケニル、 C 2_6 アルキニル、 ベンゼン環と縮合していてもよいじ3_6シクロアルキル、 C 6_1 4 ァリールまたは C 7— 9ァラルキルなどが挙げられる。 As the "hydrocarbon group", for example, alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, fused to a benzene ring Ji may 3 _ 6 cycloalkyl, C 6 _ 1 4 Ariru or C 7 - 9 aral kill and the like.
該 「C アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチノレ、 イソプチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシルな どが挙げられる。  The “C alkyl” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopyl pill, ptynole, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
該 「C。_67ルケ-ル」 としては、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、The - The "C._ 6 7 Luque Le", for example, Bulle, Ariru, isopropenyl,
2―プテニルなどが挙げられる。 2-butenyl and the like.
該 「C 2— 6アルキニル」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロパルギル、 2—ブ チェルなどが挙げられる。 The - The "C 2 6 alkynyl", for example, Echuru, propargyl, 2-Bed Cel and the like.
該 「C„— 6シクロアルキル」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シク口ペンチル、 シク口へキシルなどがあげられる。 The - as the "C" 6 cycloalkyl "includes, for example, cyclopropyl, Shikuropuchi Le, consequent opening pentyl, hexyl consequent opening thereof.
該 「C 6_1 47リール」 としては、 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナ フチル、 2—インデニル、 2—アンスリルなど、 好ましくはフエニルが挙げられ る。 Examples of the "C 6 _ 1 4 7 reel", for example, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl, preferably include phenyl You.
該 「C 7_1 9ァラルキル」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエ ニルメチル、 トリフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2一ナフチルメチル、 2， 2—ジフエニノレエチノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4一フエ二ノレプチノレ、 5— フエ二ルペンチルなど、 好ましくはベンジルが挙げられる。 Examples of the "C 7 _ 1 9 Ararukiru", for example, benzyl, phenethyl, Jifue Nirumechiru, triphenylmethyl, 1 one naphthylmethyl, 2 one naphthylmethyl, 2, 2-diphenyl Eni Honoré ethyl Honoré, 3-phenylene Norepuropinore Benzyl, preferably 4-benzyl-2-leptinole, 5-phenylpentyl and the like.
R l s s R 2，および R 3，で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素 原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を、 1ないし 4個含む 5ないし 1 4 員 （単環、 2環または 3環式） 複素環、 すなわち （i) 5ないし 1 4員 （好まし くは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環、 （ii) 5ないし 1 0員非芳香族複素環また は （iii) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1 価基などが挙げられる。 Examples of the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R ls s R 2 and R 3 include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom 5 to 14 membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of (i) 5 to 14 membered (preferably Is a 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic ring, (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring, or (iii) a 7- to 10-membered bridged heterocyclic ring obtained by removing any one hydrogen atom And monovalent groups.
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾー ノレ、 べンズォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンズイソチアゾーノレ、 ナフト  Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic ring” include, for example, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazonole, benzoxazonole, benzothiazonole, and benziso Thiazonore, Naft
[2,3 -b] チォフェン、 フラン、 フエノキサチイン、 ピロール、 ィミダゾーゾレ、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ィンドール、 イソインドール、 1 H—ィンダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 シンノリン、 カノレバゾール、 —カルボリン、 フエナントリジン、 アタリジ ン、 フエナジン、 チアゾール、 ィソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾ ール、 フラザン、 フエノキサジン、 フタルイミドなどの芳香族複素環、 またはこ れらの環 （好ましくは単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳 香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合して形成された環などが挙げられる。  [2,3-b] Thiophene, furan, phenoxatiin, pyrrole, imidazoles, pyrazole, oxaziazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, quinoline Aromatic heterocycles such as phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, canolebazole, carboline, phenanthridine, atalizine, phenazine, thiazole, isotiazole, phenothiazine, isoxazole, furazane, phenoxazine, phthalimide, etc. Rings formed by condensing one or more (preferably one or two) of these rings with one or more (preferably one or two) aromatic rings (eg, benzene rings, etc.)
上記 「 5ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 ビラゾリジン、 ビラゾリン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 モルホリン、 チオモルホリンなどが挙げられる。  Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, virazoline, piperidine, piperazine, morpholine, and thiomorpholine.
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7—ァ ザビシクロ [2.2.1] ヘプタンなどが挙げられる。 該 「複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれる 1または2種のへテロ原子を、 1ないし 4個の含む 5ない し 1 0員の （単環式または 2環式） 複素環基である。 具体的には、 例えば 2—ま たは 3—チェ-ル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—または 3—フリル、 2 一， 3—， 4一， 5—または 8—キノリル、 4—イソキノリル、 ピラジェル、 2Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like. Examples of the preferred "heterocyclic group", the nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two kinds of hetero atoms selected from sulfur atom and an oxygen atom, a 5- including the four from 1 1 0-membered (single (Cyclic or bicyclic) It is a heterocyclic group. Specifically, for example, 2- or 3-chal, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 4—isoquinolyl, pyragel, 2
—または 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニ ノレ、 3—イソチアゾリノレ、 3—イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インド リル、 2—イソインドリニルなどの芳香族複素環基、 例えば 1—， 2—または 3 一ピロリジニル、 2—または 4—イミダゾリニル、 2—, 3—または 4一ピラゾ リジニル、 ピペリジノ、 2—， 3—または 4—ピペリジル、 1一または 2—ピぺ ラジニル、 モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。 — Or aromatic heterocyclic groups such as 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinole, 3-isothiazolinole, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-isoindolinyl, such as 1— , 2 or 3 monopyrrolidinyl, 2 or 4 imidazolinyl, 2 or 3 or 4 pyrazolidinyl, piperidino, 2 or 3 or 4 piperidyl, 1 or 2 piperidinyl, morpholino, etc. And a non-aromatic heterocyclic group.
このうち、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基等がさらに好まし い。 具体的には、 2—チェ-ル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—フリノレ、 3—フリル、 ピラジニル、 2—ピリミジェノレ、 3— ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—^ f ソチアゾリル、 3—^ f ソォキサゾリル、 1 一， 2—または 3—ピロリジニル、 2—または 4一イミダゾリニル、 2—， 3— または 4—ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—， 3—または 4ーピペリジル、 1 一または 2—ピペラジ -ル、 モルホリノなどが挙げられる。  Among them, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable. Specifically, 2-chyl, 3-chenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furinole, 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimigenole, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3 — ^ F sothiazolyl, 3— ^ f soxazolyl, 1,2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-birazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1 1- or 2-piperazyl, morpholino and the like.
R "、 R 2，および R 3，で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 お よび 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 上記の A環 で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「置換基」 と同様な基が同数 使用できる。 R ", R 2 , and R 3 ," optionally substituted hydrocarbon group "and" optionally substituted heterocyclic group " The same number of the same groups as the “substituent” of the “aromatic ring optionally having substituent (s)” shown in the above ring A can be used.
式 （I ) で表される化合物としては、 A環が置換基を有していてもよいべンゼ ン環である化合物が好ましい。 とりわけ A環が式
Figure imgf000020_0001
As the compound represented by the formula (I), a compound in which ring A is a benzene ring which may have a substituent is preferable. In particular, the A ring is a formula
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R 4および R 5は独立して、 各々、 水素原子、 置換基を有していてもよ V、炭化水素基または置換基を有していてもよ 、複素環基を示す。 〕 [Wherein, R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, may have a substituent V, may have a hydrocarbon group or may have a substituent, and each represents a heterocyclic group. ]
で表されるベンゼン環である化合物が好ましい。 The compound which is a benzene ring represented by
R4および R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および`` An optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 4 and R 5 and
「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 上記の R1' 、 R2' および R3' で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有 していてもよい複素環基」 と同様な基が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “substituted hydrocarbon group” represented by R 1 ′, R 2 ′ and R 3 ′ above. Heterocyclic group which may have a group ".
式 （I) において、 A環がピリジン環のとき、 R1はカルポキシメチル基でな く、 また、 N— [1— ( { [3— （1 H—イミダゾール _ 1一ィル） プロピル] アミノ} ァセチノレ） 一 2—メチルプチル] 一 2— [ (3—メ トキシベンゾィル） ァミノ] ベンズァミドは除く。 In the formula (I), when the ring A is a pyridine ring, R 1 is not a carboxymethyl group, and N— [1 — ({[3- (1H—imidazole — 11-yl) propyl] Amino} acetinole) 1-2-methylbutyl] 1-2-[(3-Methoxybenzoyl) amino] excluding benzamide.
式 （I) で表される化合物としては、 A環が置換基を有していてもよいべンゼ ン環、 R1が置換基を有していてもよいべンジル基、 R 2が水素原子、 R3が置換 基を有していてもよいべンジル基、 Xおよび Yが酸素原子である化合物が好まし い。 Examples of the compound represented by the formula (I) include a benzene ring in which ring A may have a substituent, a benzyl group in which R 1 may have a substituent, and a hydrogen atom in which R 1 is a hydrogen atom. And a compound wherein R 3 is a benzyl group which may have a substituent, and X and Y are oxygen atoms.
また、 R3としては、 3—メトキシベンジル、 3—クロ口べンジル基、 3—メ トキシカノレボニノレべンジノレ基、 3—フエ二ノレべンジル基、 3—フエノキシベンジ ル基、 3—トリフルォロメチルベンジル基、 2一ナフチルメチル基、 n一へキシ ル基、 2—チェノメチル基またはインドール一 3—メチル基である式 （I) の化 合物も好ましい。 R 3 is 3-methoxybenzyl, 3-chlorobenzoyl, 3-methoxycanoleboninolebenzinole, 3-pheninolebenzyl, 3-phenoxybenzyl, 3-trifluoro. Compounds of formula (I) which are a lomethylbenzyl group, a 2-naphthylmethyl group, an n-hexyl group, a 2-chenomethyl group or an indole-3-methyl group are also preferred.
式 （I) の化合物の具体例としては、 Ν '— { (I S) — 1一べンジルー 3— [ (3—メトキシベンジル） ァミノ] 一 2—ォキソプロピル } — N, N—ジプロ ピルイソフタルアミドまたはその塩が挙げられる。  Specific examples of the compound of the formula (I) include: Ν ′ — {(IS) —1-benzyl-3 — [(3-methoxybenzyl) amino] -12-oxopropyl} —N, N-dipropylisophthalamide or And salts thereof.
本努明で用いられる式 （I) または式 （1 ' ) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性ァミノ酸との塩などが挙げられ る。 As the salt of the compound represented by the formula (I) or the formula (1 ′) used in this effort, A pharmacologically acceptable salt is preferable, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid. .
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などの アル力リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；な らびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。  Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. Is mentioned.
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノーノレアミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ ノールァミン、 ジシク口へキシルァミン、 Ν,Ν'-ジベンジルエチレンジァミンな どとの塩が挙げられる。  Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, Ν, -'- dibenzylethylenediamine. Salts such as min.
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸などとの塩が挙げられる。  Preferable examples of salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ マル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げら れる。  Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Ρ -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル 二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。  Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ordinine, and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Is mentioned.
本発明で用いられる式 （I ) または式 （1 ' ) で表される化合物は、 水和物で あってもよく、 非水和物であってもよい。 また、 本発明で用いられる式 （I ) ま たは式 ( I， ） で表される化合物が、 コンフィグレーショナル'ァイソマー (配 置異性体） 、 ジァステレオマー、 コンフォーマーなどとして存在する場合には、 所望により、 自体公知の分離'精製手段でそれぞれを単離することができる。 ま た、 本発明で用いられる式 （I ) または式 （1 ' ) で表される化合物がラセミ体 である場合には、 通常の光学分割手段により、 （S ) 体、 （R〉 体に分離するこ とができ、 各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、 本発明に包 含される。  The compound represented by the formula (I) or (1 ′) used in the present invention may be a hydrate or a non-hydrate. Further, when the compound represented by the formula (I) or the formula (I,) used in the present invention exists as a configurational isomer (a configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, If desired, each can be isolated by a separation / purification means known per se. When the compound represented by the formula (I) or the formula (1 ′) used in the present invention is in a racemic form, it is separated into an (S) form and an (R) form by ordinary optical resolution. Each of the optically active substances and the racemates is also included in the present invention.
本発明で用いられる式 （I ) または式 （1 ' ) で表される化合物またはその塩 [以下、 化合物 (I) または （ ) と称することがある。 ] はプロドラッグと して用いてもよく、 かかるプロドラッグとしては、 生体内における生理条件下で 酵素や胃酸等による反応により化合物 （I) または （1' ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) または The compound represented by the formula (I) or the formula (1 ′) used in the present invention or a salt thereof [Hereinafter, it may be referred to as compound (I) or (). ] May be used as a prodrug. Examples of such a prodrug include compounds which are converted into compound (I) or (1 ') by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically. Oxidation, reduction, hydrolysis, etc. cause compound (I) or
(1， ） に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起こして化合物 (I) または （1， ） に変ィ匕する化合物をいう。 化合物 (I) または （Γ ) のプロド ラッグとしては、 化合物 (I) または （1 ' ) のァミノ基がァシル化、 アルキノレ 化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I) または （1' ) のァミノ基がエイ コサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチル一2— 才キソ一 1, 3一ジォキソレン一 4一^ fル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒド ロフラニノレイ匕、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブ チル化された化合物など） ；化合物 (I) または （1' ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 (I) または  A compound that changes to (1,) or a compound that changes to compound (I) or (1,) by hydrolysis or the like due to stomach acid or the like. The prodrug of compound (I) or (Γ) may be a compound in which the amino group of compound (I) or (1 ′) is acylated, alkynolelated, or phosphorylated (eg, compound (I) or (1 ′) Of the amino group is eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-12-chloro-1,3-dioxolen-1-41-f) methoxycarbonylation, tetrahydro-lofraninolayido, pyrrolidyl Methylated, bivaloyoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); compounds in which the hydroxyl group of compound (I) or (1 ′) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, Compound (I) or
(I ' ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル 化、 サクシェル化、 フマリル化、 ァラニノレ化、 ジメチルァミノメチルカルボ二ノレ 化された化合物など） ；化合物 (I) または （ ) のカルボキシ基がエステル ィ匕、 アミド化された化合物 (例、 化合物 (I) または （1， ） のカルボキシ基が ェチルエステル化、 フエ-ルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチ ルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキシカル ボニルォキシェチルエステノレ化、 フタリジルエステル化、 ( 5ーメチルー 2ーォ キソー 1， 3一ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、 シク口へキシルォ キシカルボニルェチルエステル化、 メチルァミドィヒされた化合物など） ；等が挙 げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 (I) または  (I ′) in which the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, saxchelated, fumarylated, araninolelated, dimethylaminomethylcarbinolelated, etc.); the compound (I) or () Compounds in which the carboxy group is esterified or amidated (eg, the carboxy group of compound (I) or (1,) is ethyl ester, phenol ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, vivaloyl Ethoxymethyl esterification, ethoxy carbonyloxylethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) methyl esterification, Tyl esterification, methylamide-modified compounds, etc.); . These compounds are prepared by compound (I) or
(I ' ) から製造することができる。  (I ′).
また、 化合物 (I) または （I， ） のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 The prodrug of compound (I) or (I,) is available from Hirokawa Shoten 1990
「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で化合物 （I) または （Γ ) に変化するものであってもよい。 As described in “Medical Development”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198, it may be compound (I) or (Γ) under physiological conditions.
また、 化合物 (I) または （ ) は同位元素 （例、 3H，14C,35S,125Iなど） な どで標識されていてもよい。 式 （I) で表される化合物またはその塩 （以下、 まとめて単に化合物 （I) と 称することがある） の製造法を以下に示す。 なお、 以下の製造法で示す原料物質 および中間体は、 上述した式 （I) で表される化合物の塩と同様な塩を形成して いてもよい。 また、 式 （Γ) で表される化合物またはその塩は下記の化合物 The compound (I) or () may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.). A method for producing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes collectively simply referred to as compound (I)) will be described below. The starting materials and intermediates shown in the following production methods may form a salt similar to the salt of the compound represented by the above formula (I). Further, the compound represented by the formula (Γ) or a salt thereof is the following compound
(I) の製造法あるいは WOO 0/53172N WO 98/50342S WOO 2/02512などの公知文献に記載の製法等に準じて製造することができる。 本発明の化合物 （I) またはその塩において Xおよび Yがそれぞれ酸素原子で ある化合物 （l a) は、 例えば、 A法 （スキーム 1) に示す方法によって製造す ることができる。 It can be produced according to the production method of (I) or a production method described in known literature such as WOO 0/53172 N WO 98/50342 S WOO 2/02512. Compound (la) in which X and Y in compound (I) of the present invention or a salt thereof are each an oxygen atom can be produced, for example, by the method shown in Method A (Scheme 1).
A法 Method A
(スキーム 1)  (Scheme 1)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ]  [Wherein each symbol is as defined above. ]
化合物 （l a) またはその塩は、 化合物 （I I) またはその塩について、 アミ ノ基の保護を行った後、 酸化反応、 続いて脱保護反応を行うことにより製造でき. る。  Compound (la) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (II) or a salt thereof to protection of an amino group, followed by an oxidation reaction and a subsequent deprotection reaction.
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C eアルキル 一カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオ-ルなど） 、 ホルミル、 フエ二ルカ ルポ-ル、 アルコキシ一カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカノレポ二ノレ、 t e r t—プトキシカノレポ二/レなど） 、 フエノキシカノレポ二ノレ Examples of the protecting group for the amino group include Ce alkyl-monocarbonyl which may have a substituent (for example, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenol-carbonyl, and alkoxy-monocarbonyl (for example, Ethoxycarbonyl, ethoxycanoleponinole, tert-butoxycanolepone / re, etc.), phenoxycanoleponinole
(例えば、 ベンズォキシカルボエルなど） 、 C7— 10ァラルキルォキシ一カルボ ニル (例えば、 ベンジルォキシカルボニルなど) 、 トリチルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） 、 アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチノレ、 プロピオニル、 プチ リルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じる 方法 〔例えば、 プロテクティブ'グループス 'イン 'オーガ二ック 'ケミストリ 一 （J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられる。 (E.g., benz O propoxycarbonyl El), C 7 - 10 Ararukiruokishi one carboxymethyl sulfonyl (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl), trityl is used. As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkyl monocarbonyl (for example, acetinol, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group and the like are used. Or about three. The method for introducing and removing the protecting group is known per se or according to the method. A method (eg, the method described in Protective 'Groups' in 'Organic' Chemistry (JFW McOmie et al., Plenum Press)) is used.
