WO2005051345A1 - Tirofiban for inhalative administration for the treatment of diseases that are caused by thrombosis - Google Patents

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WO2005051345A1
WO2005051345A1 PCT/DE2004/002616 DE2004002616W WO2005051345A1 WO 2005051345 A1 WO2005051345 A1 WO 2005051345A1 DE 2004002616 W DE2004002616 W DE 2004002616W WO 2005051345 A1 WO2005051345 A1 WO 2005051345A1
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WO
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tirofiban
alkyl
derivatives
heteroatoms
aralkyl
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PCT/DE2004/002616
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Hans HÖLSCHERMANN
Thomas Schmehl
Werner Seeger
Tobias Gessler
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Justus-Liebig-Universität Giessen
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to the use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives for the prophylaxis and acute therapy of diseases which are caused or caused by thrombus formation.
  • Fibrinogen is a glycoprotein that circulates in the blood plasma and can bind to the platelet receptor glycoprotein-Ilb / Illa. Blocking this receptor can affect the aggregation of platelets / platelets. As is known, fibrinogen receptor Ilb / Illa antagonists are used to inhibit the aggregation of platelets.
  • the patent EP 0478363 describes a group of non-peptide derivatives of a sulfonamide fibrinogen receptor-Ilb / Illa antagonist which have been shown to inhibit the aggregation of platelets.
  • the substances mentioned can accordingly be used intravenously in the prophylaxis and therapy of diseases which are (also) caused by a thrombus formation.
  • the pharmacological mode of action of the substances is based on a blockade of the molecular receptor for the protein fibrinogen.
  • Fibrinogen is a glycoprotein that circulates in the blood plasma and can bind to the platelet receptor glycoprotein-Ilb / Illa.
  • the sulfonamide substances described can influence the aggregation of platelets, which is the basis of a large number of pathological conditions in humans and mammals.
  • tirofiban was further developed clinically until approval.
  • Tirofiban as a specific and competitive glycoprotein III / Illa receptor antagonist, has received approval for the treatment of unstable angina and acute non-ST elevation myocardial infarction after having proven its effectiveness as an antiplatelet agent in three large studies (PRISM, PRISMPLUS, RESTORE) could prove.
  • Tirofiban is only administered intravenously in the approved indications. Both an infusion concentrate with a Tirofiban concentration of 0.25 mg / ml and an already ready-to-use infusion solution with a Tirofiban concentration of 0.05 mg / ml are available for intravenous administration.
  • Tirofiban is used according to the medication lying instructions for use with an initial infusion rate of 0.4 ⁇ g / kg / min over 30 minutes, followed by a maintenance infusion rate of 0.1 ⁇ g / kg / min iv.
  • Patent EP 0478363 mentions a range of preferably 1 to 10 mg / kg / min at a constant infusion rate as the dosage information for the application of non-peptide derivatives of a sulfonamide fibrinogen receptor-Ilb / Illa antagonist in the case of intravenous administration.
  • oral administration intranasal and transdermal administration of the substances are also proposed.
  • the substances are to be administered in liposomal, antibody-associated, nanoparticulate and biodegradable nanoparticulate formulations.
  • the unstable angina pectoris and the acute non-ST elevation myocardial infarction are common diseases that require medical treatment and, if necessary, immediate hospitalization. However, it usually takes up to several hours before a patient with appropriate symptoms is admitted to further medical treatment. The time that elapses between the onset of symptoms and the start of effective therapy often determines the extent and prognosis of ischemic events. This applies not only to unstable angina pectoris and acute non-ST elevation myocardial infarction, but is also of considerable importance in other diseases such as apoplexy, central artery occlusion of the retina and acute pulmonary embolism etc.
  • the GP-llb / llla receptor antagonist tirofiban was able to demonstrate its therapeutic efficacy as an antiplatelet agent after intravenous administration.
  • the intravenous administration form of the substance considerably limits its use in the acute, pre-inpatient area due to the need for intravenous access.
  • oral administration is also the intranasal and transdermal administration of the substances are proposed, as well as an administration of the substances in liposomal, antibody-associated, nanoparticulate and biodegradable nanoparticulate formulations, but these forms of application do not meet the conditions for use in the acute, pre-inpatient area.
  • the object of the present invention is to remedy the disadvantages described in the prior art and to provide a use form for fibrinogen receptor-Ilb / Illa antagonists, in particular tirofiban, which are used in the acute, pre-inpatient area in the prophylaxis and treatment of diseases caused by Thrombus formation is caused or is caused with is used.
  • tirofiban means a composition of the following structure:
  • Tirofiban is commercially available as Tirofiban hydrochloride (Aggrastat ®), for example from Merck.
  • R 1 is a 4 to 8 part heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally on each Atom is substituted by H, R 6 or R 7 ; NR 6 R 7
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen unsubstituted or substituted Co 10 alkyl and cycloalkyl; where said substituents are Ci, oAlkoxy, Ci, oalkoxyalkyl, C ⁇ - ⁇ oalkoxyalkyloxy, CM O alkoxycarbonyl, Ci-ioAlkylcarbonyl, C4-10 aralkylcarbonyl, CM O alkylthiocarbonyl, CM O alkylthiocarbonyl, thiocarbonyl, C ⁇ - ⁇ oAlkoxythiocarbonyl, 5 saturated heterocyclic ring of the 1, 2, 3 or 4 heteroatoms includes, wherein said heteroatoms are selected from the group consisting of alkylamino, N, O and S, C ⁇ -4 alkanoylamino, C 1-6 alkoxycarbonyl C 0- 6, Ct.
  • R 9 and R 10 are selected from a group consisting of hydrogen, C O alkyl and C4-1 0 aralkyl; X and Y are optional substituents which, if present, can be independent of one another NR 6 , O, S, SO, os OH II . ⁇ , CH.
  • Z is an optional substituent which, if present, is independently selected, such as for X and Y; m is an integer from 0 to 10; n is an integer from 0 to 10; and p is an integer from 0 to 3.
  • R 1 is a 4- to 8-membered heterocyclic ring, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by CMO alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted CMO alkyl, where the substituent mentioned is CMO alkoxycarbonyl, aryl, Co-5 dialkylamino-CMo alkyl, C4.10 aralkyl, and where N is additionally substituted to form a quaternary ammonium ion, wherein said substituent is as previously defined for R 6 and R 7 ; R 2 and R 3 are independently hydrogen, C -4 alkyl or C -1 0 aralkyl; R 4 is aryl, CM O alkyl or cycloalkyl, C io aralkyl, CMO alkoxyalkyl or unsubstituted or substituted CMO carboxyal
  • -c c- Aryl, a 5- or 6-part ring consisting of 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S, where the ring on each atom is independently substituted by R 6 ; Z is an optional substituent which, if present, is O, S0 2 ,
  • CM straight or branched alkyl
  • m is an integer from 0 to 8
  • n is an integer from 0 to 2
  • p is an integer from 0 to 2.
  • R 1 is a 5- to 6-membered heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by C -5 alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independent of one another Hydrogen, or unsubstitutêts substitut jewes CM O alkyl wherein substituent mentioned C 4- - ⁇ o aralkyl, and wherein N is called additionally be substituted to form a quaternary ammonium ion wherein said substituent mentioned is as previously defined for R 6 and R 7 defined; R 2 and R 3 are hydrogen, R 4 is aryl, CMO alkyl, C4.10 aralkyl, R 11 is hydrogen or C 1-10 alkyl; X and Y are independently 0,
  • R 1 is a 6-membered saturated heterocyclic ring comprising one or two heteroatoms wherein said heteroatoms are N or O and wherein called heterocyclic ring is optionally substituted by C 1-3 alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen or CM O alkyl
  • R 4 is aryl, CMO alkyl or C-4-10 aralkyl; X and Y are independently CMO alkyl or cycloalkyl
  • Z is an optional substituent which, if present, is O,
  • R 1 is a 6-membered saturated heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, said heteroatoms being N; NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently H or CMO alkyl;
  • R 4 is aryl, CMO alkyl C4-10 aralkyl
  • m is an integer from 0 to 6.
  • the lungs represent an important organ at the interface between the environment and the interior of the body. Gaseous or particulate substances can enter the various levels of the lungs via the respiratory tract, which is connected to the environment, where they can interact with the limiting inner surfaces of the respiratory tract. Inhalation of medication is therefore an established and widely used form of therapy for diseases of the lungs, such as asthma and chronic obstructive pulmonary diseases.
  • active ingredients such as glucocorticoids, parasympatholytics, sympathomimetics, vasodilators, antibiotics etc., can be taken to the site of the desired effect and side effects of oral or intravenous administration are avoided.
  • nebulizers or MDIs When inhaling medication, nebulizers or MDIs are used, which produce medication particles in the micrometer range.
  • Active substance formulations that are in (aqueous) solution can be atomized with nozzle, ultrasonic or piezoelectric aerosol generators.
  • additional modifications of the active substance formulations known to the person skilled in the art are necessary (for example solution or suspension in blowing agents such as hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, addition of stabilizers, micronization as dry powder and addition of saccharides).
  • the aerosol particles produced are separated in the respiratory tract by sedimentation (the particles sink in the gravitational field), impaction (inertial separation when the direction of the gas flow carrying the particles changes) and diffusion (Brownian movement of the particles).
  • sedimentation the particles sink in the gravitational field
  • impaction in the direction of the gas flow carrying the particles changes
  • diffusion Brown movement of the particles.
  • a certain proportion of the drug particles separates in the mouth / throat area, in the tracheobronchial area (conductive airways) and in the alveolar area (gas exchange region of the lungs).
  • these can also be used for the therapy of systemic, extra-pulmonary diseases.
  • Inhaled active ingredients can enter the bloodstream via the large absorption area and the extremely thin gas-blood barrier of the pulmonary alveoli and can be used to treat various extrapulmonary diseases. For example, attempts are currently being made to use insulin administered as an aerosol to treat diabetes and thus to avoid insulin administration by syringe. However, there is as yet no approved therapy that uses pulmonary absorption of medication administered as an aerosol. On the one hand, this is certainly due to the technical and aerosol-physical requirements associated with the provision and administration of aerosols; on the other hand, the absorption behavior of active substances in the biological environment of the lungs has only been insufficiently investigated.
