WO2004019919A1 - Skin friendly active ingredient plaster based on sbc, containing at least 34 wt % of a pharmaceutical active ingredient and production thereof - Google Patents

Skin friendly active ingredient plaster based on sbc, containing at least 34 wt % of a pharmaceutical active ingredient and production thereof Download PDF

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Matthias Wasner
Jens-Uwe Wuestling
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Abstract

The invention relates to a plaster system containing active ingredientes for controlled discharge of at least one pharmaceutical active ingredient, containing at least 35 wt %, onto the skin over a long period of time. Said plaster comprises a flexible cover layer and an adhesive matrix which is water insoluble and which contains active ingredients, containing at least one polymer based on a styrene blockcopolymer (SBC). The invention also relates to a method for the produciton of said type of plaster systems.

Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Beschreibungdescription
Hautfreundliches Wirkstoffpflaster auf der Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Gehalt von mindestens 34 Gew.% und dessen HerstellungSkin-friendly active substance patch based on SBC with at least one pharmaceutical active substance with a content of at least 34% by weight and its production
Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges Pflastersystem zur kontrollierten Abgabe von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff, enthaltend mindestens 34 Gew.-%, an die Haut über einen längeren Zeitraum sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.The invention relates to an active substance-containing plaster system for the controlled delivery of at least one pharmaceutical active substance, containing at least 34% by weight, to the skin over a longer period of time, and to a method for its production.
Transdermal Therapeutische Systeme (TTS) zur Abgabe von Wirkstoffen durch die Haut sind seit langer Zeit bekannt. Die topische Applikation von Arzneimitteln über wirkstoff- haltige Pflastersysteme bietet zwei Hauptvorteile: Erstens wird durch diese Darreichungsform eine Freisetzungskinetik des Wirkstoffes erster Ordnung realisiert, wodurch über einen sehr langen Zeitraum ein konstanter Wirkstoffspiegel im Organismus aufrechterhalten werden kann. Zweitens werden über den Aufnahmeweg durch die Haut der Magen-Darm-Trakt sowie die erste Leberpassage vermieden. Dadurch können ausgewählte Arzneistoffe in einer geringen Dosierung wirkungsvoll verabreicht werden. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn eine lokale Wirkung des Arzneistoffes unter Umgehung einer systemischen Wirkung erwünscht ist. Dies ist zum Beispiel bei der-Behand- lung von Hyperkeratosen, Hühneraugen, Schwielen und Warzen der Fall.Transdermal therapeutic systems (TTS) for the delivery of active substances through the skin have been known for a long time. The topical application of pharmaceuticals via active substance-containing patch systems offers two main advantages: Firstly, this dosage form realizes first-order release kinetics of the active substance, as a result of which a constant active substance level in the organism can be maintained over a very long period of time. Second, the gastrointestinal tract and the first passage through the liver are avoided through the skin's absorption pathway. As a result, selected drugs can be administered effectively in a small dose. This is particularly advantageous when a local action of the drug while avoiding a systemic action is desired. This is the case, for example, in the treatment of hyperkeratoses, corns, calluses and warts.
Eine in der Fachliteratur gut beschriebene Ausführungsform solcher transdermalen Systeme stellen Matrixsysteme oder monolitische Systeme dar, in denen der Arzneistoff direkt in den druckempfindlichen Haftklebstoff eingearbeitet wird. Eine solche haftklebrige, wirkstoffhaltige Matrix ist im anwendungsfertigen Produkt auf der einen Seite mit einem für den Wirkstoff undurchlässigen Träger ausgestattet, auf der gegenüberliegenden Seite befindet sich eine mit einer Trennschicht ausgestatten Trägerfolie, die vor der Applikation auf die Haut entfernt wird (kleben & dichten, Nr.42, 1998, S. 26 bis 30). Eine Grundanforderung an ein TTS ist einerseits ein gutes Haftvermögen auf Haut, das über den gesamten Zeitraum der beabsichtigten Wirkstoffdosierung aufrechterhalten bleiben muss, und andererseits eine rückstandsfreie Entfembarkeit des TTS. Auch ein schmerzhaftes Wiederablösen des wirkstoffhaltigen Pflasters nach längerer Tragezeit wird häufig beobachtet. Neben Klebmassen, die in Lösung auf den Träger beschichtet werden, kommen u.a. auch lösungsmittelfreie Systeme, wie Heißschmelzklebmassen zum Einsatz. Diese zeichnen sich dadurch aus, dass bei der Beschichtung auf die Verwendung von organischen Lösungs- und Dispergiermittel verzichtet werden kann. Heißschmelzklebmassen werden durch Erwärmen in eine flüssige Form überführt und so als Schmelze auf den jeweiligen Pflasterträger aufgebracht. Neben technischen Gesichtspunkten, wie Lösungsmittelaufbereitung, Ausführungen der Anlagen mit Explosionsschutz und Umweltschutzauflagen, spielen auch medizinische Gründe für die Wahl von lösungsmittelfreien Klebstoffen eine Rolle. Transdermale therapeutische Systeme werden in der Regel auf gesunder, intakter Haut appliziert. Gerade hier ist es besonders wichtig, die Haut nicht durch ein Arzneimittel zu reizen oder gar zu schädigen. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist dabei das Auftreten von Hautirritationen, die besonders bei längerer oder wiederholter Applikation eines TTS an einer gleichbleibenden Körperregion auftreten. Sie werden hauptsächlich durch die Inhaltsstoffe der haftklebrigen Matrix verursacht. Bei lösungsmittelhaltigen Systemen lässt sich nach dem Extrahieren der Lösungsmittel ein Restgehalt wiederfinden, der aufgrund des allergenen Potenzials ebenfalls zu unerwünschten Hautirritationen führen kann. Vor allem für die Anwendung auf Haut sind daher lösungsmittelfreie Systeme vorzuziehen, deren Formulierungen insbesondere hautfreundliche Inhaltstoffe beinhalten.An embodiment of such transdermal systems which is well described in the specialist literature is represented by matrix systems or monolithic systems in which the medicament is incorporated directly into the pressure-sensitive pressure sensitive adhesive. Such a pressure-sensitive adhesive matrix containing the active substance is provided on the one hand with a carrier impermeable to the active substance in the ready-to-use product, on the opposite side there is a carrier film provided with a separating layer which is removed from the skin prior to application (stick & seal, No. 42, 1998, pp. 26 to 30). A basic requirement for a TTS is on the one hand good adherence to the skin, which must be maintained over the entire period of the intended dosage of active ingredient, and on the other hand a residue-free removal of the TTS. A painful detachment of the active substance-containing patch after prolonged wearing is also frequently observed. In addition to adhesives that are coated onto the carrier in solution, solvent-free systems such as hot-melt adhesives are also used. These are characterized by the fact that the use of organic solvents and dispersants can be dispensed with in the coating. Hot melt adhesives are converted into a liquid form by heating and thus applied to the respective plaster base as a melt. In addition to technical aspects, such as solvent processing, versions of the systems with explosion protection and environmental protection requirements, medical reasons also play a role in the choice of solvent-free adhesives. Transdermal therapeutic systems are usually applied to healthy, intact skin. It is particularly important here not to irritate or even damage the skin with a medicine. A frequently observed side effect is the occurrence of skin irritation, which occurs especially with prolonged or repeated application of a TTS on a constant body region. They are mainly caused by the ingredients of the pressure sensitive matrix. In solvent-based systems, a residual content can be found after extracting the solvents, which due to the allergenic potential can also lead to undesirable skin irritation. Solvent-free systems whose formulations in particular contain skin-friendly ingredients are therefore to be preferred especially for use on skin.