化合物 (I I) またはその塩は、 例えば WO 02/02512などに記載の方 法またはそれに準じた方法に従って製造される。 酸化反応は、 例えば化合物 (I I) のァミノ基の保護体またはその塩 1モルに対して酸化剤を 0. 5ないし 20 モル当量、 好ましくは 1ないし 5モル当量使用する。 かかる酸化剤としては、 活 14二酸化マンガン、 ピリジ-ゥムクロ口クロメート （PCC) 、 ピリジユウムジ クロメート （PDC) 、 ジメチルスルホキシドー酸無水物 (例えば、 無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸など)、 ジメチルスルホキシドー塩化チォ -ル、 ジメチル スルホキシドー塩ィヒスルフリル、 ジメチルスルホキシド一塩化ォキサリル、 ジメ チルスルホキシドー塩素、 および酸 (例えば、 リン酸、 トリフルォロ酢酸、 ジク ロロ酢酸など)存在下のジメチルスルホキシドージシク口へキシルカルポジィミ ド （DCC) 、 四酸化ルテニウム、 二酸化ルテニウム一過ヨウ素酸ナトリウムな どが挙げられる。 本酸化反応は、 例えば化合物 （I I) のァミノ基の保護体また はその塩 1モルに対してに対して触媒量 （0. 1モル0 /0ないし 10モル0 /0、好ま しくは 1モル0 /0ないし 5モル0 /0) の遷移金属触媒 （例えば、 ビスクロロビス （ト リフエ-ルホスフィン） ルテニウム、 テトラアルキルアンモニゥム過ルテニウム 酸など） と 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 5当量の共酸化剤 （例えば、 ョ一ドシルベンゼン、 N—メチルモルホリンォキシドなど） の存在下で行うこと もできる。 この際用いられる溶媒は、 酸化剤の種類によって適宜選択することが でき、 例えばエーテノレ類 (例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル等)、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素等） 、 ケトン類 (例えば、 アセトン、 メチルェチノレケト ン等)、 非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルスルホキシド等)などが挙げられる。 反応時間は 0. 5ないし 48時間、 好ま しくは 0. 5ないし 24時間である。 反応温度は酸化剤の種類によつて適宜選択 し、 一 80°Cから 100°C、 好ましくは _70°Cから 30°Cで行うことができる。 また、 化合物 （I I) またはその塩は、 以下の B法 （スキーム 2) または C法 (スキーム 3) に示す方法でも製造することができる。 B法 Compound (II) or a salt thereof is produced, for example, according to the method described in WO 02/02512 or a method analogous thereto. In the oxidation reaction, for example, the oxidizing agent is used in an amount of 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the protected amino group of compound (II) or a salt thereof. Examples of such an oxidizing agent include active manganese dioxide, pyridium dichromate chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethyl sulfoxide anhydride (for example, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), dimethyl sulfoxide chloride- Dimethyl sulfoxide salt histylfuryl, dimethyl sulfoxide oxalyl monochloride, dimethyl sulfoxide chloride, and dimethyl sulfoxide cyclyl carbonyl in the presence of acids (e.g., phosphoric acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, etc.) (DCC), ruthenium tetroxide, ruthenium dioxide and sodium periodate. This oxidation reaction, for example, compound catalyst amount relative to the protective body or its salt 1 mole of Amino group (II) (0. 1 mole 0/0 to 10 mole 0/0, preferred properly 1 mol 0 / 0-5 mole 0/0) of a transition metal catalyst (e.g., Bisukurorobisu (g Lihue - Le phosphine) ruthenium, etc. tetraalkyl ammonium Niu arm perruthenate) and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents The reaction can also be performed in the presence of a co-oxidizing agent (for example, orthodylbenzene, N-methylmorpholine oxide, etc.). The solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent. Examples thereof include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether), and halogen-based solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride). And the like, ketones (for example, acetone, methylethylenoketone, etc.), aprotic polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.). The reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and the reaction can be carried out at a temperature of from 80 ° C to 100 ° C, preferably from 70 ° C to 30 ° C. Compound (II) or a salt thereof can also be produced by the method shown in Method B (Scheme 2) or Method C (Scheme 3) below. B method
(スキーム 2)
Figure imgf000025_0001
(Scheme 2)
Figure imgf000025_0001
(V) (VI)  (V) (VI)
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ]  [Wherein each symbol is as defined above. ]
化合物 (V) またはその塩は、 例えばテトラへドロン （Tetrahedi:on)、 55巻、 Compound (V) or a salt thereof is, for example, tetrahedron (Tetrahedi: on), vol. 55,
8883〜 8904頁 （1999年)、 テトラへドロン （Tetrahedron) 、 52 卷、 10987〜 10996頁（1996年)などに記載の方法またはそれに準じ た方法に従って合成される化合物（I I I)とカルボン酸である化合物 (IV) も しくはその反応性誘導体またはこれらの塩とを溶媒中、 必要であれば塩基の存在 下、 縮合剤を用いることで製造することができる。 化合物 (IV) は、 例えば巿 販の試薬を用いる他に、 市販の試薬を公知の方法により官能基変換を行うことに より、 また、 WO 02 / 02512などに記載の方法またはそれに準じた方法に よっても製造することができる。 カルボン酸の反応性誘導体としては、 酸無水物、 活个生エステノレ （例えば、 ρ—二トロフエ二ノレエステノレ、 N-ヒ ドロキシスクシン イミ ドエステル、 ペンタフルオロフェニノレエステル、 1—ヒ ドロキシベンゾトリ. ァゾールエステルなど） 、 酸ハライド （例えば、 酸クロリド、 酸プロミドなど） 、 イミダゾリドあるいは混合酸無水物 （例えば、 メチノレ炭酸との無水物、 ェチル炭 酸との無水物など） 等が挙げられる。 その具体例としては、 例えば、 式 - COOH に換えて式 -COQ1 [式中、 Q1は脱離基 〔例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 メタンス レホュノレオキシ、 ベンゼンスノレホニノレォキシ、Compound (III) and carboxylic acid synthesized according to the method described in pages 8883 to 8904 (1999), Tetrahedron, Vol. 52, 10987 to 10996 (1996), or a method analogous thereto. The compound (IV) or a reactive derivative thereof or a salt thereof can be produced by using a condensing agent in a solvent, if necessary, in the presence of a base. Compound (IV) can be obtained, for example, by subjecting a commercially available reagent to functional group conversion by a known method, in addition to using a commercially available reagent, or by a method described in WO 02/02512 or a method analogous thereto. Therefore, it can also be manufactured. Examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid anhydride, active natural ester (for example, ρ-nitropheninole ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenylinole ester, 1-hydroxybenzotriazole). Esters, etc.), acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), imidazolides or mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methynoleic carbonic acid, anhydrides with ethyl carbonic acid, etc.). Specific examples thereof include, for example, the formula -COQ 1 [wherein Q 1 is a leaving group [for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)], methanes-le-funoreoxy, benzene-snole. Honinolexy,
P-トルエンスルホニルォキシなど〕 を示す]で表される基を有する化合物などが 挙げられる。 用いる溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロ メタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 非プロ トン性極性溶 媒 (例えば、 N， N_ジメチノレホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル等)が挙げられる。 用いる塩基としては、 トリェチルァミン、 4—ジメチ ルァミノピリジン、 N，N-ジィソプロピルェチルァミン、 トリエチレンジァミン、P-toluenesulfonyloxy, etc.]]. As the solvent to be used, for example, ether solvents (for example, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), hydrocarbon solvents (for example, Benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), halogenated solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), non-protonic polar solvents (eg, N, N_dimethinoleformamide, Dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.). Bases used include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylenediamine,
4—メチルモルホリン、 ピリジン等の有機塩基あるいはアル力リ金属またはアル カリ土類金属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 アルカリ金 属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 カリウム等） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸ィ匕物 （例えば、 水酸 化ナトリゥム、 τ酸化力リゥム等） 等が挙げられる。 用いる縮合剤としては、 例 えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられ、 具体的には、 例えばジシクロへ キシルカルポジイミド、 ジイソプロピルカルポジイミド、 Ν-ェチル— Ν'- 3—ジ メチルァミノプロピルカルボジィミドおよびその塩酸塩、 ベンゾトリアゾールー 1ーィルートリス （ジメチルァミノ） ホスホユウムへキサフルォロリン化物塩、 ベンゾトリァゾーグレー 1—イノレートリスピロリジノホスホニゥムへキサフノレオ口 リン化物塩、 シァノリン酸ジェチル、 ジフエ-ルフォスホリルアジド、 Ν-ヒ ド 口キシー 5—ノルボルネン一 2， 3—カルポキシイミド等が挙げられる。 これら は単独あるいは、 1—七ドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシ一 7—ァ. ザべンゾトリアゾール等との組み合わせで用いてもよい。 この化合物 ( I I I ) またはその塩 1モルに対して、 化合物 ( I V) で表されるカルボン酸もしくは その反応性誘導体またはこれらの塩は約 0. 5ないし 1 0モル当量、 好ましくは 約 1ないし 5モル当量用いられ、 縮合剤は約 0 . 5ないし 1 0モル当量、 好まし くは約 1ないし 6モル当量用いられる。 必要に応じて塩基を約 0. 5ないし 1 0 モル当量、 好ましくは約 1ないし 6モル当量用いてもよい。 このとき反応温度は、 約一 5 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは約一 2 0ないし 1 0 0 °Cであり、 反応時間 は約 0 . 5ないし 9 6時間、 好ましくは約 0 . 5ないし 7 2時間、 より好ましく は約 1ないし 2 4時間である。 Organic bases such as 4-methylmorpholine and pyridine, alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates (eg, hydrogen carbonate) Sodium, potassium bicarbonate, etc.) and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (for example, sodium hydroxide, τ oxidation power, etc.). Examples of the condensing agent to be used include a condensing agent used for peptide synthesis, and specific examples thereof include, for example, dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, and ェ -ethyl -—'- 3-dimethylaminopropylcarboimide. Diimide and its hydrochloride, benzotriazole-1-yl lithris (dimethylamino) phosphoyudiumhexafluorophosphoride, benzotriazole gray 1-inolate rispyrrolidinophosphonium hexafenole phosphide, getyl cyanophosphate, diphenylphos Folyl azide, Ν-hydric oxy-5-norbornene-1,2,3-carboxyimide and the like. These may be used alone or in combination with 1-sevendroxybenzotriazole, 1-hydroxy-17-za. The carboxylic acid or the reactive derivative thereof or the salt thereof represented by the compound (IV) is about 0.5 to 10 mole equivalent, preferably about 1 to 5 mole per mole of the compound (III) or a salt thereof. Molar equivalents are used and the condensing agent is used in about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 6 molar equivalents. If necessary, the base may be used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 6 molar equivalents. At this time, the reaction temperature is about 150 to 200 ° C., preferably about 120 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 0.5. To 72 hours, more preferably about 1 to 24 hours.
化合物 (V I ) またはその塩は化合物 (V) またはその塩を酸化反応に付すこ とにより製造することができる。 酸化反応に用いる酸化剤としては、 例えば、 有 機過酸 （例えば、 m-クロ口過安息香酸、 過酢酸、 3,5-ジニトロ過安息香酸など） 、 アルキルヒ ドロペルォキシド （例えば、 tert-プチルヒ ドロペルォキシドなど） 、 過酸化水素水などが用いられる。 これらは単独あるいは、 金属錯体 （例えば、 ァ ルミニゥムトリ- tert-プトキサイド、 酸化バナジウムァセチルァセトナート、 力 ルポニルモリプデンなど） との組み合わせで用いてもよい。 また、 必要であれば 塩基の存在下で反応を行ってもよい。 塩基としては、 トリェチルァミン、 4ージ メチルァミノピリジン、 Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミン、 トリエチレンジァ ミン、 4一メチルモルホリン、 ピリジン等の有機塩基あるいはアルカリ金属また はアル力リ土類金属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等） 、 アル カリ金属またはァノレ力リ土類金属炭酸水素塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素カリウム等） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） 等が挙げられる。 用いる溶媒としては、 例えば水、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 エー テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等) 、 ハロ ゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素等） 、 非プロ トン性極性溶媒 (例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 ァセトニトリル等)等が挙げられる。 このとき化合物 Compound (VI) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (V) or a salt thereof to an oxidation reaction. As the oxidizing agent used for the oxidation reaction, for example, Mechanical peracids (eg, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, 3,5-dinitroperbenzoic acid, etc.), alkyl hydroperoxides (eg, tert-butyl hydroperoxide), hydrogen peroxide water and the like are used. These may be used alone or in combination with a metal complex (for example, palmitium tri-tert-butoxide, vanadium acetyl acetonate oxide, and liponyl molybdenum oxide). If necessary, the reaction may be carried out in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dipropylpropylethylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine, and pyridine, and alkali metals or alkaline earth metals. Carbonates (eg, sodium carbonate, carbonated lime, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrogencarbonates (eg, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal water Oxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.); Examples of the solvent used include water, protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), ether solvents (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, etc.). Xane, heptane, etc.), halogenated solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), non-protonic polar solvents (eg, Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.) And the like. At this time the compound
(V) またはその塩 1モルに対して、 酸化剤は約 0.. 5ないし 1 0モノレ当量、 好 ましくは約 1ないし 5モル当量用いられ、 塩基は約 0. 5ないし 1 0モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当量用いられる。 反応温度は、 約一 5 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは約一 2 0ないし 1 0 0 °Cであり、 反応時間は約 0. 5ないし 9 6時間、 好ましくは約 1ないし 2 4時間である。  The oxidizing agent is used in an amount of about 0.5 to 10 monoequivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, and the base is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, per 1 mol of (V) or a salt thereof. Preferably, about 1 to 5 molar equivalents are used. The reaction temperature is about 150 to 200 ° C., preferably about 120 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
化合物 （I I ) またはその塩は、 化合物 （V I ) またはその塩と式 R 3NH2 で表されるァミンまたはその塩を反応させることにより製造できる。 また、 必要 であれば塩基の存在下で反応を行ってもよい。 塩基としては、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミン、 トリェチレ ンジァミン、 4一メチルモノレホリン、 ピリジン等の有機塩基あるいはアル力リ金 属またはアルカリ土類金属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 アル力リ金属またはアル力リ土類金属炭酸水素塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例え ば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） 等が挙げられる。 用いる溶媒として は、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 へ プタン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素等） 、 非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチノレ ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセト-トリル等)が挙げられる。 この とき化合物 (V I ) またはその塩 1モノレに対して、 式 R 3 NH2で表されるァ Compound (II) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VI) or a salt thereof with an amine represented by the formula R 3 NH 2 or a salt thereof. If necessary, the reaction may be performed in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-diisopropylpropylethylamine, triethylendiamine, 4-methylmonorephorin, and pyridine, and alkali metal or alkaline earth metals. Carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), Alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) ) And the like. As the solvent to be used, for example, ether solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane) , Chloroform, carbon tetrachloride, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethinoleformamide, dimethyl sulfoxide, aceto-tolyl, etc.). At this time, the compound represented by the formula R 3 NH 2 is added to one compound of the compound (VI) or a salt thereof.
o  o
ンまたはその塩は約 0 . 5ないし 1 0モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当 量用いられ、 塩基は約 0 . 5ないし 1 0モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル 当量用いられる。 反応温度は、 約一 5 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは約一 2 0な いし 1 0 0 °Cであり、 反応時間は約 0 . 5ないし 9 6時間、 好ましくは約 1ない し 2 4時間である。 The salt is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, and the base is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents. The reaction temperature is about 150 to 200 ° C., preferably about 120 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 2 hours. 4 hours.
化合物（I I )またはその塩は、 化合物 （V I ) またはその塩から C法 (スキーム 3 )に示す方法でも製造することができる。 ≡  Compound (II) or a salt thereof can also be produced from compound (VI) or a salt thereof by the method shown in Method C (Scheme 3). ≡
C法 C method
(スキーム 3) 置換反応 J≤兀 R応 (Scheme 3) Substitution reaction
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Figure imgf000028_0001
(VI)  (VI)
還元的アルキル化反応 Reductive alkylation reaction
Figure imgf000028_0002
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(ID  (ID
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ]  [Wherein each symbol is as defined above. ]
化合物 (V I I ) またはその塩は、 化合物 (V I ) またはその塩と金属アジ化 物を反応させることにより製造できる。 金属アジ化物としては、 例えばアジ化ナ トリウム、 アジィ匕リチウム、 トリメチルシリルアジド等が挙げられる。 また、 必 要であれば塩化アンモニゥム、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、 チタンテ トライソプロボキシド等の存在下で反応を行ってもよい。 用いる溶媒としては、 例えば水、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、エー テル系溶媒 （例えば、 ジェチ /レエ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トノレェン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ハロ ゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素等） 、 非プロ トン性極性溶媒 (例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 ァセトニトリル等)等が挙げられる。 このとき化合物 (V I) またはその塩 1モルに対して、 金属アジ化物は約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当量用いられ、 反応温度は、 約一 50ないし 20 0 °C、 好ましくは約一 20ないし 100 °Cであり、 反応時間は約 0. 5ないし 9Compound (VII) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VI) or a salt thereof with a metal azide. Examples of the metal azide include sodium azide, lithium azide, trimethylsilyl azide and the like. If necessary, ammonium chloride, boron trifluoride getyl ether complex, titanate The reaction may be performed in the presence of trisopropoxide or the like. Examples of the solvent used include water, protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), ether solvents (eg, jeti / ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and hydrocarbon solvents (eg, benzene, tonolene). , Hexane, heptane, etc.), halogenated solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile) Etc.). At this time, the metal azide is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of the compound (VI) or a salt thereof, and the reaction temperature is about 150 to 200 °. C, preferably about 20 to 100 ° C, and a reaction time of about 0.5 to 9
6時間、 好ましくは約 1ないし 24時間である。 6 hours, preferably about 1 to 24 hours.
化合物 (VI I I) またはその塩は、 化合物 （V I I) またはその塩の還元反 応により製造できる。 本反応は公知の還元反応、 例えば、 遷移金属触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 リンドラー触媒、 ラネーニッケル等） を用いた接触還元反応、 金属水素錯化合物 （例えば、 水素化アルミニゥムリチウム、 水素化ジィソブチル アルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等） に よる還元反応、 ジボラン、 トリフエ二ノレホスフィン、 チオール、 スルフイド等を 用いる還元反応等を用いて行うことができる。 本反応は例えば、 ジャーナル ォ ブ オーガニック ケミストリー （J. Org. Chem.) 50卷、 3095〜 310 3頁 （1985年)、 シンセシス （Synthesis) 590頁 （1975年） 等に記 載あるいはそれに準じた方法で行うことができる。  Compound (VIII) or a salt thereof can be produced by reduction reaction of compound (VIII) or a salt thereof. This reaction is a known reduction reaction, for example, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst (for example, palladium-carbon, Lindlar catalyst, Raney nickel, etc.), a metal hydride complex compound (for example, lithium aluminum hydride, disobutyl hydride) Aluminum, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.), and a reduction reaction using diborane, triphenylenophosphine, thiol, sulfide, or the like. This reaction is described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 50, pp. 3095-3103 (1985), Synthesis (p. 590) (1975), or a method analogous thereto. Can be done with
化合物 （I I) またはその塩は、 化合物 (V I I I) またはその塩と、 式 R 3-CHOで表されるアルデヒド化合物またはその塩とを用いて、 還元的アルキル 化反応の条件により製造することができる。 還元的アルキル化反応は、 例えばェ 一テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等） 、炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレム、 四 塩化炭素等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 n-プロパ ノール、 イソプロパノール等） 、 非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N， N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等)、 酢酸等の溶媒 中またはこれらの混合溶媒中、 化合物 (VI I I) またはその塩と、 式 R3-C HOで表されるアルデヒ ド化合物またはその塩とを、 金属水素錯化合物 （例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム等） の存在下反応することにより製造することができる。 こ のとき化合物 （VI I I) またはその塩 1モルに対して、 式 R3-CHOで表され るアルデヒド化合物またはその塩を約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1.ないし 5モル当量用いられ、 金属水素錯化合物は約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当量用いられる。 このとき反応温度は、 約 0ないし 200 °C、 好ましくは約 20ないし 100 °Cであり、 反応時間は約 0. 5ないし 96時間、 好ましくは約 1ないし 24時間である。 Compound (II) or a salt thereof can be produced using compound (VIII) or a salt thereof and an aldehyde compound represented by the formula R 3 -CHO or a salt thereof under conditions of a reductive alkylation reaction. . In the reductive alkylation reaction, for example, a ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a hydrocarbon solvent (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), a halogen solvent (eg, Dichloromethane, dichloroethane, chlorohonolem, carbon tetrachloride, etc., alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethyl) Compound (VI II) or a salt thereof and a aldehyde compound represented by the formula R 3 -CHO or a salt thereof in a solvent such as tylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile), acetic acid, or a mixture thereof. It can be produced by reacting in the presence of a metal hydride complex compound (for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride). At this time, about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1. to 5 molar equivalents of the aldehyde compound represented by the formula R 3 -CHO or its salt per 1 mol of the compound (VI II) or its salt The metal hydride complex is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents. At this time, the reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours.
本発明の化合物 （I) またはその塩において Xが置換基を有してもよいアミノ 基であり、 Yが酸素原子であるときの製造法を以下に示す。  In the compound (I) of the present invention or a salt thereof, the production method when X is an optionally substituted amino group and Y is an oxygen atom is shown below.
化合物 （I) またはその塩において Xが NR6 (R 6は置換基を有してもよい 炭化水素基を示す） であり、 Yが酸素原子である化合物 （l b) は、 例えば D法In the compound (I) or a salt thereof, the compound (lb) in which X is NR 6 (R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent) and Y is an oxygen atom can be obtained, for example, by the method D
(スキーム 4) に示す方法によって製造することができる。 It can be produced by the method shown in (Scheme 4).