  • the surfactant-containing lining layer on the inner surface of the alveoli phagocytic alveolar macrophages genes, alveolar epithelial cells with specific transport mechanisms and clearance functions, intercellular connections (tight junctions, etc.), basement membrane, endothelial cells.
  • the molecular weight and lipophilicity are particularly important for pulmonary absorption.
  • a preferred exemplary embodiment is designed in such a way that, starting from the commercially available Tirofiban hydrochloride monohydrate powder, a Tirofiban solution is present in a concentration preferably in a range from 0.25 mg / ml to 2.5 g / ml.
  • the solution contains a tirofiban concentration of 2.5 mg / ml to 250 mg / ml. This high concentration of tirofiban enables the serum concentration of tirofiban required to inhibit platelet aggregation to be reached after just a few inhalation maneuvers.
  • a solution suitable for inhalation for example water, common salt (0.9%), dist. Water or the like is used, to which a buffer can be added.
  • a portable, mains-independent nebulizer aerosol generator examples game, the Respimat ® from. Boehringer Ingelheim used which is filled with a Tirofibanants in the above concentration range. This ensures that the patient can use the aerosol generator at any time Has a hand when rapid inhibition of platelet aggregation is desired prophylactically or therapeutically.
  • a metered dose aerosol or a powder inhaler is used for the application of tirofiban or one of the group of non-peptide derivatives mentioned in EP 0478363.
  • tirofiban is suspended or dissolved in a propellant using the methods known to those skilled in the art. After activation of the trigger mechanism, a defined amount of the solution or suspension is released in the form of an aerosol that can be inhaled by the patient.
  • An aerosol burst contains Tirofiban preferably in a dose of 25 ⁇ g to 2500 ⁇ g.
  • tirofiban is produced as micronized powder by known methods of pharmaceutical technology, so that the particles have an MMAD of preferably 1.5 to 5 ⁇ m.
  • the micronized powder containing tirofiban is now deagglomerated by the inspiratory flow of breath of the patient or by the forces acting on it, and becomes available to the patient
  • An inhalation dose contains tirofiban preferably in a range from 25 ⁇ to 2500 ⁇ g.
  • FIG. 1 shows the result of the inhalation application of a tirofiban solution with a concentration of 0.25 mg / ml using an ultrasound aerosol generator in the rabbit lung model. Immediately after the start of nebulization, the serum concentration of tirofiban increases and reaches a therapeutic active substance level that continues even after inhalation has ended.

Abstract

The invention relates to the use of the fibrinogen-IIb/IIIa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives for the prophylaxis and intensive treatment of diseases caused or partly caused by thrombosis. To this end, tirofiban or one of its derivatives is provided in the form of an aerosol that is suitable for inhalative application by means of aerosol generators. After the intrathoracic deposition of the aerosol particles that carry the medicaments, the tirofiban or one of its derivatives passes rapidly into the bloodstream, forming a medicament level that has a prophylactic or therapeutic action.

Description

WÄRMESENKE FÜR EINEN GEPULSTEN LASERDIODENBARREN MIT OPTIMIERTER THERMISCHER ZEITKONSTANTE HEAT SINK FOR A PULSE LASER DIODE BAR WITH OPTIMIZED THERMAL TIME CONSTANT
Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verursacht oder mit verursacht werdenInvention relating to prophylaxis and therapy of diseases caused or caused by thrombus formation
Die Erfindung betrifft die Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptor- antagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate zur Prophylaxe und Akutthera- pie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verursacht oder mit verursacht werden. HintergrundThe invention relates to the use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives for the prophylaxis and acute therapy of diseases which are caused or caused by thrombus formation. background
Fibrinogen ist ein Glykoprotein, das im Blutplasma zirkuliert und an den Blutplättchen-Rezeptor Glykoprotein-Ilb/Illa binden kann. Durch die Blockade dieses Rezeptors kann die Aggregation von Blutplättchen/Thrombozyten beeinflusst wer- den. Bekannterweise werden zur Hemmung der Aggregation von Thrombozyten Fibrinogen-Rezeptor-Ilb/Illa-Antagonisten eingesetzt.Fibrinogen is a glycoprotein that circulates in the blood plasma and can bind to the platelet receptor glycoprotein-Ilb / Illa. Blocking this receptor can affect the aggregation of platelets / platelets. As is known, fibrinogen receptor Ilb / Illa antagonists are used to inhibit the aggregation of platelets.
Dazu wird in der Patentschrift EP 0478363 eine Gruppe von nicht-peptidischen Derivaten eines sulfonamidischen Fibrinogen-Rezeptor-Ilb/Illa-Antagonisten beschrieben, die nachweislich zur Hemmung der Aggregation von Thrombozyten führen. Die genannten Substanzen können entsprechend in der Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch eine Thrombusformation (mit-)verursacht werden, intravenös eingesetzt werden. Die pharmakologische Wirkungsweise der Substanzen beruht auf einer Blockade des molekularen Rezeptors für das Protein Fibrinogen. Fibrinogen ist ein Glykoprotein, das im Blutplasma zirkuliert und an den Blutplättchen-Rezeptor Glykoprotein-Ilb/Illa binden kann. Durch die Blockade dieses Rezeptors können die beschriebenen sulfonamidischen Substanzen die Aggregation von Thrombozyten beeinflussen, die die Grundlage einer Vielzahl von pathologischen Zuständen in Menschen und Säugetieren darstellt. Aus den im Patent EP 0478363 vorgeschlagenen Derivaten wurde Tirofiban kli- nisch bis zur Zulassung weiterentwickelt. Tirofiban hat als spezifischer und kompetitiver Glykoproteinllb/Illa-Rezeptor-Antagonist eine Zulassung zur Behandlung der instabilen Angina pectoris und des akuten Nicht-ST-Hebungs- Myokardinfarkts erhalten, nachdem es in drei großen Studien (PRISM, PRISMPLUS, RESTORE) seine Wirksamkeit als Thrombozytenaggregationshemmer belegen konnte. Neben den inzwischen zugelassenen Indikationen sind aufgrund der Wirkungsweise der Substanz weitere Einsatzgebiete in Entwicklung und teilweise in der o.g. Patentschrift genannt: Venenthrombosen, Thrombophlebititden, arterielle Embolien inklusive zerebrale arterielle Embolien, Apoplex, Organembolien (Nieren, Retina, Lunge, etc.). Tirofiban wird in den zugelassenen Indikationen ausschließlich intravenös verabreicht. Es stehen sowohl ein Infusionskonzentrat mit einer Tirofiban-Konzentration von 0,25 mg/ml sowie eine bereits fertig verdünnte, sofort gebrauchsfähige Infusionslösung mit einer Tirofiban-Konzentration von 0,05 mg/ml für die intravenöse Applikation zur Verfügung. Tirofiban wird entsprechend der dem Medikament bei- liegenden Gebrauchsinformation mit einer initialen Infusϊonsrate von 0,4 μg/kg/min über 30 Minuten, gefolgt von einer Erhaltungsinfusionrate von 0,1 μg/kg/min i.v. appliziert. Im Patent EP 0478363 werden als Dosierungsangaben für die Applikation von nicht-peptidischen Derivaten eines sulfonamidischen Fibrinogen- Rezeptor-Ilb/Illa-Antagonisten bei intravenöser Verabreichung ein Bereich von vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg/min bei konstanter Infusionsrate genannt. Neben der intravenösen Darreichungsform der im Patent EP 0478363 beschriebenen Fibri- nogen-Rezeptor-llb/llla-Antagonisten wird auch die orale Gabe, die intranasale und die transdermale Gabe der Substanzen vorgeschlagen. Darüber hinaus ist eine Verabreichung der Substanzen in liposomalen, Antlkörper-assoziierten, na- nopartikulären und bioabbaubaren nanopartikulären Formulierungen vorgesehen.For this purpose, the patent EP 0478363 describes a group of non-peptide derivatives of a sulfonamide fibrinogen receptor-Ilb / Illa antagonist which have been shown to inhibit the aggregation of platelets. The substances mentioned can accordingly be used intravenously in the prophylaxis and therapy of diseases which are (also) caused by a thrombus formation. The pharmacological mode of action of the substances is based on a blockade of the molecular receptor for the protein fibrinogen. Fibrinogen is a glycoprotein that circulates in the blood plasma and can bind to the platelet receptor glycoprotein-Ilb / Illa. By blocking this receptor, the sulfonamide substances described can influence the aggregation of platelets, which is the basis of a large number of pathological conditions in humans and mammals. From the derivatives proposed in patent EP 0478363, tirofiban was further developed clinically until approval. Tirofiban, as a specific and competitive glycoprotein III / Illa receptor antagonist, has received approval for the treatment of unstable angina and acute non-ST elevation myocardial infarction after having proven its effectiveness as an antiplatelet agent in three large studies (PRISM, PRISMPLUS, RESTORE) could prove. In addition to the now approved indications, due to the mode of action of the substance, further areas of application are under development and are mentioned in part in the above-mentioned patent: venous thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism including cerebral arterial embolism, apoplexy, organ embolism (kidney, retina, lung, etc.). Tirofiban is only administered intravenously in the approved indications. Both an infusion concentrate with a Tirofiban concentration of 0.25 mg / ml and an already ready-to-use infusion solution with a Tirofiban concentration of 0.05 mg / ml are available for intravenous administration. Tirofiban is used according to the medication lying instructions for use with an initial infusion rate of 0.4 μg / kg / min over 30 minutes, followed by a maintenance infusion rate of 0.1 μg / kg / min iv. Patent EP 0478363 mentions a range of preferably 1 to 10 mg / kg / min at a constant infusion rate as the dosage information for the application of non-peptide derivatives of a sulfonamide fibrinogen receptor-Ilb / Illa antagonist in the case of intravenous administration. In addition to the intravenous administration form of the fibrinogen receptor llb / llla antagonists described in patent EP 0478363, oral administration, intranasal and transdermal administration of the substances are also proposed. In addition, the substances are to be administered in liposomal, antibody-associated, nanoparticulate and biodegradable nanoparticulate formulations.