Beschrieben werden Heißschmelzklebmassen in EP-A 663431 , EP-A 452 034, EP-A 305 757, DE-A 42 22 334 und DE-C 4224325. Als Wirkstoffe werden in diesen Schriften, wenn diese benannt werden, systemisch wirkende aufgeführt. Systemisch wirkende TTS zeichnen sich dadurch aus, dass sie den Wirkstoff durch die Haut in die Btutbahn geben. Das Blut fördert den Wirkstoff über den gesamten Körper an den Wirkort. Lokal wirksame TTS wirken nur an der applizierten Stelle, da die Haut für den Wirkstoff nicht passierbar ist. Anwendung finden lokal wirksame Systeme u.a. in Wärmetherapien, zur Haut- und Fußpflege. Zur Herstellung von Haftschmelzklebstoffen sind u.a. SBC-Polymere als Gerüstsubstanz bekannt. Beschrieben wird ein derartiges System in DE 196 50 471 A1 zur Applikation von hyperämisierenden Wirkstoffen. Hyperämisierende Wirkstoffe, wie Capsaicin, Nonylsäurevanillylamid oder Belladonna zeichnen sich dadurch aus, dass bereits geringe Menge für die gezielte Wärmetherapie ausreichen. Anwendungen in Konzentrationen oberhalb von 20 Gew-% sind für diese Wirkstoffsysteme nicht bekannt.Hot-melt adhesive compositions are described in EP-A 663431, EP-A 452 034, EP-A 305 757, DE-A 42 22 334 and DE-C 4224325. The active ingredients in these documents, if they are named, are listed as systemically active. Systemic TTS are characterized by the fact that they deliver the active ingredient through the skin into the butt lane. The blood promotes the active ingredient over the entire body to the place of action. Locally effective TTS only work on the applied site, since the active ingredient cannot pass through the skin. Locally effective systems are used, among other things, in heat therapies, for skin and foot care. SBC polymers, inter alia, are known as builders for the production of hotmelt adhesives. Such a system is described in DE 196 50 471 A1 for the application of hyperaemic active ingredients. Hyperemising active ingredients such as capsaicin, nonyl acid vanillylamide or Belladonna are characterized by the fact that even a small amount is sufficient for targeted heat therapy. Applications in concentrations above 20% by weight are not known for these active ingredient systems.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein hautfreundliches wirkstoffhaltiges Pflastersystem zur kontrollierten Abgabe mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffes in Konzentrationen von mindestens 34 Gew-% an die Haut zu entwickeln, das den genannten Ansprüchen an ein TTS gerecht wird.The aim of the present invention is to develop a skin-friendly active substance-containing plaster system for the controlled delivery of at least one active pharmaceutical substance to the skin in concentrations of at least 34% by weight, which meets the requirements of a TTS mentioned.
Gelöst wird die Aufgabe durch wirkstoffhaltige Pflaster gemäß Anspruch 1 bzw. 17. Des weiteren umfasst die Erfindung Verfahren zur Herstellung derartiger Pflaster.The object is achieved by plasters containing active substances according to claims 1 and 17. The invention furthermore comprises methods for producing such plasters.
Es hat sich gezeigt, dass SBC-Polymere den gestellten Ansprüchen gerecht werden. Die Heißschmelzklebmassen auf Basis von SBC-Polymeren sind durch ihre synthetische Herstellung frei von unerwünschten Inhaltsstoffen und zeichnen sich je nach Molekulargewicht durch eine mit Hilfe von Tackifiem wie Harzen, ölen und Weichmachern einstellbares Adhäsions- und Kohäsionsvermögen aus. Durch ihr thermoplastisches Verhalten lassen sie sich in der Schmelze mastikationsfrei verarbeiten. Die thermoplastischen Eigenschaften der SBC-Polymere verhelfen auch zu einer Wirkstoffdotierung mit hoher Wiederfindungsrate, da sich Wirkstoffe auch in hohen Konzentrationen bei relativ geringen Temperaturen und Mischzeiten in der Klebmasseschmelze homogen verteilen lassen und durch zügiges Abkühlen der Abbau thermisch empfindlicher Wirkstoffe im Vergleich zu Lösungsmittelsystemen reduziert werden kann, da lange Trocknungszeiten zum Verdampfen der Dispergier- und/oder Lösungsmittel entfallen.It has been shown that SBC polymers meet the requirements. The hot-melt adhesives based on SBC polymers are free from unwanted ingredients due to their synthetic production and, depending on the molecular weight, are characterized by an adhesive and cohesive capacity that can be adjusted with the aid of tackifiers such as resins, oils and plasticizers. Thanks to their thermoplastic behavior, they can be processed in the melt without mastication. The thermoplastic properties of the SBC polymers also help to dope active substances with a high recovery rate, since active substances can be homogeneously distributed in the adhesive melt even in high concentrations at relatively low temperatures and mixing times, and the degradation of thermally sensitive active substances can be reduced by rapid cooling compared to solvent systems can, because long drying times to evaporate the dispersing and / or solvents are eliminated.
Die SBC-Polymere sind bevorzugt A-B- oder A-B-A-Blockcopolymer oder deren Mischungen, wobei die harte Phase A vornehmlich Polystyrol oder dessen Derivate und die weiche Phase B Ethylen, Propylen, Butylen, Butadien, Isopren oder deren Mischungen enthält. Polystyrolblöcke können aber auch in Konzentrationen bis zu 20 % in der weichen Phase vorhanden sein.The SBC polymers are preferably AB or ABA block copolymers or mixtures thereof, the hard phase A predominantly polystyrene or its derivatives and the soft phase B ethylene, propylene, butylene, butadiene, isoprene or their Contains mixtures. Polystyrene blocks can also be present in the soft phase in concentrations of up to 20%.
Demgemäß betrifft die Erfindung bevorzugt ein wirkstoffhaltiges Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut, bestehend aus einer flexiblenAccordingly, the invention preferably relates to an active substance-containing matrix patch for the controlled delivery of active substances to the skin, consisting of a flexible
Deckschicht und einer wirkstoffhaltigen, wasserunlöslichen haftklebrigen Matrix, wobei die haftklebrige Matrix aufgebaut ist aus: A Blockcopolymeren zu 4 bis 55 Gew.-%, B Klebrigmachern zu 5 bis 55 Gew.-%, C Weichmachern zu weniger als 51 Gew.-%, D Stabilisatoren zu weniger als 5 Gew.-%, E Wirkstoffen zu 34 bis 70 Gew.-%Top layer and an active ingredient-containing, water-insoluble, pressure-sensitive adhesive matrix, the pressure-sensitive adhesive matrix being composed of: A block copolymers to 4 to 55% by weight, B tackifiers to 5 to 55% by weight, C plasticizers to less than 51% by weight, D stabilizers at less than 5% by weight, E active ingredients at 34 to 70% by weight
Eine typischer erfindungsgemäßer Haftklebstoff besteht somit aus folgenden Komponenten:A typical pressure sensitive adhesive according to the invention thus consists of the following components:
A 5 - 50 Gew. % bevorzugt 7 - 45 Gew. %A 5-50% by weight, preferably 7-45% by weight
B 7 - 52 Gew.-% bevorzugt 10 - 50 Gew. %B 7-52% by weight, preferably 10-50% by weight
C 2 - 50 Gew.-% bevorzugt 4 - 40 Gew. %C 2-50% by weight, preferably 4-40% by weight
D 0 - 5 Gew.-% bevorzugt 0,2 - 3 Gew. % E 34 - 70 Gew.-% bevorzugt 36 - 65 Gew.-% besonders bevorzugt 37 - 62 Gew.-%D 0-5% by weight, preferably 0.2-3% by weight, E 34-70% by weight, preferably 36-65% by weight, particularly preferably 37-62% by weight
Optional können noch bis zu 20 Gew.-% eines permeationsfördernden Hilfsstoffes zugesetzt werden. Die genannten Rezepturbestandteile werden dabei wie folgt genauer definiert:Optionally, up to 20% by weight of a permeation-promoting auxiliary can also be added. The recipe components mentioned are defined in more detail as follows:
A:A:
Phasenseparierende Blockcopolymere, insbesondere A-B oder A-B-A-Blockcopolymere oder deren Mischungen auf der Basis von Poly(styrol-b-isopren-b-styrol) (SIS), Poly(styrol-b-isopren-b-styrol) (SBS) oder Poly[styrol-b-(ethylen-stat.-butylen)-b-styrol] (SEBS). Der gesamte Styrolanteil sollte dabei stets niedriger als 35 Gew.-% liegen. Bevorzugt werden Styrolanteile zwischen 5% und 30%, da ein niedrigerer Styrolanteil die Klebemasse anschmiegsamer macht. Insbesondere die gezielte Abmischung von Di- Block- und Tri-Block-copolymeren ist vorteilhaft, wobei ein Anteil an Di-Blockcopolymeren von kleiner 80 Gew.-% bevorzugt wird.Phase-separating block copolymers, in particular AB or ABA block copolymers or their mixtures based on poly (styrene-b-isoprene-b-styrene) (SIS), poly (styrene-b-isoprene-b-styrene) (SBS) or poly [ styrene-b- (ethylene-stat.-butylene) -b-styrene] (SEBS). The total styrene content should always be less than 35% by weight. Styrene fractions between 5% and 30% are preferred, since a lower styrene fraction makes the adhesive more supple. In particular, the targeted mixing of di- Block and tri-block copolymers are advantageous, a proportion of di-block copolymers of less than 80% by weight being preferred.