D法 D method
(スキーム 4) 還元的ァミノ化反応 (Scheme 4) Reductive amination reaction
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(") (IX)
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(") (IX)
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[式中、 PGは保護基、 R 6は置換基を有してもよい炭化水素基、 その他の各記号 は上記と同意義を示す。 ] [In the formula, PG is a protecting group, R 6 is a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols are as defined above. ]
化合物 (I I) またはその塩について、 スキーム 1に示した方法と同様にして ァミノ基の保護、 酸化反応を順次の行って得られた化合物 (I X) について還元 的ァミノ化反応をおこなった後、 スキーム 1に示した方法と同様にして脱保護反 応を行うことにより化合物 （l b ) を製造できる。 還元的ァミノ化反応は、 例え ばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等） 、炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン 等） 、 ハロゲン系溶媒 (例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレ ム、 四塩化炭素等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 n- プロパノール、 イソプロパノール等） 、 非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N， N ージメチルホルムァミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等)、 酢酸等 の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、 化合物 (I X) またはその塩と、 式 R6- NH2で表されるァミンまたはその塩とを、 金属水素錯化合物 （例えば、 水素化 ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム等） の存在下反応することにより製造することができる。 このとき 化合物 （I X) またはその塩 1モルに対して、 式 R6-NH2で表されるアミン化 合物またはその塩を約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル 当量用いられ、 金属水素錯化合物は約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当量用いられる。 このとき反応温度は、 約 0ないし 200°C、 好 ましくは約 20ないし 100 °Cであり、 反応時間は約 0. 5ないし 96時間、 好 ましくは約 1ないし 24時間である。 また、 還元的ァミノ化反応は、 ジャーナノレ ォブ ケミカル ソサエティ一、 パーキン トランス 1 (J. Chem. Soc, Perkin Trans 1) 2527— 2530頁 （1998年）等に記載あるいはそれに準じた 方法で行うこともできる。 Compound (II) or a salt thereof is subjected to reductive amination of compound (IX) obtained by successively protecting and oxidizing an amino group in the same manner as shown in Scheme 1, and then conducting a scheme. Deprotection is performed in the same manner as shown in 1. The compound (lb) can be produced by the reaction. In the reductive amination reaction, for example, an ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a hydrocarbon solvent (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), a halogen solvent (eg, Dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, etc., alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide) , Acetonitrile, etc.), acetic acid or the like or a mixed solvent thereof, compound (IX) or a salt thereof, and an amine of the formula R 6 -NH 2 or a salt thereof, with a metal-hydrogen complex compound (for example, Sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, g (Sodium borohydride, etc.). At this time, about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents of the amine compound represented by the formula R 6 -NH 2 or 1 mol thereof per 1 mol of compound (IX) or a salt thereof The metal hydride complex is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents. At this time, the reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours. In addition, the reductive amination reaction may be carried out by a method described in Jana Nano Reb Chemical Society, Perkin Trans 1 (J. Chem. Soc, Perkin Trans 1), pp. 2527-2530 (1998) or a method analogous thereto. it can.
化合物 (I) またはその塩において Xが N-OR7 (R7は水素原子または置換 基を有してもよい炭化水素基を示す） であり、 Yが酸素原子である化合物 （I c) は、 例えば E法 （スキーム 5) に示す方法によって製造することができる。 E法 In the compound (I) or a salt thereof, the compound (Ic) wherein X is N-OR 7 (R 7 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent) and Y is an oxygen atom is For example, it can be produced by the method shown in Method E (Scheme 5). E method
(スキーム 5)(Scheme 5)
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Figure imgf000031_0001
[式中、 R7は水素原子または置換基を有してもよい炭化水素基、 その他の各記号 は上記と同意義を示す。 ] [Wherein, R 7 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols. Is as defined above. ]
スキーム 4で示した化合物 (I X) についてヒドロキシルァミン誘導体 H 2 N- O R 7またはその塩と縮合反応を行 、、 続いてスキーム 1に示した方法と同様に して脱保護反応を行うことにより化合物 （I c) を製造できる。 化合物 (I X) またはその塩とヒドロキシルァミン誘導体 H2N-OR7またはその塩との縮合反 応は、 必要であれば塩基の存在下で反応を行ってもよい。 塩基としては、 トリエ チルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N，N-ジィソプロピルェチルァミン、 トリエチレンジァミン、 4 _メチルモルホリン、 ピリジン等の有機塩基あるいは アル力リ金属またはアル力リ土類金属炭酸塩 (例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム等） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩 （例えば、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等） 、 アル力リ金属またはアル力リ土類金属の 水酸化物 （例えば、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム等） 等が挙げられる。 ま た、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属酢酸塩 （例えば、 酢酸ナトリウム、 酢 酸カリウム等） の存在下で反応を行っても良い。 用いる溶媒としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 ィ ソプロパノール等) 、 酢酸、 ピリジン等が挙げられる。 このとき化合物 (X I) またはその塩 1モルに対して、 ヒドロキシルァミンまたはその塩は、 約 0. 5な いし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当量用いられる。 塩基は約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 5モル当量用いられる。 反応温度 は、 約一 50ないし 200 °C、 好ましくは約一 20ないし 100°Cであり、 反応 時間は約 0. 5ないし 96時間、 好ましくは約 1ないし 24時間である。 Compound (IX) shown in Scheme 4 is subjected to a condensation reaction with hydroxylamine derivative H 2 N-OR 7 or a salt thereof, followed by deprotection in the same manner as shown in Scheme 1. Compound (Ic) can be produced. The condensation reaction of the compound (IX) or a salt thereof with the hydroxylamine derivative H 2 N-OR 7 or a salt thereof may be carried out in the presence of a base, if necessary. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine, and pyridine; Alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, lithium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates (eg, sodium hydrogen carbonate, hydrogen bicarbonate, etc.), alkaline metal or alkaline metal Hydroxides of lithium earth metals (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and the like. Further, the reaction may be performed in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal acetate (for example, sodium acetate, potassium acetate, or the like). Examples of the solvent used include water, alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.), acetic acid, pyridine and the like. At this time, hydroxylamine or a salt thereof is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the compound (XI) or a salt thereof. The base is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents. The reaction temperature is about 150 to 200 ° C, preferably about 120 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably about 1 to 24 hours.
化合物 (I) またはその塩において Xが置換基を有さないアミノ基、 Yが酸素 原子である化合物 （I d) は、 例えばスキーム 4に示した方法に準じて製造でき る。 即ち、 スキーム 4に示した還元的ァミノ化反応の段階において R6-NH2で 表されるァミンまたはその塩の代わりにアンモニアまたはその塩 （塩化アンモニ ゥム等） を用いれば良い。 また、 還元的ァミノ化反応は、 シンレット Compound (Id) in which X is an unsubstituted amino group and Y is an oxygen atom in compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, according to the method shown in Scheme 4. That is, in the reductive amination reaction step shown in Scheme 4, ammonia or a salt thereof (such as ammonium chloride) may be used in place of the amine represented by R 6 —NH 2 or a salt thereof. Also, the reductive amination reaction is
(Synlett) 1781— 1783頁 （1999年)等に記載あるいはそれに準じ た方法で行うこともできる。  (Synlett) 1781-1783 (1999) and the like or a method analogous thereto.
別法として、 化合物 （I) またはその塩において Xが置換基を有さないァミノ 基、 Yが酸素原子である化合物 ( I d ) は、 例えば F法 （スキーム 6 ) に示す方 法のように化合物 （X I ) またはその塩を還元反応に付し、 続いてスキーム 1に 示した方法と同様にして脱保護反応を行うことによつても製造することができる。 また、 化合物 （l b ) またはその塩において R 7がベンジル基等であれば、 同様 に還元反応行うことにより製造することもできる。 Alternatively, in compound (I) or a salt thereof, X is an unsubstituted amino group. The compound (Id) in which the group, Y is an oxygen atom, is obtained by subjecting the compound (XI) or a salt thereof to a reduction reaction as shown in, for example, the method shown in Method F (Scheme 6) and then shown in Scheme 1. It can also be produced by performing a deprotection reaction in the same manner as in the method. When R 7 in the compound (lb) or a salt thereof is a benzyl group or the like, the compound can also be produced by performing a reduction reaction in the same manner.
F法 F method
(スキーム 6 )
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(Scheme 6)
Figure imgf000033_0001
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ]  [Wherein each symbol is as defined above. ]
本還元反応は公知の還元反応、 例えば、 遷移金属触媒 （例えば、 ロジウム、 酸 化白金、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル等） を用いた接触還元反応、 金属水素 錯化合物 (例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソプチルアルミエ ゥム、 水素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等) による還元 反応、 ジボラン等を用いる還元反応等を用いて行うことができる。 本反応は例え ば、 ジャーナル ォプ オーガニック ケミストリー (J. Org. Chem.) 3 7卷、 3 3 5頁 （1 9 7 2年)、 シンセシス （Synthesis) 9 9 5頁 （1 9 8 8年） 、 ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサエティ一 （J. Am. Chem.  This reduction reaction is a known reduction reaction, for example, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst (for example, rhodium, platinum oxide, palladium carbon, Raney nickel, etc.), a metal hydride complex compound (for example, lithium aluminum hydride, The reaction can be carried out using a reduction reaction using diisobutyl aluminum, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or the like, or a reduction reaction using diborane or the like. This reaction is performed, for example, in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 37, pp. 335 (1972), Synthesis, pp. 995 (1989) , Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem.
Soc.) 7 2 卷、 5 4 1 4頁 （1 9 7 2年）等に記載あるいはそれに準じた方法 で行うことができる。 Soc.), Vol. 72, pp. 5414 (1972), etc., or by a method similar thereto.
本発明の化合物 （I ) またはその塩において Xおよび Yがそれぞれ硫黄原子で ある化合物 ( I e ) は、 例えば、 G法 （スキーム 7 ) によって製造することがで きる。  The compound (Ie) of the present invention (I) or a salt thereof, wherein X and Y are each a sulfur atom, can be produced, for example, by Method G (Scheme 7).
G法 G method
(スキーム 7 )
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(Scheme 7)
Figure imgf000033_0002
(la) (XI) [式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ] (la) (XI) [Wherein each symbol is as defined above. ]
化合物 (Ie) またはその塩は、 化合物 (I a) またはその塩を硫化剤 （例え ば、 五硫化リン、 ローソン試薬、 テーヴィ試薬等） 存在下で処理して、 あるいは 化合物 （XI) またはその塩を硫化剤で処理後、 スキーム 1に示した方法と同様 にして脱保護反応を行うことにより製造することができる。 用いる溶媒としては、 例えば、 エーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプ タン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口 ホノレム、 四塩化炭素等） 、 非プロ トン性極性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトュトリノレ等)、 ピリジン等が挙げら れる。 化合物 (I a) または （XI) またはそれらの塩 1モルに対して、 硫化剤 は約 0. 5ないし 10モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量用いられる。 反応温度は、 約一 50ないし 200 °C、 好ましくは約 0ないし 100 °Cであり、 反応時間は約 0. 5ないし 96時間、 好ましくは約 1ないし 24時間である。 本発明の化合物 （I) またはその塩において Xが置換基を有してもよいアミノ 基、 Yが硫黄原子である化合物 （I f ) は、 例えば， スキーム 4， 5， 6などで 得られた化合物 (l b) , (I c) 、 （I d) またはこれらの塩などを， スキー ム 7と同様にして硫化剤で処理することにより製造できる。  Compound (Ie) or a salt thereof is obtained by treating compound (Ia) or a salt thereof in the presence of a sulfurizing agent (for example, phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent, Tavi's reagent, etc.), or compound (XI) or a salt thereof. Is treated with a sulfurizing agent, and then subjected to a deprotection reaction in the same manner as shown in Scheme 1 to produce the compound. As the solvent to be used, for example, ether solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, hexane, etc.), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane) , Dichloroethane, black honolem, carbon tetrachloride, etc.), non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetutrinole), pyridine and the like. The sulfurizing agent is used in an amount of about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound (Ia) or (XI) or a salt thereof. The reaction temperature is about 150-200 ° C, preferably about 0-100 ° C, and the reaction time is about 0.5-96 hours, preferably about 1-24 hours. Compound (I f) wherein X is an optionally substituted amino group and Y is a sulfur atom in compound (I) or a salt thereof of the present invention was obtained, for example, by Schemes 4, 5, 6 and the like. The compound (lb), (Ic), (Id) or a salt thereof can be produced by treating the compound (lb), (Ic), (Id) or a salt thereof with a sulfide agent in the same manner as in Scheme 7.
本発明の化合物 （I) またはその塩において Xが硫黄原子、 Yが酸素原子であ る化合物 （I g) は、 例えば、 H法 （スキーム 8) に示す方法により製造できる。 (スキーム 8)  The compound (Ig) of the present invention (I) or a salt thereof, wherein X is a sulfur atom and Y is an oxygen atom, can be produced, for example, by the method shown in Method H (Scheme 8). (Scheme 8)
1) ァミノ基の保護 置換反応 1) Protection of amino group Substitution reaction
2) 脱離基の導入 2) Introduction of leaving group
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
(ID (XII)
Figure imgf000034_0002
(ID (XII)
Figure imgf000034_0002
(XII  (XII
[式中、 Q 2は脱離基、 その他各記号は上記と同意義を示す。 ] 化合物 （I I) またはその塩について、 スキーム 1に示した方法と同様にして ァミノ基の保護した後、 水酸基を脱離基 （例えば、 メタンスルホ二/レオキシ、 ベ ンゼンスルホ -ルォキシ、 p.トルエンスルホニルォキシなど〉 に変換することに より化合物 (X I I) またはその塩が得られる。 化合物 （X I I) をアルカリ金 属またはアルカリ土類金属チォ酢酸塩 （例えば、 チォ酢酸ナトリウム、 チォ酢酸 カリウム等） で処理すると、 化合物 (X I I I) またはその塩が得られ、 続いて ァセチル基の加水分解反応、 スキーム 1に示した方法と同様の脱保護反応を順次 行うと化合物 (I g) またはその塩を製造することができる。 具体的には、 例え ば、 ヘテロサイクルス （Heterocycles) 41巻、 147— 159頁 （1995 年)等に記載あるいはそれに準じた方法で行うことができる。 [Wherein, Q 2 is a leaving group, and other symbols are as defined above. ] For compound (II) or a salt thereof, after protecting the amino group in the same manner as shown in Scheme 1, the hydroxyl group is removed (for example, methanesulfonyl / reoxy, benzenesulfonoxy, p.toluenesulfonyloxy). Compound (XII) or a salt thereof can be obtained by treating compound (XII) with an alkali metal or alkaline earth metal thioacetate (eg, sodium thioacetate, potassium thioacetate, etc.). Then, compound (XIII) or a salt thereof is obtained.Subsequently, a hydrolysis reaction of the acetyl group and a deprotection reaction similar to the method shown in Scheme 1 are sequentially performed to produce compound (Ig) or a salt thereof. Specifically, for example, it can be carried out by a method described in Heterocycles, Vol. 41, pp. 147-159 (1995) or a method analogous thereto. it can.
本発明の化合物 （I) またはその塩において Xが酸素原子であり、 Yが硫黄原 子である化合物 (I h) は、 例えば， スキーム 1， 2, 3などで得られた化合物 (I I) またはこれらの塩をスキーム 7と同様にして硫化剤で処理し、 さらにス キーム 1、 4と同様にして酸化反応に付すことにより製造できる。 その際必要に 応じて前述したようにアミノ基を保護、 脱保護することもできる。  Compound (Ih) in which X is an oxygen atom and Y is a sulfur atom in compound (I) or a salt thereof of the present invention is, for example, compound (II) or These salts can be produced by treating with a sulfurizing agent in the same manner as in Scheme 7, and then subjecting them to an oxidation reaction in the same manner as in Schemes 1 and 4. At that time, if necessary, the amino group can be protected and deprotected as described above.
このようにして得られる化合物 (I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。 上記の各製造法で用いられる化合物は、 反応に支障を来 たさない限り、 化合物 (I) と同様な塩を形成していてもよい。  The compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. The compound used in each of the above production methods may form a salt similar to compound (I) as long as the reaction is not hindered.
また、 上記各反応において、 原料化合物が、 置換基としてアミノ基、 カルポキ シ基、 ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用 いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて 保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。  In each of the above reactions, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい アルキル 一力ノレボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエ二ルカ ノレボニノレ、 C，_6アルコキシ一カルボ二ノレ (例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルポニル、 t e r tープトキシカルボニルなど） 、 フエ二/レオキシカルポ ニル （例えば、 ベンズォキシカルボニルなど） 、 C 7^。ァラルキルォキシ一力 ルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイルな どが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキル一カルポニル （例えば、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 The protecting group of Amino groups, such as alkyl Ichiriki be substituted Noreboniru (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), formyl, phenylene Luke Noreboninore, C, _ 6 alkoxy one carbonylation Honoré (e.g., Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), pheny / reoxycarbonyl (eg, benzoxycarbonyl, etc.), C7 ^. Aralkyloxy lponyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl Which is used. As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkyl-carbonyl (for example, acetyl, pentionyl, butyryl, etc.), a nitro group and the like are used. Is about one to three.
カルボキシ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい — 6アル キル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 イソプロピル、 プチル、 tert—プチ ルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基とし ては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 6アル キル一カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ホルミ ル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 As the protecting group for the carboxy group, for example, it may have a substituent — 6-alkyl (for example, methyl, ethyl, propynole, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. Can be Examples of such a substituent include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 6- alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), formyl, nitro group and the like. The number of groups is about one to three.
ヒドロキ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C - 6アルキ ル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—プチノレ など） 、 フエニル、 C 7— 1 0ァラルキル (例えば、 ベンジノレなど) 、 — 6アル キル一力ルポ-ル （例えば、 ァセチル、 プロピオ-ルなど） 、 ホルミル、 フエ二 ルォキシカルボニル、 C 。ァラルキルォキシカルボ二ノレ (例えば、 ベンジル ォキシカルボ-ルなど) 、 ビラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これ らの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど） 、 アルキル、 フエニル、 C 0ァラルキル、 ニトロ基などが用いら れ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。 As the protective group for hydroxy group, for example an optionally substituted C - 6 alkyl Le (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc. tert- Puchinore), phenyl, C 7 - 1 0 Ararukiru (Eg, benzinole), — 6-alkyl alcohol (eg, acetyl, propiole, etc.), formyl, phenyloxycarbonyl, C. Examples include aralkyloxycarbonyl (for example, benzyloxycarbol and the like), bilanyl, furanyl, silyl and the like. As these substituents, halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyl, phenyl, C0 aralkyl, nitro groups, etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4 It is.
また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じ る方法 〔例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン-オーガニック 'ケミスト リー （J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられる。 化合物 ( I ) 及び化合物 ( 1 は、 ァスパラギン酸プロテアーゼ阻害作用、 とりわけ優れた ]3 -セクレターゼ阻害作用を有し、 さらにアミロイド ]3蛋白産生' 分泌'凝集阻害作用を有し、 かつ毒性が低いので医薬として有用である。 したが つて、 ィ匕合物 ( I ) 及び化合物 （Γ) は、 （1 ) 神経変性疾患 （例、 老年期痴 呆、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロイツフェルト 'ヤコプ 病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症、 糖尿病性ニューロパシー、 ハンチントン舞踏病、 多発性硬化症等） 、 ( 2 ) 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳出血、 脳動脈硬化に伴う 脳循環不全等） 時、 頭部外傷 ·脊髄損傷時、 脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神 経障害、 （3 ) 記憶障害 （例、 老年期痴呆、 健忘症等） または （4) 精神疾患 (例、 うつ病、 恐慌性障害、 精神分裂症等） （5) ミオパシー （筋疾患、 筋症） 等の予防■治療に有用である。 As a method for introducing and removing a protecting group, a method known per se or a method analogous thereto (for example, a method described in Protective Groups 'in-organic' chemistry (JFW McOmie et al., Plenum Press)) is used. . Compound (I) and Compound (1) have an inhibitory action on aspartic protease, especially an excellent inhibitory action on 3-secretase, and further have an inhibitory action on amyloid] 3 protein production 'secretion' aggregation and low toxicity. Accordingly, the compound (I) and the compound (II) are useful as pharmaceuticals for (1) neurodegenerative diseases (eg, senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Kreuzfeld's Jakop ' Disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetic neuropathy, Huntington's chorea, multiple sclerosis, etc.), (2) cerebrovascular disorders (eg, associated with cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral arteriosclerosis) Cerebral circulatory insufficiency), head trauma, spinal cord injury, neuropathy during sequela of encephalitis or cerebral palsy, (3) memory impairment (eg, senile dementia, amnesia, etc.) or (4) mental illness ( (Eg, depression, panic disorder, schizophrenia, etc.) (5) It is useful for prevention and treatment of myopathy (muscular disease, myopathy).
また、 化合物 （I ) 及び化合物 ( 1 ') は軽度認識障害 （軽症記憶障害） ゃァ ミロイドアンジォパシーの予防 ·治療にも有用である。  Compound (I) and compound (1 ') are also useful for the prevention and treatment of mild cognitive impairment (mild memory impairment), amyloid angiopathy.