Nachteile des Stands der Technik: Die instabile Angina pectoris und der akute Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkt sind häufige Erkrankungen, die regelmäßig eine ärztliche Behandlung und ggf. eine sofortige Klinikeinweisung erforderlich machen. Allerdings dauert es in der Regel bis zu mehreren Stunden, bevor ein Patient mit entsprechenden Krankheitssymptomen der weiteren ärztlichen Behandlung zugeführt wird. Die Zeit, die zwischen Auftreten der Symptome und Beginn einer effektiven Therapie verstreicht, entscheidet häufig über das Ausmaß und die Prognose von ischämischen Ereignissen. Dies trifft nicht nur für die instabile Angina pectoris und den akuten Nicht-ST- Hebungs-Myokardinfarkt zu, sondern ist auch in anderen Erkrankungen wie beispielsweise dem Apoplex, dem Zentralarterienverschluss der Retina sowie der akuten Lungenembolie etc. von erheblicher Bedeutung. Deshalb muss es Ziel einer effektiven Prophylaxe und Therapie sein, möglichst unmittelbar nach Auftreten der jeweiligen Krankheitssymptome schnell verfügbar zu sein. Der GP-llb/llla- Rezeptorantagonist Tirofiban hat seine therapeutische Wirksamkeit als Thromozy- tenaggregationshemmer nach intravenöser Verabreichu ng belegen können. Aller- dings limitiert die intravenöse Darreichungsform der Substanz deren Einsatz im akuten, prästationären Bereich aufgrund der Notwendigkeit eines intravenösen Zugangs erheblich.Disadvantages of the prior art: The unstable angina pectoris and the acute non-ST elevation myocardial infarction are common diseases that require medical treatment and, if necessary, immediate hospitalization. However, it usually takes up to several hours before a patient with appropriate symptoms is admitted to further medical treatment. The time that elapses between the onset of symptoms and the start of effective therapy often determines the extent and prognosis of ischemic events. This applies not only to unstable angina pectoris and acute non-ST elevation myocardial infarction, but is also of considerable importance in other diseases such as apoplexy, central artery occlusion of the retina and acute pulmonary embolism etc. Therefore, the goal of effective prophylaxis and therapy must be to be available as quickly as possible after the symptoms of the disease appear. The GP-llb / llla receptor antagonist tirofiban was able to demonstrate its therapeutic efficacy as an antiplatelet agent after intravenous administration. However, the intravenous administration form of the substance considerably limits its use in the acute, pre-inpatient area due to the need for intravenous access.
Neben der intravenösen Darreichungsform der im Patent EP 0478363 beschriebenen Fibrinogen-Rezeptor-Ilb/Illa-Antagonisten wird zwar auch die orale Gabe, die intranasale und die transdermale Gabe der Substanzen vorgeschlagen, sowie eine Verabreichung der Substanzen in liposomalen, Antikörper-assoziierten, na- nopartikulären und bioabbaubaren nanopartikulären Formulierungen, allerdings erfüllen diese Applikationsformen nicht die Bedingungen, um im akuten, prästationären Bereich eingesetzt zu werden.In addition to the intravenous administration form of the fibrinogen receptor Ilb / Illa antagonists described in patent EP 0478363, oral administration is also the intranasal and transdermal administration of the substances are proposed, as well as an administration of the substances in liposomal, antibody-associated, nanoparticulate and biodegradable nanoparticulate formulations, but these forms of application do not meet the conditions for use in the acute, pre-inpatient area.
Aufgabetask
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die beschriebenen Nachteile im Stand der Technik zu beheben und eine Verwendungsform für Fibrinogen-Rezeptor- Ilb/Illa-Antagonisten insbesondere Tirofiban bereitzustellen, die im akuten, prästationären Bereich bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombusbildung verursacht oder mit verursacht werden, eingesetzt wird.The object of the present invention is to remedy the disadvantages described in the prior art and to provide a use form for fibrinogen receptor-Ilb / Illa antagonists, in particular tirofiban, which are used in the acute, pre-inpatient area in the prophylaxis and treatment of diseases caused by Thrombus formation is caused or is caused with is used.
Lösung der AufgabeSolution of the task
Diese Aufgabe wird gemäß der Ansprüche 1-15 gelöst, indem der Fibrinogen- Rezeptor-Antagonist Tirofiban oder eines Derivates aus der in der Patentschrift EP 0478363 genannten Gruppe von nicht-peptidischen Derivaten in einer für die inhalative Anwendung geeigneten Form bereitgestellt wird.This object is achieved according to claims 1-15 by providing the fibrinogen receptor antagonist tirofiban or a derivative from the group of non-peptide derivatives mentioned in patent specification EP 0478363 in a form suitable for inhalation use.
Es wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, Tirofiban oder eines der Derivate aus der in der Patentschrift EP 0478363 genannten Gruppe von nicht-peptidischen Derivaten in einer inhalativ verabreichbaren Form beispielsweise in Form eines Aerosols zu dispergieren und das erzeugte Aerosol inhalativ zu applizieren. Nach der Deposition eines derartigen Aerosols, beispielsweise Tirofiban-Aerosols wird der Wirkstoff sehr schnell resorbiert und erreicht einen therapeutisch wirksamen Wirkstoffspiegel im Blut, der zu einer erwünschten Thrombozten- Aggregationshemmung führt. Darüber hinaus ist für eine inhalative Anwendung auch eine Verabreichung von Tirofiban oder einem seiner Derivate in liposomalen, Antikörper-assoziierten, nanopartikulären und bioabbaubaren nanopartikulären Formulierungen vorteilhaft. Unter Tirofiban wird in der folgenden Erfindung eine Zusammensetzung der folgenden Struktur verstanden:It is proposed according to the invention to disperse tirofiban or one of the derivatives from the group of non-peptide derivatives mentioned in patent EP 0478363 in an inhalable form, for example in the form of an aerosol, and to apply the aerosol produced by inhalation. After the deposition of such an aerosol, for example tirofiban aerosol, the active substance is absorbed very quickly and reaches a therapeutically effective active substance level in the blood, which leads to a desired inhibition of platelet aggregation. In addition, administration by inhalation of tirofiban or one of its derivatives in liposomal, antibody-associated, nanoparticulate and biodegradable nanoparticulate formulations is advantageous. In the following invention, tirofiban means a composition of the following structure:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
N-(Butylsulfonyl-)-0-[4-(4-piperidinyl)butyl]-L-tyrosin-Monohydrochlorid- MonohydratN- (Butylsulfonyl -) - 0- [4- (4-piperidinyl) butyl] -L-tyrosine monohydrochloride monohydrate
Tirofiban ist als Tirofiban-Hydrochlorid (Aggrastat ®) im Handel beispielsweise bei der Firma Merck erhältlich.Tirofiban is commercially available as Tirofiban hydrochloride (Aggrastat ®), for example from Merck.