B:B:
Klebrigmacher, beispielsweise alle bekannten klebrigmachenden Polymere, z.B. aus der Gruppe der Polyisoprene, Polybutadiene und Polyacrylate sowie klebrigmachende Harze. Hier sind ausnahmslos alle vorbekannten und in der Literatur beschriebenen Klebharze einsetzbar. Genannt seien stellvertretend die Kolophoniumharze, deren disproportionierte, hydrierte, polymerisierte, veresterte Derivate und Salze, die aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffharze, Terpenharze und Terpenphenolharze. Beliebige Kombinationen dieser und weiterer Harze können eingesetzt werden, um die Eigenschaften der resultierenden Klebmasse wunschgemäß einzustellen. Auf die Darstellung des Wissensstandes im „Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" von Donatas Satas (van Nostrand, 1999) sei ausdrücklich hingewiesen.Tackifiers, for example all known tackifying polymers, e.g. from the group of polyisoprenes, polybutadienes and polyacrylates as well as tackifying resins. Without exception, all known adhesive resins described in the literature can be used here. Representative are the rosins, their disproportionated, hydrogenated, polymerized, esterified derivatives and salts, the aliphatic and aromatic hydrocarbon resins, terpene resins and terpene-phenolic resins. Any combination of these and other resins can be used to adjust the properties of the resulting adhesive as desired. Attention is drawn to the presentation of the state of knowledge in the "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" by Donatas Satas (van Nostrand, 1999).
C:C:
Weichmacher, alle bekannten weichmachenden Substanzen sowie pharmazeutische Hilfsstoffe. Dazu zählen unter anderem die paraffinischen und naphthenischen öle, (funktionalisierte) Oligomere wie Oligobutadiene, -isoprene, flüssige Nithlkautschuke, flüssige Terpenharze, pflanzliche und tierische öle und Fette, Fettsäureester, Phthalate, Alkohole und funktionalisierte Acrylate.Plasticizers, all known plasticizing substances and pharmaceutical auxiliaries. These include paraffinic and naphthenic oils, (functionalized) oligomers such as oligobutadienes, isoprene, liquid Nithl rubbers, liquid terpene resins, vegetable and animal oils and fats, fatty acid esters, phthalates, alcohols and functionalized acrylates.
Stabilisatoren, alle bekannten Substanzen, die die thermische oder oxidative Degradation der wirkstoffhaltigen, wasserunlöslichen haftklebrigen Matrix verhindern oder verzögern. Dieses können bespielsweise Vertreter aus den Gruppen der stehsch gehinderten Phenole, der thioorganischen Verbindungen, hier bevorzugt der Derivate der Thiopropionsäure, der phosphorhaltigen Verbindungsklassen Phosphite und Phosphonite oder deren Mischungen sein. E: Als pharmazeutische Wirkstoffe werden Substanzen verstanden, die in menschlichen oder tierischen Organismen zur Verhütung, Heilung, Linderung oder Erkennung von Krankheiten dienen. Die eingesetzten pharmazeutischen Wirkstoffe können sowohl systemisch als auch lokal wirksam sein. Bevorzugt werden topisch wirkende Wirkstoffe eingesetzt.Stabilizers, all known substances that prevent or delay the thermal or oxidative degradation of the active ingredient-containing, water-insoluble, pressure-sensitive adhesive matrix. These can be, for example, representatives from the groups of the hindered phenols, the thioorganic compounds, here preferably the derivatives of thiopropionic acid, the phosphorus-containing classes of compounds phosphites and phosphonites or mixtures thereof. e: Active pharmaceutical ingredients are understood to be substances which serve in human or animal organisms for the prevention, healing, relief or detection of diseases. The active pharmaceutical ingredients used can be both systemically and locally active. Active ingredients with topical action are preferably used.
Beispielhaft sei hier die Salicylsäure (2-Hydroxybenzoesäure) genannt.Salicylic acid (2-hydroxybenzoic acid) may be mentioned here as an example.
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Bevorzugt erfolgt die Herstellung der wirkstoffhaltigen Matrix in einem Verfahren, bei dem alle Komponenten der haftklebrigen Matrix unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmittel in der Schmelze homogenisiert werden.The active substance-containing matrix is preferably produced in a process in which all components of the pressure-sensitive adhesive matrix are homogenized in the melt, without the addition of solvents.
Der Vorteil des Lösungsmittelverzichts besteht im wesentlichen in der Vereinfachung des Streichprozesses. Der Verzicht auf brennbare Lösemittel macht die Trockneranlage mit ihrem aufwendigen Energieaufwand für das Verdampfen und Rückgewinnen der Lösemittel und den Einsatz explosionsgeschützter Anlagen überflüssig. Hotmelt- beschichtungsanlagen sind kompakt und erlauben erheblich höhere Streichgeschwindigkeiten. Es handelt sich um eine umweltfreundliche Technologie, bei der keine Lösemittelemissionen auftreten. Weiterhin verbleiben so keine unerwünschten Lösungs- mittelreste in der Selbstklebemasse. Dieses begründet die Senkung des allergenen Potenzials des Produkts.The main advantage of avoiding solvents is the simplification of the coating process. Dispensing with flammable solvents renders the dryer system unnecessary with its complex energy expenditure for the evaporation and recovery of the solvents and the use of explosion-proof systems. Hot melt coating systems are compact and allow considerably higher coating speeds. It is an environmentally friendly technology with no solvent emissions. Furthermore, no undesired solvent residues remain in the self-adhesive. This justifies the lowering of the allergenic potential of the product.
Für die lösungsmittelfreie Compoundierung werden gemäß dem Stande der Technik vorwiegend Biockcopolymere mit Polystyrolblockanteilen oder Natur- bzw. Synthese- kautschuke verwendet.For the solvent-free compounding, mainly block copolymers with polystyrene block portions or natural or synthetic rubbers are used according to the state of the art.
Durch die hochmolekularen Anteile im Naturkautschuk (mit Mw > 3*105 g/mol) sind lösungsmittelfreie Naturkautschuk-Selbstklebemassen mit der Schmelzhaftklebertechno- logie unverarbeitbar oder aber die verwendeten Kautschuke müssen vor der Verarbeitung stark in ihrem Molekulargewicht reduziert (abgebaut) werden.Due to the high molecular weight components in natural rubber (with M w > 3 * 10 5 g / mol), solvent-free natural rubber self-adhesive compositions with hot melt pressure sensitive adhesive technology Unprocessable logic or the rubbers used must be greatly reduced (broken down) in their molecular weight before processing.
Der zielgerichtet durchgeführte technische Prozess des Kautschukabbaus unter der kombinierten Einwirkung von Scherspannung, Temperatur, Luftsauerstoff wird in der Fachliteratur als Mastikation (engl.: mastication) bezeichnet und zumeist im Beisein chemischer Hilfsmittel durchgeführt, welche aus der Fachliteratur als Mastiziermittel oder Peptizer, seltener auch als „chemische Piastiziermittel" bekannt sind.The targeted technical process of rubber degradation under the combined action of shear stress, temperature, atmospheric oxygen is referred to in the specialist literature as mastication and is usually carried out in the presence of chemical aids, which from the specialist literature are used as masticating agents or peptizers, more rarely as "Chemical plasticizers" are known.
Der Mastikationsschritt ist in der Kautschuktechnologie nötig, um eine Erleichterung der Aufnahme der Zusatzstoffe zu erzielen.The mastication step is necessary in rubber technology in order to facilitate the absorption of the additives.
