WO2004110489A1 - Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention can enhance cyclic guanosine monophosphate (cGMP) production by acting on guanilinodicyclase A (GC_A), which is a natriuretic peptide (NP) receptor expressed in dendritic cells.
- cGMP cyclic guanosine monophosphate
- GC_A guanilinodicyclase A
- NP natriuretic peptide
- the immune system has originally evolved as a defense mechanism for recognizing and eliminating foreign foreign substances (such as microorganisms). To do so, the living body distinguishes its own cells and tissues from foreign foreign substances (non-self), and does not respond to itself or does not function even if it responds (immune tolerance), Acquired immunity has been developed to eliminate non-self quickly and efficiently.
- T cells play a central role. Undifferentiated peripheral naive T cells (Thp) start proliferating and differentiating upon antigen stimulation. At that time, Thp receives antigen presentation from antigen presenting cells such as macrophages and dendritic cells via T cell receptors on the surface and is activated by signals from activation-related molecules at the same time.
- ThO ThO that can produce almost all of the cytokins
- the final direction of differentiation is determined by the type and intensity of antigen stimulation, stimulation signals by antigen presenting cells, etc., and matures to Thl or Th2.
- the functions are divided, and the production of specific cytokins, further cell proliferation, cytotoxic activity, etc. are induced. That is, interleukin-12 (IL-12) induces differentiation into Thl cells involved in cell-mediated immunity, and differentiated Thl cells express interleukin-2 (IL_2) and interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ).
- IL-12 interleukin-12
- IL_2 interleukin-2
- IFN- ⁇ interferon- ⁇
- Interleukin-4 induces differentiation into Th2 cells involved in humoral immunity, and cytoleukins such as interleukin-4, 10 (IL_4, 10) To produce Cytokines produced by both cells differentiate into Thl or Th2 cells and negatively regulate the action of cytokins produced by both cells, maintaining a balanced Thl / Th2 balance.
- Thl-type immunity Thl-type immunity
- cellular immunity is enhanced and the immune response to cancer ⁇ infection is enhanced, but self tissue damage is caused and autoimmune disease is caused It becomes. Tissue damage and infection continue to result in an inflammatory response, as well as tissue fibrosis and organ dysfunction.
- Thl-type immune diseases caused by immune abnormalities caused by Thl-type immunity include rejection to transplantation, graft-versus-host disease due to bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, Insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, myasthenia gravis, polymyositis dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenia Autoimmune diseases including erythroblastosis (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), Sheddalen syndrome, vasculitis syndrome, systemic lupus erythematosus, and inflammation associated with tissue damage and infection caused by these diseases Reactions, fibrosis, organ dysfunction and the like.
- erythroblastosis erythroblastosis
- Thl-type immunity is desired for the treatment of autoimmune diseases and transplant immunity caused by Thl-type immunity, and the accompanying chronic active immunological inflammatory response.
- treatment by controlling the mediator of the T cell activation mechanism is currently expected, and the strong immunosuppressive effect on T cells by cyclosporin FK506, anti-cytoin-in therapy, anti-adhesion molecule (Activation-related molecule) therapy, monoclonal antibody therapy, and the like have attracted attention.
- Thl-type immunity plays a central role in a wide variety of diseases, and development of effective therapeutic agents is expected.
- drugs having a Thl-type immunosuppressive effect include serotonin 1A receptor antagonist (J Immunol 153: 489-498, 1994), pentoxiiyllin (J ardiovasc Pharmacol 25 Suppl 2: S75_79, 1995), beta2-adrenergic receptor agonist ( J Immunol
- IL-10 is a molecule that suppresses the generation of cytodynamic force-in from Thl cells, and its knockout mice enhance Thl response and cause spontaneous enteritis (Clin Invest Med 2001; 24: 250-257 ), IL-10 is also expected as a therapeutic target molecule for Crohn's disease. In fact, the effect of genetically modified human IL-10 on Crohn's disease was examined and improved, but its efficacy was not sufficient, and side effects such as headache, fever, and anemia were observed (
- Dendritic cells are the only antigen-presenting cells that can activate naive T cells most strongly in lymphoid organ T regions, and play an important role in maintaining homeostasis of host defense. It is known (Banchereau, J. et al. Nature, Vol. 392, p245, 1998). Dendritic cells are usually present in tissues with low T cell activation ability and immature state, but when stimulated by maturation activation by inflammatory mediators released from pathogens or damaged tissues, dendritic cells are derived from antigens. The peptide is bound to the MHC complex and presented to na ⁇ ⁇ ve cells.
- human dendritic cells have at least two types of progenitor cells. Monocyte progenitor cells differentiate upon stimulation with GM-CFS and IL-4, and further differentiate naive T cells into Thl cells with IL12 produced upon stimulation with CD40L.
- the morphogenic progenitor cells differentiate into dendritic cells that produce almost no IL-12 by stimulation of viruses, CpG oligonucleotides, and IL3 and CD40L, and differentiate naive T cells into Th2 cells (Shun Kiyoshi (Satoshi, History of Medicine, Vol. 205, p57, 2003) o Dendritic cells are cells that play an important role in regulating the Thl / Th2 balance in the immune system.
- substances that act on GC-A to enhance the production of cGMP include peptide substances, particularly natriuretic peptides.
- peptide substances include ANP (atrial natriuretic). Peptide), BNP (brain natriuretic peptide) and CNP (C-type natriuretic peptide).
- the NP receptors for these peptides are GC_A, GC-B (guaniryl 'cyclase B) and NPR- There are three types: C (NP receptor-1C).
- GC-A and GC-B must have a membrane-bound guanylyl 'cyclase structure; ANP and BNP must be specific ligands for GC-A; CNP must be specific ligands for GC-B; It has been shown that, after binding to each receptor, physiological actions such as diuretic action and vasodilatory action are exhibited by increasing intracellular cGMP. NPR-C does not couple with cGMP production and is said to be involved in the metabolism and talliability of these hormones (Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol. 51, p489, 2001).
- ANP is a peptide hormone secreted by the heart and plays an important role in regulating water electrolyte metabolism and blood pressure.
- blood ANP levels increase with the severity of cardiac hypertrophy and heart failure, and are thought to act compensatory for the pathology of heart failure.
- ANP administration produces vasodilatory and diuretic effects, reduces the preload and afterload of the heart, and has an effect of improving hemodynamics (Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol.51, p489, 2001).
- GC-A an ANP receptor
- ANP promotes neutrophil migration (Izumi, T. et al. J. Clin. Invest. Vol. 108, p203, 2001), and suppresses the proliferation of rat thymocytes (Vollmar, A. Oc, ⁇ ⁇ )., Et al. Endocrinology. Vol. 137, 1706, 1996), enhancing the cytotoxicity of human Natural Killer (NK) cells (Moss, RB, and MG Golightly, Peptides, Vol. 2, p851, 1991), and suppression of NO and TNF production from mouse macrophages (Kiemer, AK, and AM Vollmar. J. Biol. Chem. Vol. 273, pl 3444, 1998). .
- NK Natural Killer
- the present invention provides autoimmune diseases, rejection of organ transplantation, graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and autoimmune diseases, which are Thl-type immune diseases.
- Mechanism of Thl-type site force-in production and suppression of Thl cell proliferation and function in response to inflammatory reactions caused by tissue damage and infection caused by thyroid and related diseases, as well as tissue fibrosis and organ dysfunction
- a substance that acts on GC-A, an NP receptor expressed on dendritic cells enhances cGMP production, regulates dendritic cell cytoin production, and can differentiate T cells into Th2.
- the substance that can be used as the active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention may be any substance that has the property of enhancing cGMP production via GC-A, which is an NP receptor, and a peptide substance is used. Although preferred, but not particularly specified, compounds other than peptidic substances that can act on NP receptor GC-A to enhance cGMP can be used.