Als Derivate werden in der Patentschrift EP 0478363 genannt: 1. Zusammensetzung der StrukturformelThe following are mentioned in the patent EP 0478363 as derivatives: 1. Composition of the structural formula
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ein 4 bis 8-teiliger heterocyclischer Ring ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome be- inhaltet, wobei genannte Heteroatome N, O oder S sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional an jedem Atom durch H, R6 oder R7 substituiert ist; NR6R7 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 4 to 8 part heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally on each Atom is substituted by H, R 6 or R 7 ; NR 6 R 7
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff unsubstituiertes oder substituiertes Co-10 Alkyl und Cycloalkyl; wobei genannte Substituenten sind Ci, oAlkoxy, Ci, oAlkoxyalkyl, Cι-ιoAlkoxyalkyloxy, CMO Alkoxycarbonyl, Ci-ioAlkylcarbonyl, C4-10 Aralkylcarbonyl, CMO Alkylthiocarbonyl, CMO Alkylthiocarbonyl, Thiocarbonyl, Cι-ιoAlkoxythiocarbonyl, Aryl, ein 5 bis 6 teiliger gesättigter heterocyclischer Ring der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome beinhaltet, wobei genannte Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, Cι-4 Alkanoylamino, C1-6 Alkoxycarbonyl- C0-6 alkylamino, Ct. 0 Alkylsulfonylamino, C4 0 Aralkylsulfonylamino, C4 oAralkyl, Ct oAlkaryl, Ci. oAlkylthio, C4- 0 Aralkylthio, C1, oAlkylsulfinyl, C4- oAralkylsulfinyl, Cι-ι0Alkylsulfonyl, CvnoAralkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-10 Alkylaminosulfonyl, C4-ιoAralkylsulfonyl Amino, Oxo, Thio, unsubstituiertes und mono- und disubstituiertes 1-Ethenyl, 2-Ethenyl und 3- Propenyl wobei genannte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, CMO Alkyl und C4-10 Aralkyl, Carboxy, Hydroxy, Amino, C-ι-6Alkylamino, Cι_6 Dialkylamino, Halogen, wobei Halogen als F, CI, Br oder I definiert ist Nitro, und Cyano, und wobei genanntes N zusätzlich substituiert sein kann, um ein quaternäres Ammoniumion zu bilden, wobei genannter Substituent wie vorher beschrieben für R6 und R7 definiert ist; R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff Aryl und unsubstituiertes oder substituiertes C0-ιo Alkyl und Cycloalkyl wobei genannte Substituenten sind C-i-ioAlkoxyalkyl Aryl ein 4 bis 8 teiliger gesättigter heterocyclischer Ring der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome beinhaltet, wobei genannte Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S C4-10 Aralkyl, C1-10Alkaryl, Cι-ι0Alkylthio, C4-ι0Aralkylthio! C1-10 Alkylsulfinyi, C4-ιo AralkyIsulfinyl, Cι-ι0Alkylsulfonyl, C4.10 Aralkylsulfonyl, Carboxy , Ci-ioAlkylcarbonyl, CMO Alkylthiocarbonyl, C4-ιoAralkylcarbonyl, C4-10 Aralkylthiocarbonyl, C1-6 Alkoxycarbonyl, C4.10 Aralkoxycarbonyl, Ci-βAlkoxy, Cι-6Alkoxycarbonyl-Cι-4 Alkyl, C4-ιo Aralkoxycarbonyl-Cι-4 Alkyl, C4-ιoAralkoxy, Ci-βAlkylamino, Ci-^ Dialkylamino, Ci-βAlkanoylamino, C4.10 Aralkanoylamino, C4-ιoAralkylamino, Aryl, CMO Alkyl oder Cycloalkyl,
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
wherein R 6 and R 7 are independently hydrogen unsubstituted or substituted Co 10 alkyl and cycloalkyl; where said substituents are Ci, oAlkoxy, Ci, oalkoxyalkyl, Cι-ιoalkoxyalkyloxy, CM O alkoxycarbonyl, Ci-ioAlkylcarbonyl, C4-10 aralkylcarbonyl, CM O alkylthiocarbonyl, CM O alkylthiocarbonyl, thiocarbonyl, Cι-ιoAlkoxythiocarbonyl, 5 saturated heterocyclic ring of the 1, 2, 3 or 4 heteroatoms includes, wherein said heteroatoms are selected from the group consisting of alkylamino, N, O and S, Cι -4 alkanoylamino, C 1-6 alkoxycarbonyl C 0- 6, Ct. 0 alkylsulfonylamino, C 4 0 aralkylsulfonylamino, C 4 oAralkyl, Ct oalkaryl, Ci. oAlkylthio, C 4- 0 aralkylthio, C1, oAlkylsulfinyl, C 4- oAralkylsulfinyl, Cι-ι 0 alkylsulfonyl, CvnoAralkylsulfonyl, aminosulfonyl, C1-10 alkylaminosulfonyl, C 4 -ιoAralkylsulfonyl amino, oxo, thio, unsubstituted and mono- and disubstituted 1-ethenyl, 2-ethenyl and 3-propenyl, said substituents being selected from the group consisting of hydrogen, CMO alkyl and C4-10 aralkyl, carboxy, hydroxy, amino, C-ι -6 alkylamino, Cι_ 6 dialkylamino, halogen, where halogen is defined as F, CI, Br or I nitro, and cyano, and wherein said N may be additionally substituted to form a quaternary ammonium ion, said substituent being as previously defined for R 6 and R 7 ; R 2 and R 3 are independently hydrogen, aryl and unsubstituted or substituted C 0- ιo alkyl and cycloalkyl wherein said substituents are Ci-ioAlkoxyalkyl aryl, a 4 to 8 piece saturated heterocyclic ring of the 1, 2, 3 or 4 heteroatoms includes, wherein said Heteroatoms are selected from the group consisting of N, O and S C4-10 aralkyl, C 1-10 alkaryl, Cι ι 0 alkylthio, C 4- ι 0 aralkylthio ! C1-10 alkylsulfinyi, C 4 -io aralkyisulfinyl, Cι-ι 0 alkylsulfonyl, C 4 . 10 aralkylsulfonyl, carboxy, Ci-ioalkylcarbonyl, CM O alkylthiocarbonyl, C 4 -ιoAralkylcarbonyl, C4- 10 aralkylthiocarbonyl, C1-6 alkoxycarbonyl, C4.10 aralkoxycarbonyl, Ci-βalkoxy, Cι -6 alkoxycarbonyl-Cι- 4 alkyl, C 4- ιo aralkoxycarbonyl Cι-4 alkyl, C 4- ιoAralkoxy, Ci-βAlkylamino, Ci ^ dialkylamino, Ci-βAlkanoylamino, C. 4 10 aralkanoylamino, C4-ιoAralkylamino, aryl, CM O alkyl or cycloalkyl,
C4-10 Aralkyl,C4-10 aralkyl,
CMO Alkoxyalkyl,CMO alkoxyalkyl,
CMO Alkaryl,CM O alkaryl,
CMO Alkylthioalkyl, CMO Alkoxythioalkyl,CM O alkylthioalkyl, CM O alkoxythioalkyl,
CMO Alkylamino,CMO alkylamino,
C -to Aralkylamino,C -to aralkylamino,
CMO Alkanoylamino,CMO alkanoylamino,
C4.10 Aralkanoylamino, CMO Alkanoyl, C4-10 Aralkanoyl, und unsubstituiertes oder substituiertes CMO Carboxyalkyl wobei genannte Substituenten Aryl oder CMO Aralkyl sind; wobei jeder der Substituenten für R4 mit einem Substituenten aus der für R6 definierten Gruppe substituiert sein kann R5 ist ein a 4 bis 8 teiliger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der 1 , 2, 3 oder 4 heterocyclische Atome beinhaltet, wobei diese Heteroatome sind N, O und S und
Figure imgf000011_0001
wobei R8 ist Hydroxy, Ci, 0 Alkyloxy, Ci. 0 Alkaryloxy, C4- 0 Aralkyloxy, C4- 0 Aralkylcarbonyloxy, Cι. 0 Alkoxyalkyloxy, Cι. 0 Alkoxyalkylcarbonyloxy, Cι- 0 Alkoxycarbonylalkyl, C1, 0 Alkylcarbonyloxyalkyloxy, eine L- oder D-Aminosäure, die durch eine Stickstoffbindung verbunden ist oder eine L- oder D-Aminosäure, die durch eine Stickstoffbindung verbunden ist wobei der Carbonsäure Anteil der genannten Aminosäure verestert ist zu C1-6 Alkyl oder C4-ι0 Aralkyl,C4.10 Aralkanoylamino, CM O alkanoyl, C4-1 0 aralkanoyl, and unsubstituted or substituted CMO carboxyalkyl wherein said substituents are aryl or CMO aralkyl; wherein each of the substituents for R 4 can be substituted with a substituent from the group defined for R 6 R 5 is an a 4 to 8-part saturated or unsaturated heterocyclic ring which contains 1, 2, 3 or 4 heterocyclic atoms, these heteroatoms are N, O and S and
Figure imgf000011_0001
where R 8 is hydroxy, Ci, 0 alkyloxy, Ci. 0 alkaryloxy, C 4-0 aralkyloxy, C 4-0 aralkylcarbonyloxy, Cι. 0 alkoxyalkyloxy, Cι. 0 alkoxyalkylcarbonyloxy, Cι- 0 alkoxycarbonylalkyl, C1, 0 alkylcarbonyloxyalkyloxy, an L- or D-amino acid which is connected by a nitrogen bond or an L- or D-amino acid which is connected by a nitrogen bond wherein the carboxylic acid portion of the amino acid mentioned is esterified is to C1-6 alkyl or C 4- ι 0 aralkyl,
Figure imgf000011_0002
wobei R9 and R10 selektiert werden aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C O Alkyl und C4-10 Aralkyl; X und Y sind optionale Substituenten, die, wenn vorhanden, unabhängig voneinander sein können NR6, O, S, SO, o s OH I I .α ,CH.
Figure imgf000011_0002
wherein R 9 and R 10 are selected from a group consisting of hydrogen, C O alkyl and C4-1 0 aralkyl; X and Y are optional substituents which, if present, can be independent of one another NR 6 , O, S, SO, os OH II .α, CH.
R6 R7 \ / C= =C so2 / \ -C≡C- ein 4- bis 8-gliedriger Ring, bestehend aus 0, 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S, wobei genannter Ring an jedem Atom unabhängig substituiert ist mit R6 Aryl, oderR6 R7 \ / C = = C so 2 / \ -C≡C- a 4- to 8-membered ring consisting of 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S, whereby said ring on each atom is independently substituted with R 6 aryl, or
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden unabhängig voneinander ausgewählt ist, wie für X und Y; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 10; n ist eine ganze Zahl von 0 bis 10; und p ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.Z is an optional substituent which, if present, is independently selected, such as for X and Y; m is an integer from 0 to 10; n is an integer from 0 to 10; and p is an integer from 0 to 3.
2. Zusammensetzung der Strukturformel2. Composition of the structural formula
Figure imgf000012_0002
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ist ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring, wobei genannte Heteroatome N, O oder S sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional substituiert ist durch CMO Alkyl; oder NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes CMO Alkyl wobei genannter Substituent ist CMO Alkoxycarbonyl, Aryl, Co-5 Dialkylamino-CMo Alkyl, C4.10 Aralkyl, und wobei genanntes N zusätzlich substituiert ist, um ein quaternäres Ammoniumion zu bilden, wobei genannter Substituent so ist, wie vorher für R6 and R7 definiert; R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-4 Alkyl oder C -10 Aralkyl; R4 ist Aryl, CMO Alkyl oder Cycloalkyl, C io Aralkyl, CMO Alkoxyalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes CMO Carboxyalkyl wobei genannter Substituent Aryl oder CMO Aralkyl ist; R11 ist Wasserstoff oder CMO Alkyl; X und Y sind unabhängig voneinander 0, so2,
Figure imgf000012_0002
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 4- to 8-membered heterocyclic ring, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by CMO alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted CMO alkyl, where the substituent mentioned is CMO alkoxycarbonyl, aryl, Co-5 dialkylamino-CMo alkyl, C4.10 aralkyl, and where N is additionally substituted to form a quaternary ammonium ion, wherein said substituent is as previously defined for R 6 and R 7 ; R 2 and R 3 are independently hydrogen, C -4 alkyl or C -1 0 aralkyl; R 4 is aryl, CM O alkyl or cycloalkyl, C io aralkyl, CMO alkoxyalkyl or unsubstituted or substituted CMO carboxyalkyl, wherein said substituent is aryl or CMO aralkyl; R 11 is hydrogen or CM O alkyl; X and Y are independently 0, so 2 ,
-c=c-
Figure imgf000014_0001
Aryl, ein 5- oder 6-teiliger Ring aus 0, 1 oder 2 Heteroatomen gewählt aus N, O oder S, wobei genannter Ring an jedem Atom unabhängig substituiert ist mit R6; Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden, ist O, S02,-c = c-
Figure imgf000014_0001
Aryl, a 5- or 6-part ring consisting of 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S, where the ring on each atom is independently substituted by R 6 ; Z is an optional substituent which, if present, is O, S0 2 ,
Figure imgf000014_0002
CMO gerades oder verzweigtes Alkyl; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 8; n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2; und p ist eine ganze Zahl von 0 bis 2.