Nach Römpp (Römpp Lexikon Chemie - Version 2.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1999) stellt die Mastikation eine gummitechnologische Bezeichnung für den Abbau langkettiger Kautschuk-Moleküle zur Erhöhung der Plastizität beziehungsweise Reduzierung der (Mooney-)Viskosität von Kautschuken dar. Die Mastikation wird durchgeführt durch Behandlung insbesondere von Naturkautschuk in Knetern oder zwischen Walzen bei möglichst niedrigen Temperaturen in Gegenwart von Mastikationshilfsmitteln (Mastizierhilfsmittel). Die dabei einwirkenden hohen mechanischen Kräfte führen zu einem „Zerreißen" der Kautschuk-Moleküle unter Bildung von Makroradikalen, deren Rekombination durch Reaktion mit Luftsauerstoff verhindert wird. Mastikationshilfsmittel wie aromatische oder heterocyclische Mercaptane beziehungsweise deren Zink-Salze oder Disulfide beschleunigen durch Begünstigung der Bildung von Primärradikalen den Mastikationsprozeß. Aktivatoren wie Metall- (Eisen-, Kupfer-, Cobalt-) Salze von Tetra- azaporphyrinen oder Phthalocyaninen ermöglichen eine Erniedrigung der Mastikations- temperatur. Mastikationshilfsmittel werden bei der Mastikation von Naturkautschuk in Mengen von ca. 0,1 bis 0,5 Gew.-% in Form von Masterbatches eingesetzt, die eine gleichmäßige Verteilung dieser geringen Chemikalienmenge in der Kautschukmasse erleichtern.According to Römpp (Römpp Lexikon Chemie - Version 2.0, Stuttgart / New York: Georg Thieme Verlag 1999), the mastication is a rubber technology term for the degradation of long-chain rubber molecules to increase the plasticity or reduce the (Mooney) viscosity of rubbers Mastication is carried out by treating natural rubber in particular in kneaders or between rollers at the lowest possible temperatures in the presence of mastication aids (mastication aids). The high mechanical forces involved in this process "tear" the rubber molecules to form macroradicals, the recombination of which is prevented by reaction with atmospheric oxygen. Mastication aids such as aromatic or heterocyclic mercaptans or their zinc salts or disulfides accelerate by favoring the formation of primary radicals Activators such as metal (iron, copper, cobalt) salts of tetraazaporphyrins or phthalocyanines enable a lowering of the mastication temperature. Mastication aids are used in the mastication of natural rubber in amounts of approx. 0.1 to 0. 5 wt .-% used in the form of masterbatches, which facilitate an even distribution of this small amount of chemicals in the rubber composition.
Die Mastikation ist streng zu unterscheiden von dem sich bei allen üblichen lösungsmittelfreien Polymertechnologien wie Compoundieren, Fördern und Beschichten in der Schmelze ergebenden Abbau, der Degradation (engl.: degradation). Die Degradation ist eine Kollektivbezeichnung für unterschiedliche Prozesse, die das Aussehen und die Eigenschaften von Kunststoffen verändern. Degradation kann zum Beispiel durch chemische, thermische, oxidative, mechanische oder biologische Einflüsse oder auch durch Strahleneinwirkung (wie (UV-)Licht) verursacht werden. Folge sind zum Beispiel Oxidation, Kettenspaltungen, Depolymehsation, Vernetzung beziehungsweise Abspaltung von Seitengruppen der Polymeren. Die Stabilität von Polymeren gegenüber einer Degradation kann durch Additive, zum Beispiel durch Zusatz von Stabilisatoren wie Antioxidantien oder Photostabilisatoren erhöht werden.The mastication is to be differentiated strictly from the degradation that occurs in all conventional solvent-free polymer technologies such as compounding, conveying and coating in the melt, the degradation. Degradation is a collective term for different processes that change the appearance and properties of plastics. Degradation can be caused, for example, by chemical, thermal, oxidative, mechanical or biological influences or by exposure to radiation (such as (UV) light). The consequences are, for example, oxidation, chain cleavage, depolymerization, crosslinking or cleavage of side groups of the polymers. The stability of polymers against degradation can be increased by additives, for example by adding stabilizers such as antioxidants or photostabilizers.
Verschiedene Wege zur lösungsmittelfreien Herstellung und Verarbeitung von Kautschuk-Haftklebern wurden beschrieben.Different ways of solvent-free production and processing of rubber pressure sensitive adhesives have been described.
In dem Patent CA 698 518 wird ein Prozeß beschrieben, wie eine Masseherstellung durch Zusatz hoher Weichmacheranteile und/oder gleichzeitig starker Mastikation des Kautschuks zu erreichen ist. Zwar lassen sich nach diesem Verfahren Haftkleber mit extrem hoher Anfaßklebkraft erzielen, durch den relativ hohen Weichmacheranteil oder auch den starken Abbau der Molekularstruktur des Elastomers auf ein Molekulargewichtsmittel von Mw ≤ 1 Million ist die anwendergerechte Scherfestigkeit auch mit anschließender höherer Vernetzung nur eingeschränkt zu erreichen.Patent CA 698 518 describes a process of how mass production can be achieved by adding high amounts of plasticizer and / or at the same time strongly masticating the rubber. This process can indeed be used to achieve pressure sensitive adhesives with extremely high grip strength, due to the relatively high proportion of plasticizer or the strong breakdown of the molecular structure of the elastomer to an average molecular weight of M w ≤ 1 million, the user-friendly shear strength can only be achieved to a limited extent with subsequent higher crosslinking.
Die Verwendung von Polymerblends, wo neben nicht-thermoplastischem Naturkautschuk auch Blockcopolymere im Verhältnis von ca. 1:1 eingesetzt werden, stellt im wesentlichen eine unbefriedigende Kompromißlösung dar, da weder hohe Scherfestigkeiten beim Einsatz der Selbstklebebänder bei höheren Temperaturen, noch deutliche Verbesserungen gegenüber der im Patent beschriebenen Eigenschaften ergibt.The use of polymer blends, where, in addition to non-thermoplastic natural rubber, block copolymers in a ratio of approx. 1: 1 are used, is essentially an unsatisfactory compromise solution, since neither high shear strengths when using the self-adhesive tapes at higher temperatures, nor significant improvements compared to the Properties described patent results.
Der Einsatz von ausschließlich nicht-thermoplastischen Kautschuken als Elastomerkomponente in der Haftkleberrezeptierung mit dem bestehenden Kostenvorteil, den zum Beispiel Naturkautschuke gegenüber den handelsüblichen Blockcopolymeren aufweisen, und den herausragenden Eigenschaften, insbesondere der Scherfestigkeit des Naturkautschuks und entsprechender Synthesekautschuke, wird auch in den Patenten WO 94 11 175 A1 , WO 95 25 774 A1 , WO 97 07 963 A1 und entsprechend US 5,539,033, US 5,550,175 ausführlich dargestellt. Hierbei werden die in der Haftklebertechnik gebräuchlichen Zusätze wie Tackifier-Harze, Weichmacher und Füllstoffe beschrieben.The use of exclusively non-thermoplastic rubbers as the elastomer component in the pressure sensitive adhesive formulation with the existing cost advantage that natural rubbers, for example, have over the commercially available block copolymers, and the outstanding properties, in particular the shear strength of the natural rubber and corresponding synthetic rubbers, is also described in the patents WO 94 11 175 A1, WO 95 25 774 A1, WO 97 07 963 A1 and corresponding to US 5,539,033, US 5,550,175 in detail. The additives commonly used in pressure sensitive adhesive technology, such as tackifier resins, plasticizers and fillers, are described.
Das jeweils offenbarte Herstellungsverfahren basiert auf einem Doppelschneckenextruder, der bei der gewählten Prozeßführung über Mastikation des Kautschuks und anschließender stufenweiser Zugabe der einzelnen Zusätze mit einer entsprechenden Temperaturführung die Compoundierung zu einer homogenen Haftkleberabmischung ermöglicht.The manufacturing process disclosed in each case is based on a twin-screw extruder which, in the chosen process control via mastication of the rubber and subsequent gradual addition of the individual additives with a corresponding temperature control, enables compounding to form a homogeneous pressure-sensitive adhesive mixture.
Ausführlich wird der dem eigentlichen Herstellprozeß vorgeschaltete Mastikationsschritt des Kautschuks beschrieben. Er ist notwendig und charakteristisch für das gewählte Verfahren, da er bei der dort gewählten Technologie unumgänglich für die nachfolgende Aufnahme der weiteren Komponenten und für die Extrudierbarkeit der fertig abgemischten Masse ist. Beschrieben wird auch die Einspeisung von Luftsauerstoff, wie sie von R. Brzoskowski, J.L. und B. Kalvani in Kunststoffe 80 (8), (1990), S. 922 ff., empfohlen wird, um die Kautschukmastikation zu beschleunigen.The mastication step of the rubber, which precedes the actual manufacturing process, is described in detail. It is necessary and characteristic of the selected process, since with the technology selected there it is indispensable for the subsequent absorption of the further components and for the extrudability of the finished mixed mass. The feeding of atmospheric oxygen, as described by R. Brzoskowski, J.L. and B. Kalvani in Kunststoffe 80 (8), (1990), p. 922 ff., is recommended to accelerate the rubber mastication.
Diese Verfahrensweise macht den nachfolgenden Schritt der Härtung durch Elektronen- strahlvernetzung (ESH) unumgänglich, ebenso wie den Einsatz von reaktiven Substanzen als ESH-Promotoren zum Erzielen einer effektiven Vernetzungsausbeute.This procedure makes the subsequent step of curing by electron beam crosslinking (ESH) unavoidable, as does the use of reactive substances as ESH promoters to achieve an effective crosslinking yield.