- natriuretic peptides such as atrial sodium diuretic peptide (hereinafter, ANP) and cerebral natriuretic peptide (hereinafter, BNP).
- ANP atrial sodium diuretic peptide
- BNP cerebral natriuretic peptide
- human-derived human hANP (SEQ ID NO: 1) consisting of 28 amino acids and rat-derived a-rANP (SEQ ID NO: 2) can be used.
- the peptides include the ring structure of ANP (formation of a disulfide bond based on Cys) and the ring structure. Any peptide having a C-terminal portion following the above may be used. Examples of the peptide include a peptide having an amino acid residue at positions 7 to 28 of ⁇ -hANP (SEQ ID NO: 3).
- human-derived ⁇ -hANP is particularly desirable.
- BNP examples include human BNP (SEQ ID NO: 4) consisting of 32 amino acids.
- the substance having the property of enhancing cGMP production via GC-A which is the NP receptor according to the present invention, includes substances that are purely isolated and purified from nature, or those synthesized by chemical synthesis.
- the amino acid residue may be one produced by a gene recombination method.
- those skilled in the art may appropriately determine the amino acid residue in the sequence by a known method. It can be obtained by modifying the group by deletion, substitution, addition, insertion, etc., and the substance obtained by either method acts on NP receptor GC-A to enhance cGMP production. Any substance that can be used can be used.
- APL SEQ ID NO: 5
- porcine BNP SEQ ID NO: 6
- rat BNP Toroki, SEQ ID NO: 7
- chicken NP SEQ ID NO: 8
- Substances that can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids such as acids such as formic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, and citric acid. It can be used as salting. Metal salts such as sodium, potassium, lithium and calcium may be in the form of salts with organic bases. Further, the pharmaceutical composition according to the present invention may be in a free form of a substance related to the active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a substance that can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with a known pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like. It is preferable to administer by a method generally used in medicine, that is, an oral administration method, or a parenteral administration method such as intravenous administration, intramuscular administration or subcutaneous administration.
- the active ingredient is a peptide substance
- it can be orally administered as a preparation that is not easily degraded in the digestive tract, for example, a microcapsule in which a peptide as an active ingredient is encapsulated in ribosomes.
- an administration method is also possible in which the drug is absorbed through mucous membranes other than the digestive tract, such as the rectum, nose, and sublingual. In this case, it can be administered in the form of a suppository, nasal spray, or sublingual tablet.
- the dose of the substance that can be used as the active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the type of the disease, the age, weight of the patient, the degree of the symptoms, the administration route, and the like. It can be administered in the range of 1 ⁇ g / kg—100 mg / kg, preferably 0.5 ⁇ g / kg—5 mg / kg.
- a composition comprising a substance capable of enhancing cGMP production by acting on GC-A, which is a natriuretic peptide receptor, as an active ingredient specifically acts on dendritic cells, It regulates force-in production and induces Th2-biased na Tve T cells to suppress Thl-type immune response, which proves to be effective for Th1-type immune diseases.
- ANP when used as an active ingredient, ANP alone does not affect the production of cytodynamic force from dendritic cells or the proliferation response of T cells, but only regulates the response during LPS (lipopolysaccharide) stimulation. What is shown is that it suppresses only the excessive response at the time of stimulation without significantly affecting the immune function at normal, that is, it has a small side effect and can be used safely and is useful.
- LPS is a major component of the outer membrane of Gram-negative bacteria, and is extremely important for recognition of pathogen-specific components, and is called the Toll-like receptor (TLR) family expressed in dendritic cells. It is a substance that is recognized by TLR4 in the group of membrane protein receptors, stimulates dendritic cells by maturation, activation and stimulation, and induces the expression of cytofunctional proteins and accessory functional molecules such as CD40.
- TLR4 Toll-like receptor 4
- the expression of GC-A in human dendritic cells from a series of experiments using human-derived dendritic cells and naive T cells, the expression of GC-A in human dendritic cells, the effect of cGMP on the NP receptor GC-A, It is clinically useful that the effect of a substance capable of enhancing the production on the regulation of cytoforce in dendritic cells and the Th2 biasing effect on T cells have been elucidated.
- the present invention includes the following items.
- a pharmaceutical composition for preventing or treating a Thl-type immunological disease comprising as an active ingredient a substance capable of acting on guanylyl cyclase A, which is a natriuretic peptide receptor, to enhance production of cyclic guanosine monophosphate.
- Thl-type immune disease is selected from a disease caused by a rejection reaction associated with transplantation, a graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and an autoimmune disease.
- Autoimmune diseases include autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, myasthenia gravis Dermatitis, polymyositis, dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenia (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), siedalen syndrome, vasculitis syndrome and systemic lupus erythematosus Pharmaceutical composition.
- composition according to the above (1) or (5), wherein the substance capable of acting on guanylyl cyclase A that is a natriuretic peptide receptor to enhance the production of cyclic guanosine monophosphate is a natriuretic peptide.
- natriuretic peptide is atrial natriuretic peptide or cerebral natriuretic peptide.
- a method for treating a Thl-type immune disease which comprises administering a substance capable of acting on guanylyl cyclase A which is a natriuretic peptide receptor to enhance production of cyclic guanosine monophosphate.
- the Thl-type immune disease is selected from a disease caused by rejection associated with transplantation, a graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and an autoimmune disease.
- Autoimmune diseases include autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, skeletal muscle Asthenia, polymyositis ⁇ dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenias (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), siedalen syndrome, vasculitis syndrome, and systemic lupus erythematosus Treatment method.
- natriuretic peptide is atrial natriuretic peptide or cerebral natriuretic peptide.
- Thl-type immune disease is selected from a disease caused by a rejection reaction accompanying transplantation, a graft-versus-host disease caused by bone marrow (hematopoietic stem cell) transplantation, and an autoimmune disease.
- Autoimmune diseases include autoimmune hepatitis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, autoimmune myocarditis, psoriasis, scleroderma, skeletal muscle Asthenia described above (17), which is selected from asthenia, polymyositis, dermatomyositis, Hashimoto's disease, autoimmune cytopenia (erythroblastosis, aplastic anemia, etc.), siedalen syndrome, vasculitis syndrome and systemic lupus erythematosus. Use of.
- natriuretic peptide is an atrial natriuretic peptide or a brain natriuretic peptide.
- natriuretic peptide is atrial natriuretic peptide or cerebral natriuretic peptide.
- a substance capable of enhancing cyclic guanosine monophosphate production by acting on guanylyl cyclase A, a natriuretic peptide receptor acts on dendritic cells to induce Th2 bias.
- T cells by differentiating T cells into Th2-type cells, it suppresses the production of IL-12 and TNF, and enhances the production of IL-110, thereby suppressing the Th1-type immune response.
- the pharmaceutical composition as an active ingredient is very useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating Thl-type immune diseases (particularly Crohn's disease or multiple sclerosis) by regulating the Thl / Th2 balance in the immune system. .
- FIG. 1 shows the expression of three types of NP receptors, namely GC_A, GC_B and NPR-C, in human monocytes (monocytes) and immature DCs (immature DCs). — This is the figure analyzed by the PCR method. Placenta was used as a positive control for each receptor mRNA. In addition, the purity of RNA and the validity of cDNA synthesis were confirmed by amplifying / 3-actin cDNA. Immature This shows that GC-A mRNA is specifically expressed only in dendritic cells.
- Figure 2 shows the cGMP production-enhancing activity of ANP (top) and CNP (bottom) in human monocytes (monocytes, closed squares) and immature dendritic cells (immature DCs, open squares).
- FIG. Each value indicates the amount of cGMP per lxlO 5 cells. It is shown that ANP enhances cGMP production at very low concentrations in dendritic cells.
- FIG. 3 shows the effect of ANP on the proliferative response of allogeneic naive T cells by LPS-stimulated dendritic cells.
- FIG. 4 shows the effect of ANP and CNP on cytokin production from LPS-stimulated dendritic cells.