化合物 （I ) 及び化合物 （Γ) は上記の治療'予防に他の医薬と併用してもよい。 このような併用薬としては、 例えばアルツハイマー病治療薬 （例えばドネぺジル、 リバスチグミン、 ガランタミン、 ザナぺジ ^；レ等のコリンエステラーゼ阻害剤ゃィ デべノン、 メマンチン、 ビンポセチン等の脳機能賦活薬） 、 抗パーキンソン薬 (例えば L一ドーパ、 デプレニル、 カルビドパ +レポドパ、 ぺルゴライド、 ロピ エローノレ、 力べノレゴリン、 プラミぺキソ一ゾレ、 ェンタカブロン、 ラザべミド等) 、 筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬 （例えばリルゾール、 メカセルミン、 ガバペンチ ン等） 、 神経栄養因子、 抗うつ薬 （例えばフルォキセチン、 サートラリン、 パロ キセチン、 ベンラフアキシン、 ネファゾドン、 レボキセチン、 塩酸イミプラミン、 デュロキセチン等） 、 精神分裂病治療薬 （例えばオランザピン、 リスペリ ドン、 タエチアピン、 イロペリ ドン等） 、 抗不安薬 （例えばアルプラゾラム、 プロマゼ パム、 クロノレジァゼポキシド、 ジァゼパム、 ェチゾラム、 フレトプラゼパム、 口 ラゼパム等） 、 睡眠薬 （例えばプロチゾラム、 エスタゾラム、 フルラゼパム、 二 トラゼバム、 トリァゾラム等） 、 抗高脂血症薬 （例えばシンパスタチン、 フルバ スタチン、 プラバスタチン、 アトロバスタチン等） 、 血圧降下薬 （例えばカプト プリル、 デラプリル、 ェナラプリル、 二フエジピン、 二カルジピン、 アムロジピ ン、 ァノレプレノロ一ノレ、 プロプラノローノレ、 メ卜プロローノレ、 ロサノレタン、 パノレ サルタン、 力ンデサルタン等) 、 抗血小板薬 (例えばチクロビジン、 へパリン、 ゥロキナーゼ、 ア^ ^テプラーゼ、 チソキナーゼ、 ナサノレプラーゼ、 シロスタゾー ル等） 、 抗酸化薬 （例えばリノレン酸、 ァスコルビン酸、 ィコサペンタエン酸、 ドコサへキサェン酸、 トコフエロール等） 、 ビタミン類 （例えばトコフエロール、 ァスコルビン酸等) 、 性ホルモン (例えばエストロゲン、 エストロン、 エストラ ジオール等） 、 抗炎症薬 （例えばプレドニゾロン、 ベタメタゾン、 デキサメタゾ ン等） 、 非ステロイ ド性抗炎症薬 （例えばインドメタシン、 イブプロフェン、 ァ セチルサリチル酸、 ジクロフエナク、 ナプロキセン、 ピロキシカム等） 、 C O X ー2阻害薬 （例えばセレコキシプ、 口フエコキシプ等） 、 脳循環代謝改善薬 （例 えば二セルゴリン、 イブジラスト、 ィフェンプロジル等） 、 抗痙攣薬 （例えば力 ルバマゼピン、 バノレプロ酸、 クロナゼパム、 ビガノ トリン、 ラモトリジン、 ガバ ペンチン等） およびこれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。 Compound (I) and compound (II) may be used in combination with other medicines for the above-mentioned treatment and prevention. Such concomitant drugs include, for example, drugs for treating Alzheimer's disease (for example, cerebral function stimulants such as cholinesterase inhibitors such as donezil, rivastigmine, galantamine, and zanadi ^; ), Anti-Parkinson drugs (eg L-dopa, deprenyl, carbidopa + levodopa, perugolide, ropi-eronole, power benoregorin, pramizoxo-zole, entacabron, lazabemide, etc.), amyotrophic spinal cord lateral sclerosis Therapeutic agents (eg, riluzole, mecacermin, gabapentin, etc.), neurotrophic factors, antidepressants (eg, fluoxetine, satraline, paroxetine, benlafaxine, nefazodone, reboxetine, imipramine hydrochloride, duloxetine), schizophrenia drugs (eg, schizophrenia) For example, Olanzapi , Risperidone, taetiapine, iloperidone, etc.), anxiolytics (eg, alprazolam, promazepam, clonoresazepoxide, diazepam, etizolam, fletoprazepam, oral azepam, etc.), and sleeping pills (eg, protizolam, estazolam, flurazem) Trazebam, triazolam, etc.), antihyperlipidemic drugs (eg, simpastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin, etc.), antihypertensive drugs (eg, captopril, delapril, enalapril, difuedipin, dicardipine, amlodipine, anorepreno) Nore, propranolone, metoproronole, rosanoretan, panoresartan, dydesartan, etc.), antiplatelet drugs (eg ticlovidine, heparin, perokinase, a ^^ , Tisokinase, nasanoreplase, cilostazol, etc.), antioxidants (eg, linolenic acid, ascorbic acid, icosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, tocopherol, etc.), vitamins (eg, tocopherol, ascorbic acid, etc.), sex hormones (eg, estrogen) , Estrone, estradiol, etc.), anti-inflammatory drugs (eg, prednisolone, betamethasone, dexamethasone) ), Non-steroid anti-inflammatory drugs (eg, indomethacin, ibuprofen, acetylsalicylic acid, diclofenac, naproxen, piroxicam, etc.), COX-2 inhibitors (eg, celecoxip, oral fuecoxip, etc.), cerebral circulation metabolism improvers (eg, For example, disergoline, ibudilast, ifenprodil, etc.), anticonvulsants (eg, rubamazepine, vanoleproic acid, clonazepam, viganothrin, lamotrigine, gabapentin, etc.) and pharmacologically acceptable salts thereof.
化合物 ( I ) および （1，） は、 自体公知の手段に従って製剤化することがで き、 化合物 （I ) または （ ) そのままあるいは薬理学的に許容される担体を、 製剤化工程において適宜、 適量混合することにより医薬組成物、 例えば錠剤 （舌 下錠、 口腔内崩壌錠を含む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセル を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 トローチ剤、 シロップ剤等の経口剤；および注射剤 (例、 皮下注射剤， 静脈内注射剤， 筋肉内注射剤， 腹腔内注射剤、 点滴剤等） 、 外用剤 （例、 経皮製剤， 軟膏剤等） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤， 膣坐剤等） 、 ペレツ ト、 経鼻剤、 経肺剤 （吸入剤） 、 徐放剤、 点眼剤等の非経口剤に製剤することが できる。 特に、 神経変性疾患に罹患した、 嚥下に困難を有する患者に投与する場 合、 舌下錠、 口腔内崩壌錠、 シロップ剤、 外用剤、 および経鼻剤等が好ましい。 これらの製剤は、 その形態に適した方法で、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。  Compounds (I) and (1,) can be formulated according to a method known per se. Compound (I) or () can be used as it is or in a pharmacologically acceptable carrier at an appropriate amount in the formulation process. Oral preparations such as tablets (including sublingual tablets and buccal tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules, troches and syrups; And injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions, etc.), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, rectum It can be formulated into parenteral preparations such as suppositories, vaginal suppositories, pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), sustained-release preparations, and eye drops. In particular, when administered to a patient suffering from a neurodegenerative disease and having difficulty in swallowing, a sublingual tablet, an orally disintegrating tablet, a syrup, an external preparation, a nasal preparation and the like are preferable. These preparations can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) in a manner appropriate to the form.
本発明の医薬組成物中、 化合物 （I ) または （1 ') の含有量は、 剤全体の 0 . In the pharmaceutical composition of the present invention, the content of compound (I) or (1 ′) is 0.
1〜1 0 0重量。 /0である。 投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患などにより異 なるが、 例えばアルツハイマー病治療薬として、 成人 （約 6 O kg) に対し、 経 口剤として、 1回当たり、 有効成分 (化合物 ( I ) または （Iゥ ） として約 0 . l〜5 0 0 mg、 好ましくは約 1〜； L 0 O mg、 さらに好ましくは 5〜 1 0 O mg であり、 1 B 1〜数回に分けて投与することができる。 1 to 100 weight. / 0 . The dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.For example, as an Alzheimer's disease therapeutic drug, for adults (about 6 O kg), as an oral preparation, once a day Or (I ゥ) as about 0.1 to 500 mg, preferably about 1 to; L 0 O mg, more preferably 5 to 10 O mg, and administered in 1 B 1 to several times be able to.
上記した 「他の医薬」 と本発明の化合物 ( I ) または （1 ') とは、 自体公知 の方法に従って混合し、 一つの医薬組成物中に製剤化して併用してもよく、 また、 それぞれを別々に製剤化し、 同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与 してもよい。 本発明の組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、 製剤 素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば固形製剤に おける賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などがあげられる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤などの添加物を用いること もできる。 The above-mentioned “other drug” and the compound (I) or (1 ′) of the present invention may be mixed according to a method known per se, formulated into one pharmaceutical composition and used in combination. May be separately formulated and administered to the same subject at the same time or at staggered times. Examples of the pharmacologically acceptable carrier used in the production of the composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, and binders in solid formulations. Agents, disintegrants; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。  Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。  Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキスト リン、 ヒドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビュルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナトリゥムなどが挙げられる。  Binders include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carbohydrate Xymethylcellulose sodium and the like.
崩壌剤としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースカノレシゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチ ルスターチナトリゥム、 L—ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。 溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。  Examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose canolesum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropylcellulose and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 Solubilizers include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol,
D—マン-トール、 安息香酸ベンジル、 ェタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなど が挙げられる。 D-mantol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトユウム、 モノステアリン酸ダリセリンなどの界面活性剤；例えばポリ ビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 力ノレボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチルセノレ ロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 等張化剤としては、 例えばプドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D—マン-トールなどが挙げられる。 Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzetium chloride, and dariserin monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol And hydrophilic polymers such as burpyrrolidone, sodium ureboxoxymethylcellulose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyshethylsenorelose, and hydroxypropylcellulose. Examples of the tonicity agent include pudose sugar, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mantol and the like.
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液 などが挙げられる。  Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。  Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロプタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが 挙げられる。  Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chloroptanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。 実施例  Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like. Example
以下に、 参考例、 実施例、 製剤例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく 説明するが、 これらは単なる例であって、 本宪明を限定するものではなく、 また 本発明の範囲を逸脱しな V、範囲で変化させてもよい。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples. However, these are merely examples, and do not limit the present invention. V may be changed within a range that does not deviate.
下記参考例および実施例において、 Ή— NMRスペク トルは、 内部標準として テトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ 200 (200MHz) 、 または マーキュリー 300 (300MHz) で測定し、 全 δ値を parts per miUion (ppm)で示した。 混合溶媒において示した数値は、 特に断らない限り各溶媒の容 積混合比である。 ％は特に断らない限り重量パーセントを意味する。 また、 シリ 力ゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒は、 特に断らない限り容量比を示す。 シリ力ゲルは、 特に断らない限りシリ力ゲル 60 (100— 230メッシュ) In the following Reference Examples and Examples, the Ή-NMR spectrum was measured using a Varian Gemini 200 (200 MHz) or Mercury 300 (300 MHz) using tetramethylsilane as an internal standard, and the total δ value was measured in parts per miUion (ppm). ). The numerical values shown for the mixed solvents are volume mixing ratios of each solvent unless otherwise specified. % Means weight percent unless otherwise specified. The elution solvent in silica gel chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified. Sili force gel, Sili force gel 60 (100-230 mesh) unless otherwise noted
(メルク社製） を用いた。 また、 シリカゲルクロマトグラフィー ( H)と記載し た場合は、 クロマトレックス NH-DM1020 ( 100— 200メッシュ） （富士 シリシァ社製） を用いた。 また、 分取 HPLCによる精製には、 コンビプレップ O DS-A
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50111111) を用い、 0. 1 %のトリフルォロ メタンスルホン酸を含有したァセトェトリル /水混合溶媒 (10/90→1 00 / ) により精製した。 本明細書中における室温 （常温） とは、 約 10°Cから約 35 °Cの温度を表す。 (Merck) was used. In the case of describing as silica gel chromatography (H), Chromatorex NH-DM1020 (100-200 mesh) (manufactured by Fuji Silicia) was used. For purification by preparative HPLC, Combiprep O DS-A
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50111111), and purified with an acetate / water mixed solvent (10/90 → 100 /) containing 0.1% trifluoromethanesulfonic acid. As used herein, room temperature (normal temperature) refers to a temperature of about 10 ° C to about 35 ° C.
なお、 実施例、 参考例、 合成例中の略号は次の意味を表す。 s ： シングレット （singlet) 、 d ：ダブレツト （doublet) 、 t ： トリプレツ ト （triplet) 、 q ：クァノレテツト (quartet) 、 br：ブロード (broad) 、 J：力 ップリング定数 (coupling constant) 、 dd:ダブノレダブレット (double doublet) 、 m：マルチプレツト （multiplet) 、 Hz：ヘルツ （Hertz) 、 The abbreviations in Examples, Reference Examples and Synthesis Examples have the following meanings. s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, br: broad, J: coupling constant, dd: doublet Doublet (double doublet), m: multiplet (multiplet), Hz: Hertz (Hertz),
CDC13：重クロロホルム、 DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド、 NMK:プロトン 核磁気共鳴、 DMF ： N, N—ジメチルホルムアミド、 THF ：テトラヒドロフ ラン、 ％ ：重量％。 CDC1 3: deuterated chloroform, DMSO-d 6: heavy dimethyl sulfoxide, NMK: proton nuclear magnetic resonance, DMF: N, N-dimethylformamide, THF: tetrahydrofuran run,%: wt%.
下記実施例においてマススぺクトル（MS) は以下の条件により測定した。  In the following examples, mass spectrum (MS) was measured under the following conditions.
測定 β: ウォーターズ社 Micromass ZQ Measurement β: Waters Micromass ZQ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Sprav Ionization: ES1) Ionization method: Electron Sprav Ionization (ES1)
tert—プチルー （I S, 2 R) — 3—アジドー 1一べンジルー 2—ヒドロキシプ 口ピノレカノレバメート tert-butyl (I S, 2 R) — 3-azido 1-benzil 2-hydroxypropyl Mouth pinorecanolebamate
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アルドリツチ社製 tert—ブチルー [S— (R*， R*) ]. - (一） ― （1ーォキ シラニノレー 2—フエニノレエチノレ） カノレバメート (2. 00 g, 7. 6mmo 1 ) 、 アジ化ナトリウム （2. 47 g, 38mmo 1 ) および塩化アンモユウム （1. 02 g, 19mmo 1) をメタノール一水 （8 ： 1) 混合溶媒 (9 OmL) 中で 1時間 30分加熱還流した。 室温まで放冷した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して表 題化合物 (1. 97 g, 85%) を得た。  Aldrich tert-butyl- [S— (R *, R *)].-(1-)-(1-oxo silaninole 2-pheninolethine) canolebamate (2.00 g, 7.6 mmo 1), sodium azide (2.47 g, 38 mmo 1) and ammonium chloride (1.02 g, 19 mmo 1) were heated and refluxed for 1 hour and 30 minutes in a mixed solvent of methanol and water (8: 1) (9 OmL). After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.97 g, 85%).
¾-NMR (CDCI3) δ： 1.38 (9H， s), 2.90 (2H， d, J = 5.6 Hz), 3. 2 (2H, d， J = 6.0 Hz)， 3.75-3.91 (2H， m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz)， 7.18-7.36 (5H， m), hidden (1H). 参考例 2 ¾-NMR (CDCI3) δ: 1.38 (9H, s), 2.90 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.2 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.75-3.91 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.36 (5H, m), hidden (1H). Reference example 2
3— [ (ジプロピルアミノ） 力ルポニル] 安息香酸  3— [(dipropylamino) capillonyl] benzoic acid
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イソフタル酸ジメチル （39. O g, 20 lmmo 1 ) のメタノール /7j (1 ： 1) 混合溶媒 （40 OmL) に水酸化ナトリウム （8. 84 g, 221m mo 1) を加え、 1時間 30分加熱還流した。 室温まで放冷した後、 減圧下溶媒 を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて水で抽出した。 続いて抽出水溶液に濃塩酸 を加えて酸性溶液とし、 酢酸ェチルで抽出した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣を DMF (50 OmL) に溶解させた。 ジプロピルアミン （50. 9 g, 5 03mmo 1 ) 、 シアノリン酸ジェチル （74. 9mL， 503mmo l) をカロ えて室温で 15分間撹拌した後、 トリェチルァミン （182mL, 1. 31 mo 1) をカロえ、 さらに 50分間撹拌した。 反応混合物を水で希釈後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣を THF (20 OmL) に溶解させ、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 (40 OmL) をカロえ、 50°Cで 50分間撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチルを加えて水で抽出した。 続いて抽出液に濃塩酸を加えて酸性溶液とし、 酢酸ェチルで抽出した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた固体をエーテルで洗浄し て表題化合物 （12. 8 g、 26%) を得た。  Sodium hydroxide (8.84 g, 221 mMol) is added to a mixed solvent (40 OmL) of dimethyl isophthalate (39.Og, 20 lmmo1) in methanol / 7j (1: 1) and heated for 1 hour and 30 minutes Refluxed. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue, followed by extraction with water. Subsequently, concentrated aqueous hydrochloric acid was added to the aqueous extraction solution to make an acidic solution, which was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in DMF (50 OmL). Dipropylamine (50.9 g, 503mmo1) and getyl cyanophosphate (74.9mL, 503mmol) were calored and stirred at room temperature for 15 minutes. Then, triethylamine (182mL, 1.31mo1) was calored. Stir for another 50 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (20 OmL), a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (40 OmL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 50 minutes. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and extracted with water. Subsequently, concentrated hydrochloric acid was added to the extract to make an acidic solution, which was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was washed with ether to obtain the title compound (12.8 g, 26%).
^-NMR (CDC13) δ： 0.75 (3H， t, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H， t, J = 6.8 Hz), 1.55 (2H， q, J = 4.2 Hz), 1.72 (2H， q, J = 4.2 Hz), 3.16 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.51 (1H, dt, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.62 (1H， dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, q, J = 0.9 Hz), 8.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz) ， hidden (1H). 参考例 3 ^ -NMR (CDC1 3) δ: 0.75 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.55 (2H, q, J = 4.2 Hz), 1.72 (2H, q , J = 4.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.62 (1H, dt , J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, q, J = 0.9 Hz), 8.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), hidden (1H).
N'— [ (I S, 2 R) —3—アジド一 1一べンジル _ 2—ヒドロキシプロピ ノレ] 一 N, N—ジプロピルイソフタルアミド N '— [(IS, 2R) —3-Azido- 1-benzyl- 2-Hydroxypropy Nori] N, N-dipropylisophthalamide
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tert—ブチルー （1 S， 2R) 一 3 _アジドー 1一べンジル _ 2—ヒドロキシ プロピルカルバメート （1. 90 g, 6. 20 mm o 1 ) を 4規定塩化水素酢酸 ェチゾレ溶液 (5 OmL) に溶解させ室温で 20分間放置した。 溶媒を留去し、 残 渣にジェチルエーテルを加えて結晶化した。 得られた化合物 (1. 40 g) を D MF (5 OmL) に溶解させ、 トリエチノレアミン （ 804 μ L, 5. 77mmo 1) 、 および、 参考例 2で製造した 3— [(ジプロピルァミノ）力ルポニル]安息香 酸 （1. 72 g， 6. 92mmo 1 ) を加えた。 シアノリン酸ジェチル （ 1. 0 3mL， 6. 92mmo 1 ) を加え、 室温で 10分間撹拌した後、 トリェチルァ ミン （2. 4 lmL, 17. 3 mm o 1 ) を加え、 さらに室温で 20分間撹拌し た。 反応混合物を水で希釈後、 醉酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =40/60->70/30)で精製し て表題化合物 （ 1. 95 g， 72%) を得た。  Dissolve tert-butyl- (1S, 2R) -13-azido-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate (1.90 g, 6.20 mmo1) in 4N hydrogen chloride acetic acid acetic acid solution (5 OmL) And left at room temperature for 20 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding getyl ether. The obtained compound (1.40 g) was dissolved in DMF (5 OmL), and triethynoleamine (804 μL, 5.77 mmol 1) and 3-[(dipropylamino) produced in Reference Example 2 were dissolved. [Capulponyl] benzoic acid (1.72 g, 6.92 mmo 1) was added. Add getyl cyanophosphate (1.0 3 mL, 6.92 mmo 1), stir at room temperature for 10 minutes, add triethylamine (2.4 lmL, 17.3 mmo 1), and stir at room temperature for 20 minutes. Was. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl sulphate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 40 / 60-> 70/30) to give the title compound (1.95 g, 72%).