Beide Verfahrensschritte sind in den genannten Dokumenten beschrieben, die gewählten ESH-Promotoren neigen aber auch zu unerwünschten chemischen Vernetzungsreaktionen unter erhöhten Temperaturen, dies limitiert den Einsatz bestimmter klebrigmachender Harze und den Einsatz der erzeugten Selbstklebemassen insbesondere für pharmazeutische Anwendungen.Both process steps are described in the documents mentioned, but the selected ESH promoters also tend to undesired chemical crosslinking reactions at elevated temperatures, which limits the use of certain tackifying resins and the use of the self-adhesive compositions produced, in particular for pharmaceutical applications.
Die thermoplastischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Klebemassen erlauben eine mastikationsfreie Herstellung derselben. Als besonders vorteilhaft hierfür hat sich die Verwendung eines Doppelschneckenextruders mit mindestens einer Dosieröffnung, vorzugsweise zwischen zwei und sieben, und mindestens einer Entgasungsöffnung als kontinuierlich arbeitendes Aggregat herausgestellt. Der Doppelschneckenextruder ermöglicht kurze Mischzeiten und damit eine besonders schonende Verarbeitung der Masse, insbesondere thermisch sensibler Einsatzkomponenten.The thermoplastic properties of the adhesives according to the invention allow mastication-free production thereof. The use of a twin-screw extruder with at least one metering opening, preferably between two and seven, and at least one degassing opening as a continuously operating unit has proven to be particularly advantageous for this. The twin-screw extruder enables short mixing times and thus particularly gentle processing of the mass, especially thermally sensitive insert components.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Selbstklebemasse kann beispielsweise nach verschiedenen Verfahrensvarianten erfolgen. Im Compoundierungsschritt wird die erfindungsgemäße Klebmasse aus Styrolblockcopolymeren, einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen und den benötigten Zuschlagstoffen wie niedermolekulares SBC, Füllstoffe, Weichmacher, Tackifier, Harze und/oder Additive bevorzugt in einem Doppelschneckenextruder lösungsmittelfrei hergestellt. Die pharmazeutischen Wirkstoffe können dabei unmittelbar zu Beginn des Verfahrens zugesetzt werden, können aber auch - je nach Empfindlichkeit des Wirkstoffes - erst zu einem späteren Zeitpunkt in den Doppelschneckenextruder gegeben werden. Die Zugabe kann in reiner oder gelöster Form erfolgen.The self-adhesive composition according to the invention can be produced, for example, using various process variants. In the compounding step, the Adhesive according to the invention made of styrene block copolymers, one or more active pharmaceutical ingredients and the required additives such as low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifiers, resins and / or additives, preferably in a twin-screw extruder, produced without solvent. The active pharmaceutical ingredients can be added directly at the start of the process, but can also - depending on the sensitivity of the active ingredient - only be added to the twin-screw extruder at a later point in time. The addition can be in pure or dissolved form.
Variante A a) Vorlage eines Vorbatches aus SBC, gegebenenfalls einem Trennhilfsmittel und mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff in den Füllteil des Aggregats, gegebenenfalls Vorlage von niedermolekularem SBC, Füllstoffen, Weichmachern, Tackifiem, Harzen und/oder Additiven, b) Übergabe der Vorlagekomponenten der Selbstklebemasse aus dem Füllteil in den Compoundierteil, c) gegebenenfalls Zugabe der nicht in dem Füllteil aufgegebenen Komponenten der Selbstklebemasse in den Compoundierteil wie niedermolekulares SBC, Füllstoffe, Weichmacher, Tackifier Harzen und/oder Additiven, d) gegebenenfalls Zugabe von weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen in den Compoundierteil des Aggregats und e) Herstellung einer homogenen Selbstklebemasse im Compoundierteil.Variant A a) Presentation of a pre-batch of SBC, if necessary a release agent and at least one pharmaceutical active ingredient in the filling part of the assembly, optionally presentation of low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifiers, resins and / or additives, b) Transfer of the presentation components of the self-adhesive composition the filler part in the compounding part, c) optionally adding the components of the self-adhesive composition not added in the filler part to the compounding part, such as low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifier resins and / or additives, d) optionally adding further pharmaceutical active ingredients in the compounding part of the unit and e) production of a homogeneous self-adhesive in the compounding part.
Weiterhin kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Selbstklebemassen beispielsweise gemäß nachfolgender Variante erfolgen. Variante B a) Vorlage von SBC, gegebenenfalls mit einem Trennhilfsmittel in den Füllteil des Aggregats, gegebenenfalls Vorlage von niedermolekularem SBC, Füllstoffen, Weichmachern, Tackifiern Harzen und/oder Additiven, b) Übergabe der Vorlagekomponenten der Selbstklebemasse aus dem Füllteil in den Compoundierteil, c) Zugabe von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff in den Compoundierteil und gegebenenfalls Zugabe der nicht in dem Füllteil aufgegebenen Komponenten der Selbstklebemasse in den Compoundierteil wie niedermolekulares SBC, Füllstoffe, Weichmacher, Tackifier Harzen und/oder Additiven und d) Herstellung einer homogenen Selbstklebemasse im Compoundierteil.Furthermore, the self-adhesive compositions according to the invention can be produced, for example, according to the following variant. Variant B a) Submission of SBC, if appropriate with a release agent into the filling part of the assembly, if appropriate submission of low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifiers, resins and / or additives, b) transfer of the submission components of the self-adhesive composition from the filling part into the compounding part, c) addition of at least one active pharmaceutical ingredient in the compounding part and optionally addition of the components of the self-adhesive composition not added in the filling part, such as low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifier resins and / or additives, and d) production of a homogeneous self-adhesive composition in the compounding part.
Die Zugabe von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff in den Compoundierteil und die gegebenenfalls erforderliche Zugabe der nicht in dem Füllteil aufgegebenen Komponenten der Selbstklebemasse in den Compoundierteil wie niedermolekulares SBC, Füllstoffe, Weichmacher, Tackifier, Harzen und/oder Additiven kann über die gesamte Länge des Compoundierteils erfolgen. Insbesondere sind mehrere Zudosie- rungsstellen möglich, so dass jede einzelne der Komponenten je nach Anforderung an die Prozeßführung gezielt über einen eigenen Zulauf zudosiert werden kann.The addition of at least one active pharmaceutical ingredient in the compounding part and the addition of the components of the self-adhesive composition that are not added in the filling part, such as low-molecular SBC, fillers, plasticizers, tackifiers, resins and / or additives, which are not added in the filling part, can be carried out over the entire length of the compounding part , In particular, several metering points are possible, so that each of the components can be metered in specifically via its own feed, depending on the requirements of the process control.
Weiterhin sollte im Aggregat eine Temperatur von 85 - 120 °C eingehalten werden, bevorzugt 85 - 110 C, besonders bevorzugt 85 - 100 °C, um eine thermische Schädigung insbesondere des oder der Wirkstoffe auszuschließen.Furthermore, a temperature of 85-120 ° C. should be maintained in the unit, preferably 85-110 ° C., particularly preferably 85-100 ° C., in order to rule out thermal damage, in particular to the active ingredient (s).
In einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens ist zwischen Aggregat und Beschichtungsvornchtung eine Schmelzepumpe oder ein Extruder zur Förderung der Selbstklebemassen angeordnet.In an advantageous embodiment of the method, a melt pump or an extruder for conveying the self-adhesive compositions is arranged between the unit and the coating device.
Im zweiten, vorteilhafterweise im Verbund mit dem Compoundierschritt im Doppelschneckenextruder erfolgenden Verfahrensschritt zur Herstellung der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Pflastersysteme wird die erfindungsgemäß hergestellte Selbstklebemasse mit einem Auftragswerk auf einen bahnförmigen Träger, auf eine Trennfolie oder auf ein Trenπpapier lösemittelfrei beschichtet. Die Beschichtung kann vollflächig, aber auch partiell erfolgen.In the second process step, advantageously in conjunction with the compounding step in the twin-screw extruder, for producing the plaster systems according to the invention containing active substance, the self-adhesive composition according to the invention is coated with a coating unit onto a web-shaped carrier, onto a release film or onto a release paper. The coating can take place over the entire surface, but also partially.
Um einen definierten, luftblasenfreien Masseauftrag auf dem bahnförmigen Material zu erhalten, ist es vorteilhaft, dass die Selbstklebemasse vor Eintritt in die Beschichtungs- einheit einer Entgasung unterworfen wird, was besonders wichtig ist im Falle der Verwendung von Schutzgasen während des Compoundierprozesses im Doppelschneckenextruder.In order to obtain a defined, air-bubble-free application of mass to the sheet-like material, it is advantageous that the self-adhesive composition before entering the coating unit is subjected to degassing, which is particularly important in the case of the use of protective gases during the compounding process in the twin-screw extruder.