Figure imgf000014_0002
CM O straight or branched alkyl; m is an integer from 0 to 8; n is an integer from 0 to 2; and p is an integer from 0 to 2.
3. Zusammensetzung der Strukturformel3. Composition of the structural formula
Figure imgf000014_0003
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei
Figure imgf000014_0003
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R1 ist ein 5- bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring bestehend aus einem oder zwei Heteroatomen wobei genannte Heteroatome N, O oder S sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional substituiert ist durch Cι-5 Alkyl; oder NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff, unsubstitutiertes or substitutiertes CMO Alkyl wobei genannter Substituent C4--ιo Aralkyl ist und wobei genanntes N zusätzlich substituiert ist, um ein quaternäres Ammoniumion zu bilden wobei genannter Substituent so ist, wie vorher für R6 and R7 definiert; R2 und R3 sind Wasserstoff, R4 ist Aryl, CMO Alkyl, C4.10 Aralkyl, R11 ist Wasserstoff oder C1-10 Alkyl; X und Y sind unabhängig voneinander 0,R 1 is a 5- to 6-membered heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by C -5 alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independent of one another Hydrogen, or unsubstitutiertes substitutiertes CM O alkyl wherein substituent mentioned C 4- -ιo aralkyl, and wherein N is called additionally be substituted to form a quaternary ammonium ion wherein said substituent mentioned is as previously defined for R 6 and R 7 defined; R 2 and R 3 are hydrogen, R 4 is aryl, CMO alkyl, C4.10 aralkyl, R 11 is hydrogen or C 1-10 alkyl; X and Y are independently 0,
Figure imgf000015_0001
oder CMO Cycloalkyl; Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden, ist O, S02, o II N ^ I H CMO gerades oder verzweigtes Alkyl; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; n ist eine ganze Zahl von 0 bis 1 ; und p ist eine ganze Zahl von 0 bis 1. 4. Zusammensetzung der Strukturformel
Figure imgf000015_0001
or CMO cycloalkyl; Z is an optional substituent which, if present, is O, S0 2 , o II N ^ IH CMO straight or branched alkyl; m is an integer from 0 to 6; n is an integer from 0 to 1; and p is an integer from 0 to 1. 4. Composition of the structural formula
Figure imgf000016_0001
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ist ein 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring bestehend aus einem oder zwei Heteroatomen, wobei genannte Heteroatome N oder O sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional substituiert ist durch C1-3 Alkyl; oder NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff oder CMO Alkyl
Figure imgf000016_0001
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 6-membered saturated heterocyclic ring comprising one or two heteroatoms wherein said heteroatoms are N or O and wherein called heterocyclic ring is optionally substituted by C 1-3 alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen or CM O alkyl
R4 ist Aryl, CMO Alkyl oder C-4-10 Aralkyl; X und Y sind unabhängig voneinander CMO Alkyl oder CycloalkylR 4 is aryl, CMO alkyl or C-4-10 aralkyl; X and Y are independently CMO alkyl or cycloalkyl
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden, ist O,Z is an optional substituent which, if present, is O,
Figure imgf000016_0003
C-ι-5 gerades oder verzweigtes Alkyl; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; n ist 1 bis 2; und p ist 0 bis 1. 5. Zusammensetzung der Strukturformel
Figure imgf000016_0003
C-ι-5 straight or branched alkyl; m is an integer from 0 to 6; n is 1 to 2; and p is 0 to 1. 5. Composition of the structural formula
Figure imgf000017_0001
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ist ein 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring bestehend aus einem oder zwei Heteroatomen, wobei genannte Heteroatome N sind; NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind H oder CMO Alkyl;
Figure imgf000017_0001
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 6-membered saturated heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, said heteroatoms being N; NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently H or CMO alkyl;
R4 ist Aryl, CMO Alkyl C4-10 Aralkyl;R 4 is aryl, CMO alkyl C4-10 aralkyl;
Z ist OZ is O
Figure imgf000017_0002
wobei m ist eine ganze Zahl von 0 bis 6.
Figure imgf000017_0002
where m is an integer from 0 to 6.
6. Zusammensetzung gemäß Punkt 5 mit den Strukturformeln 1. Tirofiban mit Butyl-Sulfonamid6. Composition according to item 5 with the structural formulas 1. Tirofiban with butyl sulfonamide
Figure imgf000017_0003
2. Tirofiban mit Benzyl-Sulfonamid
Figure imgf000017_0003
2. Tirofiban with benzyl sulfonamide
Figure imgf000018_0001
3. Tirofiban mit Methyl-Sulfonamid
Figure imgf000018_0001
3. Tirofiban with methyl sulfonamide
4. Tirofiban mit Butyl-Sulfonamid, ohne Piperidinring 4. Tirofiban with butyl sulfonamide, without piperidine ring
Figure imgf000018_0003
5. Tirofiban mit Benzyl-Sulfonamid, ohne Piperidinring
Figure imgf000018_0003
5. Tirofiban with benzyl sulfonamide, without piperidine ring
Figure imgf000018_0004
Figure imgf000018_0004
Die Lunge stellt ein wichtiges Organ an der Grenzfläche zwischen Umgebung und Körperinnerem dar. Gasförmige oder partikuläre Substanzen können über den leitend mit der Umgebung verbundenen Respirationstrakt in die verschiedenen Etagen der Lunge gelangen und dort mit den begrenzenden Innenflächen des Atemtrakts interagieren. Die Inhalation von Medikamenten ist daher eine etablierte und weit verbreitete Therapieform von Erkrankungen der Lunge, wie beispielsweise Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Durch die inhalative Applikation können Wirkstoffe, wie zum Beispiel Glukokortikoide, Parasympatholy- tika, Sympathomimetika, Vasodilatanzien, Antibiotika etc., an den Ort der ge- wünschten Wirkung verbracht und Nebenwirkungen einer oralen oder intravenösen Gabe vermieden werden. Bei der inhalativen Gabe von Medikamenten kommen Vernebler oder Dosieraerosole zur Anwendung, die Medikamentenpartikel im Mikrometerbereich erzeugen. Wirkstoff-Formulierungen, die in (wässriger) Lösung vorliegen, lassen sich mit Düsen-, Ultraschall- oder piezoelektrischen Aerosolgeneratoren vernebeln. Für die Anwendung mit Dosieraerosolen oder Pulverinhala- toren sind zusätzliche, dem Fachmann bekannte Modifikationen der Wirkstoff- Formulierungen notwendig (z.B. Lösung bzw. Suspension in Treibmitteln wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, Zugabe von Stabilisatoren, Mikronisierung als Trockenpulver und Zugabe von Sacchariden). Die erzeugten Aerosolpartikel werden im Atemtrakt durch Sedimentation (Absinken der Partikel im Gravitationsfeld), Impaktion (Trägheitsabscheidung bei Richtungsänderung des die Partikel tragenden Gasstroms) und Diffusion (Brownsche Bewegung der Partikel) abgeschieden. Abhängig von ihrem Durchmesser, ihrer Dichte und ihrer Hygroskopizität scheidet sich ein gewisser Anteil der Medikamentenpartikel im Mund-/Rachenraum, im Tracheobronchialbereich (leitende Luftwege) und im Alveolarbereich (Gasaustauschregion der Lunge) ab. Neben der Verwendung von Medikamentenaerosolen zur Behandlung von Lungenerkrankungen können aber diese auch zur Therapie von systemischen, extra- pulmonalen Erkrankungen eingesetzt werden. Inhalativ applizierte Wirkstoffe können über die große Resorptionsfläche und die außerordentlich dünne Gas-Blut- Schranke der Lungenalveolen in den Blutkreislauf übertreten und zur Behandlung von verschiedenen extrapulmonalen Erkrankungen eingesetzt werden. Beispielsweise wird derzeit versucht, als Aerosol verabreichtes Insulin zur Therapie von Diabetes zu nutzen und somit die Insulingabe per Spritze zu vermeiden. Allerdings gibt es bislang noch keine zugelassene Therapie, welche die pulmonale Resorption von als Aerosol verabreichten Medikamenten nutzt. Dies liegt sicherlich zum einen an den mit der Bereitstellung und der Verabreichung von Aerosolen verbundenen technischen und aerosolphysikalischen Erfordernissen; zum anderen ist das Resorptionsverhalten von Wirkstoffen im biologischen Milieu der Lunge nur unzureichend untersucht. Eine Vielzahl von Faktoren und biologisch-chemischen Barrieren beeinflussen den möglichen Übertritt von Substanzen aus dem luftführenden in das blutführende Kompartiment: der Surfactant-haltige lining layer auf der inneren Oberfläche der Lungenbläschen, phagozytierende Alveolarmakropha- gen, Alveolarepithelzellen mit spezifischen Transportmechanismen und Clearan- cefunktionen, interzelluläre Verbindungen (tight junctions, etc.), Basalmembran, Endothelzellen. Seitens der Wirkstoffe sind insbesondere das Molekulargewicht und die Lipophilie für die pulmonale Resorption von Bedeutung.The lungs represent an important organ at the interface between the environment and the interior of the body. Gaseous or particulate substances can enter the various levels of the lungs via the respiratory tract, which is connected to the environment, where they can interact with the limiting inner surfaces of the respiratory tract. Inhalation of medication is therefore an established and widely used form of therapy for diseases of the lungs, such as asthma and chronic obstructive pulmonary diseases. By inhalation, active ingredients, such as glucocorticoids, parasympatholytics, sympathomimetics, vasodilators, antibiotics etc., can be taken to the site of the desired effect and side effects of oral or intravenous administration are avoided. When inhaling medication, nebulizers or MDIs are used, which produce medication particles in the micrometer range. Active substance formulations that are in (aqueous) solution can be atomized with nozzle, ultrasonic or piezoelectric aerosol generators. For use with metered dose inhalers or powder inhalers, additional modifications of the active substance formulations known to the person skilled in the art are necessary (for example solution or suspension in blowing agents such as hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, addition of stabilizers, micronization as dry powder and addition of saccharides). The aerosol particles produced are separated in the respiratory tract by sedimentation (the particles sink in the gravitational field), impaction (inertial separation when the direction of the gas flow carrying the particles changes) and diffusion (Brownian movement of the particles). Depending on their diameter, their density and their hygroscopicity, a certain proportion of the drug particles separates in the mouth / throat area, in the tracheobronchial area (conductive airways) and in the alveolar area (gas exchange region of the lungs). In addition to the use of drug aerosols for the treatment of lung diseases, these can also be used for the therapy of systemic, extra-pulmonary diseases. Inhaled active ingredients can enter the bloodstream via the large absorption area and the extremely thin gas-blood barrier of the pulmonary alveoli and can be used to treat various extrapulmonary diseases. For example, attempts are currently being made to use insulin administered as an aerosol to treat diabetes and thus to avoid insulin administration by syringe. However, there is as yet no approved therapy that uses pulmonary absorption of medication administered as an aerosol. On the one hand, this is certainly due to the technical and aerosol-physical requirements associated with the provision and administration of aerosols; on the other hand, the absorption behavior of active substances in the biological environment of the lungs has only been insufficiently investigated. A multitude of factors and biological-chemical barriers influence the possible transfer of substances from the air-carrying compartment to the blood-carrying compartment: the surfactant-containing lining layer on the inner surface of the alveoli, phagocytic alveolar macrophages genes, alveolar epithelial cells with specific transport mechanisms and clearance functions, intercellular connections (tight junctions, etc.), basement membrane, endothelial cells. On the part of the active ingredients, the molecular weight and lipophilicity are particularly important for pulmonary absorption.