- lxlO 5 cells / tube ⁇ cells ANP of (10- 8 - 10- 6 M) or C NP (10- 6 M) with or LPS (1 ⁇ g / mL) in the absence and 24 hours incubation of FIG. 11 shows IL-11, TNF_a, and IL-10 immunoreactivity in the medium after the administration.
- FIG. 5 shows the intracellular IFN- ⁇ of T cells that were co-cultured with dendritic cells pretreated with LPS or LPS + ANP and naive T cells, and further expanded in a culture solution containing IL-12. The results of analyzing IL-14 production by flow cytometry are shown. The numbers in the figure indicate the percentage of leukocytes in each fraction as a percentage. Sample # 1 and Sample # 2 show the results of using dendritic cells from different donors, respectively.
- the present inventors examined the expression of ANP receptor (GC-A) in dendritic cells isolated and cultured from human peripheral blood and the activity of ANP to enhance cGMP production, and investigated the physiological function of ANP in dendritic cells. Investigating the effect on differentiation of dendritic cells, lymphocyte proliferation, cytodynamic expression, and Thl / Th2-biasability in order to elucidate the effect of GC-A on c-GMP production Is useful for the prevention or treatment of Thl-type immune diseases.
- A. Isolation of human dendritic cells, and experimental method of NP receptor expression and cGMP production enhancement 1. Isolation and culture of human peripheral blood-derived dendritic cells
- Peripheral blood monocyte fraction is separated by density gradient centrifugation using Ficoll-Paque, and then cultured for 1 hour at 37 ° C in a magnetic bead column using MACS CD14 or in a cell culture flask to select adherent cells. As a result, monocytes were separated. Immature dendritic cells were monocytes of 2 ⁇ 10 5 cells / ml in the presence of 10% fetal serum, 50 ng / mL human GM_CSF, and 20 ng / mL human IL-4 for 7 days 37. It was obtained by culturing in C.
- RNA isolation kit After extracting total RNA from monocytes and dendritic cells using an RNA isolation kit, single-stranded by avian myeloblastosis virus reverse transcriptase using 1 ag of total RNA and oligo (dT) primer cDNA was synthesized. The following were used as Primer.
- PCR was performed for 35 cycles of NP receptor and 25 cycles for ⁇ -actin.
- PCR products were separated on a 1.5-2% agarose gel, stained with ethidium bromide, and detected with a UV fluoroscope.
- l X 10 5 cells Zsample cells were transferred to SOO L culture solution, l OmM HEPES, 0.5 mM 3— is obutyl— 1— me thylxanthine 1 ⁇ 37 37 in the presence of phospholamidon. After incubation for 10 minutes at C, final concentration 10 12 ANP or CNP - 10- 6 was by Uni added becomes M, and incubated an additional 15 minutes. After washing and disrupting the cells, the intracellular cGMP concentration was measured by ELISA.
- Naive T cells were isolated from neonatal cord blood-derived monocyte fraction using magnetic beads for MACS CD4 + T cell isolation.
- Dendritic cells ANP presence or absence lipopolysaccharide (10- 7 M) (LPS, 1 x gZmL) and cultured for 24 hours, was activated. The cells were washed, irradiated (30 Gy) to lose their proliferative ability, and then cultured with naive T cells (1 ⁇ 10 5 cells / well) for 6 days. By incorporating eight hours [methyl- 3 H] -thym idine of 0. 5 ⁇ CiZwell, proliferation was assessed the ability of T cells.
- ⁇ cells were pre-ANP and 24 hours of incubation with LPS (1 ⁇ g / mL) in the presence or absence of (10- 7 M) was activated, lose the ability to grow by irradiation (30 Gy) Was.
- the dendritic cells (1 ⁇ 10 5 cells / well) and naive T cells (1 ⁇ 10 6 cells / well) separated from cord blood were co-cultured for 6 days. After further growing the T cells for 8 days in the presence of IL-2 (50 UZmL), the T cells were collected and stimulated with 50 ngZmL of phorbol ester (PMA) and 500 ngZmL of ionomycin for 4 hours.
- PMA phorbol ester
- Example 1 Expression of GC-A gene in immature dendritic cells and cGMP production enhancing activity by ANP
- NP receptor gene was not expressed in monocytes, but the GC-A gene was specifically expressed in monocytes-derived stellate cells.
- ANP increased cGMP in dendritic cells in a concentration-dependent manner from a concentration as low as 10 to 12 M, but monocyte almost did not increase cGMP at any concentration. CNP did not affect intracellular cGMP levels in either monocytes or dendritic cells. This result supports the results of the GC-A gene expression shown in Fig. 1; GC-A is expressed specifically in dendritic cells, and this receptor responds to ANP to increase the physiological activity. It strongly suggests the possibility of carrying it.
- Example 1 revealed that ANP acts on dendritic cells and can regulate immune responses.
- An important function of dendritic cells is to elicit an antigen-specific immune response in naive T cells. Therefore, first, ANP is added to dendritic cells in the presence or absence of LPS, which is known to maturate and activate dendritic cells, and has an effect on the activation-proliferation reaction of naive T cells. The effects were considered. The results are shown in Figure 3.
- ANP alone exerted a force that did not affect the proliferative response of naive T cells.
- a and S were added to dendritic cells, remarkable T cell proliferative responses were induced.
- ANP can affect the activation signal of dendritic cells by LPS or the function of dendritic cells.
- LPS is a force that enhances the production of IL-12, TNF_a, and IL-10 from dendritic cells.
- ANP decreases IL-12 and TNFa in a concentration-dependent manner, while Increased production of —10.
- LPS was not stimulated, the dendritic cell power of 11-12, TNF_ct and IL-10 production were low, and ANP alone did not affect them.
- CNP which is a ligand of GC-B, did not affect the expression of cytodynamic force.
- IL-12 is a typical Thl-type cytodynamic force
- IL-10 is produced by Thl cells, activated monocytes and NK cells. It is known to block the activity of IL-12 and other cytokins.
- ANP suppresses IL-112 production from dendritic cells induced by LPS Enhanced IL-110 production indicated that ANP could induce dendritic cells to be Th2-biased.
- T cells After interacting naive T cells with dendritic cells stimulated with LPS alone or in the presence of LPS and ANP, the T cells are grown in a culture solution containing IL-12, and Thl-type cells are grown. IFN- ⁇ as a cytodynamic force to be expressed and IL-14 as a cytodynamic force to be expressed by Th2-type cells were analyzed using flow cytometry.
- Figure 5 shows the results of analysis of two T cell specimens. In FIG. 5, IFN-positive and IL-4-negative cells indicate Thl-type, IL-4-positive and IFN- ⁇ -negative cells differentiated into Th2-type helper T cells and proliferated.
- ⁇ enhances IL-10 production of dendritic cells, antagonizes the action of LPS by decreasing IL-12 production, and induces Th cells to be Th2-biased. (4) It was revealed that Thl-type immune response was suppressed by differentiating Th cells into Th2-type helper T cells.