¾-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 0.99 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.80 (4H, m)， 2.96—3.11 (4H， m), 3.35-3.49 (4H, m)， 3.87-3.91 (1H， m)， 4.27-4.43 (2H， m)， 6.90 (1H， br s), 7.22-7.37 (6H， m)， 7.51 (1H, s)， 7.58-7.63 (1H， m), hidden (1H)， ¾-NMR (CDC1 3) δ : 0.71 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.80 (4H, m), 2.96-3.11 (4H, m) , 3.35-3.49 (4H, m), 3.87-3.91 (1H, m), 4.27-4.43 (2H, m), 6.90 (1H, br s), 7.22-7.37 (6H, m), 7.51 (1H, s ), 7.58-7.63 (1H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 438 (M+H) . 参考例 4 MS (ESI +): 438 (M + H). Reference Example 4
N'_ [ (I S, 2 R) —3—ァミノ一 1—ベンジルー 2—ヒドロキシプロピ ル] 一 N, N—ジプロピルイソフタルアミド
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N'_ [(IS, 2 R) —3-Amino-1- 1-benzyl-2-hydroxypropyl] -N, N-dipropylisophthalamide
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Ν'— [ (I S, 2R) — 3—アジドー 1一べンジルー 2—ヒドロキシプロピ ル] 一 N， N—ジプロピルイソフタルァミド (1. 11 g， 2. 54mm o 1 ) をメタノール (3 OmL) に溶解させ、 10%パラジウム一炭素粉末 （30m g) を加えた後、 水素雰囲気下室温で 1時間 30分撹拌した。 触媒をセライトに よりろ別し、 ろ液を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (N H) (ジクロロメタン/メタノ一ル= 95/5 )で精製して表題化合物  Ν'— [(IS, 2R) — 3-azido 1-benzyl-2-hydroxypropyl] N, N-dipropylisophthalamide (1.11 g, 2.54 mmol) in methanol (3 OmL) ), 10% palladium-carbon powder (30 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour and 30 minutes. The catalyst was filtered off through celite, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (N H) (dichloromethane / methanol = 95/5) to give the title compound.
( 900 m g， 86%) を得た。  (900 mg, 86%).
¾-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46-1.70 (4H, m), 2.76-2.80 (2H, m)， 2.89-3.07 (4H, m), 3.44—3.58 (3H， ra), 4.35-4.37 (1H， m), 7.16-7.39 (7H, m), 7.57-7.63 (2H, m), hidden (4H): MS (ESI+)： 412 (M+H) . 参考例 5 ¾-NMR (CDC1 3) δ : 0.70 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46-1.70 (4H, m), 2.76-2.80 (2H, m) , 2.89-3.07 (4H, m), 3.44-3.58 (3H, ra), 4.35-4.37 (1H, m), 7.16-7.39 (7H, m), 7.57-7.63 (2H, m), hidden (4H) : MS (ESI +): 412 (M + H). Reference Example 5
Ν'- { (I S, 2 R) — 1—ベンジルー 2—ヒドロキシ一 3 [ (3—メ トキ シベンジル） ァミノ] プロピル } -N, N- Sド、  Ν'- {(IS, 2 R) — 1-benzyl-2-hydroxy-1 3 [(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N, N-S
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Ν'— [ (I S, 2 R) —3—アミノー 1一べンジル一2—ヒドロキシプロピ ル] 一 N, N—ジプロピルイソフタルアミド （702mg, 1. 7 lmmo 1 ) , 3—メトキシベンズアルデヒド （208 L， 1. 7 lmmo 1 ) をジクロロメ タン/ DMF (1 ： 1) の混合溶媒（2 OmL)に溶解させた。 酢酸 （lmL) を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム Ν '— [(IS, 2R) —3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl] N, N-dipropylisophthalamide (702 mg, 1.7 lmmo 1), 3-methoxybenzaldehyde (208 L, 1.7 lmmo 1) was dissolved in a mixed solvent (2 OmL) of dichloromethane / DMF (1: 1). Acetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride was added.
(1. 45 g, 6. 84mmo 1) を加え、 さらに室温で 1時間 30分撹拌した c 反応混合物を水で希釈後、 ジクロロメタンで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （N H) (酢酸ェチル)で精製して表題化合物 (60 lmg, 6 6%) を得た。 (1. 45 g, 6. 84mmo 1 ) was added and further stirred for 1 hour 30 minutes at room temperature c The reaction mixture was diluted with water, extracted with dichloromethane, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (NH) (ethyl acetate) to obtain the title compound (60 lmg, 66%).
¾-NMR (CDC13) δ： 0.72 (3H， t, J = 7.5 Hz), 0.98 (3H， t, J = 7.9 Hz), 1.42-1.71 (4H, m)， 2.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.10 (2H， t， J = 6.2 Hz) , 3.44-3.50 (2H, ra), 3.62-3.71 (1H, m), 3.78 (2H， s)， 3.79 (3H， s), 4.36-4.44 (1H， m), 6.79-6.92 (4H, m), 7.25-7.46 (7H， m)， 7.59-7.61 (2H, m), hidden (3H)， ¾-NMR (CDC1 3) δ : 0.72 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.42-1.71 (4H, m), 2.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.44-3.50 (2H, ra), 3.62-3.71 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.36-4.44 (1H, m), 6.79-6.92 (4H, m), 7.25-7.46 (7H, m), 7.59-7.61 (2H, m), hidden (3H) ,
MS (ESI+)： 532 (M+H) . 参考例 6 MS (ESI +): 532 (M + H). Reference Example 6
tert—プチル一 (2R, 3 S) — 3_ ( {3— [ ( ジプロピルァミノ） 力ルポ 二ノレ] ベンゾィノレ } ァミノ） 一 2—ヒ ドロキシ一 4一フエ二ノレプチノレ （3—メ ト キシべンジノレ) 力ルバメート tert-butyl-1 (2R, 3 S) — 3_ ({3— [(dipropylamino) capillon] benzoinole} amino ”1—2-hydroxy-1-4-1pheninoleptinole (3-methoxybenzene) Rubamate
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Ν'- { (I S, 2 R) —1一ベンジル一 2—ヒ ドロキシー 3— [ (3—メ ト キシベンジル） ァミノ] プロピル } — N, N—ジプロピルイソフタルァミ ド (4 14mg， 0. 779mmo 1) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解させ、 ト リェチルァミン （327 μ L, 2. 34 mm o 1 ) 、 二炭酸ジ一 t e r t—ブ チル （255mg, 1. 17mmo 1 )—を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へ キサン =30/70→ 70/30)で精製して表題ィ匕合物 (479mg, 9 7%) を得た。  Ν '-{(IS, 2R) —1-benzyl-1-2-hydroxy-3 -— [(3-methoxybenzyl) amino] propyl} —N, N-dipropylisophthalamide (4 14 mg, 0. Dissolve 779 mmo 1) in dichloromethane (1 OmL), add triethylamine (327 μL, 2.34 mmo 1) and di-tert-butyl dicarbonate (255 mg, 1.17 mmo 1) Stir for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 30/70 → 70/30) to obtain the title compound (479 mg, 97%). Was.
一 MR (CDC13) δ ·· 0.71 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H， s), 1.39-1.71 (4H, m), 2.98-3.09 (4H,m), 3.40-3.45 (4H, m), 3.76 (3H， s)， 3.90-3.93 (1H, m), 4.42-4.44 (1H， m), 4.44 (2H, s), 6.55 (1H, br s)， 6.74-6.80 (3H， m)， 7.15-7.27 (5H， m), 7.39-7.56 (4H, m), hidden (2H), One MR (CDC1 3) δ ·· 0.71 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 1.39-1.71 (4H, m), 2.98 -3.09 (4H, m), 3.40-3.45 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-3.93 (1H, m), 4.42-4.44 (1H, m), 4.44 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.74-6.80 (3H, m), 7.15 -7.27 (5H, m), 7.39-7.56 (4H, m), hidden (2H),
MS (ESI+)： 632 (M+H) . 考例 7 MS (ESI +): 632 (M + H). Case 7
tert—プチルー （3 S) — 3— （ {3— [ ( ジプロピルァミノ） カルボニル] ベンゾィノレ } ァミノ） 一2—ォキソ一4—フエ二ノレプチノレ （3—メトキシベンジ ル） 力ルバメート tert-butyl (3S) — 3— ({3 — [(dipropylamino) carbonyl] benzoinole} amino) 1,2-oxo-14-pheninoleptinole (3-methoxybenzyl)
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tert—プチノレ一 (2R, 3 S) — 3— （ { 3— [ (ジプロピノレアミノ) カルボ ニル] ベンゾィノレ } ァミノ） — 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニノレブチル （3—メ ト キシベンジノレ） カノレバメート ( 241 m g , 0. 382 mm o 1 ) をジクロロメ タン （5mL) に溶解させ、 モレキュラーシーブス 4A (5 Omg) 、 4—メチ ノレモノレホリ ン一 N—ォキシド （112m g, 0. 955mmo 1 ) 、 テトラプロ ピルアンモェゥム過ルテニウム酸 （7mg, 0. 019mmo 1) を加え、 室温 で 40分間撹拌した。 反応溶液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル)で精製して表題化合物 （238mg, 99%) を得た。 tert-Pininole (2R, 3S) — 3— ({3 — [(dipropinoleamino) carbonyl] benzoinole} amino) —2-hydroxy-1-4-phenylenolebutyl (3-methoxybenzinole) canolebamate (241) mg, 0.382 mmo 1) in dichloromethane (5 mL), and molecular sieves 4A (5 Omg), 4-methylenomonorefolin-1-N-oxide (112 mg, 0.955 mmo 1), tetrapropylammonium perruthenium An acid (7 mg, 0.019 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was purified by silica gel gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (238 mg, 99%).
-匪 R (CDC13) δ： 0.73 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 0.99 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.72 (4H, m), 1.45 (9H, d, J = 12.0 Hz), 3.02-3.14 (4H， m), 3.46 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.95-4.14 (2H， m)， 4.42 (2H, s)， 4.96-5.01 (1H， m), 6.74—6.89 (4H, m), 7.10-7.27 (5H， ra), 7.39-7.51 (2H, m)， 7.67-7.71 (2H, m), hidden (1H), - negation R (CDC1 3) δ: 0.73 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.72 (4H, m), 1.45 (9H, d, J = 12.0 Hz), 3.02-3.14 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.95-4.14 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.96- 5.01 (1H, m), 6.74—6.89 (4H, m), 7.10-7.27 (5H, ra), 7.39-7.51 (2H, m), 7.67-7.71 (2H, m), hidden (1H),
MS (ESI+)： 630 (M+H). 実施例 Ν'- { (I S) 一 1一べンジノレ一 3— [ (3—メトキシベンジル） ァミノ] 2—ォキソプロピル } — N, N—ジプロピルイソフタルアミ ド 塩酸塩 MS (ESI +): 630 (M + H). Ν '-{(IS) 1 1 1 Benzinole 1 3 -— [(3-Methoxybenzyl) amino] 2-oxopropyl} — N, N-dipropylisophthalamide hydrochloride
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tert—プチル一 (3 S) 一 3— ( {3— [ ( ジプロピルァミノ) カルボ二 ル] ベンゾイスレ） ァミノ） 一 2—ォキソ一 4—フエニノレブチノレ （3—メ トキシべ ンジル） 力ルバメート （71. 6mg, 0. 114mmo 1 ) を 4規定塩化水素 酢酸ェチル溶液 (1 OmL) に溶解させ室温で 15分間放置した。 溶媒を留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させ表題化合物 （25. 4 m g， 3 8%) を得た。 tert-butyl-1 (3 S) -1 3— ({3— [(dipropylamino) carbonyl] benzoyl) amino) 1-2-oxo-1 4-pheninolebutynole (3-methoxybenzyl) Powerbamate (71 6 mg, 0.114 mmo 1) was dissolved in 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1 OmL) and left at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding getyl ether to give the title compound (25.4 mg, 38%).
— NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7. Hz), - NMR (CDC1 3) δ: 0.67 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7. Hz),
1.44 (2H, m), 1.58 (2H, m), 3.00 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.12 (2H， m), 3.15 (1H， br d)， 3.28 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H， s), 3.99 (1H， br d), 4.10 (1H, br d), 4.83 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.91 (1H， dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.11 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, d， J = 7. Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.28 (1H, ra)， 7.29 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J =1.44 (2H, m), 1.58 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12 (2H, m), 3.15 (1H, br d), 3.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99 (1H, br d), 4.10 (1H, br d), 4.83 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7. Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.28 (1H, ra), 7.29 (2H, m), 7.31 (1H, d, J =
7.4 Hz), 7.44 (1H, t， J = 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), .7.94 (1H， br s), 9.11 (1H, d， J = 5.0 Hz), 9.44 (1H， br s)， 10.18 (1H, br s)， 13C- MR (CDC13) δ ·· 11.13， 11.45， 20.59, 21.73， 36.17， 46.71, 50.88, 51.13, 51.73， 55.42, 59.37, 115.19， 115.84， 122.55， 124.39, 126.64, 128.33， 129.30, 129.41, 129.41, 129.75, 130.02， 131.73， 132.22, 136.66， 136.68， 159.88, 166.25， 171.25, 202.57, 7.44), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), .7.94 (1H, br s), 9.11 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.18 (1H, br s), 13 C- MR (CDC1 3) δ ·· 11.13, 11.45, 20.59, 21.73, 36.17, 46.71, 50.88, 51.13, 51.73, 55.42, 59.37, 115.19, 115.84, 122.55, 124.39, 126.64, 128.33, 129.30, 129.41, 129.41, 129.75, 130.02, 131.73, 132.22, 136.66, 136.68, 159.88, 166.25, 171.25, 202.57,
MS (ESI+)： 530 (M+H) . 実施例 2 MS (ESI +): 530 (M + H). Example 2
N'_ { (I S) — 1一べンジノレ一 2— (ヒドロキシィミノ） 一3— [ (3—メ トキシベンジル） ァミノ] プロピル } 一 N， N—ジプロピルイソフタルアミド
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N'_ {(IS) — 1 Benzinole 1 — 2- (Hydroxyimino) 1-3 — [(3-Methoxybenzyl) amino] propyl} 1 N, N-Dipropylisophthalamide
Figure imgf000048_0001
t e r t—プチル一 (3 S) - 3- ( { 3 - [ ( ジプロピルァミノ） カルボ 二ノレ] ベンゾィル } ァミノ） 一 2—ォキソ一4—フエニノレブチノレ (3—メ トキシ ベンジル) 力ルバメート (129mg, 0. 205mmo 1 ) をエタノール (5 mL) に溶解させ、 塩化ヒ ドロキシアンモ -ゥム （17. lmg, 0. 246m mo 1 ) 、 ピリジン （84 L， 1. 03mmo 1 ) を加え、 60°Cで 1時間 撹拌した。 室温まで放冷した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 40/60→50/50)で精製 して白色粉末 （122m g， 92%) を得た。 この粉末 （10 lmg, 0. 15 7mmo 1) を 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （5mL) に溶解させ室温で 15 分間放置した。 溶媒を留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させ表題 化合物 （ 31 m g， 36%) を得た。  tert-butyl-1 (3S) -3-({3-[(dipropylamino) carbinole] benzoyl} amino) -1-2-oxo-14-pheninolebutynole (3-methoxybenzyl) olebamate (129mg, Dissolve 0.25 mmo 1) in ethanol (5 mL), add hydroxyammonium chloride (17.lmg, 0.246 mmo 1), pyridine (84 L, 1.03 mmo 1), and add at 60 ° C. Stirred for 1 hour. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Z hexane = 40/60 → 50/50) to give a white powder (122 mg, 92%). Obtained. This powder (10 lmg, 0.157 mmo 1) was dissolved in 4 N hydrogen chloride acetate solution (5 mL) and left at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding getyl ether to give the title compound (31 mg, 36%).
一 NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, m), 0.96 (3H, ra), 1.43-1.66 (4H, ra)， 3.09- 3.22 (4H, m), 3.38-3.50 (3H, ra), 3.73-3.88 (1H, ra), 3.73 (3H, s), 4.15 (2H, m), 5.05 (0.5H, br s)， 5.26 (0.5H, br s), 6.81 (1H, ra), 6.96-7.29 (画， m), 7.70-7.92 (2H， m), 8.31 (0.5H， br s)， 8.64 (0.5H, br s), 9.31- 9.66 (1.5H, m), 11.26 (0.5H, br s)， One NMR (CDC1 3) δ: 0.69 (3Η, m), 0.96 (3H, ra), 1.43-1.66 (4H, ra), 3.09- 3.22 (4H, m), 3.38-3.50 (3H, ra), 3.73 -3.88 (1H, ra), 3.73 (3H, s), 4.15 (2H, m), 5.05 (0.5H, br s), 5.26 (0.5H, br s), 6.81 (1H, ra), 6.96-7.29 (Paint, m), 7.70-7.92 (2H, m), 8.31 (0.5H, br s), 8.64 (0.5H, br s), 9.31-9.66 (1.5H, m), 11.26 (0.5H, br s) ),
MS (ESI+)： 545 (M+H) . 実施例 3 MS (ESI +): 545 (M + H). Example 3
Ν'— { (I S) —2—アミノー 1一べンジノレ一 3— [ (3—メ トキシベンジ ル） ァミノ] プロピル } 一 N, N—ジプロピルイソフタルァミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000049_0001
Ν '— {(IS) —2-Amino-1-benzinole-3 -— [(3-Methoxybenzyl) amino] propyl} —N, N-Dipropylisophthalamide dihydrochloride
Figure imgf000049_0001
t e r t一プチルー (3 S) -3 - ( { 3— [ ( ジプロピルァミノ） カルボ ニル] ベンゾィル } ァミノ） 一 2—ォキソ一 4一フエニノレブチノレ (3—メ トキシ ベンジノレ） カノレバメート （1 3 8mg， 0. 2 1 9 mm o 1 ) をエタノーノレ （1 OmL) に溶解させ、 塩化アンモ-ゥム （1 1 8mg， 2. 1 9mmo l ) 、 チ タンテトライソプロポキシド （64 7 μ L, 2. 1 9mmo l) 、 トリェチル ァミン （306 L, 2. 1 9mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 1 6時 間撹拌した。 続いてテトラヒドロホウ素ナトリウム （42mg， 1. l Ommo 1 ) を加え、 さらに室温で 1時間撹拌した。 アンモニア水溶液を加え、 生じた不 溶物をろ過により除去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =80/ 0 →酢酸ェチル→酢酸ェチル /メタノール 9 5/ 5)で精製して、 二つのジァステ レオマーのうち、 低極性化合物おょぴ高極性化合物をそれぞれ単品として得た。 上記低極性化合物及び高極性化合物をそれぞれ 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (1 OmL) に溶解させ室温で 1 5分間放置した。 溶媒を留去し、 残渣にジェチ ルエーテルを加えて結晶化させ、 表題化合物をそれぞれジァステレオマー A (7. tert-butyl- (3S) -3-({3-[(dipropylamino) carbonyl] benzoyl} amino) 1-2-oxo-1 4-pheninolebutynole (3-methoxybenzinole) canolebamate (138 mg, 0 Dissolve 2.19 mmo 1) in ethanol (1 OmL), and add ammonium chloride (118 mg, 2.19 mmol), titanium tetraisopropoxide (647 μL, 2.19 mmo). l) and triethylamine (306 L, 2.19 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. Subsequently, sodium tetrahydroboron (42 mg, 1.1 Ommo 1) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. An aqueous ammonia solution was added, and the resulting insolubles were removed by filtration, followed by extraction with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Z hexane = 80/0 → ethyl acetate → ethyl acetate / methanol 95/5) to obtain the two diastereomers. The low-polarity compound and the high-polarity compound were obtained individually. Each of the low-polarity compound and the high-polarity compound was dissolved in a 4N hydrogen chloride acetate solution (1 OmL) and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding ethyl ether, and the title compound was converted to diastereomer A (7.
5 Omg, 6%) 、 およぴジァステレオマー B (1 0. 2mg, 8%) として得 ナ /' ジァステレオマー A： - NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, br s)， 0.92 (3H, br s)， 1.43 (2H， br s)， 1.64 (2H， br s)， 2.43 (4H, m), 3.06 (2H, br s), 3.415 Omg, 6%), Oyopi Jiasutereoma B (1 0. 2mg, 8% ) as obtained Na / 'Jiasutereoma A: - NMR (CDC1 3) δ: 0.69 (3Η, br s), 0.92 (3H, br s), 1.43 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.43 (4H, m), 3.06 (2H, br s), 3.41
(2H， br s), 3.71 (3H, s), 4.05-4.47 (3H， m)， 4.69 (1H, br s), 6.84 (1H, br s)， 7.10-7.32 (10H, m), 7.95 (2H， br s)， 8.95 (2H, br s)， 9,69 (1H, br s)， 9.99 (1H， br s), (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.05-4.47 (3H, m), 4.69 (1H, br s), 6.84 (1H, br s), 7.10-7.32 (10H, m), 7.95 ( 2H, br s), 8.95 (2H, br s), 9,69 (1H, br s), 9.99 (1H, br s),
MS (ESI+)： 531 (M+H).  MS (ESI +): 531 (M + H).