Zusätzlich kann eine Entgasung unter Einfluss von Unterdruck oder gegen die Atmosphäre vorzugsweise in Schneckenmaschinen erfolgen.In addition, degassing can take place under the influence of negative pressure or against the atmosphere, preferably in screw machines.
Zur Beschichtung auf bahnförmige Materialien eignen sich verschiedene Verfahren. Lösungsmittelfreie Selbstklebemassen lassen sich mittels einer dem Doppelschnecken- extruder nachgeschalteten Extrusionsdüse beschichten. Zum Druckaufbau für die Düsenbeschichtung werden Einschneckenextruder und/oder Schmelzepumpen besonders bevorzugt, so dass die Beschichtung der bahnförmigen Trägermaterialien mit Masseaufträgen sehr geringer Schwankungsbreite erfolgen kann.Various methods are suitable for coating on sheet-like materials. Solvent-free self-adhesive compositions can be coated using an extrusion nozzle downstream of the twin-screw extruder. Single-screw extruders and / or melt pumps are particularly preferred for the build-up of pressure for the nozzle coating, so that the web-shaped carrier materials can be coated with mass applications of very small fluctuation ranges.
Eine weitere Möglichkeit zur Beschichtung von bahnförmigen Trägermaterialien mit der nach erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten wirkstoffhaltigen Selbstklebemasse ist die Verwendung von Walzenbeschichtungsauftragswerken oder Mehrwalzen- Beschichtungskalandem, die vorzugsweise aus mindestens zwei Beschichtungswalzen bestehen, wobei die Selbstklebemasse bei Durchgang durch einen oder mehrere Wal- zenspalte vor Übergabe auf das bahnförmige Material auf die gewünschte Dicke geformt wird. Dieses Beschichtungsverfahren wird besonders dann bevorzugt, wenn eine Beschichtung mit Extrusionsdüsen allein nicht mehr die erforderte Genauigkeit im Masseauftrag liefert.A further possibility for coating web-like carrier materials with the self-adhesive composition containing the active substance produced by the process according to the invention is the use of roller coating applicators or multi-roller coating calenders, which preferably consist of at least two coating rollers, the self-adhesive composition being passed through one or more roller nips before transfer to the sheet material is formed to the desired thickness. This coating method is particularly preferred when a coating with extrusion nozzles alone no longer provides the required accuracy in the mass application.
Je nach Art des zu beschichtenden bahnförmigen Trägermaterials kann die Beschichtung im Gleichlauf- oder Gegenlaufverfahren erfolgen.Depending on the type of the web-shaped carrier material to be coated, the coating can be carried out in the co-rotating or counter-rotating method.
Die Beschichtung ist auf Walzenbeschichtungsauftragswerken oder Mehrwalzen- Beschichtungskalandern bei Temperaturen unterhalb von 120°C möglich, so dass auch Selbstklebemassen beschichtet werden können, die thermisch empfindliche Wirkstoffe enthalten. Zum Zwecke erhöhter Gasblasenfreiheit der beschichteten Klebmasse kann zwischen Doppelschneckenextruder und Auftragswerk eine Vakuumentgasung, zum Beispiel eine Vakuumkammer, ein Entgasungsextruder, Luftrakel oder ähnliches installiert sein.Coating is possible on roller coating applicators or multi-roller coating calenders at temperatures below 120 ° C, so that self-adhesive compositions containing thermally sensitive active ingredients can also be coated. For the purpose of increased freedom from gas bubbles in the coated adhesive, vacuum degassing can be carried out between the twin-screw extruder and the applicator Example, a vacuum chamber, a degassing extruder, air knife or the like can be installed.
Durch dieses Verfahren erfolgt keine eigenschaftsschädigende Mastikation des SBC, da kurz nach dessen Vorlage das Aufschmelzen der physikalisch vernetzten Styroldomänen erfolgt.This method does not cause the SBC to be damaged by property, since the physically networked styrene domains are melted shortly after its submission.
Der Doppelschneckenextruder verfügt über einen oder vorzugsweise mehrere separate Temperier- beziehungsweise Kühlkreise, um ein Temperaturregime zu ermöglichen, das den Einsatz thermisch empfindlicher pharmazeutischer Wirkstoffe erlaubt. In Fällen, wo dies nicht erforderlich ist, können die Temperierkreise auch miteinander verbunden werden, um die Anzahl an Temperiergeräten möglichst gering zu halten.The twin-screw extruder has one or preferably several separate temperature control or cooling circuits in order to enable a temperature regime that allows the use of thermally sensitive pharmaceutical active ingredients. In cases where this is not necessary, the temperature control circuits can also be connected to each other in order to keep the number of temperature control devices as low as possible.
Dieses Verfahren erlaubt die Herstellung von erfindungsgemäßen Selbstklebemassen mit pharmazeutischen Wirkstoffen und insbesondere durch die Verwendung eines Extruders im Verbund mit einer nachgeschalteten Beschichtungseinheit zur Herstellung von selbstklebend ausgerüsteten Artikeln, die ihrerseits zur Herstellung von Pflastern oder Binden eingesetzt werden, unter Erlangung besonderer Kostenvorteile.This method allows the production of self-adhesive compositions according to the invention with active pharmaceutical ingredients and, in particular, by using an extruder in conjunction with a downstream coating unit for the production of self-adhesive articles, which in turn are used for the production of plasters or bandages, with particular cost advantages.
Die erfindungsgemäßen Klebemassen werden im wesentlichen unter den bereits dargelegten Verfahrensschritten hergestellt, welche optional unter einer Schutzgasatmosphäre zur Vermeidung von oxidativem Polymerabbau durchgeführt werden können.The adhesives according to the invention are essentially produced using the process steps already outlined, which can optionally be carried out under a protective gas atmosphere to avoid oxidative polymer degradation.
Die Matrix zeichnet sich aus durch hervorragende Hafteigenschaften auf der Haut, durch eine leichte und schmerzfreie Wiederablösbarkeit, sowie vor allem durch ihr äußerst geringes Potential, Hautreizungen hervorzurufen. Der Herstellungsprozess verläuft unter vollständigem Verzicht von Lösungsmitteln.The matrix is characterized by excellent adhesive properties on the skin, easy and painless releasability, and above all by its extremely low potential to cause skin irritation. The manufacturing process is completely solvent-free.
Gegebenfalls kann die offene, auf die Haut zu applizierende Klebseite mit einer wiederablösbaren, abdeckenden Schutzschicht eingedeckt sein. Beispiel 1If necessary, the open adhesive side to be applied to the skin can be covered with a removable, covering protective layer. example 1
Zur kontinuierlichen lösungsmittelfreien Herstellung eines Prototypen einer mit Wirkstoff dotierten Selbstklebemasse diente ein Doppelschneckenextruder, wobei die folgenden Beispielrezeptur (alle Angaben in Teilen pro Hundert (phr) bezogen auf die Summe des Blockcopolymemanteils) angewendet wurde:A twin-screw extruder was used for the continuous, solvent-free production of a prototype of a self-adhesive doped with active ingredient, the following recipe being used (all figures in parts per hundred (phr) based on the total of the block copolymer part):
A) 100,0 phr A-B/A-B-A Blockcopolymer, bestehend aus harten und weichen Segmenten besteht, mit einem Verhältnis von A-B-A zu A-B von 29:21 und einem Styrolgehalt von 15 Massen-% (Vector 4114, Dexco)A) 100.0 phr A-B / A-B-A block copolymer consisting of hard and soft segments, with a ratio of A-B-A to A-B of 29:21 and a styrene content of 15 mass% (Vector 4114, Dexco)
C) 33,0 phr Polyterpenharz (Sylvares TR 7115, Arizona Chemical)C) 33.0 phr polyterpene resin (Sylvares TR 7115, Arizona Chemical)
D) 41 ,9 phr Kolophoniumesterharz (Foral 90, Eastman)D) 41.9 phr rosin ester resin (Foral 90, Eastman)
E) 25,6 phr Kohlenwasserstoffharz (Wingtack 95, Goodyear) F F)) 2 233,,66 phr Mineralöl (Whitemor WOM 14, Castrol Ltd.)E) 25.6 phr hydrocarbon resin (Wingtack 95, Goodyear) F F)) 2 233, .66 phr mineral oil (Whitemor WOM 14, Castrol Ltd.)