Abstract
【課題】Ｔｈ１型免疫疾患の予防又は治療用医薬組成物の提供。 【解決手段】樹状細胞に発現するＮＰ受容体であるＧＣ−Ａに作用してｃＧＭＰ産生を亢進し、樹状細胞のサイトカイン産生を調節することによりＴ細胞をＴｈ２型細胞に分化し得る物質を有効成分として含有するＴｈ１型免疫疾患の予防又は治療に供する医薬組成物を得る。
Description
明 細 書
Thl型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、樹状細胞に発現するナトリウム利尿ペプチド (NP)受容体であるグァニリ ノぃサイクラーゼ A(GC_A)に作用してサイクリックグアノシンモノフォスフェート（cG MP)産生を亢進し得る物質を有効成分とする Thl型免疫疾患の予防又は治療に供 する医薬組成物に関するものである。
背景技術
[0002] 免疫系は本来、外来の異物 (微生物等）を認識し排除するための防御機構として進 化してきた。そのためには、生体は自己の細胞や組織と外来の異物（非自己）を区別 し、自己に対しては反応しないか、反応しても機能を発揮できない状態 (免疫寛容） を保持しつつ、非自己を速やかにかつ効率的に排除すべく獲得免疫を発達させてき た。その中心的な役割を担っているのは T細胞である。未分化な末梢ナイーブ T細胞 (Thp)は、抗原刺激により増殖、分化を開始する。その際、 Thpは表面上の T細胞レ セプターを介して、マクロファージゃ樹状細胞等の抗原提示細胞から抗原の提示を 受けると同時に活性化関連分子群からのシグナルにより活性化され、 IL一 2を分泌し て増殖する。その後、殆ど全てのサイト力インを産生しうる ThOに分化し、抗原刺激の 種類や強さ、抗原提示細胞による刺激シグナル等により最終的な分化の方向が決定 され、 Thl又は Th2へと成熟して機能が分かれ、それぞれ特異的なサイト力インの産 生、さらなる細胞増殖、細胞傷害活性などが誘導される。即ち、インターロイキン- 12( IL一 12)は細胞性免疫に関与する Thl細胞への分化を誘導し、分化した Thl細胞は インターロイキン— 2(IL_2)やインターフェロン— γ (IFN—γ )等のサイト力インを産生 し、一方、インターロイキン- 4(IL-4)は体液性免疫に関与する Th2細胞への分化を 誘導し、インターロイキン- 4、 10(IL_4、 10)等のサイト力インを産生する。両細胞が 産生したサイト力インは、 Thl又は Th2細胞への分化ゃ両細胞が産生するサイトカイ ンの働きを互いに負に制御し、 Thl/Th2バランスの均衡が保たれている。
[0003] 近年、これら Thl/Th2バランスの不均衡が免疫病発症の原因になると考えられて
いる。 Thlを中心とした免疫応答 (Thl型免疫）に偏った場合、細胞性免疫が増強さ れ癌ゃ感染症に対する免疫反応は亢進されるが、 自己の組織傷害が引き起こされ 自己免疫疾患発症の原因となる。組織の損傷や感染は引き続き炎症反応、更に組 織の線維化、臓器の機能障害をもたらす。
[0004] また、正常な免疫応答でも臓器移植に伴う拒絶反応や骨髄 (造血幹細胞)移植に 伴う移植片対宿主病を抑制することが治療上待望されてレ、る。これらで誘導される免 疫応答は基本的に同一で、 Thl型免疫が主体をなしている。
[0005] Thl型免疫に起因する免疫異常により発症する Thl型免疫疾患としては、例えば 移植に対する拒絶反応、骨髄 (造血幹細胞)移植による移植片対宿主病、及び自己 免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン 病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症筋無力症、多発性筋 炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生不良性貧血等）、シェ 一ダレン症候群、血管炎症候群、全身性エリテマトーデスなどを含む自己免疫疾患、 更にこれらの疾患に起因する組織の損傷や感染に伴って起こる炎症反応、線維化、 臓器機能障害等が挙げられる。
[0006] Thl型免疫に起因する自己免疫疾患や移植免疫、更にそれらに伴う慢性活動性 の免疫学的な炎症反応に対する治療には Thl型免疫の選択的な抑制が望まれてい る。このような状況下において、現在、 T細胞活性化機構のメディエーターの制御に よる治療が期待されており、シクロスポリンゃ FK506による T細胞に対する強力な免 疫抑制効果、抗サイト力イン療法、抗接着分子 (活性化関連分子)療法、モノクロ一 ナル抗体療法等が注目されている。
[0007] しかし、これらの療法も、従来からのステロイド剤、核酸合成系に作用するある種の 免疫抑制剤又はインターフヱロン製剤による療法と同様に、 Thl型免疫選択的とは 言い難ぐ感染症増悪、糖尿病、血栓、満月様顔貌、腎症、発熱など種々の副作用 等の問題が解決されている訳ではなぐより安全性、有効性に優れた薬剤の開発が 望まれている。
[0008] 自己免疫疾患は全身性に加えて、ほとんどの臓器においても認められる疾患であ る。また今後、臓器移植手術や造血幹細胞移植がますます発展するのに伴い、拒絶
反応や移植片対宿主病の問題も増大してくる。このように、 Thl型免疫が中心的な 役割を担っている疾患は多岐に渡るものであり、有効な治療薬の開発が期待されて いる。実際、 Thl型免疫抑制作用を有する薬剤としては、 serotonin 1A receptor antagonist(J Immunol 153:489-498, 1994)、 pentoxiiyllin(J し ardiovasc Pharmacol 25 Suppl 2:S75_79, 1995)、 beta2 - adrenergic receptor agonist (J Immunol
158:4200-4210, 1997, J Clin Invest 100: 1513-1519, 1997),アデ二ル酸シクラーゼ活 性化剤である iloprost(J Autoimmun 10:519-529, 1997)、 P38 MAPキナーゼ阻害剤で ある pyridinyl imidazole化合物や SB203580(EMBO J 17:2817-2829, 1998、 Int Immunol 12:253-261,2000)、 lisofylline(J Immunol 163:6567-6574, 1999), adenosine A2a receptor agonistである CGS_21680(J Immunol 164:436-442,2000)、 NO-aspirin (Gastroenterology 118:404-421,2000)及び l，25—dihydroxyvitamin D(3)(Eur J Immunol 30:498_508，2000)等が報告されている。し力、し、 Thl型免疫を選択的に抑 制し、副作用が軽減できるような臨床使用可能な医薬品は開発されていない。 クローン病は近年 Thl型疾患であることが解明され、 IL-12や IL-10が治療標的とし て注目されている（最新医学 90: 1076-1081, 2004)。即ち、 IL-12は活性化マクロファ 一ジゃ榭状細胞から分泌され、ナイーブ T細胞の Thl細胞への分化における中心的 な役割を担っている。モデル動物にて抗 IL-12抗体が治療効果を示すことが報告さ れており、ヒトクローン病の治療標的になりうると考えられている。また、 IL-10は Thl細 胞からのサイト力イン生成を抑制する分子であり、そのノックアウトマウスでは Thl応答 が増強され、腸炎を自然発症することから（Clin Invest Med 2001; 24: 250-257)、 IL-10もクローン病の治療標的分子として期待されている。実際に、クローン病に対す る遺伝子組み換えヒト IL-10の効果が検討され、改善効果が見られたが、その効力は 十分なものではなぐまた頭痛、発熱、貧血などの副作用が認められた（
Gastroenterology, 2000; 119: 1473-1482)。高濃度の IL-10が血中に持続すると、免 疫活性化作用を発現することが示唆されており、より病態局所で、生理的に IL-10産 生を亢進させる治療法が望まれている。最近、中等度から重度のクローン病に対して TNFひ抗体である infliximabが適用され、有効性が確認されている力 高頻度の副作 用が報告されており、その使用は制限されている。
[0010] また、多発性硬化症は自己免疫疾患の中でも特に Thl型免疫優位な疾患であり、 再発-寛解型でも寛解時に Th2偏倚が指摘されているなど Th2偏向作用が病態治療 につながることが期待されている。現在用いられている多発性硬化症治療薬としては 、急性期にはステロイド斉 lj、再発-寛解型にはインターフェロン j3 lb、一次進行型には 各種免疫抑制剤などがある。これらの薬剤には様々な副作用が指摘されており、また 有効性も十分なものではないことから、病状の確実な好転、進行の防止、副作用の 軽減が未充足ニーズとなっている。
[0011] 従って、両疾患に対して、 Thl型免疫をより選択的に抑制し、副作用が軽減できるよ うな医薬品の開発が期待されるが、現在臨床使用可能なものは存在しない。