ジァステレオマー B ： ¾—雇 R (CDC13) 6： 0.66 (3Η, br s), 0.93 (3H, br s)，Jiasutereoma B: ¾- employment R (CDC1 3) 6: 0.66 (3Η, br s), 0.93 (3H, br s),
1.43 (2H, br s) , 1.64 (2H, br s)， 2.65 (4H, m)， 3.03 (2H, br s)， 3.37 (2H， br s), 3.66 (4H， m), 4.17 (2H, br s)， 4.81 (1H， br s), 6.78 (1H, br s), 7.10-7.26 (腿， ra), 7.79 (2H， br s), 8.87 (2H, br s), 9.83 (1H， br s)， hidden (1H), 1.43 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.65 (4H, m), 3.03 (2H, br s), 3.37 (2H, br s), 3.66 (4H, m), 4.17 (2H, br s), 4.81 (1H, br s), 6.78 (1H, br s), 7.10-7.26 (thigh, ra), 7.79 (2H , Br s), 8.87 (2H, br s), 9.83 (1H, br s), hidden (1H),
MS (ESI+)： 531 (M+H) . 実施例 4 MS (ESI +): 531 (M + H). Example 4
Ν'— [ (I S) 一 1_ベンジノレ一 3_ [ (3—メトキシベンジル） ァミノ] 一 2— （メチルァミノ） プロピル] -N, N—ジプロピルイソフタルアミド 二塩  Ν'— [(I S) 1 1_benzinole 1 3_ [(3-methoxybenzyl) amino] 1-2— (Methylamino) propyl] -N, N-dipropylisophthalamide
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
t e r tーブチルー (3 S) - 3- ( { 3 - [ ( ジプロピルァミノ） カルボ ニル] ベンゾィル } ァミノ） 一 2—ォキソ一 4一フエ-ルプチル （3—メ トキシ ベンジノレ） カノレバメート (127mg, 0. 202 mm o 1 ) をエタノーノレ （1 OmL) に溶解させ、 塩化メチルアンモニゥム （137mg， 2. 02 mm o 1 ) 、 チタンテトライソプロポキシド （597 μ L, 2. 02 mm o 1) 、 ト リエチルァミン （282 μ L, 2. 02 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下室温 で 15時間撹拌した。 続いてテトラヒドロホウ素ナトリウム （39mg， 1. 0 lmmo 1) を加え、 さらに室温で 1時間撹拌した。 アンモニア水溶液を加え、 生じた不溶物をろ過により除去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =5 Tert-butyl- (3S) -3-({3-[(dipropylamino) carbonyl] benzoyl} amino) 12-oxo-1 4-phenyl-butyl (3-methoxybenzinole) canolebamate (127 mg, 0.202 mm o 1) was dissolved in ethanol (1 OmL), and methylammonium chloride (137 mg, 2.02 mmo1), titanium tetraisopropoxide (597 μL, 2.02 mmo1) and triethylamine (282 μL, 2.02 mmo 1), and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 15 hours. Subsequently, sodium tetrahydroboron (39 mg, 1.0 lmmo 1) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. An aqueous ammonia solution was added, and the resulting insolubles were removed by filtration, followed by extraction with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 5).
0/50→10 OZO)で精製して、 二つのジァステレオマーのうち、 低極性化 合物および高極性化合物をそれぞれ単品として得た。 上記低極性化合物及び高極 性化合物をそれぞれ 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (1 OmL) に溶解させ室温 で 1時間放置した。 溶媒を留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 表題化合物をそれぞれジァステレオマー A (20. Omg, 16%) 、 およぴジ ァステレオマー B (51. 2mg， 41%) として得た。 ジァステレオマー A : NMR (CDC13) δ： 0.72 - 0.84 (6Η, ra), 1.52-1.69 (4H, m), 1.95-2.04 (5H, m), 3.03-3.66 (7H, m), 3.85 (3H， s), 4.03 (2H， br s), 4.59 (1H, br s)， 6.92 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.57 (11H, m), 8.00 (1H， d, J = 6.6 Hz), 9.02-9.56 (2H, m), hidden (1H), (0/50 → 10 OZO) to obtain a low-polarity compound and a high-polarity compound as single products from the two diastereomers. Each of the above low-polarity compound and high-polarity compound was dissolved in a 4N hydrogen chloride acetate solution (1 OmL), and left at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding getyl ether to give the title compounds as diastereomer A (20. Omg, 16%) and diastereomer B (51.2 mg, 41%), respectively. . Jiasutereoma A: NMR (CDC1 3) δ : 0.72 - 0.84 (6Η, ra), 1.52-1.69 (4H, m), 1.95-2.04 (5H, m), 3.03-3.66 (7H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (2H, br s), 4.59 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.57 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 6.6 Hz) ), 9.02-9.56 (2H, m), hidden (1H),
MS (ESI+)： 545 (M+H). MS (ESI +): 545 (M + H).
ジァステレオマー B ： ^-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, br s)， 0.95 (3H， br s), 1.48 (2H, br s), 1.64 (2H， br s), 2.20-2.51 (5H, m), 3.08 (2H, br s)， 3.25-3.50 (4H, m), 3.77 (3H， s)， 3.80 (1H， br s), 4.15 (2H, br s), 4.75 (1H, br s)， 6.88 (1H, ra), 7.20-7.39 (lOH, m), 7.99 (2H, m), 9.18 (2H, m), hidden (1H)， Jiasutereoma B: ^ -NMR (CDC1 3) δ: 0.70 (3Η, br s), 0.95 (3H, br s), 1.48 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.20-2.51 (5H, m), 3.08 (2H, br s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (1H, br s), 4.15 (2H, br s), 4.75 (1H, br s) , 6.88 (1H, ra), 7.20-7.39 (lOH, m), 7.99 (2H, m), 9.18 (2H, m), hidden (1H),
MS (ESI+)： 545 (M+H) . 実施例 5  MS (ESI +): 545 (M + H). Example 5
Ν'— { (I S) 一 1一ペンジノレー 3 - [ (2—ナフチルメチル） ァミノ] 一 2 一ォキソプロピル } —N, N—ジプロピルイソフタルアミ ド トリフルォロ酢酸 塩  Ν '— {(I S) 11-Penzinole 3-[(2-Naphthylmethyl) amino] 1- 2-oxopropyl} —N, N-dipropylisophthalamide trifluoroacetate
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
参考例 5、 6および 7と同様の操作により、 Ν'— [ (1 S， 2 R) — 3—ァ ミノ一 1一ベンジル一 2—ヒ ドロキシプロピル] -N, N—ジプロピルイソフタ ルアミドおよび 2—ナフトアルデヒドから合成した tert—ブチノレー (3 S) - 3— ( {3- [ ( ジプロピルァミノ） カルボニル] ベンゾィル } ァミノ） 一2 —ォキソ _ 4一フエニルプチル （2—ナフチルメチル） カノレバメート （43. 0 mg, 0. 066mmo 1 ) を 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (3mL) に溶解 させ室温で 1時間放置した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を分取 HPLCにより精製 して表題化合物 （26. 3mg, 60%) を得た。  By the same operation as in Reference Examples 5, 6, and 7, Ν '— [(1S, 2R) —3-amino-1-11-benzyl-1-2-hydroxypropyl] -N, N-dipropylisophthalate Tert-butynole (3S) -3-({3-[(dipropylamino) carbonyl] benzoyl} amino) synthesized from amides and 2-naphthaldehyde 1-2-oxo_4-monophenylbutyl (2-naphthylmethyl) canolebamate (43 0.0 mg, 0.066 mmo 1) was dissolved in 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (3 mL) and left at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (26.3 mg, 60%).
¾-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t， J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.66 (4H, ra)， 2.84-3.09 (4H, m), 3.39 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.75 (1H, d， J = 18 Hz), 4.11-4.29 (3H， m), 4.68 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 7.04- 7.80 (15H， m)， 8.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), hidden (2H)， ¾-NMR (CDC1 3) δ : 0.68 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.66 (4H, ra), 2.84-3.09 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (1H, d, J = 18 Hz), 4.11-4.29 (3H, m) , 4.68 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 7.04- 7.80 (15H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), hidden (2H),
MS (ESI+)： 550 (M+H). 実施例 6〜 16 MS (ESI +): 550 (M + H). Examples 6 to 16
以下、 実施例 1と同様にして実施例 6 · 6の化合物を合成した c Hereinafter, the compounds of Examples 6.6 were synthesized in the same manner as in Example 1.c
[表 1]  [table 1]
Figure imgf000052_0001
576
Figure imgf000052_0001
576
506
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
実施例 17〜 65 506
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Examples 17 to 65
以下、 実施例 5と同様にして実施例 17-65の化合物を合成した。  Hereinafter, the compounds of Examples 17 to 65 were synthesized in the same manner as in Example 5.
[表 2]  [Table 2]
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
N_ ( (IS) -卜へ、 >ン、、ルー 2—ォキソ一
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
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N_ ((IS)-Uto,> n, roo 2—oxo1
3— ( (3 -（トリフルォロメチル)へ"ンシ" 3— ((3-(trifluoromethyl)
HC1 ル)ァミノ）フ。 Pピル) - 2， -メトキシ- 1， -ビフ Iニル- 3 -かレホ、、キサミドHC1 Ru) Amino) F. P-pill) -2, -Methoxy-1, -Bifinyl-3-
H 0 H 0
塩酸塩  Hydrochloride
N- ( (1S)一 1一へ、'ンシ、、ル—2—ォキソ一 3— ( (3— (トリフルォロメチル)へ、 >ン、'N- ((1S) 1 1 1 1, 1, 1, 2-oxo 3-((3-(trifluoromethyl),> 1, '
HC1 ル)ァミノ）フ。。ピル )—2， _ェトキシ— 1， 1，-ビフ I二/レ- 3-カルホ、、キサミト、、HC1 Ru) Amino) F. . Pill) —2, _ethoxy—1,1, -bif I2 / re-3-carpho, kisamito,
CH3 塩酸塩 CH 3 hydrochloride
N- ( (IS) -1-へ、、ンシ、、ル- 2-ォキソ- 3- ( (3— フルれメチ / へ、 シ、'N- ((IS) -1- to,, to, 2- oxo- 3- ((3—
HC1 ル)ァミノ）フ ピル) - 3， -メトキシ- 1, 1，-ビフ I二;レ -3-カルホ、、キサミド
Figure imgf000058_0001
塩酸塩 HC1 ru) amino) fupyl) -3, -Methoxy-1,1, -bif I2; les-3-carpho, oxamide
Figure imgf000058_0001
Hydrochloride
N- ( (IS) -1-へ"ンシ、、ル- 2-ォキソ- 3 -（（3— (トリフルォロメチル)へ "ンシ、、N-((IS) -1-H, N-, 2-oxo-3-((3- (Trifluoromethyl) H-N,
HC1 ル)ァミノ）フ。。ピル) - 3' -メトキシ- 1， 1 ビフ -3-カルホ、、キサミド 酸塩 HC1 Ru) Amino) F. . Pill)-3'-methoxy-1, 1-bif-3-carpho, oxamate
N- ( ( IS)ー1一へ、、ンシ、'ル—2 -ォキソ— 3_ ( (3— ( フルォロメチル)ヾンN-((IS) -1 へ, 、, 2 シ -oxo— 3_ ((3— (fluoromethyl)
HC1 HC1
ル)ァミノ）フ。口ピル) - 3 -（1-ナフチ ル) ンス、 'アミ 塩酸塩  Le) Amino) F. Mouth pill)-3-(1-Naphthyl) ance, 'Ami hydrochloride
N— ( (1S)一 1一へ、、ンシ、、ル— 2 -ォキソ一 3 -（（3- (トリフルれメチル) ンシ、、N — ((1S) 1-1,1-, 3-, 3-oxo-1-3-((3- (trimethyl)),
HC1 ル)ァミノ）フ ピル ) -2，，3, -シ、、メ チル- 1, 1，-ビフ Iニル- 3-カルホ、、キサHC1 L) Amino) Hipyl) -2,3, -B, Methyl-1,1, -Bifinyl-3-carbo,
CH3 O CH 3 O
ミド 塩酸塩
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
N— ( (IS) -1—へ、、ンシ レ— 2—ォキソ一 Mido hydrochloride
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
N — ((IS) -1—to, N—2—Oxo
3— ( (3 -（トリフルォロメチル)へ、'ン 3— ((3-(trifluoromethyl)
2HC1 ル)ァミノ）フ。 Pピル)— 3 -（（フ。ロピ 丄 2HC1 ru) amino) fu. P pill) — 3-((F. Lop 丄
O o ルァミノ）メチル)へ、'ンス、 'アミ 二塩 、 (。 酸  O o Lamino) methyl), 'ance,' amidisalt, (. Acid
N - ( (1S)— 1—へ、、ンシ、 'ル— 2—ォキソ一 z. ■ 3 -（（3— (トリフルォロメチル) ンN-((1S)-1-to,-,-2-oxo-z. ■ 3-((3-(trifluoromethyl)
。 r° HC1 ル)ァミノ）フ。 πピル)一 3- ( (フ。ロピ お;レ (フ。ロピ;レ)ァミノ）メチル)へ、. r ° HC1 π pill) one 3-((F. ropi);
CH3 ス、、アミ 塩酸塩 Tl n N - ( (1S)— 1—へ" Wル _2_ォキソ一 CH 3 s, ami hydrochloride Tl n N-((1S) — 1—to ”
3 -（（3— (トリフルォロメチル)ヾンシ、' 3-((3— (trifluoromethyl)
HC1 ル)ァミノ）フ。口ピル ) -3- ( ( (メトキシ ァセチル）（ Pピル)ァミノ）メチル)へ、' ンス、 'アミド 塩酸塩 HC1 Ru) Amino) F. Mouth pill) -3- (((Methoxy acetyl) (P pill) amino) methyl)
3 -（(へ、 ソ、、ィル (フ。 Pピル)ァミノ） i メチル)— N— ( (IS)— 1—へ"ンシ、、ルー3-((he, s,, yl (P. pil) amino) i Methyl) — N— ((IS) — 1—He ”
。 r° HC1 2 -ォキソ -3_ ( (3 -（トリフルォロメチル） . r ° HC1 2 -oxo-3_ ((3-(trifluoromethyl)
へ、、ンシ、、ル)ァミノ）フ。 Pピル)へ、、ンス、、 アミに 塩酸塩  Hm, Nshi, L) Amino) F. (P pill)
N - ( (1S) - 1—へ、、ンシ、'ル—2—ォキソ一 3 -（(3- (トリフルォ Pメチル)へ、'ンシ、、N-((1S)-1-, to, ル, 2 -'- oxo 3-((3- (Trifluo P-methyl), to,
2HC1 /レ)ァミノ）フ。口ピル) - 3 -（(シ、、フ。口 ピルァミノ）メチル)へ、、ンス、 ミド 二 2HC1 / re) amino) f. Mouth pill)-3-((Shi, f. Mouth pyramino) methyl)
3— (1—ァセ、、ハ。ニルメチル)一 N—3— (1-ase, ha, nilmethyl) -N—
■ ( (IS) - 1-へ、'ンシ、'ル- 2-ォキソ - 3 - 。 I 2HC1 ( (3— (トリフルォロメチル)へ、 シ、、ル)ァ ミノ）フ。口ピル)へ、 ス、、アミド 二 塩酸塩 65■ ((IS)-1-, 'Nsi,' Le-2-oxo-3-.) I 2HC1 ((3- (Trifluoromethyl), Si, Lu) amino) Mouth pill) Amide, amide dihydrochloride 65
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
ミド 二塩酸塩 実施例 66  Mid dihydrochloride Example 66
Ν'— { (I S) 一 1一べンジルー 2— (ヒドロキシィミノ） 一 3— [ (3— (トリフルォロメチル） ベンジル） ァミノ] プロピル } — N， N_ジプロピルイ ソフタルアミド 塩酸塩  Ν '— {(I S) 1-11 benzyl 2- (hydroxyimino) 1-3-[(3- (trifluoromethyl) benzyl) amino] propyl} — N, N_dipropylisophthalamide hydrochloride
Figure imgf000062_0002
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参考例 5、 6および 7と同様の操作により、 Ν'— [ (I S, 2R) — 3—ァ ミノ一 1一べンジルー 2—ヒドロキシプロピル] 一 N， N—ジプロピルイソフタ ルアミドおよび 3—トリフルォロメチルベンズアルデヒドから合成した t e r t 一プチルー (3 S) — 3— ( { 3- [ (ジプロピルァミノ） カルボニル] ベンゾ ィル } ァミノ） 一 2—ォキソ一 4一フエ-ルブチル （3— （トリフルォロメチ ル） ベンジル) カルバメート (5 5 Omg, 0. 8 2 5 mm o 1 ) をエタノール (1 OmL) に溶解させ、 塩ィ匕ヒドロキシアンモ -ゥム （6 9mg, 0. 9 9m mo 1 ) 、 ピリジン （3 34 ix L, 4. 1 3 mm o 1 ) を加え、 60でで 3時 間撹拌した。 室温まで放冷した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70→70/30)で精 製して、 二つのジァステレオマーのうち、 低極性化合物および高極性化合物をそ れぞれ単品として得た。 上記低極性化合物及び高極性化合物をそれぞれ 4規定塩 化水素酢酸ェチル溶液 (1 OmL) に溶解させ室温で 5 0分間放置した。 溶媒を 留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 表題化合物をそれぞれジ ァステレオマー A (94mg, 1 8%) 、 およぴジァステレオマー B (1 70m g, 3 3%) として得た。 ジァステレオマー A : -麗 R (CDC13) δ 0.68 (3Η, m)， 0.91 (3H， m)， 1.47-1.65 (4H, ra), 3.08—3.17 (4H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.86 (IH, ra), 4.20 (2H, m), 5.07-5.20 (IH, m), 7.17-7.60 (10H, ra), 7.73-7.82 (3H, m)， 8.31 (IH, m), 8.69 (1H， ra), 9.66 (1H， ra), hidden (IH), In the same manner as in Reference Examples 5, 6, and 7, Ν '— [(IS, 2R) —3-amino-1 1-benzyl-2-hydroxypropyl] 1-N, N-dipropylisophthalamide and 3- Tert-Butyl (3S) — 3-({3-[(dipropylamino) carbonyl] benzoyl} amino) synthesized from trifluoromethylbenzaldehyde tert-butyl- (2- (oxo-)-4-phenylbutyl (3- (trifluoromethyl) ) Benzyl) carbamate (55 Omg, 0.825 mmo 1) was dissolved in ethanol (1 OmL), and the salt was oxidized with ammonium hydroxide (69 mg, 0.99 mmol), pyridine ( 334 ix L, 4.13 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 60 for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 30/70 → 70/30) to obtain the lower of the two diastereomers. The polar compound and the highly polar compound were each obtained as a single product. Each of the low-polarity compound and the high-polarity compound was dissolved in a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (1 OmL), and left at room temperature for 50 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized by adding getyl ether to obtain the title compounds as diastereomer A (94 mg, 18%) and diastereomer B (170 mg, 33%), respectively. . Jiasutereoma A: - Rei R (CDC1 3) δ 0.68 ( 3Η, m), 0.91 (3H, m), 1.47-1.65 (4H, ra), 3.08-3.17 (4H, m), 3.30-3.45 (3H, m ), 3.86 (IH, ra), 4.20 (2H, m), 5.07-5.20 (IH, m), 7.17-7.60 (10H, ra), 7.73-7.82 (3H, m), 8.31 (IH, m), 8.69 (1H, ra), 9.66 (1H, ra), hidden (IH),
MS (ESI+)： 583 (M+H). MS (ESI +): 583 (M + H).