H) 8,9 phr Alterungsschutzmittel (Irganox 1010, Ciba Specialty Chemicals) l) 259,6 phr Salicylsäure DAB als WirkstoffH) 8.9 phr anti-aging agent (Irganox 1010, Ciba Specialty Chemicals) l) 259.6 phr salicylic acid DAB as active ingredient
Beispiel 2Example 2
Eine dotierte Selbstklebemasse wurde wie in Beispiel 1 nach der folgenden Beispielrezeptur (alle Angaben in Teilen pro Hundert (phr) bezogen auf die Summe des Blockcopolymemanteils) hergestellt:A doped self-adhesive was prepared as in Example 1 according to the following recipe (all figures in parts per hundred (phr) based on the total of the block copolymer part):
A) 100,0 phr A-B/A-B-A Blockcopolymer, bestehend aus harten und weichen Segmenten, mit einem Verhältnis von A-B-A zu A-B von 83:17 und einem Styrolgehalt von 15 Massen-% (Kraton D-1 107, Kraton)A) 100.0 phr A-B / A-B-A block copolymer, consisting of hard and soft segments, with a ratio of A-B-A to A-B of 83:17 and a styrene content of 15% by mass (Kraton D-1 107, Kraton)
C) 67,7 phr Polyterpenharz (Sylvares TR 7115, Arizona Chemical)C) 67.7 phr polyterpene resin (Sylvares TR 7115, Arizona Chemical)
D) 86,6 phr Kohlenwasserstoffharz (Wingtack 95, Goodyear) F F)) 5 577,,11 phr Wollwachs DABD) 86.6 phr hydrocarbon resin (Wingtack 95, Goodyear) F F)) 5 577,, 11 phr wool wax DAB
H) 11 ,5 phr Alterungsschutzmittel (Lowinox 22M46, Great Lakes Chemical Corp.)H) 11.5 phr anti-aging agent (Lowinox 22M46, Great Lakes Chemical Corp.)
I) 226,4 phr Salicylsäure DAB als Wirkstoff Beispiel 3I) 226.4 phr salicylic acid DAB as active ingredient Example 3
Für die kontinuierliche lösungsmittelfreie Herstellung eines weiteren Prototypen einer mit Wirkstoff dotierten Selbstklebemasse wurde wie in Beispiel 1 vorgegangen. Hierbei wurde die folgende Beispielrezeptur (alle Angaben in Teilen pro Hundert (phr) bezogen auf die Summe des Blockcopolymernanteils) verwendet:The procedure of Example 1 was followed for the continuous solvent-free production of a further prototype of a self-adhesive composition doped with active ingredient. The following example recipe was used (all figures in parts per hundred (phr) based on the sum of the block copolymer content):
A) 65,3 phr A-B-A Blockcopolymer, bestehend aus harten und weichenA) 65.3 phr A-B-A block copolymer consisting of hard and soft
Segmenten besteht, mit einem Styrolgehalt von 15 Massen-% (Vector 4114, Dexco)Segments, with a styrene content of 15% by mass (Vector 4114, Dexco)
B) 34,7 phr A-B/A-B-A Blockcopolymer, bestehend aus harten und weichenB) 34.7 phr A-B / A-B-A block copolymer consisting of hard and soft
Segmenten besteht, mit einem Verhältnis von A-B-A zu A-B von 41 :9 und einem Styrolgehalt von 15 Massen-% (Vector 4113, Dexco)Segments with a ratio of A-B-A to A-B of 41: 9 and a styrene content of 15 mass% (Vector 4113, Dexco)
C) 74,3 phr Kolophoniumesterharz (Foral 90, Eastman) F F)) 2 288,,11 phr Bienenwachs DABC) 74.3 phr rosin ester resin (Foral 90, Eastman) F F)) 2 288,, 11 phr beeswax DAB
G) 173,2 phr Wollwachs DABG) 173.2 phr wool wax DAB
H) 14,5 phr Alterungsschutzmittel (Lowinox 22M46, Great Lakes Chemical Corp.)H) 14.5 phr anti-aging agent (Lowinox 22M46, Great Lakes Chemical Corp.)
D 551 ,2 phr Salicylsäure DAB als WirkstoffD 551, 2 phr salicylic acid DAB as active ingredient
In der Figur 1 ist eine schematische Übersicht über die zur Durchführung des Verfahrens verwendete Anlage gezeigt.FIG. 1 shows a schematic overview of the plant used to carry out the method.
Die Rohstoffe A, B und H wurden jeweils über eine gravimetrische Dosierung (I) und (II) dem Füllteil eines Doppelschneckenextruders zugeführt. Das Material wurde über eine erste fördernde Verfahrenszone (1 ) weiteren Zonen (2) -The raw materials A, B and H were each fed into the filling part of a twin-screw extruder via gravimetric metering (I) and (II). The material was passed through a first processing zone (1), further zones (2) -
(4) zugeführt, die das Material mischten.(4) who mixed the material.
In die fördernde Verfahrenszone (5) wurden - rezepturabhängig - die KomponentenDepending on the recipe, the components were placed in the process zone (5)
C/D/E gravimetrisch zudosiert (III). Anschließend wurde gemischt und gefördert (6).C / D / E added gravimetrically (III). It was then mixed and pumped (6).
Danach folgte die Zone (7), die das Material förderte und der die Komponenten F/G über volumethsch arbeitende Zahnradpumpen (IV) und (V) zudosiert wurden. Im Anschluß daran wurde das Material wieder gemischt.This was followed by zone (7), which conveyed the material and to which the components F / G were metered in via volumethsch gear pumps (IV) and (V). The material was then mixed again.
Danach folgte die Zone (8), die das Material förderte und der die Komponente I über eine gravimetrische Dosierung (VI) zudosiert wurde.This was followed by zone (8), which conveyed the material and to which component I was metered in via gravimetric metering (VI).
In den Zonen (9) - (11 ) wurde das Material gemischt und gefördert. Anschließend wurde die Selbstklebemasse über eine 350mm-Breitschlitzdüse (12) ausgeformt und ausgetragen. In einem Glättwerk (13) wurde kalandriert und mit zwei PET- Folien kaschiert.The material was mixed and conveyed in zones (9) - (11). The self-adhesive composition was then shaped and discharged using a 350 mm wide slot die (12). A calender (13) was calendered and laminated with two PET films.
Die Drehzahl des Extruders betrug zwischen 100 und 150 rpm. Am Austritt aus dem Extruder hatte die Masse eine Temperatur zwischen 90 °C und 100 °C. The speed of the extruder was between 100 and 150 rpm. At the exit from the extruder, the mass had a temperature between 90 ° C and 100 ° C.

Claims

Patentansprüche claims
1. Wirkstoffhaltiges Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff an die Haut, bestehend aus einer flexiblen Deckschicht und einer wirkstoffhaltigen, wasserunlöslichen haftklebrigen Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix mindestens ein Polymer auf Basis eines Styrolblockcopolymeren (SBC) sowie einen Anteil mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffes von mindestens 34 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmatrixmasse, enthält.1. Active ingredient-containing matrix patch for the controlled delivery of at least one pharmaceutical active ingredient to the skin, consisting of a flexible cover layer and an active ingredient-containing, water-insoluble, tacky matrix, characterized in that the matrix comprises at least one polymer based on a styrene block copolymer (SBC) and a portion of at least one contains pharmaceutical active ingredient of at least 34 wt .-%, based on the total matrix mass.
2. Wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die SBC-Polymere A-B- oder A-B-A-Blockcopolymer oder deren Mischungen, wobei die harte Phase A vornehmlich Polystyrol oder dessen Derivate und die weiche Phase B Ethylen, Propylen, Butylen, Butadien, Isopren oder deren Mischungen enthält.2. Active ingredient-containing matrix plaster according to claim 1, characterized in that the SBC polymers AB or ABA block copolymer or mixtures thereof, the hard phase A predominantly polystyrene or its derivatives and the soft phase B ethylene, propylene, butylene, butadiene, isoprene or their mixtures.
3. Wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Styrolgehalt der verwendeten Blockcopolymeren weniger als 35 Gew.-% beträgt.3. Active ingredient-containing matrix plaster according to claim 2, characterized in that the styrene content of the block copolymers used is less than 35% by weight.
4. Wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe der lokal wirksamen Wirkstoffe entstammt.4. Active ingredient-containing matrix plaster according to one of claims 1, 2 or 3, characterized in that the active pharmaceutical ingredient comes from the group of locally active ingredients.
5. Wirkstoffhaltiges Matrixpflasters nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass alle Komponenten der haftklebrigen Matrix unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmittel in der Schmelze homogenisiert worden sind.5. Active ingredient-containing matrix plaster according to one of claims 1 to 4, characterized in that all components of the pressure-sensitive matrix have been homogenized in the melt without the addition of solvents.