[0012] 樹状細胞はリンパ器官 T領域にぉレ、てナイーブ T細胞を最も強力に活性化できる 唯一の抗原提示細胞であり、生体防御の恒常性の維持において重要な役割を担うこ とが知られている（Banchereau, J. et al. Nature, Vol. 392, p245, 1998)。樹状細胞は 通常組織で T細胞の活性化能の低レ、未熟な状態で存在するが、病原体や損傷した 組織から放出される炎症性メディエーターにより成熟'活性化刺激を受けると、抗原 由来のペプチドを MHC複合体に結合させてナイーブ Τ細胞へ提示する。同時に共 刺激分子の発現を増強させ、種々のサイト力インを産生させ、 Τ細胞を呼び寄せ、抗 原特異的な細胞を活性化して免疫応答を誘導する (伊豫田智典，稲葉カヨ，蛋白質 核酸 酵素， Vol. 47， p2133, 2002)。また、ヒト榭状細胞には少なくとも 2種の前駆細 胞が存在する。単球系前駆細胞は GM-CFSと IL-4の刺激で分化し、更に、 CD40 Lの刺激により産生した IL 12により、ナイーブ T細胞を Thl細胞に分化させる。形 質細胞系前駆細胞はウィルスや CpGオリゴヌクレオチド、更には IL 3と CD40Lの刺 激により IL一 12を殆ど産生しない樹状細胞に分化し、ナイーブ T細胞を Th2細胞に 分化させる（樗木俊聡、医学のあゆみ、 Vol.205,p57,2003) o即ち、樹状細胞は免疫 系における Thl/Th2バランス制御の重要な役割を担う細胞である。従って、樹状細 胞に特異的に作用し、その活性又はサイト力イン発現を調節して、ナイーブ T細胞の Thl細胞への分化増殖を抑制し、 Th2型に偏向させうる薬剤を開発できれば、 Thl 型免疫に起因する免疫異常（特にクローン病又は多発性硬化症）に対してより根源 的な治療又は予防薬となりうると期待できる。し力 現在までにそのような作用を持つ
有力な薬剤は存在しない。
[0013] 一方、 GC— Aに作用して、セカンドメッセンジャーである cGMP産生を亢進し得る 物質としてペプチド性物質、特にナトリウム利尿ペプチドが挙げられるが、当該ぺプ チドには ANP (心房性ナトリウム利尿ペプチド）、 BNP (脳性ナトリウム利尿ペプチド） 及び CNP (C型ナトリウム利尿ペプチド）の 3種類があり、当該ペプチドに対する NP 受容体としては、 GC_A、 GC—B (グァ二リル'サイクラーゼ B)及び NPR— C (NP受 容体一 C)の 3種類がある。 GC— A及び GC—Bは膜結合型グァニリル'サイクラーゼ構 造をとること、 ANP及び BNPは GC—Aの特異的リガンドであること、 CNPは GC—Bの 特異的リガンドであること、並びにこれらは各々の受容体結合後、細胞内の cGMPを 上昇させることにより利尿作用及び血管拡張作用等の生理作用を発現することが判 明している。また、 NPR— Cは cGMP産生と共役せず、これらのホルモンの代謝、タリ ァランスに関与すると言われている（Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol.51 , p489, 2001)。
ANPは心臓より分泌され、水電解質代謝及び血圧の調節に重要な役割を果たすぺ プチドホルモンである。ヒト及びモデル動物において、心肥大及び心不全の重症度 に伴い、血中 ANP濃度が上昇することが知られており、心不全の病態に代償的に作 用すると考えられている。実際に心不全患者において ANP投与により血管拡張作用 及び利尿作用が発現し、心臓の前負荷、後負荷が軽減され、血行動態改善効果が 認められている（Suzuki, T. et al. Cardiovasc. Res. Vol.51 , p489, 2001)。
[0014] ANPの受容体である GC— Aは心血管系のみならず、白血球にも発現し、 ANPが 血球系細胞に対して生理機能を担う可能性が示唆されている。即ち、 ANPが好中球 の遊走を促進すること（Izumi, T. et al. J. Clin. Invest. Vol. 108， p203, 2001)、ラット 胸腺細胞の増殖を抑制すること（Vollmar, A. Μ·， Κ· Ν.， et al. Endocrinology. Vol. 137， 1706, 1996)、ヒト Natural Killer (NK)細胞の細胞障害性を増強すること（Moss, R. B.， and M. G. Golightly, Peptides, Vol. 2, p851 , 1991)、マウスマクロファージから の NOや TNFひ産生を抑制すること（Kiemer, A. K.， and A. M. Vollmar. J. Biol. Chem. Vol. 273, p l 3444, 1998)等が報告されている。
[0015] し力、しながら、マウス単球由来マクロファージへの作用の場合と異なり、ヒト単球には
ANPの受容体が発現せず、 ANPは単球で cGMP産生などの生理活性を発現しな いことが報告されており（Sprenger Η·， et al" Immunobiol. Vol. 183， p94, 1991)、免 疫系に関与するヒト単球由来の樹状細胞における GC— Aに作用して cGMP産生を 亢進し得る物質の生理機能や病態生理的意義、若しくは免疫調節作用については 全く報告がなかった。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0016] 従って、本発明は、上記した現状に鑑み、 Thl型免疫疾患である、自己免疫疾患、 臓器移植の拒絶反応、骨髄 (造血幹細胞)移植による移植片対宿主病、及び自己免 疫疾患や類縁疾患に起因する組織の損傷や感染に伴って起こる炎症反応、更に組 織の線維化及び臓器機能障害に対して、 Thl型サイト力イン産生抑制、 Thl細胞の 増殖'機能抑制を機序とする副作用のない、臨床的に適応し得る、 Thl型免疫選択 的抑制剤を提供することを課題とする。更に詳しくは、樹状細胞に発現する NP受容 体である GC— Aに作用して cGMP産生を亢進し、樹状細胞のサイト力イン産生を調 節し T細胞を Th2に分化し得る物質を有効成分とする Thl型免疫疾患（特にクロー ン病又は多発性硬化症）の予防又は治療に供する医薬組成物を提供することである 課題を解決するための手段
[0017] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質は、 NP受容体である GC - Aを介して cGMP産生を亢進し得る特性を有する物質であればよく、ペプチド性物 質が好ましいが、特に特定されるものではないため、ペプチド性物質以外でも NP受 容体である GC— Aに作用して cGMPを亢進し得る化合物を用いることができる。
[0018] ペプチド性物質としては、ナトリウム利尿ペプチドが好ましぐ例えば心房性ナトリウ ム利尿ペプチド（以下、 ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド（以下、 BNP)等が挙げ られる。
[0019] ANPとしては 28個のアミノ酸よりなるヒト由来ひ一hANP (配列番号： 1 )やラット由来 a -rANP (配列番号： 2)を用いることができるが、本発明に係る有効成分のぺプチ ドとしては、 ANPのリング構造 (Cysに基づくジスルフイド結合の形成)及びリング構造
に続く C末端部を有するペプチドであればよい。当該ペプチドとしては α— hANPの 7 -28位のアミノ酸残基を有するペプチド（配列番号： 3)が挙げられる。 ANPとしては 特にヒト由来の α— hANPが望ましレ、。
[0020] BNPとしては 32個のアミノ酸よりなるヒト BNP (配列番号： 4)等が挙げられる。
[0021] 更に、本発明に係る NP受容体である GC— Aを介して cGMP産生を亢進し得る特 性を有する物質としては、天然から純粋に単離、精製されたもの、又は化学合成法 若しくは遺伝子組換え法により製造されたものであってもよぐ例えば上記物質（ひ— hANP等）に係るアミノ酸配列に基づき、当業者であれば適宜公知の方法により、当 該配列中のアミノ酸残基を欠失、置換、付加、揷入等の修飾を施すことにより得ること ができ、何れかの方法により得られた物質が NP受容体である GC— Aに作用して cG MP産生を亢進し得る物質であれば何れも用いることができる。当該物質としては、 前記の他に、力エル ANP (配列番号： 5)、ブタ BNP (配列番号： 6)、ラット BNP (酉己 列番号： 7)、ニヮトリ NP (配列番号: 8)等が挙げられる。
[0022] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質は、無機酸、例えば塩酸 、硫酸、リン酸、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、酪酸、コハク酸、クェン酸等の酸付 加塩として用いることができる。ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等の金属塩 、有機塩基による塩の形態であってもよい。また、本発明に係る医薬組成物は、その 有効成分に係る物質の遊離形としても、又はその医薬的に許容し得る塩であっても よい。
[0023] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質又はその薬理学的に許 容し得る塩は、公知の薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合して 医薬に一般に使用されている投与方法、即ち経口投与方法、又は静脈内投与、筋 肉内投与若しくは皮下投与等の非経口投与方法によって投与するのが好ましレ、。
[0024] 有効成分がペプチド性物質の場合、消化管内で分解を受けにくい製剤、例えば活 性成分であるペプチドをリボゾーム中に包容したマイクロカプセル剤として経口投与 することも可能である。また、直腸、鼻内、舌下などの消化管以外の粘膜から吸収せ しめる投与方法も可能である。この場合は坐剤、点鼻スプレー、舌下錠といった形態 で投与することができる。
[0025] 本発明に係る医薬組成物の有効成分として用い得る物質の投与量は、疾患の種 類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投与経路などによっても異なるが、一般的 に 0. 1 μ g/kg— 100mg/kgの範囲で投与すること力 Sでき、 0. 5 μ g/kg— 5mg /kgで投与するのが好ましい。