ジァステレオマー B： Ή— NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, m), 0.92 (3H, m)， 1.43 - 1.66 (4H, ra) , 3.07-3.17 (4H, m), 3.38-3.46 (3H， m), 3.85 (1H， ra), 4.17 (2H， ra), 5.03-5.20 (IH, m), 7.11-7.59 (10H, m)， 7.74-7.87 (3H， ra), 8.34 (IH, ra), 8.70 (IH, ra), 9.60 (IH, ra), hidden (1H)， Jiasutereoma B: Ή- NMR (CDC1 3) δ: 0.68 (3Η, m), 0.92 (3H, m), 1.43 - 1.66 (4H, ra), 3.07-3.17 (4H, m), 3.38-3.46 (3H, m), 3.85 (1H, ra), 4.17 (2H, ra), 5.03-5.20 (IH, m), 7.11-7.59 (10H, m), 7.74-7.87 (3H, ra), 8.34 (IH, ra) , 8.70 (IH, ra), 9.60 (IH, ra), hidden (1H),
MS (ESI+)： 583 (M+H) . 製剤例 1 MS (ESI +): 583 (M + H). Formulation Example 1
(1) 実施例 1で得られた化合物 5 Omg  (1) Compound 5 Omg obtained in Example 1
(2) ラタ トース 34mg  (2) Rata toose 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 . 0.6mg  (3) Corn starch .0.6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状)  (4) Corn starch (paste-like)
(5) ステアリン酸マグネシウム 0.4mg  (5) Magnesium stearate 0.4mg
(6) 力ルポキシメチルセル口一 2 Omg  (6) Potoxymethylcell mouth 2 Omg
計 12 Omg  12 Omg in total
常法に従い上記 (1) (6) を混合し、 錠剤機により打錠し、 錠剤を得た c 製剤例 2 Usual manner by mixing the above (1) (6), by a tablet machine into tablets, c Formulation Example 2 obtained tablets
実施例 1で得られた化合物含有フィルム錠 Compound-containing film tablet obtained in Example 1
処方： [表 3] Prescription: [Table 3]
組成 (m g) 実施例 1で得られた化合物 8. 0  Composition (mg) Compound obtained in Example 1 8.0
D—マンニト—ノレ 74. 0  D-Mannit-Nore 74.0
トゥモロコシデンプン 14. 3  Tumor corn starch 14.3
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 3. 0 Hydroxypropinoresenolerose 3.0
ステアリン酸マグネシウム 0. 7 Magnesium stearate 0.7
計 （裸錠) 00. 0  Total (bare tablets) 00. 0
00. 0 00. 0
成分)  Ingredient)
ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース 2910 3. 592 Hydroxypropinolemethinolecellulose 2910 3.592
酸化チタン 0. 4 Titanium oxide 0.4
黄色三二酸化鉄 0. 008 Yellow ferric oxide 0.008
04. 0 流動層造粒乾謹 (FD-5S, (株） ノ、。ゥレック） 中で、 実施例 1で得られ た化合物 (440 g) 、 D—マンニトール （4070 g) およびトウモロコシデ ンプン （605 g) を均一に混合後、 機内で、 ヒドロキシプロピルセルロース 04. 0 In a fluidized bed granulator (FD-5S, Inc., Perek), the compound obtained in Example 1 (440 g), D-mannitol (4070 g) and corn starch ( After mixing 605 g) uniformly,
(HPC-L) (165 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで流動層 造粒乾羅中で乾燥した。 得られた造粒物を、 パワーミルを用い、 1. 5πιπιψ パンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。 得られた整粒末 (4704 g) に、 トウモロコシデンプン （161. 7 g) およぴステアリン酸マグネシウムAn aqueous solution in which (HPC-L) (165 g) was dissolved was sprayed and granulated, and then dried in a fluidized-bed granulator. The obtained granulated product was crushed with a 1.5πιπιψ punching screen using a power mill to give a sized powder. To the obtained sized powder (4704 g), add corn starch (161.7 g) and magnesium stearate
(34. 3 g) を力 13え、 タンブラ一混合機で混合し打錠用顆粒とし、 この顆粒を 打錠機で 6. 5 mm ψの杵を用いて重量 100 m gで打錠し、 裸錠とした。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC-5 (商品名） 信越化学 工業製） を溶解し、 酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を水に分散した液と混合し た。 コーティング機中 (DHC-500)で得られた裸錠に噴霧し、 1錠当り実施例 1で 得られた化合物を 8 m g含有するフィルム錠約 42000錠を得た。 実験例 1 (34.3 g), and mix with a tumbler mixer to obtain granules for tableting. The granules are tabletted with a tableting machine at a weight of 100 mg using a 6.5 mm 杵 punch and naked. Tablets. Hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)) was dissolved and mixed with a solution in which titanium oxide and yellow iron sesquioxide were dispersed in water. The coated tablets (DHC-500) were sprayed onto the bare tablets to give about 42,000 film tablets each containing 8 mg of the compound obtained in Example 1 per tablet. Experimental example 1
セクレターゼ阻害作用の測定大腸菌を用いての遺伝子操作法は、 モレキユラ 一.クローニング （Molecularcloning) に記載されている方法に従った。  Measurement of secretase inhibitory activity The gene manipulation method using Escherichia coli followed the method described in Molecular cloning 1. Molecular cloning.
(1) ヒト ]3セクレターゼ発現用プラスミドの構築 ]3セクレターゼをコードす る遺伝子の塩基配列において、 Bennettらの報告 （Science 286, 735-741 (1) Construction of plasmid for expression of human] 3 secretase In the nucleotide sequence of the gene, a report by Bennett et al. (Science 286, 735-741)
(1999) ) している塩基配列と比較して、 クローン番号 FG04087 (GenBank Accession No.AB032975 力ゝずさ DN A研究所） の塩基配列に 1塩基の揷入  (1999)) compared to the nucleotide sequence of Clone No. FG04087 (GenBank Accession No. AB032975 Ryuzuzusa DNA Research Institute)
(第 102番目） があったため変換を行い、 さらに精製が容易なように C末端側 に F 1 a gペプチド （Asp-T r-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (配列番号： 8) ) をコードする 歹 lj( 5 '― gattacaaggatgacgacgataag― 3 ' (配歹 (J番号： 1 ) ) を付加した。 まず、 クローン番号 FG04087の遺伝子を铸型に、 Bennettらが報告 している β—セクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット ： 5 * - ggcaccaccaaccttcgt- 3 ' (配列番号： 2 ) と F 1 a gぺプチドをコードする 塩 酉己列を- a ' 5 '— gtacctacttatcgtcgtcatccttgtaatccttcagcagggagatgtcatcag -3' (配列番号： 3) とを各 2 Opmolずつ添加し、 KOD (東洋紡） を使用し て PCR反応を MiniCycler™ (MJRESERCH社） にて行った （反応条件： 9 4でで 2分間を 1サイクル、 98 °Cで 15秒間、 72でで 2秒間、 74 で 10 秒間を 3サイクル、 98でで 15秒間、 68でで 2秒間、 74 °Cで 10秒間を 3 サイクル、 98でで 15秒間、 64 °Cで 2秒間、 74 °Cで 10秒間を 3サイクル、 98°Cで 15秒間、 60°Cで 2秒間、 Ί 4°Cで 10秒間を 28サイクル） 。 その PCR産物をァガロースゲル電気泳動し、 約 700b の DNA断片を回収した。 その断片を Zero Blunt TOPO PCE Cloning Kit (Invitrogen社） を用いてクロ 一-ングした。 得られたプラスミドを制限酵素 Ap a I (宝酒造） と K P n I (宝酒造） で消化した後、 ァガロースゲル電気泳動し、 約 250bのDNA断片 を回収した。 クローン番号 FG04087を含むプラスミドを Ap a Iで消化した後、 ァガロースゲル電気泳動し、 約 1. 2 kbの DNA断片を回収した。 これら D NA断片と Ap a Iと Kp n I で消化した動物細胞用発現プラスミド pcDNA 3.1 (―) (フナコシ） を混合し、 Ligationffigh (東洋紡） を用いて連結し、 大腸菌 JM109のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することでプラスミ ド p B A C E 1を得た。 次に 1塩基挿入の変換を行うために、 クローン番号 FG04087の遺伝子を铸型に、 Bennettらが報告している /3—セクレターゼ遺伝子 塩基配列を参考に作製したプラィマーセット ： 5 ' - taatacgactcactataggg- 3 ' (配列番号： 4) と 5'— ggcgccccccagaccacttctcag— 3' (配列番号： 5) を各 2 Opmolずつ添加し、 KOD (東洋紡） を使用して、 PCR反応を MiniCyclerT M (MJRESERCH社） にて行った （反応条件： 94 °Cで 2分間を 1サイクル、 98°Cで 15秒間、 72°Cで 2秒間、 74°Cで 10秒間を 3サイクル、 98°Cで 15秒間、 68でで 2秒間、 74°Cで 5秒間を 3サイクル、 98 °Cで 15秒間、 64 °Cで 2秒間、 74 °Cで 5秒間を 3サイクル、 98 °Cで 15秒間、 60 °Cで 2 秒間、 74 °Cで 5秒間を 28サイクル） 。 その P C R産物をァガロースゲル電気 泳動し、 約 170bの DNA断片を回収した。 その断片を Zero Blunt (No. 102) was converted, and the F1ag peptide (Asp-Tr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 8) was added to the C-terminal side for easier purification. ) Is added to the system lj (5'-gattacaaggatgacgacgataag-3 '(distribution (J number: 1)). First, the β-secretase reported by Bennett et al. Using the gene of clone number FG04087 as type II. Primer set prepared with reference to the gene base sequence: 5 * -ggcaccaccaaccttcgt-3 ′ (SEQ ID NO: 2) and F1ag peptide encoding salt No. 3) and 2 Opmol each were added, and the PCR reaction was carried out using MiniCycler ™ (MJRESERCH) using KOD (Toyobo) (reaction conditions: 1 cycle for 2 minutes at 98, 98 ° C). 3 cycles of 15 seconds at C, 2 seconds at 72, 10 seconds at 74, 15 seconds at 98, 2 seconds at 68 3 cycles of 10 seconds at C, 15 seconds at 98, 2 seconds at 64 ° C, 3 cycles of 10 seconds at 74 ° C, 15 seconds at 98 ° C, 2 seconds at 60 ° C, Ί4 ° C The PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis to recover a DNA fragment of about 700 b.The fragment was cloned using Zero Blunt TOPO PCE Cloning Kit (Invitrogen). after digesting the plasmid with restriction enzymes Ap a I (Takara Shuzo) and K P n I (Takara Shuzo), and Agarosugeru electrophoresis, a plasmid containing a DNA fragment was recovered in about 250b. clone No. FG04087 digested with Ap a I Thereafter, a DNA fragment of about 1.2 kb was recovered by agarose gel electrophoresis, and the DNA fragment was mixed with an expression plasmid pcDNA 3.1 (-) (Funakoshi) for animal cells digested with Ap I and Kpn I. , Ligationffigh (Toyobo), and ligated using E. coli JM109 (Takara Shuzo) to obtain a plasmid p BACE 1 by transforming. Next, in order to convert the single base insertion, the cloner FG04087 gene was transformed into type III, and the primer set reported by Bennett et al. Based on the base sequence of the / 3-secretase gene: 5'-taatacgactcactataggg -3 '(SEQ ID NO: 4) and 5'—ggcgccccccagaccacttctcag—3' (SEQ ID NO: 5) Was added portionwise Opmol, using KOD (Toyobo), PCR was carried out by MiniCycler T M (MJRESERCH Ltd.) (reaction conditions: 15 seconds for 2 minutes 1 cycle at 98 ° C at 94 ° C, 72 ° C for 2 seconds, 74 ° C for 10 seconds, 3 cycles, 98 ° C for 15 seconds, 68 for 2 seconds, 74 ° C for 5 seconds, 3 cycles, 98 ° C for 15 seconds, 64 ° C 3 cycles of 2 seconds, 5 seconds at 74 ° C, 15 seconds at 98 ° C, 2 seconds at 60 ° C, 28 cycles of 5 seconds at 74 ° C). The PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a DNA fragment of about 170b was recovered. Zero Blunt
TOPOPCR Cloning Kit (Invitrogen社） を用いてクローユングした。 得られた プラスミドを制限酵素 A p a I (宝酒造） と Bb e l (宝酒造） で消化した後、 ァガロースゲル電気泳動し、 約 12 Obの DNA断片を回収した。 pBACECloning was performed using TOPOPCR Cloning Kit (Invitrogen). The obtained plasmid was digested with restriction enzymes ApaI (Takara Shuzo) and Bbeel (Takara Shuzo), and then subjected to agarose gel electrophoresis to recover a DNA fragment of about 12 Ob. pBACE
1を同様の制限酵素で消化した後、 ァガロースゲル電気泳動し、 約 1. 1 k b の DNA断片を回収した。 さらに pBACE 1を Ap a Iで消化した後、 ァガロ ースゲル電気泳動し、 約 5. 7 k bの DNA断片を回収した。 これらの 3つの断 片を Ligation High (東洋紡） を用いて連結し、 大腸菌 J M 109のコンビテン トセル （宝酒造） を形質転換することでプラスミ ド pBACE2を得た。 得ら れた cDNA断片は、 配列番号： 6で表わされる塩基配列を有しており、 その塩 基配列の第 1番目〜第 1527番目に配列番号： 7で表わざれるァミノ酸配列が コードされていた。 After digesting 1 with the same restriction enzymes, agarose gel electrophoresis was performed to recover a DNA fragment of about 1.1 kb. Further, after pBACE1 was digested with ApaI, agarose gel electrophoresis was performed to recover a DNA fragment of about 5.7 kb. These three fragments were ligated using Ligation High (Toyobo) and transformed into E. coli JM109 competent cells (Takara Shuzo) to obtain plasmid pBACE2. The obtained cDNA fragment has the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 6, and encodes the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7 at the 1st to 1527th positions of the base sequence. I was
(2) 組換え型ヒト ]3セクレターゼの COS 7細胞での発現と精製 10 %ゥシ 胎児血清 （ライフテックオリエンタル） を含む D— MEM培地 （曰研生物医学研 究所） を用いてティッシュカルチャーフラスコ 15 OmL (ベタトンディキンソ ン） で生育させた COS 7細胞に 15 gのヒト j3—セクレターゼ発現用プラス ミド ρ BACE 2と 45 Lの F u g e n e 6 (口ッシュ 'ダイァグノスティッ タス） 、 1. 5 mLの D— MEM培地を 15分間、 室温で放置したものを添加し た。 2日間培養後、 細胞を回収し、 5111しの縣濁用緩'衝液 (0. 01M T r i s— HC 1 (p H8) 、 0. l 5M NaC l、 1 mM EDTA、 0. 5 mM PMSF) を添加後、 超音波破砕機 (トミ一精工 U R-200 P) (破砕条件： アウトプット 5、 5秒間） を用いて破砕した。 その破砕液を遠心分離 （500 g、 10分間） し、 その上清をさらに超遠心分離 （100, 000 g、 45分間） し、 その沈殿物を 0. 5 mLの可溶化用緩衝液 （0. 0 1M T r i s—HC l (p H8) 、 0. 0 5Mォクチルー /3—ダルコシド ImM EDTA、 0. 5mM PMS F) で可溶化 （4°C、 2. 5時間） した後、 超遠心分離 （1 00, 000 g、 45分間） した。 その上清を 1 00 μ Lの抗 F 1 a g抗体 （シグマ） を用い て精製した。 その結果、 目的の約 70 kD aの組換え型ヒト セクレターゼを 4 μ g取得できた。 (2) Expression and purification of recombinant human] 3 secretase in COS 7 cells T-culture using D-MEM medium (Teiken Biomedical Research Institute) containing 10% fetal serum (Lifetech Oriental) COS 7 cells grown in 15 OmL flasks (Bettaton Dickinson) contain 15 g of plasmid ρ BACE 2 for expression of human j3-secretase and 45 L of Fugene 6 (mouth 'Diagnosticus) 1.5 mL of D-MEM medium which had been left at room temperature for 15 minutes was added. After culturing for 2 days, the cells were collected, and 5111 suspension buffer (0.01 M Tris—HC 1 (pH8), 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 mM PMSF) After the addition, the mixture was crushed using an ultrasonic crusher (Tomiichi Seiko U R-200 P) (crushing conditions: output 5, 5 seconds). The lysate was centrifuged (500 g, 10 minutes), and the supernatant was further ultracentrifuged (100,000 g, 45 minutes). The precipitate was solubilized with 0.5 mL of solubilization buffer (0.05 M Tris-HCl (pH8), 0.05 M octyl- / 3-darcoside ImM EDTA, 0.5 mM PMS F). (4 ° C, 2.5 hours), followed by ultracentrifugation (100,000 g, 45 minutes). The supernatant was purified using 100 μL of anti-F1 ag antibody (Sigma). As a result, 4 μg of the desired recombinant human secretase of about 70 kDa was obtained.
(3) セクレターゼ阻害作用の測定 9 6穴プレート （黒色プレート、 コ一二 ング社） に 2 5 /i Lの 0. 0 5M酢酸緩衝液 （pH5. 5) 、 1 0 の25 0 μΜ Nma-Ser-Gl -Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys(Dnp)-Arg-Arg-NH2 (配列 番号： 9) 、 上記 （2) で得られた 1 Ο μ Lの組換え型 j3セクレターゼ （0. 0 0 5mg/mL) 、 5 μ Lの被験化合物 （実施例 1で得られた化合物） 5 %D MF溶液を添加し、 対照には 5 / Lの 5%DMFをそれぞれ添加し、 3 7°Cにて 20時間反応した。 反応終了後、 蛍光強度 （励起波長 3 25 nM、 測定波長 46 O nM) をフルォロスキャンァセント (ラボシステムズ社) を用いて測定した。 測定結果 ( I C50) を表 4に示す。 (3) Measurement of secretase inhibitory activity 96-well plate (black plate, Coatings Co.) was added to 25 / iL of 0.05 M acetate buffer (pH 5.5) and 10 of 250 μΜ Nma- Ser-Gl -Val-Asn-Leu -Asp-Ala-Glu-Lys (Dnp) -Arg-Arg-NH 2 ( SEQ ID NO: 9), recombinant form of the obtained 1 Omicron mu L in the above (2) j3 secretase (0.05 mg / mL), 5 μL of test compound (compound obtained in Example 1) 5% DMF solution was added, and 5 / L of 5% DMF was added as a control. And reacted at 37 ° C for 20 hours. After the completion of the reaction, the fluorescence intensity (excitation wavelength: 325 nM, measurement wavelength: 46 OnM) was measured using Fluoroscense (Lab Systems). Table 4 shows the measurement results (IC 50 ).
[表 4]  [Table 4]
被験化合物 抑制率 I C5f) (βΜ) Test compound Inhibition rate IC 5f) (βΜ)
実施例 1で得られた化合物 0. 0 9 9 実験例 2 Compound obtained in Example 1 0.09 9 Experimental Example 2
実験例 1と同様に、 表 5中の実施例の化合物の βセクレターゼ抑制率 I C 5。 (μΜ) を測定した （表 5) 。 As in Experimental Example 1, β-secretase inhibition rate IC 5 of the compounds of Examples in Table 5 was determined. (μΜ) was measured (Table 5).
[表 5] [Table 5]
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実験例 3
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Experiment 3
ヒト■ニューロプラストーマ I MR— 3 2細胞における A ]3 (1— 40) 産 生 ·分泌抑制作用、 Αβ (1 -4 2) 産生'分泌抑制作用を調べた。 参考文献： サイエンス （Science) 264卷， 1336頁 (1994) 、 バイオケミストリー  Inhibition of A] 3 (1-40) production and secretion and Αβ (1-42) production 'secretion in human ■ neuroplastoma I MR-32 cells were examined. References: Science, vol. 264, p. 1336 (1994), Biochemistry
(Biochemistry) 34卷， 10272頁 （1995) 等） 。  (Biochemistry) 34, 10272 (1995), etc.).
(方法）  (Method)
a) 実験材料  a) Experimental materials
ヒ ト ·ニューロプラストーマ I MR— 3 2細胞： (ァメリカン ·タイプ ·カル チヤ一.センター (American Type Culture Center) 社製)  Human Neuroplastoma I MR—32 cells: (American Type Culture Center)
ダノレべッコ改変ィ一グノ 地 (Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEMと 略記） ： 曰水製薬社製  Dulbecco's modified Eagle's medium (abbreviated as DMEM): Made by Mizu Pharmaceutical Co., Ltd.