6. Verfahren zur kontinuierlichen lösungsmittelfreien und mastikationsfreien Herstellung von Selbstklebemassen auf Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff in einem kontinuierlich arbeitenden Aggregat mit einem Füll- und einem Compoundierteil, umfassend a) Vorlage eines Vorbatches aus SBC, gegebenenfalls mit einem Trennhilfsmittel, und mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Anteil von mindestens 34-Gew.%, bezogen auf die Gesamtselbstklebemasse, in den Füllteil des Aggregats, gegebenenfalls Vorlage von niedermolekularem SBC, Füllstoffen, Weichmachern, Tackifiern, Harzen und/oder Additiven, b) Übergabe der Vorlagekomponenten der Selbstklebemasse aus dem Füllteil in den Compoundierteil, c) gegebenenfalls Zugabe der nicht in dem Füllteil aufgegebenen Komponenten der Selbstklebemasse in den Compoundierteil wie niedermolekulares SBC, Füllstoffe, Weichmacher, Harze und/oder Additive, d) gegebenenfalls Zugabe von weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen in den Compoundierteil des Aggregats und e) Herstellung einer homogenen Selbstklebemasse im Compoundierteil.6. A process for the continuous solvent-free and mastication-free production of self-adhesive compositions based on SBC with at least one pharmaceutical active ingredient in a continuously operating unit with a filler and a compounding part, comprising a) presentation of a pre-batch of SBC, optionally with a release agent, and at least one active pharmaceutical ingredient with a proportion of at least 34% by weight, based on the total self-adhesive composition, in the filling part of the unit, if appropriate, introducing low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifiers, resins and / or additives, b) transferring the original components of the self-adhesive composition from the filler part into the compounding part, c) optionally adding the components of the self-adhesive composition not added in the filler part into the compounding part, such as low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, resins and / or additives, d) optionally adding further pharmaceutical active ingredients in the compounding part of the unit and e) producing a homogeneous self-adhesive in the compounding part.
7. Verfahren zur kontinuierlichen lösungsmittelfreien und mastikationsfreien Herstellung von Selbstklebemassen auf Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Anteil von mindestens 34-Gew.%, bezogen auf die Gesamtselbstklebemasse, in einem kontinuierlich arbeitenden Aggregat mit einem Füll- und einem Compoundierteil, umfassend a) Vorlage von SBC, gegebenenfalls mit einem Trennhilfsmittel in den Füllteil des Aggregats, gegebenenfalls Vorlage von niedermolekularem SBC, Füllstoffen, Weichmachern, Tackifiern, Harzen und/oder Additiven, b) Übergabe der Vorlagekomponenten der Selbstklebemasse aus dem Füllteil in den Compoundierteil, c) Zugabe von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff in den Compoundierteil und gegebenenfalls Zugabe der nicht in dem Füllteil aufgegebenen Komponenten der Selbstklebemasse in den Compoundierteil wie niedermolekulares SBC, Füllstoffe, Weichmacher Tackifier, Harze und/oder Additive und d) Herstellung einer homogenen Selbstklebemasse im Compoundierteil.7. Process for the continuous solvent-free and mastication-free production of self-adhesive compositions based on SBC with at least one pharmaceutical active ingredient with a proportion of at least 34% by weight, based on the total self-adhesive composition, in a continuously operating unit with a filler and a compounding part a) Submission of SBC, if appropriate with a release agent into the filling part of the unit, if appropriate submission of low molecular weight SBC, fillers, plasticizers, tackifiers, resins and / or additives, b) transfer of the submission components of the self-adhesive from the filling part into the compounding part, c) Addition of at least one active pharmaceutical ingredient in the compounding part and optionally addition of the components of the self-adhesive composition not added in the filling part, such as low molecular weight SBC, fillers, plasticizer tackifiers, resins and / or additives, and d) production of a homogeneous self adhesive in the compounding part.
8. Verfahren zur Herstellung von Selbstklebemassen auf Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Anteil von mindestens 34-Gew.% nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass alle Komponenten in einem kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozess bei einer Temperatur von 85- 120 °C, bevorzugt von 85-110 °C, besonders bevorzugt von 85-100 °C verarbeitet werden.8. A process for the production of self-adhesive compositions based on SBC with at least one pharmaceutical active ingredient in a proportion of at least 34% by weight according to one of claims 6 to 7, characterized in that all components are in a continuous or discontinuous process at a temperature of 85- 120 ° C, preferably from 85-110 ° C, particularly preferably from 85-100 ° C.
9. Verfahren zur Herstellung von Selbstklebemassen auf Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Anteil von mindestens 34-Gew.% nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Aggregat ein Doppelschneckenextruder mit mindestens einer, vorzugsweise zwischen zwei und sieben, Dosieröffnung und mindestens einer Entgasungsöffnung ist.9. A process for the preparation of self-adhesive compositions based on SBC with at least one pharmaceutical active ingredient in a proportion of at least 34% by weight according to one of claims 6 to 8, characterized in that the unit is a twin-screw extruder with at least one, preferably between two and seven, metering opening and at least one degassing opening.
10. Verfahren zur Herstellung von Selbstklebemassen auf Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Anteil von mindestens 34-Gew.% nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Aggregat und Beschichtungsvornchtung eine Schmelzepumpe oder ein Extruder zur Förderung der Selbstklebemasse angeordnet ist.10. A process for the production of self-adhesive compositions based on SBC with at least one pharmaceutical active ingredient with a proportion of at least 34% by weight according to one of claims 6 to 9, characterized in that a melt pump or an extruder for conveying the aggregate and coating device Self-adhesive is arranged.
11. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Matrixpflasters durch Herstellung von Selbstklebemassen auf Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Anteil von mindestens 34-Gew%. nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Selbstklebemasse auf ein bahnförmiges Material, auf eine Trennfolie oder auf ein Trennpapier beschichtet wird und gegebenenfalls mit einem weiteren Abdeckmaterial eingedeckt wird.11. Process for the production of an active substance-containing matrix plaster by producing self-adhesive compositions based on SBC with at least one pharmaceutical active substance with a proportion of at least 34% by weight. according to one of claims 6 to 10, characterized in that the self-adhesive is coated on a web-shaped material, on a release film or on a release paper and optionally covered with a further covering material.
12. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Matrixpflasters nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Rohstoffe in den Füllteil und/oder in den Compoundierteil eines Aggregates zugegeben werden, homogenisiert werden und aus dem Aggregat ausgetragen werden.12. The method for producing an active ingredient-containing matrix plaster according to claim 1 1, characterized in that the raw materials are added to the filling part and / or in the compounding part of an aggregate, homogenized and discharged from the aggregate.
13. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Matrixpflasters nach dem Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung des bahnförmigen Materials mit einer Extrusionsdüse erfolgt.13. The method for producing an active ingredient-containing matrix plaster according to claim 11 or 12, characterized in that the coating of the sheet material is carried out with an extrusion nozzle.
14. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Matrixpflasters nach dem Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung des bahnförmigen Materials mit einem Walz- oder Kalanderwerk erfolgt, wobei die Selbstklebemasse bei Durchgang durch einen oder mehrere Walzenspalte auf die gewünschte Dicke geformt wird.14. A method for producing an active ingredient-containing matrix plaster according to claim 11 or 12, characterized in that the coating of the sheet material is carried out with a rolling or calendering unit, the self-adhesive composition being used Passage through one or more nips is formed to the desired thickness.
15. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Matrixpflasters nach dem Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung des bahnförmigen Materials mit einer Extrusionsdüse und einem Walz- oder Kalanderwerk erfolgt, wobei die Selbstklebemasse bei Durchgang durch einen oder mehrere Walzenspalte auf die gewünschte Dicke geformt wird.15. A method for producing an active substance-containing matrix plaster according to claim 11 or 12, characterized in that the coating of the sheet material is carried out with an extrusion die and a rolling or calendering unit, the self-adhesive composition being shaped to the desired thickness as it passes through one or more nips becomes.
16. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Matrixpflasters nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Selbstklebemasse auf dem bahnförmigen Material zwischen 10 μm und 2000 μm beträgt, vorzugsweise zwischen 100 μm und 500 μm.16. A method for producing an active substance-containing matrix patch according to one of claims 11 to 15, characterized in that the thickness of the self-adhesive composition on the web-like material is between 10 μm and 2000 μm, preferably between 100 μm and 500 μm.
17. Wirkstoffhaltiges Matrixpflaster mit einem Wirkstoffanteil von mindestens 34 Gew.% erhältlich nach einem der Ansprüche 11 bis 16. 17. Active ingredient-containing matrix plaster with an active ingredient content of at least 34% by weight obtainable according to one of claims 11 to 16.
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