[0026] 本発明により、ナトリウム利尿ペプチド受容体である GC— Aに作用して cGMP産生 を亢進し得る物質を有効成分とする組成物が、樹状細胞に特異的に作用してそのサ イト力イン産生を調節し、ナイーブ T細胞の Th2偏向性を誘導することにより Thl型免 疫反応を抑制するため、 Thl型免疫疾患に有効であることが明らかとなった。特に、 有効成分として ANPを用いた場合、 ANP単独では樹状細胞からのサイト力イン産生 や T細胞の増殖反応に影響せず、 LPS (リポ多糖)刺激時の反応のみを調節する作 用を示したことは、正常時の免疫機能には大きな影響を及ぼすことなぐ刺激時の過 剰反応のみを抑制すること、即ち、副作用が小さぐ安全に使用できることを示し、有 用である。
[0027] 尚、 LPSはグラム陰性菌の外膜の主要構成成分であり、病原体固有の構成成分の 認識に極めて重要であって榭状細胞に発現する Toll様受容体 (TLR)ファミリーと呼 ばれる膜タンパク受容体群のうち TLR4により認識され、樹状細胞を成熟、活性化さ せて刺激し、サイト力イン及び CD40等の補助機能分子の発現を誘導する物質であ る。
[0028] 本発明により、ヒト由来の樹状細胞及びナイーブ T細胞を用いた一連の実験から、 ヒト榭状細胞における GC— Aの発現、 NP受容体である GC— Aに作用して cGMP産 生を亢進し得る物質の樹状細胞におけるサイト力イン産生調節作用及び T細胞に対 する Th2偏向性作用が明らかにされたことは、臨床上有用である。
[0029] これらのことから、 NP受容体である GC— Aに作用して cGMP産生を亢進し得る物 質が樹状細胞に発現する GC— Aに作用して、ナイーブ T細胞を Th2型に偏向させる 作用が示され、免疫系における T細胞に係る Thl/Th2バランスを調節し得ることから 、当該物質を投与して Thl型免疫疾患（特にクローン病又は多発性硬化症）を改善 し得ること、及び Thl型免疫疾患以前の状態においても Thl及び Th2の割合を常法 により測定し、 Thlの割合が高い場合は当該物質を投与して免疫系における Thl/T
h2バランスを調節することにより Thl型免疫疾患の発症を予防し得る。
以上のことから、本発明は以下の事項を含む。
(1)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を有効成分とする Thl型免 疫疾患の予防又は治療用医薬組成物。
(2) Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞） 移植による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる上記（1)記載の医薬組 成物。
(3)自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病 、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、 重症筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、 再生不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトー デスから選ばれる上記（2)記載の医薬組成物。
(4)自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である上記（3)記載の医薬組成 物。
(5)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を有効成分とする、 Thl型 免疫疾患に起因する組織の損傷や感染に伴って起こる炎症反応、線維化又は臓器 機能障害の予防又は治療用医薬組成物。
(6)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドで ある上記（1)又は（5)記載の医薬組成物。
(7)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（6)記載の医薬組成物。
(8)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（7)記載の医薬組成物。
(9)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイク リックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を投与することを特徴とする Thl型免疫疾患の治療方法。
(10) Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞） 移植による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる上記（9)記載の治療方 法。
(11)自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿 病、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症 、重症筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆 、再生不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトー デスから選ばれる上記（10)記載の治療方法。
(12)自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である上記（11)記載の治療 方法。
(13)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチド である上記（9)記載の治療方法。
(14)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（13)記載の治療方法。
(15)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（14)記載の治療方法。
(16)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質の、 Thl型免疫疾患の予 防又は治療用医薬組成物の製造のための使用。
(17) Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞） 移植による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる上記（16)記載の使用。
(18)自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿 病、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、 自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症 、重症筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆 、再生不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトー デスから選ばれる上記（17)記載の使用。
(19)自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である上記（18)記載の使用。
(20)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ
クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチド である上記（16)記載の使用。
(21)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（20)記載の使用。
(22)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（21)記載の使用。
(23)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を樹状細胞に作用させて 、T細胞に対する Th2偏向性を誘導することを特長とする免疫系における Thl/Th2 バランスを調節する方法。
(24)ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイ クリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチド である上記（23)記載の方法。
(25)ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿 ペプチドである上記（24)記載の方法。
(26)心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である上記（25)記載の方法。
発明の効果
[0031] 本発明により、ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作 用してサイクリックグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質が、樹状細胞に 作用して Th2偏向性を誘導し、 T細胞を Th2型細胞に分化させることにより、 IL-12 及び TNFひ産生を抑制し、 IL一 10産生を増強させることにより、 Thl型免疫反応を 抑制する作用を有することから、当該物質を有効成分とする医薬組成物が、免疫系 における Thl/Th2バランスを調節することにより Thl型免疫疾患（特にクローン病又 は多発性硬化症）の予防又は治療用医薬組成物として非常に有用である。
図面の簡単な説明
[0032] [図 1]図 1は、ヒト単球（monocytes)及び未成熟榭状細胞（immature DCs)におけ る 3種の NP受容体、即ち GC_A、 GC_B及び NPR— Cの mRNA発現を RT— PCR 法で解析した図である。各受容体 mRNAの陽性対照として胎盤を用いた。また、 RN Aの純度、 cDNA合成の妥当性を /3—actin cDNAの増幅により確認した。未成熟