Bei der inhalativen Applikation von beispielsweise Tirofiban in einer Tirofiban- Lösung der Konzentration 0,25 mg/ml mittels Ultraschall-Aerosolgenerator kann in einem dem Fachmann bekannten Kaninchenlungen-Modell ein rascher Übertritt von Tirofiban gezeigt werden (Fig. 1). Unmittelbar nach Verneblungsbeginn steigt die Serum-Konzentration von Tirofiban an und erreicht einen therapeutischen Wirkstoffspiegel, der auch nach Beendigung der Inhalation noch anhält. Entsprechendes ist auf die in der EP 0478363 genannten Gruppe von nicht- peptidischen Tirofiban-Derivate anzuwenden.When inhaling, for example, tirofiban in a tirofiban solution with a concentration of 0.25 mg / ml using an ultrasound aerosol generator, rapid transfer of tirofiban can be shown in a rabbit lung model known to the person skilled in the art (FIG. 1). Immediately after the start of nebulization, the serum concentration of tirofiban increases and reaches a therapeutic active substance level that continues even after inhalation has ended. The same applies to the group of non-peptide tirofiban derivatives mentioned in EP 0478363.
Ausführungsbeispieleembodiments
Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel ist derart ausgestaltet, dass ausgehend von käuflich zu erwerbendem Tirofiban Hydrochlorid Monohydrat-Pulver eine Tirofi- ban-Lösung in einer Konzentration vorzugsweise in einem Bereich von 0,25 mg/ml bis 2,5 g/ml vorliegt. In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält die Lösung eine Tirofiban-Konzentration von 2,5 mg/ml bis 250 mg/ml. Durch diese hohe Konzentration von Tirofiban lässt sich die zur Thrombozytenaggregati- onshemmung notwendige Serumkonzentration von Tirofiban bereits nach wenigen Inhalationsmanövern erreichen. Als Lösungsmittel wird eine für die Inhalation geeignete Lösung aus beispielsweise Wasser, Kochsalz (0,9%), dest. Wasser oder ähnliches verwendet, dem ein Puffer zugesetzt sein kann. In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel wird zur Inhalation ein transportabler, Stromnetz-unabhängiger Vernebler als Aerosolgenerator, bei- spielsweise der Respimat® der Fa. Boehringer Ingelheim verwendet, der mit einer Tirofibanlösung im oben genannten Konzentrationsbereich befüllt wird. Dadurch wird erreicht, dass der Patient im Bedarfsfall den Aerosolgenerator jederzeit zur Hand hat, wenn eine schnelle Hemmung der Thrombozytenaggregation prophylaktisch oder therapeutisch erwünscht ist.A preferred exemplary embodiment is designed in such a way that, starting from the commercially available Tirofiban hydrochloride monohydrate powder, a Tirofiban solution is present in a concentration preferably in a range from 0.25 mg / ml to 2.5 g / ml. In a particularly preferred embodiment, the solution contains a tirofiban concentration of 2.5 mg / ml to 250 mg / ml. This high concentration of tirofiban enables the serum concentration of tirofiban required to inhibit platelet aggregation to be reached after just a few inhalation maneuvers. A solution suitable for inhalation, for example water, common salt (0.9%), dist. Water or the like is used, to which a buffer can be added. In a further preferred embodiment for inhalation a portable, mains-independent nebulizer aerosol generator, examples game, the Respimat ® from. Boehringer Ingelheim used which is filled with a Tirofibanlösung in the above concentration range. This ensures that the patient can use the aerosol generator at any time Has a hand when rapid inhibition of platelet aggregation is desired prophylactically or therapeutically.
In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel wird ein Dosieraerosol oder einen Pulverinhalator zur Applikation von Tirofiban oder einem der in der EP 0478363 genannten Gruppe von nicht-peptidischen Derivaten verwendet. Im Falle des Dosieraerosols wird beispielsweise Tirofiban nach den dem Fachmann bekannten Methoden in einem Treibgas suspendiert oder gelöst. Nach Aktivierung des Auslösemechanismus wird eine definierte Menge der Lösung oder Suspension in Form eines Aerosols freigesetzt, das vom Patienten inhaliert werden kann. Ein Aerosolstoss enthält Tirofiban vorzugsweise in einer Dosis von 25 μg bis 2500 μg. Im Falle des Pulverinhalators wird Tirofiban als mikronisiertes Pulver nach bekannten Methoden der pharmazeutischen Technologie hergestellt, so dass die Partikel einen MMAD von vorzugsweise 1 ,5 bis 5 μm aufweisen. Das mikronisierte Tirofiban-enthaltende Pulver wird nun durch den inspiratorischen Atemfluss des Patienten oder durch einwirkende Kräfte desagglomeriert und dem Patienten zurIn a further preferred exemplary embodiment, a metered dose aerosol or a powder inhaler is used for the application of tirofiban or one of the group of non-peptide derivatives mentioned in EP 0478363. In the case of metered dose aerosol, for example, tirofiban is suspended or dissolved in a propellant using the methods known to those skilled in the art. After activation of the trigger mechanism, a defined amount of the solution or suspension is released in the form of an aerosol that can be inhaled by the patient. An aerosol burst contains Tirofiban preferably in a dose of 25 μg to 2500 μg. In the case of the powder inhaler, tirofiban is produced as micronized powder by known methods of pharmaceutical technology, so that the particles have an MMAD of preferably 1.5 to 5 μm. The micronized powder containing tirofiban is now deagglomerated by the inspiratory flow of breath of the patient or by the forces acting on it, and becomes available to the patient
Inhalation zur Verfügung gestellt. Eine Inhalationsdosis enthält Tirofiban vorzugsweise in einem Bereich von 25 μ bis 2500 μg.Inhalation provided. An inhalation dose contains tirofiban preferably in a range from 25 μ to 2500 μg.
Dem Fachmann ist ersichtlich, dass Entsprechendes für alle Ausführungsbeispiele neben Tirofiban auch auf die in der Patentschrift EP 0478363 genannte Gruppe von nicht-peptidischen Tirofiban-Derivaten anzuwenden ist.The person skilled in the art can see that the same applies to all exemplary embodiments in addition to tirofiban to the group of non-peptide tirofiban derivatives mentioned in patent EP 0478363.
AbbildungIllustration
Fig. 1 zeigt das Ergebnis der inhalativen Applikation einer Tirofiban-Lösung der Konzentration 0,25 mg/ml mittels Ultraschall-Aerosolgenerator im Kaninchenlungen-Modell. Unmittelbar nach Verneblungsbeginn steigt die Serum-Konzentration von Tirofiban an und erreicht einen therapeutischen Wirkstoffspiegel, der auch nach Beendigung der Inhalation noch anhält. 1 shows the result of the inhalation application of a tirofiban solution with a concentration of 0.25 mg / ml using an ultrasound aerosol generator in the rabbit lung model. Immediately after the start of nebulization, the serum concentration of tirofiban increases and reaches a therapeutic active substance level that continues even after inhalation has ended.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und Be-1. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and treatment
5 handlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombusbildung verursacht oder mit verursacht werden durch inhalative Verabreichung.5 treatment of diseases caused by thrombus formation or caused by inhalation.
2. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Tirofiban o oder eines seiner Derivate in Form eines Aerosols dispergiert und das erzeugte Aerosol inhalativ appliziert wird.2. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that tirofiban o or one of its derivatives is dispersed in the form of an aerosol and the aerosol produced is administered by inhalation.
3. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß der vorhergegangenen Ansprüche dadurch gekenn- 5 zeichnet, dass Tirofiban oder eines seiner Derivate über Vernebler oder Dosieraerosolgeneratoren vernebelt wird.3. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist Tirofiban or one of its derivatives according to the preceding claims, characterized in that Tirofiban or one of its derivatives is nebulized via nebulizers or metered dose aerosol generators.
4. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß einem der vorhergegangenen Ansprüche dadurch ge- 0 kennzeichnet, dass Tirofiban oder eines seiner Derivate in vorzugsweise wäss- riger Lösung mit Düsen-, Ultraschall- oder piezoelektrischen Aerosolgeneratoren vernebelt wird.4. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to one of the preceding claims, characterized in that tirofiban or one of its derivatives is atomized in a preferably aqueous solution with nozzle, ultrasonic or piezoelectric aerosol generators ,
5. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder ei-5 nes seiner Derivate gemäß einem der vorhergegangenen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass Tirofiban oder eines seiner Derivate mit Treibmitteln versetzt ist.5. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or ei-5 nes of its derivatives according to one of the preceding claims, characterized in that tirofiban or one of its derivatives is mixed with blowing agents.
6. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder ei-0 nes seiner Derivate gemäß einem der vorhergegangenen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass Tirofiban oder eines seiner Derivate mikronisiert als Trockenpulver vorliegt. 6. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to one of the preceding claims, characterized in that tirofiban or one of its derivatives is micronized as a dry powder.
7. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß einem der vorhergegangenen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass Tirofiban oder eines seiner Derivate in einer Konzentration 0,25 mg/ml bis 2,5 g/ml, besonders bevorzugt 2,5 mg/ml bis 250 mg/ml eingesetzt wird.7. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to one of the preceding claims, characterized in that tirofiban or one of its derivatives in a concentration of 0.25 mg / ml to 2.5 g / ml, particularly preferably 2 , 5 mg / ml to 250 mg / ml is used.
8. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Tirofiban oder eines seiner Derivate in Form von Liposomen, Antikörper- assoziierten, nanopartikulären und bioabbaubaren nanopartikulären Formulierungen vorliegt.8. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that tirofiban or one of its derivatives is in the form of liposomes, antibody-associated, nanoparticulate and biodegradable nanoparticulate formulations.
9. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Tirofi- ban folgende Strukturformel aufweist9. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that tirofiban has the following structural formula
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
10. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die De- rivate eine Zusammensetzung der folgenden Strukturformel aufweisen10. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that the derivatives have a composition of the following structural formula
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ein 4 bis 8-teiliger heterocyclischer Ring ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome be- inhaltet, wobei genannte Heteroatome N, O oder S sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional an jedem Atom durch H, R6 oder R7 substituiert ist; NR6R7 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 4 to 8-part heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on each atom by H, R 6 or R 7 ; NR 6 R 7
Figure imgf000024_0001
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff unsubstituiertes oder substituiertes C-o-10 Alkyl und Cycloalkyl; wobei genannte Substituenten sind Cι-ιoAlkoxy, Ci.-ioAlkoxyalkyl, CMO Alkoxyalkyloxy, CMO Alkoxycarbonyl, Ci-ioAlkylcarbonyl, C4-ιoAralkylcarbonyl, CMO Alkylthiocarbonyl, C O Alkylthiocarbonyl, Thiocarbonyl, CMoAlkoxythiocarbonyl, Aryl, ein 5 bis 6 teiliger gesättigter heterocyclischer Ring der 1 , 2, 3 oder 4 Hete- roatome beinhaltet, wobei genannte Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S,
Figure imgf000024_0002
C-i-β Alkoxycarbonyl- Co-6 alkylamino, CMoAlkylsulfonylamino, C4- o Aralkylsulfonylamino, C4- o Aralkyl, Ci- o Alkaryl, Ci- o Alkylthio, C4- o Aralkylthio, Cι. o Alkylsulfinyl, C4- o Aralkylsulfinyl, CL oAlkylsulfonyl, C4- to Aralkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Ci. ιo Alkylaminosulfonyl, C4- o Aralkylsulfonyl Amino, Ox< 3, Thi o, unsubstituiertes und mono- und disubstituiert.es 1-Ethenyl, 2-Ethenyl und 3- Propenyl wobei genannte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, CMO Alkyl und C4-10 Aralkyl, Carboxy, Hydroxy, Amino, Ci-β Alkylamino, C-ι-6 Dialkylamino, Halogen, wobei Halogen als F, CI, Br oder I definiert ist Nitro, und Cyano, und wobei genanntes N zusätzlich substituiert sein kann, um ein quaternäres Ammoniumion zu bilden, wobei genannter Substituent wie vorher beschrieben für R6 und R7 definiert ist; R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff Aryl und unsubstituiertes oder substituiertes Co-10 Alkyl und Cycloalkyl wobei genannte Substituenten sind CMoAlkoxyalkyl Aryl ein 4 bis 8 teiliger gesättigter heterocyclischer Ring der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome beinhaltet, wobei genannte Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S C4-10 Aralkyl, Cι-ι0Alkaryl, d-ioAlkylthio, C4-ιoAralkyithio, C1-10 Alkylsulfinyl, C^MoAralkylsulfinyl, Ci-ioAlkylsulfonyl, C4-ιo Aralkylsulfonyl, Carboxy , Cι-ι0Alkylcarbonyl, CMO Alkylthiocarbonyl, C4-10 Aralkylcarbonyl, C4-ιo Aralkylthiocarbonyl, C1-6 Alkoxycarbonyl, C4-ιoAralkoxycarbonyl, Ci-β Alkoxy, C1-6 Alkoxycarbonyl-Cι-4 Alkyl, C4-10 Aralkoxycarbonyl-Cι-4 Alkyl, C4-ιoAralkoxy, Cι-6 Alkylamino, CM2 Dialkylamino, Cι-6 Alkanoylamino, C4-10 Aralkanoylamino, C4-ιoAralkylamino,
Figure imgf000024_0001
wherein R 6 and R 7 are independently hydrogen unsubstituted or substituted Co 10 alkyl and cycloalkyl; where said substituents are Cι-alkoxy, Ci.-ioalkoxyalkyl, CM O alkoxyalkyloxy, CM O alkoxycarbonyl, Ci-ioAlkylcarbonyl, C 4- ιoAralkylcarbonyl, CMO alkylthiocarbonyl, C O alkylthiocarbonyl, thiocarbonyl, C M oalkoxythiocarbonyl 6-aryl-6-arylcarbonyl, 6 saturated heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, said heteroatoms being selected from the group consisting of N, O and S,
Figure imgf000024_0002
Ci-β alkoxycarbonyl- Co- 6 alkylamino, C M oalkyl sulfonylamino, C 4 - o Aralkylsulfonylamino, C 4- o aralkyl, Ci o alkaryl, Ci o alkylthio, C 4- o aralkylthio, Cι. o alkylsulfinyl, C 4 - aralkylsulfinyl, CL oalkylsulfonyl, C 4 - to aralkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci. ιo alkylaminosulfonyl, C 4- o aralkylsulfonyl amino, Ox <3, thio, unsubstituted and mono- and disubstituted.es 1-ethenyl, 2-ethenyl and 3-propenyl, the said substituents being selected from the group consisting of hydrogen, CMO alkyl and C4-10 aralkyl, carboxy, hydroxy, amino, Ci-β alkylamino, C-ι-6 dialkylamino, halogen, where halogen is defined as F, CI, Br or I nitro, and cyano, and where N is additionally substituted may to form a quaternary ammonium ion, wherein said substituent is as previously defined for R 6 and R 7 ; R 2 and R 3 are, independently of one another, hydrogen aryl and unsubstituted or substituted Co 10 alkyl and cycloalkyl, the substituents mentioned being C M oalkoxyalkyl aryl contains a 4 to 8 part saturated heterocyclic ring of 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, said heteroatoms being selected from the group consisting of N, O and S C4-10 aralkyl, Cι-ι 0 alkaryl, d -ioAlkylthio, C 4- ιoAralkyithio, C1-10 alkylsulfinyl, C ^ M oAralkylsulfinyl, Ci-ioAlkylsulfonyl, C 4 -ιo aralkylsulfonyl, carboxy, Cι-ι 0 alkylcarbonyl, CM O alkylthiocarbonyl, C4-10 aralkylcarbonyl, C 4- ιocarbonyl aryl , C1-6 alkoxycarbonyl, C 4 -ιoAralkoxycarbonyl, Ci-β alkoxy, C 1 - 6 alkoxycarbonyl-Cι- 4 alkyl, C4-10 aralkoxycarbonyl-Cι- 4 alkyl, C 4 -ιoAralkoxy, Cι -6 alkylamino, CM2 dialkylamino, Cι -6 alkanoylamino, C4-10 aralkanoylamino, C4-ιoAralkylamino,
R4 ist Aryl, CMO Alkyl oder Cycloalkyl, C4-10 Aralkyl, CMO Alkoxyalkyl, Ci- o Alkaryl, Ci, o Alkylthioalkyl, CMO Alkoxythioalkyl, CMO Alkylamino, C4-10 Aralkylamino, CMO Alkanoylamino, C4-ιo Aralkanoylamino, CMO Alkanoyl, C4-10 Aralkanoyl, und unsubstituiertes oder substituiertes CMO Carboxyalkyl wobei genannte Substituenten Aryl oder CMO Aralkyl sind; wobei jeder der Substituenten für R4 mit einem Substituenten aus der für R6 definierten Gruppe substituiert sein kannR 4 is aryl, CM O alkyl or cycloalkyl, C4-10 aralkyl, CM O alkoxyalkyl, Ci- o alkaryl, Ci, o alkylthioalkyl, CM O alkoxythioalkyl, CMO alkylamino, C4-10 aralkylamino, CM O alkanoylamino, C 4- ιo aralkanoylamino, CMO alkanoyl, C4-10 aralkanoyl, and unsubstituted or substituted CMO carboxyalkyl wherein said substituents aryl or CMO are aralkyl; wherein each of the substituents for R 4 can be substituted with a substituent from the group defined for R 6
R5 ist ein a 4 bis 8 teiliger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der 1 , 2, 3 oder 4 heterocyclische Atome beinhaltet, wobei diese Heteroatome sind N, O und S und
Figure imgf000027_0001
wobei R ist Hydroxy, 0 Alkyloxy, Ci. 0 Alkaryloxy, C4. 0 Aralkyloxy, C4. 0 Aralkylcarbonyloxy, Ci. 0 Alkoxyalkyloxy, Ci. 0 Alkoxyalkylcarbonyloxy, Ci. 0 Alkoxycarbonylalkyl, Ci. 0 Alkylcarbonyloxyalkyloxy, eine L- oder D-Aminosäure, die durch eine Stickstoffbindung verbunden ist oder eine L- oder D-Aminosäure, die durch eine Stickstoffbindung verbunden ist wobei der Carbonsäure Anteil der genannten Aminosäure verestert ist zu C-ι-6 Alkyl oder C4-10 Aralkyl,R 5 is an a 4 to 8 part saturated or unsaturated heterocyclic ring which contains 1, 2, 3 or 4 heterocyclic atoms, these heteroatoms being N, O and S and
Figure imgf000027_0001
where R is hydroxy, 0 alkyloxy, Ci. 0 alkaryloxy, C 4 . 0 aralkyloxy, C 4 . 0 aralkylcarbonyloxy, Ci. 0 alkoxyalkyloxy, Ci. 0 alkoxyalkylcarbonyloxy, Ci. 0 alkoxycarbonylalkyl, Ci. 0 Alkylcarbonyloxyalkyloxy, an L- or D-amino acid which is connected by a nitrogen bond or an L- or D-amino acid which is connected by a nitrogen bond wherein the carboxylic acid portion of the amino acid mentioned is esterified to C-ι- 6 alkyl or C 4-10 aralkyl,
Figure imgf000028_0001
wobei R9 and R10 selektiert werden aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CMO Alkyl und C4.10 Aralkyl;
Figure imgf000028_0001
where R 9 and R 10 are selected from a group consisting of hydrogen, CM O alkyl and C 4 . 10 aralkyl;
X und Y sind optionale Substituenten, die, wenn vorhanden, unabhängig voneinander sein können NR6, O, S, SO,
Figure imgf000028_0002
X and Y are optional substituents which, if present, can be independent of one another NR 6 , O, S, SO,
Figure imgf000028_0002
C=C so2 , / \ -c≡c- ein 4- bis 8-gliedriger Ring, bestehend aus 0, 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S, wobei genannter Ring an jedem Atom unabhängig substituiert ist mit R6 Aryl, oderC = C so 2 , / \ -c≡c- a 4- to 8-membered ring consisting of 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S, said ring being independently substituted on each atom is with R 6 aryl, or
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0003
Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden unabhängig voneinander ausgewählt ist, wie für X und Y; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 10; n ist eine ganze Zahl von 0 bis 10; und p ist eine ganze Zahl von 0 bis 3. Z is an optional substituent which, if present, is independently selected, such as for X and Y; m is an integer from 0 to 10; n is an integer from 0 to 10; and p is an integer from 0 to 3.
11. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Derivate eine Zusammensetzung der folgenden Strukturformel aufweisen11. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that the derivatives have a composition of the following structural formula
Figure imgf000029_0001
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ist ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring, wobei genannte Heteroatome N, O oder S sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional substituiert ist durch C O Alkyl; oder NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff, unsubstituiertes or substituiertes CMO Alkyl wobei genannter Substituent ist CMO Alkoxycarbonyl, Aryl, C0-5 Dialkylamino-d-io Alkyl, C4-ιo Aralkyl, und wobei genanntes N zusätzlich substituiert ist, um ein quaternäres Ammoniumion zu bilden, wobei genannter Substituent so ist, wie vorher für R6 and R7 definiert; R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-4 Alkyl oder C -ι0 Aralkyl; R4 ist Aryl, C O Alkyl oder Cycloalkyl, C -ιo Aralkyl, C O Alkoxyalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes CMO Carboxyalkyl wobei genannter Substituent Aryl oder CMO Aralkyl ist;
Figure imgf000029_0001
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 4- to 8-membered heterocyclic ring, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by C O alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted CMO alkyl where the substituent mentioned is CMO alkoxycarbonyl, aryl, C 0- 5 dialkylamino-d-io alkyl, C 4- ιo aralkyl, and where mentioned N is additionally substituted to form a quaternary ammonium ion, said substituent being as previously defined for R 6 and R 7 ; R 2 and R 3 are independently of one another are hydrogen, C -4 alkyl or -ι 0 aralkyl; R 4 is aryl, C O alkyl or cycloalkyl, C -ιo aralkyl, C O alkoxyalkyl or unsubstituted or substituted CMO carboxyalkyl wherein said substituent is aryl or CM O aralkyl;
R11 ist Wasserstoff oder C1-10 Alkyl;R 11 is hydrogen or C 1-10 alkyl;
X und Y sind unabhängig voneinander 0, so2,X and Y are independently 0, so 2 ,
— C=C —- C = C -
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Aryl, ein 5- oder 6-teiliger Ring aus 0, 1 oder 2 Heteroatomen gewählt aus N, O oder S, wobei genannter Ring an jedem Atom unabhängig substituiert ist mit R6; Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden, ist O, so2,Aryl, a 5- or 6-part ring consisting of 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S, where the ring on each atom is independently substituted by R 6 ; Z is an optional substituent which, if present, is O, so 2 ,
Figure imgf000030_0002
CMO gerades oder verzweigtes Alkyl; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 8; n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2; und p ist eine ganze Zahl von 0 bis 2.
Figure imgf000030_0002
CMO straight or branched alkyl; m is an integer from 0 to 8; n is an integer from 0 to 2; and p is an integer from 0 to 2.
12. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Derivate eine Zusammensetzung der folgenden Strukturformel aufweisen12. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that the derivatives have a composition of the following structural formula
Figure imgf000031_0001
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei
Figure imgf000031_0001
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R1 ist ein 5- bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring bestehend aus einem oder zwei Heteroatomen wobei genannte Heteroatome N, O oder S sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional substituiert ist durch C-ι-5 Alkyl; oder NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff, unsubstitutiertes or substitutiertes CMO Alkyl wobei genannter Substituent C4-10 Aralkyl ist und wobei genanntes N zusätzlich substituiert ist, um ein quaternäres Ammoniumion zu bilden wobei genannter Substituent so ist, wie vorher für R6 and R7 definiert; R2 und R3 sind Wasserstoff, R4 ist Aryl, CMO Alkyl, C4-10 Aralkyl, R11 ist Wasserstoff oder CMO Alkyl; X und Y sind unabhängig voneinander 0,
Figure imgf000032_0001
R 1 is a 5- to 6-membered heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, wherein said heteroatoms are N, O or S and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by C-ι- 5 alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted CM O alkyl wherein said substituent is C4-10 aralkyl and wherein said N is additionally substituted to form a quaternary ammonium ion, wherein said substituent is such as previously defined for R 6 and R 7 ; R 2 and R 3 are hydrogen, R 4 is aryl, CMO alkyl, C4-10 aralkyl, R 11 is hydrogen or CM O alkyl; X and Y are independently 0,
Figure imgf000032_0001
oder CMO Cycloalkyl; Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden, ist o, so2l or CMO cycloalkyl; Z is an optional substituent which, if present, is o, so 2l
C O gerades oder verzweigtes Alkyl; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; n ist eine ganze Zahl von 0 bis 1 ; und p ist eine ganze Zahl von 0 bis 1. CO straight or branched alkyl; m is an integer from 0 to 6; n is an integer from 0 to 1; and p is an integer from 0 to 1.
13. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Derivate eine Zusammensetzung der folgenden Strukturformel aufweisen13. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that the derivatives have a composition of the following structural formula
Figure imgf000032_0003
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ist ein 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring bestehend aus einem oder zwei Heteroatomen, wobei genannte Heteroatome N oder O sind und wobei genannter heterocyclischer Ring optional substituiert ist durch Cι-3 Alkyl; oder NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind Wasserstoff oder CMO Alkyl
Figure imgf000032_0003
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 6-membered saturated heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, wherein said heteroatoms are N or O and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by C -3 alkyl; or NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently hydrogen or CMO alkyl
R4 ist Aryl, C O Alkyl oder C4-10 Aralkyl; X und Y sind unabhängig voneinander C O Alkyl oder CycloalkylR 4 is aryl, CO alkyl or C4-10 aralkyl; X and Y are independently CO alkyl or cycloalkyl
N ^ N I I H oder H ;N ^ NII H or H ;
Z ist ein optionaler Substituent, der, wenn vorhanden, ist O,Z is an optional substituent which, if present, is O,
Figure imgf000033_0001
C1-5 gerades oder verzweigtes Alkyl; m ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; n ist 1 bis 2; und p ist 0 bis 1.
Figure imgf000033_0001
C 1-5 straight or branched alkyl; m is an integer from 0 to 6; n is 1 to 2; and p is 0 to 1.
14. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Derivate eine Zusammensetzung der folgenden Strukturformel aufweisen14. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 1, characterized in that the derivatives have a composition of the following structural formula
Figure imgf000033_0002
und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R1 ist ein 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring bestehend aus einem oder zwei Heteroatomen, wobei genannte Heteroatome N sind; NR6R7 wobei R6 and R7 unabhängig voneinander sind H oder CMO Alkyl;
Figure imgf000033_0002
and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 6-membered saturated heterocyclic ring consisting of one or two heteroatoms, said heteroatoms being N; NR 6 R 7 where R 6 and R 7 are independently H or CM O alkyl;
Aryl, CMO Alkyl C -10 Aralkyl;Aryl, CM O alkyl C -10 aralkyl;
Z ist O,Z is O,
Figure imgf000034_0001
wobei m ist eine ganze Zahl von 0 bis 6.
Figure imgf000034_0001
where m is an integer from 0 to 6.
15. Verwendung des Fibrinogen-Ilb/Illa-Rezeptorantagonisten Tirofiban oder eines seiner Derivate gemäß Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass die Derivate folgende Strukturformel aufweisen15. Use of the fibrinogen-Ilb / Illa receptor antagonist tirofiban or one of its derivatives according to claim 14, characterized in that the derivatives have the following structural formula
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
PCT/DE2004/002616 2003-11-28 2004-11-25 Tirofiban for inhalative administration for the treatment of diseases that are caused by thrombosis WO2005051345A1 (en)

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