牛胎児血清 （Fetal calf serum, FCSと略記） およびペニシリン （5000 U/m L) /ストレプトマイシン (5mg/mL) 混液：バイオホワイタッカー社製 リン酸/生理食塩水緩衝液 (phosphate buffered saline, PBSと略記） ： フロー ラボラトリーズ社製  A mixture of fetal calf serum (abbreviated as FCS) and penicillin (5000 U / mL) / streptomycin (5 mg / mL): Phosphate / saline buffer (manufactured by Bio White Tucker) Abbreviation): manufactured by Flow Laboratories
プロックエース （Block Ace) (商品名） ：大日本製薬社製  Block Ace (trade name): manufactured by Dainippon Pharma
牛血清アルプミン （bovine serum albumin； BSAと略記） ： シグマ社製 培養用フラスコ ： ファルコン社製 Bovine serum albumin (abbreviated as BSA): Sigma Culture flask: Falcon
48ゥエルプレート：住友べ一クライト社製  48 ゥ L plate: manufactured by Sumitomo Bei-Kright
96ゥエルプレート：グライナ一社製  96 ゥ L plate: manufactured by GRAINER
Αβ (1—40) 標準品および Α （1一 42) 標準品：バッケム社製  Αβ (1-40) standard product and Α (1-142) standard product: manufactured by Bachem
他の試薬：市販の特級品を使用。 Other reagents: Use commercially available special grade products.
b) 実験方法 b) Experimental method
(1) I MR— 32細胞の培養  (1) IMR—culture of 32 cells
I MR- 32細胞を、 10 % FC S ZD MEM培養液含有フラスコ （Falcon, I Transfer the MR-32 cells to a flask containing 10% FC S ZD MEM culture medium (Falcon,
750m L) 中、 10%二酸化炭素 Z90%空気中、 37°Cでコンフルェント状 態 （満杯状態） になるまで培養した。 培養後、 I MR— 32細胞を、 1.2X 1The cells were cultured in 750 mL, 10% carbon dioxide, and 90% air at 37 ° C until they became confluent (full). After culturing, IMR-32 cells are
05細胞 Zゥエルとなるように、 48ゥエルプレートに播種し、 さらに 3日間、 同条件で培養後、 培養液を吸引除去した。 0 5 such that the cell Z Ueru were seeded into 48 © El plate further 3 days after culture under the same conditions, was removed by aspiration of the culture solution.
被験物含有 DMF溶液を 0.2% BSA/DMEM 0.75 mLに溶解し、 上 記プレートに添加し、 さらに 24時間培養した。 コントローノレとしては、 被験物 を含まない DMF溶液を 0.2% B S A/DMEM 0.75 mLに溶解したもの を用いた。 上清を採取し、 Αβ (1-40) 、 Αβ (1-42) の測定サンプル とした。  The DMF solution containing the test substance was dissolved in 0.75 mL of 0.2% BSA / DMEM, added to the above plate, and further cultured for 24 hours. As the control, a DMF solution containing no test substance dissolved in 0.75 mL of 0.2% BSA / DMEM was used. The supernatant was collected and used as measurement samples for Αβ (1-40) and Αβ (1-42).
(2) Αβの酵素免疫測定 （E I Α)  (2) Αβ enzyme immunoassay (E I Α)
一次抗体として、 B NT— 77抗体を用いた。 Αβ (1-40) を測定する場 合、 二次抗体として ΒΑ— 27抗体を用いた。 Αβ (1-42) を測定する場合、 二次抗体として BC— 05抗体を用いた。  The BNT-77 antibody was used as a primary antibody. When Αβ (1-40) was measured, ΒΑ-27 antibody was used as a secondary antibody. When Αβ (1-42) was measured, the BC-05 antibody was used as a secondary antibody.
0.1 Μ炭酸緩衝液 (pH 9.6) に 5 g /m Lの濃度で溶解した B N T— 77 抗体を、 96ゥェルプレートに、 Ί 5 μ Lずつそれぞれ添加し、 4°Cで一 Β免放置 した。 PBSでプレート表面を 3回洗浄後、 ブロック液 （25%ブロックエー ス /0.25% スラオフ CA/PB S) 125 μ Lを添加した。 この状態で上記 (1) の上清添加時まで、 4 °Cで保存した。  BNT-77 antibody dissolved in 0.1% carbonate buffer (pH 9.6) at a concentration of 5 g / mL was added to a 96-well plate in an amount of 5 μL each, and left at 4 ° C for 1 hour. After the plate surface was washed three times with PBS, 125 μL of a blocking solution (25% block ace / 0.25% suloff CA / PBS) was added. In this state, it was stored at 4 ° C. until the supernatant was added in (1) above.
上清添加直前に、 プレート表面を PB Sで 3回洗浄後、 一次反応用緩衝液 (2 0 mMリン酸緩衝液， H 7.0； 400 mM Na C 1 ； 2 mM EDTA； 1 0 % ブロックエース； 0.2% B S A； 0.25% スラオフ C A) 25 μ Lを添 加した。 さらに、 100 μ Lの上清およぴ一次反応用緩衝液に希釈した A ]3 (1 -40) または A (1-42) 標準品 （濃度が、 それぞれ 1000， 200，Immediately before adding the supernatant, the plate surface is washed three times with PBS, and then the primary reaction buffer (20 mM phosphate buffer, H 7.0; 400 mM NaCl; 2 mM EDTA; 10% Block Ace; 0.2% BSA; 0.25% Sluroff CA) Add 25 μL Added. In addition, A] 3 (1 -40) or A (1-42) standard diluted in 100 μL of supernatant and primary reaction buffer (concentrations of 1000, 200,
40， 8および 1.6 p g/mLとなるよう希釈） 100 z Lを添加し、 4°Cで —晩放置した。 Diluted to 40, 8, and 1.6 pg / mL), added 100 zL and left at 4 ° C—overnight.
プレートを PB Sにて 3回洗浄し、 二次反応用緩律 ί液 (20 mM リン酸緩衝 液， pH 7.0； 400 mM Na C 1 ： 2 mM EDTA； 1 % B SA) に溶解 した HRP標識二次抗体 （BA— 27抗体または BC— 05抗体， HRP：西洋 ヮサビぺノレォキシダーセ (horseradish peroxidaseリ ) 100 x L ^添力 [Iした。 Αβ (1-40) は 6時間室温にて放置した後、 P B Sで 6回洗浄し、 着色反応 液 (TMB Peroxidase Substrate (商品名） , ；£^]¾ &&1(1 &
Figure imgf000070_0001
7The plate was washed three times with PBS, and HRP-labeled in a buffer solution for secondary reaction (20 mM phosphate buffer, pH 7.0; 400 mM NaC1: 2 mM EDTA; 1% BSA) Secondary antibody (BA-27 antibody or BC-05 antibody, HRP: horseradish peroxidase) 100 x L ^ Additive [I. After β (1-40) was left at room temperature for 6 hours , Wash with PBS 6 times, and color reaction solution (TMB Peroxidase Substrate (trade name), ； £ ^] ¾ && 1 (1 &
Figure imgf000070_0001
7
5 μ Lを加えた。 室温で、 5〜 10分放置し、 1 Μ リン酸溶液 75 μ Lをプレ 一トに添加し反応を止め、 プレートリーダー （[Wallac 1420 multilab el counter (Amershambiotech社)]にて比色定量 （測定波長： 450 nm) した。 Αβ (1 -42) は 6時間室温にて放置した後、 PB Sで 6回洗浄し、 蛍光基質液 5 μL was added. Leave at room temperature for 5 to 10 minutes, add 75 μL of 1Μ phosphoric acid solution to the plate to stop the reaction, and perform colorimetric quantification (measurement using a plate reader [Wallac 1420 multilab el counter (Amershambiotech)). Αβ (1 -42) was left at room temperature for 6 hours, washed 6 times with PBS, and used as a fluorescent substrate solution.
(QuantaBle Fluorogenic Peroxidase Substrate, Pierce社) 75 μ Lを添カロし 温にて 1 5 ~ 20時間放置後、 キット停止液 75 /i Lをプレートに添加し反応を 止め、 同機器を用いて励起波長 320 nm, 蛍光波長 460 nmで定量した。 (QuantaBle Fluorogenic Peroxidase Substrate, Pierce) Add 75 μL of caloric solution, leave at room temperature for 15 to 20 hours, add kit stop solution 75 / iL to the plate to stop the reaction, and use the same instrument to excite the excitation wavelength. Quantification was performed at 320 nm and fluorescence wavelength of 460 nm.
(3) 結果  (3) Result
薬物 1濃度につき、 4 wellを用いた。 実施例 1で得られた化合物 (Ι μΜ) の Αβ (1 -40) 、 Aj3 (1-42) 産生 '分泌に対する阻害作用を対照群に 対する割合 (％)で表した。 結果を表 6に示す。  Four wells were used per drug concentration. The inhibitory effect of the compound (ΙμΜ) obtained in Example 1 on Αβ (1-40) and Aj3 (1-42) production ′ secretion was expressed as a ratio (%) to the control group. Table 6 shows the results.
[表 6]  [Table 6]
被験化合物 AJ3 (1-40) Αβ (1-42) Test compound AJ3 (1-40) Αβ (1-42)
(% of control) (% oi control)  (% of control) (% oi control)
実施例 1で得られた化合物 32 36 実験例 4 Compound obtained in Example 1 32 36 Experimental Example 4
実験例 3と同様に、 表 7中の実施例の化合物の A ]3 (1 -40) 産生'分泌抑 制作用、 Αβ (1-42) 産生 '分泌抑制作用を調べた （表 7) 。 表 7中、 +は 対照の 70 %以下を示し、 + +は 50 °/0以下を示す。 [表 7] In the same manner as in Experimental Example 3, the effects of the compounds of the examples in Table 7 on A] 3 (1-40) production 'secretion suppression and Αβ (1-42) production' secretion suppression were examined (Table 7). In Table 7, + indicates 70% or less of the control, and ++ indicates 50 ° / 0 or less. [Table 7]
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これらの結果より、 本発明化合物 (I) および （Γ) は、 優れた ]3セクレタ ーゼ阻害作用及びァミロイド 蛋白 （1—40) 産生'分泌'凝集抑制作用、 ァ ミロイド i3蛋白 （1ー42) 産生'分泌'凝集抑制作用を有することが確認され  These results indicate that the compounds (I) and (Γ) of the present invention have excellent] 3 secretase inhibitory action, amiloid protein (1-40) production 'secretion' aggregation inhibitory action, and amiloid i3 protein (1-42). ) Production 'secretion'
産業上の利用の可能性 Industrial potential
化合物 (I) 及び （ ) は、 優れた ]3セクレターゼ阻害作用を有し、 さらに アミロイド 蛋白 （1—40) 産生'分泌'凝集抑制作用、 アミロイド ]3蛋白 Compounds (I) and () have excellent] 3 secretase inhibitory activity, and further inhibit amyloid protein (1-40) production 'secretion' aggregation, amyloid] 3 protein
(1-42) 産生.分泌'凝集抑制作用を有するので、 （ 1 ) 神経変性疾患 （例、 老年期痴呆、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロイツフェル ト ·ャコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬ィ匕症、 糖尿病性ニューロパシー等） 、 （2) 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳出血、 脳動脈硬化に伴う脳循環不全等） 時、 頭部外 傷-脊髄損傷時、 脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、 (3) 記憶障害(1-42) Production. Secretion 'has an inhibitory effect on aggregation. Sclerosis, diabetic neuropathy, etc.), (2) cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral circulation insufficiency due to cerebral arteriosclerosis, etc.), head injury-spinal cord injury, sequelae of encephalitis or Neuropathy during cerebral palsy, (3) memory impairment
(例、 老年期痴呆、 健忘症等） 、 （4) 精神疾患 （例、 うつ病、 恐慌性障害、 精 神分裂症等） および （5) ミオパシー等の予防'治療に有用である。 配列表フリーテキスト (Eg, senile dementia, amnesia, etc.), (4) Mental illness (eg, depression, panic disorder, schizophrenia, etc.) and (5) Myopathy, etc. are useful for the prevention and treatment. Sequence listing free text
配列番号 1 Designed oligonucleotide encoding FLAG peptide  SEQ ID NO: 1 Designed oligonucleotide encoding FLAG peptide
配列番号 2 Primer  SEQ ID NO: 2 Primer
配列番号 3 Primer comprising DNA sequence encoding Flag pepta.de 配列番号 4 Primer 配列番号 5 Primer SEQ ID NO: 3 Primer comprising DNA sequence encoding Flag pepta.de SEQ ID NO: 4 Primer SEQ ID NO: 5 Primer
配列番号 8 FLAG peptide SEQ ID NO: 8 FLAG peptide
配列番号 9 Designed substrate ior β secretase SEQ ID NO: 9 Designed substrate ior β secretase

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香環を、  Wherein ring A is an aromatic ring which may have a substituent,
R 1は置換基を有していてもよぃァリ一ノレ基、 置換基を有していてもよぃァリー ルー 6アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいへテロアリール一〇ト6アルキル基、 置換基を有していてもよ い c i _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c 3_6シクロアルキル基または 置換基を有していてもよい C 3_6シクロアルキル一〇1 - 6アルキル基を、 R 1 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryl 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, the a heteroaryl one even to good though 〇 DOO 6 alkyl group, but it may also have a substituent ci _ 6 alkyl group, which may c 3 _ 6 cycloalkyl group or a substituted have a substituent A C 3 _ 6 cycloalkyl 10 1-6 alkyl group which may have a group,
R 2は水素原子、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していても よいァリール一 C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよ ヽへテロアリール基、 置換基を有していてもよ!/ヽへテロアリ一ルー C — 6アルキル基、 置換基を有して いてもよいじ アルキル基または置換基を有していてもよい C 3_ 6シクロアル キノレ基を、 R 2 represents a hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a C- 6 alkyl group, a heteroaryl group which may have a substituent, ! I also have a group /ヽto Teroari one Lou C - 6 alkyl group, which may have a Ji may have a substituent, an alkyl group or an optionally substituted C 3 _ 6 a cycloalkyl Kinore based on To
R 3は置換基を有していてもよいァリール一 アルキル基、 置換基を有して いてもょレヽへテロアリール一 C i— 6アルキル基または置換基を有していてもよい C 2_1 0アルキル基 （ただし、 1位または 2位がォキソ基で置換された。2^。ァ ルキル基は除く） を、 R 3 which may have a substituent Ariru primary alkyl groups, heteroaryl one to Itemoyo Rere substituted C i-6 alkyl group or an optionally substituted C 2 _ 1 0 alkyl group (however, the 1- or 2-position was substituted with an oxo group. 2 ^. Excluding an alkyl group)
実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を、 Xは酸素原子、 硫黄原子 または置換基を有していてもよ ヽ窒素原子を （ただし実線と破線で示す結合部位 がすべて単結合のとき Xは O Hではない） 、 The bonding sites shown by solid and broken lines are single bonds or double bonds, and X is an oxygen atom, a sulfur atom, or a substituted or unsubstituted nitrogen atom. Then X is not OH),
Yは酸素原子または硫黄原子を示す。 Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
ただし、 A環がピリジン環のとき、 R 1はカルボキシメチル基でなく、 また、 N 一 [ 1— ( { [ 3— ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） プロピル] アミノ} ァセ チル） 一 2—メチルプチル] 一 2— [ ( 3—メ トキシベンゾィル） ァミノ] ベン ズアミドを除く。 〕 で表される化合物またはその塩。 However, when the A ring is a pyridine ring, R 1 is not a carboxymethyl group, and N 1 [1-({[3- (1H-imidazole-1-yl) propyl] amino} acetyl) 2-Methylbutyl] 1 2 — [(3-Methoxybenzoyl) amino] ben Excludes zuamide. ] The compound represented by these, or its salt.
2 . R 1が置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい ァリ一ルー Cト6アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基また は置換基を有していてもよいへテロアリール一 C ^ 6アルキル基である請求項 1 記載の化合物。 2. R 1 is an aryl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent C 6 alkyl group, a heteroaryl group which may have a substituent or The compound according to claim 1, which is a heteroaryl-1C ^ 6 alkyl group which may have a substituent.
3 . R 1が置換基を有していてもよいァリ一ルー Cト6アルキル基または置換 基を有していてもょ 、へテロアリール一 C 丄— 6アルキル基である請求項 1記載の 化合物。 . According to claim 1, which is a 6 alkyl group - 3 R 1 has good § Li one even though root C DOO 6 Yo also have an alkyl group or a substituted group, heteroaryl one C丄substituents Compound.
4 . R 3が置換基を有していてもよいァリール一 C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよ！/ヽへテロアリール一 C — 6アルキル基または置換基を有していて もよい C 4— i 0ァルキル基である請求項 1記載の化合物。 4. R 3 may have a substituent, may be a substituted C- 6 alkyl group, and may have a substituent! / Toヽheteroaryl one C - 6 alkyl group or an optionally substituted C 4 - i 0 Arukiru compound of claim 1 wherein the group.
5 . R 3が置換基を有していてもよいべンジル基である請求項 1記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a benzyl group which may have a substituent.
6 . R 2が水素原子である請求項 1記載の化合物。 6. The compound according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom.
7 . A環が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化合物。 7. The compound according to claim 1, wherein the ring A is a benzene ring which may have a substituent.
8 . A環が式 8. Ring A is a formula
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Figure imgf000074_0001
〔式中、 R 4および R 5は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化 水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。 〕 で表される基である 請求項 1記載の化合物。 [Wherein, R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. The compound according to claim 1, which is a group represented by the formula:
9 . Xおよび Yが、 酸素原子である請求項 1記載の化合物。  9. The compound according to claim 1, wherein X and Y are oxygen atoms.
1 0 . R 1が置換基を有していてもよいべンジル基である請求項 1記載の化合 物。 10. The compound according to claim 1, wherein 10 .R 1 is a benzyl group which may have a substituent.
1 1 . A環が置換基を有していてもよいベンゼン環、 R 1が置換基を有してい てもよいべンジル基、 R 2が水素原子、 R 3が置換基を有していてもよいべンジ ル基、 Xおよび Yが酸素原子である請求項 1記載の化合物。 11. Ring A is a benzene ring which may have a substituent, R 1 is a benzyl group which may have a substituent, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a substituent. The compound according to claim 1, wherein X and Y are oxygen atoms.
2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。 2. A prodrug of the compound of claim 1.
3. 式 （ Γ)  3. Equation (Γ)
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〔式中、 尺1，、 R 2，および R 3，は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 他の記号は請求項 1 と同意義を示す。 〕 [Wherein, shaku 1 , R 2 , and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. , And other symbols have the same meanings as in claim 1. ]
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するァスパラギン 酸プロテアーゼ阻害剤。 Or a salt thereof or a prodrug thereof, an aspartic acid protease inhibitor.
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
〔式中、 I 1，、 R 2，および R 3，は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 他の記号は請求項 1 と同意義を示す。 〕 [Wherein, I 1 , R 2 , and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. , And other symbols have the same meanings as in claim 1. ]
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する ]3セクレター ゼ阻害剤。 ] Or a salt thereof or a prodrug thereof.] A 3-secretase inhibitor.
15. ( i ) 神経変性疾患、 （ i i ) 神経障害、 （ i i i ) 記憶障害、 ( i v) 精神疾患、 （v) ミオパシー、 （V i ) 軽度認識障害、 または （V i i ) ァ ンジォパシーの予防■治療剤である請求項 14記載の剤。  15. Prevention of (i) neurodegenerative disease, (ii) neuropathy, (iii) memory impairment, (iv) mental illness, (v) myopathy, (V i) mild cognitive impairment, or (V ii) angiopathy. 15. The agent according to claim 14, which is a therapeutic agent.
16. アミロイド ]3蛋白 （1—40) またはアミロイド /3蛋白 （1—42) の 産生 ·分泌 ·凝集の阻害剤である請求項 14記載の剤。  16. The agent according to claim 14, which is an inhibitor of production, secretion, and aggregation of amyloid] 3 protein (1-40) or amyloid / 3 protein (1-42).
17. ァノレツハイマー病またはパーキンソン病の予防■治療剤である請求項 1 6記載の剤。  17. The agent according to claim 16, which is a preventive or therapeutic agent for Panoletzheimer's disease or Parkinson's disease.
18. 請求項 14記載の セクレターゼ阻害剤の有効量を哺轧動物に投与する ことを特徴とする （i ) 神経変性疾患、 （i i ) 神経障害、 （i i i ) 記憶障害、 ( i v) 精神疾患、 （V) ミオパシー、 （V i ) 軽度認識障害、 または （V i i ) アンジォパシーの予防'治療方法。 18. An effective amount of the secretase inhibitor according to claim 14 is administered to a mammal. Characterized by (i) a neurodegenerative disease, (ii) a neurological disorder, (iii) a memory disorder, (iv) a mental illness, (V) myopathy, (V i) mild cognitive impairment, or (V ii) angiopathy Prevention 'treatment method.
19. /3セクレターゼ阻害剤の製造のための式 （ I，）19. Formula (I,) for the production of / 3 secretase inhibitors
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
〔式中、 R"、 R2'および R 3，は独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 他の記号は請求項 1 と同意義を示す。 〕 [In the formula, R ", R 2 'and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Other symbols have the same meaning as in claim 1.]
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。 Or a salt thereof or a prodrug thereof.
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