榭状細胞においてのみ GC— A mRNAが特異的に発現することを示す。
[図 2]図 2は、ヒト単球 (monocytes,黒四角印)及び未成熟樹状細胞（immature D Cs、白四角印）における ANP (上図）及び CNP (下図）の cGMP産生亢進活性を示 した図である。各値は lxlO5 cellsあたりの cGMP量を示す。 ANPは樹状細胞でき わめて低濃度より cGMP産生を亢進することを示す。
[図 3]図 3は、 LPS刺激した樹状細胞による同種ナイーブ T細胞の増殖反応に対する ANPの効果を示す。樹状細胞は LPS (1 μ g/mL)、 ANP (10— 7M)、 LPS + ANP 又はこれらの非存在下で 24時間培養し、 irradiation後、ナイーブ T細胞と共に 6日 間培養した。このときのナイーブ T細胞の細胞増殖能を [ ]一 thymidine取り込み能 により評価した。 白丸印：無処置，黒丸印： ANP 10— 7M処置， 白四角印： LPS l β g /mL処置，黒四角印: ANP + LPS処置。各値は 5例の平均値 ±標準誤差を示す。 *は p< 0. 05でその他の群との間に有意差があることを示す。有意差は Studentの t検定にて検定した。
[図 4]図 4は、 LPS刺激した榭状細胞からのサイト力イン産生に及ぼす ANP及び CN Pの影響を示す。 lxlO5 cells/tubeの榭状細胞を ANP (10— 8— 10— 6M)若しくは C NP (10— 6M)の存在下又は非存在下で LPS (1 μ g/mL)と 24時間インキュベーショ ンした後の、メディウム中の IL一 12、 TNF_ a、 IL一 10免疫活性を示す。
[図 5]図 5は、 LPS又は LPS +ANPで前処置した樹状細胞とナイーブ T細胞を共培 養した後、更に IL一 2含有培養液で増殖させた T細胞の細胞内 IFN— γ、 IL一 4産生 をフローサイトメトリーで解析した結果を示す。図中の数字は、各分画における白血 球の割合を百分率で示す。 Sample # 1、 Sample # 2は、それぞれ異なる提供者 由来の樹状細胞を用レ、た結果を表す。
発明を実施するための最良の形態
本発明者は、ヒト末梢血より単離、培養した樹状細胞における ANP受容体 (GC-A )発現と、 ANPの cGMP産生亢進活性を検討し、また、樹状細胞における ANPの生 理機能を明らかにするために、榭状細胞の分化、リンパ球増殖作用、サイト力イン発 現、 Thl/Th2偏向性に対する作用を検討した結果、 GC— Aに作用して cGMP産生 を亢進し得る物質が Thl型免疫疾患の予防又は治療に有用であることを見出した。
A.ヒト樹状細胞の単離、及び、 NP受容体発現、 cGMP産生亢進作用の実験方法 1.ヒト末梢血由来樹状細胞の単離と培養
実験には健常人ボランティアより得た末梢血（京都府赤十字センターより供与）の白 血球層（buffy coats)を用いた。末梢血単球画分を Ficoll— Paqueによる密度勾配 遠心により分離した後、 MACS CD14を用いた磁気ビーズカラムにより、又は細胞 培養用フラスコにて 37°Cで 1時間培養して接着細胞を選抜することにより単球を分離 した。未成熟樹状細胞は、 2 X 105cells/mlの単球を 10%ゥシ胎児血清、 50ng/ mLヒト GM_CSF、 20ng/mLヒト IL—4存在下、 7日間 37。Cで培養することにより 得た。
[0034] 2. NP受容体の RT—PCR
RNA単離用キットを用いて単球及び樹状細胞よりトータル RNAを抽出した後、 1 a gのトータル RNAと oligo (dT) primerを用いてトリ骨髄芽球症ウィルス由来逆転写 酵素により 1本鎖 cDNAを合成した。 Primerとして以下を使用した。
[0035] [化 1] mRNA Primer Sequence Seq. No. PCR produc t
Anneal i ng temp.
― (bp) C)
GC-A Sense 5'-GGGAACCTCMGTCATCCAAC- 3' 9 1163 55
Ant isense S'-ATGAAGGGCAAAGGCAAGGT-3' 10
GC-B Sense 5'-TCTAGAAAATGACAGCATCA-3* 11 890 49
Ant i sense 5'-TGACAACTTTGATGTCTACA-3' 1 Z
NPR-C Sense 5'-GAAGGTATCGCCGGGCAGGTGTCC-3' 13 401 66
Ant isense 5'-TCTTCCCGTAATTCCCGATGTTTT-3' 14
|3 -ac t in Sense 5'-TCCTGTGGCATCCACGAAACT-3' 15 314 60
An t i sense 5'-GAAGCATTTGCGGTGGACGAT-3' 16
PCRは NP受容体にっレ、ては 35サイクル、 β—actinにつレ、て 25サイクル実施した。
PCR産物は 1. 5— 2%のァガロースゲルで分離し、ェチジゥムブロマイドで染色した 後、 UV透視装置で検出した。
3. cGMP産生亢進活性の測定
l X 105 cellsZsampleの細胞を SOO Lの培養液、 l OmM HEPES、 0. 5mM
3— is obutyl— 1— me thylxanthine 1 μ Μ phospholamidon存在下で 37。Cにて 1 0分間インキュベーションした後、 ANP又は CNPを最終濃度 10— 12— 10— 6Mになるよ うに添加し、更に 15分間インキュベーションした。細胞を洗浄、破壊後、細胞内 cGM P濃度を ELISA法で測定した。
B.樹状細胞によるナイーブ T細胞増殖反応、サイト力イン産生、ナイーブ T細胞分化 の実験方法
1.活性化樹状細胞による τ細胞の増殖反応
ナイーブ T細胞（ナイーブ CD4+ T細胞）は、新生児臍帯血由来の単球画分より、 M ACS CD4+ T細胞単離用磁気ビーズを用いて単離した。 樹状細胞を ANP ( 10— 7M )の存在下又は非存在下でリポ多糖 (LPS、 1 x gZmL)と 24時間培養し、活性化し た。細胞を洗浄、放射線照射（30Gy)して増殖能を失わせた後、ナイーブ T細胞 (1 X 105 cells/well)と共に 6日間培養した。 0. 5 μ CiZwellの [methyl— 3H]—thym idineを 8時間取り込ませることにより、 T細胞の増殖能を評価した。
[0037] 2.樹状細胞からのサイト力イン産生の測定
榭状細胞を、 ANP ( 10— 8M— 10— 6M)若しくは CNP ( 10— 6M)の存在下又は非存在 下で LPS (1 μ g/mL)と 24時間インキュベーションし、培養清中の IL一 12、 IL—10 、 TNF a量を ELISA法で測定した。
[0038] 3.ナイーブ T細胞の細胞内サイト力イン発現解析 (榭状細胞の Thl/Th2偏向性の 検討）
榭状細胞は予め ANP (10— 7M)の存在下又は非存在下で LPS (1 β g/mL)と 24 時間インキュベーションして活性化した後、放射線照射（30Gy)により増殖能を失わ せた。この樹状細胞（1 X 105 cells/well)と、臍帯血より分離したナイーブ T細胞（1 X 106 cells/well)を 6日間共培養した。 IL-2 (50UZmL)存在下で T細胞を更に 8日間増殖させた後、 T細胞を回収し、 50ngZmLのホルボールエステル（PMA)と 500ngZmLのィオノマイシンで 4時間刺激した。インキュベーション終了 2時間前に Brefeldin A ( 10 μ g/mL)を添加した。細胞を 2%ホルマリンで固定した後に、 2% FBS、 0. 5 %サポニンを含む溶媒で細胞膜を障害し、細胞内サイト力インを FITC標 識した抗 IFN—γモノクローナル抗体及び、 PE標識した抗 IL—4モノクローナル抗体
で染色し、フローサイトメトリー法で解析した。 IFN- γ陽性細胞を Thl型細胞、 IL一 4 陽性細胞を Th2型細胞とみなした。
実施例
[0039] 以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例 1 未成熟樹状細胞での GC— A遺伝子の発現及び ANPによる cGMP産生 亢進活性
本発明者らはまず 3種の NP受容体遺伝子が樹状細胞、単球に発現するかについ て検討した。健常人末梢血より得た単球、及び未成熟榭状細胞より RNAを調製し、 RT— PCR法で NP受容体である GC_A、 GC_B、 NPR— Cの遺伝子の発現を検討し た。結果を図 1に示す。
[0040] 陽性対照とした胎盤由来 RNAでは 3種類全ての NP受容体遺伝子の発現が認めら れた。単球では何れの受容体遺伝子の発現も見られなかったのに対し、未成熟樹状 細胞では GC— A遺伝子の発現のみが明確に認められた。このことから、単球には N P受容体遺伝子は発現しないが、単球由来の榭状細胞では GC - A遺伝子が特異的 に発現することが確認された。
[0041] 次に、樹状細胞に発現する GC— Aが生理機能と共役するかを明らかにするために 、単球、樹状細胞それぞれにおける ANPの cGMP産生亢進活性を検討した。対照 として、 GC— Bの特異的リガンドである CNPを用いた。結果を図 2に示す。
[0042] ANPは 10— 12Mという低濃度より濃度依存的に樹状細胞内の cGMPを上昇させた が、単球では何れの濃度でも cGMPをほとんど上昇させなかった。また、 CNPは単 球、樹状細胞の何れにおいても細胞内 cGMP濃度に影響しなかった。この結果は、 図 1に示した GC— A遺伝子発現の結果を裏付けるものであり、樹状細胞特異的に G C一 Aが発現し、かつ、本受容体が ANPに反応して、生理活性を担う可能性を強く示 唆するものである。
実施例 2 ANPの樹状細胞サイト力イン発現に対する作用、及び Th2偏向性に関す る検討
実施例 1の結果から、 ANPが樹状細胞に作用し、免疫反応を調節しうることが判明 した。
[0043] 榭状細胞の重要な機能は、ナイーブ T細胞に抗原特異的な免疫反応を惹起するこ とである。そこでまず、榭状細胞を成熟 ·活性化させることが知られている LPSの存在 下又は非存在下で、 ANPを榭状細胞に添加して、ナイーブ T細胞の活性化'増殖反 応に及ぼす影響を検討した。結果を図 3に示す。
[0044] ANPは単独ではナイーブ T細胞の増殖反応に影響しな力、つた力 S、 LPSを樹状細 胞に添加すると、著明な T細胞の増殖反応を惹起した。
[0045] 一方、 ANPを LPSと同時に添加すると、 LPS処理した樹状細胞で誘導された T糸田 胞の増殖反応が、ほぼ完全に抑制されることが判明した。
[0046] 従って、 ANPは LPSによる樹状細胞の活性化シグナル又は樹状細胞の機能に影 響しうることが示された。
[0047] 樹状細胞が産生するサイト力インは樹状細胞と T細胞の相互作用発現に非常に重 要な作用を果たすことが知られている。そこで次に、樹状細胞からのサイト力イン発現 に対する ANPの効果を検討した。結果を図 4に示す。
[0048] LPSは樹状細胞からの IL一 12、 TNF_ a、 IL一 10の産生を亢進させた力 これに 対して ANPは濃度依存的に IL-12と TNF aを低下させ、一方、 IL—10の産生を増 強させた。なお、 LPS未刺激時には榭状細胞力 の 11-12、 TNF_ ct、 IL—10産生 能は低ぐ ANPは単独ではこれらに影響しなかった。
[0049] また、 GC— Bのリガンドである CNPはサイト力イン発現に影響しなかったことから、 L
PS刺激時における ANPの作用は樹状細胞に発現する GC— Aを介したものであるこ とが確認された。
[0050] 榭状細胞から産生されるサイト力インの中で IL一 12は代表的な Thl型サイト力イン であり、一方で IL—10は Thl細胞、活性化した単球及び NK細胞によって産生される IL—12を始めとするサイト力インの活性をブロックすることが知られている。 ANPが L PSで誘導された樹状細胞からの IL一 12産生を抑制する力 IL一 10産生を増強した ことから、 ANPは樹状細胞を Th2偏向性に誘導する可能性が示された。
[0051] そこで、 ANPが樹状細胞の Th2偏向性を誘導しうるかについて、樹状細胞を LPS で刺激時に ANPを共存させ、ナイーブ T細胞が Thl、 Th2何れのタイプに分化、増 殖するかを解析した。 LPSは樹状細胞の Toll— like receptor 4に作用し、 IL一 12発
現を亢進させ、ナイーブ T細胞を高レ、 IL一 12産生能を持った Thl型細胞に偏向させ ることが知られている（Akira S, et al. Nat. Immunol. Vol.2, p675, 2001)。
[0052] LPS単独、又は LPS及び ANPの共存下で刺激した樹状細胞と、ナイーブ T細胞を 相互作用させた後に、 T細胞を IL一 2を含む培養液中で増殖させ、 Thl型細胞が発 現するサイト力インとして IFN—γ、 Th2型細胞が発現するサイト力インとして IL一 4を 、フローサイトメトリーを用いて解析した。図 5に 2例の T細胞標本の解析結果を示す。 図 5において、 IFN- 陽性、 IL—4陰性細胞は Thl型、 IL—4陽性、 IFN—γ陰性細 胞は Th2型のヘルパー T細胞に分化し、増殖したことを示す。
[0053] Sample # 1、 Sample # 2の何れにおいても、 LPS単独処置群に比べ、 ANP共 処置群では、明ら力、に IL一 4産生細胞が増加し、 IFN— γ産生細胞が減少することが 示された。更に別の 3標本についても検討し、同様の結果を得た。
[0054] 本実施例により、 ΑΝΡが樹状細胞の IL一 10産生を亢進させ、 IL一 12産生を低下さ せることにより LPSの作用に拮抗し、榭状細胞を Th2偏向性に誘導して Τ細胞を Th 2型ヘルパー T細胞に分化させることにより、 Thl型免疫反応を抑制することを明らか にした。
Claims
[1] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を有効成分とする Thl型免疫 疾患の予防又は治療用医薬組成物。
[2] Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞)移植 による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる請求項 1記載の医薬組成物
[3] 自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰 瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症 筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生 不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトーデスか ら選ばれる請求項 2記載の医薬組成物。
[4] 自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である請求項 3記載の医薬組成物。
[5] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 1記載の医薬組成物。
[6] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 5記載の医薬組成物。
[7] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 6記載の医薬組成物。
[8] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を投与することを特徴とする Th
1型免疫疾患の治療方法。
[9] Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞)移植 による移植片対宿主病及び自己免
疫疾患から選ばれる請求項 8記載の治療方法。
[10] 自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰 瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症 筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生
不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトーデスか ら選ばれる請求項 9記載の治療方法。
[11] 自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である請求項 10記載の治療方法。
[12] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 8記載の治療方法。
[13] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 12記載の治療方法。
[14] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 13記載の治療方法。
[15] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質の、 Thl型免疫疾患の予防又 は治療用医薬組成物の製造のための使用。
[16] Thl型免疫疾患が、移植に伴う拒絶反応に起因する疾患、骨髄 (造血幹細胞)移植 による移植片対宿主病及び自己免疫疾患から選ばれる請求項 15記載の使用。
[17] 自己免疫疾患が、 自己免疫性肝炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、潰 瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、自己免疫性心筋炎、乾癬、強皮症、重症 筋無力症、多発性筋炎 ·皮膚筋炎、橋本病、 自己免疫血球減少症 (赤芽球癆、再生 不良性貧血等）、シエーダレン症候群、血管炎症候群及び全身性エリテマトーデスか ら選ばれる請求項 16記載の使用。
[18] 自己免疫疾患が、クローン病又は多発性硬化症である請求項 17記載の使用。
[19] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 15記載の使用。
[20] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 19記載の使用。
[21] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 20記載の使用。
[22] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質を樹状細胞に作用させて、 T細
胞に対する Th2偏向性を誘導することを特長とする免疫系における Thl/Th2バラン スを調節する方法。
[23] ナトリウム利尿ペプチド受容体であるグァニリル ·サイクラーゼ Aに作用してサイクリツ クグアノシンモノフォスフェート産生を亢進し得る物質がナトリウム利尿ペプチドである 請求項 22記載の方法。
[24] ナトリウム利尿ペプチドが心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ぺプ チドである請求項 23記載の方法。
[25] 心房性ナトリウム利尿ペプチドがヒト由来である請求項 24記載の方法。
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